CN111362841B - 一种苯酚类化合物对位胺化去芳构化的方法 - Google Patents

一种苯酚类化合物对位胺化去芳构化的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种苯酚类化合物对位胺化去芳构化的方法，包括下列步骤：在反应器中按先后顺序加入催化剂Ag2O、反应物一、反应物二、水，将反应器置于冰浴中反应0.5‑10小时。将反应液用有机溶剂萃取，有机相经减压蒸馏得粗产品，柱色谱分离纯化得4‑氨基取代环己二烯酮衍生物。本发明反应条件原料廉价易得，在绿色溶剂水相中进行，反应时间短，反应条件简单温和，区域选择性好，产物在有机合成中有重要的应用价值。

Description

一种苯酚类化合物对位胺化去芳构化的方法
技术领域
本发明涉及一种通过过渡金属催化苯酚类化合物对位胺化去芳构化的方法。
背景技术
苯酚基元普遍存在于天然产物、染料、药物和材料中，在化学科学中是一种构建其他化合物分子的廉价易得原料。因此，对酚类化合物进行选择性官能团化是非常有意义的。然而高化学选择性和高区域选择性的将酚类的C-H键转化为其他的C-X键具有一定的挑战性：首先，游离酚羟基是酸性和亲核的，通常导致O-H取代优先于C-H取代；其次，在亲电反应中，由于芳香环上的邻位和对位都是亲核的，从而降低了反应的区域选择性；最后，苯酚作为经典的富电子芳烃，反应中容易氧化分解。
苯酚的去芳构化可以得到环己二烯酮类化合物，环己二烯酮是一类重要的合成中间体，可作为复杂分子和天然产物合成的有效组成部分。通常酚类的去芳构化是通过高价碘介导的或过渡金属催化的烷基化和芳基化来实现的，苯酚的胺化去芳构化方法来得到4-氨基取代环己二烯酮衍生物的报道很少。
只有少数文献报道使用手性磷酸或是贵金属进行催化完成萘酚的胺化去芳构化反应。对于苯酚类化合物进行去芳构化胺化反应研究较少，且一般只适用于有C2和C3取代基的酚类化合物。对于没有C2和C3取代基的酚类化合物，则发生邻位胺化反应，而不是胺化去芳构化反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺过程简单，反应温和，对环境友好并且选择性高的苯酚类化合物对位胺化去芳构化的方法。
本发明目的的实现方式为：
一种苯酚类化合物对位胺化去芳构化的方法，包括如下步骤：
(1)在反应器中依次加入催化剂Ag2O、反应物一、反应物二、溶剂水，将反应器置于冰浴中搅拌反应0.5～10小时；
(2)将所得反应液用有机溶剂萃取，有机相经减压蒸馏得粗产品，再经柱色谱分离纯化得苯酚类化合物胺化去芳构化产物；
所述反应物一为对甲酚、2,4-二甲基苯酚、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-叔丁基对甲酚、2-氟-4-甲基苯酚、2-溴-4-甲基苯酚、2,4,6-三甲基苯酚、2,6-二叔丁基对甲酚、3,4-二甲苯酚、3-氟-4-甲基苯酚、4-乙基苯酚、4-异丙基苯酚、对羟基苯乙酸甲酯中的任一种；
所述反应物二为偶氮二甲酸二乙酯。
优选地，所述反应物一、反应物二的当量比为1：2，所述催化剂Ag2O在反应体系中的摩尔百分比为1～5mol％。
优选地，步骤(2)先向所得反应液中加入水，然后用乙酸乙酯进行萃取粗产物，萃取次数不少于3次。
优选地，Ag2O的纯度不低于95％，水为超纯水、蒸馏水或自来水。
优选地，色谱分离时洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。
本发明的另一目的是提供一种苯酚类化合物对位胺化去芳构化产物，采用上述的方法制备得到。
本发明的反应通式为
Figure BDA0002469018190000021
本发明是在水相中通过银催化，以偶氮羧酸盐为胺化试剂，实现了苯酚类化合物对位胺化去芳构化。该反应原料廉价易得，在绿色溶剂水相中进行，反应时间短，反应条件简单温和，产物收率高，区域选择性好。它提供了一种新型的种苯酚类化合物去芳构化的方法，为合成有用的4-氨基取代环己二烯酮衍生物提供了一种有效的方法，该产物在有机合成中有重要的应用价值。同时，若将反应物的用量扩大100倍，该反应的产率仍然不受影响，有利于工业化生产。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1-(1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备：
Figure BDA0002469018190000031
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol对甲酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯50.2mg，为浅黄色固体，产率为89％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40–7.32(m,1H),7.26–7.22(m,1H),6.88–6.84(m,1H),6.15–6.10(m,2H),4.18–4.11(m,2H),4.07–4.00(m,2H),1.46(s,3H),1.26–1.21(m,3H),1.14–1.09(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.4,157.3,155.3,152.3,152.0,127.2,62.8,62.5,60.5,25.3,14.5,14.2。
实施例2
1-(1,3-二甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002469018190000032
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 2,4-二甲基苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(1,3-二甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯54.5mg，为黄色油状液体，产率为92％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22–6.99(m,2H),6.84–6.62(m,1H),6.17–6.11(m,1H),4.21–4.03(m,4H),1.85(dd,J＝1.48Hz,J＝5.64Hz,3H),1.47(s,3H),1.29–1.24(m,3H),1.14–1.10(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ186.0,157.2,155.3,151.4,147.2,133.7,127.0,62.6,62.4,60.7,25.4,15.7,14.4,14.2。
实施例3
1-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002469018190000041
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 2-甲氧基-4-甲基苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯56.8mg，为浅黄色油状液体，产率为91％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23–7.19(m,1H),6.89–6.84(m,1H),6.23–6.15(m,1H),5.82(s,1H),4.25–4.04(m,4H),3.64(d,J＝11.44Hz,3H),1.57(d,J＝12.00Hz,3H),1.28(dd,J＝13.96Hz,J＝6.96Hz,3H),1.17–1.12(m,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ180.8,157.4,155.2,152.5,150.3,126.3,119.0,62.8,62.5,62.1,55.0,26.6,14.5,14.3。
实施例4
1-(3-(叔丁基)-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备：
Figure BDA0002469018190000042
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 2-叔丁基对甲酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(3-(叔丁基)-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯50.7mg，为黄色油状液体，产率为75％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15–7.03(m,1H),6.76–6.69(m,1H),6.60(d,J＝3.00Hz,1H),6.10–6.04(m,1H),4.27–4.05(m,4H),1.50(d,J＝4.24Hz,3H),1.29(td,J＝7.16Hz,J＝1.84Hz,3H),1.22(d,J＝8.20Hz,9H),1.18–1.13(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.4,157.2,155.5,148.9,144.2,129.0,62.7,62.4,60.9,34.4,29.1,25.9,14.5,14.3。
实施例5、1-(3-氟-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002469018190000051
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 2-氟-4-甲基苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(3-氟-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯51.0g，为黄色固体，产率为85％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.92–6.82(m,2H),6.60–6.41(m,1H),6.24–6.16(m,1H),4.23–4.08(m,4H),1.58(s,3H),1.31–1.27(m,3H),1.17(t,J＝7.12Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.3(d,J＝21.51Hz),157.3,155.1,153.1(d,J＝263.21Hz),152.7,127.4,126.3,63.1,62.8,62.4,25.7,14.5,14.3。
实施例6
1-(3-溴-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002469018190000052
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol2-溴-4-甲基苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(3-溴-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯68.6mg，为黄色油状液体，产率为95％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝9.16Hz,1H),6.91–6.79(m,1H),6.31–6.25(m,1H),4.24–4.09(m,4H),1.55(s,3H),1.31–1.27(m,3H),1.18–1.14(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.2,157.4,155.1,152.2,151.9,125.7,123.3,64.3,63.2,63.0,24.9,14.5,14.3。
实施例7
1-(1,3,5-三甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备：
Figure BDA0002469018190000061
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 2,4,6-三甲基苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(1,3,5-三甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯55.8mg，为浅黄色油状液体，产率为90％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.98(s,1H),6.95(s,1H),6.59(s,1H),4.24–4.00(m,4H),1.86–1.83(m,6H),1.46(s,3H),1.28–1.24(m,3H),1.09(t,J＝7.04Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ186.7,157.3,155.4,147.1,146.6,133.4,133.3,62.5,62.4,60.5,25.5,15.9,14.5,14.2。
实施例8
1-(3,5-二叔丁基-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002469018190000062
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 2,6-二叔丁基对甲酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(3,5-二叔丁基-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯19.7mg，为黄色固体，产率为25％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.94(s,1H),6.69(s,1H),6.51(d,J＝3Hz,1H),4.24–4.17(m,2H),4.11–4.04(m,2H),1.45(s,3H),1.24–1.12(m,24H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ186.3,157.4,156.0,145.3,143.4,142.8,62.7,62.5,60.7,34.8,34.7,29.6,29.5,26.7,14.6,14.5。
实施例9
1-(1,2-二甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002469018190000071
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 3,4-二甲苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(1,2-二甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯50.3mg，为黄色油状液体，产率为91％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39–7.32(m,2H),6.18–6.14(m,1H),6.04–6.02(m,1H),4.22–4.03(m,4H),2.12(d,J＝26.64Hz,1H),1.89(d,J＝1.40Hz,2H),1.44(d,J＝20.92Hz,3H),1.27(t,J＝7.08Hz,3H),1.15–1.09(m,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝185.8,162.3,157.5,154.0,127.6,126.4,125.8,63.0,62.5,25.2,18.7,14.5,14.2。
实施例10
1-(2-氟-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备：
Figure BDA0002469018190000081
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 3-氟-4-甲基苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(2-氟-1-甲基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯55.8mg，为黄色油状液体，产率为93％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11(t,J＝10.56Hz,1H),6.91(d,J＝11.92Hz,1H),6.19–6.13(m,1H),5.92–5.86(m,1H),4.23–4.10(m,4H),1.59(s,3H),1.30–1.26(m,3H),1.20–1.14(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ187.3(d,J＝15.89Hz),176.1(d,J＝288.97Hz),157.4,154.6,148.6,126.7,108.5(d,J＝9.75Hz),63.4,62.8,60.5(d,J＝21.51Hz),23.6,14.5,14.2。
实施例11
1-(1-乙基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙的制备
Figure BDA0002469018190000082
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 4-乙基苯酚。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(1-乙基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯50.9mg，为白色固体，产率为86％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14–7.09(m,1H),6.81–6.77(m,2H),6.29–6.23(m,2H),4.22–4.09(m,4H),2.00–1.92(m,2H),1.32–1.27(m,3H),1.18(t,J＝7.12Hz,3H),0.81(t,J＝7.48Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.7,157.2,155.4,149.8,149.7,128.9,128.8,64.4,62.9,62.5,29.3,14.5,14.2,8.1。
实施例12
1-(1-异丙基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002469018190000091
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol 4-异丙基苯酚、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(1-异丙基-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯39.1mg，为白色固体，产率为63％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11–6.94(m,2H),6.63(s,1H),6.31–6.26(m,2H),4.23–4.11(m,4H),2.88–2.73(m,1H),1.27–1.19(m,6H),1.01–0.83(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.8,156.9,155.7,147.6,147.5,129.5,129.4,68.0,63.0,62.6,32.7,18.0,17.2,14.5,14.3。
实施例13
1-(1-(2-(2-甲氧基-2-氧乙基))-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯的制备：
Figure BDA0002469018190000092
按先后顺序加入催化剂3mol％Ag2O、0.2mmol对羟基苯乙酸甲酯、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、2mL水和5号磁子一个。将反应器置于冰浴中反应0.5小时。将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得1-(1-(2-(2-甲氧基-2-氧乙基))-4-氧代环己-2,5-二烯-1-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯27.9mg，为黄色油状液体，产率为41％。
由核磁共振氢谱和碳谱确定其结构1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38–7.33(m,1H),7.29–7.24(m,1H),6.82(s,1H),6.26–6.21(m,2H),4.23–4.11(m,4H),3.69(s,3H),3.02–2.97(m,1H),2.88–2.73(m,1H),1.30–1.26(m,3H),1.21–1.17(m,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ184.9,169.7,157.0,154.8,148.9,148.6,128.4,128.0,63.0,62.6,61.1,52.2,42.3,14.4,14.2。

Claims (5)

1.一种苯酚类化合物对位胺化去芳构化的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在反应器中依次加入催化剂Ag2O、反应物一、反应物二、溶剂水，将反应器置于冰浴中搅拌反应0.5～10小时；
(2)将所得反应液用有机溶剂萃取，有机相经减压蒸馏得粗产品，再经柱色谱分离纯化得苯酚类化合物胺化去芳构化产物；
所述反应物一为对甲酚、2,4-二甲基苯酚、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-叔丁基对甲酚、2-氟-4-甲基苯酚、2-溴-4-甲基苯酚、2,4,6-三甲基苯酚、2,6-二叔丁基对甲酚、3,4-二甲苯酚、3-氟-4-甲基苯酚、4-乙基苯酚、4-异丙基苯酚、对羟基苯乙酸甲酯中的任一种；
所述反应物二为偶氮二甲酸二乙酯；
所述反应通式为：
Figure FDA0003502813580000011
其中，R1和R2对应反应物一中苯环上的取代基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应物一、反应物二的当量比为1：2，所述催化剂Ag2O的摩尔量占反应物一及反应物二总摩尔量的1～5％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)先向所得反应液中加入水，然后用乙酸乙酯进行萃取粗产物，萃取次数不少于3次。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Ag2O的纯度不低于95％，水为超纯水、蒸馏水或自来水。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，色谱分离时洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。
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