CH636078A5 - Complessi enzimatici atti a trasformare idantoine raceme in amminoacidi otticamente attivi e loro applicazioni. - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce a complessi enzimatici capaci di trasformare idantoine raceme in amminoacidi otticamente attivi, più specificatamente si riferisce all'idrolisi di idantoine in derivati di amminoacidi a configurazione D che si avvale dell'impiego di particolari microorganismi la cui capacità a produrre idropirimidina-idrolasi (E.C. 3.5.2.2.) è legata alla presenza di idantoine (come induttori) nel terreno di coltura. Alcuni amminoacidi di configurazione D, soprattutto fenilglicina e p-idrossifenilglicina sono oggi largamente usati come importanti intermedi nell'industria farmaceutica. Molti tentativi sono stati compiuti per ottenere la separazione degli antipodi ottici, tuttavia nessuno di essi ha approdato a processi industriali realizzabili.
I metodi chimici sino ad ora usati per la separazione degli antipodi ottici si basano sull'uso di composti otticamente attivi come ad es. l'acido canfosolfonico, l'acido tartarico, ecc. che presentano però lo svantaggio di rese di trasformazione basse e costi molto elevati.
Altri metodi si basano sull'idrolisi selettiva del D-acil--amminoacido mediante l'enzima acilasi. Tuttavia le D-acil-asi sono relativamente rare e sempre inquinate da L-acilasi, per cui il processo di per sè complesso porta ad ottenere prodotti di modesta purezza ottica.
L'idrolisi enzimatica oggetto della presente invenzione conduce all'ottenimento di una sola forma stereoisomera di un amminoacido o di un suo derivato da un composto racemo.
Procedimenti per la risoluzione enzimatica di D,L-ammi-noacidi o di derivati di essi sono stati già proposti dalla stessa Richiedente nei brevetti svizzeri n. 620 943 e n. 629 179.
Questi processi consistono nel sottoporre ad idrolisi enzimatica, rispettivamente mediante idropirimidine idrotasi estratta da fegato di vitello e idropirimidine idrolasi prodotte da microorganismi del genere Pseudomonas, la forma race-ma di composti avente la seguente formula generale:
X = -H,~OH,-och3 (1)
l'idrolisi avviene secondo lo schema:
COOII
È stato ora trovato che la risoluzione enzimatica di racemi della formula generale (1) secondo lo schema (2) è pos-15 sibile anche con idrolasi che vengano formate da microorganismi termofili della famiglia delle Bacillaceae. Le idrolasi prodotte dai suddetti microorganismi sono termoresistenti e pertanto utilizzati in processi di idrolisi conducibili a temperature relativamente elevate (40-60°C) permettendo di la-20 vorare con soluzioni più concentrate in idantoina e limitando gli inconvenienti connessi con la modesta solubilità di alcune idantoine a temperature medio-basse. Secondo la presente invenzione le cellule delle specie microbiche appartenenti alla famiglia delle Bacillaceae e usate per processi 25 enzimatici vengono coltivate in condizioni aerobiche in terreni di coltura contenenti fonti di azoto e di carbonio e sali minerali ad una temperatura compresa fra 30 e 60°C, preferibilmente fra 40 e 60°C; per un tempo fra 10 e 48 ore, preferibilmente fra 16 e 24 ore; ed un pH fra 6 e 8, pre-30 feribilmente 7,4-7,8. Come fonti di carbonio possono essere usati peptone, estratto di carne, Corn Steep Liquor, e come fonti di azoto nitrati, sali ammoniacali nonché idrolisati di carne, di caseina o di soia. Come induttori dell'attività enzimatica vengono usate D,L-idantoine, preferibilmente la 35 5-D,L-metilidantoina. L'induttore può essere aggiunto al terreno direttamente prima della sterilizzazione oppure durante la crescita dei microorganismi.
Confrontando le caratteristiche morfologiche e fiosiolo-giche dei ceppi che fanno parte di questa invenzione con 4o le descrizioni in Bergey's Manual 7a edizione, essi appartengono alla famiglia Bacillaceae genere Bacilllus 45 specie B. brevis
B. stearothermophilus.
Una importante modifica al processo della presente invenzione ma che rientra sempre nello spirito della stessa so è data dal fatto che l'enzima prodotto dai suddetti ceppi è in grado di idrolizzare la 5-D,L-parametossi-fenilidantoina con una velocità pari a quella esplicata nei confronti della 5-D,L-fenilidantoina, il che costituisce una novità assoluta che non trova confronti nelle idrolasi estratte da altre fonti. 55 II procedimento, oggetto della presente invenzione, consiste nella produzione dell'enzima specifico che viene prodotto durante la crescita dei microorganismi e nell'idrolisi di idantoine in derivati di D-amminoacidi con questo enzima, dove l'enzima può essere usato direttamente come so-60 spensione batterica o coltura di essi oppure può essere estratto dalle cellule.
L'esperimento per l'idrolisi selettiva dei derivati idantoi-nici di D'L-amminoacidi attraverso microorganismi veniva eseguito come segue:
65 i ceppi batterici isolati da terra, letame, piante, scarti di vario genere ecc. alla temperatura di 50°C venivano inoculati da slant in beute da 250 mi contenenti 50 mi del seguente terreno di coltura:
H
3
636078
peptone die carne 10 g/1
estratto di lievito 10 g/1
NaCl 3 g/1
5-D,L-metilidantoina 1 g/1
pH 7,2
sterilizzazione per 30 minuti a 110°C.
Dopo 18-20 ore di incubazione (agitazione orbitale) a 50°C venivano incubate beute da 500 mi contenenti 100 mi d'elio stesso terreno con 2 mi di questa precoltura.
Dopo altre 16-18 ore veniva eseguita la razione enzimatica con i «resting celi»:
in tubi da saggio contenenti 10 mi di tampone di fosfati 0,07 M pH 8,5 con 20 jxM/ml di 5-(D,L)fenilidantoina veniva aggiunto un mi delle sospensioni batteriche (peso
Dopo altre 16-18 ore veniva eseguita la reazione enzi-secco ca. 40 mg/ml). Dopo 15 minuti di incubazione a 40°C veniva eseguita la reazione con p-dimetilamminobenzaldeide per la quantizzazione del carbamilderivato formato [J. Biol. Chem. 238, 3325 (1963)]. I ceppi impiegati sono riportati in tabella 1. Essi sono stati depositati in data 11 febbraio 1977, presso il Northern Regional Research Center di Peoria e contrassegnati con i numeri 1286 e 1287. Ad essi sono stati assegnati i seguenti numeri NRRL: n. 1286 -NRRL B-11079, n. 1287 - NRRL B-11080.
TABELLA 1
Ceppo
N-carbamilfenilglicina
in % della resa teorica
1287 B. Brevis
60
1286 B. stearothermophilus
10
È stato visto che mentre procede l'idrolisi enzimatica della D-idantoina a pH alcalino (pH 7-10) contemport-neamente si ha la racemizzazione non enzimatica della L-idantoina rimanente. Per questo motivo e in conseguenza della sottrazione continua per idrolisi enzimatica della D-idantoina si ha come risultato alla fine della reazione tutto il carbamilderivato di forma D. La velocità di racemizzazione della L-idantoina è funzione della temperatura e del pH ed è tanto più alta quanto più alti sono la temperatura ed il pH. Tuttavia operando a pH intorno ad 8,0 è sufficientemente elevata per non limitare la velocità di reazione della idantoinasi. La reazione enzimatica può essere condotta a temperature comprese fra 10 e 60°C, per ragioni pratiche vengono utilizzate temperature comprese fra 35 e 55°C.
L'identità della N-carbamilfenilglicina e delI'N-carbamil-(parametossi)-fenilglicina è stata comprovata dopo ricristallizzazione del prodotto di reazione in base agli spettri I.R., N.M.R. e di massa ad analisi elementare.
I poteri ottici rotatori risultano rispettivamente [a]D25 = — 137°C (c = 1 in NH4OH IN) e [a]D25 = -140,8° (c = 1 in NH4OH IN) corrispondenti a quelli riportati in letteratura.
Secondo la presente invenzione, l'idrolisi delle idantoine non avviene esclusivamente in presenza di microorganismi in fase di crescita o in presenza di cellule intatte di essi o delle relative spore, ma anche in estratti dei microorganismi sopra menzionati. I microorganismi, per esempio, possono essere coltivati in un terreno nutritivo liquido per ottenere un accumulo di idrolasi nelle cellule e le D,L-idan-toine possono aggiungersi successivamente alle brodocolture.
L'idrolisi enzimatica può essere condotta anche con il metodo delle cosiddette «resting-cells». In quest'ultimo caso le cellule batteriche recuperate dalla brodocoltura e ben lavate vengono sospese in un sistema idoneo opportunamente tamponato, ad esso si aggiunge l'idantoina racema.
Ê altresì possibile utilizzare preparazioni che contengono l'idrolasi come estratti o concentrati di essi, preparazioni di idrolasi grezze o purificate e che sono state ottenute da cellule di microorganismi su elencati.
Infine un ulteriore miglioramento tecnico ed economico può essere apportato immobilizzando l'enzima attraverso combinazioni con composti macromolecolari attraverso formazione di legami chimici con la matrice, oppure legami di tipo ionico, oppure mediante immobilizzazione fisica.
Gli esempi che seguono evidenzieranno altre modalità operative concernenti la presente invenzione ma non sono limitativi di essa.
Esempio 1
A 100 mi di una brodocoltura del terreno soprariportato del ceppo B. brevis in beuta da 500 mi venivano aggiunti alla 18a ora di incubazione (agitazione orbitale) a 40°C 100 mi di tampone di fosfati (0,14 M) pH 8,5 contenente 40 {iM/ml di 5-(D,L)-fenilidantoina. Dopo altre 4 ore di incubazione nelle stesse condizioni veniva determinata l'N--carbamil fenilglicina formata.
Da 705 mg di 5-(D,L)fenilidantoina si erano formati 700 mg di N-carbammilfenilglicina che corrispondono ad una resa del 90% circa.
Esempio 2
Nelle stesse condizioni dell'esempio 1 venivano ottenuti dopo 4 ore a 40°C con il ceppo B. Stearothermophilus da 705 mg di 5-(D,L) fenilidantoina 600 mg di N-carbammil-fenilglicina che corrispondono ad una resa dell'85% circa.
Esempio 3
Si preparava un terreno di coltura avente la composizione sopra riportata, contenente 1 g/1 di 5-D,L-metilidan-toina. Il pH veniva portato a 7,5 con soda ed il brodo distribuito in porzioni di 50 mi in beute da 250 mi. Dopo sterilizzazione per 30' a 110°C le beute venivano inoculate con una coltura del ceppo di Bacillus brevis da slant contenente lo stesso terreno solido per agar (DIFCO) al 2% ed incubate per 22 ore a 40°C con agitazione orbitale (220 r.p.m.).
Da questa precoltura (D.O. a 550 nm: 0,4 dil. 1:10) venivano inoculati 2 mi in beute da 500 mi contenenti 100 mi dello stesso terreno e la coltura si lasciava incubare a 40°C sotto agitazione orbitale (220 r.p.m.) per 18 ore (fase di presporulazione). Le cellule separate dal brodo per centrifugazione 5000 x g, 20 min o lavate 3 volte con soluzione fisiologica a pH 8,0 venivano sospese in tampone di fosfati pH 8,5 0,07 M: resting-cells.
Per la reazione di idrolisi enzimatica venivano incubati a 40°C e sotto agitazione orbitale (220 r.p.m.) in beute da 250 mi 64 mi della miscela di reazione contenente 200 mg di batteri (peso secco) e 20 (iM/ml di 5-D,L-fenilidantoina (= 3,52 mg/ml). Ad intervalli di tempo veniva dosato il prodotto dell'idrolisi, la D-carbamilfenilglicina, con un metodo colorimetrico a 438 m|i. In fig. 1 sono riportati i dati in % della resa teorica del carbamilderivato formato, sulle ascisse i tempi (minuti) e sulle ordinate la percentuale in D(—)-carbamilfenilglicina formata.
Esempio 4
Venivano preparate cellule batteriche del ceppo B. brevis come descritto nell'esempio 3. Una sospensione di essa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
(41,5 mg/ml di cellule secche) in tampone di sali di fosfati 0,1 M pH 8,5 era sottoposta a rottura meccanica mediante l'omogeneizzatore «Manton Gaulin» operando alla pressione di 650 kg/cm2 ad una temperatura inferiore ai 35°C. Il debris cellulare era allontanato dall'estratto per centrifugazione (25.000 x g, 30 min.). A 970 mi di tampone di sali di fosfati 0,2 M pH 8,5 contenente 4,7 g di 5 (D,L)fenil-idantoina venivano aggiunti 30 mi dell'estratto contenente 280 U dell'enzima.
(Una unità è la quantità di enzima che trasforma in tampone di fosfati 0,2 M, pH 8,5 a 50°C, contenente 20 [xM/ml di 5 (D,L) fenilidantoina, 1 (iM/ml di substrato in 1 minuto). Dopo un'ora a 50°C si erano formati 3,2 g di D-carba-milderivato corrispondenti a circa il 63 % dell'idrolisi totale.
Esempio 5
Veniva preparato un terreno semisintetico avente la seguente composizione:
NH4C1
5
g/1
Na2HP04
7,05
»
kh2po4
2,72
»
peptone di carne
5
»
estratto di lievito
0,5
»
5-(D,L)metilidantoina
1,0
»
ph
7,5
Il terreno distribuito in porzioni di 50 mi in beute da 250 mi e 100 mi in beute da 500 mi veniva sterilizzato per 30' a 110aC. La procoltura veniva preparata inoculando le beute da 250 mi da slant con una coltura del ceppo B.
brevis ed incubata come in esempio 4 a 40°C per 22 ore.
Da questa coltura (D.O. a 550 nm: 0,105 dil. 1:10) venivano inoculati 2,5 mi in beute da 500 mi contenenti lo stesso terreno. Dopo 15 ore di incubazione a 40°C, come sopra, venivano preprati i «resting cells», come in esempio 4. L'idrolisi enzimatica veniva eseguita a 40°'C in una miscela di reazione contenente in 64 mi di tampone 100 mg di batteri (riferiti sul peso secco e pari a 100 mi di brodo di coltura) e 20 fi,M/ml di 5-(D,L) fenilidantoina.
Dopo 5, 10 e 15 min. veniva determinata la quantità del carbamil derivato formato.
TABELLA 2
Tempo in min. 5 10 15
|iM carbamilderivato formato/ml 0,6 1,0 1,4
Esempio 6
Veniva preparato un terreno costituito esclusivamente da corn steep liquor al 2,6% (riferito sul peso secco) non trattato in acqua di fonte. II terreno portato a pH 7,5 con KOH veniva distribuito in porzioni di 50 mi in beute da 250 mi e 100 mi in beute da 500 mi e sterilizzato per 30 min. a 110°C. Per la precoltura venivano inoculate le beute da 250 mi da slant con una coltura del ceppo Bacillus brevis ed incubate come in esempio 4 a 40°C per 22 ore.
Da questa coltura venivano inoculati 2,5 mi nelle beute da 500 mi. Dopo 18 ore di incubazione a 40°C, come sopra, venivano preparati i «resting cells» come in esempio 3. L'idrolisi enzimatica veniva eseguita a 40°C
a) in una miscela di reazione contenente in 64 mi di tampone di fosfati 0,07 M p'H 8,5 le cellule batteriche provenienti da 100 mi di brodocoltura e 20 (iM/ml di 5-(D,L) fenilidantoina,
b) in una miscela di reazione contenente in 64 mi di tampone di fosfati 0,07 M pH 8,5 le cellule batteriche pro-5 venienti da 100 mi di brodocoltura e 20 [iM/ml di 5-(D,L)--parametossi-fenilidantoina.
Dopo 5, 10,15 e 60 min. veniva determinata la quantità di carbamilderivato formato.
TABELLA 3
tempo in min.
N-carbamil-fenilgli-cina
N-carbamil-parame-tossi-fenilglicina
ptM/ml formato trasf. in %
[xM/ml trasf. formato in %
5
6,55
32,8
6,45 32,3
10
11,1
55,5
10,9 54,5
15
15,05
75,5
14,85 74,2
60
19,8
99,0
19,85 99,2
25 Esempio 7
Veniva preparata una polvere acetonica delle cellule del ceppo Bacillus brevis.
80 mg di questa polvere contenente 420 unità dell'enzima venivano sospesi in un litro di tampone di sali di fosfa-30 ti 0,2 M pH 8,5 contenente 5,0 g di 5-(D,L)feniIidantoina. Dopo un'ora a 50°C si erano formati 4,8 g di D-carba-milderivato corrispondente a circa l'87 % dell'idrolisi totale.
Esempio 8
Veniva preparata una biomassa del ceppo Bacillus brevis in fermentatore Fomel da 20 litri contenente 16 litri di terreno con la seguente composizione:
estratto di lievito 10 g/1
peptone di carne 10 »
NaCl 3 »
K2HP04 0,56 »
5-(D,L) metilidantoina 1 »
pH 7,8
sterilizzazione 110°C per 30 min.
50
La coltura in fermentatore veniva inoculata con 160 mi di una precoltura (D.O. a 550 nm 0,360 dil. 1/10) crescita in beute da 500 mi contenenti 100 mi dello stesso terreno 55 di coltura ed incubata per 16 ore a 40°C sotto agitazione orbitale 220 r.p.m. La fermentazione era condotta a 41°C a pH 7,8 mediante controllo automatico con HCl 2N e assicurando al sistema un OAR = 0,45. Alla 16a ora di fermentazione (D.O. a 550 nm 0,350 dil. 1:10), la biomassa 60 veniva separata dal brodo mediante centrifuga ALFA LA-VAL a temperatura ambiente. Sulle cellule così ottenute e lavate con soluzione fisiologica a pH 8,0 veniva dosata l'attività enzimatica. L'idrolisi enzimatica veniva eseguita a 40°C
65 a) in una miscela di reazione contenente in 64 mi di tampone di sali di fosfati 0,07 M, pH 7,5, 0,5 g di pasta cellulare (pari a 0,120 g di secco) e 20 [iM/ml di 5-(D,L)--fenilidantoina;
5
636078
b) in una miscela di reazione come a) contenente 20 (iM/ml di 5-(D,L)-paramentossifenilidantoina.
Dopo 5-10-15 e 60 minuti veniva determinata la quantità di carbamilderivato formato.
tempo in min.
TABELLA 4
[xM/ml di N--carbamil-fenil-glicina formato
% p,M/ml N-carb- %
amil-parametos-sifenilglicina formato io
5
10 15 60
4.05
7.6 10,4 18,2
20,2 38,0 52,0 91,0
4,10 7,65 10,5 18,1
20,5 38,2 52,5 90,5
v
1 foglio disegni
Claims (3)
1. Complessi enzimatici atti a trasformare idantoine raceme in amminoacidi otticamente attivi, derivati da micro-organismi della famiglia delle Bacillaceae utilizzanti l'idantoi-ne o un suo derivato come induttori dell'attività enzimatica.
2. Procedimento per l'idrolisi di idantoine raceme in derivati otticamente attivi di ammino-acidi caratterizzato dal fatto che la reazione avviene in presenza di un enzima derivato da microorganismi della famiglia delle Bacillaceae.
3. Procedimento per l'idrolisi di idantoine secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione è realizzata a temperature comprese tra 30 e 60°C.
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