CN113620811A - 一种芳香族化合物的卤化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种芳香卤代物的合成，具体涉及芳胺、咔唑和苯酚类等芳香类化合物制备相应邻位卤代产物的合成方法。本发明按所需计量比加入金属磺酸根盐类催化剂，芳胺、咔唑和苯酚等含氢‑杂原子键的芳香族化合物反应底物，卤化试剂和反应溶剂，在特定反应温度下，经过特定反应时间后，冷却至室温、打开反应容器；将反应液经过有机溶剂萃取、干燥剂干燥后，再通过柱层析分离确定反应产物产率，核磁表征确定结构；或通过气相(质)色谱法确定反应产物产率。采用该方法，本发明在廉价的金属盐催化剂下，可以以中等到优秀的产率，获得多种邻位取代的溴代和氯代产物。

Description

一种芳香族化合物的卤化方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种芳香卤代物的合成，具体涉及芳胺、咔唑和苯酚类等芳香族化合物制备相应卤代产物的合成方法。
背景技术
芳胺类化合物在自然界中广泛存在，将其转变成附加值更高的卤代芳胺是其价值的升华。而卤代芳胺是一种重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、农药、染料等领域。其中邻位卤代的芳香胺还可以用于制备络合物的配体，以及抗氧化剂、阻燃剂等。近年来，随着国内外聚氨酯工业的发展，邻氯苯胺作为生产聚氨酯弹性体硫化剂MOCA(3,3'-二氯-4,4'-二氨基二苯基甲烷，又名莫卡)必要的中间体，其需求量呈快速上升的趋势，2015年仅国内的需求量约达到4.6×104t。因此，卤代芳胺的制备方法备受关注。其中，邻氯苯胺是由邻硝基氯苯还原而得，其生产工艺主要有铁粉还原法和催化加氢法两种。铁粉还原法由于工艺落后，生产成本高，污染严重，产品质量不稳定等缺点，已经逐渐退出化工企业合成的舞台；而催化加氢法虽然生产效率高，对环境友好，产品质量高，但是采用非均相催化的工艺，容易使底物发生氢解脱氯反应，产生副产物苯胺，影响反应效率的同时对设备也会造成严重腐蚀。而且由邻氯硝基苯类化合物通过还原方法制备邻氯苯胺，也并不是一个原子经济性的反应过程，故由苯胺直接经历亲电卤代生成邻氯苯胺的方法逐渐被大家所关注。可是，目前由苯胺类化合物直接氯代生成邻氯苯胺的反应过程，一般都存在着需要严格的反应条件、选择性控制能力较差、催化剂比较昂贵、产率低等多种难以解决的问题，这些问题极大的增加了其生产成本，限制了工业化生产的应用。如专利CN 106748809A中所阐述的由苯胺类化合物制备邻卤苯胺的过程中，不仅额外需要大量的氧化试剂，而且卤化试剂和催化剂的用量也很大，造成了试剂的大大浪费，缺乏经济性。
咔唑分子是一种含氮的杂环化合物，是许多精细化学品的中间体，可用于制作塑料、农药、杀虫剂、医药以及新型聚合物材料等。在咔唑分子特定位置引入卤素以后，以之为中间体可以高效简便的进行一系列转化衍生出药物活性分子，比如Mukolidine和Clausenal。所以卤代的咔唑分子广泛作为药物中间体被开发利用，体现了卤代的咔唑类化合物在医药方面的应用潜力。咔唑及其衍生物具有较大的π电子共轭体系和较强的分子内电子转移特性，其上取代基位置不同会影响其电子效应，进而影响其空穴传输能力，这样就可以制得不同性质的功能材料。如3-溴咔唑衍生物及其聚合物已被广泛报道，应用于有机电致发光材料和有机聚合物太阳能电池中的空穴传输材料、发光材料和新型农药、医药等领域，其合成是通过咔唑的直接溴化。而1-溴/氯咔唑也是一类常用的发光材料合成中间体，然而关于其合成方法报道的比较少。WO2011105161报道了一种使用邻溴苯肼盐酸盐，苯酐等为起始原料合成1-溴咔唑的方法，该方法反应步骤多，在实际使用中过程繁琐，不宜操作，而且成本较高，不利于工业生产。CN106397304A报道了以3，6-二叔丁基咔唑为原料经过溴化反应合成1-溴-3，6-二叔丁基咔唑，在三氯化铝和异丙醇条件下脱去叔丁基，经碱处理、纯化合成1-溴咔唑，该方法不仅原子经济性差，步骤也很繁琐，操作困难，同样不利于工业生产。
苯酚又名石炭酸，是酚类化合物中最早使用的消毒剂。但由于它对组织有腐蚀性和刺激性，其蒸气对人体也具有毒害作用，因此目前已经很少作此用途。它已被更有效、毒性更低的酚类卤代物如溴代苯酚或氯代苯酚所代替。而且溴代苯酚类化合物由于其作为中间体在抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗病毒等方面的广泛运用使得其合成方法越来越受到关注。然而传统的溴代试剂具有很多不足,如溴单质、氢溴酸等具有强刺激和腐蚀性,对环境会造成污染,且溴的原子利用率不高。其他的溴代方法也具有选择性差、或反应条件苛刻的缺陷，不能用于卤代苯酚的工业化生产。
综上，无论是芳胺、咔唑还是苯酚类化合物的卤代产物都具有广泛的应用价值，但其已知的合成方法都存在着各种各样的问题，制约着其工业化生产。因此，亟需探索操作简单、绿色环保、价格低廉且具有普适性的、可适合工业大量生产的高效高选择性制备其卤代产物的合成新方法。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种基于质子迁移策略，由芳胺、咔唑和苯酚等化合物制备相应的卤代产物的新方法。采用该方法，本发明在廉价的金属盐催化剂下，可以以中等到优秀的产率，获得多种邻位取代的溴代和氯代产物。
为了实现上述目的，本发明提供了如式(I)或(II)或(III)的芳香族化合物的邻位卤化方法，具体如下：
Figure BDA0002483871350000021
按所需计量比加入金属催化剂，反应底物，卤化试剂和反应溶剂，在特定反应温度下，经过特定反应时间后，冷却至室温、打开反应容器；将反应液经过有机溶剂萃取、干燥剂干燥后，再通过柱层析分离确定反应产物产率，核磁表征确定结构；或通过气相(质)色谱法确定反应产物产率。
所述反应底物可以是芳胺、咔唑和苯酚类等任何含质子迁移的芳香族化合物；优选的，所述的反应底物为含N-H或O-H结构的芳胺、咔唑或者苯酚等芳香族化合物；R1～R5可以为烷基(链状或环状)、芳基(包括稠环、杂环等)、卤素等各种官能团单取代或者多取代。
所述的卤化试剂可以是任何亲电型卤素来源；优选的，所述的卤素为NBS(中文名：N-溴代丁二酰亚胺)、NCS(中文名：N-氯代丁二酰亚胺)、DBDMH(中文名：1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲)或TCCA(中文名：三氯异氰尿酸)等亲电型卤化试剂。
所述的金属催化剂是金属与任意磺酸根(通式：RSO3-)形成的金属盐或者金属盐和配体形成的任意络合物；其中，金属优选Ru，Rh，Ni，Mn，Sc，Ag，Pd，In，Ce，Ga，V，Cu，Zn，Ti，Fe，Al，Cs，K，Na，Ca；R可以是苯基、对甲苯基、甲基或三氟甲基等基团。
所述的溶剂可以是所有有机溶剂，包括但不限于二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、均三甲苯等其中的一种或者多种。
所述反应底物与催化剂用量的摩尔比：1：0.01～0.30，优选1：0.02～0.10；反应底物与卤化试剂的摩尔比是1：1.0～3.0，优选1：1.05～1.20。
所述的反应温度为25℃～180℃，优选90℃～110℃；所述的反应时间为30s～48h，优选1h～6h。
本发明所述的金属盐是预先制备好的纯品或者商业渠道直接购买；所述的金属盐催化剂制备方法主要包括络合，结晶、纯化，过滤和干燥；所述的金属盐和配体形成的络合物可以提前制备出来并进行分离纯化后使用，也可以在反应过程中原位制备不做任何处理直接使用。
本发明显著的技术效果。
本发明相较于之前的研究方法，其有益效果非常突出，主要表现在：本发明公开了一种基于质子迁移策略，打破了教科书中常规认识，即认为亲电卤化反应中使用Lewis酸会降低反应效率。通过利用具有一定Lewis酸性的金属与能够传递质子的磺酸根形成的盐作为催化剂，以广泛应用的NBS/NCS/DBDMH/TCCA等直接作为卤化试剂，通过反应底物和催化剂之间的O-H氢键相互作用和金属-N的弱配位作用，不仅实现了反应速率的提升，而且反应的选择性被调控为邻位选择性。本方法适用于芳胺、咔唑、苯酚等一系列芳香族化合物的邻位卤化反应，直接一步法即可高效、高选择性合成相应的邻位卤代产物。本发明方法具有优秀的底物适用性，对于多种化学官能团(如醚基、酯基、甲氧基、卤素、甲基、苯基等)均能很好地兼容。本发明是对已知亲电卤化反应机理的全新提升，成功丰富、扩充了芳香族卤化物的制备方法，填补了现有技术的缺陷，实现了芳香卤化物高效、低成本的工业化生产。
本发明方法通过使用新的催化剂和新催化方法，通过反应底物和催化剂之间的O-H氢键相互作用和金属-N的弱配位作用选择性得到相应的邻位卤代产物。本发明的新方法操作简便，催化剂廉价易得，反应底物来源广泛，反应时间短，具有较好的便捷性，目标化合物产率在中等到优秀。相较于传统的芳香卤化物的制备方法，此方法为大量、快速、经济性提供卤代的芳香族类化合物，提供了有效保障。
附图说明
图1 2-氯N-丙烯基苯胺的1H NMR(400MHz,CDCl3)
图2 2-氯N-丙烯基苯胺的13C NMR(400MHz,CDCl3)
图3 2-氯3-苯胺基丙腈的1H NMR(400MHz,CDCl3)
图4 2-氯3-苯胺基丙腈的13C NMR(400MHz,CDCl3)
图5 9-氯-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-5(2H)-酮的1H NMR(400MHz,CDCl3)
图6 9-氯-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-5(2H)-酮的13C NMR(400MHz,CDCl3)
图7 2-氯N-苯基-2-萘胺的1H NMR(400MHz,CDCl3)
图8 2-氯N-苯基-2-萘胺的13C NMR(400MHz,CDCl3)
图9 2-氯二苯胺的1H NMR(400MHz,CDCl3)
图10 2-氯二苯胺的13C NMR(400MHz,CDCl3)
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，使得本发明的发明目的、特征、优点等更清晰易懂，通过下述实施例进行全面、完整的阐释。下面所描述的实施例仅仅是本发明的一部分内容，本发明的保护范围并不仅限于此；下述实施例中所用的材料，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：本实验室自制催化剂Fe(OMs)3(1)。
在空气氛围下，将氢氧化铁(0.19mmol)溶解于5mL水中，随后缓慢滴加5mL溶有甲磺酸(0.19mmol)的水溶液，在室温下搅拌12小时；负压抽滤，收集滤液，负压下浓缩滤液，得到灰色固体，产率可以达到90％。
一、芳胺邻位氯代产物的制备。
实施例2：由N-甲基苯胺制备2-氯N-甲基苯胺(2)。
Figure BDA0002483871350000041
在空气氛围下，将对甲基苯磺酸铁(5mol％,5.7mg)，N-甲基苯胺(0.2mmol,21.4mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到邻位目标产物纯品产率为78％，邻位和对位气相选择性即o:p＝91:9。(以下实施例和对比例的反应式中均略去酰亚胺副产物和对位产物的描述)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.27-7.18(m,1H),6.72-6.68(m,2H),4.40(br,1H),2.96(d,J＝5.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.0,129.0,127.9,119.1,117.0,110.6,30.4.
实施例3:N-乙基苯胺制备2-氯N-乙基苯胺(3)。
Figure BDA0002483871350000051
在空气氛围下，将三氟甲磺酸钪(5mol％,4.9mg)，N-乙基苯胺(0.2mmol,24.2mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为77％，邻位和对位气相选择性即o:p＝84:16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.24(m,1H),7.16-7.09(m,1H),6.67-6.54(m,2H),4.19(br,1H),3.23-3.18(m,2H),1.33-1.22(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.2,129.1,127.8,118.9,116.9,111.1,38.2,14.7.
实施例4:由N-丁基苯胺制备2-氯N-丁基苯胺(4)。
Figure BDA0002483871350000052
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铝(5mol％,4.7mg)，N-丁基苯胺(0.2mmol,29.8mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75％，邻位和对位气相选择性即o:p＝86:14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),6.62-6.50(m,2H),4.21(br,1H),3.11(t,J＝6.4Hz,2H),1.65-1.58(m,2H),1.44-1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.3,129.1,127.7,119.0,116.8,111.1,43.4,31.4,20.3,13.9.
实施例5:由N-环己基苯胺制备2-氯N-环己基苯胺(5)。
Figure BDA0002483871350000061
在空气氛围下，将三氟甲磺酸银(20mol％,10.0mg)，N-环己基苯胺(0.2mmol,35.1mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为82％，邻位和对位气相选择性即o:p＝92:8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.20(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.58-6.53(m,1H),4.20(br,1H),3.28(s,1H),2.03(d,J＝10.8Hz,2H),1.77-1.74(m,2H),1.65-1.62m,1H),1.41-1.32(m 2H),1.26-1,18(m 3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.2,129.3,127.7,119.0,116.5,111.7,51.4,33.2,25.9,24.9.
实施例6:由N-十二烷基苯胺制备2-氯N-十二烷基苯胺(6)。
Figure BDA0002483871350000062
在空气氛围下，将对甲基苯磺酸铁(10mol％,7.3mg)，N-十二烷基苯胺(0.2mmol,52.3mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为65％，邻位和对位气相选择性即o:p＝80:20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.26(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.72-6.60(m,2H),4.31(br,1H),3.23-3.20(m,2H),1.72-1.33(m,20H),0.95(t,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.2,129.0,127.7,118.9,116.8,111.1,43.7,31.9,29.7,29.6,29.4,29.4,29.2,27.1,22.7,14.1.HRMS(ESI)calcd for C18H30ClNH m/z[M+H]+:296.2140；found:296.2144.
实施例7:由N-丙烯基苯胺制备2-氯N-丙烯基苯胺(7)。
Figure BDA0002483871350000071
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铋(5mol％,6.6mg)，N-丙烯基苯胺(0.2mmol,26.6mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为85％，邻位和对位气相选择性即o:p＝95:5；核磁数据见图1、图2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.29(m,4H),7.12-7.02(m,1H),6.66-6.63(m,2H),4.75(br,1H),4.43-4.40(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.9,138.8,129.1,128.8,127.8,127.3,117.5,111.5,47.9.
实施例8:由3-苯胺基丙腈制备2-氯3-苯胺基丙腈(8)。
Figure BDA0002483871350000072
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铟(5mol％,5.6mg)，3-苯胺基丙腈(0.2mmol,29.2mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75％，邻位和对位气相选择性即o:p＝83:17；核磁数据见图3、图4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),6.78-6.68(m,2H),4.68(br,1H),3.67-3.61(m,2H),2.75-2.69(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.2,129.65,127.9,119.8,118.5,117.8,110.9,39.5,18.1.
实施例9:由1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮制备9-氯-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-5(2H)-酮(9)。
Figure BDA0002483871350000073
在空气氛围下，将乙酰磺胺酸钾(30mol％,12.1mg)，1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮(0.2mmol,29.2mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为76％，邻位和对位气相选择性即o:p＝86:14；核磁数据见图5、图6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),6.73(t,J＝7.9Hz,1H),5.40(s,1H),3.33-3.29(m,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.26-2.19(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ201.9,149.1,132.1,128.3,126.6,121.3,118.3,47.7,41.0,31.9.
实施例10:由N-苯基-2-萘胺制备2-氯N-苯基-2-萘胺(10)。
Figure BDA0002483871350000081
在空气氛围下，将环己基氨基磺酸钠(30mol％,12.1mg)，N-苯基-2-萘胺(0.2mmol,43.8mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为90％，邻位和对位气相选择性即o:p＝96:4；核磁数据见图7、图8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(t,J＝7.1Hz,1H),6.37(br,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.7,137.9,131.9,129.5,129.4,128.1,127.5,127.4,123.7,122.9,122.9,120.3,117.3,115.1.
实施例11:由二苯胺制备2-氯二苯胺(11)。
Figure BDA0002483871350000082
在空气氛围下，将对甲基苯磺酸铁(1mol％,1.5mg)，二苯胺(0.2mmol,43.8mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入二氧六环(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为70％，邻位和对位气相选择性即o:p＝83:17；核磁数据见图9、图10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.30(m,4H),7.22-7.14(m,3H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(t,J＝7.6Hz,1H),6.16(br,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.6,140.4,129.8,129.5,127.5,122.7,121.6,120.4,120.3,115.7.
实施例12:由N-甲基对氰基苯胺制备2-氯-4-氰基N-甲基苯胺(12)。
Figure BDA0002483871350000091
在空气氛围下，将对甲基苯磺酸铁(5mol％,5.7mg)，N-甲基对氰基苯胺(0.2mmol,26.4mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入二氧六环(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为88％，邻位和对位气相选择性即o:p＝94:16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(br,1H),2.96(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.1,132.5,132.3,119.1,118.5,109.9,98.8,29.9.
实施例13:由N-甲基对三氟甲基苯胺制备2-氯-4-三氟甲基N-甲基苯胺(13)。
Figure BDA0002483871350000092
在空气氛围下，将对甲基苯磺酸铁(5mol％,5.7mg)，N-甲基对三氟甲基苯胺(0.2mmol,35.1mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入均三甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为90％，邻位和对位气相选择性即o:p＝97:3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,1H),2.99(d,J＝5.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.3,126.1,125.6,125.2,118.4,109.5,30.1.
实施例14:由苯胺制备邻氯苯胺(14)。
Figure BDA0002483871350000093
在空气氛围下，将对甲基苯磺酸铁(5mol％,5.7mg)，苯胺(0.2mmol,18.6mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入均三甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为58％，邻位和对位气相选择性即o:p＝80:20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.77-6.73(m,1H),4.09(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.9,129.4,127.6,119.3,119.0,115.9.
实施例15:由2,1,3-苯并噻二唑制备4-氯苯并[c][1,2,5]噻二唑(15)。
Figure BDA0002483871350000101
在空气氛围下，对甲基苯磺酸铁(5mol％,5.7mg)，2,1,3-苯并噻二唑(0.2mmol,27.2mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入1,2-二氯乙烷(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为80％，邻位和对位气相选择性即o:p＝93:17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),5.02(br,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,147.3,135.1,131.9,112.1,109.0.
二、咔唑邻位溴/氯代产物的制备。
实施例16:由咔唑制备1-溴咔唑(16)。
Figure BDA0002483871350000102
在空气氛围下，将对甲苯磺酸钠(20mol％,7.8mg)，咔唑(0.2mmol,33.4mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入苯(10mL)，反应管在90℃反应1小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为85％，邻位和对位气相选择性即o:p＝98:2。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.49(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.16-7.12(m,1H).13C NMR(101MHz,d-DMSO)δ140.3,138.6,128.3,126.8,124.7,123.0,121.1,120.4,120.0,119.8,112.1,104.0.
实施例17:由1-溴咔唑制备1，8-二溴咔唑(17)。
Figure BDA0002483871350000111
在空气氛围下，将甲磺酸铁(2mol％,1.5mg)，1-溴咔唑(0.2mmol,48.9mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75％，邻位和对位气相选择性即o:p＝92:8。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.19(s,1H),8.23-8.20(m,2H),7.84-7.56(m,2H),7.33-7.07(m,2H).13C NMR(101MHz,d-DMSO)δ138.8,129.8,125.2,121.6,120.5,104.6.
实施例18:由1-氯咔唑制备1-氯-8-溴咔唑(18)。
Figure BDA0002483871350000112
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，1-氯咔唑(0.2mmol,40.2mg),NBS(0.20mmol,35.6mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为74％，邻位和对位气相选择性即o:p＝87:13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.12-7.13(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.9,136.3,128.7,125.8,125.1,124.7,121.2,120.9,119.8,119.3,116.5,104.5.HRMS(ESI)calcd for C12H7BrClNH m/z[M+H]+:279.9523；found:279.9521.
实施例19:由1-苯基咔唑制备1-苯基-8-溴咔唑(19)。
Figure BDA0002483871350000113
在空气氛围下，将三氟甲磺酸镍(2mol％,1.4mg)，1-苯基咔唑(0.2mmol,48.6mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.75(d,J＝7.3Hz,2H),7.67-7.57(m,3H),7.52(d,J＝7.4Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.14(m,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ138.7,138.1,136.9,129.5,128.3,128.2,127.8,126.6,125.6,124.9,124.1,120.8,120.7,120.0,119.5,104.3.HRMS(ESI)calcd for C18H12BrNH m/z[M+H]+:322.0226；found:322.0231.
实施例20:由2-甲基咔唑制备1-溴-2-甲基咔唑(20)。
Figure BDA0002483871350000121
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铜(2mol％,1.4mg)，2-甲基咔唑(0.2mmol,36.2mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为83％，邻位和对位气相选择性即o:p＝96:4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),7.34-7.23(m,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),2.61(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.1,138.8,134.7,126.0,124.0,122.3,122.1,120.5,119.9,118.8,110.9,106.2,22.4.
实施例21:由2-苯基咔唑制备1-溴2-苯基咔唑(21)。
Figure BDA0002483871350000122
在空气氛围下，将三氟甲磺酸钯(2mol％,1.3mg)，2-苯基咔唑(0.2mmol,48.6mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.11(d,J＝8Hz,1H),8.05(t,J＝8Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.52-7.46(m,5H),7.35-7.32(m,1H),7.28(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.1,139.4,139.3,138.8,129.8,128.8,127.9,127.4,126.4,123.7,123.3,122.5,120.8,120.1,119.0,111.0.HRMS(ESI)calcd for C18H12BrNH m/z[M+H]+:322.0226；found:322.0231.
实施例22:由3-甲基咔唑制备1-溴-6-甲基咔唑(22)。
Figure BDA0002483871350000123
在空气氛围下，将三氟甲磺酸锰(2mol％,1.4mg)，3-甲基咔唑(0.2mmol,36.2mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为78％，邻位和对位气相选择性即o:p＝88:12。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),2.54(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.4,137.3,129.5,127.9,127.8,124.50,123.8,120.7,120.3,119.2,110.7,104.1,21.5.
实施例23:由3-溴咔唑制备1-6-二溴咔唑(23)。
Figure BDA0002483871350000131
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，3-溴咔唑(0.2mmol,48.9mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为63％，邻位和对位气相选择性即o:p＝82:18。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.64(s,1H),8.41(s,2H),8.21(dd,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.33-7.01(m,2H).13C NMR(101MHz,d-DMSO)δ139.0,138.9,129.2,129.1,125.0,123.8,123.6,120.9,120.6,114.1,111.9,104.1.HRMS(ESI)calcd for C12H7Br2NH m/z[M+H]+:323.9018；found:323.9016.
实施例24:由3-苯基咔唑制备1-溴-6-苯基咔唑(24)。
Figure BDA0002483871350000132
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，3-苯基咔唑(0.2mmol,48.6mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.26(s,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.70-7.72(m,3H),7.61-7.45(m,4H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.8,138.5,133.7,128.8,128.2,127.3,126.7,126.2,124.7,124.2,122.2,120.7,119.4,119.3,111.3,104.2.HRMS(ESI)calcd for C18H12BrNH m/z[M+H]+:322.0226；found:322.0231.
实施例25:由3,6-二氯咔唑制备1-溴-3,6-二氯咔唑(25)。
Figure BDA0002483871350000141
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，3,6-二氯咔唑(0.2mmol,46.8mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为78％，邻位和对位气相选择性即o:p＝87:13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),7.47-7.40(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.8,137.1,128.3,127.4,125.9,125.5,124.0,123.9,120.7,119.3,112.3,104.3.HRMS(ESI)calcd for C12H7BrCl2NH m/z[M+H]+:313.9133；found:313.9136.
实施例26:由3,6-二溴咔唑制备1,3,6-三溴咔唑(26)。
Figure BDA0002483871350000142
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，3,6-二溴咔唑(0.2mmol,64.5mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为80％，邻位和对位气相选择性即o:p＝95:5。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.84(s,1H),8.50(s,2H),7.83(s,1H),7.60-7.55(m,2H).13C NMR(101MHz,d-DMSO)δ139.4,138.0,130.5,130.0,124.9,124.3,124.0,123.3,114.3,112.3,111.3,105.0.HRMS(ESI)calcd for C12H7Br3NH m/z[M+H]+:401.8123；found:401.8129.
实施例27:3,6-二碘咔唑制备1-溴-3,6-二碘咔唑(27)
Figure BDA0002483871350000143
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，3,6-二碘咔唑(0.2mmol,83.6mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为80％。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.78(s,1H),8.62(s,2H),7.91(s,1H),7.74(d,J＝6.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,d-DMSO)δ139.5,138.0,135.6,135.4,130.2,129.1,125.5,124.5,114.6,105.2,83.4,82.2.HRMS(ESI)calcd for C12H7BrI2NHm/z[M+H]+:497.7846；found:497.7851.
实施例28:由3,6-二苯基咔唑制备1-溴-3,6-二苯基咔唑(28)。
Figure BDA0002483871350000151
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，3,6-二苯基咔唑(0.2mmol,63.8mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.25(s,2H),7.84(s,1H),7.74-7.69(m,5H),7.55-7.48(m,5H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.7,140.9,139.0,138.0,134.7,133.6,128.9,128.9,127.6,127.3,127.0,126.7,126.3,125.1,124.4,119.5,118.0,111.3,104.5.HRMS(ESI)calcd for C24H16BrNH m/z[M+H]+:398.0539；found:398.0543.
实施例29:由2,7-二溴咔唑制备1,2,7-三溴咔唑(29)。
Figure BDA0002483871350000152
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，2,5-二叔丁基咔唑(0.2mmol,64.5mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.9,139.3,124.7,123.8,122.5,122.4,121.9,121.4,120.3,120.0,114.2,106.9.
实施例30:由4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑制备1-溴-4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑(30)。
Figure BDA0002483871350000161
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑(0.2mmol,47.8mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.34(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.35-7.31(m1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),4.23-4.19(m 1H),3.59(s,1H),3.06-3.04(m1H),2.94-2.92(m 1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,139.0,138.3,128.2,125.8,123.5,123.0,120.4,113.9,110.6,102.8,95.8,69.0,50.3,44.8.HRMS(ESI)calcd forC15H12BrNO2H m/z[M+H]+:318.0124；found:318.0125.
实施例31:由7H-苯并[C]咔唑制备1-溴-7H-苯并[C]咔唑(31)。
Figure BDA0002483871350000162
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，7H-苯并[C]咔唑(0.2mmol,43.4mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝8.3Hz,1H),8.59(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.65-7.56(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.28-7.24(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.0,136.9 129.9,129.4,129.3,128.2,127.1,126.5,125.2,123.4,123.1,121.3,121.1,116.0,112.6,104.7.
实施例32:由5H-苯并呋喃并[3,2-C]咔唑制备1-溴-5H-苯并呋喃并[3,2-C]咔唑(32)。
Figure BDA0002483871350000171
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，5H-苯并呋喃并[3,2-C]咔唑(0.2mmol,51.4mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为65％。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.89(s,1H),8.47(s,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.38(m,4H).13CNMR(101MHz,d-DMSO)δ155.91,149.91,139.91,138.50,126.75,126.45,124.33,123.88,122.34,120.84,120.75,120.47,116.76,112.54,112.11,108.94,99.36.HRMS(ESI)calcdfor C18H10BrNOH m/z[M+H]+:336.0019；found:336.0020.
实施例33:由6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸甲酯制备1-溴-6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸甲酯(33)。
Figure BDA0002483871350000172
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸甲酯(0.2mmol,57.4mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(s,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),3.69(s,3H),1.57(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.43,139.13,139.03,137.52,126.41,125.51,124.65,122.24,120.33,119.60,119.37,111.95,105.97,52.21,44.29,18.12.HRMS(ESI)calcd for C16H13BrClNO2H m/z[M+H]+:365.9891；found:365.9897.
实施例34:由咔唑制备1-氯咔唑(34)。
Figure BDA0002483871350000173
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(10mol％,10.0mg)，咔唑(0.2mmol,33.4mg),NCS(0.22mmol,29.4mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在110℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器；用30mL二氯甲烷萃取，加入10mL水，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为57％，邻位和对位气相选择性即o:p＝80:20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.39(m,3H),7.30-7.26(m,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.3,136.7,126.6,125.1,124.8,123.5,120.8,120.2,120.1,118.8,116.0,111.1.
实施例35:由1-苯基咔唑制备1-苯基-8-氯咔唑(35)。
Figure BDA0002483871350000181
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(10mol％,10.0mg)，1-苯基咔唑(0.2mmol,48.6mg),NCS(0.22mmol,29.4mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在110℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为67％，邻位和对位气相选择性即o:p＝81:19。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(t,J＝7.1Hz,2H),7.52-7.48(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.7,137.1,136.7,129.5,128.3,127.8,126.6,125.6,125.2,125.1,124.0,120.7,120.4,119.9,118.9,116.1.HRMS(ESI)calcd for C18H12ClNH m/z[M+H]+:278.0731；found:278.0737.
实施例36:由2-甲氧基咔唑制备1-氯-2-甲氧基咔唑(36)
Figure BDA0002483871350000182
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(10mol％,10.0mg)，2-甲氧基咔唑(0.2mmol,39.4mg),NCS(0.22mmol,29.4mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在110℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75％，邻位和对位气相选择性即o:p＝88:12。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.41(s,1H),8.05-7.98(m,2H),7.56(d,J＝6.1Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.02-6.96(m,1H),3.95(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.6,139.7,138.5,125.4,123.7,120.0,119.9,118.8,118.7,110.9,105.1,103.7,56.9.HRMS(ESI)calcd for C13H10ClNOH m/z[M+H]+:232.0524；found:232.0527.
实施例37:由3,6-二氯咔唑制备1,3,6-三氯咔唑(37)。
Figure BDA0002483871350000191
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(10mol％,10.0mg)，3,6-二氯咔唑(0.2mmol,46.9mg),NCS(0.22mmol,29.4mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在110℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为78％，邻位和对位气相选择性即o:p＝89:11。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.93(s,1H),8.45(d,J＝11.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.62-7.52(m,2H).13C NMR(101MHz,d-DMSO)δ139.5,136.4,130.0,127.8,125.1,124.2,123.9,122.9,116.9,114.2,112.3,110.9.
实施例38:由3,6-二溴咔唑制备1,-氯-3,6-二溴咔唑(38)。
Figure BDA0002483871350000192
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(10mol％,10.0mg)，3,6-二溴咔唑(0.2mmol,64.4mg),NCS(0.22mmol,29.4mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在110℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为80％。
实施例39:3,6-二碘咔唑制备1-氯-3,6-二碘咔唑(39)。
Figure BDA0002483871350000193
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(10mol％,10.0mg)，3,6-二碘咔唑(0.2mmol,83.6mg),NCS(0.22mmol,29.4mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在110℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.73-7.63(m,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.3,136.0,135.5,133.3,129.8,127.8,125.7,125.3,124.6,118.8,117.0,113.1.HRMS(ESI)calcd for C12H6ClI2NH m/z[M+H]+:453.8351；found:453.8355.
实施例40:由咔唑制备1-溴咔唑(16)。
Figure BDA0002483871350000201
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,1.8mg)，咔唑(0.2mmol,33.4mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在室温反应30min。待反应完毕，加入10mL水，用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层经过气相色谱法分析，计算目标产物产率为95％。
实施例41:由咔唑制备2-溴咔唑(16)。
Figure BDA0002483871350000202
在空气氛围下，将三氟甲磺酸钯(2mol％,1.3mg)，咔唑(0.2mmol,33.4mg),DBDMH(0.1mmol,28.6mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在180℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为79％，邻位和对位气相选择性即o:p＝89:11。
实施例42:由咔唑制备1-溴咔唑(16)。
Figure BDA0002483871350000203
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，咔唑(0.2mmol,33.4mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)，PPh3(2.5mol％,1.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为77％，邻位和对位气相选择性即o:p＝85:15。
实施例43:由咔唑制备1-溴咔唑(16)
Figure BDA0002483871350000204
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(2mol％,2.0mg)，咔唑(0.2mmol,33.4mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)，1,10-邻菲罗啉(2.5mol％,1.0mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为82％，邻位和对位气相选择性即o:p＝95:5。
三、苯酚邻位溴代产物的制备。
实施例44:苯酚制备2-溴苯酚(41)。
Figure BDA0002483871350000211
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(5mol％,12.6mg)，苯酚(0.5mmol,47.1mg),NBS(0.55mmol,97.9mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为85％，邻位和对位气相选择性即o:p＝85:15。
实施例45:2-甲氧基苯酚制备2-溴-6-甲氧基苯酚(42)。
Figure BDA0002483871350000212
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(5mol％,12.6mg)，2-甲氧基苯酚(0.5mmol,62.1mg),NBS(0.55mmol,97.9mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为64％，邻位和对位气相选择性即o:p＝64:36。
实施例46:2-溴苯酚制备2，6-二溴苯酚(43)。
Figure BDA0002483871350000213
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(5mol％,12.6mg)，2-溴苯酚(0.5mmol,86.5mg),NBS(0.55mmol,97.9mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为78％，邻位和对位气相选择性即o:p＝78:22。
实施例47:2-碘苯酚制备2-溴-6-碘苯酚(44)。
Figure BDA0002483871350000221
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(5mol％,12.6mg)，2-碘苯酚(0.5mmol,110.0mg),NBS(0.55mmol,97.9mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为73％，邻位和对位气相选择性即o:p＝73:27。
实施例48:4-氯苯酚制备2-溴-4-氯苯酚(45)。
Figure BDA0002483871350000222
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(5mol％,12.6mg)，4-氯苯酚(0.5mmol,64.3mg),NBS(0.55mmol,97.9mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在110℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为92％。
四、苯硫酚邻位溴代产物的制备。
实施例49:4-氯苯硫酚制备2-溴-4-氯苯硫酚(46)。
Figure BDA0002483871350000223
在空气氛围下，将三氟甲磺酸铁(5mol％,12.6mg)，4-氯苯硫酚(0.5mmol,72.3mg),NBS(0.55mmol,97.9mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在110℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为75％。
五、烷基苯类邻位溴代产物的制备。
实施例50:4-氯甲苯制备2-溴-4-氯甲苯(47)。
Figure BDA0002483871350000231
在空气氛围下，将对甲苯磺酸铁(5mol％,14.3mg)，4-氯甲苯(0.5mmol,63.3mg),NBS(1.65mmol,293.7mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入二氧六环(10mL)，反应管在90℃反应24小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为65％。
六、酰基苯类邻位溴代产物的制备。
实施例51:苯乙酮制备2-溴苯乙酮(48)。
Figure BDA0002483871350000232
在空气氛围下，将对甲苯磺酸锌(5mol％,10.6mg)，苯乙酮(0.5mmol,60.1mg),NBS(1.1mmol,195.8mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入二氧六环(10mL)，反应管在90℃反应24小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为62％。
七、对比例。
对比例1：由N-甲基苯胺制备2-氯N-甲基苯胺(2)。
Figure BDA0002483871350000233
在空气氛围下，将三氯化铁(5mol％,1.6mg)，N-甲基苯胺(0.2mmol,21.4mg),三氯异氰尿酸(0.07mmol,16.3mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到邻位目标产物纯品产率为5％，邻位和对位气相选择性即o:p＝10:90。
对比例2:由咔唑制备1-溴咔唑(16)。
Figure BDA0002483871350000241
在空气氛围下，将三氯化铝(20mol％,5.3mg)，咔唑(0.2mmol,33.4mg),NBS(0.22mmol,39.2mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入苯(10mL)，反应管在90℃反应1小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，有机层通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为15％，邻位和对位气相选择性即o:p＝20:80。
对比例3:苯酚制备2-溴苯酚(41)。
Figure BDA0002483871350000242
在空气氛围下，将醋酸亚铁(5mol％,4.3mg)，苯酚(0.5mmol,47.1mg),NBS(0.55mmol,97.9mg)和磁力搅拌子加入到35mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)，反应管在90℃反应12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温，在室温下打开反应容器，加入10mL水；用30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，将有机相物质通过气相色谱检测方法得目标产物的气相收率为2％，邻位和对位气相选择性即o:p＝40:60。
本实验室为了进一步说明本发明的卤化方法选择性较好，得到的邻位卤代物产率高，与本行业常规金属催化剂(对比例1-3)的方法做了对比试验，试验结果总结如表1。
表1 本发明与常规金属催化方法得到的产物选择性和产率对比。
Figure BDA0002483871350000243

Claims (10)

1.一种如式(I)或(II)或(III)的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述的卤化方法如下：
Figure FDA0002483871340000011
按所需计量比加入金属催化剂，反应底物，卤化试剂和反应溶剂，在特定反应温度下，经过特定反应时间后，冷却至室温、打开反应容器；将反应液经过有机溶剂萃取、干燥剂干燥后，再通过柱层析分离确定反应产物产率，核磁表征确定结构；或通过气相(质)色谱法确定反应产物产率；
所述的反应底物可以是芳胺、咔唑、苯酚或其他含有氢-杂原子键的芳香族化合物；
所述的R1～R5可以为任何链状或环状烷基、稠环或杂环芳基、卤素或官能团单取代或者多取代；
所述的卤化试剂可以是任何亲电型卤素来源；
所述的金属催化剂是金属与通式为RSO3-的磺酸根形成的金属盐或者金属盐和配体形成的任意络合物；
所述的溶剂可以是所有有机溶剂，包括但不限于二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种或者多种。
2.如权利要求1所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述反应底物与催化剂用量的摩尔比：1：0.01～0.30；所述反应底物与卤化试剂的摩尔比是1：1.0～3.0。
3.如权利要求2所述的所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述反应底物与催化剂用量的摩尔比：1：0.02～0.10；所述反应底物与卤化试剂摩尔比是1：1.05～1.20。
4.如权利要求1所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述的反应底物为含N-H或O-H结构的芳胺、咔唑或者苯酚。
5.如权利要求1所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述的卤化试剂为NBS、NCS、DBDMH或TCCA。
6.如权利要求1所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述的金属为Ru，Rh，Ni，Mn，Sc，Ag，Pd，In，Ce，Ga，V，Cu，Zn，Ti，Fe，Al，Cs，K，Na或Ca。
7.如权利要求1所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述的R可以是苯基、对甲苯基、甲基或三氟甲基。
8.如权利要求1所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述的反应温度为25℃～180℃；所述的反应时间为30s～48h。
9.如权利要求8所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述的反应温度为90℃～110℃；所述的反应时间为1h～6h。
10.如权利要求1-9任一项所述的芳香族化合物的卤化方法，其特征在于，所述的芳香族化合物的卤化方法得到的产物为邻位卤化取代物。
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