CN109369596B

CN109369596B - 一种花旗松素的制备方法

Info

Publication number: CN109369596B
Application number: CN201811454063.9A
Authority: CN
Inventors: 肖金霞; 郭文华; 杨晓东; 杨雪峰
Original assignee: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO Ltd
Current assignee: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO Ltd
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2022-05-17
Anticipated expiration: 2038-11-30
Also published as: CN109369596A

Abstract

本发明涉及一种原料药物的合成方法，具体涉及一种花旗松素的制备方法。为解现有技术从植物中分离纯化花旗松素时，存在对植物资源和溶剂的浪费均较大，而花旗松素全合成方法存在合成路线长、涉及到的原辅料较多且较复杂、总体收率不高、不适合进行工业化生产的技术问题，本发明提供了一种花旗松素的制备方法,选用二氢杨梅素作为起始原料，经过水解、催化闭环两步反应得到花旗松素粗品，再经过纯化精制得到质量合格的花旗松素精品。采用该方法制备花旗松素，原料易得，操作简单，成本低，环境友好污染少，适用于工业化生产。

Description

一种花旗松素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种原料药物的合成方法，具体涉及一种花旗松素的制备方法。

背景技术

花旗松素，英文名为taxifolin，化学名为3,3',4',5,7-五羟基二氢黄酮醇，别名有紫杉叶素、黄杉素、(2R,3R)-花旗松素。其分子式为C₁₅H₁₂O₇，分子量为304.25，CAS号为480-18-2。花旗松素的结构式如下：

花旗松素来源于松科植物落叶松、花旗松，金柳梅科植物纹母树，蔷薇科植物野黑樱、木材、龙牙草根，漆树科植物黄连木心材，唇形科植物安勃鞘蕊花叶等。近年来，在水果中也发现了花旗松素的存在，特别是葡萄、橘子和西柚中。花旗松素最早由美国学者Kurth，Ervin F从花旗松树皮中提取出来。它是一种重要的生物黄酮，是一种强抗氧化剂，也可用作食品的防腐剂，在医药上可用于提高红细胞的活性，以延缓人体的衰老。另外，花旗松素对人体的循环系统疾病、缺血性心脏病、缺血性动脉硬化、肝活动障碍、眼科病、糖尿病等诸多疾病有较好的疗效。同时，它也是一种有用的医药中间体，可用于合成一系列二氢黄酮醇和黄烷醇类化合物。

目前关于花旗松素的制备方法包括两大类：合成和提取。

现有提取方法主要有两种，一是从落叶松属植物中直接提取花旗松素单体，另一种是从黄杞叶或土茯苓中提取花旗松素的糖苷，然后水解。由于花旗松素在植物中的含量较低，故采用这种提取方法对植物资源和溶剂的浪费均较大，因此这种提取方法并不适合工业化生产。

现有的化学合成方法中，报道最多的合成路线是先制备中间体查尔酮，然后氧化关环得到母核结构。但全合成路线比较长，涉及到的原辅料较多且较复杂，总体收率都不高。因此，目前这些方法只能停留在实验室阶段，不适合进行工业化生产。

发明内容

为解现有技术从植物中分离纯化花旗松素时，存在对植物资源和溶剂的浪费均较大，而采用全合成方法存在合成路线长、涉及到的原辅料较多且较复杂、总体收率不高、不适合进行工业化生产的技术问题，本发明提供了一种花旗松素的制备方法。

本发明的发明构思是：选用二氢杨梅素作为起始原料，经过水解、催化闭环两步反应得到花旗松素粗品，再经过纯化精制得到质量合格的花旗松素精品。具体合成路线为：

上述合成路线中的主要原料为二氢杨梅素和3,4-二羟基苯甲醛。其中，二氢杨梅素，化学名为5,7,3',4',5'-五羟基二氢黄酮醇，可以由植物原料藤茶中提取得到。藤茶是一种葡萄科蛇葡萄属植物，该植物主要分布在湖北、湖南、广东、广西、江西、福建等省份，资源丰富。藤茶中含有丰富的黄酮(以二氢杨梅素为主)、藤茶多糖、藤茶多酚等成分，其中二氢杨梅素含量在30％左右。由于藤茶来源丰富且在植物中含量高，所以由二氢杨梅素制备花旗松素，原料简单易得。3,4-二羟基苯甲醛又名儿茶醛，价格便宜，市场供应充足。

二氢杨梅素，在一定的碱性条件下发生水解反应，生成2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰(称作羟基苯乙酮中间体)，羟基苯乙酮中间体再与3,4-二羟基苯甲醛催化环合，生成花旗松素粗品，最后精制得到含量98％以上的纯品。

为实现上述目的，本发明提供的技术解决方案如下：

一种花旗松素的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将二氢杨梅素和碱性溶液混合均匀，升温回流，进行水解反应；反应结束后，降至室温，向反应液中滴加酸性溶液调节pH至6～7，静置、过滤，得到淡黄色粘状固体；

1.2)向步骤1.1)所得的淡黄色粘状固体加醇回流，过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体(即生成2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)；

2)催化闭环制备花旗松素粗品

2.1)向步骤1.2)所得羟基苯乙酮中间体中加入有机溶剂将其溶解；

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入催化量的脯氨酸，升温并保持温度不变，缓慢滴加3,4-二羟基苯甲醛溶液；滴加完成后，再次升温回流，进行催化闭环反应；其中，所述3,4-二羟基苯甲醛溶液由3,4-二羟基苯甲醛与有机溶剂配制而成，该有机溶剂与步骤2.1)中的有机溶剂相同；

2.3)待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性，得到花旗松素粗品；

3)制备花旗松素精品

向步骤2.3)所得花旗松素粗品中加入溶剂将其完全溶解，精制得到花旗松素精品。

进一步地，步骤1.1)中，所述二氢杨梅素采用液相含量为98％以上的二氢杨梅素；所述碱性溶液采用质量浓度均为15％～25％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其用量为所述二氢杨梅素质量的7～15倍；所述酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。

进一步地，为了得到高纯度的羟基苯乙酮中间体，为后续制备提供较好的反应基础，所述步骤1.2)的具体步骤为，将所得淡黄色粘状固体首先加醇回流，然后趁热过滤、收集固体；将收集到的固体再次加醇回流打浆，室温下静置、过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；其中，两次回流所用的醇均为甲醇或乙醇，每次醇的用量均为淡黄色粘状固体质量的3～5倍。

进一步地，步骤2.1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺(即DMF)；所述有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，步骤2.2)中，所述脯氨酸的用量为羟基苯乙酮中间体质量的10％～20％；所述3,4-二羟基苯甲醛与羟基苯乙酮中间体的摩尔比为0.8～1.2：1；对羟基苯甲醛溶液的滴加温度为65℃～85℃；滴加完毕后的催化闭环反应温度为70℃～100℃。

进一步地，步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和为所述羟基苯乙酮中间体质量的3～8倍。

进一步地，步骤2.3)中，所述冰乙酸溶液的质量浓度为5％～15％，其用量为步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和的3～5倍。

进一步地，步骤3)中，制备花旗松素精品的具体步骤为：向步骤2.3)所得花旗松素粗品中加入醇水混合溶剂，将花旗松素粗品升温回流过滤，降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到花旗松素精品；所述醇水混合溶剂为乙醇与水的混合溶剂，其中乙醇的质量浓度为50％～80％，醇水混合溶剂的用量以回流状态下将花旗松素粗品完全溶解为止；

或者，向步骤2.3)所得花旗松素粗品中加入N,N-二甲基甲酰胺，将花旗松素粗品全部溶解，过滤，滤液减压回收溶剂至干，再加入乙醇，打浆，再过滤、滤饼干燥，得花旗松素精品。

进一步地，为了更好地控制反应，对步骤1.1)中的水解反应和步骤2.2)中的催化闭环反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点。

本发明相比现有技术的有益效果：

相比于从植物中分离纯化制备花旗松素的方法，本发明采用半合成法，节约了植物资源和溶剂，降低了成本，且对环境友好污染少；相比于现有的全合成法，本发明采用的半合成法具有合成路线短、涉及到的原辅料较少和收率高的优点。总体而言，采用本发明的半合成法制备花旗松素，原料易得，操作简单，成本低，环境友好污染少，适用于工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为15％的氢氧化钠溶液400g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.2左右，搅拌2h、静置1h，过滤，得到淡黄色粘状固体。

1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇150g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％乙醇90g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)18.6g。

2)催化闭环制备花旗松素粗品

2.1)将步骤1.2)所得羟基苯乙酮中间体18.6g投入到反应瓶中，加入DMF 92g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸3.7g，升温至65℃并保持温度不变，将15.8g的3,4-二羟基苯甲醛用20g DMF溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至70℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以花旗松素不再增加为反应控制终点，约8h后反应结束。

2.3)将步骤2.2)所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液350g，搅拌2h后，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性，得到花旗松素粗品。

3)制备花旗松素精品

向步骤2.3)所得的花旗松素粗品中加入乙醇质量浓度为50％的醇水混合溶剂160g，将花旗松素粗品升温回流，过滤，滤液降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到白色固体26.6g，即花旗松素精品，含量在98％以上(HPLC)。

实施例2：

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为17.5％的氢氧化钠溶液325g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.5左右，搅拌2h、静置1h，然后过滤，得到淡黄色粘状固体。

1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇145g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％乙醇100g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)19.3g。

2)催化闭环制备花旗松素粗品

2.1)将步骤1.2)所得羟基苯乙酮中间体19.3g投入到反应瓶中，加入DMF 38g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸1.93g，升温至75℃并保持温度不变，将11.8g的3,4-二羟基苯甲醛用20g DMF溶解后，缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至80℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以花旗松素不再增加为反应控制终点，约6h后反应结束。

2.3)将步骤2.2)所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液285g，搅拌2h后，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性，得到花旗松素粗品。

3)制备花旗松素精品

向步骤2.3)所得的花旗松素粗品中加入乙醇质量浓度为50％的醇水混合溶剂200g，将花旗松素粗品升温回流，过滤，滤液降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到白色固体28.5g，即花旗松素精品，含量在98％以上(HPLC)。

实施例3：

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液300g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，1.5后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.3左右，搅拌2h、静置1h、过滤，得到淡黄色粘状固体。

1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇100g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％乙醇120g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)17.8g。

2)催化闭环制备花旗松素粗品

2.1)将步骤1.2)所得羟基苯乙酮17.8g投入到反应瓶中，加入DMF 56g，搅拌使得羟基苯乙酮完全溶解。

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸2.7g，升温至75℃并并保持温度不变，将13.4g的3,4-二羟基苯甲醛用25g DMF溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至80℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以花旗松素不再增加为反应控制终点，约6h后反应结束。

2.3)将步骤2.2)所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液300g，搅拌2h后，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性，得到花旗松素粗品。

3)制备花旗松素精品

向步骤2.3)所得的花旗松素粗品中加入乙醇质量浓度为70％的醇水混合溶剂110g将花旗松素粗品升温回流，过滤，滤液降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到白色固体25.9g，即花旗松素精品，含量在98％以上(HPLC)。

实施例4：

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为17.5％的氢氧化钠溶液210g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2.5h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.3左右，搅拌2h后、静置1h，过滤，得到淡黄色粘状固体。

1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇140g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％乙醇120g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)21.9g。

2)催化闭环制备花旗松素粗品

2.1)将步骤1.2)所得羟基苯乙酮中间体21.9g投入到反应瓶中，加入四氢呋喃140g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸3.3g，升温至85℃并保持温度不变，将19.6g的3,4-二羟基苯甲醛用30g四氢呋喃溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至100℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以花旗松素不再增加为反应控制终点，约4h后反应结束。

2.3)将步骤2.2)所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液525g，搅拌2h后，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性，得到花旗松素粗品。

3)制备花旗松素精品

向步骤2.3)所得的花旗松素粗品中加入50g DMF将其溶解，过滤，滤液减压回收溶剂至干，补加50g乙醇，打浆，过滤、滤饼干燥，得到白色固体36.7g，即花旗松素精品，含量在98％以上(HPLC)。

以上各个实施例的步骤1.1)中的水解反应和步骤2.2)中的催化闭环反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点；所述高效液相色谱监控采用的检测仪器和条件为：

仪器：岛津CTO-15C；

色谱柱：LunaC18,4.6mm×250mm,5μm；

流动相：1％磷酸溶液：甲醇＝35:65；

柱温：25℃；

流速：1.0mL/min；

检测波长：350nm。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，对于本领域的普通专业技术人员来说，可以对前述各实施例所记载的具体技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所保护技术方案的范围。

Claims

1.一种花旗松素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.2)将步骤1.1)所得淡黄色粘状固体加醇回流，过滤，得到羟基苯乙酮中间体；

2)催化闭环制备花旗松素粗品

3)制备花旗松素精品

2.根据权利要求1所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤1.1)中，所述二氢杨梅素采用液相含量为98％以上的二氢杨梅素；所述碱性溶液采用质量浓度均为15％～25％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其用量为所述二氢杨梅素质量的7～15倍；所述酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。

3.根据权利要求2所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：所述步骤1.2)的具体步骤为，将所得淡黄色粘状固体首先加醇回流，然后趁热过滤、收集固体,将收集到的固体再次加醇回流打浆，室温下静置、过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；

其中，两次回流所用的醇均为甲醇或乙醇，每次醇的用量均为所述淡黄色粘状固体质量的3～5倍。

4.根据权利要求3所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤2.1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求4所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤2.2)中，所述脯氨酸的用量为羟基苯乙酮中间体质量的10％～20％；

所述3,4-二羟基苯甲醛与羟基苯乙酮中间体的摩尔比为0.8～1.2：1；

所述3,4-二羟基苯甲醛溶液的滴加温度为65℃～85℃；滴加完毕的反应温度为70℃～100℃。

6.根据权利要求5所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和为所述羟基苯乙酮中间体质量的3～8倍。

7.根据权利要求6所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤2.3)中，所述冰乙酸溶液的质量浓度为5％～15％，其用量为步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和的3～5倍。

8.根据权利要求7所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤3)中，制备花旗松素精品的具体步骤为：向步骤2.3)所得花旗松素粗品中加入醇水混合溶剂，将花旗松素粗品升温回流，过滤，滤液降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到花旗松素精品；所述醇水混合溶剂为乙醇与水的混合溶剂，其中乙醇的质量浓度为50％～80％，醇水混合溶剂的用量以回流状态下将花旗松素粗品完全溶解为止；

9.根据权利要求1-8任一项所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：对步骤1.1)中的水解反应、步骤2.2)中的催化闭环反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点。