JP2022505264A - 神経保護剤として使用するためのキノンレダクターゼ２阻害剤 - Google Patents

Abstract

一部の実施形態によると、必要とする対象において急性神経損傷を治療する方法であって、対象に式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。必要とする対象において血管性認知症を治療する方法であって、対象に式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与するステップを含む方法も提供される。必要とする対象においてＣＮＳループスを治療する方法であって、対象に式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与するステップを含む方法がさらに提供される。

Description

クロロキン（ＣＱ）およびヒドロキシクロロキン（ＨＱ）をプロトタイプとするアミノキノリンは、もともとマラリアを治療するために開発されたキノンレダクターゼ２（ＱＲ２）阻害剤であるが、その後、とりわけ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびリウマチ性関節炎（ＲＡ）などの自己免疫疾患を含む他の徴候に治療有効性を有することが見出された。Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８，１０：１６９－１７３；Ｗａｌｌａｃｅ，“Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｏｒ ｌｕｐｕｓ：ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｅｖｉｅｗ，”Ｌｕｐｕｓ １９９６，５ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ５９－６４。ＳＬＥおよびＲＡでは、アミノキノリンは第一選択療法の主力であり、他の薬剤と組み合わせて使用されることが多い。アミノキノリンは、ＳＬＥおよびＲＡの徴候および症状を改善するだけでなく、脂質代謝に対する有益な効果を有し、血栓症の発生も減らす。炎症性またはびらん性骨関節炎を有する患者において、同様の利益が観察される。移植片対宿主病、がん、およびＨＩＶの補助療法として使用した場合にも有効性が示されている。Ｓａｖａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｏｎ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ａｎ ｏｌｄ ｄｒｕｇ ａｇａｉｎｓｔ ｔｏｄａｙ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ？” Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００３，３（１１）：７２２－７；Ｓａｖａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｉｓｋｓ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｕｓｅ ｉｎ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，”Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００６，７（１０）：７９２－３；Ｓｏｔｅｌｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａｄｄｉｎｇ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｔｏ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ，”Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２００６，１４４（５）：３３７－４３。

神経保護におけるクロロキン（ＣＱ）の潜在力は、脳卒中、興奮毒性、および外傷性損傷の前臨床モデルにおいてこれまで研究されてきたが、治療機序は理解し難いままである。ＣＱは、脳における損傷部位へのミクログリアおよびＰＭＮ遊走を劇的に制限し、反応性アストログリオーシスおよび血管新生を低減し、永久ＭＣＡ閉塞モデルにおいて梗塞体積（ｓｔｒｏｋｅ ｖｏｌｕｍｅ）を６０％減らす。Ｇｉｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｐｈａｇｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ａｄｕｌｔ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｂｒａｉｎ，”Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８９，９：４４１６－４４２９；Ｉｖａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐｏｌｙａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｆｏｒｍｅｄ ３－ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎａｌ ａｓ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｎｄ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８８：３２７－３４０。ＣＱは、様々な刺激物への応答によるインビトロでのミクログリア細胞におけるサイトカイン産生も低減する。Ｇｉｕｌｉａｎ，“Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｍ．Ｊ． Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９９，６５：１３－１８。

一部のマラリアはＣＱに耐性があるため、誘導体化合物も探索されている。例えば、ＷａｒｅらのＵＳ２００６／００７４１０５は、マラリアおよび自己免疫疾患の処置に有用であると言えるある特定のキノリンおよびキナゾリン誘導体を記載している。

ＣＱおよびＨＱは、自己免疫障害の第一選択療法として臨床的に使用されることが多いが、その有効性は重篤な副作用によって制限される。最も重大な十分に特徴付けられた毒性は網膜であり、投薬が制限されていない限り、長期使用は「標的黄斑症」および失明をもたらし得る。稀ではあるが心臓毒性も生じることがあり、伝導障害（例えば、脚ブロック）および／またはうっ血性心不全と関連する心筋症として顕在化する。長期ＣＱまたはＨＱ療法後の心臓および網膜生検の電子顕微鏡観察により、リソソーム（ならびに網膜および皮膚中でのメラノソーム）における高い薬物蓄積の直接的結果であると理解される疾病特徴的な細胞質封入体が明らかである。注目すべきことに、ＣＱは、血漿中濃度を１μＭ未満に保ちながら、治療投薬中に皮膚、網膜、腎臓、および肝臓細胞にｍＭ濃度まで蓄積することができる。

特に、毒性を減らすために減少したリソソーム蓄積も有する、さらなるアミノキノリンキノンレダクターゼ２（ＱＲ２）阻害剤を開発する必要が依然としてある。

一部の実施形態によると、必要とする対象において急性神経損傷を治療する方法であって、対象に式Ｉ：

（式中、
ＷはＮまたはＮ^＋Ｏ^－であり；
ＸはＣＲ_１４またはＮであり；
Ｒ_１はＨまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、またはアルキルであり；
Ｒ_３はＨまたはＯＲ_１３であり；
Ｒ_４はＨまたはメトキシであり；
Ｒ_５はＨ、Ｃｌ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_６はＨ、ＮＲ_９Ｒ_１０、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_７は、Ｈ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドもしくはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロもしくはアルキルハロであり；
Ｒ_８は、Ｈ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドもしくはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロもしくはアルキルハロであり；
Ｒ_９は、Ｈ、Ｏ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリルもしくはアルキルホスホネートであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、Ｏ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリルもしくはアルキルホスホネートであり；
Ｒ_１１は、アルキル、ハロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１２は、アルキル、ハロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１３は、アルキルもしくはハロアルキルにより任意選択的に置換されている、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ_１４はＨまたはアリールである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。

一部の実施形態では、ＷはＮである。一部の実施形態では、ＸはＣＲ_１４である。一部の実施形態では、Ｒ_１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８である。一部の実施形態では、Ｒ_３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_５はＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ_６はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_７はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_８はヘテロアリールで置換されているＣ_１～５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ_１４はＨである。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

一部の実施形態では、化合物は式Ｉ（ａ）：

（式中、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（これらはそれぞれ、任意の適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドまたはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている）
の化合物である。

一部の実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８の一方は水素であり、他方はＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（これらはそれぞれ、任意の適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドまたはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

必要とする対象において急性神経損傷を治療する方法であって、対象に、式ＩＩ：

（式中、Ｒ’はピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、１－ベンジルピペリジン－４－イル、４－シアノ－２，２－ジエチルブチル、２－クロロシクロペンチル、４－（ジエチルアミノ）ブタン－２－イル、１－（フラン－２－イル）エチル、１－シクロプロピルエチル、１－エチルピペリジン－４－イル、５－アミノ－２，２－ジエチルペンチルおよび２－（ジエチルホスホリル）－１－メチルエチルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供される。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

一部の実施形態では、急性神経損傷は外傷性脳損傷を含む。一部の実施形態では、急性神経損傷はくも膜下出血を含む。一部の実施形態では、急性神経損傷は術後認知障害を含む。一部の実施形態では、急性神経損傷は低酸素脳損傷を含む。一部の実施形態では、急性神経損傷は虚血性脳損傷を含む。

急性神経損傷の治療方法に使用するための本明細書で教示される活性化合物も提供される。急性神経損傷を治療する医薬を調製するための、本明細書で教示される活性化合物の使用がさらに提供される。一部の実施形態では、急性神経損傷は外傷性脳損傷を含む。一部の実施形態では、急性神経損傷はくも膜下出血を含む。一部の実施形態では、急性神経損傷は術後認知障害を含む。一部の実施形態では、急性神経損傷は低酸素脳損傷を含む。一部の実施形態では、急性神経損傷は虚血性脳損傷を含む。

必要とする対象において血管性認知症を治療する方法であって、対象に、式Ｉ：

（式中、
ＷはＮまたはＮ^＋Ｏ^－であり；
ＸはＣＲ_１４またはＮであり；
Ｒ_１はＨまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、またはアルキルであり；
Ｒ_３はＨまたはＯＲ_１３であり；
Ｒ_４はＨまたはメトキシであり；
Ｒ_５はＨ、Ｃｌ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_６はＨ、ＮＲ_９Ｒ_１０、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_７は、Ｈ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドもしくはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロもしくはアルキルハロであり；
Ｒ_８は、Ｈ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドもしくはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロもしくはアルキルハロであり；
Ｒ_９は、Ｈ、Ｏ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリルもしくはアルキルホスホネートであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、Ｏ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリルもしくはアルキルホスホネートであり；
Ｒ_１１は、アルキル、ハロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１２は、アルキル、ハロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１３は、アルキルまたはハロアルキルにより任意選択的に置換されている、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ_１４はＨまたはアリールである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法がさらに提供される。

一部の実施形態では、ＷはＮである。一部の実施形態では、ＸはＣＲ_１４である。一部の実施形態では、Ｒ_１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８である。一部の実施形態では、Ｒ_３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_５はＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ_６はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_７はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_８はヘテロアリールで置換されているＣ_１～５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ_１４はＨである。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

一部の実施形態では、化合物は式Ｉ（ａ）：

（式中、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、任意の適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドまたはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換される）
の化合物である。

一部の実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８の一方は水素であり、他方はＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（これらはそれぞれ、任意の適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドまたはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

必要とする対象において血管性認知症を治療する方法であって、対象に式ＩＩ：

（式中、Ｒ’はピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、１－ベンジルピペリジン－４－イル、４－シアノ－２，２－ジエチルブチル、２－クロロシクロペンチル、４－（ジエチルアミノ）ブタン－２－イル、１－（フラン－２－イル）エチル、１－シクロプロピルエチル、１－エチルピペリジン－４－イル、５－アミノ－２，２－ジエチルペンチルおよび２－（ジエチルホスホリル）－１－メチルエチルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供される。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

血管性認知症の治療方法に使用するための本明細書で教示される活性化合物も提供される。血管性認知症を治療する医薬を調製するための、本明細書で教示される活性化合物の使用がさらに提供される。

必要とする対象においてＣＮＳループスを治療する方法であって、対象に、式Ｉ：

（式中、
ＷはＮまたはＮ^＋Ｏ^－であり；
ＸはＣＲ_１４またはＮであり；
Ｒ_１はＨまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、またはアルキルであり；
Ｒ_３はＨまたはＯＲ_１３であり；
Ｒ_４はＨまたはメトキシであり；
Ｒ_５はＨ、Ｃｌ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_６はＨ、ＮＲ_９Ｒ_１０、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_７は、Ｈ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドもしくはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロもしくはアルキルハロであり；
Ｒ_８は、Ｈ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドもしくはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロもしくはアルキルハロであり；
Ｒ_９は、Ｈ、Ｏ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリルもしくはアルキルホスホネートであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、Ｏ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリルもしくはアルキルホスホネートであり；
Ｒ_１１は、アルキル、ハロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_１２は、アルキル、ハロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_１３は、アルキルもしくはハロアルキルにより任意選択的に置換されている、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ_１４はＨまたはアリールである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法がさらに提供される。

一部の実施形態では、ＷはＮである。一部の実施形態では、ＸはＣＲ_１４である。一部の実施形態では、Ｒ_１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８である。一部の実施形態では、Ｒ_３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_６はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_７はＨである。一部の実施形態では、Ｒ_８はヘテロアリールで置換されているＣ_１～５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ_１４はＨである。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

一部の実施形態では、化合物は式Ｉ（ａ）：

（式中、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、任意の適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドまたはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている）
の化合物である。

一部の実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８の一方は水素であり、他方はＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、任意の適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミドまたはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

必要とする対象においてＣＮＳループスを治療する方法であって、対象に式ＩＩ：

（式中、Ｒ’はピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、１－ベンジルピペリジン－４－イル、４－シアノ－２，２－ジエチルブチル、２－クロロシクロペンチル、４－（ジエチルアミノ）ブタン－２－イル、１－（フラン－２－イル）エチル、１－シクロプロピルエチル、１－エチルピペリジン－４－イル、５－アミノ－２，２－ジエチルペンチル、および２－（ジエチルホスホリル）－１－メチルエチルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供される。

一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

ＣＮＳループスの治療方法に使用するための本明細書で教示される活性化合物も提供される。ＣＮＳループスを治療する医薬を調製するための、本明細書で教示される活性化合物の使用がさらに提供される。

クロロキンのｌｏｇＤグラフを示す。図中の影付きの領域は、インビボで達するリソソームｐＨの可能性のある範囲を表す。リソソームｐＨでは、クロロキンおよびヒドロキシクロロキンの両方のｌｏｇＤは実質的に負であり、これらの分子の蓄積電荷およびそれらの膜透過性の喪失を反映している。 ヒドロキシクロロキンのｌｏｇＤグラフを示す。図中の影付きの領域は、インビボで達するリソソームｐＨの可能性のある範囲を表す。リソソームｐＨでは、クロロキンおよびヒドロキシクロロキンの両方のｌｏｇＤは実質的に負であり、これらの分子の蓄積電荷およびそれらの膜透過性の喪失を反映している。 実施例化合物ＡのｌｏｇＤグラフを示す。実施例化合物Ａについて、ｌｏｇＤ値はリソソームｐＨ（ｐＨ４～５）で正のままであることに留意されたい。 実施例化合物ＢのｌｏｇＤグラフを示す。実施例化合物Ｂについて、ｌｏｇＤ値はリソソームｐＨ（ｐＨ４～５）で正のままであることに留意されたい。 実施例化合物ＣのｌｏｇＤグラフを示す。実施例化合物Ｃについて、ｌｏｇＤ値はリソソームｐＨ（ｐＨ４～５）で正のままであることに留意されたい。 実施例化合物ＤのｌｏｇＤグラフを示す。実施例化合物Ｄについて、ｌｏｇＤ値はリソソームｐＨ（ｐＨ４～５）で正のままであることに留意されたい。 実施例化合物ＥのｌｏｇＤグラフを示す。実施例化合物Ｅについて、ｌｏｇＤ値はリソソームｐＨ（ｐＨ４～５）で正のままであることに留意されたい。 ４時間（左）および２４時間（右）時点でのマウスにおける一過性中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）梗塞の進展の拡散強調磁気共鳴画像法（ＤＷ－ＭＲＩ）の画像を提供する。 ＭＣＡＯ後のクロロキン（ＣＱ）対ビヒクルを用いた神経学的スコア（左）およびロータロッド評価（右）を提供する。 ３日後の皮質（左）および皮質下梗塞体積を、実施例化合物Ｆ（７Ｃ－４ＭＡＱ）、クロロキン（ＣＱ）、ＱＲＩＩヌルマウス、ＱＲＩＩヌルマウス同腹仔、およびビヒクルと比較して示す。 ＴＢＩ後のロータロッド（左）およびモリス水迷路（右）の成績の結果を、実施例化合物Ｆ（７Ｃ－４ＭＡＱ）とクロロキン（ＣＱ）およびビヒクルを比較して示す。 頭蓋内出血モデルの右基底核における出血のＴ２強調画像および磁化率強調画像（ＳＷＩ）を示す。 超低体温循環停止（ＤＨＣＡ）後のニューロンのアポトーシスを示す。ＣＱ（２５ｍｇ／ｋｇ、水平影の棒）、ＰＢＳ（等体積、黒い棒）、ＱＲ２阻害剤７Ｃ－４ＭＡＱ（２５ｍｇ／ｋｇ、垂直影の棒）、またはビヒクル（５０％ＤＭＳＯ、白抜きの棒）で処置したラットにおける、ＤＨＣＡの４８時間後の皮質および海馬におけるＴＵＮＥＬ分析。 ＤＨＣＡ後のニューロンのネクローシスを示す。ＣＱ（２５ｍｇ／ｋｇ、水平影の棒）、ＰＢＳ（等体積、黒い棒）、ＱＲ２阻害剤７Ｃ－４ＭＡＱ（２５ｍｇ／ｋｇ、垂直影の棒）、またはビヒクル（５０％ＤＭＳＯ、白抜きの棒）で処置したラットにおける、ＤＨＣＡの４８時間後の皮質および海馬における酸性フクシン－セレスチン青染色。 ＣＰＯＢ／ＤＨＣＡの２時間前にＱＲ２阻害剤７Ｃ－４ＭＡＱ（２５ｍｇ／ｋｇ、白抜きの棒）または５０％ＤＭＳＯ（塗りつぶした棒）で処置したラットにおける、術後１および２日目（ＰＯＤ）のｎｅｕｒｏｓｃｏｒｅによって分析した神経学的転帰を示す。 ＭＲＩ ＡＤＣ－灌流によって測定した全脳灌流を示す。Ａは、３日目および３２日目の偽手術マウスとＢＣＡＳを有する全てのマウスのプール群を比較したＡＤＣ－灌流強度である。１００％灌流を偽手術群の平均ＡＤＣ－灌流強度と定義した。３日目において、ＢＣＡＳマウス（ｎ＝１７）の灌流は偽手術マウス（ｎ＝５）より有意に低かったが（＊＊ｐ＜０．０１）、３２日目までに灌流は正常レベルに戻った。Ｂは、ＢＣＡＳ手術の３日後の、グレースケール冠状Ｔ２強調シーケンスに重ねた代表的なカラー化したＡＤＣ－灌流ＭＲシーケンスである。他の処置群と比較して偽手術脳において灌流が増加している（ＡＤＣ－灌流信号強度が増加している）ことに留意されたい。Ｃは、処置群ごとの３日目および３２日目ＡＤＣ－灌流である。３日目において、偽手術群（ｎ＝５）の灌流は全ての他の群よりも有意に高かった（ｐ＜０．０５、群効果；偽手術×Ｎ－ＭＣＱ、ｎ＝４、ｐ＜０．０１；偽手術×ＣＱ、ｎ＝５、ｐ＜０．０１；偽手術×ビヒクル、ｎ＝９、ｐ＜０．０５）。値は平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。 モリス水迷路（ＭＷＭ）の学習成績を示す。Ａは、逃避潜時である。７Ｃ－４ＭＡＱ（「Ｎ－ＭＣＱ」）を投与したマウス（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照と比較して逃避潜時の減少を示し（ビヒクル、ｎ＝１０；ｐ＜０．０５、群効果；ｐ＜０．０１、Ｎ－ＭＣＱ×ビヒクル）、偽手術マウスと区別できなかった（偽手術、ｎ＝１４）。５日目のＭＷＭ試験後、沈めたプラットホームを見えるようにすると、群間の全ての差異がなくなった。Ｂは、逃避潜時である。ＣＱを投与した動物（ｎ＝１０）は、そのＮ－ＭＣＱ対応物と同様の成績プロファイルを有した（ｐ＜０．０５、群効果；ｐ＜０．００１、ＣＱ×ビヒクル）。Ｃは、プローブテストである。Ｎ－ＭＣＱを投与したマウスは、全ての他の処置群と比較して目標象限に有意に長い時間留まった（ｐ＜０．０５、群効果）。Ｄは、水泳速度である。処置群ごとの水泳速度の差異は観察されなかった。値は平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１．５、ｐ＜０．０１；偽手術×ビヒクル、ｎ＝９、ｐ＜０．０５）。値は平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。 アミノキノリンがＢＣＡＳマウスのＷＭ路におけるミクログリオーシスおよびアストロサイトーシスを減少させることを示す。Ａは、３日目の中央のＣＣ（ブレグマ＝０ｍｍ）の代表的なＩｂａ－１およびＧＦＡＰ染色である。Ｂは、３日目および３２日目の複数のＷＭ路におけるＩｂａ－１免疫陽性細胞密度である。ビヒクル対照（ｎ＝９）は、他の処置群（ｎ＝５）と比較して、３日目および３２日目の複数のＷＭ路においてＩｂａ－１陽性細胞の有意に高い密度を有した。Ｃは、ＧＦＡＰ免疫陽性細胞密度である。ビヒクル対照は、全ての他の処置群と比較して、３日目および３２日目のＣＣにおいてＧＦＡＰ陽性細胞の有意に高い密度を有した。値は平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。全ての他の処置群と比較した３日目および３２日目のＣＣにおける陽性細胞。値は平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。 ＱＲ２の阻害がＢＣＡＳマウスのＷＭ路における酸化ストレスを減少させることを示す。ビヒクル群（ｎ＝９）は、ＩＣにおいて３２日目に全ての他の処置群よりも有意に高い８－ＯｈｄＧ染色密度を示し（ＣＱ、ｎ＝８；Ｎ－ＭＣＱ、ｎ＝７；ビヒクル、ｎ＝９）、３日目にＣＣにおいて偽手術およびＮ－ＭＣＱ群よりも高い密度を示した。値は平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。

急性神経損傷、血管性認知症、またはＣＮＳループスの治療方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、キノンレダクターゼ２（ＱＲ２）を阻害するのに有用なキノリンおよびキナゾリン誘導体は、そのような治療のために提供される。

本明細書で引用される全ての特許参考文献の開示は、それらが本明細書で示される開示と一致する範囲で参照により本明細書の一部をなすものとする。本発明の記載および添付の特許請求の範囲でここに使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、および「ｔｈｅ（その）」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り複数形も含むことが意図される。本発明の記載および添付の特許請求の範囲でここに使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、および「ｔｈｅ（その）」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り複数形も含むことが意図される。さらに、用語「約」および「およそ」は、測定可能な値、例えば、化合物の量、用量、時間、温度などに言及して本明細書で使用される場合、特定の量から２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはさらに０．１％の変動を包含することを意図する。また、本明細書で使用される場合、「および／または」および「／」は、関連する列挙された項目の１つまたは複数のあらゆる可能な組合せおよび選択的に解釈される（「または」）場合には組合せがないことを指し、包含する。

［Ｉ．定義］
以下の定義が本明細書で使用される。

当技術分野で公知の通り、「Ｈ」は水素原子を指す。「Ｃ」は炭素原子を指す。「Ｎ」は窒素原子を指す。「Ｏ」は酸素原子を指す。

「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。「Ｃｌ」は塩素であり、「Ｉ」はヨウ素であり、「Ｆ」はフッ素であり、「Ｂｒ」は臭素である。

「アシル」は基－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは適切な置換基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ベンゾイル基、またはアルキルベンゾイル基）である。

「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１または２～１０または２０個またはそれより多くの炭素原子（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５など）を含有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素を指す。アルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどを含む。一部の実施形態では、アルキルは１～３、４、または５つの炭素原子を有する「低級アルキル」である。

「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状不飽和炭化水素基である。

「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状不飽和炭化水素基である。

「アミノ」は基－ＮＨ_２である。「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、本明細書で使用される場合、窒素原子（Ｎ）と結合したカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を有する有機官能基を指す。「アルキルアミノ」は、窒素原子（－ＮＨ－）を介して親分子に付加した、本明細書で定義されるアルキル基を指す。

「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子（－Ｏ－）を介して親分子に付加した、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを含む。

「アリール」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の芳香環を有する環系を指す。アリールの代表的な例は、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどを含む。本発明のアリール基は、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファミル、スルホ、スルホネート、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから独立して選択される）、ならびに－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから独立して選択される）から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基により置換され得る。

「シクロアルキル」は、単環式または縮合多環式Ｃ３～Ｃ１０飽和炭化水素基を指す。「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される原子で置き換えられているシクロアルキル基を指す。

「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、水素原子の少なくとも１つがハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）で置き換えられている、１個または２～１０個または２０個またはそれより多くの炭素原子（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５など）を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。「ハロアルキル」の代表的な例は、これらに限定されないが、フルオロアルキル（例えば、フルオロメチル（－ＣＨ_２Ｆ）、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ_２）、またはトリフルオロメチル（－ＣＦ_３））を含む。

「ヘテロシクロ」は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の環系を指す。単環式複素環系は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含有する任意の５または６員環によって例示される。５員環は０～２つの二重結合を有し、６員環は０～３つの二重結合を有する。単環式環系の代表的な例は、これらに限定されないが、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３－ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、スルホキシド、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどを含む。二環式環系は、本明細書で定義されるアリール基、本明細書で定義されるシクロアルキル基または本明細書で定義される別の単環式環系と縮合した上記の単環式環系のいずれかによって例示される。二環式環系の代表的な例は、これらに限定されないが、例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３－ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジンなどを含む。窒素含有複素環の例は、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどを含む。

「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の炭素原子がＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される原子で置き換えられている環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ［ｂ］チエニルを含む。好ましいヘテロアリール基は、５および６員環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１～３つのヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子を含めて、無置換であり得るか、または化学的に実行可能である場合、１～４つの適切な置換基で置換され得る。例えば、ヘテロ原子Ｓは、＝Ｏと示され得る１つまたは２つのオキソ基で置換されていてもよい。窒素含有ヘテロアリールの例は、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アクリジニル、カルバゾール、アゼピニル、１，４－ジアゼピニル、プリニル、プテリジニル、フタラジニルなどを含む。

「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、基－ＯＨを指す。

「ニトリル」は基－ＣＮを指す。

「ニトロ」は基－ＮＯ_２を指す。

「スルホン」はスルホニル官能基－ＳＯ_２Ｒを指し、式中、Ｒは任意の共有結合した１つまたは複数の原子である。

「スルホキシド」は基－Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは任意の共有結合した１つまたは複数の原子である。

「チオール」または「メルカプト」は、基－ＳＨを指すか、またはその互変異性体＝Ｓを指す。

「ウレイド」は基－ＮＨＣＯＮＨ_２を指す。「チオウレイド」は基－ＮＨＣＳＮＨ_２を指す。

「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離の酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にもそれ以外でも望ましくないことのない塩である。薬学的に許容される塩の例は、これらに限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含む。

「プロドラッグ」は、当技術分野で公知の通り、生理的条件下で、または加溶媒分解により、または代謝的に、薬学的に活性な特定の化合物に変換され得る化合物である。完全な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方の全体が参照により本明細書の一部をなすものとする。米国特許第６，６８０，２９９号も参照されたい。例は、インビボにおいて、対象によって本明細書に記載の活性化合物に代謝されるプロドラッグを含み、プロドラッグは、米国特許第６，６８０，３２４号および米国特許第６，６８０，３２２号に記載されるように、化合物中にそのような基が存在する場合、アルコールもしくはカルボン酸基のエステルであり、化合物中にそのような基が存在する場合、アルコール基のアセタールもしくはケタールであり、化合物中にそのような基が存在する場合、アミン基のＮ－マンニッヒ塩基もしくはイミンであり、または化合物中にそのような基が存在する場合、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジンである。

当技術分野で理解されている通り、用語「任意選択的に置換されている」は、特定の基が無置換であるか、または１つもしくは複数の適切な置換基で置換されていることを示す。「置換」される「置換基」は、親有機分子の水素原子に取って代わる基である。

［ＩＩ．活性化合物］
式Ｉ：

（式中、
ＷはＮまたはＮ^＋Ｏ^－であり；
ＸはＣＲ_１４またはＮであり；
Ｒ_１はＨまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、またはアルキルであり；
Ｒ_３はＨまたはＯＲ_１３であり；
Ｒ_４はＨまたはメトキシであり；
Ｒ_５はＨ、Ｃｌ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_６はＨ、ＮＲ_９Ｒ_１０、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_７は、Ｈ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロもしくはアルキルハロであり；
Ｒ_８は、Ｈ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロもしくはアルキルハロであり；
Ｒ_９は、Ｈ、Ｏ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリルもしくはアルキルホスホネートであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、Ｏ、またはＣ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリルもしくはアルキルホスホネートであり；
Ｒ_１１は、アルキル、ハロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１２は、アルキル、ハロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１３は、アルキルもしくはハロアルキルにより任意選択的に置換されている、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ_１４はＨまたはアリールである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、一部の実施形態による活性化合物として本明細書で提供される。

式Ｉの一部の実施形態では、ＷはＮである。式Ｉの一部の実施形態では、ＸはＣＲ_１４である。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_１はＨである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８である。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_３はＨである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_４はＨである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_５はＣｌである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_６はＨである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_７はＨである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_８はヘテロアリールで置換されているＣ_１～５アルキルである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ_１４はＨである。

式Ｉの一部の実施形態では、化合物は式Ｉ（ａ）：

（式中、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（これらはそれぞれ、任意の適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている）
の化合物である。

式Ｉ（ａ）の一部の実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８の一方は水素であり、他方はＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（これらはそれぞれ、任意の適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている。

式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩である。

式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩である。

式ＩＩ：

（式中、Ｒ’はピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、１－ベンジルピペリジン－４－イル、４－シアノ－２，２－ジエチルブチル、２－クロロシクロペンチル、４－（ジエチルアミノ）ブタン－２－イル、１－（フラン－２－イル）エチル、１－シクロプロピルエチル、１－エチルピペリジン－４－イル、５－アミノ－２，２－ジエチルペンチル、および２－（ジエチルホスホリル）－１－メチルエチルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、活性化合物として本明細書でさらに提供される。

式ＩＩの一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩である。

さらなる活性化合物は、Ｗａｒｅ，Ｊｒ．らの米国特許出願公開第２００６／００７４１０５号に見出すことができ、この出願は参照により本明細書の一部をなすものとする。化合物は、Ｅｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３：２８３－２９１；Ｓｔｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：４９７５－４９８３に記載されているものなどの公知の方法に従って、または以下に示す実施例において本明細書で記載される方法によって、調製することができる。

式Ｉまたは式ＩＩの上記の化合物の一部の実施形態では、化合物は、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する。

特に述べられていない限り、本明細書に描かれている構造は、構造の全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体配座異性体）、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことも意図する。したがって、本化合物の単一立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物は本発明の範囲内である。特に述べられていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。互変異性体は、化合物のケト－エノール互変異性体を含む。さらに、特に述べられていない限り、本発明の化合物の全ての回転異性体型は本発明の範囲内である。特に述べられていない限り、本明細書に描かれている構造は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図する。例えば、重水素もしくはトリチウムで水素を置き換えたか、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素で炭素を置き換えた以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。

［ＩＩＩ．使用方法］
上記の通り、本明細書で教示される活性化合物は、急性神経損傷、血管性認知症、またはＣＮＳループスの治療に有用であり得る。

急性神経損傷は、これらに限定されないが、外傷性脳損傷および非外傷性急性脳損傷を含む。外傷性脳損傷は、当技術分野で公知の通り、１回または反復的な外部からの機械的な力、例えば、突然の加速もしくは減速による鈍力または真の力によって引き起こされる脳の損傷および／または機能不全である。外傷性脳損傷は、これらに限定されないが、振盪、挫傷、ならびに実質性、硬膜下、硬膜外、およびくも膜下出血を含む出血を含む。他の急性神経損傷は、低酸素または虚血性脳損傷、例えば、動脈脳卒中（限局、広範）、静脈性梗塞、感染、周術期脳損傷などによる損傷を含む。

血管性認知症は、脳卒中などの多発性の脳血管事象を伴うことが多い、急性脳血管障害によって引き起こされる認知症または認知障害である。

中枢神経系ループス（ＣＮＳループス）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する対象における神経学的および／または行動的臨床症候群を指す。ＣＮＳループスは、急性錯乱、疲労、頭痛、軽い認知機能障害、せん妄、昏睡、認知症、感覚／運動／自律神経障害、および／または発作（これは一般集団よりもループス患者において頻繁に発生する）として臨床的に現れ得る。ＣＮＳループスは、精神的障害、例えば、鬱病、躁病、および／または精神病としても現れ得る。より限局性の神経学的障害の可能性もあり、それは脳および脊髄のループス関連塞栓性、血栓性、または血管炎性梗塞ならびに脳神経障害に続いて発生し得る。ＣＮＳループスの病態生理学的機序は、脳または脊髄の脳炎、横断性脊髄炎、神経炎、および脳卒中（塞栓性、血栓性、または血管炎性）を含み得る。

用語「治療する」は、本明細書で使用される場合、損傷、疾患、または障害に苦しんでいるまたはそのリスクがある対象に利益（例えば、認知機能不全および／または運動機能不全などの１つまたは複数の症状の改善またはそれが発症するリスクの減少）、損傷または症状の進行の遅延などを与える任意の種類の処置を指す。

本発明は主にヒト対象の治療に関するが、本発明は、獣医学目的ならびに／または薬物スクリーニングおよび／もしくは薬物開発目的で、動物対象、特に哺乳動物対象、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜、およびウマに実施することもできる。

［ＩＶ．製剤］
一部の実施形態では、活性化合物は薬学的に許容される担体で提供し得る。担体は、製剤の任意の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという点で許容されるべきである。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は無菌物（例えば、内毒素なしもしくは発熱物質なしの水、または内毒素なしもしくは発熱物質なしの塩水）である。

製剤が本明細書に記載の化合物の投与を達成するならば、本発明の製剤は、短期、即効、急速オフセット、制御放出、持続放出、遅延放出、およびパルス放出製剤を含み得る。その全体が参照により本明細書の一部をなすものとするＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．；Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照されたい。

本発明による医薬製剤は、経口、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、皮内、および経皮を含む）、局所（皮膚、頬側、および舌下を含む）、および直腸投与を含む様々な送達様式に適し得る。

本発明に従う適切な単位剤形の例は、錠剤、カプセル、適切な液体ビヒクル中の経口投与液体調製物、筋肉内および静脈内投与用の適切な液体ビヒクル中の無菌調製物、坐剤、ならびに適切な薬学的に許容される担体中で無菌注射調製物を即時調製するための無菌乾燥調製物である。固体経口医薬単位剤形に適した固体希釈剤または担体は、脂質、炭水化物、タンパク質、および鉱物固体、例えば、デンプン、スクロース、カオリン、リン酸二カルシウム、ゼラチン、アカシア、トウモロコシデンプン、タルクなどからなる群から選択され得る。カプセルは、硬質も軟質も、適切な希釈剤および賦形剤、例えば、食用油、タルク、炭酸カルシウムなど、およびまたステアリン酸カルシウムで製剤化され得る。経口投与用の液体調製物は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アカシア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを含有する水または水溶液中で調製され得る。一部の実施形態では、保存剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノールなどが含まれ得る。ＭｃＣａｌｌの米国特許第４，１５９，３３１号を参照されたい。

治療的処置のために投与される活性化合物の量は、医師によって決定される患者の年齢、体重、および状態に依存し得る。一部の実施形態では、投与および／または医薬単位剤形は、投薬あたり約０．０５ｍｇ～約１００ｍｇの活性化合物を提供し得る。一部の実施形態では、活性化合物は、レシピエントの体重１ｋｇあたり約１マイクログラム～レシピエントの体重１ｋｇあたり約１ｇ、または体重１ｋｇあたり１０マイクログラム～１００ｍｇ、または体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ～５０ｍｇの量で提供される。

本発明は以下の非限定的な実施例においてより詳細に説明される。

［実施例１：ＱＲ２のリソソーム非指向性アミノキノリン阻害剤の開発］
クロロキンおよびヒドロキシクロロキンは、細胞のリソソームに優先的に蓄積するリソソーム指向性薬である。それらの構造は、

である。

クロロキンについて、第三級アミン窒素のｐＫａは１０．３２であり、キノリン窒素のｐＫａは７．２９である。したがって、酸性のリソソームｐＨ４～５．５では、クロロキンのほぼ１００％が二重プロトン化し、２＋の電荷を有する分子になり、これにより分子は強い親水性、膜不透過性になり、したがって酸性の細胞小器官に捕捉される。

この捕捉現象の定量的処理は、薬物のオクタノール－水分配係数ｌｏｇＤを調べることによって行うことができ、これは異なるｐＨにおける化合物の全ての形態の相対的分配特性を表す。所与のｐＨに対して正のｌｏｇＤを有する化合物は、相対的に親油性であり、膜透過性が高いが、負のｌｏｇＤを有する化合物は親水性であり、膜透過性が低い。

図１ＡはクロロキンのｌｏｇＤを示し、図１ＢはヒドロキシクロロキンのｌｏｇＤを示す。図中の影付きの領域は、インビボで達するリソソームｐＨの可能性のある範囲を表す。リソソームｐＨでは、クロロキンおよびヒドロキシクロロキンの両方のｌｏｇＤは実質的に負であり、これらの分子の蓄積電荷およびそれらの膜透過性の喪失を反映している。

ケモプロテオミクス戦略を使用して、ＱＲ２に対する選択性を有する４－アミノキノリン足場の化学ライブラリーを作成した。一連のケモインフォマティクスツールを使用して、本発明者らはｉｎ ｓｉｌｉｃｏでこのライブラリーを掘り起こし、ＱＲ２のナノモル～マイクロモル阻害を有し、リソソーム蓄積を回避する化学特性も有するアミノキノリン誘導体を同定し、これによりＣＱ／ＨＱの最も一般的な毒性の原因となっている機序を検討した。

以下に示す実施例化合物およびそれらのそれぞれのｌｏｇＤ予測は図２Ａ～２Ｅに示される。酸性度にかかわらず、ｌｏｇＤ値は各化合物について正（＞０．５）のままであり、これは、これらの分子がリソソームｐＨ（ｐＨ４～５）で親油性（したがって膜透過性）を保持することを示すことに留意されたい。

実施例化合物Ａ（図２Ａに示されるｌｏｇＤ）：

実施例化合物Ｂ（図２Ｂに示されるｌｏｇＤ）：

実施例化合物Ｃ（図２Ｃに示されるｌｏｇＤ）：

実施例化合物Ｄ（図２Ｄに示されるｌｏｇＤ）：

実施例化合物Ｅ（図２Ｅに示されるｌｏｇＤ）：

実施例化合物Ｆ：

以下の表１は、クロロキン（ＣＱ）と比較したリソソーム非指向性４－アミノキノリンの薬らしさのさらなる推定値を示す。親油性効率ＬｉＰＥ（リガンド親油性効率としても公知）は、効力と親油性を関連付ける薬物設計および発見パラメーターである。ＬｉＰＥは、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）から計算されたｌｏｇＰ、ｃｌｏｇＰを引いたものと定義される：
ＬｉＰＥ＝ｐＩＣ_５０－ｃｌｏｇＰ
ＬｉＰＥは、インビボでの薬物特異性を推定するために使用され、値が高いほど効力が大きく、望ましくないまたはオフターゲット相互作用の確率が低いことを予測する。開示される４－アミノキノリンＱＲ２阻害剤の多くのＬｉＰＥはＣＱよりも高く、したがって、リソソーム指向性の排除から予想される実施的に減少した毒性とは独立して、ＣＱが有するよりも良好な毒性プロファイルが予測される。

［実施例２：７－クロロ化合物の合成および特性評価］

メチルアミン水溶液（４０％ ２０ｍＬ ２６０ｍｍｏｌ、２６当量）中の４，７－ジクロロキノリン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波容器内で９０℃（１５０Ｗの初期電力設定）で２時間加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％ＭｅＯＨ）による反応混合物の分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、不溶物を真空で回収した。濾過ケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させ、純粋な生成物を白色の微結晶性固体として得た（１．８ｇ、９２％）。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.4 Hz, 3H). ESIMS: m/z = 193 [(M+H)⁺].

７－置換－４－（ピリジン－３－イル）－メチルアミノキノリンの一般的な手順。７－置換－４－クロロキノリン（５．１ｍｍｏｌ）、３－アミノメチルピリジン（０．７０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、および１－ブタノール（５ｍＬ）の混合物を密閉厚肉圧力容器（１２ｍＬ）内で１３０℃（浴温）で２４時間加熱した。容器を室温に冷却し、内容物をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に希釈した。不溶物を真空で除去した。濾過ケーキを最少量のＭｅＯＨに溶解し、得られた溶液をシリカゲル（約３ｇ）に添加した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐＲ_ｆ ＳｉＯ_２（４０ｇ）、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２→７５％（９０：１０、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ １０％ＮＨ_３含有）により所望の生成物を得た。
Ｘ＝Ｃｌ（白色の固体、０．９２ｇ、６７％）。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H). ESIMS: m/z = 270 [(M+H)⁺].

［実施例３：脳梗塞におけるＱＲ２阻害の保護的役割およびＱＲ２のリソソーム非指向性阻害剤の治療有効性の証拠］
クロロキン（ＣＱ）の神経保護効果は、一過性中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞のマウスモデルで実証した。７２時間での死後組織学的評価は、図３Ａ～３Ｃに示されるように、虚血開始の９０分後のＣＱ（２５ｍｇ／ｋｇ）の単回ｉ．ｐ．投与が、全体の梗塞体積の５５％の減少、拡散強調磁気共鳴画像法（ＤＷ－ＭＲＩ）によって測定される４～２４時間での梗塞進展の対応する減少、ならびに神経学的スコアおよび運動機能の改善をもたらすことを示す。

同じモデルにおけるリソソーム非指向性ＱＲ２選択的４－アミノキノリン、７－クロロ－Ｎ－メチルキノリン－４－アミン（７Ｃ－４ＭＡＱ、上に示される実施例化合物Ｆ）の神経保護効果も試験した。７－クロロ－Ｎ－メチルキノリン－４－アミンは、この動物モデルにおいてひときわ著しい神経保護をもたらし、同等の単回急性期用量（２５ｍｇ／ｋｇ）で比較した場合、ＣＱ投与後に見られる皮質梗塞体積のほぼ２分の１の減少をもたらす（図３Ｃ）。

２５ｍｇ／ｋｇの用量が、この化合物について決定されたＬＤ_５０の２０分の１未満のままであることは注目に値する。最後に本発明者らは、図３Ｃにも示されているように、同じＭＣＡ閉塞／再灌流モデルにおいて、ＱＲ２ヌルマウスをそれらの同腹仔対照と比較した。

［実施例４：外傷性脳損傷（ＴＢＩ）］
ＱＲ２阻害の神経保護の可能性をびまん性閉鎖性頭部損傷のマウスＴＢＩモデルにおいて調べた（Ｌａｓｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ ＣＮ－１０５ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｔｅｒｉｌｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ａ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ．”Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１７ Ａｐｒ ２１；７：４６４６１）。図４に示される通り、ＴＢＩ後の顕著な改善が、神経認知および神経運動機能評価の両方において見られた。７－クロロ－Ｎ－メチルキノリン－４－アミン（７Ｃ－４ＭＡＱ、上に示される実施例化合物Ｆ）の単回２５ｍｇ／ｋｇ投与は、ロータロッド潜時においてビヒクルに対して２０％の改善をもたらし（ｎ＝１２／ｇｐ）、より顕著には損傷から１か月後でさえも、モリス水迷路成績において６２％の改善をもたらした（ｎ＝１２／ｇｐ）。

脳卒中モデルと同様に、７Ｃ－４ＭＡＱとＣＱ、およびＱＲ２ヌルマウスとその同腹仔対照を比較すると、ほぼ同一の傾向が観察される。

［実施例５：頭蓋内出血（ＩＣＨ）］
頭蓋内出血損傷のマウスモデルにおいてＱＲ２阻害を調べた（Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ ＣＮ－１０５ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．”Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６ Ｏｃｔ ７；６：３４８３４）。この研究において本発明者らは、実施例化合物の有効性を試験しつつ、治療作用の分子機序をさらに探索もする目的で、７Ｃ－４ＭＡＱ、クロロキン（ＣＱ）、および８－アミノキノリン、プリマキンを調べた。

ＣＱおよびヒドロキシクロロキンなどのアミノキノリンはＱＲ２反応の後半を阻害し、プリマキンなどの他のキノリンは前半を阻害することが以前に報告されている。この特定のＩＣＨモデルでは（図５）、事前の神経保護介入が組織学的および分子レベルで統計学的に識別可能な治療有効性を示しただけで、行動的レベルでは示していないことに留意する。本発明者らの実験では、ＣＱ療法は運動機能（ロータロッド評価）において有意でない１４％（ｐ＝０．３）の改善ももたらした。しかし、７Ｃ－４ＭＡＱ投与は、単回２５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．投薬後に行動的転帰において統計的に有意な２１％の改善（ｐ＝０．０１３、両側ｔ、ｎ＝２１）をもたらした（データは示していない）。ＱＲ２反応の第１段階だけを選択的に阻害するプリマキンは、同等の単回ｉ．ｐ．投薬後に運動機能の３５％の悪化をもたらした（ｐ＝０．０００１）ことも注目に値する（データは示していない）。

［実施例６：術後認知障害］
心肺バイパス（ＣＰＢ）および超低体温循環停止（ＤＨＣＡ）を使用する大規模な心血管手術後の周術期脳損傷（ＰＣＩ）は、有害な脳の転帰の大きな原因のままである。本発明者らは、ＤｕｋｅのＰｏｄｇｏｒｅａｎｕ博士の研究室で独自に開発された十分に確立されたラットモデル（ｄｅ Ｌａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ａｒｒｅｓｔ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｉｎ ｒａｔｓ： ａ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｐａｐｅｒ，”Ｊ Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．２００８ Ａｕｇ １９；３：５１）において、心肺バイパス（ＣＰＢ）／超低体温循環停止（ＤＨＣＡ）後の脳の転帰に対する、ＣＱによるＱＲ２阻害と７Ｃ－４ＭＡＱによるＱＲ２阻害の効果を比較した。結果は図６、７、および８に示す。ＣＰＢ／ＤＨＣＡのこのモデルについて、絶食成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（１０～１２週齢）に、吸入イソフルラン２～２．５％で麻酔をかけ、挿管し、機械的に換気した。カニューレを尾動脈および右外頸静脈に入れた。次いで、ＣＰＢをつけて動物を３０分間冷却し、ＤＨＣＡを１６～１８℃の頭蓋周囲温度で開始した。６０分のＤＨＣＡ後、ＣＰＢを再開し、動物を３０分間復温し、３５．５℃以上の温度でＣＰＢから切り離した。ＭＲＩを術後１日目に行い、神経学的評価を術後１および２日目に行い、次いで動物を２日目の後に屠殺した。

一次結果のＭＲＩ分析は、クロロキン（ＣＱ）または実施例化合物（７Ｃ－４ＭＡＱ）で処置した動物において、それらのそれぞれの対照群と比較して、ガドリニウムキレートによって測定した術後血液脳関門透過性の３％の減少を明らかにしている（ｐ＜０．０５）。ＣＱまたは７Ｃ－４ＭＡＱで処置した動物は、皮質および海馬において、より少ないアポトーシスおよびネクローシスニューロンも示す（図６、図７）。最後に、７Ｃ－４ＭＡＱ処置ラットは、有意に改善した神経学的スコアを術後１および２日目に示す（図８）。

［実施例７：認知症、血管性サブタイプ］
血管性認知症は慢性脳低灌流によって引き起こされ、ＭＲＩでの白質病変および実行機能の低下によって臨床的に特徴付けられる。最近の研究は、キノンオキシドレダクターゼ２（ＱＲ２）の海馬での発現が、認知症を有するラットモデルおよびヒト患者において著しく増加していることを示し、ＱＲ２が可能性のある治療標的であることを示唆している。本発明者らは、血管性認知症のマウスモデルにおいて、クロロキンおよび７Ｃ－４ＭＡＱの神経保護作用を調べた。生理学的、細胞性、および機能的転帰を、定量的免疫化学、ＭＲＩ、ならびにモリス水迷路およびロータロッドを含む行動課題の組合せを使用して決定した。

図９～図１２に示される通り、両方のＱＲ２阻害剤は、モリス水迷路の成績を改善すると同時に、アストロサイトーシス、ミクログリオーシス、および酸化ストレスのマーカーを減少させた。図９～図１２において、７Ｃ－４ＭＡＱは以前の名称「Ｎ－ＭＣＧ」を使用して言及されることに留意されたい。機能的転帰および細胞炎症反応における改善にもかかわらず、白質損傷の構造マーカーは処置群と対照群の間で変わらなかった。これらの結果は、認知症におけるＱＲ２の病的役割および治療標的としてのその可能性の証拠を示す。さらに、結果は、機能的に関連する神経保護が、ＭＲＩで特徴付けられることが多い認知症関連白質病変の原因となる機序と関係のない機序により生じることを示唆している。

前述のことは本発明の例示であり、それを限定すると解釈されるべきでない。本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、特許請求の範囲の均等物はその中に含まれる。

Claims (39)

1. 必要とする対象において急性神経損傷を治療する方法であって、前記対象に式Ｉ：
   
   

   

   
   （式中、
   ＷはＮまたはＮ^＋Ｏ^－であり；
   ＸはＣＲ_１４またはＮであり；
   Ｒ_１はＨまたはトリフルオロメチルであり；
   Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、またはアルキルであり；
   Ｒ_３はＨまたはＯＲ_１３であり；
   Ｒ_４はＨまたはメトキシであり；
   Ｒ_５はＨ、Ｃｌ、またはトリフルオロメチルであり；
   Ｒ_６はＨ、ＮＲ_９Ｒ_１０、またはトリフルオロメチルであり；
   Ｒ_７は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロ、またはアルキルハロであり；
   Ｒ_８は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロ、またはアルキルハロであり；
   Ｒ_９は、Ｈ、Ｏ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリル、またはアルキルホスホネートであり；
   Ｒ_１０は、Ｈ、Ｏ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリル、またはアルキルホスホネートであり；
   Ｒ_１１は、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
   Ｒ_１２は、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
   Ｒ_１３は、アルキルまたはハロアルキルにより任意選択的に置換されている、アルキルまたはアリールであり；
   Ｒ_１４はＨまたはアリールである）
   の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
2. ＷがＮである、請求項１に記載の方法。
3. ＸがＣＲ_１４であり、Ｒ_１４がＨである、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. Ｒ_２がＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ_８がヘテロアリールで置換されているＣ_１～５アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、および／またはＲ_６がＨである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. Ｒ_５がＣｌである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記化合物が式Ｉ（ａ）：
   
   

   

   
   （式中、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（これらは、適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている）
   の化合物である、請求項１に記載の方法。
8. 前記化合物が、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
9. 前記化合物が、
   

   

   
   またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
10. 必要とする対象において急性神経損傷を治療する方法であって、前記対象に式ＩＩ：
    
    

    

    
    （式中、Ｒ’はピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、１－ベンジルピペリジン－４－イル、４－シアノ－２，２－ジエチルブチル、２－クロロシクロペンチル、４－（ジエチルアミノ）ブタン－２－イル、１－（フラン－２－イル）エチル、１－シクロプロピルエチル、１－エチルピペリジン－４－イル、５－アミノ－２，２－ジエチルペンチル、および２－（ジエチルホスホリル）－１－メチルエチルからなる群から選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
11. 前記化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記急性神経損傷が外傷性脳損傷を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記急性神経損傷がくも膜下出血を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記急性神経損傷が術後認知障害を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記急性神経損傷が低酸素脳損傷を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記急性神経損傷が虚血性脳損傷を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 必要とする対象において血管性認知症を治療する方法であって、前記対象に式Ｉ：
    
    

    

    
    （式中、
    ＷはＮまたはＮ^＋Ｏ^－であり；
    ＸはＣＲ_１４またはＮであり；
    Ｒ_１はＨまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、またはアルキルであり；
    Ｒ_３はＨまたはＯＲ_１３であり；
    Ｒ_４はＨまたはメトキシであり；
    Ｒ_５はＨ、Ｃｌ、またはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ_６はＨ、ＮＲ_９Ｒ_１０、またはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ_７は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロ、またはアルキルハロであり；
    Ｒ_８は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロ、またはアルキルハロであり；
    Ｒ_９は、Ｈ、Ｏ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリル、またはアルキルホスホネートであり；
    Ｒ_１０は、Ｈ、Ｏ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリル、またはアルキルホスホネートであり；
    Ｒ_１１は、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ_１２は、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ_１３は、アルキルまたはハロアルキルにより任意選択的に置換されている、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ_１４はＨまたはアリールである）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
18. ＷがＮである、請求項１７に記載の方法。
19. ＸがＣＲ_１４であり、Ｒ_１４がＨである、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ_２がＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ_８がヘテロアリールで置換されているＣ_１～５アルキルである、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の方法。
21. Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、および／またはＲ_６がＨである、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
22. Ｒ_５がＣｌである、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記化合物が式Ｉ（ａ）：
    
    

    

    
    （式中、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール（これらは、適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロでさらに置換されていてもよい）により任意選択的に置換されている）
    の化合物である、請求項１７に記載の方法。
24. 前記化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。
25. 前記化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。
26. 必要とする対象において血管性認知症を治療する方法であって、前記対象に式ＩＩ：
    
    

    

    
    （式中、Ｒ’はピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、１－ベンジルピペリジン－４－イル、４－シアノ－２，２－ジエチルブチル、２－クロロシクロペンチル、４－（ジエチルアミノ）ブタン－２－イル、１－（フラン－２－イル）エチル、１－シクロプロピルエチル、１－エチルピペリジン－４－イル、５－アミノ－２，２－ジエチルペンチル、および２－（ジエチルホスホリル）－１－メチルエチルからなる群から選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
27. 前記化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
28. 必要とする対象においてＣＮＳループスを治療する方法であって、前記対象に式Ｉ：
    
    

    

    
    （式中、
    ＷはＮまたはＮ^＋Ｏ^－であり；
    ＸはＣＲ_１４またはＮであり；
    Ｒ_１はＨまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ_２はＮＲ_７Ｒ_８、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、またはアルキルであり；
    Ｒ_３はＨまたはＯＲ_１３であり；
    Ｒ_４はＨまたはメトキシであり；
    Ｒ_５はＨ、Ｃｌ、またはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ_６はＨ、ＮＲ_９Ｒ_１０、またはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ_７は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロ、またはアルキルハロであり；
    Ｒ_８は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、チオウレイド、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルホスホネート、アルキルニトリル、アルキルハロ、またはアルキルハロであり；
    Ｒ_９は、Ｈ、Ｏ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリル、またはアルキルホスホネートであり；
    Ｒ_１０は、Ｈ、Ｏ；Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノにより任意選択的に置換されている、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルニトリル、またはアルキルホスホネートであり；
    Ｒ_１１は、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ_１２は、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールにより任意選択的に置換されている、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ_１３は、アルキルまたはハロアルキルにより任意選択的に置換されている、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ_１４はＨまたはアリールである）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
29. ＷがＮである、請求項２８に記載の方法。
30. ＸがＣＲ_１４であり、Ｒ_１４がＨである、請求項２８または請求項２９に記載の方法。
31. Ｒ_２がＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ_８がヘテロアリールで置換されているＣ_１～５アルキルである、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の方法。
32. Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、および／またはＲ_６がＨである、請求項２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
33. Ｒ_５がＣｌである、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
34. 前記化合物が式（ａ）：
    
    

    

    
    （式中、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～５アルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール（これらは、適切な置換基、例えば、Ｃ_１～５アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アシルアジド、スルホンアミド、またはアルキルハロでさらに置換されてもよい）により任意選択的に置換されている）
    の化合物である、請求項２８に記載の方法。
35. 前記化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の方法。
36. 前記化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の方法。
37. 必要とする対象においてＣＮＳループスを治療する方法であって、前記対象に式ＩＩ：
    
    

    

    
    （式中、Ｒ’はピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、１－ベンジルピペリジン－４－イル、４－シアノ－２，２－ジエチルブチル、２－クロロシクロペンチル、４－（ジエチルアミノ）ブタン－２－イル、１－（フラン－２－イル）エチル、１－シクロプロピルエチル、１－エチルピペリジン－４－イル、５－アミノ－２，２－ジエチルペンチル、および２－（ジエチルホスホリル）－１－メチルエチルからなる群から選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
38. 前記化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項３７に記載の方法。
39. 前記化合物が、およそｐＨ４～ｐＨ５において正のｌｏｇＤ値を有する、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
    

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