DE2631048A1 - Enzymkomplexe fuer die umwandlung razemischer gemische von hydantoinen in optisch aktive aminosaeuren - Google Patents

Enzymkomplexe fuer die umwandlung razemischer gemische von hydantoinen in optisch aktive aminosaeuren

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DE2631048A1 DE19762631048 DE2631048A DE2631048A1 DE 2631048 A1 DE2631048 A1 DE 2631048A1 DE 19762631048 DE19762631048 DE 19762631048 DE 2631048 A DE2631048 A DE 2631048A DE 2631048 A1 DE2631048 A1 DE 2631048A1
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Description

Enzymkomplexe für die Umwandlung razemischer Gemische von Hydantoinen in optisch aktive Aminosäuren
Die Erfindung betrifft enzymatische Komplexe, die imstande sind, razemische Gemische von Hydantoinen in optisch aktive Aminosäuren umzuwandeln und besonders betrifft sie die Hydrolyse von Hydantoinen in Aminosäurederivate der D-Konfiguration. Diese Hydrolyse wird durchgeführt unter Zuhilfenahme bestimmter Mikroorganismen, die Hydantoin als Stickstoffquelle verwenden.
Einige Aminosäuren, besonders Phenylglycin und p-Hydroxyphenylglycin sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet angewandt werden.
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um D-Aminosäuren zu erhalten, aber keines dieser Verfahren konnte im industriellen Maßstab durchgeführt werden.
Die chemischen Verfahren, die bisher zur Trennung von optischen Isomeren angewandt wurden, sind sehr aufwendig und führen zu geringen Ausbeuten. Sie beruhen auf
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der Anwendung von Camphersulfonsäure.
Ein anderes Verfahren beruht auf der selektiven Hydrolyse von D-Acylaminosäure mit Acylaseenzym. Die D-Acylasen sind jedoch verhältnismäßig selten und immer unrein in Beziehung auf L-Acylase, wodurch das Verfahren schwierig wird und man ein Produkt erhält, das nur eine geringe optische Reinheit besitzt.
Die enzymatische Hydrolyse,die erfindungsgemäß angewandt wird, erlaubt im Gegensatz dazu die Herstellung einer einzigen stereoisomeren Form einer Aminosäure oder eines Aminosäurederivats aus einem razemischen Gemisch von Verbindungen.
Ein Verfahren zur enzymatischen Auftrennung von D,L-Aminosäuren oder deren Derivaten ist in der DT-OS 2 422 737 angegeben. Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man die razemische Form der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
X = -H -OH
der enzymatischen Hydrolyse durch Hydropyrimidinhydrolase (E.C.3.4.2.2.), die von Kälberleber extrahiert ist, unterwirft.
Die Hydrolyse läuft entsprechend dem folgenden Schema ab:
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COOH
CH -NH-CO-NH
Es hat sich nun gezeigt, daß die enzymatische Auftrennung eines razemischen Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem Schema II auch mit Hydrolasen durchgeführt werden kann, die von Mikroorganismen der Art Pseudomonas geliefert werden, die bisher noch " nicht für derartige Reaktionen angewandt wurden.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Stufen der Erzeugung des spezifischen Enzyms, das während des Wachstums der Mikroorganismen aus der Gruppe Pseudomonas gebildet wird,und Hydrolyse der Hydantoine zu Derivaten von D,L-Aminosäuren mit Hilfe des Enzyms, wobei das Enzym direkt in Form einer Bakteriensuspension oder eines Kulturmediums angewandt werden kann,oder aus den Zellen und dem Kulturmedium extrahiert werden kann.
Die Untersuchung der selektiven Hydrolyse von Hydantoinderivaten von D,L-Aminosäuren durch Mikroorganismen wurde folgendermaßen durchgeführt: Die Bakterienstämme, die isoliert worden waren aus Erdboden, Pflanzen, (Zell)trümmem verschiedener Arten uswi sowie Stämmaavon Bakteriensammlungen wurden von Schrägen in 250-ml-Kolben geimpft, enthaltend 50 ml des folgenden Kulturmediums:
Fleischpepton 10 g/l
Hefeextrakt 10 g/l
Glukose 5 g/l
NaCl 3 g/l
5-(D,L)-Methylhydantoin
pH 7,2 1 g/l
30 Minuten bei 1100C sterilisiert.
../4 609882/1192
Nach 20- bis 24-stündiger Inkubation bei 3O0C ' (Orbital-Rührer)' wurden 500-ml-Kolben, enthaltend 100 ml des gleichen Mediums mit 5 ml der oben angegebenen Vorkultur inkubiert.
Nach 18- bis 22-stündiger weiterer Inkubation wurde die Enzymreaktion mit den Zellen folgendermaßen durchgeführt: In Prüfröhrchen, enthaltend 10 ml 0,07m Phosphatpuffer pH 8,5 und 20 /uMol/ml 5-(D,L)-Phenylhydantoin,wurde 1 ml der Bakteriensuspension (Trockengewicht ungefähr 50 mg/ml) gegeben. Nach 30-minütiger Inkubation bei 300C wurde die Reaktion mit p-Dimethylaminobenzaldehyd zur quantitativen Bestimmung des entstandenen Carbamylderivats durchgeführt (J. Biol. Chem., 238, 3325 (1963). Es wurden die in Tabelle I angegebene Stämme angewandt. Die Stämme der Nummern 942 und 945 wurden bei dem Centralbüreau voor Schimme !cultures hinterlegt, wo sie die Nummern CBS 145.75 und 146.75 erhielten.
Tabelle I Ausbeute an
Stamm N-Carbann flphe
41
Pseudomonas Sp. 940 50
941 64
942 50
943 50
944 57
945 50
946 15
947 15
948 20
949 20
950
609882/1 192
951
952
953
954
955
Pseudomonas
fluorescens		 956
Pseudomonas Sp. 957
Pseudomonas
ATCC		 11299
Pseudomonas
dleovorans		 CL 59
Pseudomonas
de smolyticum
NCIB		 8859
Pseudomonas
fluoroscens
ATCC		 11250
Pseudomonas
putida ATCC		 12633
20 20 20 20 20 10
41
25 14
Die in Tabelle I angegebenen Bakterienstämme wachsen gut in allen üblichen Labormedien. Sie sind alle imstande, Hydantoin als einzige Stickstoffquelle zu verwerten. Das Wachstum findet bei Temperaturen im Bereich von 5 bis 40°C statt, wobei das Optimum bei 25 bis 300C liegt.
Bezüglich der allgemeinen Klassifizierung wurde das Schema des Bergey's Manual, 7. Ausg. in Verbindung mit den Empfehlungen von Lysenko (J. Gen. Microbiol. Band 25, Seite 379 (1961) und von Stanier, Palleroni, Doudoroff (J. Gen. Microbiol. Band 43, Seiten 159 bis 271 (1966) angewandt .
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Es hat sich gezeigt, daß während der enzymatisehen Hydrolyse von D-Hydantoin bei einem alkalischen pH-Wert (pH 7 bis 10) eine nicht-enzymatisch^ Razemisierung des verbleibenden L-Hydantoins stattfindet. Aus diesem Grund und aufgrund der kontinuierlichen Entfernung von D-Hydantoin durch enzymatische Hydrolyse wird am Ende die Gesamtmenge an Carbamylderivat der D-Form erhalten.
Die Identität des D(-)N-Carbamylphenylglycins wurde nach der Kristallisation des Reaktionsproduktes aufgrund des IR-, NMR- und Massenspektrums sowie der Elementaranalyse bestätigt.
Die spezifische Drehung beträgt £0(j7? = -137° (c=1 % in 1n NH^OH), entsprechend dem in der Literatur angegebenen Wert.
Die Razemisierungsgeschwindigkeit von L-Hydantoin ist eine Funktion der Temperatur und des pH-Wertes und ist umso schneller,je höher die Temperatur und je basischer der pH-Wert ist. Wenn man jedoch bei einem pH-Wert in der Nähe von 7,5 arbeitet, ist die Razemisierungsgeschwindigkeit noch ausreichend hoch, daß sie die Gesamtreaktionsgeschwindigkeit nicht begrenzt.
Die Temperatur der enzymatischen Reaktion kann zwischen 10 und 600C liegen. Aus praktischen Gründen sind jedoch Temperaturen zwischen 25 und 400C bevorzugt.
Die Hydrolyse der Hydantoine findet erfindungsgemäß nicht nur in Gegenwart gezüchteter Mikroorganismen statt oder in Gegenwart intakter Zellen dieser Mikroorganismen, sondern auch in Gegenwart von Extrakten der oben angegebenen Mikroorganismen. Die Mikroorganismen
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können z.B. in einem flüssigen Nährmedium gezüchtet werden, um eine Ansammlung von Hydrolase in den Zellen zu erreichen,und die DL-Hydantoine können anschließend zu der Kultur zugegeben werden. Die Enzymreaktion kann auch mit den sogenannten / zellen (resting cells) durchgeführt werden. In diesem Falle werden die Bakterienzellen von dem Kulturmedium abgetrennt, gewaschen und in einem entsprechenden Puffermedium suspendiert, zu dem das razemische Hydantoin zugegeben wird.
Es ist auch möglich, Mittel zu verwenden, die die Hydrolasen enthalten(wie Auszüge oder Konzentrate,rohe oder gereinigte HydrolaseZubereitungen, die erhalten worden sind von Zellen der oben angegebenen Mikroorganismen. Schließlich können rohe oder gereinigte Hydrolasen angewandt werden, die durch Kombination mit makromolekularen Verbindungen immobilisiert worden sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Zu 100 ml einer Flüssigkeitskultur in dem oben angegebenen Medium des Stammes Pseudomonas Sp.942 in einem 500-ml-Koiben wurden in der 24-Stunden-Inkubationsstufe (Orbitalrührer bei 300C 100 ml Phosphatpuffer (0,14m) pH 8,5 zugegeben, enthaltend 30 /uMol/ml 5-(D,L)-Phenylhydantoin.
Nach weiterer 5-stündiger Inkubation unter den gleichen Bedingungen würde das so erhaltene N-Carbamylphenylglycin bestimmt.
Aus 530 mg 5-(D,L)-Phenylhydantoin erhielt man 525 mg N-Carbamylphenylglycin, entsprechend einer Ausbeute von ungefähr .90 %.
../8 609882/1192
Beispiel 2
Es wurde eine Kulturbrühe hergestellt der oben angegebenen Zusammensetzung und enthaltend 1 g/l 5-(D,L)-Methylhydantoin.
Der pH-Wert wurde mit Soda auf 7,2 eingestellt und das Medium in 50-ml-Anteilen in 250-ml-Kolben gegeben. Nach 30 Minuten langem Sterilisieren bei 110°C wurden die Kolben mit einer Kultur von Pseudomonas Sp. 942 von einer Schräge beimpft, die das gleiche Medium^z % Agar (DIFCO) enthjaLt, und 20 Stunden bei 300C unter Rühren (220 UpM) inkubiert (Orbital-Rührer).
Von dieser Vorkultur (optische Dichte bei 550 nm 0,400, Verdünnung 1:10) wurden 5 ml in 500-ml-Kolben gegeben, enthaltend 100 ml des gleichen Mediums und das Gemisch 18 Stunden unter Rühren (220 UpM) bei 300C inkubiert (letzte Phase des exponentiellen Wachstums). Die Zellen wurden dann abzentrifugiert (5000 g, 20 Minuten) und dreimal in einer gepufferten physiologischen Kochsalzlösung gewaschen und schließlich in einem Phosphatsalzpuffer pH 8,5jO,O7m suspendiert: ruhende Zellen.
Für die enzymatische Hydrolyse wurden 64 ml des Reaktionsgemisches in 250-ml-Kolben unter Rühren (Orbital-Rührer 220 UpM) bei 300C inkubiert. Das Reaktionsgemisch bestand aus 260 mg Bakterien (Trockengewicht) und 20 /uMol/ ml D,L-Phenylhydantoin (=3,52 mg/ml). Zu verschiedenen Zeiten wurde das Hydrolyseprodukt, d.h. D-Carbamylphenylglycin mit Hilfe eines colorimetrischen Verfahrens bei 438 nm bestimmt (J. Biol. Chem. Band 238, Seite 3325 (1963). Die Figur 1 zeigt die Ergebnisse als Ausbeute an Carbamylderivat in % d.Th.: Auf der Abszisse sind die Zeiten-(Stunden) angegeben und auf der Ordinate die Prozent an entstandenem D(-)N-Carbamylphenylglycin.
../9 609882/1192
Beispiel ^
Es wurde ein halbsynthetisches Medium der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Na2HPO4 7,05 g/l
KH2PO4 2,72 g/l
(NH4)2S04 5,0 g/1
MgSO4 0,2 g/l
FInSO4 0,45 mg/1
FeSO4.7H2O 5,5 mg/1
Glukose 10 g/l
Hefeextrakt 0,2 g/l
5-(D,L)-Methylhydantoin 1,0 g/l
Das Medium wurde in Mengen von jeweils 50 ml in 250-ml-Kolben gegeben und in Mengen von 100 ml in 500-ml-Kolben und 30 Minuten bei 110°C sterilisiert.
Für die Vorkultur wurden die 250-ml-Kolben von Schrägen mit einer Kultur von Pseudomonas Sp.,Stamm 942, beimpft und entsprechend Beispiel 2 24 Stunden bei 30°C inkubiert.
Von dieser Kultur (optische Dichte bei 550 nm 0,245, Verdünnung 1:10) wurden 5 ml in die 500-ml-Kolben gegeben. Nach 19 Stunden langem Inkubieren bei 30 C, v/ie oben angegeben, wurden die ruhenden Zellen, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Die enzymatische Hydrolyse wurde bei 30 C in einem Reaktionsgemisch durchgeführt, enthaltend 64 ml Puffer, 280 mg Bakterien (bezogen auf das Trockengewicht) und /uMol/ml 5(D,L)-Phenylhydantoin. Nach 5, 10 bzw. 15 Minuten wurde die Menge an entstandenem Carbamylderivat bestimmt.
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Tabelle II
Zeit (Minuten) 5 10
entstandenes Carbamylderivat 1,15 2,05 3,00 (η Hol/ml)
Beispiel 4
Es wurden Bakterienzellen des Stammes Pseudomonas Sp. 942 wie in Beispiel 2 beschrieben gebildet. Eine Suspension der Zellen (42 mg/ml trockene Zellen) in einem Phosphatsalzpuffer 0,1m pH 8 wurde mit Hilfe eines "Manto-Gaulin"-Homogenisators bei einem Druck von 850 kg/cm und einer Temperatur unter 24°C mechanisch aufgebrochen.
Die Zelltrümmer wurden durch Zentrifugieren (25 000 g 30 Minuten) von dem Auszug abgetrennt.
Zu 950 ml Phosphatsalzpuffer pH 7,7, enthaltend 2,12 g 5-(D,L)-Phenylhydantoin, wurden 50 ml des Auszugs, der 8500 Einheiten Enzym enthielt, zugegeben. (Eine Einheit ist die Enzymmenge, die in einem Phosphatpuffer pH 7,7 bei 300C,enthaltend 12 /uMol/ml 5-(D,L)-Phenylhydantoin, 1 /uMol/ml des Substrats in 60 Minuten umwandelt.)
Nach einer Stunde bei 300C waren 1,7 g D-Carbaniylderivat, entsprechend ungefähr 80 % d.Th. entstanden.
Beispiel 5
V/ie in Beispiel 4 wurden zu 993 ml Substrat 7 ml des Auszugs zugegeben, der ungefähr 7mal gereinigt worden war. Nach einer Stunde bei 300C waren 1,7 g D-Carbamylderivat, entsprechend ungefähr 80 % bezogen auf die Gesamthydrolyse, entstanden.
../11
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Beispiel 6
Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2 erhielt man nach 30 Minuten bei 3O0C mit dem Stamm Pseudomc-nas Sp. 94-5 aus 352 mg 5-(D,L)-Phenylhydantoin, 220 mg N-Carbamylphenylglycin, entsprechend ungefähr 57 % der theoretischen Ausbeute.
../Patentansprüche
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Enzyrakomplexe für die Umwandlung razemischer Gemische von Efydantoinen in optisch aktive Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet , daß der Komplex von Mikroorganismen der Art Pseudomonas, die Hydantoin oder ein Derivat davon als einzige Stickstoffquelle verwerten, erhalten wurde.
  2. 2. Verfahren zur ifydrolyse von Hydantoinen zu Aminosäurederivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in Gegenwart von Enzymkomplexen gemäß Anspruch 1 durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von 10 "bis 60°C durchführt.
    6288
    609882/1192
DE2631048A 1975-07-10 1976-07-09 Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin Expired DE2631048C3 (de)

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