DD208606A5 - Verfahren zur herstellung von 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan Download PDF

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Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan, einer wertvollen Zwischenstufe zur Herstellung analgetischer Mittel, das die Benzylierung von 3-Hydroxyacetophenon zu 3-Benzyloxyacetophenon, das in 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-methylheptan-1-ol ueber Grignard-Reaktion mit n-Hexylmagnesiumbromid umgewandelt wird, Chlorieren des Heptanols durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff, gefolgt von einer Methylierung des so hergestellten 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-chlor-1-methylheptans mit Trimethylaluminium umfasst.

Description

P.C. (Ph) 6457
Verfahren zur Herstellung von 1 -(3-Benzyloxyphenyl)-1,1 dimethy!heptan und Zwischenstufen hierfür
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues und wirksames Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan, einer wertvollen Zwischenstufe für Synthesen von 2-(cyclisch und acyclisch substituierten)5-(1,1-Dimethylheptyl)-phenolen, brauchbar als analgetische Mittel, wie in den US-Patentschriften 4 285 867 und 4 284 829, ausgegeben am 25. August 1981 bzw. 18. August 1981, beschrieben. Irn einzelnen umfaßt es die Methylierung von 1 -(3-Benzyloxyphenyl)-1-chlor-1-methylheptan mit Hilfe von Trimethylaluminium. Die Chlorheptan-Reaktionskomponente wird durch Chlorieren von 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-methylheptan-1-öl mit Chlorwasserstoff hergestellt, das seinerseits durch Umsetzen von n-Hexylmagnesiumbromid mit 3-Benzyloxyphenylacetophenon hergestellt wird, das wiederum durch Benzylieren von 3-Hydroxyacetophenon hergestellt wird.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Umsetzung von Trialkylaluminium-Verbindungen mit Chlorkohlenwasserstoffen wird von Miller in J. Org. Chem. 3J_, 908-
912 (1966), von Kennedy, J. Org. Chem. .35, 532 (1970) und von hier zitierten Veröffentlichungen berichtet. Miller bemerkt, daß von den Umsetzungen von Halogenkohlenwasserstoffen mit Alkylaluminiumverbindungen die Herstellung von Alkylbenzolen durch Alkylieren von ( ое- und ß-Halogenalkyl)benzolen unter Synthese-Gesichtspunkten die vielversprechendste ist.
Bislang wurde 1- (3--Benzy loxyphenyl) -1 ,1-dime thy !heptan, aus Methyl-3-hydroxybenzoat hergestellt, wie in der US-PS 4 285 867, ausgegeben am 25. August 1981, beschrieben. Die Gesamtfolge umfaßte die Benzylierung der phenolischen Gruppe zu Methyl-3-benzyloxybenzoat, gefolgt von einer Umsetzung des Etheresters mit Methylmagnesiumjodid zu З-ВепгуіохуЬепгоі-г-рго-panol. Umsetzen des so gebildeten Propanol-Derivats mit Chlorwasserstoff lieferte 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-chlorpropan, das dann mit n-Hexylmagnesiumbromid zu 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1,1~ dimethylheptan umgesetzt wurde.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan leicht in viel höheren Ausbeuten als nach der bisher bekannten Synthese hergestellt werden kann. Das Verfahren, ein mehrstufiges Verfahren, umfaßt die Benzylierung von 3-Hydroxyacetophenon und die anschließende Umsetzung des Benzylethers mit n-Hexylmagnesiumbromid zu 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-methylheptan-1-ol. Der Alkohol wird dann mit Chlorwasserstoff behandelt, um die entsprechende Chlorverbindung zu liefern, die dann durch Umsetzen mit Trimethylaluminium zu 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan methyliert wird. Das so erhaltene Produkt ist leichter zu reinigen als das nach dem herkömmlichen Verfahren hergestellte Produkt.
Das hier beschriebene und beispielhaft ausgeführte Gesamtverfahren zur Herstellung von 1- (3-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan umfaßt als erste Stufe die Benzylierung von 3-Hydroxyacetophenon. Die Umsetzung erfolgt durch Reaktion von 3-Hydroxy-
acetophenon und Benzylchlorid oder Benzylbromid in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Säureakzeptors. Im allgemeinen werden das 3-Hydroxyacetophenon und das Benzylchlorid oder -bromid in äquimolaren oder annähernd äquimolaren Verhä}.tnißsen umgesetzt, d.h. von 1:1 bis 0,9:1. Unter wirtschaftlichem Gesichtspunkt wird ein geringer Überschuß an Benzylchlorid oder -bromid eingesetzt, um eine größere Ausnutzung des teureren 3-Hydroxyacetophenons zu gewährleisten. Der Säureakzeptor wird in äquimolarer Menge, bezogen auf die Menge an eingesetztem Benzylchlorid oder -bromid, verwendet. Geeignete Säureakzeptoren sind Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate und Anionenaustauscherharze, wie solche, die aus Polystyrolperlen bestehen und an deren Polymerisat -N(C2H )„-Gruppen hängen.
Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzungen sind Aceton,Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und Dioxan.
Der Benzylether wird vom Reaktionsgemisch nach Standardarbeitsweisen abgetrennt und durch Vakuumdestillation gereinigt.
Die Funktion der Benzylgruppe besteht darin, die phenolische Hydroxylgruppe zu schützen. Geeignete Schutzgruppen sind solche, die bei den nachfolgenden Umsetzungen des 3-(geschützten Hydroxy)-acetophenons nicht stören und leicht wieder abspaltbar sind, um die Hydroxylgruppe wieder zu regenerieren. Repräsentative Schutzgruppen sind neben Benzyl auch Methyl, Ethyl und substituiertes Benzyl, wobei der Substituent z.B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Br, F, I) -und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist für die Erfindung unkritisch, da ihre Bedeutung in ihrem Vermögen liegt, in der beschriebenen Weise zu wirken.
Die Auswahl und Identifizierung geeigneter Schutzgruppen kann vom Fachmann leicht vorgenommen werden- Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe werden durch Einsatz einer solchen Gruppe in der oben dargestellten Reaktionsfolge bestimmt. Es sollte daher eine Gruppe sein, die leicht abspaltbar ist, um die Hydroxylgruppe wieder herzustellen. Die Benzylgruppe, eine bevorzugte Schutzgruppe, wird durch katalytische Hydrogenolyse oder Säurehydrolyse abgespalten.
Der nächste Schritt des Gesamtverfahrens umfaßt die Verlängerung der Acetylseitenkette auf die gewünschte Länge und die gleichzeitige Umwandlung der Ketogruppe der Seitenkette in eine Hydroxylgruppe. Dies geschieht bequem durch Grignard-Reaktion mit 1-n-Hexylmagnesiumbromid in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -10 bis 50 0C. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether. Ein Überschuß, im allgemeinen bis zu 5%iger Überschuß, an Magnesium wird eingesetzt, um vollständigere Nutzung der Reaktionskomponente n-Hexylbromid zu gewährleisten. Das Grignard-Reagens und das Acetophenon-Derivat werden in etwa äquimolaren Verhältnissen, d.h. etwa 1,0:1,0 bis 1,10:1,0, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Behandeln mit Wasser zur Bildung des Alkohols hydrolysiert.
Das so hergestellte 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-methyl-heptan-i-ol wird dann durch Umsetzung mit überschüssigem wässrigem Chlorwasserstoff in das entsprechende 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-chlQar-i-methylheptan umgewandelt. Die tert.-Alkoholgruppe wird glatt durch ein Chloratom ersetzt, indem einfach mit überschüssiger wässriger Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt wird, Molverhältnisse bis zu 10 Mol HCl pro Mol Hydroxylderivat sind besonders brauchbar. Höhere Verhältnisse können angewandt werden, bieten aber keinen Vorteil. Temperaturen über oder unter Raumtemperatur sind möglich, werden aber im allgemeinen vermieden, um die Notwendigkeit zum Erwärmen oder Kühlen des Reak-
tionsgemischs zu umgehen. Alternativ kann die Hydroxylgruppe durch Brom oder Jod ersetzt werden, indem an die Stelle des Chlorwasserstoffs Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff treten. Wässrige Salzsäure ist jedoch gegenüber der Verwendung anderer Halogenierungsmittel aus Gründen der Einfachheit und Wirtschaftlichkeit bevorzugt. Das Chlorderivat wird durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gewonnen .
Das Chlorderivat wird dann durch Umsetzung mit Trimethylaluminium mit einem inerten Lösungsmittel methyliert. Repräsentative Lösungsmittel für die Reaktion sind Dichlormethan, Hexan, Xylol, Toluol, Diethylether, Cyclopentan und Methylchlorid. Die Reaktion erfolgt bei etwa -50 bis 10 0C für Zeiten von etwa 15 bis 25 h. Das Chlorderivat und Trimethylaluminium werden in Molverhältnissen von 1:1 bis 1:3 umgesetzt. Das methylierte Produkt wird durch vorsichtige Hydrolyse des Reaktionsgemischs gewonnen, z.B. durch Zugabe zu Eis unter gleichzeitiger Zugabe konzentrierter Salzsäure. Das Produkt wird durch Trennen der organischen Phase vom Hydrolysegemisch und Entfernen des organischen Lösungsmittels isoliert.
Das so hergestellte 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan ist eine wertvolle Zwischenstufe, insbesondere für die Synthese* von Analgetika. Es wird durch Bromieren mit Brom nach bekarinter Technik zu 1-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-1,1-dimethylheptan, auch als (2-Benzyloxy-1-brom-4-(1,1-dimethylheptyl)-benzol bekannt, umgewandelt.
Beispiel 1 3-Benzyloxyacetophenon
Ein mechanisch gerührtes Gemisch aus 1 kg (7,35 Mol) 3-Hydroxyacetophenon, 1,035 kg (7,5 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,945 kg (7,5 Mol) Benzylchlorid in 4 1 Aceton wurde 24 h
— б —
auf Rückfluß erwärmt, worauf 0,1035 kg (0,75 Mol) Kaliumcarbonat und 0,0945 kg (0,75 Mol) Benzylchlorid zugesetzt und weiter riickflußgekocht wurde. Diese Zugabe wurde nach 72 h Rückfluß wiederholt und weitere 96 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert und das Filtrat an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das Filtrat wurde dann mit 0,202 kg (2,0 Mol) Triethylamin behandelt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 1 Ether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand destilliert, um 1,429 kg (86 %) der Titelverbindung, ein öl, zu ergeben.
Sdp. 160 0C (0,4 mbar bzw. 0,3 torr).
IR (CHCl3) 1695, 1605, 1595, 1493 und 1443 cm"1. PMR (CDCl.) 2,52 (s, CH.,), 5,03 (s, CH0) und 7,0-7,7 (m, Ph).
-J Jj 4.
Beispiel 2 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-methylheptan-i-ol
Zu einer. Aufschlämmung von 186 g (7,65 Mol) Magnesium in 3,5 1 Tetrahydrofuran wurden 1,023 1 (7,29 Mol) 1-Bromhexan über 2 h gegeben. Die anfallende Grignard-Lösung konnte sich auf 2 5 0C abkühlen. Eine Lösung von 1,098 kg (4,86 Mol) 3-Benzyloxyacetophenon in 1 1 Tetrahydrofuran wurde zu der Grignard-Lösung über 3 h gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde mit einem Eisbad bei 12 bis 18 0C gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 25 0C gerührt. Eine Lösung von 61,5 g (3,42 Mol) Wasser in 120 ml Tetrahydrofuran wurde dem Reaktionsgemisch über 15 min zugesetzt und nach weiteren 20 min Rühren wurden 0,4 40 1 (1,1 Mol) 2,5 m Hexylmagnesiumbroinid in Ether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h weiter gerührt und dann durch langsame Zugabe zu einem Gemisch von 6 1 Wasser und Eis und 750 g (14,2 Mol) Ammoniumchlorid abgeschreckt. Der organische Extrakt wurde entfernt und der wässrige Extrakt mit 1 1 Ether extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde
mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 1,424 kg (94 %) der Titelverbindung, ein öl, zu ergeben.
PMR (CDCl3), £0,83 (m, CH3), 1,20 (m, CH2), 1,51 (s, CH3), 1,72 (s, OH), 1,8 (m, CH2), 5,02 (s, CH3) und 6,7 - 7,6 (m, PhH).
Beispiel 3 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan
Ein Gemisch aus 660 g (2,11 Mol) 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-methylheptan-1-öl und 1,70 1 konzentrierter Salzsäure wurde 40 min kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 600 ml Hexan verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 664 g (2,0 Mol) der Zwischenstufe 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1-chlor-1-methylheptan eingeengt.
Eine Lösung des obigen Chlorids in 660 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 947 ml 25%igen Trimethylaluminiums (3,28 MqI) in Hexan, gelöst in 1,9 1 Dichlormethan, gegeben. Die Zugabe "wurde inngirftalb 1,5 h beendet, wobei die Reaktionstemperafcur Ь.еД -18 bis -20°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h weiter bei -15 C und über Nacht bei -3°C gerührt. Es wurde dann durch langsame Zugabe zu 2 1 Eis unter gleichzeitiger langsamer Zugabe von 540 ml konzentrierter Salzsäure abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde destilliert, um 525 g (80 %) der Titelverbindung, ein öl, zu ergeben.
Sdp. 168 - 176 0C (0,4 mbar bzw. 0,3 torr) IR (CHCl3) 1604 und 1581 cm"1
HRMS (m/e) 310,2351 (M+, ber. für C32H30O: 310,2289) . 225,1304 (M+ - C,H1,,, ber. für C1 ^H1-O: 225,1275).
ο ι J Ib 17
PMR (CDCl3)^iO, 82 (in, CH3), 1,17 (m, CH2), 1,23 (s, CH3),
1,5 (m, CH2), 5,00 (s, CH2 und 6,6-7,5 (m, PhH)
Beispiel 4 -^-(1,1-dimethylheptyl)benzol
Zu einer Lösung von 42,6 g (0,134 Mol) i-Benzyloxy-3-(1,1-dimethylheptyl)benzol und 12,2 g (0,200 Mol) t-Butylamin in 300 ml Dichlormethan von -78°C wurde eine Lösung von 27,2 g (0,151 Mol) Brom in 100 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 25°C erwärmen und wurde zu 500 ml gesättigter Natriumsulfitlösung und 500 ml Ether gegeben. Der organische Extrakt wurde mit zwei 500 ml-Portionen gesättigter Natriumbiearbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 500 g Kieselgel, eluiert mit 10 % Ether/Hexan, gereinigt, um 41,9 g (80 %) der Titelverbindung, ein öl, zu ergeben.
IR (CHCl3) 1587, 1570 und 1481 cm"1 I4S (m/g) 390, 388 (M+), 309, 299 und 91
PMR (CDCl3),<fcOfSO (m, endständiges Methyl), 1,20 (s, gem.-Dimethyl), 5,05 (s, benzylisches Methylen), 6,8 (m, ArH) und 7,35 (m, ArH und PhH).
Herstellung A
4-^2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl}-2-butanon Eine Lösung von 3,89 g (0,010 Mol) 1 -Вгот-г-Ьепгуіоху^- (1 ,1 -
dimethylheptyl)benzol in 15 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 0,36 g (O,015 Mol) Magnesiummetall einer Teilchengröße entsprechend einer lichten Siebmaschenweite von 210 bis 177 pm (70 bis 80 mesh) gegeben. Das anfallende Gemisch wurde 20 min Rückfluß-gekocht und dann auf -10°C gekühlt. Kupfer(I)jodid (0,115 g, 0,006 Mol) wurde zugesetzt und weitere 10 min gerührt. Das anfallende Gemisch wurde langsam mit einer Lösung von 0,701 g (O,010 ml) Methylvinylketon in 5 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 0 C gehalten werden konnte. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min länger gerührt (T < 0°C) und dann zu 100 ml 1n Salzsäure und 100 g Eis gegeben. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 150 ml-Portionen Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde zweimal mit 100 ml-Portionen Wasser, zweimal mit 100 ml-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde säulenchromatographisch an 180 g Kieselgel, eluiert mit 20 % Ether/Cyclohexan, gereinigt, um 1,07 g (28 %) der Titelverbindung, ein öl, zu ergeben.
PMR «Γ CDC13 TMS 0,80 (m, endständiges Seitenketten-Methyl), 1,22 (s, gem. - Dime thyl), 2,03 (s, CH3CO), 2,72 (m, 2 Methylene), 5,00 (s, Benzylether-Methylen), 6,6-6,8 (m, ArH), 6,90 (d, J=8 Hz, ArH) und 7,22 (bs, PhH).
Herstellung B 4-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-2~butanol
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,31 mMol) 4-/2-Benzyloxy-4- (1 ,1 dimethylheptyl)phenyl/-2-butanon in 5 ml Methanol von -15 C wurden 50 mg (1,31 mMol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und dann zu 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung/150 ml Ether gegeben. Der Etherextrakt wurde einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde säulenchroraatographisch an 100 g Kieselgel,
eluiert mit 1:1 Ether/Cyclohexan, gereinigt, um 419 mg (84 %) der Titelverbindung, ein öl, zu ergeben.
TMS PMRiCDCl3 0,8 (m, endständiges Seitenketten-Methyl), 1,10
(d, J=7 Hz, Carbinol-Methyl), 1,23 (s, gem.-Dimethyl) , 2,6-2,9 (m, 2 Methylene), 3,63 (Sextett, Carbinol-Me^hin) f 5,00 (s, penzylether-Methylen), 6,8-7,3 (m, ArH) und 7,30 (bs, PhH).
Herstellung C 4-/4- (1 , 1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl./-2-butanol
Ein Gemisch aus 390 mg (1,02 mMol) 4-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-2-butanol, 360 mg festem Natriumbicarbonat, 100 mg 10% Pd/C und 10 ml Ethanol wurde unter Wasserstoff atmosphäre 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Ethylacetat filtriert und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde durch rasche Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit Ether, gereinigt, um die Titelverbindung, ein öl, in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
(JiMC
PMRZCDCl3 0,85 (m, endständiges Seitenketten-Methyl),
1,25 (s, gem.-Dimethyl), 1,62 (m, C-3-Methylen), 2,6 (m, C-4-Methylen), 3,9 (m, C-2-Methin und 2 OH), 6,90 (dd, J=8 und 2 Hz, ArH), 6,86 (d, J=2 Hz, ArH) und 7,02 (d, J=8 Hz, ArH)
IR (CHCl3) 3597, 3300, 1629 und 1575 cm"1
MS (m/e) 292 (M+), 274, 233, 207 und 189.

Claims (2)

  1. P.C. (Ph) 6457
    -И
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan, gekennzeichnet dadurch, das 1- (3-Benzyloxyphenyl)-1-chlor-1-methylheptan in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20°C bis 10°C mit 1 bis 3 Moläquivalenten Trimethylaluminium umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das inerte Lösungsmittel Dichlormethan ist.
DD82244463A 1981-11-02 1982-11-01 Verfahren zur herstellung von 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptan DD208606A5 (de)

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