JPH01311067A - フェニルピリドン誘導体 - Google Patents

フェニルピリドン誘導体

Info

Publication number
JPH01311067A
JPH01311067A JP1103323A JP10332389A JPH01311067A JP H01311067 A JPH01311067 A JP H01311067A JP 1103323 A JP1103323 A JP 1103323A JP 10332389 A JP10332389 A JP 10332389A JP H01311067 A JPH01311067 A JP H01311067A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
proboxyphenyl
pyridinone
methyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1103323A
Other languages
English (en)
Inventor
William J Coates
ウイリアム・ジョン・コーテス
Sean Thomas Flynn
シーン・トーマス・フライン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline PLC filed Critical GlaxoSmithKline PLC
Publication of JPH01311067A publication Critical patent/JPH01311067A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はフェニルピリドン誘導体に関する。さらに、本
発明は、それらの製造方法、治療薬としてのそれらの使
用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明
の化合物はカルモジュリン不感性環状ＧＭＰホスホジェ
ステラーゼの抑制剤であり、かかる抑制が有益であると
考えられるそのような症状を治療するのに有用である。
本発明の化合物の主たる活性は、気管支拡張および抗ア
レルギー性活性である。したがって、本発明の化合物は
、喘息および気管支炎のような慢性可逆閉塞性肺疾患の
治療およびアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、じん
ま疹および過敏性腸症候群のようなアレルギー性疾患の
治療に有用である。さらに、本発明の化合物は血管拡張
薬であり、したがって、アンギナ、高血圧症およびうつ
血性心不全の治療に効果を有する。本発明の化合物はま
た、抗炎症活性を示す。
発明の背景 英国特許出願第２０７０６０６号は、強心薬としての式
（Ａ）： ［式中、Ｒｏは、特に、所望により炭素数１〜４のアル
コキシにより置換されていてもよいフェニル、Ｒ−は、
特に、水素または炭素数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物を開示している。本質的には、本発明
のいずれの化合物も開示されていない。
米国特許第３７０３５８２号は、式（Ｂ）：［式中、［
Ａｒｌは、特に、フェニル、Ｒ′は、特に、アルコキシ
、Ｒｄは、特に、水素、Ｒ′は、特に、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルア
ミノおよびＲ１は、特に、水素まＩ；はアルキルを意味
する）で示される化合物を開示している。該化合物は、
抗炎症剤、解熱鎮痛剤、利尿剤、抗繊維素溶解剤および
血糖降下剤活性を有すると記載されている。
代表的に開示されている式（Ｂ）の化合物は、［Ａ　ｒ
ｌがフェニル、Ｒｏが２−メトキシ、Ｒ′が水素、Ｒ′
が−ＣＮ、−ＣＯ，Ｈまｊ二は−ＣＯ！　ＣＨｚ　ＣＨ
３およびＲ１が水素または５−メチルである化合物を包
含する。本質的には、本発明のいずれの化合物も開示さ
れていない。
発明の開示 したがって、本発明は、式（１）： ［式中、Ｘは酸素または硫黄、Ｒ１は炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数３〜５のシ
クロアルキル−炭素数１〜４のアルキルまたは１〜６１
ｍのフルオロ基により置換された炭素数１〜４のアルキ
ル、Ｒ１は水素、−ＣＮ。
−ＣＯＮＲ″Ｒ＠、−ＣＯ２Ｒ７、５−テトラゾリル、
−ＮＯ８、−ＮＨ，または−ＮＨＣＯＲ”、Ｒ１％　Ｒ
６、Ｒ７およびＲ１は独立して水素または炭素数１〜４
のアルキノ呟Ｒ３は水素または炭素数１〜４のアルキル
およびＲ４は水素または炭素数１〜４のアルキルを意味
する；ただし、Ｒ２が−Ｃｏ２Ｈ。
−ＣＯｚ　ＣＨ！　ＣＨｓまたは−ＣＮ、Ｘが酸素、Ｒ
３が水素およびＲ４が水素またはメチルである場合、Ｒ
１はメチルではない］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。
好適にはＸは硫黄である。好ましくはＸは酸素である。
好適にはＲ１は炭素数２〜６のアルキル、例えば、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル
、ペンチルまたはヘキシルである。
好適にはＲ１は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、ア
リル、ブテニルまたはペンテニルである。
好適にはＲ１はシクロプロピルメチルである。
１〜６例のフルオロ基により置換されている炭素数１〜
４のアルキルの例として、−ＣＦ、、−ＣＨｚ　ＣＦ　
ｓまたは−ＣＦ　２　ＣＨＦ　ＣＦ　ｓが挙げられ好ま
しくはＲ１はｎ−プロピルである。
好適にはＲ２は水素、−ＣＮ１５−テトラゾリルまたは
−Ｎｏ！である。
好適１：：はＲ”は−ＣＯＮＲ’Ｒ＠であＩ）、−ＮＲ
’Ｒ’はアミノである。
好適にはＲ２は−Ｃｏ２Ｒ’であり、かつＲ７はメチル
である。
好適にはＲ３は水素またはメチルである。
好適にはＲ′は水素またはメチルである。
本発明の代表的化合物は、３−シアノ−６−（２−プロ
ボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、６−（２
−プロボキシフェニル）−１，２−ジヒドｃ１−２−オ
キソピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−プロ
ボキシフェニル）−１、２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジン−３−カルボンａ、６−（２−グロポキ／フェニル
）−１，２・−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カ
ルボン酸メチル、６−（２−プロボキシフェニル）−３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２（１８）−ピ
リジノン、６−（２−プロポキンフェニル）−２（１Ｈ
）−ピリジノン、３−ニトロ−６−（２−プロボキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−６−
（２−エトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−アミノ−６−（２−プロボキシフェニル）−２（１
Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−４−メチル−６−（２
−プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３
−シアノ−５−メチル−６−（２−プロボキシフェニル
）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−６−（２−
（１，１，２゜３．３．３−ヘキサフルオロプロボキシ
）フェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−
６−（２−プロボキシフェニル）−２（ｌ　Ｈ）−ピリ
ジンチオン、Ｉ、２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキ
ソ−６−（２−プロボキシフェニル）ピリジン−３〜カ
ルボン酸、１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ
−６−（２−プロボキシフェニル）ピリジン−３−カル
ボン酸メチル、ｌ。
２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２−プ
ロボキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシアミド、
３−シアノ−６−（２−シクロプロピルメトキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、６−（２−ブトキンフ
ェニル）−３−シアノ−２（ｌ　Ｈ）−ピリジノン、６
−（２−アリルオキシフェニル）−３−シアノ−２（１
Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−６−［２−（２−メチ
ルプロボキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−（２−エトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−
シクロプロピルメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソピリジン−３−カルボキシアミド、６−（
２−）”トキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−アリ
ルオキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピ
リジン−３−カルボキシアミドおよび６−［２−（２−
メチルプロボキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−２
−オキソピリジン−３−カルボキシアミドおよびその医
薬上許容される塩である。
本発明は、すべての互変異性体および光学異性体形の式
（１）の化合物を包含する。
式（１）の化合物は、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ムおよびカリウムのような金属イオンまたはアンモニウ
ムイオンとの医薬上許容される塩を形成してもよい。
ヒトおよび他の動物の治療に式（１）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩を用いるため、それを、通常、医
薬組成物としての標準的薬理慣用に従い処方する。
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適
用される疾患の治療における標準的方法、例えば、経口
、非経口、経皮的、直腸的、吸入またはバッカル投与に
て投与してもよい。
経口またはバッカル投与にて投与した場合に活性である
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液
体、シロップ、カプセルおよびロゼンジに処方できる。
経口液体処方は、一般に、液体担体、例えば、エタノー
ル、グリセリンまたは水中、該化合物または塩の懸濁液
または溶液とフレーバー剤または着色剤とからなる。組
成物が錠剤形である場合、固体処方の調製に通常用いら
れるいずれの医薬担体をまた用いてもよい。かかる担体
の例として、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、セルロ
ース、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。
組成物がカプセル形である場合、いずれの通常のカプセ
ル化、例えば、ハードゼラチンカプセル殻において前記
担体を用いることが適当である。組成物がソフトゼラチ
ン殻カプセル形である場合、分散液または懸濁液の調製
に通常用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム
、セルロース、ケイ酸塩または油状物が考えられ、それ
をソフトゼラチンカプセル殻に充填する。
典型的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容
される油状物、例えば、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、レシチン、落下主油またはゴマ油を
含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中、該化
合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
典型的な全開処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合および／または滑剤、例えば、ポリマーグリコ
ール、ゼラチン、ココア油または低融点植物性ワックス
または脂肪とからなる。
典型的な経皮的処方は、従来の水性または非水性ビヒク
ル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペース
トからなるか、または薬用プラスター、バッチまたはメ
ンプラン形である。
吸入用の典型的組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような従来の噴射剤を
用い、エアロゾル形にて投与することのできる溶液、懸
濁液またはエマルジオン形であるか、または通気用粉末
形である。
好ましくは、該組成物は、単位投与形、例えば、錠剤、
カプセル剤または計量エアロゾル用量であり、そのため
、患者は一人で単一用量を服用することができる。
経口投与用の各投与単位は、好適には、０．００１　ｍ
ｇ／ｋｇ〜３０　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００５
ｍｇ／ｋｇ−１５ｍｇ／ｋｇの式（１）（７）化合物ま
たはａ離塩基として換算したその医薬上許容される塩を
含有し、非経口投与用の各投与単位は、好適には０゜０
０１　ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇの式（１）０）化合
物マタハ遊離塩基として換算したその医薬上許容される
塩を含有する。
経口投与用の１日の投与レジメは、好適には、式（１）
の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容
される塩０．００１ｍｇ／ｋｒ−１２０ｍｇ／ｋｇであ
る。非経口投与用の１日の投与レジメは、好適には、式
（１）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬
上許容される塩約０．００１ｍｇ／ｋｇ−４０Ｂ／ｋｇ
、例えば、約０．００５＋ｎｇ／ｋｇ−ＩＱｍｇ／ｋｇ
である。該活性成分は、要すれば、例えば、−日に１〜
８回まＩ；は点滴により投与してもよい。本発明の組成
物は気管支拡張剤であり、慢性可逆閉塞性肺疾患、例え
ば、喘息および気管支炎において有用である。加えて、
本発明の組成物ハ抗アレルギー性活性を有しており、ア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹および過
敏性腸症候群のようなアレルギー性疾患の治療に有用で
ある。本発明の組成物はまた血管拡張活性を有しており
、アンギナ、高血圧症およびうっ血性心不全の治療にお
いて有用である。かかる症状は、経口、局所、直腸、非
経口または吸入による投与により治療することができる
。吸入による投与について、投与量は、要すれば、バル
ブを介して調整して投与し、成人の場合、通常、式（１
）の化合物またはその医薬上許容される塩にて０．１〜
５゜Ｑｍｇの範囲にある。
本発明の化合物は、他の医薬上活性な化合物を、例えば
、同時に、または連続して組み合わせて共同投与しても
よい。有利には、本発明の化合物と他の活性化合物また
は化合物類を、医薬組成物に処方する。式（１）の化合
物と一緒に医薬組成物中に含有させてもよい化合物の例
は、交感神経作用アミン、例えば、イソプレナリン、イ
ソエタリン、サルブタモール（ｓｕｌｂｕｔａｍｏｌ）
、フェニレフリンおよびエフェドリンまたはキサンチン
誘導体、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンの
ような気管支拡張剤、例えば、ジナトリウム・クロモグ
リケート（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔ
ｅ）のような抗アレルギー剤、ヒスタミンＨ１−拮抗剤
、例えば、ヒドララジンのような血管拡張剤、例えば、
カプトグリルのようなアンギオテンシン変換酵素抑制剤
、例えば、インソルビド・ニトレート、トリニトログリ
セリンおよび四硝酸ペンタエリトリトールのような抗狭
心剤、例えば、キニジン、プロ力インアミドおよびリグ
ノカインのような抗不整脈剤、例工ば、ベラパミルおよ
びニフェジピンのようなカルシウム拮抗剤、例えば、ベ
ンドロフルアザイド、クロロチアジド、クロロタリドン
、ヒドロクロロチアジドのようなチアジドおよび関連化
合物のような利尿剤、および、例えば、フルセミドおよ
びトリアムテレンのような他の利尿剤、および、例工ば
、ニトラゼバム、フルラゼパムおよびジアゼパムのよう
な鎮痛剤である。
さらなる態様において、本発明は、 ａ）式（２）： ［式中、Ｒ１，Ｒ３およびＲ′は前記と同じ、Ｙは置換
できる基を意味する］ で示される化合物を、式（３）： ［式中、Ｘは前記と同じ、Ｒうは前記に定義されている
基Ｒ２またはその先駆体を意味する］で示される化合物
と反応させるか、またはｂ）式（４）： ［式中、Ｘ％Ｒ１、Ｒ１およびＲ″は前記と同じ］で示
される化合物を、Ｒ１基を付与する反応物と反応させ、
その後、要すれば、基Ｒｓを基Ｒ２に変え、所望により
、医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする式
（１）の化合物まｊ；はその医薬上許容される塩の製造
方法を提供する。
好適には、Ｙはヒドロキシまたはその誘導体、例えば、
ンリルオキシ、酸残基（例えば、炭素数１〜６のアルカ
ノイルオキシ）またはエーテル残基（例えば、メトキシ
またはエトキシ）のような保護ヒドロキシである。また
、Ｙは、第２級アミノ基、例えば、ジメチルアミノのよ
うなジー炭素数１〜６のアルキルアミノまたはピペリジ
ノ、ピロリジノまたはモルホリノのような環状アミノ基
である。好ましくは、Ｙはヒドロキシまｌ二はジメチル
アミノである。
好適には、式（２）の化合物（Ｙはヒドロキシ）のアル
カリ金属（例えば、ナトリウム）塩を、緩和なアルカリ
水性条件、例えば、水中にてピペリジンおよび氷酢酸の
存在下、高温、例えば、３０〜２００℃、好ましくは、
反応混合物の還流温度にて式（３）の化合物と反応させ
る。
別法として、Ｙが第２級アミノ基、例えば、ジメチルア
ミノである式（２）の化合物を、ジメチルホルムアミド
、炭素数１〜４のアルカノールまたはピリジンのような
適当な溶媒中、高温、例えば、３０〜２００℃、好まし
くは反応混合物の還流温度にて、所望により、ピリジン
またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウム
メトキ／ドのような塩基の存在下、式（３）の化合物と
反応させる。
好適には、式（４）の化合物を、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはメタノールま
たはエタノールのような炭素数１〜４のアルカノールの
ような有機溶媒中、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは
水素化ナトリウムのような塩基の存在下、室温または高
温、例えば、３０〜１００°Ｃにて、Ｒ１基を付与する
反応物と反応させる。Ｒ１基を付与する反応物の例は、
式：Ｒ’Ｚ ［式中、Ｒ１は前記と同じ、Ｚは脱離基を意味する１で
示される化合物である。好適には、Ｚはハロゲン（クロ
ロまたはブロモ）、トシル、メシルまたはＯ２０２Ｒ７
基（Ｒ１は前記と同じ）である。Ｒ１基を付与する別の
例の反応物は、ヘキサフルオロプロピレンのようなアル
ケン誘導体であり、式（４）の化合物との反応において
、Ｒ１がＣＦ　＊　ＣＨＦ　ＣＦ　ｓである対応する化
合物が得られる。
Ｒ９が基Ｒ２の先駆体である例として　Ｒ１がシアン基
である場合が挙げられる。かかる基は、常法において、
例えば、中程度の温度にて濃硫酸で処理するか、または
水性過酸化水素および水酸化カリウムで処理するか、ま
たはシリカゲル上の二酸化マンガンで処理することによ
りカルボキシアミド基に加水分解できる。
式（１）の化合物（Ｒ”はシアノ基）は、例えば、高温
、例えば、反応混合物の還流温度にて、まｌ；は圧力容
器中、１００〜１６０℃にて水性水酸化カリウムを用い
る加水分解により、対応する化合物（Ｒ”はカルボキン
）に変えることができる。
式（１）の化合物（Ｒ２はシアン基）は、常法、例えば
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチルピロリジン−２−オンまたはテトラヒドロフラン
のような適当な有機溶媒中、高温、例えば、４０〜２０
０°Ｃ１好ましくは、反応混合物の還流温度にて、アン
モニウム、ナトリウム、カリウムまたはアルミニウムア
ジドのような適当なアジド塩と反応させることにより、
式（１）の化合物（Ｒ２は５−テトラゾリル）に変える
ことができる。
式（１）の化合物（Ｒ１はカルボキシ）は、酸触媒の存
在下、Ｒ’０Ｈ（Ｒ’は前記と同じ）で処理することに
より、式（１）の化合物（Ｒ２は−Ｃｏ、Ｒ’）にエス
テル化することができる。
式（１）の化合物（Ｒ”バーＣＯＮ　Ｒ’Ｒ’）ハ、式
（１）の化合物（Ｒ１は−Ｇｏ、Ｒりを、アミン：ＨＮ
Ｒ’Ｒ’（Ｒ’およびＲ＠は前記と同じ）と反応させる
ことにより調製することができる。
式（１）の化合物（Ｒ２は水素）は、式（１）の化合物
（Ｒ２はカルボキシ）を炭酸基除去することにより、例
えば、溶媒不在またはキノリンのような溶媒の存在下、
高温にて加熱することにより調製することができる。
Ｒ９が基Ｒ１の先駆体であるもう一つの例として、Ｒ９
がニトロ基である場合が挙げられる。かかる基は、従来
方法、例えば、水素ガスまｔ；は接触トランスファー水
添を用いて、例えば、接触水素添加を行い、アミノ基に
還元することができる。
式（１）の化合物（Ｒ２はアミノ）は、通常のアシル化
法、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物または活性エス
テルを用いることにより、式（１）の化合物（Ｒ２は−
ＮＨＣＯＲ’）に変えることができる。
式（２）の化合物（Ｙはヒドロキシ）は、塩基性条件下
、式（５）： （式中　Ｒ１およびＲ４は前記と同じ１で示される化合
物を、式：Ｒ”ＣＯＬ ［式中、Ｒ１は前記と同じ、Ｌは脱離基を意味する］で
示される化合物と反応させることにより適宜調製するこ
とができる。
好適には、Ｌはエトキシまたはメトキシである。
有利には、ジエチルエーテルのような適当な有機溶媒中
、式（５）の化合物と式：Ｒ３Ｃ０Ｌで示される化合物
の溶液を、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリ
ウムメトキンドのような適当な塩基と、室温にて反応さ
せる。得られた反応混合物を、好ましくは、水で抽出し
、ついで、式（２）の化合物（Ｙはヒドロキン）のアル
カリ金属塩を含有する水性抽出物を、前記の式（３）の
化合物と反応させる。
式（２）の化合物（Ｙは第２級アミノ基（例えば、ジメ
チルアミノ））は、式（５）の化合物を、式：　Ｒ”Ｃ
（ＯＲ）２Ｙ　・ ［式中、Ｒ１は前記と同じ、Ｒは炭素数ｌ〜４のアルキ
ルおよびＹは第２級アミノ基（例えば、Ｒ’Ｃ（ＯＲ）
、Ｙは、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルまたは
ジエチルアセタールである）を意味する１ で示される化合物と反応させることにより適宜調製する
ことができる。
式（４）の化合物は、式（６）： ［式中、Ｙ、Ｒ３およびＲ′は前記と同じ１で示される
化合物を、式（１）の化合物の調製に関する前記方法と
同様の方法において、前記の式（３）の化合物と反応さ
せることにより調製することができる。
式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、標
準的方法、例えば、式（１）の化合物の溶液を塩基の溶
液と反応させることにより調製してもよい。
もう一つ別の態様において、本発明は、医薬としての使
用についての前記式（１）の化合物およびその医薬上許
容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、気管支拡張および／
または抗アレルギー性活性を有する医薬の製造において
、式（７）： ［式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は、Ｒ２が−
ＣＯ，Ｈ，−Ｃｏ、ＣＨ，ＣＨ，または−ＣＮ、Ｘが酸
素、Ｒ１が水素およびＲ′が水素またはメチルである場
合に、Ｒ１がメチルでありうることを除いて、前記式（
１）の化合物に対する定義を同じ］で示される化合物の
使用を提供する。
式（７）の化合物は、医薬組成物として調製、処方され
、式（１）の化合物についての前記に示されている治療
方法における医薬として用いることができる。
以下の生化学的試験方法、データおよび例は、本発明を
説明するのに供する。
気管支拡張−ｉｎ　ｖｉｖ。
ダンキン・ハートレー（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅｙ
）系の雄のモルモット（５００〜６００　ｇ）を、サガ
タール（Ｓ　ａｇａｔａｌ）（ベンドパルビタール・ナ
トリウム）（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。気道抵抗を
、古典的コンゼット−ロンセラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒ
ｏｓｓｌｅｒ）法の変法を用いて測定した（ジャーナル
・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ（Ｊ　、Ｐｈａ
ｒｍ、ＭｅＬｈｏｄｓ）、↓１．３０９〜３１５．１９
８５）。Ｕ４６６１９（９゜１１−メタノエポキシ−Ｐ
ＧＨｚ）を、２．５ナノモル／分の割合で静脈内に注入
した。この操作は気管支収縮の安定状態（基底気道抵抗
からの約１２０％増加）をもたらしｔ；。試験化合物を
静脈内ポーラス注射により投与し、その後のピーク気管
支収縮の抑制を測定した。
Ｕ４６６＋９誘発気管支収縮を５０％まで減少させるの
に必要な化合物の用量を、ＳＤ、。とじて示す。以下に
、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗−気管支収縮活性におけるこれ
らの結果を示す。
化合物　　　　ＥＤｓｏ（μモル／ｋｇ）実施例１　　
　　　　１０．０ 実施例２　　　　　　　１．１ 実施例３　　　　　　１０．６ 実施例７　　　　　　７７ 実施例１１　　　　　　２．３ 血管拡張−ｉｎ　ｖｉｖ。
雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（３００ｇ）を
、５−エチル−５−（１−メチルプロピル）−２−チオ
バルビッール酸ナトリウム／ナトリウムベンドパルビト
ンの混合物（各々、６２．５および２２　、５　ｍｇ／
ｋｇ）で腹腔内にて麻酔した。気管にカニユーレを挿入
し、ラットを酸素に富んだ空気（５ｍｆ２／分）で自発
呼吸させた。血圧をけい動脈から記録し、静脈に化合物
を投与するためカニユーレを挿入した。動物の体温は、
電気毛布を用いて３７℃に維持した。
腹部の大動脈を、工大静脈から腎動脈末端方向に分離し
、潅流ポンプに血液を供給するため中心方向にカニユー
レを挿入し、一定の圧力で後馬蹄側壁を潅流するため末
端方向にカニユーレを挿入した。潅流サーキットは、ｐ
Ｈを７．４に調整し、０゜９％塩化ナトリウム溶液に溶
かした５％ウシ血清アルブミンでプライムした。最初、
ポンプ速度を１０と１５ｍ１２／分の間にセットし、後
馬蹄側壁の潅流圧を体循環圧に合わせた。−旦セソトす
れば、その後の実験については該圧力を変更することな
く維持した。ポンプスピード（後締側壁の血流と均等）
における変化を用いて、後締側壁の血管抵抗の変化を測
定した。
すべての化合物をポーラス静脈内投与し、用量応答曲線
から、馬蹄側壁の血流における５０％増加を引き起こす
のに要する用量（ＥＤＨＱｓ。）をμモル／ｋｇにて測
定した。以下Ｉこ示す結果が得られｔこ。
倶魚艷　　　　ＥＤＨＱｓ。（μモル／　ｋｇ）実施例
１　　　　　　　１１．５ 実施例２　　　　　　　１４ 抗−アレルギー性活性 雄のダンカン＋ハートレー（Ｄｕｎｃａｎ　Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）モルモット（２５０〜３００　ｇ）を、５０ｍｇ
／艷１．ｐ。
を２−腹腔的注射および０．２ｍ１２皮下注射すること
により、オポアルプミンに感作させた。３週間後、該動
物を６０　ｍｇ／ｋｇのナトリウム・ペンドパルビトン
で麻酔した。気管にカニユーレを挿入し、１分間当たり
４０回の呼吸数および初期気管膨張圧１６ｍｍＨｇにて
動物を呼吸させた。気管膨張圧を、呼吸サーキントの側
腕に連結した変換器により測定した。けい動脈に血圧測
定用のカニユーレを挿入し、シグナルを用いて瞬間レー
トメータを作動させた。けい静脈に薬剤およびアレルゲ
ン投与用のカニユーレを挿入した。手術後、動物を安定
させ、薬剤をポーラスとして静脈内投与した。
この後、薬剤処理の２．１５または３０分後のいずれか
にて、抗原攻撃としてオポアルブミン１ｍｇ／ｋｇを静
脈内注射し、ピーク気管支収縮応答を記録した。対照群
については、オポアルブミンのみを投与した。モルモッ
ト当たり１回のオポアルブミン攻撃を行い、各時点では
ｎは６であった。気管膨張圧のパーセンテージ増加を算
定した。
投与量１１μモル／ｋｇにて実施例２の化合物は、薬剤
投与の３０分後、対照気管支収縮剤応答を４４％抑制し
、抗アレルギー活性を示した。
ホスホジェステラーゼ活性 カルモジュリン不感性環状ＧＭＰホスホジェステラーゼ
の抑制剤としての本発明の化合物の活性を、欧州特許出
願第２９３０６３号に記載の方法を用いて測定した。実
施例１．２．４．６．７．９．１１１２８よび１４の化
合物は、１．７〜３０μＭの範囲においてＩＣ，。値（
酵素活性を５０％抑制するに要する抑制剤の濃度）を有
した。
本発明の化合物は、環状ＡＭＰホスホジェステラーゼ（
タイプ■）を抑制することなく選択的であるという利点
を有する。
ス乳町 次４こ実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ３−シアノ−６−（２−プロボキシフェニル）−２（１
Ｈ）−ピリジノン ジエチルエーテル４ＳｍＱ中、２−プロポキシアセトフ
ェノン８９ｇおよびギ酸エチル３．７ｇの溶液を、無水
ジエチルエーテル４５−中、水素化ナトリウムから調製
したナトリウムメトキシド２゜４ｇ（油状物の５０％分
散液）および無水メタノール２．０５＋ｎ１２の冷却（
く５℃）懸濁液に１時間にわたって滴下した。混合物を
冷却しながら３０分間撹拌し、ついで室温にて一夜撹拌
した。得られた混合物を水（４Ｘ１５ｍｆ２）で抽出し
、合した水抽出物をシアノアセトアミド４．２ｇおよび
氷酢酸０゜７５−１水３ｍｌ＋およびピペリジン１．２
−の溶液で処理した。得られた混合物を２．５時間加熱
還流し、冷却し、氷酢酸で酸性化し、ガム状物を得た。
該ガム状物を水で洗浄し、熱エタノール４０−でトリチ
ュレートし、クリーム色粉末として表記化合物３．２２
ｇを得た。融点２４４〜２４７°Ｃ０この物質の試料１
．２ｇをジメチルホルムアミドから２回再結晶し、白色
結晶固体として表記化合物０．９４　ｇを得た。融点２
４５〜２４７℃。
実施例２ ６−（２−プロボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリジン−３−カルボキシアミド３０％過酸
化水素２．５ｍ１２を、水ｌ〇−中、３−シアノ−６−
（２−プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）ビリジノン１
．２５ｇおよび水酸化カリウム０．５５ｇの撹拌溶液に
１０分間にわたって滴下した。
観察されるかなりの泡立ちを制御するため、混合物を少
し加温し、ジエチルエーテルを加えた。ついで、反応混
合物を約４５°Ｃにて１．５時間加熱し、冷却し、室温
にて一夜放置した。さらに、３０％過酸化水素試料１．
５−を加え、前記操作を反応が完了するまで続けた。冷
却した反応混合物を氷酢酸で中和し、白色沈澱物１．２
ｇを得、それを採集した。この物質をジクロロメタン／
メタノール（２５：１）でシリカカラムから溶出し、生
成物を含有するフラクションを合し、蒸発させ、クリー
ム色粉末０．９２ｇを得、それを無水エタノール２０−
から再結晶し、純粋な表記化合物０゜８１ｇを得た。融
点１７６〜１７８℃。
実施例３ ６−（２−プロボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリジン−３−カルボン酸 ５Ｎ水酸化カリウムｌ〇−中、３−シアノ−６−（２−
プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン０゜８
２ｇおよび無水エタノール１ｍ４の溶液を、スチール製
圧力容器中、１４０℃にて４時間加熱した。
冷却した混合物を濃塩酸で酸性化し、クリーム色固体を
得、それを採集した。薄層クロマトグラフィーは、この
固体が中間体のカルボキシアミド化合物および少量の出
発物質と一緒に所望の生成物を含有していることを示し
た。したがって、該固体を５Ｎ水酸化カリウム１ＯＩＩ
ＩＩ２に再度溶かし、スチール製圧力容器中、１４０℃
にて３時間加熱した。
冷却混合物を濃塩酸で酸性化し、沈澱固体を採集しｔ；
。０．９０　ｇｏ沈澱物を水性エタノールから再結晶し
、表記化合物０．５５　ｇを得た。融点１９４〜１９６
℃。
実施例４ ６−（２−プロポキンフェニル）−１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリジン−３−カルボン酸メチル６−（２−
７’ロボキンフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソピリジン−３−カルボン酸０．９ｇ、無水メタノール
３０−および濃硫酸３滴の撹拌混合物を、約２４時間加
熱還流した。冷却した混合物を蒸発させ、淡黄色固体を
得、それをクロロホルムに溶かし、希炭酸カリウム水溶
液（２ＸＩＭ）で抽出し、水およびプラインで洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、黄色固体０．
８ｇを得た。融点１２６〜１２７°Ｃ０これを、水性メ
タノール２０ｍ１２から再結晶し、純粋な表記化合物０
゜６５ｇを得た。融点１２６．５〜１２７．５℃。
実施例５ ６−（２−プロボキシフェニル）−３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン無水ジメ
チルホルムアミド７５１１１１２中、３−シアノ−６−
（２−プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
１．８５　ｇ、ナトリウムアジド０．５９　ｇ。
［化アンモニウム０．４９　ｇおよび塩化リチウム０．
３９　ｇの撹拌混合物を、１２０°Ｃにて７２時間加熱
した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残渣を水１０
０−で処理し、氷酢酸で酸性化し、沈澱物を得、それを
採集し、加温した着水性炭酸水素カリウムに溶かした。
該水溶液を室温にて一夜放置し、濾過し、濾液を濃塩酸
で酸性化し、黄色沈澱物１．８０ｇを得た。融点２２６
〜２３０°Ｃ０これをエタノール（活性炭と一緒に）か
ら再結晶し、純粋な表記化合物１．０８ｇを得た。融点
２２９〜２３１’Ｃ０ 実施例６ ６−（２−プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジ
ノン ６−（２−プロボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリジン−３−カルボン酸２．２５　ｇ’４
：、窒素下、３００℃にて約５分間加熱した。冷却した
残渣をクロロホルム５０−と活水性炭酸カリウム３０−
の間に分配し、少量の不溶性物質を濾去した。有機相を
活水性炭酸カリウム、水およびプラインで洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）シ、減圧下にて蒸発させ、黄色粉
末０゜４２ｇを得た。
この物質と同様に製造した別の試料５０ｍｇを一緒にし
て、シクロヘキサン／トルエン（１０：ｌ。
２０−）から再結晶し、クリーム色固体０．２７ｇを得
、それをシクロヘキサンから２回再結晶し、純粋な表記
化合物０．１９ｇを得た。融点１３４〜１３５．５℃。
実施例７ ３−ニトロ−６−（２−プロポキンフェニル）−２（１
Ｈ）−ピリジノン ジエチルエーテル２０−中、２−プロポキシアセトフェ
ノン４．４５ｇおよびギ酸エチル２．４ｍ１２の溶液を
、無水ジエチルエーテル３０ｍ１２中、水素化ナトリウ
ムから調製したナトリウムメトキシド１．２ｇ（油状物
の５０％分散液）および無水メタノール１−の冷却（く
５°Ｃ）懸濁液に３０分間にわたって滴下しＩ；。混合
物を冷却しながら３０分間撹拌し、ついで室温にて一夜
撹拌した。得られた混合物を水（４Ｘ１５ｍｆｌ）で抽
出し、合した水抽出物をニトロアセトアミド２．２ｇお
よび氷酢酸０゜５ｍｆ！、水２ｍ１２およびピペリジン
０．５−の溶液で旭理した。得られた混合物を約３時間
加熱還流し、冷却し、氷酢酸で酸性化し、ガム状物を得
た。該ガム状物を水で洗浄し、加温したエタノール５〇
−でトリチュレートし、黄色粉末として粗製表記化合物
０．６０　ｇを得た。融点１９８〜２００℃。
これをアセトニトリルから再結晶し、黄色針状晶として
純粋な表記化合物０．５ｇを得た。融点２０１〜２０３
℃。
実施例８ ３−シアノ−６−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ
）−ピリジノン ａ）無水ジメチルホルムアミド４〇−中、２−メトキシ
アセトフェノン５．５ｍ１２およびジメチルホルムアミ
ド・ジメチルアセタール６．７−の撹拌混合物を、１８
時間加熱還流した。さらに、ジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタール１ｍｆｌを加え、還流を３時間続けた
。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および
プラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧
下にて蒸発させ、橙色油状物として３−ジメチルアミノ
−１−（２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−
オンヲ得り。
さらに、水性抽出物中に残っている生成物を減圧下にて
蒸発させ、残渣を得、それを酢酸エチルに溶かしｔ；。
濾過溶液を水およびプラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、減圧下にて蒸発させ、さらに橙色油状物
を得た。全収量は５．７４ｇであつｌ二。
ｂ）無水ジメチルホルムアミド中、３−ジメチルアミノ
−１−（２−メトキンフェニル）−２−プロペン−！−
オン５．７４　ｇ、シアノアセトアミド２゜４８ｇおよ
びナトリウムメトキシド（水素化ナトリウム（５０％、
４．３２ｇ）とメタノール３．５−とから調製）の撹拌
混合物を、１０時間加熱還流した。
該反応混合物を水中に注ぎ、氷酢酸でｐＨ４に酸性化し
、酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル抽出物を、減圧
下、低容量にまで蒸発させ、水を加え、粗製生成物３．
６７　ｇを沈澱させ、それを採集し、ジメチルホルムア
ミドから２回再結晶し、表記化合物１．６８ｇを得た。
融点２３６〜２３８°Ｃ０ 実施例９ ３−シアノ−６−（２−エトキシフェニル）−２（１Ｈ
）−ピリジノン 実施例１に記載の方法と同様の方法において、２−エト
キシアセトフェノン２ｇから表記化合物０．３２ｇを得
た。融点２６２〜２６４°Ｃ（ジメチルホルムアミドか
ら再結晶）。
実施例１０ ３−アミノ−６−（２−プロボキシフェニル）−２（１
Ｈ）−ピリジノン ２Ｎ水酸化ナトリウム０．７５−を含有するエタノール
２０−および水１０ｍ１２の混合物中、３−ニトロ−６
−（２−プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
ン０．３ｇの溶液を、常圧にて水素下、水素の取り込み
が止むまで、炭素上１０％パラジウム０．０５ｇと一緒
に振盪した。濾過溶液を希塩酸でｐＨ６に処理し、容量
を半分まで蒸発させた。水５−を加え、混合物を濾過し
、粗製生成物０．２９ｇを得た。融点１５８〜＋６１’
（：！。５０％水性エタノールから再結晶し、純粋な表
記化合物０．１１ｇを得た。融点１６４．５〜１６５．
５℃。
実施例１１ ３−シアノ−４−メチル−６−（２−プロボキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン 実施例１１こ記載の方法と同様の方法において、２−プ
ロポキンアセトフェノン８．９ｇを、ナトリウムメトキ
シドの存在下、酢酸エチルと反応させ、中間体をシアノ
アセトアミドで環化し、表記化合物０．２ｇを得た。融
点１８０〜１８０．５°Ｃ（アセトニトリルから再結晶
）。
実施例１２ ３−シアノ−５−メチル−６−（２−プロボキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン 実施例１に記載の方法と同様の方法において、２−グロ
ポキシグロピオフェノン９．６ｇから表記化合物３．０
ｇを得た。融点２１３〜２１４．５°Ｃ（アセトニトリ
ルから再結晶）。
実施例１３ ３−／アノー６−Ｃ２−Ｃ１，１，２，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロボキシ）フェニル−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン ジメチルホルムアミド１０ｍ４中、水素化ナトリウム０
．０２４ｇ（５０％油状物）および３−シアノ−６−（
２−ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジン１．
０６ｇの撹拌懸濁液を加温し、清澄な黄色溶液を得た。
約０．９５ｇ吸収されるまで、１０℃にてヘキサフルオ
ロプロピレンを該溶液中を通した。混合物を室温にて３
時間撹拌し、−夜装置し、ついで水中に注ぎ、固体１．
６９ｇを得ｌ；。
アセトニトリルから再結晶し、純粋な表記化合物０．４
ｇを得た。融点２２０〜２２２°Ｃ０前記の出発物質は
実施例１に記載された方法と同様の方法にて調製した。
すなわち、２−ヒドロキシアセトフェノンｌｏ、２ｇか
ら３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２（
１Ｈ）−ピリジノン４．４ｇを得た。融点３１７〜３２
０℃（水性エタノールから再結晶）。
実施例１４ ３−ンアノー６−（２−プロボキシフェニル）−２（１
Ｈ）−ピリジンチオン ２−プロポキンアセトフェノン２．１４ｇおよびジメチ
ルホルムアミド・ジメチルアセタール２−を、ジメチル
ホルムアミド１ＯＩｎＩ２中、１３０℃にて１８時間−
緒に加熱した。シアノチオアセトアミド１．６ｇを加え
、加熱を２時間続け、ついで冷却混合物を水＋００−中
に注いだ。水性混合物を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽
出した。抽出物を蒸発させて残渣を得、それを中速クロ
マトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール
の混合物）により精製し、固体０．３５　ｇを得た。融
点１２７〜１２８°Ｃ０水性エタノールから再結晶し、
純粋な表記化合物０．２２ｇを得た。融点１３０〜＋３
１’ｏ。
実施例１５ １．２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２
−プロボキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸３−
シアノ−４−メチル−６−（２−プロボキシフェニル）
−２（１Ｈ）−ピリジノン０．７５　ｇおよび５Ｎ水酸
化カリウム１５−の混合物を、スチール製圧力容器中、
１４０℃にて４時間加熱し、ついで冷却溶液を塩酸で酸
性化した。水性塩ｒＩｉ（ｐＨ１）中、得られた固体の
懸濁液を蒸気浴上にて２０分間加温し、冷却し、濾過し
て表記化合物０．７１　ｇを得た。融点１７５〜１７７
℃。
実施例１Ｇ １．２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２
−プロボキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチ
ル １．２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２
−プロボキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸０゜
７５ｇ１メタノール５０−および濃硫酸０．５ｍ１２の
混合物を、６時間加熱還流した。蒸発後の残渣を水３０
艷で処理し、炭酸カリウムをｐＨが１０になるまで加え
た。得られた固体を水およびエーテルで洗浄し、表記化
合物０．６ｇを得た。融点１６７〜１６９℃。
実施例１７ １．２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２
−プロボキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシアミ
ド １．２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２
−プロボキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチ
ル０．５３　ｇおよび飽和メタノール性アンモニア２５
ｏｔ１２を、密封容器中、７０〜８５°Ｃにて３４時間
加熱した。蒸発後の残渣をメタノール１０ｍ１２でトリ
チュレートし、固体０．２８ｇを得た。融点２３９〜２
４２℃。エタノールから再結晶し、表記化合物０．１８
ｇを得た。融点２４４〜２４６°Ｃ０ 実施例１８ ３−シアノ−６−（２−シクロプロピルメトキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン ２−（シクロプロピルメトキシ）アセトフェノン１５ｇ
、ジメチルホルムアミド４５−およびジメチルホルムア
ミド・ジメチルアセタール１２．７５−の撹拌混合物を
、１４０℃にて２５時間加熱し、ついでシアノアセトア
ミド８．２９　ｇを加え、該混合物をさらに１８時間加
熱した。冷却混合物を水２００−およびジエチルエーテ
ル＋００−に加え、固体を濾過により採集し、水ついで
エタノールで洗浄した。アセトニトリルで温浸し、表記
化合物６．１　ｇを得た。融点２５０〜２５２°Ｃ（ア
セトニトリルから再結晶）。
実施例１９ ６−（２−ブトキシフェニル）−３−シアノ−２（１Ｈ
）−ピリジノン 実施例１８に記載された方法と同様の方法にて、２−ブ
トキシアセトフェノン１５．３６　ｇかう表記化合物５
．５６　ｇを得た。融点２１８〜２１９℃（アセトニト
リルから再結晶）。
実施例２０ ６−（２−アリルオキシフェニル）−３−シアノ−２（
１Ｈ）−ピリジノン 実施例１８に記載された方法と同様の方法にて、２−ア
リルオキシアセトフェノン１５．８４　ｇから表記化合
物７．７６ｇを得た。融点２２９〜２３１′０（ジメチ
ルホルムアミドから再結晶）。
実施例２１ ３−シアノ−６−［２−（２−メチルプロボキシ）フェ
ニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン 実施例１８に記載された方法と同様の方法にて、２−（
２−メチルプロボキシ）アセトフェノン１５ｇから表記
化合物３．９６ｇを得た。融点２３５℃（アセトニトリ
ルから再結晶）。
実施例２２ ６−（２−エトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２
＝オキソピリジン−３−カルボキシアミド３０％過酸化
水素１２．４５−を、６５°Ｃにて、水２〇−中、実施
例９の生成物２ｇおよび水酸化カリウム２．２４　ｇの
撹拌溶液に１時間にわたって添加しｔ；。さらに１時間
後、該混合物を塩酸で酸性化し、表記化合物２．０６　
ｇを得た。融点２１８〜２２０°Ｃ（エタノールから再
結晶）。
実施例２３ ６−（２−シクロプロピルメトキシフェニル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボキシアミ
ド 実施例２２に記載された方法と同様の方法にて、実施例
１８の生成物２ｇから表記化合物２ｇを得た。融点１６
０〜１６１．５℃（アセトニトリルから再結晶）。
実施例２４ ６−（２−ブトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソピリジン−３−カルボキシアミド実施例２２に
記載された方法と同様の方法にて、実施例１９の生成物
２．０１ｇから表記化合物２゜０９ｇを得た。融点１９
０〜１９１”Ｃ！（アセトニトリルから再結晶）。
実施例２５ ６−（２−アリルオキシフェニル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソピリジン−３−カルボキシアミド実施例２
２に記載された方法と同様の方法にて、実施例２０の生
成物１．８９ｇから表記化合物１゜７４ｇを得た。融点
２１０〜２１２℃（ジメチルホルムアミドから再結晶）
。
実施例２６ ６−［２−（２−メチルプロボキシ）フェニル］−１，
２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボキシア
ミド 実施例２１の生成物１．３９ｇ、シリカゲル上の二酸化
マンガン９ｇおよびベンゼン１５０ｍ１２の撹拌混合物
を、−夜加熱還流した。さらに、シリカゲル上の二酸化
マンガン０．９ｇを加え、該混合物をさらに３時間加熱
した。混合物を濾過し、固体を熱メタノールで洗浄した
。ペンピンとメタノールの溶液を蒸発させ、表記化合物
１．３９ｇを得た。融点１８０℃（メタノールから再結
晶）。
実施例２７ 経口投与用の医薬組成物を以下の配合により調製する： ％ｗ／ｗ ６−（２−グロボキシフェ　０．５　　３．０　　７．
１４ニル）−１，２−ジヒドロ −２−オキソピリジン−３ 一カルボキシアミド 大豆油中、２％ｗ／ｗ大　９０．４５　８８．２　８４
．４１豆（Ｓ　ｏｙａ）レシチン 水添植物ショートニン　　９．０５　８．８　　８．４
５グおよび密蝋 ついで、該処方を個々のソフトゼラチンカプセルに充填
する。
実施例２８ 非経口投与用医薬組成物は、実施例１７の表記化合物０
．０２ｇを、ポリエチレングリコール３００（２５ｄ）
中に加熱しながら溶かすことにより調製する。ついで、
この溶液をＰｈ、Ｅｕｒ、注射用に水で１００−に希釈
する。ついで、該溶液を０゜２２ミクロン膜フィルター
を通して滅菌濾過し、滅菌容器中に密封する。
実施例２９ １．２−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−６−（２
−グロボキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシアミ
ド 実施例２２に記載の方法と同様の方法にて、実施例１２
の生成物１．５０ｇを用い、表記化合物０．７５ｇを得
Ｉ；。融点２３８．５〜２３９．５℃（アセトニトリル
から再結晶）。
特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは酸素または硫黄、Ｒ＾１は炭素数１〜６の
    アルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数３〜５の
    シクロアルキル−炭素数１〜４のアルキルまたは１〜６
    個のフルオロ基により置換された炭素数１〜４のアルキ
    ル、Ｒ＾２は水素、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６、−
    ＣＯ＿２Ｒ＾７、５−テトラゾリル、−ＮＯ＿２、−Ｎ
    Ｈ＿２または−ＮＨＣＯＲ＾８、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
    ７およびＲ＾８は独立して水素または炭素数１〜４のア
    ルキル、Ｒ＾３は水素または炭素数１〜４のアルキルお
    よびＲ＾４は水素または炭素数１〜４のアルキルを意味
    する；ただし、Ｒ＾２が−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿３または−ＣＮ、Ｘが酸素、Ｒ＾３が水素お
    よびＲ＾４が水素またはメチルである場合、Ｒ＾１はメ
    チルではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２）Ｘが酸素である請求項（１）記載の化合物。 （３）Ｒ＾１が炭素数２〜６のアルキルである請求項（
    １）または請求項（２）記載の化合物。 （４）Ｒ＾１が炭素数３〜５のアルケニルである請求項
    （１）または請求項（２）記載の化合物。 （５）Ｒ＾２が水素、−ＣＮ、５−テトラゾリルまたは
    −ＮＯ＿２である請求項（１）〜請求項（４）記載のい
    ずれか１つの化合物。 （６）Ｒ＾２が−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６であり、−ＮＲ＾
    ５Ｒ＾６がアミノである請求項（１）〜請求項（４）記
    載のいずれか１つの化合物。 （７）Ｒ＾２が−ＣＯ＿２Ｒ＾７であり、かつＲ＾７が
    メチルである請求項（１）〜請求項（４）記載のいずれ
    か１つの化合物。 （８）Ｒ＾３が水素またはメチルである請求項（１）〜
    請求項（７）記載のいずれか１つの化合物。 （９）Ｒ＾４が水素またはメチルである請求項（１）〜
    請求項（８）記載のいずれか１つの化合物。 （１０）３−シアノ−６−（２−プロボキシフェニル）
    −２（１Ｈ）−ピリジノン、６−（２−プロボキシフエ
    ニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−
    カルボキシアミド、６−（２−プロボキシフェニル）−
    １，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボン
    酸、６−（２−プロボキシフェニル）−１，２−ジヒド
    ロ−２−オキソピリジン−３−カルボン酸メチル、６−
    （２−プロボキシフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾ−
    ル−５−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、６−（２−
    プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−
    ニトロ−６−（２−プロボキシフエニル）−２（１Ｈ）
    −ピリジノン、３−シアノ−６−（２−エトキシフェニ
    ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−アミノ−６−（２
    −プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３
    −シアノ−４−メチル−６−（２−プロボキシフェニル
    ）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−５−メチル
    −６−（２−プロボキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリ
    ジノン、３−シアノ−６−（２−（１，１，２，３，３
    ，３−ヘキサフルオロプロボキシ）フェニル）−２（１
    Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−６−（２−プロボキシ
    フェニル）−２（１Ｈ）−ピリジンチオン、１，２−ジ
    ヒドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２−プロボキ
    シフェニル）ピリジン−３−カルボン酸、１，２−ジヒ
    ドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２−プロボキシ
    フェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル、１，２−
    ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−６−（２−プロボ
    キシフェニル）ピリジン−３−カルボキシアミド、３−
    シアノ−６−（２−シクロプロピルメトキシフェニル）
    −２（１Ｈ）−ピリジノン、６−（２−ブトキシフェニ
    ル）−３−シアノ−２（１Ｈ）−ピリジノン、６−（２
    −アリルオキシフェニル）−３−シアノ−２（１Ｈ）−
    ピリジノン、３−シアノ−６−［２−（２−メチルプロ
    ボキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、６−（
    ２−エトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキ
    ソピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−シクロ
    プロピルメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−
    オキソピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−ブ
    トキシフエニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
    ジン−３−カルボキシアミド、６−（２−アリルオキシ
    フェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−
    ３−カルボキシアミドまたは６−［２−（２−メチルプ
    ロボキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
    ピリジン−３−カルボキシアミドまたはその医薬上許容
    される塩である請求項（１）記載の化合物。 （１１）医薬として用いる請求項（１）〜請求項（１０
    ）記載のいずれか１つの化合物。（１２）請求項（１）
    〜請求項（１１）記載のいずれか１つの化合物と医薬上
    許容される担体とからなる医薬組成物。 （１３）ａ）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項（１）の
    記載と同じ、Ｙは置換できる基を意味する］ で示される化合物を、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ［式中、Ｘは請求項（１）の記載と同じ、Ｒ＾９は請求
    項（１）にて定義されている基Ｒ＾２またはその先駆体
    を意味する］ で示される化合物と反応させるか、または ｂ）式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ［式中、Ｘ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾９は前記と同じ
    ］で示される化合物を、Ｒ＾１基を付与する反応物と反
    応させ、その後、要すれば、基Ｒ＾９を基Ｒ＾２に変え
    、所望により、医薬上許容される塩を形成させることを
    特徴とする請求項（１）記載の式（１）の化合物または
    その医薬上許容される塩の製造方法。 （１４）請求項（１３）記載の式（２）の化合物。 （１５）請求項（１３）記載の式（４）の化合物。 （１６）気管支拡張および／または抗アレルギー性活性
    を有する医薬の製造における、式（７）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（７） ［式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、
    Ｒ＾２が−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３ま
    たは−ＣＮ、Ｘが酸素、Ｒ＾３が水素およびＲ＾４が水
    素またはメチルである場合に、Ｒ＾１が水素でありうる
    以外は、請求項（１）記載と同じ］ で示される化合物の使用。
JP1103323A 1988-04-21 1989-04-21 フェニルピリドン誘導体 Pending JPH01311067A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888809481A GB8809481D0 (en) 1988-04-21 1988-04-21 Chemical compounds
GB8809481.8 1988-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH01311067A true JPH01311067A (ja) 1989-12-15

Family

ID=10635609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1103323A Pending JPH01311067A (ja) 1988-04-21 1989-04-21 フェニルピリドン誘導体

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0347027B1 (ja)
JP (1) JPH01311067A (ja)
AT (1) ATE109470T1 (ja)
AU (1) AU616001B2 (ja)
DE (1) DE68917220T2 (ja)
DK (1) DK194389A (ja)
GB (1) GB8809481D0 (ja)
PT (1) PT90351B (ja)
ZA (1) ZA892898B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016653A1 (fr) * 1994-11-29 1996-06-06 Akira Matsumori Inhibiteur de rejet immunitaire

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8923131D0 (en) * 1989-10-13 1989-11-29 Smith Kline French Lab Chemical compounds
JPH05509296A (ja) * 1990-05-21 1993-12-22 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 医薬用のフェノールおよびピリジノール誘導体
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
ATE120753T1 (de) * 1990-08-21 1995-04-15 Upjohn Co Bisphosphonsäurederivate als antiarthritische mittel.
WO1992006085A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenylpyridinol derivatives as medicaments
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121651D0 (en) * 1991-10-11 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
JP2004525801A (ja) * 2001-03-28 2004-08-26 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 情報層中に環化可能な化合物を含有する光学データ記録媒体
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CN103889224B (zh) 2011-08-29 2017-05-24 Ptc医疗公司 抗细菌化合物及使用方法
US9650395B2 (en) * 2011-08-29 2017-05-16 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3703582A (en) * 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
FR2527206B1 (fr) * 1982-05-18 1986-12-05 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
GB8923131D0 (en) * 1989-10-13 1989-11-29 Smith Kline French Lab Chemical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016653A1 (fr) * 1994-11-29 1996-06-06 Akira Matsumori Inhibiteur de rejet immunitaire

Also Published As

Publication number Publication date
DK194389A (da) 1989-10-22
EP0347027B1 (en) 1994-08-03
PT90351B (pt) 1994-07-29
ATE109470T1 (de) 1994-08-15
GB8809481D0 (en) 1988-05-25
DK194389D0 (da) 1989-04-20
PT90351A (pt) 1989-11-10
EP0347027A3 (en) 1990-05-23
DE68917220T2 (de) 1994-12-01
AU3309689A (en) 1989-10-26
EP0347027A2 (en) 1989-12-20
AU616001B2 (en) 1991-10-17
ZA892898B (en) 1991-01-30
DE68917220D1 (de) 1994-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5254571A (en) Chemical compounds
US5047404A (en) Chemical compounds
JP2744070B2 (ja) ピリミドピリミジン誘導体およびその製造方法
US5118686A (en) Phenylpyrimidones
IE903657A1 (en) Chemical compounds
JPH01311067A (ja) フェニルピリドン誘導体
JPH02193983A (ja) キナゾリノン誘導体
JPH0288577A (ja) プリノン誘導体およびその製造方法
JPH0256484A (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法
JP2001505567A (ja) 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体
ES2277444T3 (es) Arilalcanoilpiridazinas.
JPH11501926A (ja) ６−アリールピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、並びにその組成物及び使用法
SE441449B (sv) Heterocykliska derivat och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
JPH03261785A (ja) ピリミドピリミジン誘導体
JPS60193991A (ja) イミダゾキナゾリニルオキシアルキルアミド誘導体
EP0400799B1 (en) Phenylpyrimidone derivatives
US5290933A (en) Phenylpyrimidone derivatives
JPS6024794B2 (ja) オキサジアゾロピリミジン誘導体
KR880000132B1 (ko) 치환된 퀴놀론 화합물의 제조 방법
JPS6317068B2 (ja)
JPS601303B2 (ja) 新規オキシムエ−テル化合物およびその塩類
JPS5846088A (ja) イミダゾキナゾリン類
IE59035B1 (en) Diazine - ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
IL42562A (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-pyrazol-5-ones