CN113248410B - 一种银介导的n-芳酰肼类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N‑芳酰肼类化合物的制备方法，包括下列步骤，按先后顺序向反应器中加入AgF、反应物一、反应物二、丁酮和5号磁子一个，接上冷凝管并由下至上通冷凝水后将反应器置于30℃～70℃油浴锅中加热搅拌反应10～12h，终止反应，提纯产物得到N‑芳酰肼类化合物。本发明反应条件温和、选择性高、产率较高及对环境友好；有一定的生物活性，可用到药物、农药及涂料染料合成领域。

Description

一种银介导的N-芳酰肼类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及银介导合成N-芳酰肼类化合物的制备方法，具体涉及一种N-芳基肼二羧酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
N-芳酰肼类化合物是重要的化工中间体及产品，该类化合物在医药、农药、涂料、分析试剂及制造染料等领域有着广泛的应用。例如：用作治疗偏头痛的一类重要药物氟伐曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦以及阿莫曲坦等一系列的曲坦类化合物大多都是通过苯肼盐酸盐作为中间体来合成的；再如用苯肼作分析试剂鉴定醛类、酮类和糖类等含羰基的化合物，这些N-芳酰肼类化合物的应用也使得N-芳酰肼类化合物合成的研究更加的具有实际应用的价值。
N-芳酰肼类化合物的合成方法主要有两种：一个是芳基硼酸类化合物与偶氮化合物的胺化反应。此类反应虽是最近报道的合成N-芳酰肼类化合物的主要方法之一，然而其反应条件存在着一定的局限性，如：所用催化剂昂贵、适用性差、制备条件危险、污染环境等；另一个制备N-芳酰肼的合成方法是卤代芳基的胺化反应，这类反应以铜盐为催化剂，但还需加入NaH此类危险的试剂作为反应的辅助试剂；虽然能有效的合成所需的N-芳酰肼类化合物，但实验的后处理过程却相当危险且所用溶剂DMF其残留产生的废水或废气对环境的污染非常严重。随着人们对化工安全意识的加强以及绿色、高效、经济的化学反应成为当下发展趋势，该类反应的反应条件也有待改善。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，提供一种工艺过程简单，反应温和，对环境友好的N-芳酰肼的制备方法。
本发明目的的实现方式为：
一种N-芳酰肼类化合物的制备方法，按先后顺序向反应器中加入AgF、反应物一、反应物二、丁酮和磁子，接上冷凝管并由下至上通冷凝水后将反应器置于30℃～70℃油浴锅中加热搅拌反应10～12h，终止反应，提纯产物得到N-芳酰肼类化合物；其反应式如下：
Figure BDA0003083321160000021
其中，R1任选自氢、C1～C4的烷基、甲氧基、卤素，R2为C1～C4的烷基或苯甲基。
优选地，所述R1为对位取代基团。
优选地，所述AgF、反应物一、反应物二、丁酮的加入量之比为(0.3～3)mmol：(0.2～2)mmol：(0.3～3)mmol：(2～20)mL。
优选地，反应器底端浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于反应器内反应液高度。
优选地，所述反应物一的纯度不低于98％，反应物二的纯度不低于97％，AgF的纯度不低于98％，丁酮的纯度不低于99.5％。
优选地，反应的搅拌转速为100～700转/min。
优选地，终止反应的方式为加水。
优选地，提纯的方式为用乙酸乙酯萃取，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化得N-芳酰肼类化合物。
本发明的另一目的是提供一种N-芳酰肼类化合物，采用上述的方法制备得到。
本发明的另一目的是提供上述的N-芳酰肼类化合物在药物合成、农药合成以及涂料染料合成领域的应用。
本发明通过AgF介导脱去芳基三乙氧基硅烷上的三乙氧基硅基后形成芳基自由基基团后，与偶氮二甲酸酯进行胺化反应合成N-芳酰肼类化合物。本发明反应条件温和、选择性高、产率较高及对环境友好。经检测，合成的N-芳酰肼类化合物具有较好的生物活性，N-芳酰肼类化合物可以应用到药物合成、农药合成以及涂料染料合成等领域。
具体实施方式
本发明的反应通式为
Figure BDA0003083321160000022
本发明在反应器中按先后顺序加入0.3mmol的AgF、0.2mmol反应物一、0.3mmol反应物二、2mL丁酮和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为100至700转/s，反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化得N-芳酰肼类化合物。
所用反应物一的纯度为98％、反应物二的纯度为97％，AgF的纯度为98％，丁酮纯度为99.5％。
下面用具体实施例详述本发明。
实施例1、1-苯肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备：
Figure BDA0003083321160000031
按先后顺序加入.03mmol的AgF、0.2mmol苯基三乙氧基硅烷、0.3mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL丁酮和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为100至700转/s，反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化,得1-苯肼-1,2-二羧酸二乙酯42.42mg，为浅黄色油状液滴，产率为84％。
氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝7.88Hz,2H),7.33(t,J＝8.28Hz,2H),7.20(t,J＝7.28Hz,1H),4.27-4.19(m,4H),1.27(t,J＝6.92Hz,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ156.6,155.0,141.7,128.7,126.7,124.4,63.0,62.3,14.4。
实施例2、1-(4-(叔丁基)苯基)肼-1,2-二甲酸二乙酯的制备：
Figure BDA0003083321160000032
按先后顺序加入0.3mmol的AgF、0.2mmol对叔丁基苯基三乙氧基硅烷、0.3mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL丁酮和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为100至700转/s,反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化,得1-(4-(叔丁基)苯基)肼-1,2-二甲酸二乙酯46.87mg，为浅黄色油状液滴，产率为76％。
氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(s,4H),7.19(s,1H),4.27-4.21(m,4H),1.31(s,9H),1.27(t,J＝7.04Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):156.41,155.08,149.30,139.03,125.6,124.0,62.9,34.5,31.3,14.5。
实施例3、1-(4-甲氧基苯基)肼-1,2-二甲酸二乙酯的制备：
Figure BDA0003083321160000041
按先后顺序加入0.3mmol的AgF、0.2mmol对甲氧基苯基三乙氧基硅烷、0.3mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL丁酮和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为100至700转/s,反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化,得1-(4-甲氧基苯基)肼-1,2-二甲酸二乙酯44.07mg，为浅黄色油状液滴，产率为78％。
氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(s,2H),7.09(s,1H),6.88-6.84(m,2H),4.26-4.19(m,4H),3.80(s,3H),1.28(t,J＝7.16Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):158.3,156.4,134.8,126.7,113.9,62.3,55.5,29.7,14.5
实施例4、1-(4-氯苯基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备：
Figure BDA0003083321160000042
按先后顺序加入0.3mmol的AgF、0.2mmol对氯苯基三乙氧基硅烷、0.3mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL丁酮和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为100至700转/s，反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化,得1-(4-氯苯基)肼-1,2-二羧酸二乙酯35.35mg，为浅黄色油状液滴，产率为61.7％。
氢核磁共振δ7.38(d,J＝8.60Hz,2H),7.33–7.27(m,2H),7.11(s,1H),4.28-4.20(m,4H),1.28(t,J＝7.12Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):155.3,153.6,139.2,130.7,127.7,124.4,62.2,61.5,13.4,13.4。
实施例5、1-苯肼-1,2-二甲酸二苄酯的制备：
Figure BDA0003083321160000051
按先后顺序加入0.3mmol的AgF、0.2mmol苯基三乙氧基硅烷、0.3mmol偶氮二甲酸二苄酯、2mL丁酮和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为100至700转/s,反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-苯肼-1,2-二甲酸二苄酯58.13mg，为白色固体，产率为77.2％。
氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(d,J＝7.76Hz,15H),7.07(s,1H),5.20(d,J＝15.96Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3):156.3,141.5,135.7,135.6,128.9,128.8,128.7,128.4,128.1,127.8,127.1,68.7,68.1。
实施例6、1-苯肼-1,2-二羧酸二叔丁酯的制备：
Figure BDA0003083321160000052
按先后顺序加入0.3mmol的AgF、0.2mmol苯基三乙氧基硅烷、0.3mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、2mL丁酮和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为100至700转/s，反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化,得1-苯肼-1,2-二羧酸二叔丁酯40.6mg，为白色固体，产率为65.8％。
氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(s,2H),7.32(t,J＝8.24Hz,2H),7.16(t,J＝7.28Hz,1H),6.75(s,1H),1.49(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):155.5,153.6,128.5,125.6,123.6,82.3,81.6,28.2,28.2.
实施例7、1-苯肼-1,2-二羧酸二异丙酯的制备：
Figure BDA0003083321160000061
按先后顺序加入0.3mmol的AgF、0.2mmol苯基三乙氧基硅烷、0.3mmol偶氮二甲酸二异丙酯、2mL丁酮和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为100至700转/s，反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-苯肼-1,2-二羧酸二异丙酯34.5mg，为白色固体，产率为61.5％。
氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(s,2H),7.33(t,J＝7.44Hz,2H),7.18(t,J＝6.52Hz,1H),7.00(s,1H),5.01(q,J＝6.08Hz,2H),1.28(s,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):156.1,154.4,141.8,128.6,126.0,123.9,70.9,70.1,22.0.
实施例8、1-(对甲苯基)肼-1,2-二甲酸二乙酯的制备：
Figure BDA0003083321160000062
按先后顺序加入0.3mmol的AgF、0.2mmol对甲基苯基三乙氧基硅烷、0.3mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL丁酮溶液和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于60℃油浴锅中加热反应12小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为700转/s，反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(4-甲基苯基)肼-1,2-二甲酸二乙酯34.33mg，为浅黄色油状液滴，产率为64.4％。
氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝7.76Hz,2H),7.19(s,1H),7.14(d,J＝8.28Hz,2H),4.26–4.19(m,4H),2.33(s,3H),1.29-1.24(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):156.4,155.2,139.2,136.4,129.3,1246,62.9,62.2,21.0,14.4.
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种N-芳酰肼类化合物的制备方法，其特征在于，按先后顺序向反应器中加入AgF、反应物一、反应物二、丁酮和磁子，接上冷凝管并由下至上通冷凝水后将反应器置于30℃～70℃油浴锅中加热搅拌反应10～12h，终止反应，提纯产物得到N-芳酰肼类化合物；其反应式如下：
Figure FDA0004013353910000011
其中，R1任选自氢、C1～C4的烷基、甲氧基、卤素，R2为C1～C4的烷基或苯甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1为对位取代基团。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述AgF、反应物一、反应物二、丁酮的加入量之比为(0.3～3)mmol：(0.2～2)mmol：(0.3～3)mmol：(2～20)mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应器底端浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于反应器内反应液高度。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应物一的纯度不低于98％，反应物二的纯度不低于97％，AgF的纯度不低于98％，丁酮的纯度不低于99.5％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应的搅拌转速为100～700转/min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，终止反应的方式为加水。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，提纯的方式为用乙酸乙酯萃取，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化得N-芳酰肼类化合物。
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