DE69633025T2

DE69633025T2 - Verfahren zur herstellung von katecholderivaten

Info

Publication number: DE69633025T2
Application number: DE69633025T
Authority: DE
Inventors: Yoshiro Furukawa; Keishi Takenaka
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1995-12-19
Filing date: 1996-12-13
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2016-12-14
Also published as: EP0900775A1; DE69633025D1; EP0900775B1; US6080895A; WO1997022574A1; EP0900775A4

Description

Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines Catechinderivats der später erwähnten, allgemeinen Formel (1), welche eine Grundstruktur einer Verbindung darstellt, die insbesondere für Pharmazeutika und Agrochemikalien verwendbar ist, und als ein Zwischenprodukt dafür verwendet wird.
Monoalkylcatechinderivate werden als Zwischenprodukte für Pharmazeutika und Agrochemikalien verwendet. Hauptsächlich sind das Verfahren zu ihrer Herstellung durch Alkylveretherung lediglich einer Hydroxygruppe auf einer Seite eines entsprechenden Catechinderivats und das Verfahren zu ihrer Herstellung durch Hydroxylierung eines entsprechenden Alkoxybenzolderivats bekannt. Was ersteres angeht, so werden das Alkyletherverfahren mit Dialkylsulfat (japanische Patentveröffentlichung (A) Nr. 112485/1993) und das Alkyletherverfahren mit einem Alkohol und einem sauren Katalysator (japanische Patentveröffentlichung (A) Nr. 305546/1992) veranschaulicht. Was letzteres angeht, so werden das Verfahren durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid unter Ameisensäure (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 1652–1657), das Verfahren durch Umsetzung mit Fe(IV)-EDTA-Ascorbinsäuren (J. Mol. Catal. 1982, 14, 333–340), das Verfahren durch Umsetzung mit Peressigsäure (Nippon Kagaku Kaishi 1979, 370–374) und das Verfahren der Synthese durch Photooxidation unter Lewissäure (Chem. Lett., 1972, 179–180) veranschaulicht.
Jedoch sind die vorstehenden bekannten Verfahren im Allgemeinen in Ausbeute und Positionsselektivität schlecht. Demgemäß bildet sich ein Gemisch von Regioisomeren und es ist schwierig, sie voneinander zu trennen, so dass diese Verfahren nicht zur Herstellung der Zwischenprodukte für Pharmazeutika und Agrochemikalien geeignet sind, welche hohe Reinheit erfordern. Manchmal werden teure Reagenzien und Ausgangsmaterialien verwendet, die schwierig zu erhalten sind, und deshalb sind diese bekannten Verfahren für die industrielle Herstellung nicht zufriedenstellend.
Die hier genannten Erfinder haben sich ausführlich mit der Lösung der vorstehenden Probleme beschäftigt und haben ein neues Verfahren zur Herstellung eines Catechinderivats nahezu ohne jegliche Nebenprodukte und in hoher Ausbeute und das in hoher Reinheit nahezu ohne Verunreinigung von Regioisomeren gefunden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Catechinderivats der folgenden allgemeinen Formel (1) bereit,
und ist bei der Herstellung des Catechinderivats durch die folgenden drei Schritte gekennzeichnet:

(I) Schritt zur Herstellung eines Salicylaldehydderivats der folgenden allgemeinen Formel (3),
durch Umsetzen eines Phenolderivats der folgenden Formel (2),
mit einer Base und Paraformaldehyd in Gegenwart von SnCl₂ und/oder SnCl₄ in einem organischen Lösungsmittel bei 60 bis 85°C, bis eine Umwandlung von 30 bis 80% erhalten wird, und dann Vervollständigen der Umsetzung bei 95 bis 105°C;
(II) Schritt zur Herstellung eines Formylethers der folgenden allgemeinen Formel (4),
durch Behandeln eines Salicylaldehydderivats der Formel (3) mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, um eine Hydroxy-Schutzgruppe einzuführen; und
(III) Schritt zur Herstellung eines Catechinderivats der Formel (1) durch Oxidieren eines Formylethers der Formel (4) in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, und anschließend Hydrolysieren des Produkts in Gegenwart einer Säure oder einer Base, oder durch Oxidieren eines Formylethers der Formel (4) in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Base.

In den vorstehenden Formeln (1) bis (4) ist R Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkoxy, ein Halogenatom, Alkyl oder Aryl, ist R¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe, die aus bekannten Hydroxy-Schutzgruppen ausgewählt wird, und die Schutzgruppe ist vorzugsweise eine, die durch Oxidation und Hydrolyse im Verlauf der Umsetzung von Schritt (III) nicht eliminiert wird. Beispiele für die Schutzgruppe sind Alkyl, Benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Allyl.
Jeder vorstehende Schritt wird ausführlich erläutert.
Im Schritt (I) werden als das Alkyl in R eines Phenolderivats der Formel (2) verzweigte oder nicht verzweigte Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl; als das Cycloalkyl in R Cycloalkyle mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; als das Aralkyl in R Phenylalkyle mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylteil, wie Benzyl, Phenethyl; als das Alkoxy in R Alkyloxy-Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem verzweigten oder nicht verzweigten Alkylteil, wie Methyloxy, Ethyloxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, sec-Butyloxy, tert-Butyloxy; als das Halogenatom in R ein Chloratom, Bromatom, Iodatom; bzw. als das Aryl in R Phenyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl vorzugsweise veranschaulicht.
Die typischen Beispiele für das vorstehende Phenolderivat sind o-Kresol, 2-Ethylphenol, 2-Cyclopropylphenol, 2-Cyclobutylphenol, 2-Benzylphenol, 2-(Phenylethyl)phenol, 2-Methyloxyphenol (Guajakol), 2-Ethyloxyphenol, 2-Chlorphenol, 2-Bromphenol, 2-Iodphenol, 2-Allylphenol, 2-Hydroxybiphenyl, 2-(o-Tolyl)phenol.
Als in Schritt (I) verwendete Basen werden vorzugsweise aliphatische Trialkylamine mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in jedem ihrer Alkylteile, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Tripentylamin, Trihexylamin, Triheptylamin, Trioctylamin, aromatische Amine, wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin usw., und heterocyclische Verbindungen, die N-Atome enthalten, wie 2,6-Lutidin, Pyridin, veranschaulicht.
Die Reaktion in Schritt (I) wird durchgeführt, indem ein Phenolderivat, eine Base und Paraformaldehyd in Gegenwart von SnCl₂ und/oder SnCl₄ in einem organischen Lösungsmittel bei 60 bis 85°C bis zu einer Umwandlung von 30 bis 80%, vorzugsweise 50 bis 80%, und dann zur Vervollständigung der Reaktion bei 95 bis 105°C umgesetzt wird, wodurch sich ein Salicylaldehydderivat der Formel (3) in hoher Ausbeute und in hoher Selektivität ergibt.
Hinsichtlich des Verfahrens zur Umwandlung eines Phenolderivats in ein Salicylaldehydderivat im vorstehenden Schritt (I) ist das Verfahren zur Herstellung eines Salicylaldehydderivats unter Verwendung desselben Ausgangsmaterials und desselben Katalysators wie in Schritt (I) bei 90 bis 150°C, vorzugsweise 110°C, in einer Stufe bekannt (japanische Patentveröffentlichung (A) Nr. 34737/1978). Jedoch bewirkt beim bekannten Verfahren das als Ausgangsmaterial verwendete Paraformaldehyd drastisch die thermische Zersetzung oder die Polymerisationsreaktion tritt bevorzugt auf, so dass ein Oligomer als Nebenprodukt hergestellt wird und deshalb die Ausbeute merklich sinkt und die Position, an der eine Aldehydgruppe eingeführt wird, unter den o-, m- und p-Positionen variiert und die Positionsselektivität nicht genügend zufriedengestellt wird.
Diese Erfindung basiert auf dem Befund, dass die Herstellung eines unerwünschten Oligomers als Nebenprodukt kontrolliert und eine Aldehydgruppe lediglich an der o-Position eingeführt wird und als Ergebnis ein erfindungsgemäßes Salicylaldehydderivat in hoher Ausbeute und hoher Selektivität erhalten werden kann, indem das Verfahren gewählt wird, dass die Reaktion zur Einführung des Aldehyds in Schritt (I) in zwei Stufen unter den speziellen Bedingungen durchgeführt wird, und unter Verwendung dieses Zwischenprodukts kann das letztliche erfindungsgemäße Catechinderivat der Formel (I) mit hoher Reinheit erhalten werden.
Wenn die Umwandlung in der ersten Stufe weniger als 30% beträgt, bewirkt Paraformaldehyd, ein Ausgangsmaterial, die thermische Zersetzung, und ein resultierendes Salicylaldehydderivat wird mit Paraformaldehyd polymerisiert, wodurch die Ausbeute in der zweiten Stufe merklich sinkt. Wenn die Umwandlung mehr als 80% beträgt, dauert die Umsetzung der ersten Stufe zu viele Stunden und ein resultierendes Salicylaldehydderivat wird mit Paraformaldehyd polymerisiert, wodurch die Ausbeute sinkt. Deshalb wird dadurch, dass die Reaktion der ersten Stufe innerhalb der vorstehend erwähnten Umwandlungsrate bei 60 bis 85°C kontrolliert wird, die Reaktion effizient durchgeführt, und ein Salicylaldehydderivat wird in hoher Ausbeute erhalten.
In der zweiten Stufe dauert es, wenn die Reaktionstemperatur niedriger als 95°C ist, zu viele Stunden, um die Umsetzung zu vervollständigen, und wenn die Reaktionstemperatur höher als 105°C ist, sinkt die Ausbeute merklich auf Grund der Zersetzung von Paraformaldehyd, einem Ausgangsmaterial, oder der Polymerisation eines resultierenden Salicylaldehydderivats.
Die Menge an in Schritt (I) verwendetem SnCl₂ und/oder SnCl₄ beträgt 0,025 bis 5 Moläquivalente auf ein Phenolderivat, ein Ausgangsmaterial, vorzugsweise 0,025 bis 1 Moläquivalent, und die Menge einer Base beträgt 0,1 bis 20 Moläquivalente auf das Phenolderivat, vorzugsweise 0,1 bis 4 Moläquivalente. Die Menge an Paraformaldehyd beträgt 2 bis 10 Moläquivalente auf das Phenolderivat, vorzugsweise 2 bis 5 Moläquivalente.
Die verwendeten organischen Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme, Triglyme, Diethylenglykolmonomethylether, chlorierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, und ein Gemisch davon kann auch verwendet werden.
Ein so erhaltenes Salicylaldehydderivat kann durch Destillation usw. isoliert und gereinigt werden, aber das Produkt kann ohne Reinigung als Ausgangsmaterial im nächsten Schritt (II) verwendet werden.
Die Umsetzung in Schritt (II) dient zum Erhalten des Formylethers der Formel (4), der das hydroxy-geschützte Produkt ist, indem ein gemäß dem vorstehenden Schritt (I) hergestelltes Salicylaldehydderivat mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel auf die übliche Weise umgesetzt wird, wodurch die Verbindung erhalten wird. Als Alkylierungsmittel werden halogenierte Verbindungen, wie Alkylhalogenid, Aralkylhalogenid, Allylhalogenid und Dialkylsulfat veranschaulicht.
Als die Alkylhalogenide werden Alkylhalogenide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veranschaulicht, wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyliodid, Ethylchlorid, Ethylbromid, Ethyliodid, Propylchlorid, Propylbromid, Propyliodid; Butylchlorid, Butylbromid, Butyliodid.
Als die Aralkylhalogenide werden Phenylalkylhalogenide veranschaulicht, in denen der Benzolring mit einem Halogenatom, Nitro, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und in denen der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Benzylchlorid, Benzylbromid, Benzyliodid, o-Nitrobenzylchlorid, o-Nitrobenzylbromid, o-Nitrobenzyliodid, p-Methoxybenzylchlorid, p-Methoxybenzylbromid, p-Methoxybenzyliodid.
Als die Allylhalogenide werden Allylchlorid, Allylbromid usw. veranschaulicht. Als die Dialkylsulfate werden Dialkylsulfate veranschaulicht, in denen jedes Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Dimethylsulfat, Diethylsulfat.
Die Menge an Alkylierungsmittel beträgt 1 bis 5 Moläquivalente auf ein Salicylaldehydderivat, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente.
Als die in Schritt (II) verwendeten Basen werden vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydride, -oxide, -hydroxide, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie anorganische Basen, wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Kaliumoxid, Natriumoxid, Calciumoxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumhydrogencarbonat, organische Basen, wie Alkoxide (z. B. Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid) und Lithiumalkyle (z. B. Methyllithium, Ethyllithium, n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium, Phenyllithium) veranschaulicht.
Die Menge an vorstehender Base beträgt 1 bis 5 Moläquivalente auf ein Salicylaldehydderivat, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente.
Die in Schritt (II) verwendeten Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme, Triglyme, Diethylenglykolmonomethylether, chlorierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, aprotische Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methyl-iso-propylketon, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, Acetonitril, Wasser. Ein Gemisch davon kann verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur in Schritt (II) beträgt vorzugsweise 20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Wenn die Reaktionstemperatur zu niedrig ist, sinkt die Reaktionsgeschwindigkeit merklich und die Ausbeute sinkt. Deshalb sollte die niedrige Temperatur vermieden werden.
Der so hergestellte Formylether kann isoliert oder gereinigt werden, aber das Produkt kann ohne Reinigung als Ausgangsmaterial im nächsten Schritt verwendet werden.
In dieser Erfindung ist in Schritt (III) die Zielverbindung, ein Catechinderivat, erhältlich, indem ein Formylether mit einem Oxidationsmittel in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel oxidiert wird, gefolgt von Hydrolyse in Gegenwart einer Base oder einer Säure, aber wenn die Oxidation in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt wird, erfolgt die Hydrolyse zusammen mit der Oxidation, wodurch die Zielverbindung sofort erhalten wird (J. Org. Chem. 1984, 49, 4740–4741, japanische Patentveröffentlichung (A) Nr. 166637/1985). Sobald sich in diesem Fall eine Verbindung der folgenden Formel (5) oder ihrer äquivalenten Formen bildet, scheint sich das Produkt sofort in ein Catechinderivat umzuwandeln.
in der R und R¹ dieselben sind, wie in der Formel (1) definiert.
Die in Schritt (III) verwendeten Oxidationsmittel sind vorzugsweise Peroxide, wie die typischen, wie Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperoxyorthophthalsäure, Monoperoxymaleinsäure, Peroxyameisensäure, p-Nitroperbenzoesäure, tert-Butylperoxid.
Die Menge an Oxidationsmittel beträgt 1 bis 5 Moläquivalente auf einen Formylether, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente.
Die in Schritt (III) verwendeten Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., saure Salze einer Mineralsäure, wie Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Natriumdihydrogenphosphat, organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. Als die Basen werden dieselben anorganischen Basen oder organischen Basen veranschaulicht, wie sie in Schritt (II) verwendet wurden. Die Menge an Säure oder Base beträgt 0,1 bis 5 Moläquivalente auf einen Formylether, vorzugsweise 0,1 bis 3 Moläquivalente.
Die in Schritt (III) verwendeten Lösungsmittel sind dasselbe organische Lösungsmittel, wie es in Schritt (I) verwendet wurde, wie aromatische Lösungsmittel, Ether, chlorierte Lösungsmittel und Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, i-Propanol) und Wasser. Ein Gemisch davon kann verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur bei Oxidation und Hydrolyse in Schritt (III) beträgt 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, aber die niedrige Temperatur bewirkt die merkliche Abnahme der Reaktionsgeschwindigkeit und ist deshalb nicht praktisch.
Gemäß dieser Erfindung wird die Zielverbindung über die vorstehend erwähnten drei Schritte hergestellt, aber die in jedem Schritt hergestellte Verbindung wird ohne Isolation oder Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet, und ein solches Verfahren ist auch in dieser Erfindung eingeschlossen.
In den folgenden Beispielen werden die Beispiele gezeigt, bei denen der Katalysator in Schritt (I) verändert wurde und die Reaktionstemperaturen in der ersten Stufe und der zweiten Stufe verändert wurden, und das Vergleichsbeispiel wird gezeigt, bei dem die Reaktion in der ersten Stufe bei einer niedrigeren Temperatur als der durch diese Erfindung begrenzten Temperatur durchgeführt wurde. Und ein Vergleichsbeispiel wird auch gezeigt, bei dem die Reaktion auf einmal durchgeführt wurde (ohne Unterteilung in erste und zweite Stufen).
Als Beispiele in Schritt (II) werden die Beispiele gezeigt, bei denen eine Base, ein Alkylierungsmittel bzw. ein Lösungsmittel verändert wurden. Als Beispiele in Schritt (III) werden die Beispiele gezeigt, bei denen Oxidation und Hydrolyse unter sauren Bedingungen sofort durchgeführt wurden und bei denen Oxidation und Hydrolyse getrennt oder unabhängig durchgeführt wurden.
In den folgenden Beispielen wurde die Umwandlung in Schritt (I) mit der folgenden Gleichung berechnet. Umwandlung (%) = Fläche im HPLC für ein Salicylaldehydderivat/Fläche im HPLC für ein Phenolderivat × 100
Die vorstehend erwähnten Flächen sind die Flächen der Flüssigchromatogramme, die unter den folgenden Bedingungen erhalten wurden:
Analysebedingungen:

Säule: Daiso Pack SP-120-5-ODS-AP (Daiso Co., Ltd.)
Mobile Phase: Phosphorsäure-Acetonitril-Wasser = 0,0001 : 60 : 40 (Volumenverhältnis)
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
Detektion: Extinktion bei 210 nm

Beispiel
[I] Verfahren zur Herstellung von Salicylaldehyd
1-(1)
20,0 g o-Kresol (185 mmol) wurden in 400 ml Toluol gelöst, und dazu wurden 18,4 g 2,6-Lutidin (171 mmol) gegeben. 4,8 g SnCl₄ (18 mmol) wurden zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt. Dazu wurden 12,9 g Paraformaldehyd (Reinheit: 95 Gew.-%) (409 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 80°C bis zur Umwandlung von 78% gerührt, und die Reaktion wurde 10 Stunden bei 100°C gehalten, um das Verschwinden des Ausgangsmaterials o-Kresol zu bestätigen. Die Reaktionslösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Wasser-Toluol in einem Scheidetrichter extrahiert, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum getrocknet, wodurch sich 24,9 g 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 99%, Selektivität: 99%) ergaben.
1-(2)
Unter Verwendung von 3,5 g SnCl₂ (18 mmol) an Stelle von 4,8 g SnCl₄ wurden in der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 1-(1), mit Ausnahme der Umwandlung von 70%, 24,4 g 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 97%, Selektivität: 98%) erhalten.
1-(3)
In der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 1-(1), mit Ausnahme von 7 Stunden bei 65°C und der Umwandlung von 51% in der ersten Stufe und 13 Stunden bei 95°C in der zweiten Stufe, wurden 24,4 g 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 97%, Selektivität: 99%) erhalten.
Vergleich 1-(1)
In der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 1-(1), mit Ausnahme von 7 Stunden bei 40°C und der Umwandlung von 25% in der ersten Stufe und 13 Stunden bei 95°C in der zweiten Stufe, wurden 10,5 g 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 42%, Selektivität: 75%) erhalten.
Vergleich 1-(2)
In der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 1-(1), mit Ausnahme von 7 Stunden bei 100°C und der Umwandlung von 99% in der ersten Stufe, wurden 12,0 g 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 48%, Selektivität: 62%) erhalten.
Vergleich 1-(3)
In der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 1-(1), mit Ausnahme von 35 Stunden bei 70°C und der Umwandlung von 99% in der ersten Stufe, wurden 11,7 g 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 47%, Selektivität: 60%) erhalten.
[II] Verfahren zur Herstellung von Formylether
2-(1)
Eine Lösung von 20,0 g 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (147 mmol), das nach dem vorstehenden Punkt 1-(1) hergestellt wurde, in Dimethylformamid (DMF) (100 ml) wurde unter Eiskühlung zur Suspension von 6,5 g Natriumhydrid (163 mmol) mit 60% Reinheit und DMF (40 ml) gegeben. Nach dem Ende der Entwicklung von Wasserstoffgas wurden in einem Eisbad 25,0 g Benzylbromid (147 mmol) dazu getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 20°C gerührt. Nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie (n-Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wodurch sich 29,9 g 2-Benzyloxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 91%) ergaben.
2-(2)
20,0 g 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (147 mmol), das nach dem vorstehenden Punkt 1-(1) hergestellt wurde, wurden in Dimethylformamid (DMF) (100 ml) gelöst, und zur Lösung wurden 31,0 g Kaliumcarbonat (221 mmol) gegeben und dazu wurden 25,0 g Benzylbromid (147 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 20°C gerührt. Nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 2-(1) gereinigt, wodurch sich 24,2 g 2-Benzyloxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 73%) ergaben.
2-(3)
In der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 2-(2), ausgenommen dass in 100 ml Methylethylketon (MEK) an Stelle von 100 ml DMF gelöst wurde, wurden 24,9 g 2-Benzyloxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 75%) erhalten.
2-(4)
In der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 2-(2), ausgenommen dass in 100 ml Acetonitril an Stelle von 100 ml DMF gelöst wurde, wurden 25,4 g 2-Benzyloxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 77%) erhalten.
2-(5)
In der gleichen Weise wie im vorstehenden Punkt 2-(2), ausgenommen dass 18,6 g Benzylchlorid (147 mmol) an Stelle von 25,9 g Benzylbromid und bei 50°C (Reaktionstemperatur) verwendet wurden, wurden 25,9 g 2-Benzyloxy-3-methylbenzaldehyd (Ausbeute: 79%) erhalten.
[III] Verfahren zur Herstellung des Catechinderivats
3-(1)
20,0 g 2-Benzyloxy-3-methylbenzaldehyd, hergestellt nach dem vorstehenden Punkt 2-(1), (88,4 mmol) wurden in 100 ml Methanol gelöst, und dazu wurden 20,0 g Schwefelsäure (203 mmol) gegeben und dann 30,1 g 30% Wasserstoffperoxid (265 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie (n-Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wodurch sich 13,3 g 2-Benzyloxy-3-methylphenol (Ausbeute: 70%) ergaben.
3-(2)
20,0 g 2-Benzyloxy-3-methylbenzaldehyd, hergestellt nach dem vorstehenden Punkt 2-(1), (88,4 mmol) wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und dazu wurden 16,8 g m-Chlorperbenzoesäure (97,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei 20°C unter Rühren umgesetzt. Nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde die Lösung mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Zum Extrakt (2-Benzyloxy-3-formyloxytoluol) wurden 38,9 g 10% Natriumhydroxidlösung (97,2 mmol) im Eisbad gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 5%igen Salzsäurelösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in der gleichen Weise wie im vorstehend erwähnten Punkt 3-(1) gereinigt, wodurch sich 16,7 g 2-Benzyloxy-3-methylphenol (Ausbeute: 88%) ergaben.
Gemäß dieser Erfindung können, indem die Reaktion des Schritts (I) in zwei Stufen unter den angegebenen Bedingungen durchgeführt wird, die Zersetzung von Paraformaldehyd und die Polymerisation von Paraformaldehyd in der Reaktion kontrolliert werden, und das Zwischenprodukt kann ohne Verunreinigung von Regioisomeren in hoher Ausbeute erhalten werden und dadurch kann letztendlich die Zielverbindung, ein Catechinderivat, mit hoher Reinheit erhalten werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Catechinderivats der folgenden allgemeinen Formel (1),
wobei es bei der Herstellung des Catechinderivats gekennzeichnet ist durch die Schritte, bestehend aus (I) Schritt zur Herstellung eines Salicylaldehydderivats der folgenden allgemeinen Formel (3),
durch Umsetzen eines Phenolderivats der folgenden Formel (2),
mit einer Base und Paraformaldehyd in Gegenwart von SnCl₂ und/oder SnCl₄ in einem organischen Lösungsmittel bei 60 bis 85°C bis eine Umwandlung von 30 bis 80% erhalten wird und dann durch Vervollständigen der Umsetzung bei 95 bis 105°C; (II) Schritt zur Herstellung eines Formylethers der folgenden allgemeinen Formel (4),
durch Behandeln eines Salicylaldehydderivats der Formel (3) mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, um eine Hydroxy-Schutzgruppe einzuführen; und (III) Schritt zur Herstellung eines Catechinderivats der Formel (1) durch Oxidieren eines Formylethers der Formel (4) in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, und anschließend Hydrolysieren des Produkts in Gegenwart einer Säure oder einer Base, oder durch Oxidieren eines Formylethers der Formel (4) in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Base, wobei in den vorstehenden Formeln (1)–(4) R Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkoxy, ein Halogenatom, Allyl oder Aryl ist, R¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe ist.
Verfahren für ein Catechinderivat nach Anspruch 1, wobei eine in Schritt (I) verwendete Base eine aus aliphatischen Trialkylaminen, aromatischen Aminen und heterocyclischen Verbindungen, die ein N-Atom enthalten, ausgewählte Base ist.
Verfahren für ein Catechinderivat nach Anspruch 2, wobei das aliphatische Trialkylamin ein Amin, ausgewählt aus Trialkylaminen, in denen jeder Alkylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, ist, das aromatische Amin N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin ist und die heterocyclische Verbindung, die ein N-Atom enthält, 2,6-Lutidin oder Pyridin ist.
Verfahren für ein Catechinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die in Schritt (II) verwendete Base ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallhydrid, -oxid, -hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat oder eine organische Base ist.
Verfahren für ein Catechinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das in Schritt (II) verwendete Alkylierungsmittel eine halogenierte Verbindung, ausgewählt aus Alkylhalogeniden, Aralkylhalogeniden und Allylhalogeniden oder einem Dialkylsulfat, ist.
Verfahren für ein Catechinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das in Schritt (III) verwendete Oxidationsmittel ein Peroxid ist.
Verfahren für ein Catechinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Oxidationsmittel ein aus Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperoxyorthophthalsäure, Monoperoxymaleinsäure, Peroxyameisensäure, p-Nitroperbenzoesäure und tert.-Butylperoxid ausgewähltes Oxidationsmittel ist.
Verfahren für ein Catechinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die in Schritt (III) verwendete Säure eine aus Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure ausgewählte Mineralsäure ist, oder eine aus Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählte organische Säure ist.
Verfahren für ein Catechinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die in Schritt (III) verwendete Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid, -oxid, -hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eine organische Base ist.