CN108129279B - 一种双去甲氧基姜黄素的制备方法 - Google Patents

一种双去甲氧基姜黄素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，解决了传统工艺成本高、污染大的问题。本发明采用对羟基苯甲醛和乙酰丙酮作为原料，在四氢吡咯和冰乙酸的催化作用下，发生Claisen酯缩合反应，反应过程中采用缓慢滴加乙酰丙酮的方式，来减少副反应发生，而不再使用大量价格昂贵的硼酸酯和硼酸酐，待反应结束后，蒸发回收溶剂，并加入氯化铵饱和溶液进行淬灭反应，先保温、再降温析出深红色粘状固体，通过乙醇精制，活性炭脱色即可得双去甲氧基姜黄素，无需萃取等复杂后处理工序，而采用弱酸性的氯化铵饱和溶液代替传统工艺中的强酸，既安全又环保。

Description

一种双去甲氧基姜黄素的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种双去甲氧基姜黄素的制备方法。
背景技术
姜黄素类化合物为姜黄植物中的主要活性成分，具有预防和治疗癌症及脑神经保护等多种作用。姜黄素类化合物的母核为二苯基庚二酮，有酚性和非酚性之分，现已分离出20余种姜黄素类化合物。国内外学者已将姜黄素作为药物，进行了广泛的实验研究，发现姜黄素具有广泛的药理作用，如：抗炎、抗氧化、抗抑郁、抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等。去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素是姜黄素的天然衍生物，具有与姜黄素相类似的药理作用，我们把三者合称为姜黄素类药物，是中药姜黄的主要活性物质，可溶于甲醇、二甲基亚砜、丙酮等多种有机溶剂。姜黄素类药物的抗肿瘤作用已成为目前研究的热点，姜黄素类药物主要通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤侵袭与转移及逆转细胞耐药性，逆转细胞耐药性、提高化疗敏感性等来发挥抗肿瘤的作用。
经研究，姜黄素极性较小，水溶性差，生物利用度较低，而在结构上比姜黄素少两个甲氧基的双去甲氧基姜黄素，作为姜黄素的天然衍生物，与姜黄素具有相似的药理药性，并且其极性、亲水性、水溶性均比姜黄素大，因此双去甲氧基姜黄素比姜黄素有更好的生物利用度。
双去甲氧基姜黄素(Bisdemethoxycurcumin)的分子结构式如下：
Figure GDA0002997074870000021
通过植物提取的方法很难得到单一的双去甲氧基姜黄素，一般获得都是姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素三者的混合物。再者，由于双去甲氧基姜黄素在植物中含量较低，加上其溶解性在三个有效成分中是最好的，导致提取过程中损失最大，所以双去甲氧基姜黄素的含量都很低，往往达不到产品要求。
目前，双去甲氧基姜黄素的合成几乎都是通过对羟基苯甲醛和乙酰丙酮经过Claisen酯缩合反应得到的，利用硼酸酯或者硼酸酐作为脱水剂，以有机胺作为催化剂。
其反应方程式为：
Figure GDA0002997074870000022
现有工艺中，除了对羟基苯甲醛和乙酰丙酮的主反应原料，还需加入超过摩尔量的硼酸酯和硼酸酐，缩合反应过程中大量的含硼化合物和反应副产物形成了黑色油状混合物，使得后续处理需要加入很大剂量的盐酸或者乙酸溶解这些混合物，使双去甲氧基姜黄素水解出来，最后采取萃取或者精制等纯化方法得到纯品。虽然反应过程很简单，但是使用大量的硼酸酯和硼酸酐，会产生大量含硼酸水及深红色酸水。无论从生产成本角度考虑，还是从环境保护角度考虑，均不适用于现代化的工业生产，并且大剂量酸的使用，会造成生产设备腐蚀加快，使用寿命缩短。
发明内容
本发明目的在于解决上述现有技术中的不足之处而提供一种适用于工业化生产、成本低且环保的双去甲氧基姜黄素制备方法。
为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：
一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)将对羟基苯甲醛和无水低碳醇溶剂加入到反应容器中，搅拌溶解；
步骤2)向所得溶液中加入四氢吡咯和冰乙酸，开始升温回流；
步骤3)升温回流0.5小时后，再向所述反应容器中缓慢滴加乙酰丙酮，滴加时间控制在2小时以内，滴加完成后，进行保温反应，所述保温反应时间为0.5～2小时，并对保温反应进行高效液相色谱中控，为了减少副反应的发生；
步骤4)保温反应结束后，蒸馏回收溶剂，并向反应容器中加入氯化铵溶液，先保温，后降温静置，去除上层液体，得深红色粘状固体；
步骤5)向所述深红色粘状固体中加入乙醇，精制得双去甲氧基姜黄素；
所述对羟基苯甲醛、乙酰丙酮、四氢吡咯、冰乙酸的投料摩尔比为2:0.8～1.1:0.1～0.3:0.1～0.3。
进一步地，为了提高产品的收率，步骤2)的具体步骤是，向所得溶液中加入四氢吡咯和冰乙酸，并通入氮气置换所述反应容器中的空气，开始升温回流；
进一步地，步骤4)的具体步骤是，保温反应结束后，减压蒸馏回收溶剂至干，然后加入氯化铵饱和溶液，先在50℃-60℃的温度下保温1小时，再降温，析出深红色粘状固体，冷却静置2小时后，虹吸去除上层液体，得所述深红色粘状固体。
进一步地，步骤5)的具体步骤是，向所述深红色粘状固体中加入质量浓度为80％的乙醇，回流至所述深红色粘状固体完全溶解，然后向溶液中加入活性炭脱色0.5小时，过滤并收集滤液，将所述滤液在0℃下放置24小时，析出橙红色针状固体，过滤、干燥得双去甲氧基姜黄素。
进一步地，所述无水低碳醇溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或正丁醇，优选异丙醇。
进一步地，所述无水低碳醇溶剂与对羟基苯甲醛的质量比为2～5:1。
进一步地，所述氯化铵饱和溶液与对羟基苯甲醛的质量比为3～5:1。
进一步地，对保温反应进行高效液相色谱中控以产物不再增多为保温反应终点。
与现有工艺相比，本发明的优点有：
1、本发明中采用四氢吡咯和冰乙酸的混合物作为催化剂，条件温和，提高催化活性，减少副反应的发生；与现有技术相比，减少了大量硼酸酯和硼酸酐的使用，后处理中避免了加入大量的酸水，安全、经济、环保、产品收率高、成本低。
2、本发明中对乙酰丙酮采用缓慢滴加的方式，通过改变乙酰丙酮的加料方式，一定程度上也减少了副反应的发生。
3、本发明中使用无水低碳醇溶剂作为反应溶剂，相比其它溶剂，原料溶解性好，用量少，价格便宜易回收，毒性更低，溶剂残留更容易满足要求。
4、本发明中，保温反应结束后，减压回收溶剂至干，然后加入氯化铵饱和溶液进行淬灭反应，采用弱酸性的氯化铵饱和溶液代替强酸，既安全又环保。
5、本发明在后处理时，采用虹吸方式去除上层液体，适用于工业化生产，直接加入乙醇精制，活性炭脱色，简单易操作，解决了工业生产时物料粘釜不易出料的难题。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
在干燥的三口反应瓶中，投入25g对羟基苯甲醛，50g异丙醇，搅拌溶解。随后加入1g四氢吡咯，0.8g冰乙酸，通入氮气置换出瓶内空气，开始升温回流。回流0.5小时后，向反应瓶中缓慢滴加11g乙酰丙酮，约2小时滴完，滴加完成后，进行保温反应，并对保温反应进行HPLC中控。40分钟后，停止保温反应，减压回收溶剂至近干，然后加入80g氯化铵饱和溶液，60℃下搅拌1小时后降温，析出深红色粘状固体，冷却静置2小时后，虹吸去除上层液体，得到深红色粘状固体。向所得深红色粘状固体中加入质量浓度为80％的乙醇，回流至深红色粘状固体完全溶解，然后向溶液中再加入活性炭脱色0.5小时，过滤并收集滤液，将滤液在0℃的环境下放置24小时，析出橙红色针状固体。过滤，干燥得双去甲氧基姜黄素13g。含量大于98％(HPLC外标)。
实施例2
在干燥的三口反应瓶中，投入48g对羟基苯甲醛，160g异丙醇，搅拌溶解。随后加入2g四氢吡咯，1.5g冰乙酸，通入氮气置换出瓶内空气，开始升温回流。回流0.5小时后，向反应瓶中缓慢滴加20g乙酰丙酮，约2小时滴完，滴加完成后，进行保温反应，并对保温反应进行HPLC中控。1小时后，停止保温反应，减压回收溶剂至近干，然后加入200g氯化铵饱和溶液，60℃下搅拌1小时后降温，析出深红色粘状固体，冷却静置2小时后，虹吸去除上层液体，得到深红色粘状固体。向所得深红色粘状固体中加入质量浓度为80％的乙醇，回流至深红色粘状固体完全溶解，然后向溶液中再加入活性炭脱色0.5小时，过滤并收集滤液，将滤液在0℃的环境下放置24小时，析出橙红色针状固体。过滤，干燥得双去甲氧基姜黄素25.5g。含量大于98％(HPLC外标)。
实施例3
在干燥的三口反应瓶中，投入48g对羟基苯甲醛，180g无水甲醇，搅拌溶解。随后加入2.1g四氢吡咯，1.8g冰乙酸，通入氮气置换出瓶内空气，开始升温回流。回流0.5小时后，向反应瓶中缓慢滴加20g乙酰丙酮，约2小时滴完，滴加完成后，进行保温反应，并对保温反应进行HPLC中控。1小时后，停止保温反应，减压回收溶剂至干，然后加入180g氯化铵饱和溶液，60℃下搅拌1小时后降温，析出深红色粘状固体，冷却静置2小时后，虹吸去除上层液体，得到深红色粘状固体。向所得深红色粘状固体中加入质量浓度为80％的乙醇，回流至深红色粘状固体完全溶解，然后向溶液中再加入活性炭脱色0.5小时，过滤并收集滤液，将滤液在0℃的环境下放置24小时，析出橙红色针状固体。过滤，干燥得双去甲氧基姜黄素21.8g。含量大于98％(HPLC外标)。
实施例4
在干燥的三口反应瓶中，投入48.3g对羟基苯甲醛，120g无水乙醇，搅拌溶解。随后加入2.2g四氢吡咯，2.0g冰乙酸，通入氮气置换出瓶内空气，开始升温回流。回流0.5小时后，向反应瓶中缓慢滴加18g乙酰丙酮，约2小时滴完，滴加完成后，进行保温反应，并对保温反应进行HPLC中控。40分钟后，停止保温反应，减压回收溶剂至干，然后加入180g氯化铵饱和溶液，60℃下搅拌1小时后降温，析出深红色粘状固体，冷却静置2小时后，虹吸去除上层液体，得到深红色粘状固体。向所得深红色粘状固体中加入质量浓度为80％的乙醇，回流至深红色粘状固体完全溶解，然后向溶液中再加入活性炭脱色0.5小时，过滤并收集滤液，将滤液在0℃的环境下放置24小时，析出橙红色针状固体。过滤，干燥得双去甲氧基姜黄素22.5g。含量大于98％(HPLC外标)。
实施例5
在干燥的三口反应瓶中，投入25g对羟基苯甲醛，80g正丁醇，搅拌溶解。随后加入2g四氢吡咯，1.6g冰乙酸，通入氮气置换出瓶内空气，开始升温回流。回流0.5小时后，向反应瓶中缓慢滴加9g乙酰丙酮，约2小时滴完，滴加完成后，进行保温反应，并对保温反应进行HPLC中控，40分钟后，停止保温反应，减压回收溶剂至近干，然后加入80g氯化铵饱和溶液，60℃下搅拌1小时后降温，析出深红色粘状固体，冷却静置2小时后，虹吸去除上层液体，得到深红色粘状固体。向所得深红色粘状固体中加入质量浓度为80％的乙醇，回流至深红色粘状固体完全溶解，然后向溶液中再加入活性炭脱色0.5小时，过滤并收集滤液，将滤液在0℃的环境下放置24小时，析出橙红色针状固体。过滤，干燥得双去甲氧基姜黄素11.9g。含量大于98％(HPLC外标)。
在上述实施例中，对保温反应进行HPLC中控的检测条件如下表：
仪器 岛津CTO-15C
色谱柱 LunaC18，4.6mm×250mm，5μm
流动相 水：乙腈＝45:55(V:V)
流速 1.0mL/min
柱温 25℃
检测波长 425nm
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)将对羟基苯甲醛和无水低碳醇溶剂加入到反应容器中，搅拌溶解；
步骤2)向所得溶液中加入四氢吡咯和冰乙酸，开始升温回流；
步骤3)升温回流0.5小时后，再向所述反应容器中缓慢滴加乙酰丙酮，滴加时间控制在2小时以内，滴加完成后，进行保温反应，所述保温反应时间为0.5～2小时，并对保温反应进行高效液相色谱中控；
步骤4)保温反应结束后，蒸馏回收溶剂，并向反应容器中加入氯化铵溶液，先保温，后降温静置，去除上层液体，得深红色粘状固体；
步骤5)向所述深红色粘状固体中加入乙醇，精制得双去甲氧基姜黄素；
所述对羟基苯甲醛、乙酰丙酮、四氢吡咯、冰乙酸的投料摩尔比为2:0.8～1.1:0.1～0.3:0.1～0.3。
2.根据权利要求1所述的一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤2)的具体步骤是，向所得溶液中加入四氢吡咯和冰乙酸，并通入氮气置换所述反应容器中的空气，开始升温回流。
3.根据权利要求2所述的一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤4)的具体步骤是，保温反应结束后，减压蒸馏回收溶剂至干，然后加入氯化铵饱和溶液，先在50℃-60℃的温度下保温1小时，再降温，析出深红色粘状固体，冷却静置2小时后，虹吸去除上层液体，得所述深红色粘状固体。
4.根据权利要求3所述的一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤5)的具体步骤是，向所述深红色粘状固体中加入质量浓度为80％的乙醇，回流至所述深红色粘状固体完全溶解，然后向溶液中加入活性炭脱色0.5小时，过滤并收集滤液，将所述滤液在0℃下放置24小时，析出橙红色针状固体，过滤、干燥得双去甲氧基姜黄素。
5.根据权利要求4所述的一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于：所述无水低碳醇溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或正丁醇。
6.根据权利要求5所述的一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于：所述无水低碳醇溶剂与对羟基苯甲醛的质量比为2～5:1。
7.根据权利要求6所述的一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于：所述氯化铵饱和溶液与对羟基苯甲醛的质量比为3～5:1。
8.根据权利要求7所述一种双去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于：对保温反应进行高效液相色谱中控以产物不再增多为保温反应终点。
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