CN105866298B - 一种依普利酮有关物质的高效液相色谱分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依普利酮有关物质的高效液相色谱分析方法，该方法采用反相色谱柱及紫外检测器，以乙腈‑甲醇‑磷酸盐缓冲液为流动相，进行等度洗脱。本方法可同时分析依普利酮原料及其制剂中的所有已知杂质，并且可通过加校正因子的主成分自身对照法有效控制各已知杂质含量，主峰与相邻杂质峰及各杂质峰之间的分离度均大于1.5，主峰与各杂质峰峰纯度均为1.0。本发明为依普利酮原料及其制剂的质量控制分析提供了简易、可靠的分析方法。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种化学药物纯度的分析方法，具体地说是一种依普利酮有关物质的高效液相色谱分析方法。
二、背景技术
依普利酮(Eplerenone)，化学名为9α,11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸,γ-内酯,7-甲酯，化学结构式如下式：
依普利酮(Eplerenone)是由辉瑞/法玛西亚公司开发的新一代选择性醛固酮拮抗剂，商品名为2002年9月首次在美国上市，目前已在英国、法国、日本、德国等上市，用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好。其突出优点是对联用多种降压药未能控制的重度高血压，加用本品可使血压明显降低，尤其收缩压下降更为显著。对严重心力衰竭和心肌梗死病人，本品与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)和β2受体阻滞剂联用可提高生活质量和降低死亡率。
依普利酮杂质多，大多具有雄甾烷结构，且极性相近者诸多，与雄甾烷母核结构侧基(γ-内酯、甲酯、环氧、烯酮)结构改变或异构有关，如下所示。
依普利酮原料的杂质主要来源于合成过程中引入的反应原料及合成中间体(杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质J)、反应副产物(杂质D)及降解杂质(杂质A、杂质B、杂质C)，依普利酮制剂的杂质来源于原料引入杂质(杂质D、杂质E)及降解杂质(杂质A、杂质B、杂质C)。专利CN200610096055.2公开了一种依普利酮原料或其制剂中杂质检测方法，该方法未做已知杂质定位，实验证明该方法不能对上述已知杂质进行有效检出和分离；专利CN200810246556.3公开了一种测定依普利酮顺反异构体的方法，同样未明确检测杂质谱和杂质结构，不利于生产控制。
建立在全面杂质谱分析基础上的依普利酮原料及其制剂有关物质分析方法目前还没有相关的文献报道。
三、发明内容
本发明针对现有文献对依普利酮原料及其制剂杂质鉴定研究的不足，旨在提供一种依普利酮有关物质的高效液相色谱分析方法。发明人通过工艺试制、强制降解试验对依普利酮杂质进行富集、分离提纯，鉴定了10个主要已知杂质，并且对杂质进行了溯源归属，包括(杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质J)、反应副产物(杂质D)及降解杂质(杂质A、杂质B、杂质C)。
发明人曾试图通过C18(150×4.6mm，5μm)色谱柱分离各已知杂质，但部分已知杂质与主成分不能达到基线分离，不合适。因此，经对流动相组成及比例的优化筛选，确定本发明的分析方法。同时按中国药典2015年版四部通则<0512>(高效液相色谱法)及通则<9101>(药品质量标准分析方法验证指导原则)的定义和验证方法，进行专属性验证，结果表明该方法可同时分析依普利酮原料及其制剂中的所有已知杂质，并且可通过加校正因子的主成份自身对照法有效控制各已知杂质含量，各杂质峰与主峰之间的分离度大于1.5，主峰与各杂质峰峰纯度均为1.0。
所述峰纯度是指采用配有相应分析软件的光二极管阵列检测器，采集、记录、分析经色谱柱分离组份的光谱数据，自动生成的表征特定分离组份对应的光谱特征一致性的加权值。
本发明依普利酮有关物质的高效液相色谱分析方法，采用反相色谱柱及紫外检测器，是以乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液的混合溶液为流动相，进行等度洗脱，包括如下步骤：
(1)样品配制：取依普利酮原料或制剂粉末，用体积比为3∶2的乙腈和水混合溶液超声溶解，过滤或者离心，配制成0.1-1.5mg/ml的依普利酮溶液；
(2)色谱条件设置：采用反相C18柱，柱温设置在20-50℃；以乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液为流动相，等度洗脱；流速为0.5-1.5ml/min；检测波长为240-250nm；
(3)检测：取步骤(1)配制的依普利酮溶液，进样10-50μl，记录色谱图。
步骤(2)中反相C18柱选自Hypersil C18(150×4.6mm，5μm)、Wondasil C18(150×4.6mm，5μm)或Luna C18(150×4.6mm，5μm)，优选Hypersil C18(150×4.6mm，5μm)。
步骤(2)流动相中乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液中乙腈、甲醇和磷酸盐缓冲液的体积比为10∶30-40∶50-60，优选为10∶35∶55。
步骤(2)中所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾的水溶液，磷酸二氢钾的浓度为0.005-0.1mol/L，优选0.008-0.012mol/L，更优选0.01mol/L；所述磷酸盐缓冲液采用磷酸调pH值至2.5-5.0，优选2.8-3.2，更优选3.0。
步骤(2)中流速为0.5-1.5ml/min，检测波长为240-250nm。
步骤(3)中进样量优选为20μl。
采用本发明方法可有效地控制依普利酮原料及制剂中的有关物质，10个已知杂质均能在一张图谱上分析出来，各杂质峰与主峰之间的分离度大于1.5，主峰峰纯度符合规定(峰纯度为1.0)。分析过程见实施例1，典型色谱图见图1，计算结果见表1。
表1 依普利酮与各已知杂质色谱分离参数结果
采用本发明方法能够分析依普利酮在各种复杂环境下的降解杂质，方法专属性强。按中国药典2015年版四部通则<0512>(高效液相色谱法)及通则<9101>(药品质量标准分析方法验证指导原则)的定义和验证方法，将依普利酮原料或制剂粉末分别用酸、碱、高温、氧化、光照破坏，制得破坏样品，按本发明方法分别采集各破坏样品色谱图，分析过程见实施例2，典型色谱图见图2-7。结果表明该方法能够分析经酸、碱、高温、氧化、光照破坏的样品，主峰与各杂质峰均能达到基线分离，依普利酮主峰峰纯度符合要求(峰纯度为1.0)。
采用本发明方法能对各已知杂质进行定量分析。按中国药典2015年版四部通则<0512>(高效液相色谱法)及通则<9101>(药品质量标准分析方法验证指导原则)的定义和验证方法，采用杂质对照法对依普利酮10个已知杂质的检测限、定量限进行检测，结果表明该方法对各杂质的响应值高，能有效控制各已知杂质，结果见表2。
表2 依普利酮及其已知杂质定量分析验证参数结果
| 名称 | 检测限(μg/ml) | 定量限(μg/ml) | 校正因子 |
| 依普利酮 | 0.02 | 0.06 | 1.00 |
| 杂质A | 0.02 | 0.08 | 0.99 |
| 杂质B | 0.02 | 0.05 | 1.08 |
| 杂质C | 0.02 | 0.06 | 1.07 |
| 杂质D | 0.04 | 0.14 | 1.06 |
| 杂质E | 0.03 | 0.10 | 1.04 |
| 杂质F | 0.02 | 0.08 | 0.91 |
| 杂质G | 0.03 | 0.09 | 0.95 |
| 杂质H | 2.92 | 9.73 | 1.28 |
| 杂质I | 0.19 | 0.62 | 1.15 |
| 杂质J | 0.31 | 1.03 | 1.22 |
本发明首次对依普利酮原料及其制剂杂质进行溯源归属，鉴定了10个已知杂质，为依普利酮原料及其制剂有关物质研究提供了可靠的杂质谱参考，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。
四、附图说明
图1是实施例1依普利酮与已知杂质的混合色谱图。
图2是实施例2酸破坏色谱图。
图3是实施例2碱破坏色谱图。
图4是实施例2高温破坏色谱图。
图5是实施例2氧化破坏色谱图。
图6是实施例2光照破坏色谱图。
图7是实施例2依普利酮片未破坏样品色谱图。
图8是实施例3依普利酮有关物质色谱图。
采用本发明分析方法定位已知杂质(杂质A-J，图1)，主峰与各杂质峰均能达到基线分离。采用本发明分析方法依普利酮及其片剂有关物质，结果依普利酮原料仅检出微量杂质C(保留时间：4.612min，图8)，依普利酮片则检出微量杂质A、杂质C和1个未知杂质(保留时间依次为：4.697min、5.867min、9.692min，图7)。采用本发明分析方法考察依普利酮制剂样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物，与降解前样品比较，结果表明本品对高温、光较稳定，高温破坏仅检出微量杂质C(保留时间：4.610min)、杂质H(保留时间：4.292min)和2个未知杂质(图4)，光破坏仅检出微量杂质B(保留时间：3.685min)、杂质C(保留时间：4.675min)、杂质H(保留时间：4.342min)和2个未知杂质(图6)；本品在酸、碱、氧化条件下不稳定，其中酸破坏检出杂质A(保留时间：5.880min)、杂质C(保留时间：4.697min)、杂质H(保留时间：4.373min)和10个未知杂质(图2)，碱破坏检出杂质A(保留时间：5.885min)、杂质B(保留时间：3.657min)、杂质C(保留时间：4.697min)、杂质H(保留时间：4.370min)和5个未知杂质(图3)，氧化破坏检出杂质A(保留时间：5.685min)、杂质B(保留时间：3.702min)、杂质C(保留时间：4.638min)、杂质H(保留时间：4.307min)和8个未知杂质(图5)。
五、具体实施方式
实施例1：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：SSI Series 1500PUMP，Series 1500DAD检测器
色谱柱：Hypersil C18(150×4.6mm，5μm)；流动相：体积比为10∶35∶55的乙腈-甲醇-0.01mol/L磷酸盐缓冲液(用磷酸调节pH值至3.0)；检测波长：243nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl。
实验步骤：
(1)样品配制：
取依普利酮、已知杂质A-J各适量，用体积比3∶2的乙腈和水混合溶液超声溶解并稀释制成含依普利酮约为0.5mg/ml、杂质A-G均约为5μg/ml及杂质H-J均约为50μg/ml的溶液，作为样品溶液。
(2)检测：取上述样品溶液，进样20μl，记录色谱图。
典型色谱图见图1。
实施例2：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：SSI Series 1500PUMP，Series 1500DAD检测器
色谱柱：Hypersil C18(150×4.6mm，5μm)；流动相：体积比为10∶35∶55的乙腈-甲醇-0.01mol/L磷酸盐缓冲液(用磷酸调节pH值至3.0)；检测波长：243nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl。
(1)样品配制：
酸破坏：取依普利酮片，研细，取细粉适量(约相当于含依普利酮25mg)，置50ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液10ml，摇匀，水浴加热15分钟，冷却后，加1mol/L氢氧化钠溶液10ml中和，再加体积比3∶2的乙腈和水混合溶液超声处理使依普利酮溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为酸破坏样品。
碱破坏：取依普利酮片，研细，取细粉适量(约相当于含依普利酮25mg)，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液10ml，摇匀，室温放置10分钟，加1mol/L盐酸溶液10ml中和，再加体积比3∶2的乙腈和水混合溶液超声处理使依普利酮溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，作为碱破坏样品。
高温破坏：取依普利酮片，研细，置150℃加热3小时后，取本品细粉适量(约相当于含依普利酮25mg)，置50ml量瓶中，加体积比3∶2的乙腈和水混合溶液超声处理使依普利酮溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为高温破坏样品。
氧化破坏：取依普利酮片，研细，取细粉适量(约相当于含依普利酮25mg)，置50ml量瓶中，加30％过氧化氢液10ml，水浴加热10分钟，冷却后，加体积比3∶2的乙腈和水混合溶液超声处理使依普利酮溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为氧化破坏样品。
光破坏：取依普利酮片，研细，取细粉适量(约相当于含依普利酮25mg)，置50ml量瓶中，加体积比3∶2的乙腈和水混合溶液稀释至刻度，置强光下72小时，过滤，取续滤液作为光破坏样品。
未破坏：取依普利酮片，研细，取细粉适量(约相当于含依普利酮25mg)，置50ml量瓶中，加体积比3∶2的乙腈和水混合溶液适量超声处理使依普利酮溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为未破坏样品。
(2)检测：取上述各样品溶液，分别进样20μl，分别记录色谱图。
典型色谱图见图2-7。
实施例3：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：SSI Series 1500PUMP，Series 1500DAD检测器
色谱柱：Hypersil C18(150×4.6mm，5μm)；流动相：体积比为10∶35∶55的乙腈-甲醇-0.01mol/L磷酸盐缓冲液(用磷酸调节pH值至3.0)；检测波长：243nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl。
实验步骤：
(1)样品配制：取依普利酮适量，用体积比3∶2的乙腈和水混合溶液适量超声处理使溶解并稀释至制成每1ml中约含0.5mg的溶液，摇匀，作为样品溶液。
(2)检测：取上述样品溶液，进样20μl，记录色谱图。
典型色谱图见图8。
Claims (6)
1.一种依普利酮有关物质的高效液相色谱分析方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)样品配制：取依普利酮原料或制剂粉末，用体积比为3∶2的乙腈和水混合溶液超声溶解，过滤或者离心，配制成0.1-1.5mg/ml的依普利酮溶液；
(2)色谱条件设置：采用反相C18柱，柱温设置在20-50℃；以乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液为流动相，等度洗脱；流速为0.5-1.5ml/min；检测波长为240-250nm；
步骤(2)中反相C18柱选自150×4.6mm、5μm的Hypersil C18、150×4.6mm、5μm的Wondasil C18或150×4.6mm、5μm的Luna C18；
步骤(2)流动相乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液中乙腈、甲醇和磷酸盐缓冲液的体积比为10∶30-40∶50-60；
步骤(2)中所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾的水溶液，磷酸二氢钾的浓度为0.005-0.1mol/L，采用磷酸调pH值至2.5-5.0；
(3)检测：取步骤(1)配制的依普利酮溶液，进样10-50μl，记录色谱图；
所述有关物质包括杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质J、杂质D、杂质A、杂质B、杂质C，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的高效液相色谱分析方法，其特征在于：
步骤(2)中反相C18柱为150×4.6mm、5μm的Hypersil C18。
3.根据权利要求1所述的高效液相色谱分析方法，其特征在于：
步骤(2)流动相乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液中乙腈、甲醇和磷酸盐缓冲液的体积比为10∶35∶55。
4.根据权利要求1所述的高效液相色谱分析方法，其特征在于：
磷酸二氢钾的浓度为0.008-0.012mol/L。
5.根据权利要求1所述的高效液相色谱分析方法，其特征在于：
步骤(2)中所述磷酸盐缓冲液采用磷酸调pH值至2.8-3.2。
6.根据权利要求1所述的高效液相色谱分析方法，其特征在于：
步骤(3)中进样量为20μl。
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| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20211025 Address after: 230000 room 609-115, R & D center building, China (Hefei) international intelligent voice Industrial Park, 3333 Xiyou Road, high tech Zone, Hefei, Anhui Province Patentee after: Jieruida Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 230088 8th floor, building 2, Tianyi new century venture building, 16 Hehuan Road, high tech Zone, Hefei City, Anhui Province Patentee before: HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20230825 Address after: 230088 8th floor, building 2, Tianyi new century venture building, 16 Hehuan Road, high tech Zone, Hefei City, Anhui Province Patentee after: HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 230000 room 609-115, R & D center building, China (Hefei) international intelligent voice Industrial Park, 3333 Xiyou Road, high tech Zone, Hefei, Anhui Province Patentee before: Jieruida Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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