CN112225657A - 一种氟比洛芬的制备方法 - Google Patents

一种氟比洛芬的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112225657A
CN112225657A CN201910633089.8A CN201910633089A CN112225657A CN 112225657 A CN112225657 A CN 112225657A CN 201910633089 A CN201910633089 A CN 201910633089A CN 112225657 A CN112225657 A CN 112225657A
Authority
CN
China
Prior art keywords
flurbiprofen
fluoro
acid
preparing
fbs
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910633089.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112225657B (zh
Inventor
杨春波
杨日芳
李文明
张斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910633089.8A priority Critical patent/CN112225657B/zh
Publication of CN112225657A publication Critical patent/CN112225657A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112225657B publication Critical patent/CN112225657B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氟比洛芬的制备方法，本发明采用将2‑（3‑氟‑4‑溴苯基）丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过钯碳催化的偶联反应，得到氟比洛芬，本发明所述的方法操作更简单、所制备的氟比洛芬纯度更高，更有利于工业化生产。

Description

一种氟比洛芬的制备方法
技术领域
本发明属于药物化合物制备领域，涉及非甾体消炎镇痛药的合成方法，尤其涉及一种氟比洛芬的制备方法。
背景技术
氟比洛芬又称苯氟布洛芬，化学名为2-（2-氟联苯-4-苯）丙酸，其结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
氟比洛芬是一种非甾体抗炎镇痛药。1976年由英国布茨公司研制，已被英国1988年版药典收载。氟比洛芬巴布膏，目前该药已在70多个国家销售，临床上适用于，风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊柱炎等，与同类药相比它有计量小、疗效高、起效快、副作用小等优点。截至目前为止，国内原料药主要依赖进口。
该化合物的制备路线最早见于专利US3755427和专利US4266069,其中US3755427采用了七步反应合成氟比洛芬，其中采用Ullmann反应高温合成联苯片段，采用高温180～200℃条件脱羧，操作条件苛刻，收率低。专利US4266069采用了六步反应合成氟比洛芬，其中采用致癌物苯作溶剂，重氮化合成联苯片段，合成过程操作困难，毒性大不易于工业放大。
国内氟比洛芬合成工艺路线报道较早，Gang Lu等人在Chinese ChemicalLetters Vol.17, No.4, pp461-464,2006中报道了以2,4-二氟硝基苯为原料经芳香亲核取代，酸水解及加热脱羧，硝基还原，溴化亚铜催化重氮化上溴，钯碳催化四苯硼钠偶联合成氟比洛芬。其中Pd/C催化四苯硼钠偶联受铜离子影响收率低。
氟比洛芬合成路线无法避免的问题是氟比洛芬联苯片段的合成，联苯片段合成现有合成技术主要有两种：一种是采用苯作为原料，反应条件苛刻，毒性大；另一种采用苯系物，如卤苯、四苯硼钠、苯硼酸等，需要金属配体催化剂催化反应，成本高。
文献CN106496016A公开了一种制备氟比洛芬的方法，该方法采用3-氟溴苯的格氏试剂与2-溴丙酸钠偶联再酸化得到2-（3-氟苯基）丙酸，2-（3-氟苯基）丙酸溴化得到2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸，2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸经过金属钯配体催化与苯基硼试剂Suzuki偶联反应得到氟比洛芬，在采用金属钯催化偶联进行氟比洛芬合成工艺过程中，首先，金属钯配体催化剂成本高，难以回收，重复利用率极低，且金属钯配体催化反应需要在氮气保护条件下进行，对操作人员及操作设备均有极高的要求，重现性差，其次，在2-（3-氟苯基）丙酸经溴素溴代得到2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的制备过程中，溴素毒性大且对设备要求高，对环境污染严重，最后，在上述制备过程中所用反应物料毒性大，副反应的发生率高，使其严重影响终产品的纯度，难以获得高纯度的终产品，因此，该方法不利于工业生产。
发明内容
本发明提供了一种操作难度更低、重现性高、健康安全，可获得高纯度氟比洛芬的制备方法。
为了实现上述技术目的，本发明开发了一种氟比洛芬新的制备方法，技术方案如下：
本发明公开了一种氟比洛芬的制备方法，该方法即包括氟比洛芬的合成方法，同时还包括氟比洛芬的纯化方法，本方法采用2,4-二氟硝基苯作为起始原料，经亲核取代，水解、加热脱羧、硝基还原，重氮化上溴，钯碳（Pd/C）催化苯硼酸偶联反应，合成氟比洛芬，再将氟比洛芬经结晶溶剂纯化，最终获得高纯度的氟比洛芬化合物。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法包括将2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过Pd/C催化的偶联反应，得到氟比洛芬，其中所述的2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1：1-1：2，2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与Pd/C的用量比1:0.1。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其中所述的2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1:1-1:1.5，进一步的2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1:1-1:1.3，在某系些实施例中2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或者1:1.5。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法中2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与Pd/C的重量用量比为1:0.05-1:0.5，进一步优选2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与Pd/C的重量用量比为1:0.1-1:0.5，在某些实施例中2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与Pd/C的重量用量比为1:0.1,1:0.15,1:0.2,1:0.25,1:0.3,1:0.35,1:0.4,1:0.45或者1:0.5。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂Pd/C可重复利用5次以上（含5次），氟比洛芬的产率高于85%。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂Pd/C可重复利用4次以上（含4次），氟比洛芬的产率高于88.95%。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂Pd/C可重复利用4次（含4次）以上，氟比洛芬的产率高于90.97%。
本发明所述氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂Pd/C可重复利用3次（含3次）以上，氟比洛芬的产率高于91.53%。
本发明所述氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂Pd/C可重复利用2次（含2次）以上，氟比洛芬的产率高于92.23%。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其中所述的碱为无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等，其中在某些实施例中可选自氢氧化钠、碳酸钠或者碳酸钾，进一步的在某些实施例中所述的碱为碳酸钠。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的碱与2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的摩尔用量比为3.0-4.0，在某些实施例中碱与2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的摩尔用量比为2.1-3.0，进一步的在某系实施例中碱与2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的摩尔用量比2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或者3.0。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其中所述的水体系溶剂为含有水的溶剂，即可以是单一的水溶剂，也可以水与有机溶剂的混合溶剂，例如水溶剂、醇-水溶剂、四氢呋喃-水溶剂、二氧六环-水溶剂，其中所述的醇可以是甲醇、乙醇或者丙醇，在某些实施例中本发明所述的水体系溶剂是水溶剂、甲醇-水溶剂、四氢呋喃-水溶剂或者二氧六环-水溶剂。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其中所述的结晶溶剂为醇溶剂和水溶剂，其中醇溶剂可以是甲醇、乙醇或者丙醇，在某系实施例中醇溶剂是甲醇或者乙醇，进一步的在某些实施例中所用的醇溶剂是乙醇溶剂。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的水溶剂，可以选自纯化水、蒸馏水、纯净水等制备常用水。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的醇溶剂，其含量为95%以上的醇溶剂，进一步的为96%以上的醇溶剂，再次为97%以上的醇溶剂，为98%以上的纯溶剂、99%以上的醇溶剂。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的醇溶剂为无水醇溶剂，例如无水甲醇、无水乙醇或者无水丙醇等。
本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其步骤包括：
Figure 566167DEST_PATH_IMAGE002
（1）2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯（FBS-1）制备:采用2,4-二氟硝基苯作为起始原料，在碱性条件下与甲基丙二酸二乙酯亲核取代，生成2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯；
（2）3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸（FBS-5）制备: 在2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯，加入浓硫酸,溶剂,加热回流脱羧得到3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸,即FBS-5；
（3）4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-6）制备: 3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸在有机溶剂中,经Pd/C氢化得到4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸,即FBS-6；
（4）4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-7）制备: 取FBS-6加入氢溴酸搅拌溶解，冰水浴降温，向体系中滴入亚硝酸钠水溶液；然后将重氮盐体系滴加到CuBr和HBr溶液体系中反应，获得得4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸；
(5)氟比洛芬的制备: 2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过Pd/C催化的偶联反应，得到氟比洛芬。
本发明所述的氟比洛芬制备方法与现有氟比洛芬的制备方法相比，首先采用Pd/C替代金属配体催化剂与苯硼酸联用，避免了使用高费用的金属钯配体催化剂，减低了操作难度，使其更利于工业化生产，其次，催化剂Pd/C的可回收多次进行重复利用，且均能获得高产率的氟比洛芬，重复4次回收利用，其产率大于85%，有效降低了生产成本，再次，采用苯硼酸替代其他硼酸试剂，提高反应收率，苯硼酸替代苯，避免致癌物的使用，最后，本发明所述的制备方法，避免了有毒物质、致癌物质及金属物质进行反应，有效降低了环境负荷，更利于绿色化生产，同时，降低了纯化终产品的难度，经本发明所述的纯化工艺纯化氟比洛芬的HPLC纯度均达99.5%以上。
说明书附图
图1实施例1 纯化后氟比洛芬的HPLC谱图；
图2实施例1纯化后氟比洛芬LC-MS谱图；
图3实施例4 纯化后氟比洛芬的HPLC谱图。
具体实施例
试验材料：
1.试剂类
Figure 741802DEST_PATH_IMAGE003
2、仪器设备类：
磁力搅拌器、三口瓶、布氏漏斗、抽滤瓶、循环水真空泵（SHB-B95A型，郑州长城科工贸）、Waters液质联用仪（XeVOG2XS, Waters）、Waters高效液相色谱仪（e2695，Waters）、Bruker核磁共振仪（400M）、温度计、恒压滴液漏斗、鼓风干燥箱。
实施例1化合物氟比洛芬的合成
2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯（FBS-1）的制备
取80ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到250ml三口瓶中，加入2.77g氢氧化钠，搅拌不溶，加入11.39g的甲基丙二酸二乙酯搅拌反应，然后加入10.00g 2,4-二氟硝基苯，搅拌反应5h，将体系倒至240ml水中淬灭，加入乙酸乙酯萃取（3*100ml），有机相旋干得2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯19.69g，收率99.75%。
3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸（FBS-5）的制备
取 2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯19.69g，加入至500ml三口瓶中，加入50ml的冰乙酸搅拌溶解，加入13ml的浓硫酸，36ml的水，加热回流24h，加入二氯甲烷萃取（3*60ml）、浓缩、得到油状物3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸10.05g，收率74.83%。
4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-6）制备
取3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸油状物10.05g，加入60ml乙醇溶解，加入5%的Pd/C（0.50g），氮气气置换三次，通入氢气，在0.1MPa条件下反应6h，过滤，浓缩得到4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-6）固体8.10g，收率94.08%。
4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-7）的制备
取FBS-6固体5.00g，加入20ml氢溴酸（40%）搅拌溶解，冰水浴降温至（0±5℃），向体系中滴入亚硝酸钠水溶液(2.26g/34ml)；然后将重氮盐体系滴加到CuBr(5.88g)和HBr(10ml)溶液体系中，滴加完毕60℃反应6h，过滤得4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-7）固体6.10g,收率56.12%。
氟比洛芬的制备
向3000ml三口瓶中加入45g的 FBS-7，再加入1800ml纯化水、26.65g苯硼酸、40.54g碳酸钠，4.50g Pd/C搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至T≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调pH=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末43.50g，收率97.77%。将白色粉末加入500ml三口瓶中，加入172ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.43g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至500ml三口瓶中，想滤液中滴加172ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱T≤40℃，烘干得41.32g，收率94.98%。
HPLC：纯度99.92%；LC-MS：【M-1】（负电离）=243；测熔点：110-111℃。
HNMR（DMSO-d6）：12.461,1H；7.5547-7.5256,2H；7.5020-7.4562,3H；7.4191-7.3752,1H；7.2513-7.2467,1H；7.2374-7.2167,1H；3.8018-3.7483,1H；1.4203-1.4024,3H。
实施例2 重复利用二次Pd/C合成化合物氟比洛芬
向1000ml三口瓶中加入15g的 FBS-7，再加入600ml纯化水、8.90g苯硼酸、13.50g碳酸钠，1.50g Pd/C搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至T≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调pH=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末14.30g，收率96.42%。将白色粉末加入250ml三口瓶中，加入57ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.14g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至250ml三口瓶中，想滤液中滴加57ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱T≤40℃，烘干得13.19g，收率92.23%。
HPLC：纯度98.76%。
实施例3 重复利用三次Pd/C合成化合物氟比洛芬
向1000ml三口瓶中加入10g的 FBS-7，再加入400ml纯化水、5.92g苯硼酸、9.01g碳酸钠，0.10g Pd/C搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至T≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调pH=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末9.33g，收率94.36%。将白色粉末加入250ml三口瓶中，加入37ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.10g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至250ml三口瓶中，想滤液中滴加37ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱T≤40℃，烘干得8.54g，收率91.53%。
HPLC：纯度98.07% 。
实施例4：重复利用四次Pd/C合成化合物氟比洛芬
向2000ml三口瓶中加入25g的 FBS-7，再加入1000ml纯化水、14.80g苯硼酸、22.52g碳酸钠，2.50g Pd/C搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至T≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调pH=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末23.15g，收率93.68%。将白色粉末加入250ml三口瓶中，加入92ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.23g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至250ml三口瓶中，想滤液中滴加92ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱T≤40℃，烘干得21.06g，收率90.97%。
HPLC：纯度98.14%。
实施例5：重复利用五次Pd/C合成化合物氟比洛芬
向2000ml三口瓶中加入20g的 FBS-7，再加入800ml纯化水、11.80g苯硼酸、18.01g碳酸钠，10.00g Pd/C搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至T≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调pH=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末17.63g，收率90.23%。将白色粉末加入250ml三口瓶中，加入74ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.20g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至250ml三口瓶中，想滤液中滴加74ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱T≤40℃，烘干得17.38g，收率88.95%。
HPLC：纯度98.25%。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬的制备方法，该方法采用2,4-二氟硝基苯作为起始原料，经亲核取代，水解、加热脱羧、硝基还原，重氮化上溴，钯碳（Pd/C）催化苯硼酸偶联反应，合成氟比洛芬，再将氟比洛芬经结晶溶剂纯化。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于该方法包括将2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过Pd/C催化的偶联反应，得到氟比洛芬。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于其中所述的2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1：1-1：2。
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于其中本发明所述的氟比洛芬的制备方法中2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与Pd/C的重量用量比为1:0.05 ~ 1:0.5。
5.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于其中本发明所述的氟比洛芬的制备方法中2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与Pd/C的重量用量比为1:0.1 ~ 1:0.5。
6.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于其中所述的催化剂Pd/C可重复利用4次以上，氟比洛芬的产率高于88.95%。
7.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于其中碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中一种或几种。
8.根据权利要求6所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于其中碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中一种或几种。
9.根据权利要求6所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于碱与2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的摩尔用量比为3.0-4.0。
10.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于其制备方法如下：
（1）2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯（FBS-1）制备:采用2,4-二氟硝基苯作为起始原料，在碱性条件下与甲基丙二酸二乙酯亲核取代，生成2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯；
（2）3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸（FBS-5）制备: 在2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯，加入浓硫酸,溶剂,加热回流脱羧得到3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸,即FBS-5；
（3）4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-6）制备: 3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸在有机溶剂中,经Pd/C氢化得到4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸,即FBS-6；
（4）4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-7）制备: 取FBS-6加入氢溴酸搅拌溶解，冰水浴降温，向体系中滴入亚硝酸钠水溶液；然后将重氮盐体系滴加到CuBr和HBr溶液体系中反应，获得得4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸；
(5)氟比洛芬的制备: 2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过Pd/C催化的偶联反应，得到氟比洛芬。
CN201910633089.8A 2019-07-15 2019-07-15 一种氟比洛芬的制备方法 Active CN112225657B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910633089.8A CN112225657B (zh) 2019-07-15 2019-07-15 一种氟比洛芬的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910633089.8A CN112225657B (zh) 2019-07-15 2019-07-15 一种氟比洛芬的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112225657A true CN112225657A (zh) 2021-01-15
CN112225657B CN112225657B (zh) 2023-07-04

Family

ID=74111356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910633089.8A Active CN112225657B (zh) 2019-07-15 2019-07-15 一种氟比洛芬的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112225657B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496016A (zh) * 2016-11-01 2017-03-15 河北美星化工有限公司 一种氟比洛芬的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496016A (zh) * 2016-11-01 2017-03-15 河北美星化工有限公司 一种氟比洛芬的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GANG LU, ET AL.: "Synthesis of Flurbiprofen via Suzuki Reaction Catalyzed by Palladium Charcoal in Water", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *
HIDEHIRO SAKURAI,ET AL.: "Pd/C as a Reusable Catalyst for the Coupling Reaction of Halophenols and Arylboronic Acids in Aqueous Media", 《J. ORG. CHEM.》 *
袁艳琴等: "双水相体系中Ｐｄ／Ｃ催化Ｓｕｚｕｋｉ偶联反应的研究", 《化学试剂》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112225657B (zh) 2023-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111704555B (zh) 一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法
CN111646922B (zh) 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法
CN109384664B (zh) 一种艾乐替尼中间体的制备方法
CN114315608B (zh) 一种由三苯胺制备三(4-乙炔基苯基)胺的方法
CN103172480B (zh) 一种制备碘代芳烃的方法
CN112225657A (zh) 一种氟比洛芬的制备方法
CN102516133A (zh) 一种苯甲磺酸衍生物的制备方法
CN103086898B (zh) 二苯胺或其环上取代的衍生物的制备方法
CN113698276B (zh) 一种2,6-二羟基甲苯的合成方法
CN104311469B (zh) 一种取代吲哚-3-乙酸的合成方法
CN110627823B (zh) 一种催化芳基胺发生脱氨基硼酸酯化或卤化的方法
CN100554235C (zh) 对烷氧基扁桃酸的制备方法
CN113402358A (zh) 环丙基溴的一种新合成方法
CN106866378B (zh) 一种间苯三酚的合成工艺
CN113620811A (zh) 一种芳香族化合物的卤化方法
CN108264449B (zh) 一种2,6-二乙基-4-甲基苯酚的制备方法
CN111253358A (zh) 一种异香豆素芳香醚类化合物的合成方法
CN113372200B (zh) 一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法
CN112479843B (zh) 5-甲基-3-环己烯酮的制备方法及其在制备间甲酚中的应用
CN108299169B (zh) 6-氯-3,4-二氢-2h-1-萘酮的合成方法
CN114920635B (zh) 4-羟基-1-茚酮的制备方法
CN101851153B (zh) 烯丙位氧化制备2-(6’-甲氧基-2’-萘基)烯丙醇的方法
CN112441935B (zh) 一种β-氨基酮类化合物的合成方法
CN111423319B (zh) 一种洛索洛芬的制备方法
CN110156716B (zh) 一种苯并噻唑酯类衍生物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant