ES2413808T3 - Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de fosfodiesterasa 10 - Google Patents

Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de fosfodiesterasa 10 Download PDF

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Abstract

Compuesto que tiene la estructura de fórmula I: o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: cada uno de XI, X2, X3, X4 y X5 es independientemente No C; en los que no mas de dos de XI, X2, X3 yson N; X8 es No C; cada uno de X7, X9, X1° y X12 es independientemente N o C; cada uno de X8 y X1 1es C; en los que no masde tres de X7, X9,)(10 y -12 x son N; Yes NH, NR5, CH(OH), C(>=0), -CRaRb o CF2; o alternativamente Y y1:13 forman un anillo de 5 a 6 miembroscondensado con el anillo que contiene tanto dicho Y como 113; Z es NH, NR8, S, SO, SO2, 0 o C; en el que Z sOlo es C cuando X5 es N; m es10, 1, 2, 3 6 4; n es 0, 1 6 2; p es 0, 1 6 2; RI se selecciona del grupo que consiste en (a) alk C1-2, haloalk C1-4, -0Ra, -N(Ra)C(.0)Rb, -C(>=0)Rd, -C(>=0)-0-1:18, ORc, -NRaRc, -N(R5C(>=0)Rb,-N(Ra)C(.0)19`, -C(>=0)NRaRb 0 -C(.0)NRaRc; (b) un anillo monociclico de 3, 4, 5, 6 0 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillobiciclico de 8, 9, 10, 11 6 12 miembros saturado o parcialmente saturado, en el que cada uno de dichosanillos contiene 0, 1, 2, 3 6 4 atomos de N y 0, 1 6 2 atomos seleccionados de 0 y S, y en el que cada unode dichos anillos esta sustituido con 0, 1, 2 6 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, alk C1.6, haloalk C1.4,-0-haloalk C1-4, CN, -C(>=0)Rb, -C(>=0)01:18, -C(>=0)NRaRa, -C(>=NRa)NRaRa, -0C(.0)Rb,-0C(.0)NRalzr, -0-alk C26NRaRa, -0-alk C2.6-0198, -SR8, -S(.>=.0)Rb, -S(>=0)2Rb, -S(>=0)2NFPRa, -NRaRa,-NRaFle, -N(Ra)C(>=0)Rb, -N(Ra)C(>=0)0R3, -N(Ra)C(>=0)NR9Ra, -N(RIC(>=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(>=0)2Rb,-N(Ra)S(>=0)2NRaRa, NRaalk C2.6-NRIV, -NRa-alk C2.6-0Fla, -alk C1.6-NR8In -alk -alk C1.6-N(R8)C(>=0) Rb, -alk C1.6-0C(>=0)Rb, -alk C1.6-C(>=0)NIVRa, -alk Cl_6-C(.0)0Fta, R7, R8 y oxo.

Description

Derivados de piridina y pirimidina como inhibtdores de fostodlesterasa 10
Se proporcionan en el presente documento determinados compuestos de piridina y pirimidina que son inhibidores de PDE10, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos para preparar tales compuestos. Se dan a conocer también en el presente documento métodos de tratamiento de trastornos o enfermedades que pueden tratarse mediante la inhibición de POE10, tales como obesidad, diabetes no insulinodepenciente, esquizofrenia, trastorno bipolar. trastorno obsesivo-compulsivo y similares.
Los neurotransmisores y las hormonas, así como otros ~osde sei'lales elClracekJlares talos como luz y olores, crean sei'lales intracelulares alterando las cantidades de nucleótidOs monofoslato cíclicos (AMPc y GMPc) dentro de las células. Estos mensajeros Intracelulares alteran las funciones de muchas proteínas intracelulares. El AMP cfcllco regula la actividad de la protelna cinasa dependientE! de AMPc (PKA). PKA fosforila y ragula la función de muchos tlpoo de ptOtelnas, incluyendo canales iónicos, enzln,as y factores de transcripción. Los mediadores posteriores de la sel'lalizacl6n de GMPc también incluyen cinasas y canales iónlcos. Además de acciones meciadas por cinasas, AMPc y GMPc se unen directamente a algunas proternas celulares y regulan directamente sus actividades.
Los nucteótidos cíclicos se producen a partir de las acciones de adenilil ciclasa y guanilil ciclasa, (JJe convierten ATP en AMPc y GTP er1 GMPc. Señales extracelulares, a menudo a travós de las acciones de receptores acoplados a proteínas el, regulan las actividades de las ciClasas. Altematlvamente, la cantidad de AMPc y GMPc puede alterarse regulando las actividades de las enzimas que degrad;;m nucleótidos cíclicos. La hOOleos1asis celular se mantiene por la rápida degradación de nucleótidos cfcllcos tras aurnentos inducidos por estímulos. Las enzimas que degradan los nucleótidoo ciclicos se denominan fosfodieslerasas específicas de 3',5'-nucle6tidoo cfclicos (PDE).
Se han Identificado once lamilias génicas de POE (POE1-POE11) basándose en sus distintas secuencias de aminoácidos, características catalíticas y reguladoras y sensibilidad a inhibidores do molécLJa pequeña. Estas familias están COdificadas por 21 genes; y se transcriben múltiples variantes de corte y empalme adicionales a partir de muchos de estos genes. Los patrones de expresión de cada una de las familias de genes son distintos. Las PDE difieren con respeclo a su afinidad por AMPc y GMPc. Las actividades de las diferentes POE se regulan mediante diferentes señales. Por ejemplo, POEl se estimula mediante Ca2+/calmodulina. la actividad de POE2 00 estimula mediante GMPc. PDE3 se Inhibe mediante GMPc. POE4 es específica de AMPc y se Inhibe especfficamenle mediante rolipram. POE5 es especirlca de GMPc. POE6 se expresa en la retina.
Se idenlilicaron las secuencias de POE10 usando bioinfoonálica e intoonación de secuencia de otras familias génicas de PDE (Fujishlge et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney et al.• Gene 234: 109-tI7, 1999; Soderling st al., Proc. Natl. Acad. Set. USA 96:7071-7076, 1999). la familia génica de POEtO se distingue basándooo en su secuencia de aminoácidos, propiedades funcionales y distribución tisular. El gen de POE10 humano es grande, de más de 200 kb, con hasta 24 oxones que codifican para cada una de las variantes de corte y empalmo. la secuencia de aminoácidos 00 caracteriza por dos daninios GAF (que se unen a GMPc), una reglón catalítica, y extremos N y C terminales cortados y ~~mpa~dos de manera alternativa. Son posibles numerosas variSfltes de corte y empalme porque al menos tres exones altemativos codifican para los extremos N terminales y dos exones codifican para los elClremos e terminales. POE10A 1 es una proteina de 719 aminoácidos que hidroliza lanto AMPc como GMPc. Los valores de Kquot;, para AMPc y GMPc son 0.05 y 3,0 mlcromolar, respeclivamente. Además de variantes humanas, se han aislado varias variantes con alta homologia a partir de tanto tejidos de rata y ratón como bancos de secuencias.
Se detectaron inicialmente transcritos de ARN de POE10 en cerebro y tesUculos humanos. Los análisis de inmunohistoquimica posteriores revelaron que los nivl31es más altos de POE10 se expresan en los ganglios basales. Especificamente, neuronas estriatales en el tubérculo olfatorio, nLicleo caudado y núcleo accumbens están enriquecidas en POE10. las Inmunotranslerencias de tipo Western no revelaron la expresión de PDE10 en otros tejidos cerebrales, aunque fue posible la inmunoprecipi\ación del co~lejo de POE10 en tejidos corticales y del hipocampo. Esto sug iera que el nivel de expresión de POE10 Bn estos otros tejidoo es 100 veces menor que en neuronas estriatales. la expresión en el hipocampo se limita a loo cuerpos celulares, mientras que POE10 se expresa en terminales. dendritas y axones de neuronas estriatales.
La distribución tisular de POEta indica que pueden Ulssrse Inhibidores de POE10 para elevar los niveles de AMPc y/o GMPc dentro de células que expresan la enzima POE10, por ejemplo, en neuronas que comprenden los ganglios basales y por lanto serian útiles en el tratamiento ele una variedad de estados neuropsiqJiátricos que implican los ganglios basales tales COOlO obesidad, diabetes no inSUlinodependiente, esquizofrenia, trastomo bipolar, trastorno oosesivo-compulsivo y similares.
El documento WO 2007/100646 A da a conocer compuestos muJlidclicos que pueden modular dIversas enzimas receptoras de protefnas cfnasas. El documento WO 20051042520 A da a conocer derivadoo de benclmidazOlilO que pueden usarse en el tratamiento de tumores. El documento OE 10344223 Al da a conocer derivados de 1,3benzoxazollo que pueden usarse en el tratamiento de h.mores. El documento US 2007/155719 Al da a conocer compuestos de heteroarilo bicidcos qJe sirven corno inhibidores de fosfodlesferasa (PDE). El uso terapéutico
2
potencial de los inhibidores de fosfodiesterasa 10 se da a conocer por Kehler J st al., en EXPEAT OPINION ON THERAPEUTIC PATIENTS, INFOAMA HEAL THCAAE, GS, vol. 17, n.quot;2, 1 de febrero de 2007, páginas 147-158.
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos titiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por POE10 y olras afElcclones, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar o trastomo
5 obsesivo·compulsivo. Por consiguiente, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden tos compuestos. También se dan a conocer métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por POE10 y otras afecciones, tales como esqulzofrnnia, trastomo bipolar o trastorno obsesiva·compulsivo, usando los compuestos y las composiciones de la ¡nvencrón, y productos intermedios y procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
10 Los compuestos de la invenci6n se representan medii3,nle la siguiente estructura general:
R' 1quot;quot; ~ IR')quot; x' ylR').
quot;'It,.-A O ~/ ' ~~
Uquot;-'('/T· r'\ .1lt;gt;
XO... ,AN x~ .X!.!, ~~'¡(4
-
....p-xU! y N (1);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, Al , R2, RJ, A4, Xl, gt;f, XJ, X4, X5, Y!', X7,
XlO
)(1, X9, , Xn, X12, y y Z se definen a continuación.
Otros compuestos de la invención se representan mediante la siguiente estructura general:
,..quot;
,R').
~v)Y'R'h
o (O);
o una sal farmacéutlcamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, y, R2, AJ, A4, A9, Xl , ~X6 Y Z se definen a continuación .
Otros compuestos de la invención se representan mediante la siguienle estructura general:
{R.quot;
(ID);
20 o una sal fannacéuticamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, y, R2, A3, R4, A9, Xl, X5, X6 Y Z se definen a continuación.
La presente descripción también da a conocer compuestos representados mediante la siguiente estructura general:
o una sal larmacéuticamenle aceptable de los mismos, en los que m, n, Al, A2, A3, R4, X\ X2, X3, ~, X6, y Y Z se 25 definen a continuación.
3
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (1):
o cualquier sallarmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que: cada uno de Xl, X2, gt;f, Xquot; y X~ es independientemente N o C; en los que no más de dos de X', X2, X3 y X4 son N; XSesNoC', cada uno de X7, X9, XIO y X'2 es independientementE' N o C; cada uno de 't! y Xl' es C; en los que no más de tres
de X7, X9, X'O y X'2 son N;
y es NH, NAS, CH(OH), C(=O), ·CA'Rb o CF2: o ELlternativamente Y y R3 forman un anillo de 5 a 6 miembros condensado con el anillo que contiene tanto dicho Y como R3;
Z es NH, NAS, S, so, 502, °o C: en el que Z sólo es C cuando Xes N: mesO,1,2,364; nesO,1 Ó2; pesO,1 ó2; A1 se selecciona del grupo que consiste en
(a)
alk C,-R, haloalk C,..quot; -ORa, .N(Ra)C(=O)Rb, .C(::O)Rd, ·C(=O)-D_Ra, ·ORc, _NRaRc, -N(A'1C(=O)Rb, ·N(R·)C(=O)RC, .C(=O)NA·Rb O _C(=0)NR8 Rc:
(b)
un anillo monociclico de 3, 4, S, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado o un anillo bicíclico de 8, 9, 10, t 1 612 miembros saturado o parcialmente saturado, en el que cada uno de dichos anillos contiene 0, 1, 2, 3 6 4 átomos de N y O, 1 6 2 átomos seleccionados de °y S, Y en el que cada lJno de dichos anillos está sustituido con O, 1, 263 grupos seleccionados dE~ F, CI, Br, alk C'-6, haloalk C'-4, ·ORquot;, -O-haloalk CH , CN, _C(:O)Rb, _C(=0)OA3, _C(:0)NA3Aa, -C(=NA3 )NR3 R3, -OC(::O)Ab, -OC(:0)NA1R1, -O·alk C:.!.s-NRBA1, -O-alk C:.!~ORquot;, _SRa, .S(:O)Rb, -S(=0)2Rb, _S(=OhNR1IR3, _NR3 Ra, _NRiRc, _N(Ri)C(=O)Rb, -N(R·)C(=O)OA , _N(Rquot;)C(=O)NRaRa, ·N(Ra)C(:NRquot;)NRquot;fl'I, -N(Rquot;)S(=OhRb, -N(fl'I)S(=O)2NRquot;Ra, -NRa-alk C2.s-NRquot;R·, _NAi_alk CN ORO, -alk C'1-NRaRa, -alllt; C'.6-DRi , -alk C1-{j_N(Ra)C(=O)Rb, -alk C,-ti-OG(quot;,O)Rb, -alk G,-6-C(:O)NRaRa, -alk G,-6C(_O)ORa, R, RRyoxo;
con la condición de que dicho anillo monocfclico de 6 miembros ¡nsaturado no sea de fórmula:
: en la que cada D, y D2 son Indepenc:lientemente N o C; y dicho anillo monocíctico de 5 miembros parcialmente ¡nsaturado no sea de f6rmula:
(e)
grupo -L-R', en el que L es GHz, NH, N(alk G,-4). -C(=0)NR3Ra(alk CH ), 0, S, S:O o S(=0)2: o
(d)
alk CH sustituido con O, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alllt; C'.6, haloalk CI•4 , .ORB, ·O-haloalk Cl·., CN, _C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaR', _C(:NRa)NRaRll• -oC(:O)Rb, ·OC(=O)NRBR8, -O-alk C206-NRsRa, -O-alllt; CH-ORI, -SR', ,S(quot;'O)Rb, -S(~l2Rb, -S(=OhNRaRll, _NRsRB, _N(Ra)C(=O)Rh, _N(R8)C(=O)ORb, ·N(Rquot;)C(_O)NAquot;Ra,
-
N(Rquot;)C(=NAI)NAIRquot;, -N(Ai )S(=O)2Ab, -N(~)S(=O)2Nftft, _NAa·alk C4_~·NAaAa, _NRa_alk C2-6-0Aa, ·alk CH!' NAquot;Aquot;, ·alk C,.s·OAa, Ff y oxo;
Wes, independientemente en cada caso, F, CI, Sr, CN, OH, O-alk CH, alk CH o haloalk C,..¡;
R3 es, independientemente en cada caso, F, CI, Sr, CN, OH, O-alk Clquot;, alk CI-4, haloalk CI_4 o -NAi-alk Clquot;;
A4 es, independientemente en cada caso, F, CI, CH3, CN, CF3, CHF2, CH2F, OAao NAaAI;
AS es alk C1-1I, hafoalk CH, ·C(=O)Ab o Re;
AS es alk Cl-B, haloalk CI-4 o -C(=O)Ab o A~;
R7
es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 O 7 miElmbros o bicíclico de 8, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene O, 1, 2 ó 3 átomos de N y °O 1 átomos seleccionados de O y S, que está sustituido con O. 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Sr, alk Cl-S, haloalk C'-4, _ORa, -O-haloalk C'4, CN, _C(=O)Ab, ·C(=O)ORi • _C(~)NA·Hi. _C(=NAi )NRiRi , -OC(=O)R', -OC(:::Q)NRIRa, -O-alk ~~_NAaRa, -O-alk C2~-ORa, _SRa, .S(=Ü)Ab, .S(=012Ff, -S~::O)2NAiRquot;, _NAi Aa, -N(Rquot;)C(=Q)Ab, -N(ft)C(=O)OA , -N(Aquot;)C(=O)NAaAa, -N(R8 )C(=NRjNRquot;Rquot;, _N(R3)S(=Ü)-¿R. -N(A3)S(=OhNRquot;Rquot;, ·NR8 -alk ~_s-NRquot;Ra, -NRa-alk C2_s-0RI, -alki C,~NRquot;R8, -alk C,~-ORquot;, ·alk CHl·N(RjC(=O)Rb, -alk C,_o-OC(=O)Rb, ·alk C, _s-C(=O)NFr-Ri, -alk Cquot;gC(=O)OR, Ff y oxo;
AS es un alk C,-~ sustituido con O, 1,263 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C' _s, haloalk C1-4, _ORa, ·O·haloalk CH. CN, _C(=O)Ab, -C(=O)ORa, -C(=D)NRquot;Ra, -C(=~JAa)NR8Ra, _OC(=O)Ab, -OC(=O)NRquot;Rquot;, -O-alk C:2~_NR3A3, ·0alk C2~-ORquot;, _SAa, _S(:::Q)Ab, -$!=O)2Rb, -S(=0)2NRquot;R1, _NRaRquot;, -N(Aa)C(quot;,O)Ff, _N(Ra)C(=O)ORb, _N(Ai )C(=O)NRiRquot;, -N(~)C(quot;quot;NRi)NRIIA , -N(RI)S(quot;,012R~, -N(A1 )S(=O)2NFfR8, _NRa_alk CH-NRquot;Ra, -NRquot;-alk C2-eORa, -alk CwNRquot;R8, -alk C,_6-0Aa, -alk C,_¡;-N(Rquot;)C(=O)Rb, ·alk CH!-QC(::O)Ab, -alk C,_s-C(::O)NAquot;Ha, -alk CHquot; C(=O)OR8 y oxo;
Raes independientemente, en cada caso, H °Rb;
Ab
es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alk Cl-E, estando el fenllo, bencito y alk C1~ sustituidos con O, 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de halo, alk C' _4, haloalk CH, ·OH, ·O-alk CH, -NH2, -NH-alk CH, -OC(=O)-alk C,-4 o -N(alk CI_4)-alk Clquot;;
Re es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 Ó 7 mi~lmbros o bicíclico de 8, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk CIgt;4 que contiene O, 1, 2 Ó 3 átomos de N y O ó 1 átomo seleccionado de °Y S, en el que dicho alk CIl-4 y dichO resto de anillo pueden estar sustituidos con O, 1, 2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C'-s, haloalk C'-4, A7, _.oAa, -O-haloalk CI-4, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)OA&, _q,,,O)NAaRquot;, -C(quot;quot;NA8 )NRquot;RóI, -OC(::::O)Rb, -OC(=O)NR8 A1, -O-alk C2_squot;NR1 AóI, -O-alk C2_5-0Ra, _SRa, -$(::Q)Ab, _S(=0)2Rb, ,S(=OhNAaR'\ .NRilAa, _N(RóI)C(::::O)Rb, _N(Ra)C(=O)OAb, -N(RII)C(=O)NRaR1, -N(A&)C(=NR1)NR8Ra, -N(Rquot;)S(=O)2Rb, -N(Rquot;)S(=Ü12NRaRa, -NA8_alk ~-E_IIJRólRa, -N A8 -alk CH-ORquot;, -alk C\-E-NA1Ra, -alk CH-ORI , -alk Cl_~_N(Rquot;)C(=O)Rb, -alk CH -OC(=O)Rb, -alk Cl~·C(=:O)NRaRquot;, -alk CI_6quot;C(::O)ORquot;, R7, AS Y oxo; Y
Ff es un heterociclo de anillo de 5, 6 Ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante nitrógeno que contiene el nitrógeno de unión y O, 1 Ó 2 átomos de nilrógeno adicionales y que contiene O ó 1 átomo de azufre u oxígeno, estando el heterociclo sustituido con O, 1, 2 Ó 3 sustiluyentes seleccionados de oxo, halo, alk C'.4, haloalk C1_a, -O-alk CH, -NH¡gt;, -NH-alk CI-4, y -N(alk CI_4)-alk CI-4_
En otra realización, el grupo:
se selecciona del grupo que consiste en;
5
En otra realización, el grupo
l......... xa~X'I'x1O
1 11 Iu/X1 .. Xtt f
~X'2 ....... ~ es
S En otra realización, el grupo
¡'xaquot;'~'X10
I~
1 11 X1 ~X'2 -Xquot;...... 'f y~ es
En otra realización, el grupo
l........ xPxo..... XIO I 1I
1'0......
X1 XH
~ , ....... S
Xquot; y
r'
es
En otra realización , el grupo
1......... )(4~x9
....... X10
I y)..........
1, quot;quot; S N I
x~ .X.......
'2
X y
'1'
10 es
En otra realización, el grupo
I......... XS
.-.x9....... X10
I'tN~
1 11 X7 ~xt2-Xquot; ......~f Ny
~
es
En otra realización, el grupo
Xl
1........ y:!J-1
...... X'O
I'eN
1, 11 quot;
X~ .X, S
X12
..,
NJy
En otra realización, el grupo
t........ X8~~
...... X'O
I 11 I'(quot;N
XU
x'quot;'x'quot; ...... ,f NJ.-.:sr
~ es
En otra realización, el grupo
t........ y:!J~~
....... x'O
I 11
X1
1'0....../
.Xquot; /
~X12 ,
~,
S .s
En otra realización, el grupo
1........ X'*xt...... x'o I'(N'N
I 11 NJy
x~
Xquot;,X1y
.s
En otra realización, el grupo
l ........ xa...... X10
-1-X'
1,('N
I
1, 11 quot;
x~)(1ixy
N~/
es 10 En olra realización, el grupo
R' R'
(R'),~~O'j (R'),&~
quot;quot;.......... N es En otra realización, el grupo
R' R'
~),~~~j ~'gt;.~~0'1
x'-....;N ~-....;N
es
7
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (la):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, R', Ff, R~, R4, X', X2, Xl,~, X5, X7, X8,
X12
)(1, x'o, Xl1, , y y Z son como se definen en los coquot;quot;,uestos de fÓrmula (1), y cualquier otra realizaciÓn a 5 continuación,
Otro aspecto de la presente invenciÓn se refiere a compuestos que tienen la estrucbJra general de fórmula (lb):
R' (R'~ ~ 1R't., X'~X2 /(R'....
'\......... O ~/ 'X.
ITquot; '(7-r r)._ ;xgt;
N.....AN x~.x!!,. ~ xquot; -.....s;' X~l y N (lb);
o una sal farmacéutlcamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, Rquot;R2, Rl, R4, X', X2, X3,)(', x!', X7,~,
X9, x 'o, Xquot;, X':gt;, y Y Z son como se definen en los compuestos de fórmula (1), y cualquier otra realización a 10 continuación.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que 'Iienen la estructura general de fórmula (le):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismcIs, en los que m, n, p, R', R2,~, R4, X', X2, Xl, X·, XS y Z son como se definen en los compuestos de fórmula (1), y cualquier otra realización a continuación.
15 Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fónnula (Id):
X5
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que m, n, P, R', Ff, Rl, R4, X', X2, Xl, X4, y Z son como se definen en los compuestas de fórmula (1), y cualquier aira realización a continuación.
Otro aspecto de la presente ¡nquot;enclóquot; se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (le):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mislnelS, en los que m, n, p, Rquot; R~, Rl, ~, X' , X~, ,ti, Xquot;, x!' y Z son como se definen en los compuestos de fórmula (1), y c:ualquier aira realización a continuación.
8
J5
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fónnula (11):
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismQS, en los que m, n, p, Rquot; ftI, RJ, R4, X\ X2, gt;f,~, X5 y Z son como se definen en los compuestos de fórmula (1), y (~ualquier otra realización a continuación, En otra realización, Y es NH, N-CH3, eFl o -C(=O). En otra realización, Y es NH. En otra realización, Y es -C(=O). En otra realización, Y es -N-eH2-C6e 5-F.
En otra realización, Y es -eH2-. En otra realización, Y y R3 lorman un anillo de 5 a 6 miembros condensado con el anillo que contiene tanto dicho Y como R3: en el que Y es NH y R3es alk e'-4 o -NRquot;-alk e l.4•
En otra realización, Xl es N o e, y cada uno de X'-, x~, x: y 't!' es e. En otra realización, 't!' es N. En otra realización, 't!' es e. En otra realización, Z es NH, N·alk e ' --4, N·haloalk el...., s o -e=, En otra realización, Z es N o ·e=. En otra realización, m es O ó 1. En otra realización, n es O ó 1.
En otra realización, p es O Ó 1.
En otra realización, p es O.
En otra realización, Rl se selecciona del grupo que consiste en -ORa, alk el.l!, haloalk eH, _C(=O)-O_Ra, _ORc y -C(=O)NRquot;Rc.
En otra realización, Rl se selecciona del grupo que ccmsiste en _ORa, _ORc y _e(_O)NRaRc.
En otra realización, R' se selecciona del grupo que consiste en un anillo monoclclico de 4, 5, 6 Ó 7 miembros saturado, en el que cada uno de dichos anillos conlieine O, 1,2 Ó 3 átomos de N y O, 1 ó 2 átomos de O, y en el que cada uno de dichos anillos está sustituido con O, 1 ó:2 grupos seleccionados de F, el, Br, alk el.6, haloalk eH, _ORa, -eN, -C(=O)Rb, -e(=Q)ORay oxo.
En otra realización, R' se selecciona del grupo que consiste en un anillo monociclico de 4, 5, 6 Ó 7 miembros parCialmente saturado o ¡nsaturado, en el que cada uno de dichos anillos contiene O, 1, 2 ó 3 átomos de N y O, 1 ó 2 átomos de O, y en el que cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de F, el, Br, alk el_S, haloalk e l.4, _ORa, -eN, _C(=O)R b, -C(_O)ORa y oxo; con la condición de que dicho anillo monocíclico de 6 miembros insaturado y dicho anillo monocrclico de 5 miembros ¡nsaturado no sea de fónnula:
(Nquot;,¡ N-N
D'Jquot;D. l)
~
quot;quot;'quot; o :.n la q'. cada D, y 'quot; son Ind.p.nquot;....m.nt. N o C. 9
En otra realización, A' se selecciona del grupo que consiste en un anillo blclclico de 9 6 10 miembros saturado o parcialmente saturado, en el que cada uno de dichos anillos contiene O, '. 2, 3 Ó 4 átomos de N y O. , Ó 2 átomos de
O. y en el que cada uno de dichos anillos está sustituido con O, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, el, Sr, alk C,_ij.
b1 7
haloalk CH. -oRquot;, -O-haloalk eH eN. -C{=O)R,-C(=O)OR, _NAiAa, _NAiRe, R, Re y oxo.
5 En otra realización, R' se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. azetidinilo, 1enllo, 2-piridilo, 3-piridllo, morfolinilo, plperazlnllo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahldroplranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroliopiranilo. oxaespiro[3.5]nonilo, azepanilo, oxepanilo, todos los cuales están sustituidos con (), 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de todos los cuales están sustituidos con O, 1 62 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk Cl-e, haloalk CH, -ORa, CN, _C(_O)Rb, .C(=O)ORa,
10 _SRa, Rl y oxo.
En otra realización, R' es _L_A 7 en el que L es ·CH2-.
En otra realización, R' es alk C,.f¡ sustituido con O, quot; 2 ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk Cl -f!, haloalk C l -4 , _ORa, -O-haloalk C'-4, CN, _C(quot;'O)Rb, -C(::O)OAb, _C(:-=O~NAaAa, _C(=NRa)NRilRa, _OC{=O)Ab, _OC(=O)NRaRa, -O-alk C.wNRaRquot;, -()..alk C/.!.ij-ORa, -SRa, _S(::O)Ab, -S(::OhA , ·S(quot;,O)2NRilAa, _NAaAa, _N(AiI)C(=Ü)Rb, -N(Rquot;)C(=O)ORb,
15 .N(R8 )C(_O)NRaRa, _N(R8 )C(=NRa)NRaRa, .N(Ra)S(=OkAb, _N(A3)S(=OnNRaAiI, _NAiI_alk C2.ij_NRaRa, _NRa_alk CHORa, -alk C 1-f!_NRaAa, -alk CI_e-ORa, Re y oxo.
En otra realización , Rl se selecciona del grupo que consiste en:
10
F
F
~NH
En otra realización, A 1 se selecciona del grupo que consiste en:
º
QJl
-
En otra realización, R2es. independientemente en cada caso, F, el. Br, eN, OH, O-alk Clquot;¡, alk eH o haloalk CH . En otra realización, RJ es, Independientemente en calja caso, F, el.Br, eN,OH, O-alk C lquot;¡, alk el-4 o haloalk e l _... En otra realización, A4 es F o eN. En otra realización, AS es metilo o -CH2-C5Hs-F. En otra realización, AS es metito, -CH2·CH2-F o Re.
11
En otra realización, R7 es un anillo monoclclico de 3, 4, 5 Ó 6 miembros sabJrado que contiene O ó 1 átomo de N y O Ó 1 átomo de 0, que está sustituido con 0, 1, 2 Ó 3 gnJpos seleccionados de F, GI, Br, alk CI -6 , haloalk e l -4 , .oRa, -O· hatcalk CH , eN, -C(quot;quot;O)RO, -C(=Q)OR¡, -C(=O)NAquot;'R·, -C(=NR·)NA·~, -OC(=O)Rlt;), -OC(=O)N~R'quot;, -O-alk C4~NRquot;Ra, -Q-alk C206-0R~, -SRa, .S(=OlRb, -S(~hF~b, -S(::O)2N~R', _NRaR'quot;, -N(Ra)C(=O)Ao, -N(R' )C(=O)ORb,
5 _N(Ra)C(_O)NRaRa, _N(Rquot;)C(=NAa)NRaRquot;, -N(Ra)S(=O}.?Ro, -N(Rquot;lS(quot;,O)2NRquot;Rquot;, -N~-alk C2_s-NRaR', -NR'quot;-alk CH -ORa, -alk Cl~_NRaRa, -alk C1 _e-ORa, -alk CwN(Ra)C(=O)Rb , -alk CHi·QC(=O)Rb , -alk CI-6-CCquot;,O)NRquot;R', -alk CI -6C(=O)ORquot;, RS y oxo.
En olra realización, Al es un anillo monocíclico de 3, 4, 5 6 6 miembros saturado que contiene O 6 1 átomo de N y O 6 1 átomo de O, que está sustituido con O, 1, 263 _OA3,
10 En otra realización, ~es alk CH sustituido con O ó 1 _OAa,
En otra realizaci6n, Aquot;' es H o alk C1,e sustituido con O 6 1 -OH, -O-alk CH, -OC(:::O)-alk CH o -N(alk CH)-alk CH,
En otra realización , Re es un anillo monocíclico de 3, 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk CQ.4 que contiene O ó 1 átomo de N y O ó 1 átomo seleccionado de O y S, que está sustituido con O ó 1 grupos seleccionados de F, alk CI'6, haloalk Cl~l , _ORa, Rl OAS ,
15 En otra reatlzaclón, Re es un anillo monocfclico de!:f Ó 10 miembros saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado unido mediante alk Co.4 que contiene O ó 1 átomo de N y O 6 1 átomo seleccionado de O y S, que está sustituido con O, 1 ó 2 grupos seleccionados de F, alk CI.ft, haloalk elquot;quot;, -oR'quot;, R7 o RB,
En otra realización, el grupo de fámula:
X'~)(2
z-~ \, ~ Á )-';-quot;'R'¡"
s-. N
se selecciona del grupo que consiste en
En otra reatización , el grupo de fórmula:
X'~X2
z-~ 'xl ~ A )-';-quot;'R'lm
s-. N
se selecciona del grupo que consiste en
12
En otra realización, el grupo de fórmula:
X1:::::-X2
z-x~ \3
L )..., )-;'--(R'lm
rV N se selecciona dol grupo que consiste en
También se da a conocer un método de tratamiento de estados que pueden tratarse con inhibidores de PDE1 O que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (1).
También se da a conocer un método en el que d¡':ho estado que puede tratarse con inhibidores de PDE10 se selecciona del grupo que consiste en psicosis. enfermedad de Parklnson, demencias, trastorno obsesivo
10 compulsivo. discinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del estado de ánimo. impulsividad, toxicomanía, trastorno de hiperaclividadldéficit de atención (THDA), depresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad del núcleo caudado 1) putarnan, d8mencia y manía con enfermedades del nuc180 caudado y palidal, y compulsiones con enfermedad dl91 núcleo palidal.
También se da a conocer un método en el que d~~ho estado que puede Iratarse con inhibidores de PDE10 se 15 selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastomo bipOlar y trastorno obseslvo-compulslvo.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fÓrmula (1) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceplable.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (11):
IA'l,,)lt; ~í'R't. rx('ylR'!. XVquot; ,~)J
O (O);
20 o cualquier sal farmacéulicamenle aceptable de los rrlismos. en los que:
ZesNH,NR6,SuO;
mesO,1 , 2,3ó4:
nesO,162;
pesO,162;
yesO,1,2,364;
X' es N o C;
xquot;'esNoC;
X(¡esNoC;
el anillo A es un anillo carbocicllco de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 612 miembros saturado unido mediante carbono o parcialmente insaturado unido mediante carbono que contiene O, 1 62 atamos de N Yque contiene O6 1 átomo de S u O; o un heferociclo de anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 6 12 miembros saturado unido mediante nitrógeno, parcialmente saturado unido mediante nitrógeno o ¡nsaturado unido mediante nitrógeno que contiene el nitrógeno de unión y O, 1 6 2 átomos de N adicionales y que contiene °6 1 átomo de S u O;
Wes, independientemente en cada caso, F, CI, Br, CN, OH, O·alk CH , alk Cquot; 4 o haloalk CH ;
R3
es, independientemente en cada caso, F, CI, Br, CN, OH, O-alk C'.4, alk C'.4 o haloalk CH:
R4
es, independientemente en cada caso, F, CI, CHJ, CN, CF:h CHF2, CH2F, ORa O NRaRa;
R6
es alk C1. 8, haloalk C1.4, .C(=O)Rb O ~;
R7
es un anillo monociclico de 3, 4, 5, 667 mielmbros o biciclico de 8, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene O, 1,2, 3 6 4 átomos de N y °Ó 1 átomos seleccionados de O Y S, que está sustituido con 0,1,263 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C' .8, haloalk Cl-4, ·ORa, ·O·haloalk C'.4, CN, -C(:O)Al). -C(=O)OAquot;, -C(=O)N~Ra, -C(=NAquot;)NAaA~, -OC(=O)Aquot;, _OC(=O)NA8 Aa, ·O-alk ~.e_NFf'Aa, -O-alk CHOAa, _SAa, _S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=O)2NRaRquot;, -NAquot;R-, _N(Aa)C(=O)Ab, -N(Aquot;)C(=O)OA, -N(Ra)C(=O)NR8 Aquot;, -N(Aquot;)C(=NAa)NRquot;-Aquot;, -N(Ra)S(=O)2Aquot;, -N(Rquot;)S(=0)2NRquot; Aquot;, -NRquot;-alk C2_6-NRaAa, _NRa_alk C2_e-OR8, -alk C'.eNAquot;Aquot;, -alk C1•s-ORa, -alk C'-6-N(Rquot;)C(=O)Rb, -alk CwOC(=O)Rb, -alk C1-6-C(=O)NRquot;Ra, -alk CHi-C(=O)OAa, RO y oxo;
RS es un alk Cl-6 sustituido con O, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Sr, alk C, .(h haloalk Cl.4, _OA-, -Q-haloalk C'-4, CN, _C(=O)Rb, ·C(=O)ORa, -C(=O)NRaRquot;, _C(quot;,NAa)NR8 R8, -OC(:=O)Rl), _OC(=O)NR8R-, -O-alk C2-6-NR8Aquot;, -0alk C2-6-0Aa, -SRquot;, _S(=ü)Rb, -S(=Ol2Rb, ·S(=Ol2NAquot;R8, -NAquot;Rquot;, _N(Aquot;)C(:O)Ab, _N(R8 )C(=O)ORb, -N(~)C(=O)NAquot;Aquot;, -N(Rquot;)C(=NRquot;)NR~Rquot;, -N(Rquot;)S(::O)2Rb, -N(Rquot;)S(=O)2NRaAquot;, -NRquot;-alk C2-6-NAquot;Aquot;, _NAa_alk C2-6quot; oRquot;, -alk C I-f!-NR8Aa, -alk C1-I~-OR8, -alk Cl -f!-N(Ra)C(=O)Rb, -alk C'-f!-OC(=O)Rb, -alk CwC(=O)NRaAa, ·alk C,.sC(==o)oRquot; yoxo;
A9 se selecciona independientemente del &rupo que consiste en H, F, CI, Br, alk Cl.6, haloalk C,-4, .ORa, -O·haloalk CI-4, CN, -C(=O)Ab, -C(=O)OA-, -C(=O)NA Aa, -C(=NAa)NAquot;Aa, _OC(=O)Al), ·OC(=Ü)NRaAquot;, .()-alk C2.e-NRquot;Ra,.0alk C2.6-ORa, _SRa, -S(==O)Al), -S(=0)2R', -S(=012NRquot;-Fr. -N~Rquot;-, _NRquot;Rc, -N(Ra)C(=O)Rquot;, _N(Ra)C(=O)O~, _N(AalC(quot;,OlNAaRa, -N(RalC(quot;,NRalNAaRquot;, _N(A 8)S(:O)2Ab, -N(R3)S(=O)2NRquot;-R', -NRquot;-alk C2.6-NRaRa, -NRquot;-alk C2-f!ORquot;, -alk Cl•rNRaA3, ·alk C,.6.()Ra, -alk C1-6quot;quot;N(Ra)G(quot;,O)~, -alk C,-6-0C(quot;,OlRb, -alk CwC(=ü)NAaRa, -alk CHjC(=ü)ORa, R, AByoxo;
Ra es independientemente, en cada caso, H o Ab;
Ab es independientemente, en cada caso, 'enilo, bencilo o alk C,.s, estando el ¡enilo, bencilo y alk C,.s sustituidos con O, 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alk CI.4, haloalk CI.3, ·OH, ·O-alk CH, -NH2, -NH-alk Cl -4, -OC(=O)-alk C'-4 o -N(alk CI-4)-alk Cl -4; y
Ae
es un anillo monocicllco de 3, 4, 5, 6 6 7 miEtmbros o biciclico de 8, 9, 10, 11 6 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk C0--4 que contiene 0, 1, 2 Ó 3 átomos de N y °Ó 1 átomo seleccionado de O y S. en el que dicho alk CIl-' y dicho resto de anillo pueden estar sustituidos con O, 1, 2 6 3 grupos seleccionados de F, CI. Br, alk Cl~, haloalk Cl-4, Al, -off, -Q-haloalk Cl-4, CN, _C(=ü)Rb, -C(=0)OA8, _C(=O)NRaAa, _C(=NRquot;lNA8Ra, _OC(=ü)Rb, _OC(quot;,O)NAaRa, -O-alk C2.6-NRaRa, -O-alk Cu-OA8, -SFr-, _S(=O)Rb, -$(:Ol2Rb, -S(=Ü)2NAaRquot;, _NRquot;R3, -N(Aquot;)C(=O)Ab, .N(Ra)C(=O)ORb, _N(RalC(:OlNR8 Ra, -N(Ra)C¡'=NRa)NRquot;-Aquot;, _N(Ra)S(=0)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NAaAquot;, -NAquot;·alk C2.s-f\lAquot;Rquot;, -NRquot;·alk G.wORquot;, -alk C1'g-NRquot;Aquot;, -alk Cl -6-0Ra, -alk Cl_e-N(Ra)C(=O)Rb, -alk C'-f!-OC(=O)Rb,-aik C1-6quot;C{=O)NRaRquot;, -aik C,_s-C(=OlOAquot;, Al, A Yoxo_
En otra realización, Z es NH, N-alk C'_4 o S.
En otra realización, Z es NH.
En o,'quot; ,.al',00;6n, Z es S. 14
En otra realización, X6 es N.
En otra realización, X6 es C.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (lIa):
(TIa);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. en los que m. n, p, y, R2, R3, Rquot; Y R9 son como se definen en los compuestos de fórmula (11), y cualquier otra realiznción a continuación.
En una realización de compuestos de fórmula (lIa), el anillo A está unido al anillo de 3·piridinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (lIa), el anillo A está unido al anillo de 3·piridinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una realización de compuestos de fórmula (lIa), el anillo A está unido al anillo de 3·piridinilo por medio de un átomo de carbono que liene una hibridación sp.
En una realización de compuestos de fórmula (lIa), el anillo A está unido al anillo de 3·piridinilo por medio de un álamo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (lIa), el anillo A está unido al anillo de 3·piridinilo por medio de un álamo de nitrógeno que tiene una hibridación sp2.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIa), 1;1 anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con .C(:::O)Rb, -C(:::O)ORa, -C(~)NAaAquot;, ·C(:::NAquot;)NRaAa, ·OC(:::O)Ab, ·OC(=O)NRquot;Aquot; , _N(Aa)C(=O)Rb, .N(Ra)C(quot;,O)OAb, _f'.I(Aa)C(quot;,O)NRBRa, -alk CwN(Rquot;)C(=O)Rb, ·alk CH·OC(=O)Rb, -alk Cl~-C(=O)NAquot;A·, -alk Cl~-C(=O)OAquot; u oxo.
En aira realización de compuestos de fórmula (1 Ia), lal anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(quot;,O)Flb, ·C(;quot;O)ORa, _C(;;:Q)NAaAa, _C(:::NRa)NAaAa, _OC(=O)Rb, -OC(:::O)NRaAa, _N(Ra)C(=O)R b, -N(Aquot;)C(=O)OAb, -f'.I(Aquot;)C(=Ü)NAquot;Aa, ·alk CwN(Rquot;)C(;;;O)Ab, -alk Cl-6-0C(=O)Rb, -alk Cl-6-C(:::O)NRaAquot;, -alk CHl-C(:::O)OAquot; U oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIa), ~ll anillo A es un cmboclclo Insaturado de anillo de 4 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)FI~, -C(:::Q)ORi , _C(=O)NAaAa, -C(=NAquot;)NRiRquot;, -OC(=O)Ab, ·OC(=O)NRaAa, _N(Ra)C(:O)Rb, _N(Ra)C(::Q)OAb, _f'.I(Aa)C(:::Q)NRaRa, -alk C1-6'N(Rquot;)C(:O)Ab, -alk Cl~-OC(=O)Ab, ·alk C,.e-C(=O)NRquot;Aquot;, -alk C1-tl-C(=0)OAquot; u 0)(0.
En otra realización de compuestos. de fórmula (lIa), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Fl b, -C(=O)ORa, _C(=O)NRaAa, _C(:::NAa)NAaRa, -OC(=O)Rb, _OC(_O)NAaAa, -N(Rquot;)C(=O)Rb, _N(Aa)C(:::Q)ORb, ·f'.I(Ra)C(:::Q)NRaRa, -alk Cl-6-N(R3)C(=O)Rb, -alk C1-6-0C(:O)Rtgt;, -alk Cl_6-C(=O)NR~Aa, -alk C l-f!-C(=O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIa), el anillo A es un carbociclo salurado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=ü)Flb, -C(=O)ORa, _C(=O)NRaAa, ·C(quot;,NRquot;)NRaR~, _OC(quot;,O)Rb, _OC(=O)NRiAquot;, -N(Aquot;)C(=O)Rb, _N(Ai)C(=O)ORb, -f'.I(Aa)C(=O)NAquot; Rquot;, -alk Cl-6-N(Rquot;)C(=O)Rb, -alk C1-&-OC(=O)Rb, -alk C1_e-C(=O)NAquot;R3, -alk C 1-tl-C(=O)OA3 u oxo.
En otra realización de compuestos de fónnula (lIa), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Fl b, -C(=O)ORa, -C(=O)NAquot;Ra, _C(=NAquot;)NRaR l, _OC(:O)Rb, _OC(=O)NRaR~, -N(R~)C(quot;,O)Rb, -N(Ra)C~quot;,O)Off', _quot;Ilt;Ra)C(;;;O)NRaRquot;, -alk CwN(Ra)C(=O)Ab, -alk C,.6-0C(=O)Rtgt;, -alk Cl-IrC(=O)NRBAB, -alk CwC(=Ü)OR u oxo.
Otro aspecto de la presente invención se reliere a canpuestos que tienen la estructura general de fórmula (lIb);
15
(lIb);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo:s, en los que m, n, p, y, R2, R3, H4 Y R9 son como se definen en los compuestos de fónnula (11), y cualquier otra reallzlt;lc!ón a continuación.
En una realización de compuestos de fórmula (lIb), el anillo A está unido al anillo de plrlmidlnllo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (!lb), el anillo A está unido al anillo de plrimidinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una realización de compuestos de fórmula (lIb), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp,
En una realización de compuestos de fórmula (lIb), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIb), I~I anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=Ü)Rtgt;, _C(=O)ORa, -C(=O)NRquot;Rquot;, -C(=NRquot;)NRquot;Ra, _OC(=O)Rtgt;, -OC(_O)NRquot;Rquot;, -N(Rquot;)C(-O)RIgt;, -N(Rquot;)C(=Ü)ORtgt;, -N(Rquot;)C(=Ü)NRquot;Ra, -alk C'_6_N(Rquot;)C(=O)Rtgt;, -alk Cquot;6_OC(=0)Rb, -alk C,_s-C(=O)NRquot;Rquot;, -alk C,-t;-C(=ü)ORquot; u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIb), I~I anillo A es un heteroclclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Atgt;, -C(=O)ORa, -C(=O)NRquot;Rquot;, -C(=NRquot;)NRquot;Rquot;, -OC(_O)Rtgt;, -OC(=O)NR'Rquot;, -N(Rquot;)C(=O)R~, _N(RI)C(=O)ORtgt;, -N(Rquot;)C(::O)NR1Rquot;, ·alk C,.6-N(R1 )C(=O)Rb, -alk C,_6_OC(=O)Rb, -alk C1-6-C(=O)NRquot;R' , -alk C1-t;-C(=D)OR1 u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIb), ,el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 4 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(::O)Rb, -C(=OlORquot;, -C(=OlNRaRquot;, -C(=NRquot;)NRquot;Ra, _OC(=O)Rtgt;, ·OC(quot;,O)NRquot;Ra, -N(Ra)C(=O)RIgt;, -N(Rquot;)C(=O)ORtgt;, _N(Rquot;)C(=O)NRaRa, -alk C,.6-N(Ra,C(:O)Rb, -alk CwOC(=O)Rb, ·alk C,.6_C(=0)NRquot;RH, -alk Cl-t;·C(=ü)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIbl, ,el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)R D, .C(=OlORquot;, -C(=OlNRquot;Rquot;, -C(=NRquot;)NRquot;Rquot;, -OC(=O)Rquot;, ·OC(=O)NRquot;Rquot;, -N(Rquot;)C(;O)RIgt;, -N(R8 )C(_0)ORIgt;, -N(Rquot;)C(_0)NR8 Rquot;, -alk C, .6_N(Rquot;)C(=O)Rb, ·alk C1•6_OC(=0)Rtgt;, -alk C1-6-C(=O)NRquot;Ra, -alk CwC(::O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (1Ib), el anillo A es un carboclclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)RIgt;, -C(=O)ORquot;, -C(=O)NRquot;Ra, _C(::NRa)NRaRquot;, _OC(_O)Rb, -OC(=O)NR' Ra, -N(Rquot;)C(=O)Rb, -N(Rquot;)C(=O)ORb, _N(Rquot;)C(=O)NRaRa, -alk CwN(Ra)C(=O)Rb, -alk C'_6_OC(..ü)Rb, -alk C'.6-C(=O)NRquot;Rquot;, -alk CwC(=ü)ORquot; u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIb), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)R D, -C(::OlORquot;, -C(=O)NRquot;Rquot;, -C(=NR')NR'Rquot;, -OC(=O)R~, ·OC(=O)NRquot;Rquot;, _N(Ra)C(=O)R b, -N(Ra)C(=O)OR~, .N(Rquot;)C(=O)NRaRa, -alk C'.6_N(Ra)C(quot;'O)Rb, -alk C'-6-OC(::OlRD, -alk C'.6-C(=0)NRaRa, -alk C1-t;-C(=ü)ORa u oxo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (1Ie):
16
(R'),
(R~)SN ~0Y(~~
o (lIe);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, y, A2, ~,A4 Y A9 son como se definen en los ccmpuestos de fórmula (11), y cualquier otra realización a ccntinuación,
En una realización de compuestos de fórmula (lIe), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinilo por medio de un atomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (1Ie), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una reallzactón de compuestos de fórmula (Ile), el anillo A está unido al anillo de 3-pirldlnilc por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp.
En una realización de compuestos de fórmula (lIe), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinilc por medio de un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En otra realización de compuestos de fórmula (fle), i~1 anillo A es un heteroclclo saturado de anillo de 5 miembros,
b
que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Flb, -C(=O)ORiI, -C(=O)NFflRiI, -C(=NFfl)NRilFfl, -OC(=O)A, -OC(=O)NRaFfl, -N(R~)C(quot;'O)Ff, _N(Ffl)C(~)ORb, -f'.J(Ffl)C(=O)NRquot;Rquot;, -alk C,.e-N(Rquot;)C(=O)Ab, -alk C'-6-OC(=O)Rtgt;, -alk C -6-C(=O)NRquot;Aquot;, -alk C'-oC(=O)OFfl u oxo.
'En otra realización de compuestos de fórmula (lIe), ~~I anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Flb, -C(=O)OFr, -C(=O)NFrRa, -C(=NR~)NRaFfl, _OC(quot;,Q)Rb, -OC(..Q)NRilFr, -N(R8 )C(=O)Ff, -N(R~)C(-o)ORb, -f'.J(Fr)C(=O)NR~Ra, -alk CwN(Ra)C(=O)Ff, -alk C'.6-OC(..Q)Rtgt;, ..alk C -6-C(=O)NRaAiI, -alk C'-6quot;C«';O)ORquot; u oxo.
'
En otra realización de compuestos de fórmula (lIe), el anillo A es un earbocielo saturado de anillo de 4 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Flb, -C(=O)ORquot;quot;, -C(=O)NFflR8, _C(=NAa)NRe.Rquot;, -OC(=O)Ro, -OC(=O)NAilA', -N(A')C(=O)Rb, -N(Rquot;)C(=O)ORb, -f'.J(AiI)C(=O)NRquot;R·, -alk C,.e-N(A8 )C(=O)Ab, -alk CwOC(=O)Ro, -alk CwC(=O)NA'Ffl, ..alk C,-6-C(=O)OFfl u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIe), el anillo A es un carbocielo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(quot;Q)FI~, -C(=O)ORquot;quot;, -C(=O)NAaA· , -C(=NFfl)NRaRquot;, -OC(=O)Ro, _OC(=O)NAquot;a.A~, _N(A~)C(quot;Q)Rb, -N(Rquot;)C(quot;Q)ORb, -f'.J(Aquot;a.)C(=O)NRquot;Rquot;, -alk CwN(Aquot;)C(=O)Ab, -alk C1-6quot;OC(=O)Rb, -alk C1-6-C(=O)NRaRquot;, -alk C,-6-C(=O)OAquot; u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (1 Ie), el anillo A es un earbocielo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(quot;Q)Flb, -C(=Q)ORa, -C(quot;,Q)NA~Ra, -C(quot;,NA8 )NRquot;Rquot;, -OC(::O)Ab, _OC(=O)NRaRa, _N(Ra)C(quot;Q)Rb, _N(Rquot;)C~quot;Q)ORb, -t'lJ(Ri.)C(=O)NRquot;Rquot;, -alk C1-6quot;N(Rquot;)C(quot;,O)Rb, -alk Cl-6-0C(=O)Rb, -alk Cl.e-C(=O)NAa~, -alk C, -6-C(=O)OA u Oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (1 Ie), el anillo A es un earbocielo saturado de anillo de 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(::Q)Flo, -C(=O)QRe., _C(=O)NAaRa, -C(::NRquot;)NRaRquot;, -OC(_O)Rb, -OC(=O)NAilRiI, _N(RiI)C(=O)Ab, _N(Ra)C~::Q)OAb, -r-J(R8 )C(=O)NRquot;A&, -alk C,.e-N(R8 )C(=O)Ab, -alk C-6-OC(=O)Ro,
'
-
alk CwC(=O)NA'~, -alk CwC(quot;,O)OA u oxo.
()tro aspecto de la presente invención se refiere a eanpuestos que tienen la estructura general de fórmula (lid):
17
o una sal fannacéuticamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, y, ~, R3, R4 Y R9 son como se definen en los compuestos de fórmula (11), y cualquier otra realización a continuación.
En una realización de compuestos de fórmula (lid), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbona que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (lid), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una realización de compuestos de fórmula (lid), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibrldaclón sp.
En una realización de compuestos de fórmula (lid), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En otra realización de compuestos de fórmula (lid), j~1 anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)RD, -C(=O)OR', -C(=O)NRRR1, _C(=NRa)NRaRB, _OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, _N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORD, -N(Ra)C(=O)NFfRa, -alk C,.&-N(R1)C(=O)Rb, -alk C1-&-OC(=O)Ff, -alk C1.6-C(=O)NRaRa, -alk CwC(=O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lid), I~I anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Rb, -C(quot;,O)ORa, _C(=O)NRaRi, _C(=NRi)NRaRi, -OC(=O)Rb, _OC(=O)NRaRa, ·N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, _N(R')C(=Q)NRaR', ·alk CH;-N(Ra)C(=Q)Rb, ·alk C1.ij-oC(=O)Ff, -alk C1.ij-C(=O)NRaR'. -alk c,.ij·C(=O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lid), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 4 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)RD, _C(=O)ORa, _C(=O)NRaRa, _C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, _Oqquot;O)NRaRa, .N(R8 )C(_O)Rb, _N(R8 )C(=O)ORD, .N(Ra)C(=O)NRquot;R8, -alk C,'6-N(Ra)C(=O)Rb, -alk C1.6-OC(=O)Rb, -alk C,.s-C(=O)NRaR', -alk C,.s-C(=O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lid), el anillo A es un carbaciclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(_O)Rb, -C(_O)ORa, _C(quot;,O)NRaRa, _C(=NRa)NRaRa, -QC(=O)Rb, -OC(..O)NRaR', -N(R')C(=O)Rb, -N(R')C(=O)ORD, -N(Ra)C(=O)NR1Ra, -alk C,_&-N(R1)C(=O)Rb, -alk C1-&-OC(=O)Rb, -alk C1.6-C(=O)NA'Aa, -alk CwC(=O)OAau oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lid), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Rb, -C(=O)ORi , _C(=O)NRaRa, -C(=NR')NR'Ra, -oC(=O)Rb, -OC(=O)NA'Ai, _N(Ai)C(=O)Ab, _N(Aa)C(quot;,O)OAD, _rgt;.I(Aa)C(=O)NRiAi, -alk Cquot;6-N(R')C(::O)Ab, -alk CwOC(=O)Rb, -alk C'.6-C( ...O)NA8 Ra, -alk C, .6·C(=O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lid), el anillo A es un carbocicJo saturado de anillo de 7 miembros, que está opcionalmente sustituida con _C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NR'Ra, _C(=NRa)NRiRi , -OC(=O)Rb, _OC(_O)NA8R8, .N(R8)C(;;;;O)Ab, .N(A8)C(_O)ORb, ·rgt;.I(Ra)C(=O)NRaAa, -alk C,.s_N(Ra)C(::O)Rb, -alk Cquot; 6-OC(=O)Rb, -alk C1.6-C(=O)NAaAR, -alk CwC(=O)OAa u oxo.
En otra realización, el grupo de fórmula:
se selecciona tlel grupo que consiste en
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbociclo de 4, 5, 6, 7, S, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado unido mediante carbono o parcialmente saturado unido mediante carbono que contiene 0, 1 6 2 átomos de N y que 5 contiene OÓ 1 átomo de S u O.
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbodclo de 4, 5, 6, 7 miembros saturado unido mediante carbono que contiene O, 1 Ó 2 álomos de N y que contiene O 6 1 átomo de S u O.
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbocido de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros parcialmente saturado unido mediante carbono que contiene O, 1 Ó 2 álomos de N y que contiene O Ó 1 álomo de S u o.
lOEn otra realización, el anillo A es un anillo de carboc.iclo de 4, 5, 6, 7 miembros saturado unido mediante nitrógeno que contiene O, 1 Ó 2 átomos de N y que contiene O ó 1 átomo de S u O.
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbocielo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros parcialmente saturado unido mediante nitrógeno que contiene O, 1 ó 2 átomos de tJ y que contiene O ó t átomo de S u O.
En otra realización, el anillo A es un anillo de carboc·iclo de 4, 5, 6, 8, 10 ó t2 miembros ¡nsaturado unido mediante 15 nitrógeno que contiene O, 1 Ó 2 átomos de N Y que contiene O ó 1 átomo de S u O.
En otra realización, el anillo A se selecciona del nrupo que consiste en ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptilo.
En otra realización, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en azetldlnilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahldroplridinllo y tetrahldrotioplranilo.
20 En otra realización, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en oxaespiro[3.5]nonilo, azepanilo, oxepanilo y quinolinilo.
En otra realización, el anillo A se selecciona del !lrupo que consiste en ciclohexllo, clclopentllo, clclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, azetidinilO, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidroplranllo, tetrahldroplranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahldroplridinilo, tetrahidrotioplranilo, oxaespiro(3.5]nonilo, azepanilo, oxepanilo, todos los cuales
25 están sustituidos con 0, 1, 2 Ó 3 grupos seleccionados de todos los cuales están sustituidos con 0, 1 Ó 2 grupos seleccionados de F, el, Br, alk e l _6, haloalk equot;4, _ORn, CN, -C(=O)Rb, -CC=O)ORa, _SRa, RI y oxo.
En otra realización, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
19
Q~ o~
....
-. Q
9;'~ ;~ ~F' ~H QH;
~º cfcjquot; cT' º f::
En otra realización , m es O 6 1.
En otra realización , n es O 6 1.
5 En otra realización, p es O 6 1.
En otra realización, y es 0, 1,263.
En otra realización. R9 se selecciona del grufo que consiste en H, F, el. Sr, alk GI-S. haloalk Cl-4, _ORa, -O-haloalk
Cl -4, eN, -C(=O)Ro, -C(=O)OAa, -NA-A· , -NA Re, R/, AS '10xo.
En otra realización, Ff! es, independientemente en ea,ja caso, F, el, Sr, eN, OH, Q-alk CH. alk eH o haloalk CH. 10 En otra realización, R3 es, independientemente en calja caso, F, el, Sr, eN, OH, O-alk GI.4, alk eH o haloalk GI_•.
En otra realización, R4 es F o eN.
En otra realización, R6 es metilo, -CH2-C~-Fo Re,
En otra realización, A7 es un anillo monocíclico de 3, 4, 5 Ó 6 miembros saturado que contiene O ó 1 atomo de N y O
Ó 1 átomo de 0, que está sustituido con 0, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, el, 8r, alk Cl .e, haloalk C'.4, -off, .(J. haloalk CH. eN, _C(:::O)Rb, -C(::::O)ORquot;, -C(=O)NRquot;Ra, _C(=NR8)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRI., -Q-alk C2.8quot; NR8 A·, -O-alk C2_6-0Ra, _SRa, -5(=O)Rb, -S(=O)2 f~b, -S(=O)2NR' R·, _N~Ra, _N(Aa)C(=O)Rb, _N(Ra)C(=O)ORb, -N(R'quot;)C(=O)NRaRquot;, _N(Ra)C(=NRa)NR3Ra, _N(Ra)S(quot;quot;O)2Rb, _N(Ra)s(=OkNRaRa, _NRa_alk C2_6-NFrR-, _NRa·alk Cz.e-ORa, -alk C,.quot; NR3Ra, -alk CW OR3, -alk Cquot;6_N(R3)C(=O)Rb, -alk Cquot;6-0C(=O)Rb, -alk C,.ij'quot;C(=O)NRaRquot;, -alk CI.S' C(=O)OR3, R yoxo.
En otra realización, ~es alk C,_e sustituido con O ó 1 _ORe.
En otra realización, Rquot; es H o alk e l -6 sustituido con O 6 1 -OH, -O-alk C'_4, -OC(=O)-alk C'_4 o -N(alk Cl-4)-alk e l •4•
En otra realización. AC es un anillo monociclico Ole 3, 4, 5 Ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk Co-' que contiene O ó 1 átomo de N '1 O 6 1 átomo seleccionado de O '1 S, que está
R7
sustituido con 0, 1 Ó 2 grupos seleccionados de F, alk: Cl•e, haloalk CI •4, ·OR~, o RS.
En otra realización, Rquot; es un anillo monocíclico de H 6 10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk Co-4 que contiene °6 1 átomo de N 'lOÓ 1 átomo seleccionado de O '1 S, que está sustituido con 0,1 Ó 2 grupos seleccionados de F, alk CI-6, haloalk C I•4, .()Rquot;. R7 o AS.
También se da a conocer un método de tratamiento de estados que pueden tratarse con inhibidores de PDE1 O que comprende la etapa de administrar un compuesto delórmula (11).
También se da a conocer un método de tratamiento de estados que pueden tratarse con inhibidores de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (11 ); en el que dicho estado se selecciona del grupo que consiste en psicosis, enfermedad de Parkinson, ijemencias, trastorno obsesivo·compulslvo, discinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del estado de ánimo, impulsividad, toxicomanía, trastorno de hiperactividad/délicit de atención (THDA), depresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad del núcleo caudado o putamen, demencia y manía con enfermedades del núcleo caudado y palidal. y compulsiones con enfermedad del núcleo palidal.
También se da a conocer un método de tratamiento de estados que pueden tratarse con inhibidores de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (11); en el que dicho estado se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastomo bipolar y trastorne) obsesivo·compulsivo.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición fannacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(11) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invenci6n se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (111):
(R'),
A
o cualqUier sal farmacéuticamenle aceptable de los mismos, en los que: ZesNH,NFf,suo; m esO, 1,2,364; nesO, 162; pesO,ló2; yesO,1,2,364; Xl esNoC; X5 esNoC:
J5
XijesNoC;
el anillo A es un anillo carbociclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11 Ó 12 miembros saturado unido mediante carbono o parcialmente insaturado unido mediante carbono que contiene 0, 1 62 átomos de N y que contiene °ó 1 átomo de S u O; o un heterociclo de anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 6 12 miembros saturado unido mediante nltr6geno, parcialmente saturado unido mediante nitrógeno o in~;aturado unido mediante nltr6geno que contiene el nitrógeno de unión y O, 1 ó 2 átomos de N adicionales y que contiene °ó 1 átomo de S u O;
R2 es, independientemente en cada caso, F, CI, Br, CN, OH, O·alk Cl-4, alk Cl-4 o haloalk Cl-4;
R3 es, independientemenle en cada caso, F, CI, Br, CN, OH, O·alk Cl-4, alk CI-4 o haloalk CI-4;
R4es, independientemente en cada caso, F, CI, CH3, CN, CF3, CHF2, CH2F, oFf o N RaRa;
Ft es alk C,-a, haloalk C'-4, -C(;;O)Rb o Re;
R7
es un anillo monociclico de 3, 4, S, 6 Ó 7 mielmbros o biciclico de 8, 9,10,11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene O, 1,2,364 átomos de N y °6 1 átomos seleccionados de O y S, que está sustituido con 0,1,263 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C,_S, haloalk CH, ·ORa, ·O·haloaJk CH, CN, ·c(=O)Ff, -C(=O)ORa, ·C(=O)NRaRquot;, ·C(=NRquot;)NAaAa, .oc(=o)Ff, ·0C(:::::0)NR8Ra, ·O·alk C~_s·NA·R8, ·O·alk CN;' ORa, ·SRa, ·S(=O)Rb, -S(:0)2AII, ·S(=O)?NRaRóI, ·NRquot;R', .N(Aa}C(=O)Ab, ·N(A')C(=O}OAquot;, -N(Ff)C(=O)NFfA', ·N(Ra)C(=NAa)NRquot;R3, .N(A3 )S(=0)2Rb, ·N(A3 )S(:OnNAsAiI, -NFf·alk w-s·NRsR3, -NFt·alk C2-(j·ORa, ·alk CH;' NRaAa, ·alk C, _ij·ORa, ·alk C, _ij.N(Ra)C(=O)Rb, -alk CI-tl·OC(=O)Ab, ·alk Cl.s·C(::Q)NAaA3, -alk CHj.C(=O)OAa, Ae y oxo;
R6 es un alk C'-6 sustituido con 0, 1, 2 Ó 3 ~rupos seleccionados de F, CI, Br, alk C'-lh haloalk CI_4, ·ORa, ·O·haloalk C,-4, CN, ·C(=O)AII, ·C(=O)OAa, -C(=O)NA Rquot;, ·C(=I'JRa)NAilR~, ·OC(=O)AII, ·OC(=O)NRquot;Ra, -O--alk C:!_6-NRquot;Aa, ·0alk ~_s-ORa, -SRa, -S(:zO)Rb, ·S(=0)2Rb, ·S(=0)?NAa A8, ·NRaRquot;, .N(Rquot;)C(=O)Ab, .N(Aa)C(=O)ORb, ·N(A·)C(=O)NRaR~, ·N(Ra}C(=NAa)NRquot;Rquot;, ·N(Ra)S(=Ü)2Ab, ·N(Rquot;)S(=0)2NRaRquot;, ·NRa·alk C2_6_NRaRa, ·NRa·alk C2~'
AiI
OAa, -alk CI_s-NR~Ra, -alk Cl_s·ORa, -alk CHj·N(A·)G(=O)Rb, -alk C,-e·OC(=O)Rb, -alk Cl_6·C(=0)NR8, ·alk C,-6' qquot;,O)ORiI y oxo;
R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, CI, Br, alk Cl-E, haloalk CH, ·OAa, -O-haloalk CH, CN, _C{::Q)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, _C(quot;'I'JA3 )NAilAa, -OC(quot;,O)AII, -0C(=0)NRilA1, -O-alk C2.s-NRquot;R·, -0alk C:z..e..QRquot;, ·SFr', -S(=O)Rb, .S(=0)2Rb, -S(=OhNRaRiI, _NRsRa, -NAilRI;, .N(Ra)C(=O)Rb, -N(RóI}C(=O)ORb, .N(R8)C(;;0)NR8 Ra, _N(R3)C(=NRa)NR'lRa, _N(Ra)S(=012Rb, -N(~)S(=OnNAaRa, ·NRquot;-alk w-tl_NRaRa, ·NR~-alk C~-tiquot; OAB, ·alk Cl_ij·NAquot;R'I, ·alk CwOR''', --alk Cl-E·N(Ra)C(=O)Rc, -alk CHj,OC(=O)Rb, -alk Cl-6-C(=O)NRaAa, -alk CH'
l
C(=O)O~, R, ~Y OXO;
Rquot; es independientemente, en cada caso, H o Ab;
Rb es Independientemente, en cada caso, fenilo, bel1cilo o alk Cl _s, estando el fenilo, bencilo y alk C1-6 sustituidos con 0, 1, 2 Ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alk Cl-4, haloalk Cl.s, un ·OH, ·O-alk Cl-4, ·NH2, -NH·alk Cl-4, -OC(=O)·alk C'-4 o -N(alk C-4)-alk C,.~; y
' Ft es un anillo monocrclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 mielmbros o bicrclico de 8, 9, 10, 11 6 12 miembros saturado, parcialmente saturado o Insaturado unido mediante alk CQ.-4 que contiene 0, 1, 2 Ó 3 átomos de N y °6 1 átomo
seleccionado de O y S, en el que dicho alk Co-4 y d¡cho resto de anillo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 6 3 grupos seleccionados de F, a, Sr, alk C'-5, haloalk CH, R', _ORa, ..Q-haloalk C'-4, CN, _C(=O)Rb, -C(=O)OAóI, -C(=O)NAquot;-R~, _C(=NRa)N~RiI, -OC{:O)RD, -OC{=O)N~Aa, -O-alk C.w NA2 Rquot;quot;, -O-alk CH-ORquot;, _SRa, -S(=O)Ab, -S(=O);¡Rb, ·S(=0)2NA3R8, _NRaRa, .N(AII)q=O)Rb, .N(R8)C(=0)ORb, _N{Ra)C(=0)NR3Ra, -N(Ra)C(=NRa)NRquot;Aquot;, .N(Rquot;~S(:::::0)2Ab, ·N(Ra)S(=0)2NA8Rquot;, ·NRquot;·alk C:z..s·NRquot;Rquot;, _NRa·alk C2-6-0A8, ·alk CI'rNR'lRquot;, ·alk CwORa, -alk C,. 6-N(R )C(=O)Rb, ·alk Cl_6-OC(=0)Ro, -alk C'_6-C{:O)I'jRnRII, ·alk C -6'C(:::::O)ORquot;, Al, A Y OXO.
'En otra realización. Z es NH, N·alk C 1-4 o S.
En otra realizaci6n. Z es NH .
En otra realización, Z es S.
En otra realización, )(' es N.
En otra realización, )(' es C.
Otro aspecto de la presente invenci6n se refiere a cornpuestos que tienen la estructura general de fórmula (lila):
22
(R'~
o una sal farmacéulicamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, y, R2, Rl. R4 Y A9 son como se definen en los compuestos de fórmula (111), y cualquier otra realización a continuación.
En una realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A está unido al anillo de 3-plridinllo por madio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A está unido al anillo de 3-plridinllo por madio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp.
En una realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A está unido al anillo de 3-pirldinilo por medio de un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinilo por medio de un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp2.
En otra realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 5 miembros. que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Rtb, -C(=O)O~, _C(=O)NR3 R3, _C(=NR3 )NRaR3, -OC(=O)Rb, _OC(=O)NRaR3, _N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -fl.I(Ra)C(::O)NRaFf, -alk ~.6'N(Ff)C(=O)Rb, -alk CH;-OC(::O)Rb, -alk C,.6-C(::O)NRaRquot;, -alk ~.6-C(=O)ORquot; u Oleo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A es un l'1eterociclo saturado de anillo de 6 miembros. que está opcionalmente sustituido con _q::O)Rb, -C(::O)OFf, -C(::O)NR3 Rquot;, _C(=NRquot;)NRaR3, -OC(=O)Ff, -OC(=Ü)NRquot;Ra, _N(R3)C(=O)Rb, -N(Rquot;)C(=O)ORb, _fl.I(Ra)C(=O)NRéRe, -alk Cl _6quot;N(Ra)C(=O)Rb, -alk C,_6 -OC(=O)Rb, -alk C,_s-C(=O)NRquot;Rquot;, -alk C, _e--C(..O)ORB u OXQ.
En otra realización de compuestos de fórmula (lila), HI anillo A es un carbociclo ¡nsaturado de anillo de 4 miembros. que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Rb, -C(=O)OFfquot;, _C(=O)NR3 R3, .C(=NR8 )NRaR8, -Oq=O)Rb, -OC(=O)NR~Ra, -N(Rquot;)C(=O)Rb, -N(Rquot;)C1=O)ORb, -N(R8 )C(=O)NR8 Ff, -alk CH,N(Ff)C(=O)Rb, -alk CI-/;-OC(=O)Rb, -alk CI_oC(=O)NRaRa, -alk C,-s-C(=O)OR u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Rb• -C(=O)O~, _C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NR'R3, _OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaR3, -N(Rquot;)C(=O)Rb, -N(Rquot;)C(=O)ORb, -N(Rquot;)C(=O)NR3 Ff, -alk ~_6'N(Ff)C(=O)Rb, -alk C ,_s-OC(=O)Ff, -alk Cl _6quot;C(=O)NRquot;Ra, -alk C l _6-C(=O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lila), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 6 miembros, que eslá opcionalmente sustituido con -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NAquot;A3, -C(=NA3 )NRquot;A8, _OC(=O)Ab, _OC(=O)NRaA8, _N(A 8)C(=O)Ab, _N(Aa)C(=O)ORb, _fl.I(Aa)C(=O)NRéA3, -alk Cl _6quot;N(R8 )C(quot;,O)Rb, -alk Cl _6quot;Oqquot;,O)Rb, -alk C1_s-C(=O)NR3 R8, -alk C,_6-C(=O)OR8 u OXQ_
En otra realización de compuestos ele fórmula (lila), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Ff'. -C(=O)OFf, -C(=O)NRaRa, _C(=NRB)NRaRa, -OC(=O)Ab, -OC(=O)NRBRa, _N(Ra)C(=O)Ab, -N(Aa)C(=O)ORb, _N(Ra)C(=O)NRBR8, -alk C,_quot;N(Ra)C(=O)Rb, -alk C,_quot;OC(=O)Rb, -alk C1_s-C(=O)NA3 Aquot;, -alk C l -6-C(=O)ORquot; u OXO.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a cornpuestos que tienen la estructura general de fórmula (1IIb):
23
(R'),
(lIlb);
o una sal farmacéutlcamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, y. A2, AS, A4 Y R9 son como se definen en los compuestos de fórmula (111), y cualquier otra realiz:aci6n a continuación.
En una realización de compuestos de fórmula (1IIb), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sP3.
En una realización de compuestos de fórmula (1IIb), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbono que liene una hibridación sp2.
En una realización de compuestos de fórmula (1IIb), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbono que liene una hibridación sp.
En una realización de compuestos de fórmula (1IIb), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En otra realizaciÓn de compuestos de fórmula (lIIb), el anillo A es un heterociclo saturado da anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con .C(=O)Rb••C(=Ü)ORa, .C(=O)NRaRquot;, .C(=NRquot;)NRaRquot;, ·OC(-O)R~, ·OC(=O)NRaRquot;, .N(Ra)C(=O)Rb, .N(Ra)C(=O)OFf, .~I(Rquot;)C(=O)NRaRquot;, ·alk C,~.N(Ra)C(=;O)Rb, ·alk CwOC(_O)Rb, ·alk C,~·C(=O)NAaAa, ·alk C,.a-C(=O)OAa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (Iltb), el anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con ·C(=O)Ff, ·C(=O)OAa, ·C(=O)NAaAquot;, -C(=NAa)NR1Aquot;, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NAaRquot;, -N(Aa)C(=O)A~, .N(AI)C1=O)OA~, -N(Aa)C(=O)NAquot;Ra, -alk C,~-N(Rquot;)C(=O)Rb, -alk CH;·OC(=O)R~, -alk C'.E-C(=O)NAquot;R1, -alk CH-C(=O)OR u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIIb), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 4 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Ff, -C(=O)ORa, -C(=O)NRquot;Aquot;, -C(=NRa)NAquot;Ra, -OC(=O)Rb, -OC(:Q)NRquot;Aquot;, ·N(Ra)C(::O)Rb, -N(Rquot;)C(=O)OR~, -f'.I(Ra)C(::O)NRquot;Ra, ·alk CH·N(Rquot;)C(quot;,O)Ab, ·alk CHi·OC(=O)Rb, -alk C,.tgt;C(=O)NRquot;Rquot;, -alk C,.tgt;C(=O)ORquot; u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (IUb), el anillo A es un carbociclo saturado de aniUo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Ff, .C(=O)ORquot;, ·C(=O)NR8 Rquot;, .C(=NRR)NRquot;R ft, .OC(=O)Rb, -OC(=O)NRquot;Rquot;, -N(Rquot;)C(=O)Rb, .N(Ra)C(=O)ORb, .f'.I(Rquot;)C(=O)NRquot;Rquot;, -alk C,~.N(Ra)C(_O)Ab, ·alk C,~.OC(_O)Ab, ·alk C,.¡rC(=O)NRquot;Rquot;, ·alk C,.s·C(=O)OAquot; u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lUb), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Rb, -C(=O)OR1, -C(=O)NA1Aquot;, -C(=NAquot;)NRquot;A1, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NAaRquot;, -N(Ra)C(=O)A~, -N(A~C(=O)OAb, -N(A1)C(=O)NRquot;Aquot;. -alk CwN(Aquot;)C(=O)Rb, -alk CH-OC(=O)Rb, -alk Cl'6-C(=O)NAquot;Rquot;, -alk C,.t1-C(=O)ORquot; u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lItb), el anillo A es un carbociclo saturado da anillo de 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Rb, -C(=O)ORquot;, ·C(=O)NAaRquot;, -C(=NRa)NRquot;Rquot;, -OC(:O)Rb, -OC(=O)NRaRa, .N(Ra)C(=O)Rb, .N(Ra)C(=O)ORb, ·~I(Rquot;)C(;O)NRaAquot;, ·alk C,.s-N(Rquot;)C(=Ü)Rb, -alk C,~.OC(_O)Rb, ·alk Cl_!J·C(quot;,O)NAquot;Ra, ·alk CHl-C(=O)ORa u oxo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (lile):
24
(Ule);
Q
o una sal fannacéuticamente aceptable de los mismos, en los que m, n, p, y, A2, R3, A4 Y Rson como se definen en los compuestos de fórmula (111), y cualquier aira reallz:aci6n a continuación.
En una realización de compuestos de fórmula (lile), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinito por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (lile), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una realización de compuestos de fórmula (lile), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinito por medio de un átomo de carbono que liene una hibridación sp.
En una realización de compuestos de fórmula (lile), el anillo A está unido al anillo de 3-piridinilo por medio de un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En otra realización de compuestos de fórmula (1IIc), el anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(::O)Flb, -C(=O)ORa• _C(=O)NRaRa, -C(::NR;NRaR'. -OC(=O)Rb• -OC(quot;,O)NRquot;Ra, -N(R')C(quot;,O)Rb, -N(R')C(quot;,O)ORb, -1\I(Rquot;)C(quot;,O)NRaRa, -alk CHi-N(Rquot;)C(=O)Rb, -alk CwOC(=O)Rb, -alk Cl.e-C(=O)NRquot;Rquot;, -alk C1•e-C(quot;,O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (1IIc), el anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C{::O)Rb, -C(=O)ORa• -C(=O)NRquot;Ra, -C(=NRa)NRquot;Rquot;. _OC(=O)Rb, -OC{:=Q)NRquot;Rquot;, _N{Rquot;)C(=O)Rb, -N(Rquot;)C(=O)OFr', -1\I(Rquot;)C(=O)NRaRquot;, -alk CHI-N(Ra)C(=O)Rb, -alk CwOC(=O)Rb, -alk CwC(=O)NRquot;Aquot;, -alk Cl.~-C(;;;O)ORquot; u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lIIc), el anillo A es un carbocielo saturado de anillo de 4 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Flb, -C(=O)ORa, -C(=O)NAquot;Rquot;, -C(::NAquot;)NRIIRquot;. _OC(=O)Rb• -OC(=OlNRquot;R·, -N(Rquot;)C(=OjRb, -N(Rquot;jC!=O)ORb, -I\I(Rquot;)C(=O)NRquot;Rquot;, -alk Cl~-N(Rquot;lC(=O)R~, -alk Cl~-OC(=OlRb, -alk CwC(quot;,O)NR·R·, -alk CI.¡;-C(quot;,O)OA U oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lile), el anillo A es un carbocielo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Flb, -C(=O)ORa, -C(=OlNR· Rquot;, _C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(:=Q)NRquot;Rquot;, -N(Rquot;)C(=O)Rb, -N(Rquot;)C(=O)OFr', -1\I(Rquot;)C(quot;quot;O)NRaRquot;, -alk Cl-6-N(Ra)C(quot;,O)Rb, -alk Cl-6-0C(~lRb, -alk C l-6-C(=O)NAquot;Rquot;, -alk C1•e-C(=O)OAa u oxo_
En otra realización de compuestos de fórmula (1IIc), el anillo A es un carbocielo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con _C(=O)Flb, -C(=Q)ORquot;, _C(=O)NRquot;Ra, -C(=NRa)NRquot;Rquot;. _OC(=O)Rb, -OC(=OlNAquot;Aquot;, -N(Rquot;)C(=O)Ab, -N(Rquot;)C!=O)OFr', -I\I(Aquot;)C(=O)NRquot;Aquot;, -alk Cl-6-N(R~lC(_O)Ab, -alk Cl-6-0C(_OlRb, -alk CwC(=O)NAquot;Aquot;, -alk Cl_~-C(=O)OA u Oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (lile), el anillo A es un carboclclo saturado de anillo de 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C{::O)Rb• -C(=O)OAa, -C(=OlNAquot;Aquot;, -C(::NAquot;lNAquot;Rquot;. -OC(_O)Rb, -OC(quot;,OlNRquot;A·, -N(Rquot;)C(=O)Rb, _N(Ai)C(=O)OAb, -I\I(Rquot;)C(=O)NAquot;A&, -alk Cl-6-N(Aquot;)C(quot;,OlAo, -alk C1-6-0C(=OlAb, -alk Cl-6-C(::O)NA·Aquot;, -alk C1-6-C(::O)OAquot; UOXO_
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (lIId):
25
(lIId);
o una sal fannacéuticamente aceptable de los mismos, en los que m, n, P, Y. A2, R3, A4 Y Rquot; son como se definen en los compuestos de fónnula (111), y cualquier otra realización a continuación.
En una realización de compuestos de fórmula (1IId), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una realización de compuestos de fórmula (1IJd), el anillo A está unido al anillo de pirimidinil0 por medio de un átomo de carbono que liene una hibridación sp2.
En una realización de compuestos de fórmula (1IId), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de carbono Que liene una hibridación sp.
En una realización de compuestos de fórmula (lIId), el anillo A está unido al anillo de pirimidinilo por medio de un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación 51'3,
En otra realización de compuestos de fórmula (1IId), el anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con .-C(_O)p¡b. ·C{_O)ORa, ·C(:O)NRIIRa, -C(:NRII)NRquot;RII, ·OC(:O)Rb, .OC{=O)NR3RII, .N(RA)C{_O)Ff', .N(RII)S_O)ORtgt;, -f\I(RII)C(:O)NFtRII, -alk CI'6-N(Ft)C{=ü)Rb, ·alk Cl~'OC(:O)Ff', ·alk Cl_e·C{=O)NRaRR, -alk Cl-II-C(:O)OR u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (IIId), el anillo A es un heterociclo saturado de anillo de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(:O)Rb, -C(:O)ORa, -C(=O)NRRRa, -C(=NRa¡NRIIRR, -OC(=O)Rb• -OC(=O)NR· RR, -N(R·)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -f\I(RII)C(=O)NRquot;Rquot;, -alk Cl'6-N(~)C(=O)Rb, -alk C'-6-OC{=O)Rb, -alk C,_e-C(=O)NRaRa, -alk C,-oC(=O)OR' u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (1IId), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 4 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(:O)F~, -C(,,,O)ORa, _C(:O)NR9 Ra, -C(:NRa)NR'R3, -OC(=O)Ff', ·OC(=O)NRaR3, _N(R3 )C(:O)Ab, -N(R1)C(:O)ORb, -f\KRa¡C(quot;,O)NRquot;Rquot;, -alk C,_6'quot;N(Aa)C(=O)Rb, -alk Cquot;6-0C(=O)Rb, -alk C,.s-G(=O)NR1Ra, ·alk C,.¡¡-C(=O)ORau oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (!lid), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Flf', _C{=O)OR3, -C{_O)NRARa, -C(=NR8 )NRIIRII, -OC(=O)R', -OC(=O)NR3Aquot;, .N(RII)C(=O)Rb, .N(AII)C(_O)OAb, _f\I(RA)C(_O)NAAAII, -alk C,.e-N(RII)C(=O)Rb, -alk CI_e-OC{=O)R', -alk C,.e-C(=O)NRIIRa, -alk C,_e-C(=O)ORa u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (llId), el anillo A es un carboclclo saturado de anillo de 6 miembroS. que está opcionalmente sustituido con -C(quot;,O)Rb, -C{=O )OR', _C(=O)NAaRa, _C(=NRa)NAaAa, -OC(=O)Rb, -OC{=O)NR' R', _N(Aa)C(=O)Rb, _N(Aa)C(=O)OAb, -N(Aquot;)C(=O)NAilA1, -alk Cl'6'quot;N(Ra)C(=O)Ab, -alk cquot;6'quot;OC(quot;,O)R', -alk Cl.s-C(=O)NR3 Aa, -alk C, .u-C(=O)OR1 u oxo.
En otra realización de compuestos de fórmula (llId), el anillo A es un carbociclo saturado de anillo de 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con -C(=O)Rb, -C(=O)OR1, -C(quot;'O)NR1Aquot;. -C(=NRquot;)NR1R3, _OC(=O)Rb, _OC{=O)NRaRa, _N(Ra)C(=O)Rtgt;, _N(Aa)C(=O)ORb, -N{RA)C(=O)NRquot;Rquot;, -alk CwN(Rquot;)C{=ü)Rb, -alk C,.e-OC(;:O)Rb, -alk C,.¡¡-C(=O)NRquot;Rquot;, -alk Cl-6-C(=ü)ORa u oxo,
En otra realización , el grupo de fórmula:
/Xl~
Z-Xs .../)
A )--P'(R'lm
~N
N
H
se selecciona del grupo que consiste en
26
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbociclo de 4, S, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros saturado unido mediante carbono o parcialmente saturado unido nlediante carbono que contiene O, 1 o 2 átomos de N y que 5 cootiene °ó 1 átomo de S u O.
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbodclo de 4, 5, 6, 7 miembros saturado unido mediante carbono que contiene O, 1 ó 2 átomos de N y que contiene O 6 1 átomo de S u O.
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbocic;lo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros parcialmente saturado unido mediante carbono que contiene O, 1 Ó 2 átomos de N y que contiene O ó 1 atomo de S u O,
lOEn otra realización, el anillo A es un anillo de carboc:iclo de 4, 5, 6, 7 miembros saturado unido mediante nitrógeno que contiene O, 1 Ó 2 átomos de N y que contiene O ó 1 átomo de S u o.
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros parcialmente saturado unido mediante nitrógeno que contiene O, 1 ó 2 átomos de r~ y que cootiene O ó 1 átomo de S u O.
En otra realización, el anillo A es un anillo de carbociclo de 4,5,6,8, 10 ó 12 miembros insaturado unido mediante 15 nitrógeno que contiene O, 1 ó 2 átomos de N y que contiene °ó 1 átomo de S u o.
En otra realización, el anillo A se selecciona del nrupo que consiste en ciclohexilo, ciclopentilo, clclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptilo.
En otra realización, el anillo A se selecciooa del grupo que consiste en azetidinHo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrufuranilo, tetrahidropiridinilo y tetrahidrotiopiranilo.
20 En otra realización, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en oX8espiro[3.5]nonilo, azepanilo, oxepanilo y quinolinilo.
En otra realización, el anillo A se selecciona del !lrupo que coosiste en ciclohexilo, ciclopentilo, clclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihldropiranllo, tetrahldroplranilo, tetrahidrofuranllo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, oxaespiro[3.5jnonilo, azepanilo, oxepanllo, quinolinilo,
25 todos los cuales están sustituidos con O, 1, 2 63 grupos seleccionados de todos los cuales están sustituidos con O, 1 ó 2 grupos seleccionados de F, CI, Sr, alk Cl.S, haloalk CH, ·OAa, CN, .C(=O)RG, ·C(=O)OAa, -SR~, Al y oxo.
En otra realización, el anillo A se selecciona del grupcl que consiste en:
27
0'--'j
y 0yO oyOquot;
')
Q; Y y-cT ° Q
C{0
y I Y 91(;9 .,., Q-.
lt;t
•
En otra realización, m es O 6 1.
En otra realización, n es O 6 1.
5 En otra realización, p es OÓ 1.
En otra realización, yes O, 1,2 Ó 3.
En otra realización, Rg se selecciona del grupo que Gonsiste en H, F, GI , Sr, alk CI~, haloalk C1.4, _ORa, ·Q·haloalk
eH, eN, .C(=O)Rb , ·C(...O)ORB, ·NABFfl, ·NRquot;RC, R7 , p's y oxa.
En otra realización, Res, independientemente en cada caso, F, CI, Sr, eN, OH, Q..-alk e,quot;quot;, alk e,quot;quot; o haJoalk elquot;quot;,
10 En otra realización, Res, independientemente en cada caso, F, el, Sr, eN, OH, D-alk elquot;quot;, alk eH o haloalk el-4. En otra realización, R4 es F o eN.
En otra realización, RS es metilo, • eHreH2.F o Re.
En otra realización, R7 es un anillo monociclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros saturado que contiene O ó 1 átomo de N y O 6 1 átomo de O, que está sustituido con O, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de F, el, Sr, alk CH;, haloalk C,~, -OA·, ·0· haloalk C,~, CN, ·C(=O)Ab, -C(=O)OA~, -C(=O)NRi'R· , ·C(=NA~NRaRquot;, _OC(=O)Ab, -OC(=O)NRaR·, ·O·alk C2·S· NAaAa, -O-alk C2~·OA;o, _SRa, .S(=O)Rb, -S(=Onnb, -S(=ObNAaRquot;, _NRaRa, _N(Ra)C(=O)Rb, _N(Ra)C(=O)ORb, _N(Rquot;)C(=O)NRaR;o, _N(Ft'quot;)C(=NRa)NRaA1, .N(AI)S~=OnFf', ·N(A'quot;)S(=O)-zNRquot;Rquot;, ·NAI-alk Cl-o-NAaRa, _NAa·alk CH'
ORa, -alk C':fNRaRa, ·alk C, _&-ORa, -alk CwN(A )C(:Q)Ff', -alk C,.&-OC(:Q)Ff', -alk CwC(=O)NFflFfI, -alk C,_&
C(=O)OR'l, R y oxo.
En otra realización, R'I es aJk C,~ sustituido con Oó 1 _ORa.
En otra realización, R' es H o alk C,~ sustituido con °ó 1-OH, -Q-alk C,~, -OC(::Q)-alk C,-lt;I o -N(alk C ,-lt;I)·alk C,.4.
En otra realización, Ff es un anillo monocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado unido mediante alk C()-4 que contiene O ó 1 átomo de N y O Ó 1 átomo seleccionado de O y S, que está sustituido con O, 1 Ó 2 grupos seleccionados de F, alk el-O, haloalk CH, ·OAa, A7 o AS.
En otra realización, Ae es un anillo monocíclico 9 Ó 10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk C0-4 que contiene O ó 1 atomo de N y OÓ 1 átomo sel9CGionado de O y S, que está sustituido con 0, 1 Ó 2 grupos seleccionados de F, aJk C'-B, haloalk C'-4, _ORa, Rl O RS.
También se da a conocer un método de lra1amiento de estados que pueden tra1arse can inhibidores de POE 10 que comprende la etapa de administrar un compuesto delónnula (111).
También se da a conocer un método de tra1amiento de estados que pueden tra1arse con inhibidores de PDE 10 que comprende la etapa de administrar un compuesto dl~ fónnula (11 1); en el que dicho estado se selecciona del grupo que consiste en psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastomo obsesivo-compulsivo, discinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del estado de ánimo, impulSividad. toxicomanfa, trastorno de hiperactividad/déficit de atención (THDA), depresión con estados parkinsor~anos, cambios de personalidad con enfermedad del núcleo caudado o pulamen, demencia y manía con enfermedades del núcleo caudado y palidal, y compulsiones con enfennedad del núcleo palidal.
También se da a conocer un método de tratamiento de estados que pueden tratarse con inhibidores de PDE 10 que comprende la etapa de administrar un compuesto dl~ fónnula (111); en el que dicho estado se selecciona del grupo que consiste en esquiZOfrenia, trastorno bipolar y trastorno obsesivo-compulsivo.
Otro aspecto de la invención se refiere a una comp()sición farmacéutica que comprende un compuesto de fónnula
(111) y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
También se dan a conocer compuestos que tienen la estructura general de fónnula (IV):
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
X'esNoC;
XZesNoC;
X3 esNoC;
x4 es N o C; en los que no más de dos de Xl, X2, X3 y X4 son N;
X6
esNoC;
Ves NH, NR5, CH(OH) oC(=O);
ZesNH,N~,SuO;
m esO, 1,2,36 4:
n es independientemente en cada caso O, 1 62; R1
se selecciona de H, F, el, Br, alk Gl.a. haloalk Cl~, -ORquot;, -NRquot;Rquot;, -N(Rquot;)C(=O)Rb y _C(=O)NRaRa, -C(=O)~, _ORc, _NRquot;Rc, _N(Rc)C(=O)Rb, -N(R~)C(=O)Rquot;, -C(=O)NRquot;Rc y un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 Ó 7 miembros saturado o parcialmente saturado o un anillo bicfclico ele 8, 9, 10, 11 6 12 miembros saturado, parcialmente saturado O ¡nsaturado, todos los cuales contienen 0, 1, 2 6 3 lítomos de N y O 6 1 átomos seleccionados de O y S, que está sustituido con O, 1, 2 6 3 grupos selelt;X:ionados dl~ F, el, Sr, alk eH!, haloalk C,_4, -o~, -Q-haloalk elquot;quot;, eN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORquot;, -C(=O)NRquot;Rquot;, _C(=NRa)NR;lRa, .QC(=OlRb, -QC(=:Q)NRquot;Rquot;, -Q-alk Ct-6·NRquot;Rquot;. ·D-alk C2-{i' OR', -SR', -S(;O)Rquot;, -S(;OJ,Rquot;, -S(;O), NRquot;Rquot;, -NRquot;R' , -N(Rquot;)C(;O)R', -N¡Rquot;)C(; O¡OR , -N(R')C(;O)NR'R', _N(Rquot;)C(=NAa)NRIIRa, _N(Aa)S(:Q)2Rb, -N(RII)S(-quot;,O)2NRa~, ·NRII·alk CH-NR Ra, -NR ·alk Cu·ORa, ·alk Cl-6' NA-A-, ·alk C,~-ORquot;, -alk C'-1'!-N(Aa)C(=O)f:tb, -alk C'_8quot;quot;OC(=O)W', -alk CHrC(quot;,O)NRquot;~, -alk C'_8quot;quot;C(:O)OAa, R y oxo; o R' es ·L_, en el que L es CH~. NH, N(alk C,_'!), O, S, S=O o S(=Ol2; o R' es alk C3 -4 sustituido con O, 1,263
R7 grupos seleccionados de F, CI, Sr, alk C,_5, haloalk C,_quot; -ORquot;, -O-haloalk C,_quot; CN, ·C(=O)Rb, -C(=O)ORb, ·C(=O)N~~, ·C(=NR8)N~R'\ _OC(=O)Rb, ·OC(=O)NRaRa, ·O-alk C2_8quot;quot;NR8Rquot;, ·O-alk C2_~Rquot;, .SRa, ·S(=O)Rb, ·S(=OhRb, -S(quot;,O)2NRa~, ·NRaRII, -N{Rquot;)C( ..O)Rb, .N(Rquot;)C(;;Q)ORb, .N{Rquot;)C( ..O)NRBRquot;, .N(Rquot;)C(: NRquot;)NRaRII, -N(Rquot;)S(quot;,O)2W', -N(Ra)S(:0)2NRquot;Rquot;, _NRa-alk C2_~·NRaRa, ·NRquot;-alk C:!_e-ORII, ·alk CwNRquot;Rquot;, -alk CI-6.0Ra, RS y oxo; o R' es fenilo, 3-piridilo o 4·piridilo, todos los cua.les están sustituidos con 0, ~1. 2 6 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk CH. haloalk Cl .... , ·ORquot;, ·O·haloalk Cl _quot; , CN, _C(quot;,O)Rb, -C(=O)ORquot;', .C(=O~NRquot;R·, -C(:NR')NRa~, _OC(::Q)Rb, -OC(::O)NRquot;Ra, -O-alk C2_6-NRquot;Ra, -O-alk C2_6'ORóI, _SRa, -S(::Q)RO, -S(quot;,O)zR , -S(=O)zNRquot;R', -NRI~, -N(Rquot;)C(; O)R', -N(R' )C(;O)ORquot;, -N(Rquot;)C(;O)NRquot;R', -N(R')C(;NRquot;)NR'R', -N(R')S(;Q),Rquot;, -N(R')S(; O),NR' Rquot;, _NRa_alk C2_8quot;quot;NR8Rquot;, -NRquot;-alk C2_11-0~, -alk CI -l1·NRaRa, ·alk CI_e·ORa, RS y oxo;
R2 es, independientemente en cada caso, F, CI, Br, CN, OH, O-alk CIquot;quot;, alk C,., o haloalk C¡-4;
Rl es, independientemente en cada caso, F, CI, Br, CN, OH, O-alk C,_quot; alk CI.... o haloalk C, ....;
R4
es, independientemente en cada caso, F, Me o CN;
RS
es alk C,_S, haloalk C,.., o _C(=O)Rb;
RS es alk C,_S, haloalk C,.., o -C(=O)Rb;
R7
es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 Ó 7 mie1mbros o biciclico de 8, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, '1, 2 Ó 3 átomos de N y °Ó 1 átomos seleccionados de O y S, que está sustituido con O, 1,2 Ó 3 grupos seleccionaclos de F, CI, Br, alk C,.quot;, haloalk CI..quot; _ORa, -O-haloalk C,_quot; CN, _C(=O)Rb, -C(=O)OR'\ -C(: O)NRaRa, _C(=NRa)NRquot;Ra, -OC(=O)Rb, -OC{quot;,O)NRquot;Ra, -O-alk (4_5-NRquot;Rquot;, ·O·alk ()¿-{jORa, _SRa, .S(=O)Rb, _S(=012Rb, -S{=O)~NRquot;Rquot;, .NRquot;Ra••N{Rquot;)C(quot;,O)Ff, _N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRquot;Rquot;, _N(Rquot;)C(=NR8)NRBRG, -N(R8)S(=O)2Rb • -N(R8)S(=O)2NRquot;Rquot;, -NR8-alk Ca -NRquot;R8 , -NFf'-alk C2-1'!-ORquot;, -alk C'-1'!' NRaRóI, -alk C1-6quot;ORa, -alk CH-N(Ra)C(quot;,O)R', -alk C I_6'OC(=O)Rb, -alk C, _s-C(=O)NR'Ra, -alk CH -C(=O)ORa, RS y oxo;
Rl es un alk C,_e sustituido con O, 1, 2 Ó 3 Wrupos seleccionados de F, CI, Br, alk C,-e, haioalk C'_4, -oRquot;, -O-haloalk C'_4, CN, -C(=O)W'. -C(=O)ORquot;, -C(::O)NR Ra, -C(=NRI)NR'R' , -OC(::Q)Rb, -OC(::Q)NRquot;Rquot;, -O-alk Ca -NRI Rquot;, -0alk CZ-{j-ORquot;, -SRquot;, -S(::Q)Rb, -S(=Ül2Rb, ·S(=O)zNRquot;Rquot;, _NRaRóO , _N(RóI)C(::O)Rb, .N(RR)C(=O)OFf, -N(Rquot;)C(=O)NRquot;Ra, _N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Rquot;)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRquot;Ra, -NRquot;-alk Cz_6·NRquot;Rquot;, ·NRquot;·alk CHORquot;, ·alk CH·NFf'Ra, ·alk C,_s-ORa, -alk Cl _8quot;quot;N(Rquot;)C(=O)Rb, ....alk C'-6-0C(=O)Ff, -alk C'06-C(=Ü)NRaRa, -alk C,-6C(quot;,O)ORquot; y oxo;
Ra es independientemente, en cada caso, H o Ff';
RO es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alk C,~, estando el fenilo, bencilo y alk C,_quot; sustituidos con 0, quot; 2 Ó 3 sustituyentes selecciOnados de halo, alk C'_4, haloalk Ca -O-alk C,quot;quot;, -NH2, ·NH-alk C,_, y -N{alk C'--4)-alk C,_4;
Re es un anillo mOnoclclico de 3, 4, S, 6 Ó 7 miElmbros o biciclico de 8, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk Co-, que contiene O, 1, 2 Ó 3 átomos de N Y O 6 1 átomos seleccionados de °y S, que esta sustituido con O, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Sr, alk CI_5, haloalk C,_4, _ORa, ·O·haloalk C,_4, CN, .C(=O)Rb, ·C(::Q)ORa, -C(,~~NRquot;Rquot;, _C(::NRa)NRaRa, -OCCquot;,O)Rb, -OC(=Q)NRólFf, -O-alk C2-ti·NRaR3, -O-alk C2-{j-ORa, _SRa, -S(=Ü)Rb, -S(=O)2R , ·S(=O)2NRaRa, _NRaRa, _N(Rquot;)C(=O)Rb, .N(Ra)C(quot;quot;O)OFf', _N(Ra)C(=O)NRaRquot;, _N(Ra)C(=NRa)NRaRa, _N{Ra)S(=O~Rb, -N(Ra)S(=O)2NRquot;Rquot;, -NRquot;-alk C2•6-NRquot;Ra, ·NRa·alk CH IoAquot;, ·alk C'-1'!·NRquot;Ra, ·alk C,_~Ra, -alk C'_!l.N{Aquot;)C{=Ü)Ff', -alk C,-e.OC(=O)Rb, ·alk C'-6-C{=ü)NRquot;Ra, ·alk C,-6C(=O)ORa y Oxo; y
Rd
es un heteroclclo de anillo de 5, 6 6 7 miembros saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado unido mediante nitrógeno que contiene el nitr6geno de uniÓn y O, 1 Ó 2 átomos de nitrógeno adicionales y que contiene °ó 1 átomos de azufre u oxigeno, estando el heterociclo sustituid,:gt; con O, 1, 2 Ó 3 sustituyentes seleccionados de OXO, halo, alk Cl .... , haloalk C,_J, -O-alk C,_quot; -NHz, -NH-alk C,quot;quot; y -N(,alk C,_,)-alk C, _4_
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Z es NH.
En otra raalización , conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Z es NR6,
En otra raalización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Z es S.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Z es O.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Y es NH.
En otra realización, conjuntamente con cualqUier realización anterior o posterior, Y es NAS.
En otra realización, conjuntamente con Cualquier realización anterior O posterior, Y as CH{OH).
En olra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Y es C{=O).
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Xl es N.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, X2 es N.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, )(l es N.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, ~es N.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, todos de Xl, x!, Xl Y ~son C.
En otra realización , conjuntamente con cualquier raalización anterior o posterior, x!' es N.
En otra realización , conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, x!' es C.
En otra raalización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Al es un anillo monoclclico de 3, 4, 5,6 ó 7 miembros saturado o parcialmente saturado o un anillo bicíclico de S, 9, 10, 11 ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado todos los cuales contienen 0, 1, 2 6 3 átomos de N Y 06 1 átomos seleccionados de O y S, que está sustituido con 0, 1,263 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk Cl.$, haloalk CH, -OAquot;, -Ohaloalk C'.4, CN, -C{=O)Rb, -C(=O)OR'quot; -C(=O)NR'R~, -C(=NR')NR'Ra, -OC(=O)Rb, _OC(=O)NRaRa, -O-alk CH NRquot;Rquot;, -O-alk ~_S-ORquot;, _SRquot;, _S(=O)Rb, -S(=Ü)2Flb, _S(=0)2NAaAa, _NAaAa, -N{Rquot;)C(=O)Rb, _N(Ra)C{=O)OAb, _N(Ra)C{=O)NRaAa, _N(Aa)C(=NAa)NAaAa, -N(Fr)S(=O)2Ab, -N(Aa)S(=Ü)2NAaAa, -NAa-alk C2·s-NFrFr. -NAa-alk ~-sOAa, -alk Cl_s-NAaAa, -alk CwORquot;. -alk CH-N(Aa)C(=O)Ao, -alk Cquot;6-0C(=Ü)Ab, -alk Cquot;6-C(=O)NAaAa• -alk CH C(=0)OA3, Ae y oxo; o A' es _L_A7, en el que L es CHl, NH, N(alk CI..o1), 0, S, Squot;,O o S(quot;Ok
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Rl es un anillo monocídico de 3, 4, 5, 6 Ó 7 miembros saturado o parcialmente satura,do que contiene 0, 1, 2 6 3 átomos de N y °6 1 átomos seleccionados de °y S, que está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C'-6, haloalk C'..o1, _OAa, -O-haloalk C'-4, CN, _C(=O)Ab, -C(=0)0Aquot;, -C(,~O~NRIlAa, _C(quot;,NRIl)NAquot;A~, _OC(.. O)Ab, _OC(=O)NA~Aa, -O-alk C2_6_NA&Ra, -O-alk C2_s-ORIl, _SAa, _8~..0)Rb, -8(=012A , -S(=O)2NAquot;Ff', _NAaAa, -N(Fr)C(=O)Ab, _N(Aa)C(.. O)ORb, _N(Aa)C(=Ü)NRaFr, _N(Aa)C(=NAquot;)NR Rquot;, -N(Fr)S(=O)2Ab, _N(Aa)S(=OhNAaAa, -NAa-alk C2_a-NFrAa, -NAa-alk ~-aOAa, -alk C'_6-NAa~, -alk C,-6-0Ra, -alk CwN(Aa)C(=O)Ab, -alk C,.s-OC(=Ü)Ab, -alk Cl_s-C(:::O)NAaAa, -alk C'-6C(=O)OAa, AS y oxo; o Al es _L_A7, en el que L es CH2, NH, N(alk C'_4), 0, S, Squot;,O o S(,,0)2.
En otra realización, conjuntamente con CUalquier realización anterior o posterior, A' es un anillo monocíclico de 3, 4, 5,6 Ó 7 miembros saturado que contiene 0, 1,2 Ó 3 átomos de N y °ó 1 átomos seleccionados de °y S, que está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados dE! F, CI, Br, alk C' _6, haloalk C' _4, -ORquot;, -O-haloalk C'_4, CN, _C(.. O)Ab, -C(:O)OA~, _C(:O)NAaAa, .C(:NAa~NRquot;Aa, -OC{=Q)Ab, -OC(=O)NA°Fr, -Q-alk C2_6 _NAaAa, -O-alk Ca-OAa, _SAa, _S{=O)Ab, -S(=OhAb, -8(:OhNA Aa, _NAaAa, _N(AB)C{=O)Ab, -N(Ra)C(=O)OAb, _N(A~)C(=O)NA·Aa, _N(Aa~C(=NA·)NAaAa, -N(Ra)S(:0)2Rb, -N(A1)S(=OhNAaAa, -NA~-alk ~_6-NFfR', -NAI-alk C2-6-OAquot;, -alk CI•S-NRaR , -alk C,-6-0Aquot;, -alk C,_6-N(A')C(quot;O)Ab, -alk Cl_s-OC(=ü)Ab, -alk Cl-6-C(=O)NAaAa, -alk C, _s-C(=O)OR', RSy oxo; O A' es _L_A7, en el que les CH2, NH, N(alk C,_,), 0, S, 8=0 o S(=Ok
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Al es un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de N y °ó t átomos seleccionados de °y S, que esta sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados dE! F, Ct, Br, alk C'.6, haloalk CH , _OAa, -O-haloalk Cquot;4, CN, -C( .. O)Ff', -C( .. O)OAa, _C(..0)NRaA3, _C(..NAa~NAaAa, -OC(:O)Ab, -OC(=O)NAaAa, -O-alk C2_6_NAaAa, -O-alk 14-6OAa, -SA', -S(=O)Ab, -S(: OhAb, -S(=0)2NA Aa, _NAaAquot;, -N(Fr)C(=O)Ab, _N(Aa)C(=O)OAb, -N(A~)C(=O)NA'AI, _N(Aa)C(=NAquot;)NAaAa, _N(Aa)S(=0)2Ab, _N(Aa)S(=OhNAaAa, -NAa-alk C2_6-NAaAquot;, -NAa·alk C2-6-0Ff', -alk C$_6NRaRquot;, -alk Cl-6-OFr', -alk C' _6-N(Aa)C(=O)Ab, -alk Cquot;6-OC(!!:{)Ao, -alk C,-6-C(=O)NAaFf', -alk C'_6-C(quot;'O)OFf', A y oxo; O A' es _L_A7, en el que Les CH2, NH, N(alk CH), 0, S, 8quot;,00 S(=Üh.
En otra realización , conjuntamente con cualquier real ización anterior o posterior, A' es un anillo monociclico de 5, 6 67 miembros saturado que contiene 0, 1,2 ó 3 átomeos de N y °ó 1 átomos seleccionados de °y S_
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, A' es un anillo bicíctico de 8, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado Que contiene O, 1, 2 Ó 3 alomos de N y O Ó 1 álomos seleccionados de O y S, que está sustituido con O, 1,2 63 p,rupos seleccionados de F, CI, Br, alk CH!, haloalk e l .4, -off, -O-haloalk CH, eN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORI., -C(::;()~NR Ra, _C(=NR8 )NRaA&, -OC(=O)Rb, _OC(=O)NRaA8, -O-alk CZ-6_NRi Ra, -O-alk ~-6-0Ra, -sFt, -S(=O)Rb, -8(=O)2R , -S(=O):!NAaAI., -NFfAI., -NiRquot;)C(=O)Rb, -N(Rquot;)C(=O)ORb, -N(RI.)C(=O)NA'Ra, _N(Ra)C(=NRa)NR'Ra, _N(Ra)S(=O):¡Rb, -N(Ra)S(=O)~NFfRquot;. -NR -alk C2_I5-NRaR·, -NRa-alk C2-SORa, -alk C,.e_NRaR3, ·alk C,.6-OR-, -alk C,.6-N(Ff)G(quot;'O)~, -alk Cl -6-0C(=O)Ff, -alk Cquot;6-C(=0)NFtRi , -alk Cquot;6' C(=O)ORquot;, Re y oxo; O R' es ·L·R7, en el que L esCH2, NH, N(alk C,quot;,,), O, S, 8=0 o S(=Ok
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, R' es atk {4.4 sustituido con 0, 1, 2
bb
6 3 grupos seleccionados de F, CI, Sr, alk C'·e, h;3.loalk CH, -0Rquot;quot;, ·O·haloalk CH. CN, -C(=O)A, -C(_O)OA, -C(=O)NRquot;Ri , ·C(=NRa)NRaRi , -OC(:::O)Rb, ·OC(:::O)NRquot;Rquot;, ·O-alk Gz.e-NRiRquot;, -O-alk C4-e-ORa, ·SRa, ,S(=OlRb, -S(=Ü)zRb, -~=Ü)2NAaRquot;-, _NAsRquot;, .N(Ri )C(=O)RIl, -N(Ri)C(=Ü)ORb, ·N(Ai)C(=O)NRquot;Rquot;, ·N(Ri)C(=NFt)NA Aa, -N(Ra)S(;;O)2R , -N(Ff')S(;;0)2NA8Rquot;, _NAa_alk C2-6·NRBR8, _NRa·alk (4.s_0R8, -alk CwNRquot;Aquot;, ·alk C,-6·0Rquot;, AS y oxo.
En otra realización, conjuntamente con cualquier re,alización anterior o posterior, A' se selecciona de piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina, todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C,-s, haloalk CH, ·OAquot;, ·O·haloalk CH, CN, -C(;;O)Ab, -C(=O)ORb, -C(=OtNR8R8, _C(=NA9 )NAaA8,
i
-
OC(:::O)Ab, -OC(:::O)NAiRi , -O-alk Ccs-NFtAa, -O-alk CH-OFt, -SRquot;', _S(=O)Ab, -S(=O)2R , _S(=Oh:NRiR, -NAquot;Ai , -N(Rquot;)C{=O)Rb, -N(Aquot;)C(,:,:O)OAb, -N(Aquot;)C(=O)NAiRquot;, _N(AS)C(=NAi)NRquot;Aquot;, -N(Ri)S(:0)2Rb, -f',(Aquot;)S(=O~NAaAa, _NR9 ·alk (4.s·NRquot;R9, -NRquot;.alk C2-6-GRa, -alk C'-6-NR~R~, -alk C'.6·ORquot;, RS y oxo.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, A' se selecciona de ciclohexilo, ciclopentilo, tetrahidrofurano y tetrahidropirano, todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk CI-s, haloalk C, .•, _ORa, -O-haloalk CH, CN, -C(=O)Ab, _C(:¡¡.O)ORb, _C(=0)NRquot;R8, -C(=NRa)NR1Ra, -OC(=O)Rb, -OC(;;O)NRaAquot;, -O-al k C2_s-NAquot;Ra, -O-alk C2-6-0Ra, -SR'quot;. _S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRquot;Ri , _NRquot;Ri , _N(Ra)C(=O)Rb, _N(Ri)C(=O)ORb, ·N(A1)C(:::O)NRquot;Aa, -N(Rquot;')C(=NR1)NRquot;AII., -N(Rquot;)S(=OJ:¡Rb, -N(Rquot;)S(=0)2NRquot;'Rquot;', -NRI-alk C2-6-NRquot;Ri , _NRa·alk C).¡.quot;ORi , -alk CH;-NAquot;Aquot;, -alk CI-6-0AII., Re y
oxo.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, Al es fenilo sustituido con O, 1, 2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C'-6, haloalk CH. -ORquot;, -O-haJoalk Clquot;quot;, CN, -C(quot;quot;O)Rb, -C(=Ü)OAb, ·qquot;quot;O)NRquot;Ri , -C(=NAa)NRquot;Rquot;, -OC{=O)Rb, -OC(=O)NAquot;Rquot;, -O-alk Cz.¡¡-NAiRquot;, -O-alk Cz.e-OAquot;, _SRi, -S(quot;'O)Ab, _S(=O)2Rb, _S~=O)2NRquot;Ra, _NRBR8, _N(R9)C{=0)Rb, _N(R8)C(=Ü)ORb, _N(Ri)C(=O)NAaRquot;, -N(Rquot;)C(=NAa)NAquot;Rquot;, -N(R~)S(=0)2R , -N(Rquot;)S{:=012NRquot;Rquot;, -NAquot;-alk C2-6-NR~Ra, _NRa_alk (4.6·0R8, -alk C,-6-NRquot;Rquot;, -alk C,-6-0Rquot;, Re y oxo.
En otra realización, conjuntamente con cualquier recllizaclón anterior o posterior, A' es 3-plrldilo o 4-piridHo, de los cuales ambos están sustituidos con 0,1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, 8r, alk Cu, haloalk C,quot;quot;, ·ORa, -O· haloalk C,quot;quot;, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORIl, _C(=O)NRaHa, ,C(quot;,NRquot;)NA1Ri , -OC(=O)Rb, -0C(=0)NA8Rquot;, -O-alk C2-6NAaAa, .Q-alk CH ·ORa, _SAl., -S(=O)R'quot; -S(=012Flb, _S(=OJ:¡NAiRa, _NRquot;Ri , -N(R1)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=O)OAb, -N(A3 )C{quot;,O)NR1 Aa, _N(Ai)C(=NRi)NAquot;Ai , _N(Ra)S(:O)2Rb, -N(Aa)S(=Ol2NRaRquot;, _NAa_elk C).¡.e-NRiRquot;, -NRi ·alk C2-6ORquot;, -alk CH·NRquot;RB, -alk Cl_e-ORquot;, RI! y oxo.
En otra realización, conjuntamente con cualqui~~r realización anterior o posterior, R' se selecciona de tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina, piperaz:ina, pirrolidina y morfolina, todos los cuales están sustituidos con O, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk CI.S, haloalk CH , _ORa, -O-haloalk C1••, CN, -C(=O)Rb, -C(_O)OAb, .C(;;{)NRquot;R~, _C(...NRquot;)NRDRquot;, _OC(:=O)Rtgt;, -0C(=0)NR8Rquot;, -O-alk C2~_NR8Rquot;, -O-alk C2-6-0RI., _SRquot;, -S{=O)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRquot;quot;R' , -N(Rquot;)C(=O)Fi', -N(Ra)C(=O)ORb, _N(Ra)C(=O)NRaAa, -N(R1)C(=NRquot;)NRiRa, -N(Rquot;)S(=O~Rb, _N(Ra)S(=O)2NRi Ri , _NRi_alk ().¡.e_NRiRi , -NRi-alk C'.-6-0Ra, -alk CI-6NRquot;'Aquot;, -alk Cl.s-0Aquot;, Re y oxo.
En otra realización, conjuntamente con cualquier real ización anterior o posterior, R' es un anillo carbocfcllco de 5 6 6 miembros saturado sustituido con O, 1,2 ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C'.e, haloalk CH -OA·, -Ohaloalk CI-4, CN, .C{=O)Ab, -C(=O)ORb, -C(=O)NRquot;'Ra, .C{=NRa)NRquot;Ra, .0C{=0)Ff, -QC{=O)NRquot;Rquot;, -O-alk C2iNRquot;Rquot;, -O-alk ~~-ORquot;, -SRquot;, _S(:::O)Rb, -S(;;0)2Flb, _S(=0)2NR8Ra, _NABA8, .N{Aquot;)C(=O)Fi', -N(Ra)C(_O)OA, _N(Ra)C(=O)NR1Ra, _N(Ra)C(=NRi)NAquot;Ra, _N(Ra)S(=O)2Rb, _N(Ra)S(=O)2NAaRa, _NA8 _alk (4./I-NRquot; A·, -NRquot;·alk C2-6ORquot;, -alk Cl-s-NA· Aquot;, -alk C1-i5.QR'quot;, A6y OXO.
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, R' se selecciona de
32
En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, R' se selecciona de
En otra realización , conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, m es O. En otra reatización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, rn es 1 y R4 es F. En otra realización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, rn es 2; y R4 es F. En otra reatización, conjuntamente con cualquier realización anterior o posterior, n es O. También se da a conocer un método de tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno obsesivo·
compulsivo usando una cantidad eficaz de un compuElsto de fórmula (IV).
También se da a conocer un metodo de tratamiento de un trastorno que puede tratarse mediante la inhibición de POE10 en un paciente, método que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV).
También se da a conocer una compOSición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IV) y un portador
o diluyente farmacéulicamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones anteriores como medicamento. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones anteriores en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de eSQuizofrenia, trastomo bipolar o trastorno obsesivo compulsivo. Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en: ( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)( 4-(3-(trifluorornetil)piridin-2-iloxi)fenil}metanona; (4-(3-etinilpiridin-2-iloxi}fenil)(I-metil-1H-benzo(dlimidazol-2-il)metanona; 4-(2-(4-( 1 H-ben zo[ dlimidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)benzonilrilo; (4-(3.3' -bipiridin-2-iloxi)fenil)( 1 H-imidazo(4 ,5-b lpiridin-:~-il)metanona; 2-(4-(3-(2 -metilpiridin-4-il)piridin-2-iloxi)bencil)-1 H-benzo[ d]imidazol; (1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)(4-(3-(piperidin-1-il)piridin-2-¡loxi)lenil) mela nona; (5-ftuoro-1 H-benzo(djimidazol-2-il)(4-{3-(trifluorometil)piridin-2-iloxl)-fenil)metanona;
(1 H-imidazo[4,5-b1piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
(5 ,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(trifluoromelil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)(4-(3-(3-hidroxi-3-metilbut-l -inil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
ácido 4-(2-(4-(1 H-benzo[dlimidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)benzoico;
3-(2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin--3-il)benzon!trilo;
( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)(4-(3-ciclopenlenilpiridin-2-il oxl)fenil)melanona:
( 1 H-benzo[ d]imldazol-2-il)(4-(3-(2-metilplridin-4-il)plrld in-2-iloxi )fenll)metanona;
(1 H-benzo[d]imidazol-2-it)(4-(3-(2-(trifluoromelil)piridirl-4-il)pirldin-2-iloxi)fenll)metanona;
4-(2-(4-( 1 H-benzo[d]lmldazol-2-carbonil)fenoxi)pirldln-·3-1I)-5 ,6-dlhldropirldin-l (2H)-carboxilato de terc-butllo:
ácido 3-(2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)benzoico:
(1 H-benzo[djimidazol-2-il)(4-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
( 1 H-benzo[ djimidazol-2 -il)( 4-(3-(3-(metilsulfonil )fenil)piridin-2 -iloxi)fenil)metanona;
( 1 H-benzo[djimidazol-2-il)( 4-(3-( 4-metoxifenil)piridin-2 -iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo[djimidazol-2-il)(4-(3-(3-metoxifenil)piridin-2-iloxi)fenil)melanona:
(1 H-benzo[dlimidazol-2-il)(4-(3-(pirimidin-5-il)piridin-2 ..iloxi)fenil)metanona;
(4-(3,3' -biplridin-2-iloxi)fenil)( 1 H-benzo[dlimidazol-2-il}metanona;
(1 H-benzo[dlimidazol-2-il)(4-(6'-metil-3,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)metanona;
2-(4-{1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)-3,4'-bipiridin-2'-carbonIlrilo;
(1 H-benzo[dlimidazol-2-íl)(4-(2'-meloxi-3,3'-bipiridin-2·-iloxi)fenil)metanona;
(1 H -benzol dlimidazol-2-il)(4-(5' -metoxi-3,3'-bipi ridin-2·-iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo[ dlimidazol-2-il)(4-( f!/-metoxi-3,3'-bipiridin-2·-iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(6-metoxi-2,3'-bipirldln-2'·-lIoxl)Ienll)metanona:
(1 H-benzo[ d]imldazol-2-il )(4-(3-metoxi -2,3' -bipirldin-2' ·-iloxi)lenil)metanona:
( 1 H-banzo[d]imidazol-2-il){ 4-(5-metoxi -2,3' -bipirldln-2' ·-iloxl)fenil)metanona;
( 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(2-metoxifenil)piridin-2-iloxi )fenil)metanona:
(4-(3' -metoxi-3, 4' -bipiridin-2-iloxi)fenil l( l-metil-l H-benzo[ d]imidazol-2-il)metanona:
(1 H-benzo[dlimidazol-2-il)( 4-(3-(pirrolidin-l -il)piridin-2·,iloxi )fenil)metanona;
(1 H-benzo[djimidazol-2-il)(4-(3-morfolinopiridin-2-iloxi)fenII)metanona;
(4-(2',6' -dimetoxi-3, 3' -bipiridin-2-iloxi)fenil)( 1-metil-l H··benzo(djimidazol-2 -il)metanona;
(1 H-benzo[djimidazol-2-il)(4-( 4' -metoxi-3,3' -bipiridin-2,-iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(5' -(metiltio )-3,3' -bipiridin -2-iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo[d]imidazol-2-il )(4-(2' -cloro-3,4' -bipiridin-2-ilmó)fenil)metanona:
( 1 H -benzo[dlimidazol-2-i¡)(4-(2' -fluoro-3, 4' -bipiridin·2 -i loxi)lenil)metanona;
(4-(2' -clor0-3,4' -bipiridin-2-iloxi)fen~)(l-metil-1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)metanona;
(4-(2' -fluoro-3,4' -bipiridin-2-íloxi )fenil)( 1-metil-l H-benzo[ d]imidazol-2-il)metanona;
( 1-metll-1 H -benzol d]imidazol-2 -iI)(4-(2' -metil-3,4' -bipiridin -2-iloxi)fenil)melanona;
34
(1 H-benzo( djimidazol-2-il)( 4-(2' -fluoro-3,3' -blpiridln -2-iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo(djimidazol-2-il)( 4-(2' -hidroxi-3,4' -bipiridin-2 -iloxi)fenil)metanona;
2-(4-(2' -(trifluorometil)-3,4' -bipiridin-2-iloxi)bencil)-1 H-benzo(d)imidazol;
(1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(4-metoxi-2,3'-bipiridin-2'-iloxi)fenil)metanona;
5
(4-( 4-meloxi-2,3' -bipiridin-2' -iloxi)fenil)( 1 -metil-1 H -ben zo[dlimidazol-2-1I)metanona;
4-(2-(4-( 1-metil-1 H-benzo[ d)imidazol-2-carbonil)lenox'i)piridin-3-il)piridin-2( 1 H)-lt;lna;
(&-fluoro-1-metil-1 H-benzo[ d)imidazol-2 -H)(4-(3-(tetra~lidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona
y (5-lluoro-1
metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(tetrahldro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
(4-( S-cloro-2'-metil-3,4' -blpiridln-2-iloxi)fenil)( 1-metil-1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)metanona:
1O
(1 H-benzo[ d)imidazol-2-il)( 4-(2' ,S-dlmetll-3, 4' -blpiridin··2-iloxi )fenil)meta nona:
(4-(2' ,S-dimetil-3,4' -bipiridin-2-iloxi)fenil)( l-metil-1 H-bElOZO(d]imidazol-2-il)metanona;
(1 H-benzo[d)imidazol-2-il)( 4-(5-cloro-2' -metll-3, 4' -bipilidin-2-iloxi )fenil)metanona:
N-(4-(3-ciclopropilpiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2-amina:
ácido 2-(4-(benzo[d]liazol-2-ilamino)fenoxi)nicotínico:
15
2-(4-(benzo[d)tiazol-2-ilamino)fenoxi)-N-(ciclopropilmE'tll)nlcotlnamida:
N-(4-(3-morfolinopiridin-2·iloxi)fenil)benzold)tiazol-2-amina;
N-(4-(3-( 4-metoxipiperidin-l -il)piridin-2-iloxi )fenil)benzo[ d]tiazol-2-amina;
N-(4-(3-melilpiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazol-2-amina;
N-(4-(3-melilpiridin-2-iloxi)lenil)benzo[d]oxazol-2-amina;
20
N-( 4-(3-(2-metilplrldln-4-II)plrldin-2 -iloxi)fenil)-1 H-benzo[ d]imidazol-2-amina:
N-( 4-(3-melllpiridin-2-iloxi)fenil)-1 H-benzo[d)imidazoH~·amlna;
N-( 4-(3-morfolinopiridin-2-iloxi)fenll)-1 H-imidazo[4,S-b]piridin-2-amina:
2-(4-(1 -melil-l H-benzo[ d)imldazol-2-ilamino )fenoxi )nic:olinonilrilo:
l-metil-N-(4-(3-(morfolinomelil)piridin-2.iloxi)fenll)-1 H-benzo[d)imidazol·2-amina;
25
benzoldltiazol-2.il(4-(3-(3,6·dihidro-2H-plran-4-il)piridln·2·iloxi)fenil)metanol:
N-( 4-(3-( 1 ,2, 3,6-telrahidropiridin.4-il)piridin-2-iloxi)feni l)benzo[d]tlazol-2-amina:
1-( 4-(2-(4·(benzo[ djliazol-2-ilamino )fenoxi )piridin-3-il)piperazin-l·il)elanona;
N-(4-(3,3'-bipiridin.2-iloxi)lenil)-N-melilbenzo[d)tiazol-~~-amina:
N·( 4-(3,3' ·bipiridin·2-iloxi)lenil)-1 -metil-1 H-benzo[ d]imi dazol·2·amina:
30
N·( 4-(3-(telrahidro-2H·piran·4-il)piridin-2 -iloxi)fenil)-1 H-benzo[ d]imidazol-2-amina:
6,7 -difluoro-N-(4·(3·melilpiridin·2-iloxi )lenil)-1 H-benzo [d)imidazol-2-amina;
N-( 4-(3-(lrifluorOOlelil)piridin-2-iloxi)fenil)-1 H·benzo[d]imidazol-2 -amina;
6,7 -difluoro-N-( 4-(3·(lrilluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)-1 H-benzo( d]imidazol-2-amina;
1-metll· N-( 4-(3·metilpiridin-2-iloxi) fenil )-1 H-benzo[ d]imidazol-2-amina;
35
l-metil-N-( 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil )-1 H-blmzo[d]imidazol-2-amina;
4-metil-N-( 4-(3-(trilluorometil)piridin ·2-iloxi)fenil )-1 H-blmzo[d]imidazol·2-amina;
S-fluora-N-(4-(3·(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenll)-1 H-t1enzo[ d]imidazol-2·amina;
35
2-(4·(3·(trifluorometil)piridin·2-iloxi)fenilamino)·1H·benzo[djimidazol-S·carbonllrllo; 6·cloro·S-fluoro-N-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenll)-1H-benzo[djimidazol-2-amina; N-( 4-(3-ciclopropilplridln-2-iloxi)fenil)-1 -metil-t H-benz.J[ d)lmldazol-2-amina; 4-fluoro·N-( 4-(3-(trifluorometil)pi ridin-2-iloxi)fenil)-1 H-t¡enzo[d]imidazol-2-amina; 5,7 -difluoro-N-( 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)-1 H-benzo[ dlimidazol·2-amina; S,e-difluoro-N-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol·2-amina; N-(2-fluoro-4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina; 1 -isopropil-S-(trifluorometil)·N-( 4-(3-(trifluorometil)pirid in-2-iloxi)fenil).1 H-benzo[d]imidazol-2-amina; N-(4-(3-(trlfluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-imidazo[4,S-b]piridin-2-amina; N-( 4-(3-(trifluorometil)piridin-2 -lIoxl)fenil)-1 H-imidazo[4,S-cjpiridin-2-amina; N-(4-(3-(trifluorometil)pirldln-2-lIoxi)lenil)-7H-purin-S-amina; l -metil-5-(trifluoromelil)-N-( 4-(3-(trifluoromelil)piridin-2. -iloxi)le nil)-1 H·benzo[d]imidazol-2·amina; 5-fluoro-l -metil-N-( 4-(3-(trifluorometil)piridin-2 -iloxi )lenil)-1 H -benzo[dlimidazol-2-amina; 5·cloro-l-elil-N-( 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi )fenil)·-1 H-benzo[ d)imidazol-2 -amina; 4-fluoro-N-( 4-(3-(2-melilplrldin-4-il)piridin-2 -iloxi)lenil)-1 H-benzo( djimidazol-2·amina; 4 ,6·difluoro-N-( 4-(3-(2 -melilpiridin-4-il)plrldin-2 -iloxi)lel,i!)-1 H-benzo( d]imidazol-2-amina; N-( 3-fluoro-4-( 3-(lrifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil )-1 H-t.enzo[ dllmidazol-2-amina; N-(e-(3-(trifluoromelil)plridln-2·iloxi)piridin-3-il)-1 H-benzo[d]lmidazol-2 -amina; N-( 4-(3·ciclopropilpiridin-2-iloxi )lanil)·1 H ·imidazo[ 4 ,S·tI ]piridin-2-amina; N-(4-(3-ciclopropilpiridin-2-iloxi)lenil)-1 H-imidazo[ 4,5 ·c:jpi ridin·2-amina; N-( 4·(3·morfolinopiridin-2-iloxi)lenil)-1 H-imidazo[4,S-c] pirldln·2·amina; N-(4·(3·ciclopropilpiridin-2-iloxi)fenillbenzo[d]oxazol·2·'amina; N-(2-fluoro-4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]liazol-2-amina; N-(S-(3-(trifluoromelil)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)·1 H-ben zo[ djimidazol-2·amina; 2-( 4-(benzo( d]tiazol-2-ilamino )fenoxi)-N -(furan-2-ilmeti I)nicotinamida; 1-«2-(4-(benzo(d]llazoI-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)meitil)pirrolidin-3-0I ; 4-(2-(4-(benzo[d]liazol-2-carbOnil)fenoxi)plrldln-3-il)bel'zonitrilo; (4-(3,3'-bipllidin-2-iloxi)lenil)(benzo[d)tiazol-2-il)metan.Jna; benzo[d]liazOI-2-il(4-(3-morfolinopiridin-2-iloxi)fenll)metanona; 4-(2-(4-{banzo[d]tlazol-2-ilamino)fenoxi)plridin-3-II)benzonJtrllo; 3-(2-(4-(banzo[d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridln-3-II)benzonilrilo;
N·(4·(3-ciclopenlenilpiridin-2-iloxi)fenll)benzo(djliazol-:~-amina;
N.(4.(3,3'·biplridln·2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazol-2-amlna; N-(4-(3-(2.metoxipirimidin-S-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzCJ[d)tlazol-2-amina; 3 5 N.( 4-(3-(plrlmidln-S-il)pi ridin-2-iloxi )fenil)benzo(d]tiazol-2 -amina; 4-(2-(4-(benzo[dltiazol-2·ilamino)fenoxi)piridin-3-il)benzoalo de metilo;
36
N-(4-(3-(3-metoxifenil)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazcJI-2-amina;
N-(4-(S'-metoxi-3,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)benzo(d]liaZCII-2-amina; N-(4-(S'-cloro-3,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)benzo(d]tiazol-2-amina; N-( 4-(2' -metil-3,4' -bipi ridin-2-iloxi)fenil)banzo[ d]tiazol-:2-amina; N-( 4-(2' -lluoro-3,4' -bipiridin-2-iloxi)fenil)benzo(d]tiazol··2-amina; N-(4-(3-(2,3-dihidrobenzo(bBl ,4]dioxin-6-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[djtiazol-2-amlna; N-(4-(3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-II)piridln-2-lIoJd)fenll)benzo[d]tiazol-2-amina; N-(4-(3-(benzo[dJ[I.3]dloXOI-5-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazol-2-amína;
N-(4-(3-ciclohexenilpiridin-2-lloxi)fenil)benzold]tiazol-~!-amina;
N-( 4-(3-(3,6-dihidro-2H -piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)bElnzol djtiazol-2-amina: N-(4-(S' -metil-3,3' -bipiridin -2-iloxi)fenil)benzold]tiazol-:2-amlna; N-(4-(2'-metoxi-3,4'-bipiridin-2-iloxi)lenil)benzo[d)tiazol-2-amina; N-( 4-(3,3' -bipiridin-2-iloxi )fenil)-1 H-benzoldjimidazol-2-amina; 1 -metil-N-( 4-(6' -metil-3,3' -bipiridin-2-iloxi)fenil)-1 H-benzo[ d)imidazol-2-amina; N-( 4-(S' -metil-3,3' -bipi ridin-2-iloxi)fenil)-1 H-benzoldjimidazol-2-amina; N-(4-(3-ciclopentenilpiridin-2-iloxi)fenil)benzo(d]liazol-2-amina; N-(4-(5'-(metiltio)-3,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)benzo(d]tiazol-2-amina; N-( 4-( 4' -metox; -3,3' -bipiridin -2-iloxi)fenil)benzo[ djtiazo!-2-amina; (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4··il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona; (1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)(4-(3-(letrahldro-2H-plran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)melanol; 2-( difluoro( 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metil)-1 H-benzo[ d]imidazol; (4-(3-(3,6-dihidro-2 H-plran-4-il)piridln-2-iloxl)fenil)(1-melll-1 H-benzo(d]imidazol-2-il)metanona; ( 1 -metil·1 H-benzoldjimidazol-2-1I)(4-(3-(lelrahidro·2H-pi ran-4-il)piridin-2 -iloxi)feníl)metanona: 1-( 4-metoxibencil)-N-( 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1 H-benzo(dllmidazol-2 -amina; 7-metoxi-N-(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)plridin-2-1lolCj)tenll)-1 H-benzo(d]imidazol-2-amina; N-(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)lenil)benzo[djliazol-2-amlna; N-(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)lenil)benzo[djoxazol.2-amina; N-(4-(3-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)l'enil)benzo[djtiazol-2-amina; 4-(2-(4-(benzo(d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)tetrahidro-2H-p;ran-4-ol; (1 H-benzo[dlimidazol-2-il)(4-(3-(4-(difluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)lenil)metanona; ( 1 H -benzol dlimidazol-2 -il)(4-(3-(letrahidro-2H.piran-3 ..iI)piridin-2-iloxi)fenil)metanona; N-(4-(3-(tetrahidro-2H-piran·3-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2-amina; (±)-N-(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)pirldln-2·iloxi)fenil)benzo[dltiazol-2-amina; (1 H-benzo( djlmidazol-2-il)(4-(3-« 1 R.4R)-4-hidroxiciclohexil)pirídln-2 -iloxi)1enll )metanona; (1 H-benzo( d]imidazol-2-il)( 4-(3-« 1 S. 4S )-4-hidroxiciclohexil)piridin-2 -iloxl)fenil)metanona; 4-(2-(4-(benzo(dltiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohex-3-enol;
37
4-{2-(4-(benzo[d]tiazol-2.jlamlno)fenoxi)piridln-3-il)ciclohexanol;
(1 H-benzo(dJlmldazol-2-il)(4-(3-«1 rAr)-4-hidro:Ki-4-me,tilciclohaxil}piridin-2-iIO:Ki)fenil)melanona;
(1 R AR)-4-{2-( 4-(benzo( d)liazol-2-ilam ino)fenoxi)piridin-3-il)-l-melilciclohexanol;
(1 H-benzo(d]imidazol-2-il)( 4-(3-( (1 S ,4S)-4-hidro:K¡-4-(lrifluorometil)ciclohellil)piridin-2-ilOxi)fenil)melanona;
S
(1 H -benzoldlimida201-2-il){ 4-(3-« 1 R, 4R)-4-hidrolli-4-(trifluoromelil)ciclohexil)piridin -2.jloxi)lenil)melanona;
(1 H-benzoldlimidazol-2-il)(4-{3-((1 S, 4S)-4-etil-4-hidroxiciclohexil)pi ridin-2-i loxi)lenil )metanona;
( 1 H-benzo[ djimidazol-2-il)(4-(3-( (1 R,4 R)-4-etil·4-hid roxiclclohexil)piridln-2-iloxi)fenil)metanona;
(4-{3-((48,78)-1-oxaespiro(3.5jnonan-7 ·il)piridin-2-ilo):I)lenll)( 1 H-benzo[ d)lmidazol-2-il)melanOna;
4-(2-(4-{lH-benzoldjimidazoI-2-carbonil)fenolli)piridin--3-1I)ck:1ohexanona;
10
4-(2-(4-{benzo[d]liazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanona;
4-(2-(4-( 1 H-benzoldJimidazol-2-carbonil)fenoxi)piridinH 3-il )ciclOheptaoona;
( l H-benzo(d~mida201·2'¡1 )(4.(3-(ollepan-4-il)piridi n-2'¡loxi)fen~)metanona;
N-(4-(3-(oxepan-4-il)piridin-2-llox0lenil)benzo[d]liazol-2-amina;
5-(2-(4-(1 H-benzold)imidazol-2-carbonil)fenoxi}piridin··3-il)azepan-2-ona;
15
5-(2-(4-( 1 H-benzo[dlimidazol-2 -carbonil)fenoxi}piridin·.a-il)-I -metilazepan-2-ona;
(rac}-cis-3-(2-(4-(benzo(d]liazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol;
{rac)-trans-3-(2-{ 4-(benzo( djllazol-2-ilamino )fenoxi)piri din-3-~)ciclohexanol;
(rac)-E -3-(2-( 4-(benzo( d)liazol-2-ilamino)lenoxi)plridinH 3-il)-1 -metilciclohexanol;
4-(2-(4 -(benzoldjtiazol·2-ilamln o )fenoxi)piridin-3il)-l -meti lp~eridi n-2 -ena;
20
4-{2-( 4-( 1 H-benzo( d~midazol-2 -carbonil)fenoxi)pi ridin· 3-11)-1 -metilpiperidin-2-ona;
(R)-4-(2 -( 4-( 1 H-benzo( d]lmldazol-2-carbonil)lenoxi)pi6din-3-il)-1-metilpi rrolidin-2-ona;
(S}-4-(2-( 4-( 1 H-benzo( d )imidazol-2-cartonil)f6noxi )piridln-3-il)-' -metilpi rrolidin-2-ona;
4-(2-{ 4-(benzo[d]tiazol-2-ilamlno llenoxi )piridin-3-il)-1-melilpl rrolidin-2-ona
1-(4-(2-( 4-(1 H-benzo(d]imidazol-2-carbonil)tenoxilpiridin-3-il)piperldi n-l-il)etanona;
25
1-(4 -(2-(4-{benzo[d)llazol-2-Uamino)fenoxi}piridin-3-II)-5 .6-dlhldropiridin-l(2H)-iI)etanona:
1-( 4-(2-{ 4-(benzo{ d]tiazOI-2-ilamino )Ienoxi lpiridin-3·W )piperidin·1-lI)etanona;
4-(2-( 4-{ 1 H-benzo[ d]imidazol-2-ca rbonil)fenoxi)piridi n-3-il)piperidin-l -carboxilato de tere-bulilo:
(lH-benzo(d)imidazol-2-il)(4-(3-(piperidin-4-¡¡)piridin-2-iloxi)fenil )metanona;
1 -(5-(2-(4-(1 H -benzo[d]imidazol-2-ca rbonil)fenoxi Jpiridin -3-if)-3,4-dihidropiridin-l (2H)-il)etanona;
3 O
(8)-1-{3-(2-{ 4-{ 1 H-benzo(d]imidazol-2-carbonil)fenoxi )piridin-3-il)piperi di n-l-il)etanona;
(R )-1-(3-{2-( 4-( 1 H-benzoldJimidazol-2-carbonil)lenoxi )plrldin-3-il}pipe ridin-l -il)elanona;
(S)-I -(3-(2-( 4-(benzo(dltiazol-2 -¡lamino)fenoxi)piridin.3-il)piperidin-l -¡I)elanooa:
(R ¡-1 -(3-(2-( 4-{benzold]tlazol-2-ilamino )fenoxi¡piridin-3-il)piperidi n-l -il )etanona:
(R)-1-(2-(2-(4-( 1 H-benzo[ d]imidazo!-2-carbonil¡lenoxi)pir idin-3-il)pi peridin-l-il}elanona:
35
(S )-1 -(2-(2-(4-( 1 H-benzo[d)imidazol-2 -carbonil)fenoxi)piridin -3-il)piperidin-l-il)elanona:
1-{3-{2-( 4-( 1 H-benzo( djlm1c!azol-2-carbon il)lenoxl)plrldin-3-il )pirrolidin-l-il)etanona;
38
1-(3-(3-(4-(1 H-benzo[dJlmldazol-2 -carbonil)fenoxi)pirazin-2-il)piperidin-l-il)etanona; N-(4-(3-(tetrahidrofuran-2-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[djtiazol-2-amina; (Al-(1 H-benzo{d]imidazol-2-il)(4-{3-(tetrahidrofuran-2-·jl)piridln-2-iloxilfenil)metanona (5)-(l H-benzo[d]imidazol-2-il}(4-(3-(tetrahidrofuran-2-jl)piridin-2-iloxi)fenil)metanala;
5 N-(4-(3-(tetrahidroluran-3-il)piridin-2-iloxi)lenil)benzo(dltiazol-2-amlna; (1-(2-fluoroelil )-1 H-benzo{ d]imidarol-2-il)(4-{3-(tetrahidroluran-3-a)pi ridin -2-1 loxi)lenil) metanona; 3-(2-(4-(1 H-benzoldjimldazol-2-carbon~)lenoxi)piridin·-3-II)clclopent-2-enona; (IH-benzo[d]imidazol-2-11){4-(3-(3-hidroxiciclopentil)plridln-2-iloxl)fenil)metanona; 3-(2-(4-(benzo[djtiazol-2-1lamlno)lenoxi)pitidin-3-il)ciclopent-2-enona;
10 3-(2-(4-(benzo[ d}tiazol-2 -ilamino) lenoxi)piridin-3-il)ciClopentanol;
3-(2-{4-('H-benzo{dlimidazol-2~afbonil)lenoxi)piridin-3-il)ciclopentanona; 3-(2-{ 4-(ben zo[djliazol-2 -~ amino)fenoxi)pi ridin-3-lI)ciclopentanona; (i H-benzo[ d)midazol-2-il)( 4-(3-« 1 8 ,38)..J-hidroxi-3-{trifluorometif}ciclopenti l)plridln-2-lIoxl)fe nil)metanona; {1 H-benzo[ djimidazol-2-il}( 4-(3-« 1 8,3R)-3-hidroxi-3-rnetllciclopenlil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
15 3-(2-( 4-(benzo(d)tiazol-2-lIamino)fenoxi)pi ridin-3-il)-'-lT1etllciclopentanol; 1 H-bencimidazol-2 -il( 4-«3-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-ti oplran-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)metanona; N-(4-(5 -(tetrahldro-2H-pi ran -4-il)pirimidin-4-iloxi)fenil)benzo[ dttiazol-2-ami na; ( 1 H-benzo( dJmidazol-2-ji)( 4-(S-{ 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-~)pirimidin-4-iloxi)lenil)metanona; 1 -{ 4-( 4-( 4-{benzo( djl1azol-2 -i!am in o)fenoxi)pirim idin-S-il)-S,6-dihidropi rid in-1 (2H)-il)etanona;
20 (l H-benzo[d]imidazol-2-1I)(4-(2'-fluoro-6-meloxl-3,4'-bipiridin-2-1loxi)fenn)metanona; (1 H-benzo[d]imidazol-2-U)(4-(3-{4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona¡ (4-(3-( 4-lIuorotetrahidro-2H-piran-4-il)plrktln-2 -Uoxi)fenll)( 1 -matil-1 H-benzo[djimidazol-2 -il)melanona; 1-(4-(2-(4-( 1 -metil-1 H-benzo[djimidazol-2-carbonll)fenoxl)plrldin-3-il)plpe ridin-l -11 )elanona; (±)-( 1 H-benzo(djlmidazol-2-iJ){ 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-2-iloxi)lenil)metanona;
25 (1H-bElnzo(d]imidazol-2 -H)(4-(3-« 1 s, 4s)-4-hidroxi-4-motilclclohexil)piridin-2 -iloxi)fenil)me !anona; ( , S,4S)-4-{2-( 4-(benzo[ djtiazol-2-ilami no) fenoKi)pirldi n-3-lI)-' -metilciclohexanol; (rac)-cis-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(3-hidroxiclclcIheKII)plridin-2-iloxi)fenil)metanona; (rae)-trans-( 1 H-benzo[ dJlmldazol-2-il)( 4-( 3-(3-hldroxlciclohexil)piridin-2-iloxi)fenU)metanona; (rac)-E-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(3-hidroxi-3-rTl()tilclclohexil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
30 ( 1 H-benzo[ djimidazol-2-il)( 4-(3-(tetrahidrokJ ran-3-¡ I)piridi ~2-Uoxl)tenil)metanona; 2-(4-{ 1 H -benzo[ djimidazol-2·carbQnil)fenoxi)-N-(2 -(plrldin-2-illetif)nicotinamida; 2-(4-{lH-benzo[djimidaz:ol-2-carbonil)fenOld)-N-fenetilnicolinamida; (5)-2-{ 4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-carbonil)fe noxi)-N -(2-fenllpropll)n icotinamida; (R)-2-( 4-( 1 H-benzo(d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)-N -( ' -·hldroxl-3-fenilp ropan-2-il)nicolinamlda;
35 (8)-2-(4-(1 H -benzo[djimidazol-2 -carbonil)fenoxl)-N-( l-hldroxi -3-lenilpropan-2 -il)nicotinamida; (5)-2-(4-(1 H -benzol d]im idazol-2 -carbonil)fenoxi)-N-( l-metoxi-3-te nilpropan-2-il)nlcotl namlda:
2-(4-(lH-benzo[d]imidazol-2-cartonil)fenoxi)-N-(2-(tiolen-2-il)etil)nicolinamida;
(S)-2-( 4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2 -earbonil)fenoxi)-N-( 1 ..meloxipropan-2-il)nicotinamida;
2-(4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)-N-(2-(piridin -2-il)elil)nicolinamida;
2-(4-(lH-benzo[d]imidazol-2-cartonil)fenoxi)-N-(2-hid¡'oxietil)nicolinamida;
5
(rae )-2-( 4-( 1 H-benzo[d]imidazol-2-cartonil)fenoxi)-N-( 1-(piridin-2-iI)propan-2-il)nicolinamida;
2-(4-( 1 H-benzo[d]imidazol-2-caroonil)fenoxi)-N-(2-me'til-2-( piridin-2-il)propil)nieotinamida:
2-(4-(1 H-benzo[ d]imidazol-2-cartonil)lenoxi)-N-(l -beneileiclopropil)nicotinamida:
(S)-2-(4-( 1 H-benzoldJimldazol-2-ca rbOnil)fenoxi)-N-( 1 ··hidroxi-3-( 4-metoxifenil)propan-2 -il)nicolinamida:
(S)-2-( 4-( 1 H -benzoldJimidazol-2-earbonil )fenoxi)-N-( l-·hidroxi-3-( 4-hidroxifenil)propan-2-il)nicolinamida:
1 O
2-(4-( 1 H-benzoldjimidazol-2-cartxgt;nil)fenoxi)-N-(2 ,3-dí hidro-l H-inden-2-il )nieotinamida;
(R)-2 -(4-( 1 H-benzo[ d)imidazol-2-caroonil)fenoxi)-N-(2 .-fenilpropil)nieolinamida:
2-(4-( 1 H-benzol d]imidazol-2-caroonil)fenoxi)-N-( 1-( 4-tluorofenil)-2-metilpropan-2-il)nieotinamida;
(rae) -2-( 4-{ 1 H-benzo[ d)imidazol-2-carbonil)fenoxi)-N-( 1 -( 4-fluorofenil)propan-2 -il)nieotinamida;
(R)-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(tetrahi drofuran-3quot;~)piridin-2-iloxi )lenil)metanona:
15
(S )-( 1 H -benzol d]imidazol-2-il)( 4-(3-(letrahidrofuran-3-i l)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
(R)-N-(4-(3-(tetrahidrofuran-3-il)piridln-2-iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2-amina;
(S)-N-(4-( 3-(tetrahidrofuran--3-il)piridin -2-iloxi)fenil)ben zoldjtiazol-2-amina:
(S)-(tH-benzo[d]imldazol-2-il)(4-(3-(letrahidrofuran-2-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
(R)-( 1 H-benzo(d]imidazol-2-il)( 4-(3-(tetrahidrofuran -2-il)plridin-2-iloxi)fenil)metanona:
20
(1 H--benzoldjimidazol-2-1I)( 4-( 3-{( 1 R ,3R) -3-(hidroximeljl)clclopentil)piridin -2-iloxi)fenil)meianona:
(1 H-benzo[djimidazol-2-il)(4-(3-((1 R,3S)-3-(hldroximel.P)ciclopentll)piridin-2-iloxl)fenil)metanona;
(1 H -benzoldjimidazol-2 -il)( 4-(3-(( 1 S ,3S)-3-(hidroxlmetil}ciclopentu)piridin-2-iloxi )fenil)metanona;
( 1 H-benzo( djimidazol-2-il)( 4-(3-(( 1 S,3R) -3-( hidroximetH)eielopentil )piridln-2-iloxi)fenil )metanona;
(1 H-benzo[d]ímidazol-2-il)(4-(3-((1 S,3R)-3-hldroxiciclohexil)plrldin-2-iloxl)lenil)metanOlla:
25
(1 H-benzo( djimidazol-2-il)( 4-(3 -C( 1 R ,3S)-3-h idroxiciclohexil)piridin-2 -iloxl)lenil)metanona:
(1 H-benzo( d]imidazol-2 -il)( 4-(3-(( 1 S,3S)-3-hidroxieielohexil)piridín-2-iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo[ dJimidazol-2-il)( 4-(3-(( 1 R ,3R )-3-hidroxiciclcthexil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
( 1 r ,4r)-4-(2-( 4-(benzo( d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-:3-il)cielohexanol;
(1 r,4s)-4-(2-(4-(benzoldJtiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin -3-il)ciclohexanol;
30
(1 A,3S)-3-(2-(4-(benzo[d)tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol:
(1 S,3R)-3-(2-( 4-(benzo[ d)tiazol-2-ilamino )fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol:
(IS,3S)-3-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol;
(1 R,3A)-3-(2-(4-(benzo[dlliazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol;
(R)-1-(3-(2-( 4-( 1 H-benzo[ djimidazol-2-carbonil)fenoxi) piridin-3-il)piperidin-l -il)etanona;
3 5
(S)-I-(3-(2-( 4-( 1 H-benzo(djimidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)piperidin-1-il)etanona;
(( 1 H -benzold]imidazol-2-il)( 4-{3-(( 1 S,3R)-3-hidroxlciclC)pentil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona:
40
1O
« 1 H-benzo(d]imidazol-2-il}(4-(3-« 1 R.38)-3-hidrolticiclopentil)piridin-2-iIOlti)fenil)metanona; «1 H -benzo(d]imidazoI-2-il)( 4-(3-« 1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil)piridin-2·IIOxl)lenll)metanona; «1 H-benzo(dJimidazoI-2-il)( 4-(3-( (1 R,3R}-3-hidroxicicl opefllil)piridin-2-iloxf)fenll)melanona;
( 1 R .3S }-3-(2-(4-( benzol dlliazol-2 -ilamino }fenoxi)pi ridin-3-il)ciclopontanol; ( 1 A .3R)-3-(2-( 4-(benzo[d]tiazol-2-i lamlno)fe noxi)piridin-3-il)ciclopentanol; ( 1 S. 3R)-3-(2-(4-(benzo[ dltiazol-2-ilamino )fenoxi)piridin-3-il)ciclopenlanol; (IS.3S)-3-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclopentanol; (S)-3-(2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)ciclopentanona;
(R)-3-(2-(4-(1 H-benzo[d]lmldazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)ciclopentatlona;
(1 H-benzo[ d]imldazol-2-11)( 4-( 3-« 1 A,3S )-3-hidroxi-3-rnetllclcl~ntll)pirid¡n-2-i l exi)fe nil)metanona;
( 1 H-bonzo[ d]lmldazol-2-it)( 4-(3-« 1 S ,35}-3-hidroxl-3-melilcic\openlil )Piriaquot;II1-2.iloxi )fen il)metanona;
( 1 H-benzo[d]lmidazol-2-i1)(4 -(3-« 1 A,3A)-3-hldroxl-3-rnetilciciopenlil )piridi n-2-iloxi)fenil)metan ona;
( 1 H-benzo[dli mldazol-2-iQ(4-(3-«1 S ,3A)-3-hidroxi-3-metllclclopentil)piridin-2-iloxi)fenil)melanona;
( 1 S,3A)-3-(2-( 4-(banzo[ dltiazol-2·ilamino)lenoxí)piridin-3-il)-1-metilciclopenlanol;
(1 A,3A)-3-(2-(4-(benzo[dttiazol-2-~amino)lenoxl)piridin-3-¡1)-1 -mctilciclopentanot
( 1 A,3S )-3-(2-(4 -(benzo[djtiazol-2-ilamino )fenoxi~iridin-3-i!)-I-metilcidopentanol;
( 1 S. 3S )-3-(2-(4-{benzold]tiazol.2-i1amino)fenoxi)piridin-3-il)-I -meti lciclopentanol;
(' H·benzo[d ]lmldazol-2-i 1)(4 -(3-« 1 R, 3R) -3-hld roxl-3-{t ritluoromat~)clciopenlil):gt;iridln-2-lloxi )fenil)m manona;
(1 H -benzo[d)imidazoi-2-il)(4-(3-« 1 8 ,38 )-3-hidroxi-3-(lrifluorometil )ciclopentil )pl rldin-2-iloxi)fenll )metanona:
(S )-2 -(4·( 1 H-benzo[ djimidazol-2-carbonil )fenoxi)-N-( 1 ..( 4-fluorofenil}propan-2-il)niCOlinamida;
(A )-2-(4-( 1 H-benzo[d ]imidazol-2-carbonil)fenoxi )-N-( 1·-(4-fluorofenil )propan-2-II)nlcotinamida;
(S )-2-( 4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2 -carbonil)fenoxi)-N-( 1 ..(pi ridin-2-il )prOpan-2.il)nicotinamida;
(A)-2 -( 4-( 1 H -benzol d]imidazol-2 -carbonil)fenoxi )-N-( 1··(piridin-2-U)propan-2.il )nicotinamida;
(1 S, 3S )-3-(2-( 4-(benzo[d)tiazOI-2 -ilamino)fenoxi)piridin-3-il)-I -metilciclohexanol;
(1 R .3R)-3-(2-( 4-(benzo( djt1azol-2-i lamino )fenoxi)pirian-3-il)-I-metilciclohexanol;
( 1 H-benzo(d)lmldazol-2 -11 }(4-(3-((1 S.3S )-3-hidroxi-3-m etilciclohexil)piridln-2-iloxi)fenil)metanona;
(1 H-benzo[dJimidazo/-2-il )(4-(3-( ( I R.3 A)-3-hidroxi-3-metilciclohexil)piridin-2-1I0ltl)fenil)metanona; o
cualquier sal 'annacéuticamenle aceplable de los mismos.
Otro aspecto de la invención S9 refiera a compuestos seleccionados del grupo que coosiste en compuestos del
grupo (V) a continuación: (4-(3.4' -blpl ridi n-2-iloxi)fen 11)(1 H-benzo[ djimidazol-2-il) metanona (1 H-benzold]imidazol-2-il){4-(3-(2-metoxipiridln-4-ll)plrldin-2-i10xi)!cnil)metanona; (1 H-benzo[ d]imldazol-2-11)(4-(3-( l-menl-1 H-pl razot-4-il )piridin-2 -iloltl)fo nil)melatlona; (1 H-benzo[ d]imldazol-2-il)(4 -(3-( 1 -clclopropil-l H-pi razol-4-il)piridin-2-iloxi )Ienil)melanona; (IH-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)motanona: (1 H·benzo[d]imidazol-2 -il)( 4-(3' -metoxi-3,4' -bipiridin-2 ..iloxi)fenil)metanona; (5-fluoro-l H-benzo[ d]imidazol.2-il)( 4-(2' -fluoro-3,4' -blpiridin-2-iloxi)fe nll}rnetanona;
(1 H-benzo(djimidazol-2-il}(4-(3'·metoxi-S,4'-bipiridin-2-iloxi)fenil)metanona:
N-( 4-(S, 4'-blpl rldln-2-Uoxi)fenil)benzo[ djtiazot-2 ·amina:
N-(4-(S·(piridln-4-lI)plrldln-2-ilOxl)fenil)-1 H·benzo[djimidazol·2-amina:
N-( 4-(3·(pirlmidin-4-lI)pirldln-2-iloxi )fenil )·1 H-benzo[d, midazol-2-amina:
4,6-difluoro-N-(4-(3-(plrimldin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1 H-benzo[d)imidazol-2-amina;
4-fluoro-N-(4-(3-(pirimldin-4-II)plridln-2-iloxi)fenil)-1 H-tlenzo[d)imidazol-2-amina:
4-fluoro-N-( 4-(3-(piridin-4-il)piridin-2 -iloxi}lenil)-1 H-benzo[djimidazol-2-amina;
4,6-difluoro-N-( 4-(3-(piridin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1 H ·benzo(djimidazol-2 ·amina;
N-(4-(3-(piridin-4-il)piridin-2-iloxi)lenil)benzo[d]tiazol-2-amina;
N-( 4-(3' -metoxi-3,4' -bipiridin-2-iloxi)lenll)benzo(d]tlazc~-2-amina;
N-(4-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-lloxi)fenll)benzo(d]tlazol-2-amina;
N-(4-(2'-(trifluorometil)-3,4'-biplrldln-2-iloxi}lenil)benzo(d]tiazol-2-amina;
( 1 H·benzo(d]imidazol-2 -il)( 4-{5-(2-fluoropiridln-4-II)-2-metoxlplrlmidln-4-iloxi)fenil)metanona; o cualquier sal fannacéuticamente aceptable de los mismos.
También se da a conocer un método de tratamiento de estados que pueden tratarse con inhibido res de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto del grupo (V).
También se da a conocer un método en el que dicho estado que puede tratarse con inhibidores de PDE10 se selecciona de! grupo que consiste en psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivocompulsivo, discinesia tardia, coreas, depresión, trastomos del estado de ánimo, impulsividad, toxicomanía, trastomo de hiperactividadldéficit de atención (THDA), depresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad del núcleo caudado o putamen, demencia y manfa con enfermedades del nticleo caudado y palidal, Y compulsiones con enfermedad del núcleo palidal.
También se da a conocer un método en el que dicho estado que puede tratarse con inhibidores de PDE10 se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, b'astomo bipolar y trastorno obseslvo-compulsivo.
Otro aspecto de la invención se refiere a una comp~;lción farmacéutica que comprende un compuesto del grupo (V) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable,
Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos '1 se representan normalmente en forma de mezclas racémicas. Eerta invención pretende abarcar mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémlcas y diastere6meros '1 enantiómeros separados.
La presente invención incluye todos los compuestos marcados de manera isotópica farmacéuticamente aceptables de la presente invención en los que uno o más átQmos se sustituyen por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen, ~ro no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y3H, carbono, tales como 11 e, 13e y 14e , cloro, tales como 38el, flúor, tales como 18F, 'Iodo, tales como 1231'1 12\ nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 '1 1°0, fósforo, tales como 32p '1 azufre, tales como 5S.
Determinados compuestos marcadoS de manera isotópica de la presente invención, por ejemplO, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de sustrato 'l/o fánnaco. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14e , son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección a punto.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in lIivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto PUedB preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como lle , 18F, 150 '1 13N, puede ser titil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Pueden prepararse generalmente compuestos marcados de manera isotópica de la presente invención medianto técnicas convencionales conocidas por los expertQS en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos IJsando un reactivo marcado de manera isotópica apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anterlonnente.
Los solvatos farmacéutlcamente aceptables segun la invención incluyen aquéllos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido de manera Isotópica, por ejemplo D:!O, de-acetona, de·DMSO.
Las realizaciones especlftcas de la preserie invención incluyen los compuestos mostrados a modo de ejemplo en los ejemplos a continuación y sus sales, complejos, soIvatos. polimorlos, Vestereoisórneros de los mismos. A menos que se especifique otra cosa. las siguientes definiciones se aplican a términos encontrados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones:
quot;Alk Ca-~quot; significa un grupo alquilo que comprende un minimo de (l y un máximo da IJ átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres, en el que (l y p representan numeros enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección pueden contener también uno o dos dobles o triples enlaces. Una designación de alk Ca Indica un enlace directo. los ejemplos de alquilo C,.e Incluyen, pero no se limitan a 109 siguientes
M
MGrupo benzo, solo o en combinación, significa el radical divalente C4~=, una representaCión del cual es -CH .. CHCH_CH_, que cuando se une de manera vecinal a otro anillo forma un anillo de lipo benceno, por ejemplo tetrahidronaftlleno, indO! y similares.
los términos quot;oxo-y quot;tkgt;xo~ representan los grupos =0 (como en carbonilo) y ::$ (como en tiocarbonilO), respectfvamente.
1--1alo-o ~halógeno~ sI\Jlifica un átomo de halógeno seleccionado de F, CI , Br y 1.
quot;Haloalk CV_quot;quot; significa un grupo alQUilo, tal como se describió anteriormente, en el que cualQUie r número (al menos uno) de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena da aJk se sustituye por F, CJ, Br o 1.
El grupo N(R&)A· y similares incluyen sustituyentes en los que los dos grupos Aa forman Juntos un anillo, incluyendo opCionalmente un álomo de N, O o S, e incluyen grupos lales como;
El grupo N(alk ea.p)-alk Ca-p, en el que a y IJ son tal oomo se definieron ante riormente, íncluyen suslltuyenles en los que los dos grupos alk Ca-p forman juntos un anllro, que incluye opcionalmente un átomo de N, O o S, e incluyen grupos tales como:
MCarbociclo~ significa un anillo que COf11lrande por sf mismo o en combinación con olros términos, representa, a menos que se establezca otra cosa, fa versión cíc~ca de -a/k Ca-p~. Por tanto, el lénnino ~carbocicloquot; pretende induirse en los términos quot;alk Ca-p-. Los ejemplos de carbociclo incluyen ciclopentilo, ciclohaxilo, t-dclohexanilo, 3ciclohexenilo, clclohoptifo, c\clobulfleno, ciclohex¡leno y similares.
quot;Heterocicloquot; significa un anillo que comprende al me nos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de N, O y S. los ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las reivindicaciones incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
ó ó Ó V cJ e; o()é) O()o()OOo CQ Ce) cc~ ():) CQ ()) co co ():} co Q:;¡ ():d O:~N (:xJ ro CQ ce ¡)) ():) ca 6:J ro Ce) (;c) Ce) Cc~
y d;¡.
~Sal farmacéuticamente aceptable-significa una sal preparada por medios convencionales, y las conocen bien los
5 expertos en la técnica. Las quot;sales farmacológicamente aceptablesquot; incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, incluyendo pero sin limitarse a ácido c:lorhldrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido elanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumáriCO, ácido succlnico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandéllco y similares. Cuando los compuesto~; de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo
10 carboxilo, entonces los pares catiónicos farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxilo los conocen bien los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de ·sales farmacológicamente aceptablesquot; véase a continuación y Berge st al,
J. Pharm. Sci. 66: , (1977).
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quot;Saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturadoquot; incluya suslituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente ¡nsaturados con hidrógenos y suslituventes parcialmente saturados con hidrógenos.
quot;Grupo salienle~ se refiere generalmente a grupos fácilmente desplazables por un nucle6filo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol. Tales grupos sallente,s se conocen bien en la técnica. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzc.triazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Se indican en el presente documento los grupos salientes preferidos cuando sea apropiada.
quot;Grupo protectorquot; se refiere generalmente a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para impedir que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxllo, amino, hidroxilo, merlt;:apto y similares, experimenten reacciones no deseadas, tales como nucleófilas, electrófilas, oxidación, reducción y similares. Se indican en el presente documento los grupos protectores preferidcJs cuando sea apropiado. los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, aralquiJo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, aliJo. alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo. aralcoxlcaJbonilo, sililo y similares. los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a. bencilo. orto·mel'ilbencilo. tritilo y benzhidrilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquila. alcoxilO, hidroxilo, nitro, acilamino, acilo y slmllares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. los ejemplos de grupos arllo Incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9·(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. los ejemplos de cicloalquenilalquilo o radicales cicloalquenilalquilo sustituidos tienen preferiblemente 6·10 átomos de carbono, incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilmetilo y similares. los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralooxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxlcarbonllo. Isobutoxicarbonilo, benzo~o, benzono sustituido, butirilo. acetilo. trifluoroacetilo. tricloroacetilo, ftalono y similares. Puede usarse una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, del mismo modo que un grupo amino primario puede protegerse mediante tanto un grupo aralquilo como un grupo aralcoxicarbonilo. los grupos protectores de amino también pueden fOllllar un anillo heterociclico con el nitrógeno al que están unidos, por eJemplo 1,2-bis(metilen)benceno. ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y en los que estos grupos heterociclicos pueden incluir además anillos de cicloalquilo y arilo contiguos. Además, los grupos heteroclclicos pueden estar mono, di o trísustituidos, tal como el nitroftalimidllo. los grupos amlno también pueden protegerse frente a reacciones no deseadas, tales como oxidación, a través de la fOllllación de una sal de adición. tal como clorhidrato, ácido toluenosullónico, ácido trifluoroac{¡tlco y similares. Muchos de los grupos protectores de amino también son adecuados para proteger grupos carboxilo, hidroxilo y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxilo y mercapto, tales como terc·butilo.
Grupos protectores de sllIIo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. los grupos protectores de silito adecuados incluyen, pero no se limitan a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno. 1,2·bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de grupos amino proporciona grupos mono o disililamino. la sililación de compuestos de aminoalcohol puade conducir a un derivado de N,fIJ.O-trisililo. la eliminación de la función sililo de una función silil éter se logra fácilmente mediante tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de fluoruro de amonio o hidróxido de metal, o bien como una etapa de reacción diferenciada. o bien in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cllJruro de trimetilsilllo, cloruro de terc-butil-dimetitsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenllmetilsilllo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. los expertos en la técnica conocen bien métodos para la sililación de ami nas y la eliminación de grupos protectores de sililo. los expertos en la técnica de química orgánica, inclultendo quimica de aminoalcoholes o aminoácidos/ésteres de aminoácidos. también conocen bien métodos de preparación de estos deri vados de amina a partir de los correspondientes aminoácidos. amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos.
los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectarán a la parte restante de la molécula. Estos métodos se conocen bien en la técnica e incluyen hidrólisis ácida. hidrogenolisls y similares. Un métooo preferido implica la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector de t-butoxicarbonilo puede eliminarse utilizando un ácido orgánico o inorgánico, tal como Hel o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante puede neutralizarse fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector de carboxilo. tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo. 4-metoxifenilmetllo y similares puede eliminarse en condiciones de hidrólisis e hldrogenolisis bien conocidas por los expertos en la técnica.
Debe indicarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en fOllllas tautoméricas, tales como grupos guanidina y arnina clclicos y aclclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' quot;quot; O. S. NA). y similares, que se ilus'lran en los siguientes ejemplos:
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NR' NHA'
NHR'
RJ-.NH:-=RANRquot;
RHNÁNAo
Y' Y'·H
NR,If \ NHA'
ÓH
-
-
Ó RHNJ-.NHI:-RNÁNHRo
Y' Y'H Y'
CY' --CY' --6
o OH
R.Jl.AR'
y aunque se nombre, describa, presente ylo reivindique una forma en el presente documento, se pretende que todas las formas tautoméricas estén inherentemente incluidas en lal nombre, descripción, presentación y/o reivindicación.
La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen enumeraciones de especies usando la expresión quot;seleccionado de... y ...~ y quot;es.,.o, ..~ (en referencia algunas veces a grupos de Markush). Cuando se usa esta expresión en esta solicitud, a menos que se estalJlezca otra cosa, pretende incluir el grupo como un todo, o cualquier miembro individual del mismo. o cualquier subgrupo del mismo. El uso de esta expresión es meramente para fines de abreviatura y no pretende de ningún mc,do limitar la eliminación de subgrupos o elementos individuales según se necesite.
Utilidad y métodos de uso
Se dan a conocer en el presente documento métodl)S para tratar un trastorno o enfermedad inhibiendo la enzima PDE1a. Los métodos, en general, comprenden la et,Jpa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros o una sal o solvato farmacéutlcamoote aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita para tratar ettrastomo o enfermedad.
En determinadas realizaciones, esta invención proporciona un uso de un compuesto tal como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad que puede tratarse mediante la inhibición de PDE1a.
Los compuestos de la presente invención inhiben la a,clividad enzimática de PDE 1 O, Y por tanto elevan los niveles de AMPc o GMPc dentro de células que expresan POE·IO. Por conSiguiente. la inhibición de la actividad enzimática de POE 1 O sería útil en el tratamiento de enfermedades provocadas por cantidades deficientes de AMPc o GMPc en las células. Los inhibidores de POEta serian también bEmeficiosos en casos en los que la elevación de la cantidad de AMPc o GMPc por encima de niveles normales da c()mo resultado un efecto terapéutico. Pueden usarse inhibidores de PDE1a para tratar trastornos del sistema nervioso central y periférico, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastroenterológicas. enfermedades endocrinológicas y enfermedades urológicas.
Las indicaciones que pueden Iratarse con inhibidorBs de POEtO, o bien solos, o bien en combinación con otros farmacos, incluyen, pero no se limitan a, las enfermedades que se cree que están mediadas en parte por los ganglios basales. la corteza prefrontal '1 el hipoca.mpo. Estas indicaciones incluyen psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivo-lt;:ornpulsÍVO, discinesia tardía. coreas, depresión, trastornos del estado de ánimo, impulsividad, toxicomania, trastorno de hlperactividadldéficit de alenclón (THOA), depreSión con eslados partdnsonianos, cambios de personalidad con enfermedad del núcleo caudado o putamen, demencia '1 mania con enfermedades del núcleo caudadoy palidal, y compulsiones con enfermedad del núcleo palidal.
Las psicosis son trastornos que afectan a la percepción de la realidad de un individuo. Las psicosis se caracterizan por delirios y alucinaciones. Los compuestos de la presenle invención son adecuados para su uso en el tratamiento de pacientes que padecen todas las formas de psicos~s, incluyendo, pero sin limitarse a, asquizofrenia, esquizofrenia de aparición tardía, trastornos esquizoafectivos, esqu'izofrenia prodromal y trastomos bipolares. El tratamiento puede ser para los slntomas positivos de esquizofrenia as! como para los déficits cognitivos y síntomas negativos. Otras indicaciones para los inhibidores de POE 10 Incluyem psicosis que resultan del consumo de drogas (incluyendo anfetaminas y pepl, encefalitis, alcoholismo, epllep~~ia, lupus, sarcoidosis, tumores cerebrales, esclerosis múltiple, demencia con cuerpos de Lewy o hipogtucemia. Otros trastomos psiquiátricos, como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y la personalidad esquizoide, también pueden tratarse con inhibidores de POE10.
\O
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOG) se ha vinculado a déficits en las rutas neuronales frontoestrlatales (Saxena et al., Sr. J. Psychiatry Suppl. 35:26-37, 1998). Las neuronas en estas rutas se proyectan a neuronas estriatales que expresan POEt O. Los inhibidores de PDEI0 prOVOCEln que se eleve el AMPc en estas neuronas; las elevaciones en AMPc dan como resultado un aumento en la faslorilación de CREB y de ese modo mejoran el estado funcional de estas neuronas. Los compuestos de la presente invención son adecuados por tanto para su uso en la indicación de TOe. El Toe puede resultar, en algunos casan, de Infecciones estreptocócicas que provocan reacciones autoinmunitarias en los ganglios oasales (Giedd elquot; al., Am J Psychiatry. 157:281-283, 2000). Debido a que los inhibidores de POEtO pueden tener un papel neuroprotector, la administración de inhibidores de PDE10 puede prevenir el daño a los ganglios basales tras infecciones estreptocócicas repetidas '1 de ese modo prevenir el desarrollo de TOC.
En el cerebro, se cree que el nivel de AMPc o GMPc dentro de las neuronas está relacionado con la calidad de la memoria, especialmente la memoria a largo plaZ(), Sin querer restringirse a ningún mecanismo particular, se propone que, puesto que POEta degrada AMPc o GMPc, el nivel de esta enzima afecta a la memoria en animales, por ejemplo, en seres humanos. Un compuesto que inhibe la AMPc fosfodiesterasa (PDE) puede aumentar de ese modo los niveles de AMPc, lo que a su vez activa una proteína cinasa que fosforila un factor de transcripción (proteína de unión de respuesta a AMPc). El factor de transcripción fosfonlado se une entonces a una secuencia promotora de ADN para activar genes que son impclrtantes en la memoria a largo plazo. Cuanto más activos sean tales genes, mejor será la memoria a largo plazo. Por tanto, inhibiendo una fosfodiesterasa, puede potenciarse la memoria a largo plazo.
Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y deterioro intelectual adicional separado de la memoria. Los compuestos de la presente invención son adecuados para su uso en el tratamiento de pacientes que padecen deterioro de la memoria en todas las forma.s de demencia. Las demencias se clasifican según su causa e incluyen: demencias neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer. enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Plck), vasculares (por ejemplO, infartos, hemonagia. trastornos cardiacos). vasculares mixtas y de Alzheimer, meningitis bacteriana, enfermedad de Creutzfeld-Jacob. esclerosis mÚltiple, traumáticas (por ejemplo. hematoma subdural o lesl6n cerebral traumática), infecciosas (por ejemplo, VIH), genéticas (slndrome de Downl, t6x1cas (por eJI~mplo, metales pesados, alcohol, algunos medicamentos), metab61icas (por ejemplo, deficiencia de vitamina B12 o folato), hipoxia del SNC, enfermedad de Cushing, psiquiátricas (por ejemplo, depresión y esquizofrenia) e hidrocefalia.
El estado de deterioro de la memoria se manifiesta ~Jr el deterioro de la capacidad para aprender nueva información y/o la incapacidad para recordar información previamente aprendida. La presente invención da a conocer métodos para tratar la pérdida de memoria separada de la demencia, incluyendo deterioro cognitivo leve (DCL) '1 deterioro cognitivo relacionado con la edad. La presente invención da a conocer métodos de tratamiento para el deterioro de la memoria como resultado de la enfermedad. El deterioro de la memoria es un slntoma primarlo de la demencia y también puede ser un sfntoma asociado con enfermedades tales como enfennedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfennedad de Parklnson. enfennedad de HuntingtolO, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, VIH. enfermedad cardiovascular y traumatismo Craneal así como deterioro cognitivo relacionado con la edad. Los compuestos de la presente invención son adecuad4Js para su uso en el tratamiento del deterioro de la memoria debido a, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, Hsclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), atrofia sistémica múltiple (ASM), esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick. enfermedad de Creutzfeld-Jakob, depresión, envejecimiento, traumatismo craneal, accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal, hipoxia del SNC. senilidad cerebral, deterioro cognitivo asociado con diabetes, déficits de memoria debido a exposición temprana a agentes anestésicos. demencia multlinfarto y otros estados neurol6gicos incluyendo enfermedades neuronales agudas, así como VlH y enfermedades cardiovasculares,
Los compuestos de la presente invención también ~;on adecuados para su uso en el tratamiento de una clase de trastomos conocidos como enfermedades por repEltición de poliglutamina. Estas enfermedades comparten una mutación patógena común. La expansión de una rElpetición de CAG, que codifica para el aminoácido glutamina, dentro del genoma, conduce a la prodUCCión de una proteína mutante que tiene una región de poliglutamina expandida. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington se ha vinculado a una mutación de la proterna huntingtina. En individuos que no tienen enfermedad de Huntington, !a huntingtlna tiene una región de poliglutamina que contiene de aproximadamente 8 a 31 residuos de glutamina. Para individuos que tienen enfermedad de Huntington, la huntlngtlna tiene una región de poliglutamina con más de 37 residuos de glutamina. Aparte de la enfermedad de Huntington (EH), otras enfermedades por repetición de poliglutamina conocidas y las proteínas asociadas incluyen atrofia dentatorubro-palidoluysiana, DRPLA (atrofina-1); ataxia espinocerebelar de tipo 1 (ataxina-1); ataxia espinocerebelar de tipo 2 (ataxina-2); ataxia espinocerebelar de tipo 3 (también denominada enfermedad de Machado.Joseph o EMJ) (ataxina-3); ataxia espinocerebelar de tipo 6 (canal de calcio dependiente de voltaje alfa la); ataxia espinocerebelar de tipo 7 (ataxlna-7); y atrofia muscular espinal y bulbar (AMEB, también conocida como enfermedad de Kennedy).
Los ganglios basales son importantes para regular la función de las neuronas motoras: los trastomos de los ganglios basales dan como resultado trastornos del movimiento. El más prominente entre los trastomos del movimiento relacionados con la función de los ganglios basales es la enfermedad de Parkinson (Obeso el al, Neurology. 62 (1
supl.I):S17-30, 2004). Otros trastornos del movimiento relacionados con disfunción daros ganglios basales incluyen discinesia tardla, parálisiS supranuclear progresiva y parálisis cerebral, degeneración oorticobasal, atrofia sistémica múltiple, enfermedad de Wilsoo, distonía, ties y corea. Los compuestos de la Invención también son adecuados para su uso para tratar trastornos del movimiento relacionados con disfunción de neuronas de los ganglios basales.
Los inhibidores de PDE10 son útiles en la elevación de los niveles de AMPc o GMPc y la prevención de que las neuronas experimentes apoptosls. Los inhibidores de POE10 pueden ser antiinflamatorios elevando el AMPc en células gUales. La combinación de propiedades antiapoptóticas y antiinflamatorlas, as! como electos positivos sobre la plasticidad sináptica y la neurogéoesis. hacen que estos cOfTlluestos sean útiles para tratar la neurodegeneración que resulta de cualquier enfermedad o lesión, Incluyendo accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y atroflS. sistémica múltiple (ASM),
Las enfermedades autoinmun!tarlas o enfermedades infecciosas que afectan a los ganglios basales pueden dar como resultado trastomos de los ganglios basales incluyendo THDA, TOC, ties, slndrome de Tourette, corea de Sydenham. Además, cualquier ataque al cerebro puede dañar potencialmente los ganglios basales Incluyendo accidentes cerebrovasculares, anomaHas metabólicas, enfermedad hepática, esclerosis múltiple, infecciones, tumores, sobredosis de fármacos o efectos secunda,rios, y traumatismo crlt;V1eal. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse para detener la progresión de la enfermedad o restaurar circuitos dañados en el cerebro mediante una combinación de efectos incluyendO aumento de la plasticidad sináptica, neurogénesis, efectos antiintlamatorios, regeneración de céquot;'las nerviosas y disminución de la apoptosis.
El crecimiento de alglSlas células cancerosas se inhibe mediante AMPc y GMPc. Tras la transformación. las células pueden convertirse en cancerosas expresando PDEtO y reduciendo la cantidad de AMPc o GMPc dentro de las células. En estos tipos de células cancerosas, la inhibición de la actividad de POE10 inhibe el crecimiento celular elevando el AMPc. En algunos casos, PDE10 puede expresarse en la célula cancerosa transformada pero no en la línea celular original. En células de carcinoma rentll transformadas, se expresa PDE10 e inhibidores de PDE10 reducen la tasa de crecimiento de las células en cultivo. De manera similar, se inhiben células de cáncer de mama mediante la administración de inhibldores de POEtO. Muchos otros tipos de células cancerosas también pueden ser sensiblas a la detención del crecimiento mediante la inhibición de PDE10. Por tanto, los compuestos dados a conocer en esta Invención pueden usarse para detener el crecimiento de células cancerosas que expresan PDE10.
Los compuestos de la invención también son adecuados para su uso en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados tales como obesidad, centrándose en la regulación del sistema de señalizoción por AMPc. Inhibiendo POE-l0, especialmente POE-l0A, se aumentan los niveles intracelUlares de AMPc, aumentando de ese modo la liberación de gránulos secretores que contienen insulina y, por tanto, aumentando la secreción de insulina. Véase, por ejemplo, el documento WO 2005/012485. Los compuestos de la presente invención pueden usarse también pera tratar enfennedades dadas a conocer en la publicacl6n de solicitud de patente estadounidense n.quot; 2006/01 9975.
Pruebas
Las actividades inhibidoras da POE10 de los compUtil6tos de la presente invención pueden someterse a prueba, por ejemplo, usando los ensayos in vitro e in vivo descritos en los ejemplos biológicos a continuación.
Administración y composk:ione. tannacéutlca.
En general, los compuestos de esta invención pueden administrarse en ooa cantidad terapéutica mente eflcaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares. La cantidad real de un compuasto de esta invención, es decir, el principio activo, depende de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad que va a tratarse, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia elel compuesto usado, la via y forma de administración, y otros factores.
Las cantidades terapéutlcamente eficaces de los compuestos de la presente invenciÓn pueden oscilar entre aproximadamente 0,1 ·1000 mg al dia; preferiblementl!l de 0,5 a 250 mgldla, más preferiblemente de 3,5 mg a 70 mg al dla.
En general, los compuestos de esta IWención puedan administrarse como composiciones farmacéuticas mediante una cualquiera de las siguientes vias: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). La manera de administración preferida es oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente, que puede ajustarse según al grado de alecc¡ón. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, plldoras, cápsLJas, semis6lidos, po/vos, formulaciones de liberación sostenida, disoluciones, suspensiones, ~ixire5, aerosoles o cualquier otra composición apropiada.
La elección de la fonnuiación depende de diversos factores, tales como el modo de administración del fánnaco (por ejemplo, para administración orat, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, píldoras y cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia larmacdógica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran escasa biodlsponibilidad basándose en el principio de que la
48
biodisponibilidad puede aumentarse aumentando 01 área de superficie, es decir. disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente estadounidense n,o 4.107.286 describe una formulación fannacéutlca que tiene partículas en el intervalo de tamaño ele desde 10 hasta 1.000 nm en la que el material activo está soportado sobre una matriz retlculada de macromoléculas. La palentlt;9 estadounidense n,o 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacológica se pulveriza hasta nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de la superficie y entonces se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmaceutica que pfl~senta una biodisponibilidad notablemente alla.
Las composiciones están compuestas, en general, por un compuesto ele fórmula (1) en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan de manera adversa al efecto terapéutico del compuesto de fórmula (1). Tales excipientes pueden ser cualquier sólido, líquido, semi sólido o, en el caso de una composición de aerosol, un excipiente gaseoso que está generalmente disponible para un experto en la técnica ..
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta. arroz, harina, crela, gel de sílice, estearato de magnesio. estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio. leche desnatada en polvo y similares. Pueden seleccionarse excipientes IIquidos y semis6lidos de glicerol, propilenglicol. agua. etanol y diversos aceites, incluyendo los de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplO. aceite de cacahuete, aceite de saja, acetite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para disoluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Gases inertes adecuados para este fin son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Se describen otros excipientes farmacéuticos ade~:uados y sus formulaciones en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A. A. (Mack Publishing Company. 18quot; ed .• 1995).
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la técnica. Normalmente, la formulación contiene, en una base de porcentaje en peso (% en peso). desde aproximadamente el O,OI-99,99quot;k en peso de un compuesto de fórmula (1) basándose en la formulación total, siendo el reslo uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente. el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente el 1-80% en peso.
Los compuestos pueden administrarse como el único agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados e·n el tratamiento de psicosis, especialmente esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y/o pérdida de memoria, por ejemplo, agonistas nicotlnicos a-7, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE10, bloqueantes de canales de calcio, moduladores muscarínicos mi y m2, moduladores de receptores de adenosina. ampacinas, moduladores de NMDA-A, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonlna, moduladores cannabinoides e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepe,¡:;ilo, rivastigimina y galantanamina). En tales combinaciones, cada principio activo puede administrarse, o bien según su intervalo de dosificaciÓn habitual, o bien según una dosis por debajo de su intervalo de dosificación habitual. y pueden administrarse, o de manera bien simultánea o bien secuencial.
Los fármacos adecuados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen. pero no se limitan a, otros fármacos para la esquizofrenia adecuados 'lales como clozarll, Zyprexa, rlsperidona y seroquel; fármacos para el trastorno bipolar, incluyendo, pero sin limitarse a, litio, Zyprexa y Depakote: fármacos para la enfermedad de Parkinson, incluyendo, pero sin limitarse a, levodopa. Parlodal, Permax, Mirapex, Tasmar, Cantan, Kemadln, Artane y Cogentin; agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo, pero sin limitarse a, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, neotropina, eldeprilo, estrógeno y cliquinol; agentes usados en el tratamiento de demencia, incluyendo, pero sin limitarse a, tioridazina, haloperidol, risperidona. Cognex, Aricept y Exelon; agentes usados en el tratamiento de epilepsia, incluyendo, pero sin limitarse a. dllantina, luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neuronlin, Barbita. Solfaton y Felbatol; agentes usados en el tratamiento de esclerosis múltiple. incluyendO. pero sin limitarse a. Detrol, Ditropan XL, OxyContln, 8etaseron, Avonex, azotioprina, metotrexato y Copaxone; agentes usados en el tratamiento de enfermedad de Huntlngton, Incluyendo, pero sin limitarse a, amitriptillna, Imlpramlna, despiramina, nortriptilina, paroxelina, fluoxetina, setrallna, terabenazlna, haloperidol, cloropromazina, tioridazina, sulprida, quetiapina, clozapina y risperidona; agentes útiles en el tratamiento de diabetes, inCluyendo, pero sin limitarse a, ligando$ de PPAR (por ejemplo agonistas, antagonistas, tales como rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona), secretagogos de insulina (por ejemplo, fármacos de sutfonllurea, tates como gliburida, glimepirida, clorpropamida, tolbutamida y glipizida, y S9Cretagogos distintos de sulfonllo). Inhlbldores de u-glucosldasa (tales como acarbosa, miglitol y vO!:¡libosa), sensibilizadores a la insulina (tales como los agonistas de PPAR-l, por ejemplo, las glitazonas; biguanidas, nnhibidores de PTP-l B, inhibidores de DPP-IV e inhibidores de 11 beta-HSD). compuestos que disminuyen la producción de glucosa hepática (tales como antagonistas de glucagón y metaformina, por ejemplo, Glucophage y Glucopha¡Je XA), insulina y derivados de insulina (formas de acción lanto corta como prolongada y fonnulaciones de insulina); y fármacos contra la obesidad, incluyendo. pero sin limitarse a, agonistas de p-3, agonistas de CB-1, Inhlbidores d,eI neuropéptido Y5, factor neurotrófico ciliar y derivados (por
49
ejemplo, Axokioe), supresores del apetito (por ejemplo, sibutramlna) e inhihidores de lipasas (por ejemplo, orlistat).
Parte experimental
En los esquemas si~uientes. los com~uestos de la invención, junio con sus definiciones, tales como m, n, p, RI , R2,
g
R3, A4, R, Xl, x!, X • )(. x!', ~. X7, Xquot;, X?, XlO, Xl1 , gt;e2, y y Z, son tal como se describieron anteriormente.
A menas que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las partes son en peso y las temparaturas son en grados centlgrados a menos que se indique lo contrario. Todas las reacciones asistida~j por microondas se realizaron con un instrumento Biotage~ Smilh Synlhesizer™. Todos los compuestos mostrSlron espectros de RMN que concordaban con sus estructuras asignadas. Se determinaron los puntos de fusión en un aparato Buchi y están sin corregir. Se determinaron los datos de espectrales de masas mediante una técnica de ionización por electrospray. Todos los ejemplos se purificaron hasta gt;90% de pureza tal como se detennlna medietnte cromatografía de líquidos de alta resolución. A menos que se establezca lo contrario, se ejecutaron las reacciones a TA.
Se usan las siguientes abreviaturas:
OCM diclorometano
OMSO -dimetllsulfóxido
OMF·
N,N-dimetilformamida
THF •
tetrahidrofurano
Ef2{)·
dietil éter
EtOAc • acetato de etilo
MeOH • alcohol metílico
EtOH· alcohol etílico
IPA -alcohol isopropilico
MeCN • acetonitrilo
Mel -yodometano
NMp· 1-metil-2-pirrolidinona
DCM· dicloromelano
TFA -ácido trifluoroacético
MTBE· metil terc-butil éter
DIPEA -diisopropiletilamina
HBru -hexalluorolosfato de 2-( 1 H-benzotriazol-1 41} ·1,1,3,3-tetrametitauronio
HA ru -hexafluorofosfato de 0-(7-a2'obenzotriazol-l ..il)-l,1,3,3-tetrametiluronio
Sal. -saturado
h -hora
min. -mino
mi · mililitros
Q -gramos
mg -miligramos
TA -TA
Se dividieron todos los compuestos en cinco clases basándose en sus valores de CISO frente a POE10. El intervalo
de la CISO en cada clase es lal como sigue:
quot;+quot; designa un valor de Clso en el intervalo que comienza a partir de 1.0 uM y que acaba a 5,0 uM; quot;++~ designa un valor de Clso en el Intervalo que comienza a partir de 250 nM y que acaba a 1.0 uM; quot;+++quot; designa un valor de CI50 en el lntervaJo que comienza a partir de 100 nM y que acaba a 250 nM; ~++++M designa un valor de CI50 en el intervakgt; que comienza a partir de 25 nM y que &caba a 100 nM; y -..+++quot; designa un valor de Clso inferior a 25 nM. ESQUEMA 1
HC(OEth. disolVente
NJ()X~
N·OX~
• ~ -R' .. ~ -R'
reflujO N- N
TEA. DeM H OOC -23 OC Boc
R'
H0lfquot;l
c.,cO,. OMSO. 80 'C
..
~oel
ct •
O
lOA.•18·C -+ 23·C
..
Nl)X~
~ -R' N
•
Boc
EJEMPLO 1: (1 H-BENZC(D)I MIDAZOL~2-IL)(4-(3-(TR I FLUOA OMETlL)P I AlDIN-2-1LOXI)FENI L)MET A NONA
~0'ITquot;'l
~~ ~OEt
O
10 ETAPA 1. 4-(3-(TRIFLUOAOMETlL)PIAIDIN-2-ILOXIIBENZOATO DE ETILO
Se combinaron 2-fluoro-a-(trifluorometi)piridina (848 rng. 5137 1JITlO1), carbonato de cesio (2008 mg. 6164 f.1mol) y 4hidroxibenzoato de etilo (854 mg, 5137 !1mol) en DMSQ (12 mi) y se calentaron hasta 800C durante la noche. Tras la desaparición completa del material de partida, se en'frió la mezcla hasta T A Y se diluyó con agua y se extrajo con
15 acetato de etilo. Se lavaron las lases orgánicas combinadas con salmuera. se secaron sobre Na~04. se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado que se usó sin purificación adicional.
51
CF3
0--0~ ~-O
~~ ~N
o H
ETAPA 2. (1 H-BENZO(D]IMID AZOL -2-' Ll( 4-(3-(TR I FLUOROMETI L)PI RI DIN-2-llOX1)FENI L)MET ANONA
Se calentó a reflujo una disolución de benceno-l,2··diamina (175 mg, 1618 I1mol), ortoformiato de trielilo (665 fJ-1, 4353 flmol) y ácido bencenosulfónico (10 mg, 651lmol) en tolueno (1,6 mi) durante 4 h Y entonces se destiló 5 lentamente para eliminar la mitad del disolvente. Entonces se enfrió la mezcla hasta T A Y se neutralizó con dllsopropllamlna, seguido por la adición de una disolución de 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benzoalo de etilo (554 mg. 1780 J.lITlol) en 1,7 mi de THF. Se enfrió la rnezcla hasta _78ce y se añadieron 1,2 equiv. de LOA (0,971 mi, 2,0 M). Tras envejecer a -78OC durante 1,5 h, se cal~~ntó la mezcla hasta T A Y se agitó durante 1,5 h Y entonces se añadió HCI2 N y se agitó la mezcla durante 15 mino Después de esto, se ajustó la mezcla a pH 9 con NaOH 1 N. Se
\O añadió acetato de etilo y se separaron las fases, se flXlrajo la acuosa con acetato de etilo (3x) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Nil2S04. se filtraron y se concentraron. Después de la purificación, se obtuvo (1 H-benzo[djimidazol-2·il)(4-(:3-(trifluOfometil)plridin-2·ifoxi)fenil)metanona. EM (ESI, ion pos.) miz: 384 (M+l). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 2
O~ ~-S gt;
~N
O \
EJEMPLO 2: (4·(3-ETINILPIAIDIN-2-ILOXI)FENIL)(l··METIL-l H·BENZO[D)IMIDAZOL-2·IL)MET ANONA
ETAPA 1. (4-(3·BROMOPIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)(1-METIL-l H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-IL)MET ANONA
20 A una disolución de (1 H-benzo[d]imidazol-2·il)(4-(3·bromopiridin·2-iloxi)-feniI)metanona (0,5 g, 1 mmol) en DMF (3 mi) se le añadió carbonato de cesio (0,5 g, 2 mmol) y yodometano (0,2 g, 1 mmol). Se agitó la reacción a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con agua y salmuera. La purificación mediante HPLC prep. prOdujO el producto deseado.
52
1: 0'Oyt)
o \
ETAPA 2. ( l-METI L -1 H-BENZO [D)I MI DAZOL -2-' Ll(4·(3-(2-(TRI MEllLSllIL)-ETI NI L)PIRID IN·2ILOXI)FENIL)METANONA
Se calentó hasta 110quot;C durante la noche una disolución de (4-(3-bromoplrldln-2-lloxi}fenil)(I-metil-l H· benzo[d)imidazol-2-il)metanona (0,18 g, 0,44 mmol), trietilamina (0.12 mi, 0,88 mmol). yoduro de cobre (0,0084 g, 0,044 mmol), diclorobis(trifenll-fosfina)paladio (O.015 g, 0,022 mmol), trimetHsililacetilcno (0,093 mi, 0,66 mmol) en , mI de DMF. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y entonces se lavó con agua y salmuera. Se purificó la fase orgánica mediante cromatograffa en gel de SilK;8 (0-10% de MeOI-VDCM) para proporcionar (l-metil-1H. banzo[d)imidazol-2-iIX 4-(3-(2o(trimetllsilil)eti'lil)piridin-2.iIOlu)fenil) -metanona.
\O
ETp.pA 3. (4-.(3-ETINl l PIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)( 1-METlLl H-B ENZO[D)I MI DAZOL -2-IL)MET ANONA
15
Se suspendieron (l-metll-l H-benzo(d1Jmidazol-2-il)(4-(3-{2-(trimetilsilil)etinil)piridin-2-iloxl)fenl )metanona (0,1 9 g. 0.44 mmol) 'J carbonato de potasio (0, 12 g, 0,88 mmol) en 1 mi de MeOH. Se agit61a mezda durante 2 h a TA. La purificaciÓfl mediante CCF en placa prep. (lOOquot;, de MeOHIDCM) proporcionó (4-(3-etinllpiridin-2-iloxi)fenll)(1 -melil1H-benzo(d)imidazol-2-il)metanona. EM (ESI, ion pos.) mIz: 354,0 (M+ 1). elso (u M) H+,
ESQUEMA 3
R' -A
Suzuld
~O'('¡ ~Vquot;
R'B(OH), • ~~ ~N
O H
Xl =CHo N
EJEMPLO 3: 4-(2-(4-(1 H-BENZO[D)IMIDAZOL -2-CARBONIL)FENOXI)PIAIOIN-3-IL)8ENZONITRILO. 20 Se carg6 un recipiente de reacción de microonda~ de vidrio con (lH-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(3-bromopiridin-2Boxi)fenil)metanona (0.1427 g, 0,36 mmol), ácido A-clólrlOfenilbot'Ónico (0,0760 y, 0,43 mmol l, trans-diclorobis(trifenil53
fosfina)paladio (ii) (0,0314 Q, 0,029 mmol) y carbonato de sodio monohidratado (0,13 mi, 1,8 mmol) en 1,2dimetoximetano (3 mI) yagua (1 mi). Se agitó la nlezcla de reacción y se calentó en un reactor de microondas Biotage™ Initiator™ a 135quot;C durante 10 mino Se evaporó el disolvente. Se adsorbi6 el producto bruto sobre una capa de gel de silice y se sometió a cromatografi¡;¡ a través de una columna de gel de silice preempaquetada BiotageTM (25 M), eluyendo con un gradiente del 10% al 80% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 4-(2(4-C1H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-iJ)benzonitrilo. EM (ESI, ion pos.) miz: 417,5 CM+1). CISO (u M)
+++++.
~~-O
~N.
O H
EJ EMPLO 4: (4-(3,3'-BIPIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)(1 H-I MIDAZO[4,5-B]PIAIDIN-2-Il)MET ANONA.
10 A un matraz de fondo redondo se le añadió (4-(3·bromopiridin.2-iloxi)fenil)(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanona (0,250 g, 0,633 mmol), ácido piridin-3-ilborónlco (0,233 g. 1,898 mmol), PdCW~pf) (0,035 g. 0,063 mmol) y carbonato de sodio (0,335 g. 3,16 mmol) en DMSO (1,581 mi) yagua (0,527 mi) a BOOC agitando durante fa noche. Se sometió la reacción a tratamiento final mediante embudo de decantación. Se purifICó el producto bruto mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Synergi. 4 micrómetros, MAX-RP, 80 A, 150 x
15 30 MM, TFA al 0,1% en ACNlH20, gradiente del 25% al 100% a lo largo de 15 mln. para proporcionar (4-(3,3'bipiridin-2·iloxilfenil)(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2.il)metanona. EM (ESI, ion poS.) miz: 394,0 (M+1). CI50 (uM) H+++.
ESQUEMA 4
20 EJEMPLO 5: (4·(3,4'-81 PIAIDIN-2-ILOXI)FENIL)(' H-BENZO(D]IMIDAZOL-2-IL)MET ANONA
54
s
ETAPA 1: (4-(3-BROMOPJRIDIN-2-ILOXI)FENll)(I -(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-1 H-BENZO[D)IMIDAZOL -2IL)METANONA
Se enfrió hasta Oquot;C una disolución de 1-(letrahldro-2H-piran-2-il)-IH-benzo[d]imidazol (39.5 g, 195 mmol) en THF anhidro (300 mi) y se trató con bis(trimatilsiJil)amic\a de litio (212 mi, 212 mmol) añadida gota a gota a Jo largo de un periodo de 30 mino Se dejó agitar la reacción durante 1 hora y enlonces se a~adió lentamente a la reacción 4-(2bromofenoxi)benzoato de metilo (50,00 g. 163 mm,)I), disuelto en 100 mi de THF anhidro. Se agitó la reacción durante 1 hora a Oquot;C y se dejó calentar hasta TA. Tras 1 hora, se enfrió la reacción hasta Qae y se extinguió con agua (50 mi) gola a gota. Se diluyó la reacción con 400 mi de acetato de etilo y 400 mi de agua. Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa 2x (100 mi) con eleetato de etilo. Se combinaron todas las fases orgánicas, se lavaron (2x) con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se redUJO hasta un volumen más pequeño. Se separó por filtración el sólido que precipitó, se lavó bien con éter y se secó para dar el producto como un sólido. Se concentraron las aguas madre y se pUrificaron mediante cromatograffa en columna sobre gel de s~ice usando un gradiente del 10 al 60% EtOAc en hexanos para dar otro lote de producto.
0'ú0) gt;
O H
ElAPA 2: (4-(3,4' -BIPIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)(1 H-BENZO[D)IMIDAZOL-2-IL)MET ANONA
Se cargó un vial de microondas transparente con (4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil)(I-(telrahidro-2H-piran-2-il)-1 Hbenzo[d)lmidazol-2-il)metanona (0,300 g, 0,627 mmol), ácido pirldln-4-llborónlco (0,093 9, 0,753 mmol), bis(di-tercbutil(4·dimetilaminofenil)fosfina)dicioropaladio (11) (O,C)22 g. 0,031 mmol), acetato de potasio (0,123 g, 1,254 mmol), dioxano (4,5 mi) yagua (0,500 mi). Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador Personal Chemistry Smith hasta 120quot;C durante t2 minutos. Se diluyó la reacción con EtOAc (10 mi) yagua (10 mi). Se recogió la parte organica y se lav6 (2x) con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con suNato de sodio y se purificó mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando un gradiente c:tel 20 al 60% de EtoAc en hexcmos.
Se llevó el producto oblenido de la parte 1 a DCM (5 mi) y se trató con TFA (2 mi) y unas cuantas golas de agua. Se dejó agitar la mezcla duranle la noche aTA. Se eliminaron los disolventes volátiles a vacfo. Se llevó el residuo a amoniaco 2 M en MeOH (10 mi) y se redujo de nuevo a vacio. Se disolvió el residuo en acetato de elilo y se lavó (2x) con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se redujO. Se trituró el residuo obtenido con éter, se recogió mediante filtración por succión y se secó para dar el producto. EM (ESI, ion pos.) miz: 392,9 (M+1).
CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 5
ss
(Ejemplo de referencia)
EJEMPlQ 6: (4-(3-(9H-PU RIN -6-IL)PI RIOI N-2-llOXI)FENIL}(1 H-BENZQ[O)IMI DAZOl-2-ll)METANONA
ElAPA 1: 6-BROMO-9-(TETAAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-9H-PURINA
Se agitó a reflujo una mezcla de S-bromopurina (2,0 g, 10 mmOI), 3,4-dihidro-2h-piran (1,0 mi, 11 mmol) y ácido ploluenosull6nico monohidratado (0,050 g, 0,26 mmol) en EtOAc (30 mi) bajo un condensador de reflujo durante 48 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción (suspensión) hasta temperatura ambiente y se separó el sólido mediante
10 filtración por succión y se lavó con EtOAc (50 mI). Se concentró el lavado combinado a vacío para proporcionar 2,1 9 como un aceite. Se sometió a cromatograffa el aceite a través de una columna de gel de sflice preempaquetada Redi-Sep®, eluyendo con un gradiente del 30% al 60'% de EIOAc en hexano, para proporcionar el producto.
56
F
ElAPA 2: 6-(2-FLUOROPI AlDIN·3·1 L)-S-(TETRAH ID HO·2H·PIRAN·2·ll)·9H.PUAINA
A un matraz de fondo redondo, bajo un condensador de reflujo, se le anadió 6-bromo-g-(tetrahidrO-2H-piran-2-i1)-9Hpurina (1,0 g, 3,5 mmol), ácido 2-fluoroplrldin-3-ilborónlco (0,75 g, 5,3 mmOI), acetato de potasio (1,0 g, 11 mmol), l-butanol (50 mi) yagua DI (10 mi). Se purgó la mElzcla con Ar (vaclo/purga tres veces) para eliminar el oxigeno. entonces se añadió PdClz(P-terc-BuzPh)z (0,026 g, 0,042 mmol). Se agitó la mezcla de reacción en un baFlo de aceite a 1OOquot;C durante 45 mino (completa mediante CCF, BOquot;k de EtOAclhex).
Se dejÓ enfriar la mezcla de reacción hasta tempera'fura ambiente y se diluyó con EtzO (500 mi). Se lavo la mezcla con agua (3 x 100 1), luego disolución de NaCI saturada (100 mi). Se secó la disolución sobre Na.?SO., se filtró y se concentró a vacío. Se eliminó el butanol a vacío mediante azeótropo con tolueno (2 x 200 mi) para proporcionar 1 g como un residuo aceitoso de color amarillo; 83947-12-1 . Se sometió a cromatografía el producto bruto a través de una columna de gel de smce preempaquetada Redi,·Sep® (40 g), eluyendo con un gradiente del 80% al 100% de EIOAc en hexano, para proporcionar el producto.
H
N
~
N
ETAPA 3: (4-(3-(9H-PURIN-6-1 L)PI RI DIN-2-1 LOXI)FENI L)( 1 H-BEN20[D 1I MI DAZOl-2-IL)METANONA
Se cargó un matraz de pared gruesa con tapón de rosca con (lH-benzo(dlimidazol-2-il)(4-hidroxlfenil)metanona (0,350 g, 1,469 mIllO!), 6-(2-fluoroplrldln-3-1I)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (0,440 g, 1,469 mmol), carbonato de cesio (0,957 g, 2,94 mmol) y DMF (6 mi). Se tapó el vial y se calentó hasta l00quot;C. Tras 12 horas, se dejó enfriar la reacción hasta T A Y se diluyó con 20 mi de agua. Se extrajo la mezcla (3x) con 10 mi de acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron (2x) con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la lase orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografla en columna sobre gel de sílice usando un gradiente del 20 al 60quot;,{, de EtOAc en hexanos. Se combinaron las fracciones puras y se reduJeron a vaclo para dar un residuo aceitoso. Se disolvió el residuo en DCM (10 mI) y se trató con 1 mi de TFA y unas cuantas gotas de agua. Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a la reacción 10 mi die amoniaco 2 N en MeOH que se reduJo a vacfo. Se repartió el residuo en agua y EtOAc. Se lavó la fase orgánica (2x) con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sullato de sodio y se redujo. Se trituró el residuo obtenido en acetato de elilo:éler 1: 1 y entonc:es se secó en un horno de vacío para dar el producto como un sólido. EM (ESI. ion pos.) mfz: 434,0 (M+l). CISO (uM) +++++.
ESQUEMA 6
57
C(R'
'8Oquot;C
..
OM.
Ó-R' 0 N
~:~
EJEMPLO 7: 2-(4-(3-(2-METllPI AtOI N-4-1 L)PIRtO! N-2-1l0XI)BENCll)-, H-BENZQ(D]IMIDAZOL
HO
ETAPA 1. 4-«1H-BENZO[DIIMIDAZOL-2-ll)METIL)FENOL
Se calentó hasta lSQquot;C una mezcla de 2-(4-hidroxifenH)acetalo de metilo (40,0 g. 241 mmol) y benceno-l,2.diamlna (26,0 g, 241 mmol) en un recipiente sellado durantl~ 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con MeOH y se calentó hasta lDOce dumnte 1 h. Se enfri61a mezcla hasta -2olt;'C durante la noche, entonces se filtró para recoger 25,8 9 (46%) de un sólido de color lavanda. EM (ESI, ion pos.) miz:225 (M+ 1 l.
ETAPA 2. 2-(4-(3-(2-METILPIAIOIN-4-IL)PIAIDIN-2-IL.OXI)BENCIL)-1 H-BENZO[D)IMIOAZOL
Se calentó hasta 8Oquot;C una mezcla da 2-fluoro-3-(2-metilpiridln-4-il)piridina (1 ,00 g, 5,31 mmol), 4-((1Hbenzo[d]imidazol-2-il)metil)fenol (1,43 g, 6,38 mmol) '1 carbonato de cesio (2,60 g, 7,97 mmol) durante 16 h. Tras 58
enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la meiZcla con H20 y se extrajo con i-PrOH/CHCh al 25% (3X). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. $a purificó el residuo usando cromatografla en columna (acetonalhexanos = 0-gt;80%) para dar el compuesto del titulo. EM (ESI. ion pos.) mIZ: 393 (M+1). CI50 (uM) ++-1-+.
ESQUEMA 7
H catalizador de Pd N
~.......RI: alnlnaclón
Q
~O~ ~-O
~~ ~N
O H
EJEMPLO 8: (1 H-BENZO(o]1 MloAZOL-2-IL)( 4-(3-( PI PEAlDI N-l-1 L) PIAI0IN-2-1 LOXI)FE NIL)MET ANONA
10 $a cargó un vial de parad gruesa con (4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil)(1-(tetrahidro-2H-plran-2-1I)-1 Hbenzo(d]imidazol-2-il)metanona (0,150 g. 0,314 mmol), piperldlna (0,041 mi, 0,470 mmol). carbonato de cesio
(0.204 g. 0,627 mmol), (r)-binap (0,020 g. 0,031 mmol). Pd3dba3 (0,014 g. 0.016 mmol) y talueno (4 mi). Se burbujeó nitrógeno en el matraz durante 5 mino Se tapó el vial y se calentó hasta 80ac. Tras 12 horas, se repartió la reacción con acetato de etilo yagua. Se lavó la fase orgánica (2x) con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de 15 sodio, luego con agua y luego salmuera. Entonces. se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sí!ice usando un gradiente del 20 al 60% de EtOAc en hexanos para dar un residuo transparente. Se disolvió el residuo en MeOH (10 mi) y se trató con 1 mi de TFA. Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente. Se añadieron a la reacción 10 mi de amoniaco 2 N en MeOH que se redujo a vaclo. Se repartió el residuo en agua y EtOAc. Se la'ló la fase orgánica (2x) con una disolución saturada acuosa de
20 bicarbonato de sodio, luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se redujo. Se trituró el residuo obtenido en acetato de etilo:éter 1:1 y entonces se secó en un homo de \lacio para dar el producto como un sólido. EM (ESt, ion pos.) mIz: 398,8 (M+l). CI50 (uM) ++++.
TABLA lA: LOS EJEMPLOS 9 A 71 SE TABULAN A CONTINUACiÓN:
N.quot; deej.
Estructura CI50 (uM) Nombres IUPAC EM
9
60~9-F O (Ejemplo de referencia) + (4-(3-cloropiridin-2IloXl)fenll)(6-fluoro-l H· benzO[d)imidazol-2II)metanona 368
10
(Ejemplo de referencia) &~P O + (4-(3-bromopirldin-2itoxl)fenll)(l H-lmldazo(4,5b]pirldin-2-il)metanona 396,8
59
•
(5-fluOro-l H-
feron;P
benzo{d1imidazol-2-il)(4-(3(trifluorometl)piridin-2
++
iloxl)fenil)metanooa
F °
(1 H-imidazo[ 4,5-b]piridin-2
Fé00;-O
il)(4-(3
N N
(trlfluoromelil)piridin-2
iloxi)fenil)metanona
O
F
(5,6-ditluoro-1 Hbenzo[d]imidazot-2-i1)(4-(3
OOWP-F +
(trinuoromelit)piridi n-2
O
iloxi)fenil)metanona
++
(Ejemplo de referencia) (1 H-benzo[dJmidazol-21I)(4-(a.bromopiridin-2
&0'Oy~
iloxi)fenil)metartona
394,2
O
++++
quot;
(Ejemplo de re ferencia)
Bt (4-(3--bromopiridin-2iloxl)fenll)(1-melil-l H·
O~y
benzo(d]imidazol-2
O •
++++
it)metanona
407,9 15
...
°
, (1 H-benzoldJimidazol-211)(4-(3-(3-hidroxi-3
Nl);Y
metilbut-l-inil)piridin-2
° iloxi)fenil)melanona 16 398,0
++++
ácido 4-(2-(4-(1 H
benzo(d]imidazol-2
carbonil)fenoKi)piridin-3
~quot;9
¡I)benzoico
438,0
+++++O
3-(2 -('-(1H
Nquot;gowy
benzo(d]imidazol-2carbonil)fenoxi)piridin-3
O
1. il)benzonitrilo 417,4
+++++
60
19
~t~9' O +++++ (1 H-benzoldJimidazoJ-2il)(4-(3-ciclopentenilpiridin2-iloxi)fenll)metanona 382,0
20
'&~9 O +++++ (1 H-benzoldjimidazol·2· ¡Il( 4-(3-(2-melilplrldln-4il)piridin-2iloxi)fenil)metanona 407,5
21
F1F l' quot;°-0;9O --+ (1 H-benzo(dJimidazol-2il)(4-(3-(2(trifluorometil)pltldln-4il)plridin-2iloxi)fenil)melanona 461,5
22
1'0T N 6°~9O +++++ 4-(2-(4-(lHbenzo[d]imidazol-2carbonil)fenoxi)piridin-3-iJ)5,6-dihidropiridin-l (2H)carboxilato de terc-bulilo 497,8
23
OH o~'N°W9 O +++++ ácido 3-(2-(4-(1 Hbenzo[dJimidazol·2carbonll)fenoxi)piridin-3II)benzoico 436,0
24
;~./ g°'OytiJ O +++ (1 H-benzo[d]imidazol-2iI)(4-(3-(4(metilsulfonil)fenil)piridin-2¡Ioxll'enil )metanona 470,1
25
o~ O'&~9O +++ (1 H-benzo[d]imidazol-2ilX4-(3-(3(metilsullonil)fenil)piridin-2iloxi)fenil)metanona 470,5
61
2B 27
'o &~ 0'Oy%-o.N N O I quot;&~-PO I +++++ +++++ (1 H-benzo{d)lmidazol-2;')(4-(3-(4metoxilenil)piridin-2iloxi)fenil)melanona (1 H-benzo[dJimidazol-2· il)(4-(3-(3metoxlfenil)plridin-2iloxi)fenil)metanona 422,3 422,3
28 29 30 31
~ N-N' 6~:O O 9U -quot; LJ.. ;.:0 ~ H (Ejemplo de referencia) ..Crl)¡-Ya +++++ +++++ ++++ + (1 H-benzo[ d]imidazol-2il)(4·(3-(2·metoxjpiridin~· il)piridin-2iloxi)fenil)metanona] (1 H-benzo[d]imidazol-211)( 4-(3-(1 -melil-1 H-pirazol4-il)piridin-2iloxi)fenil)metanona (1 H-benzo[d]imidazo1-2il)(4-(3i1-ciclopropU-1 H· pirazol.4.il )piridin-2iloxi)fenil)metanona (4-(3-bromopiridin-2iloxi)fenil)(1-(telrahidro-2Hplran-2-il)-1 Hbenzold]lmidazol-2iI)metanona 423,0 39B 422 395,8 (M-84)
32
~-p ++++ (1 H-benzo[d]imidazol-2il)(4-(J..(pirimidin-4il)piridin-2iloxi)fenil)metanona 393,9
62
33
~N 6~.-p +++++ (1 H-banzl:(dJmidazol-211)(4-(3-(pirimidin-5iI}plridin-2iloxi)leníl)metanona 393,9
34
g~ +++++ (4-(3,3' .bipiridin-2iloxi)fenil)(l H· benzo(d)imidazol-2il)matanona 392,9
35
g~IV? +++++ (1 H-benzo(d~midazol-2il)(4..(6' -mel~-3,3' -bipiridi n-2-iloxí)fenil)metanona 406,9
36
(Ejemplo de referencia) ' cg~p H ++ (1H-benzo[d~midazol-2il)( 4-(3-(quinotln-5--i1}piridin2-iloxi)lenil)metanoo8 443,0
37
(Ejemplo de referencia) ,09 I ,;tl~tP +++++ ('H-benzo[d]imidazol-2¡I)(4-(3-(quinolin-4-il)piridin2-iloxi)lenil)metanona 443,0
38
~ O +++++ 2-(4-(1 H-benzo[djimidazol2-carbon iI)fenoxi)-3,4'bipirid in·2'-carbonltrilo 417,9
39
g~O +++++ ( 1 H-benzo(d]imidazo¡quot;2¡I)( 4-(2'-matOlo-a,J'blplridin-2iloxi)lenil)metómona 423,0
40
'~a'Or.-o o ~ +++++ (1 H-benzo( djimidazol-211)(4-(5' -meloxi-3,3'biplrldin-2iloxi)fenil)melanOfla 423,1
63
y
4'
~ O +++++ (1 H-benzo[d]lmldazol-211)(4-(6'-metoxi-3,3'biphidin-2¡'ox! )fanil)matanona 423,1
42
1~w-O'O ~ +++++ (1 H-benzo(d~midazol-2il)(4-(6-meIOxi-2,3'-bipiridln2'-iloxl)lenll)matanona 423,1
43
'~;o quot;, +++++ (1 H-benzo[d]imidazol-2il)(4-(3-meloxi-2,3'-bipiridin2'-iloxi)fenil)metanona 423,2
44
N N°-O¡? +++++ (1 H-benzo(d]imidazol-2il)(4-(5 -metoxi-2,3'-bipiridin2'-iloxi)fenil)metanona 423,2
45
vg~9'O H (Ejemplo de referencia) +++++ (1 H-benzo[d]lmldazol-2iI)(4-(3' -meloxl-3,4', bipiridin-2-iloxi)fenil)metanona 422,9
46 47
'~ I ,7 l~ 9I l,l. ~ II ~ ¡ N !quot; ,1') QN~?=gt; ++++ ++++ (1 H-benzo[d)lmldazol-2ji le4-(3-(2-metoxiquinolin-3il)piridin-2iloxi)fenillmetanona (1 H-benzo[d)imidazol-2quot;)(4-(3-(2metoxilenil)piridin-2iloxi)fenil)metanona 473,2 422,1
48
~p ++++ (5-tluoro-1 Hbenzo[d)lmidazol-2-il) (4-(2'fluoro-3.4'-bipiridin -2iloxi)fenil)metanona 429,9
64
49
~~9 +++++ (4-(3'-metoxi-3,4'·bipiridin2-iloxi)fenil)(I-metil-l Hbenzo[d]lmidazol-2it)metanona 437,0
50
(N) O°'OyltVO ~ ++++ (1 H-benzo(d]imidazol-2il)(~(3-(pirrolidin-lil)piridin-2iloxl)fenil)metanona 384,9
51
Ooou¡P +++++ (1 H-benzo[d]imidazol-2il)(4-(3-morfolinoplridln-2iloxj)fenil)metanona 401.2
52
,~~ I A Yn...,-¡ ly, ++++ (4-(2',6' -dimetoxi-J,3' bipiridin-2-iloxi )fenil)( 1metil-t H-benzo[d)irnidazol2-il)melanona 467,0
53
'~quot;'cy::O o quot; +++++ (1 H-benzo[d]imidazol-211)(4-(4'-meloxi-3,J'bipiridin-2iloxi)fenil)melanona 423,0
54
~~ I~N 'O¡p +++++ (1 H-benzo[d]imidazOI-211)(4-(5' -(meliltio )-3,3'bipiridin-2iloxi)fenil)metanona 439,0
55
~'& IN~:O o quot; +++++ (1 H-benzo[ d]imidazol-2jil( 4-(2' -cloro-3' ,4' -bipiridln2-iloxl)fenjl)metanona 427
56
'&~:O o H +++++ (1 H-benzo[ d]imidazol-2jl)( 4-(2' -fluoro-3,4' -bjpiridin2-iloxi)fenil)metanona 411
57
a,&~p ++++ (4-(2' -clo ro-3,4' -bipiridin -2iloxi)fenil)(1-metil-1 Hbenzo[d]imidazol-2il)melanona 441
65
58
Y.o-V~1 1:::L JI.lí \ +++++ (4-(2' -fluor0-3, 4' -bipiridin·2. iloxi)fenil)(1-metll-l H· benzo(djimidazol-2il)metanona 425
59
~F +++++ (1 -metll-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)(4-(2'metil-3,4' -bipi ridin-2iloxi)fenil)melanona 421
60
'Xu¡p +++++ (1 H-benzo(d]imidazol-2il)( 4-(2' -fluorO-3,3' -bipiridin2-iloxi)fenil)melanOna 411
61
y IJ el QJ ~ H ++++ ('H-benzo[d]imidazol-2iI)(4-(2' -hldroxi-3,4'bipiridin-2iloxi)fenil)metanona 409
62
t'N I F N~9 H +++ 2-(4-(2' -(trifluorometil)-3,4'bipi ridin -2-iloxilbencil)-1 Hbenzo[d]imidazol 447,0
63
9-;Llft LJ. Xp! +++++ (1 H-benzo[d)imidazol-2il)(4-(3'-metoxi-3,4' bipiridln-2iloxi)fenil)melanona 422,9
64
-goo¡p +++++ (1 H-benzo[d)imidazol-2iI)(4-(4.metOld-2 .3' -bipiridin2'.iloxi)fenil)melanona 423,9
65
~ +++++ (4·(4·metoxi-2,3'·bipiridin2'-jIOld)fenil)(1·melil·1 HbenzoldJimidazol-2il)melanona 437,9
66
66
H °g~9o \ +++++ 4-(2-(4-(1-mefil-1 H· benzo(djimidazol-2 carbonil)fenoxi)pirldln-3il}piridin-2(1 H)-ona 423
67
2.ou;vLJ I 'N o \ &'Cypo \ ++++ (6-lluoro-1-metil-1 Hbenzo(d]imidazol-2 -il)( 4-(3(tetrahidro-2H-piran-4il)piridln-2iloxi)feniJ)metanona y (5ftuoro-1-metll-1 Hbenzo[d]imldazol-2-il}(4-(3(tetrahídro-2H-piran-4il}piridin-2iloxi)fenil)metanona 432
68
o~ ++++ (4-(5-cloro-2'-metll-3,4'bipiridin-2-iloxi)fenil}(lmelil-t H-benzo(dJimidazol2·il)matanona 455
69
ZÚylt;-;PO H +++++ (1 H-benzo[d)imidazol-2il}(4-(2' ,S-dimalil-3,4'blpir1dln-2iloxi)fenil)metanona 421
70
~p +++++ (4-(2' .5-dimelil-3,4'bipiridin-2-iloxi)fenil)( 1malil-1 H-benzold]imidazol2-II)metanona 435
71
o~p +++++ (1 H-benzo[d)imldazol-2H)(4-( 5-cloro-2' -metil-3,4'· bipiridin-2iloxi}fenil}metanona ..,
TABLA lB: SE PREPARARON LOS EJEMPLOS 9 A 71 TAL COMO SIGUE:
N.~ de ej.
Esquema de sfntesis Diferencia cc)n la ruta principal Diferencia en el reactivo
9
1 Igual H'Nn {rFH,N F
67
10 11 12
1 1 1
13 ,. 15 16
1 1 2 1
17
3
Igual
Igual
Igual
Igual
Igual
Igual
PdCI2(PPh3b Cul, TEA,lQOquot;C
Igual
H,NÚ
c(
H2N N
Fh~&F
"H'&'
NH,
I ~'&'
#
F F
~'
6quot;quot;11 NV
N 'quot; ¡~
O
'quot;
ctDf?jOH
COOH
Q
HO,S'OH
qCN
1.&
B(OHl:z
18 3
Igual
68
19 3
Igual
Igual
Igual
Q
Igual B(OH),
Igual
24 3
Igual
'OH
Igual
~.
Igual B(OH},
69
q0Me
I¿
B(OH)z
Igual
27 3
Q'OMe
I 'quot;
¿
B(OH)z
Igual
28 3
1;;
A
N-N
Igual
2.
I
~
0'8'0
A
lt;1 N-N
Igual
30 3
4 (etapa 1) Igual Igual
({ N AN B(OH),
3 Igual32
lt;;gt;ti NyB'OH
quot;N yH OB'OH
'.,,'
Igual N OH 34
;:rS'OH
Igual
70
36
3 KOAc, AmPhos, microondas 140quot;C. ex¡~ ~ HO,S'OH
37
3 KOAc, AmPhos, microondas 140quot;C. ex¡~ ~ HO,S'OH
3.
3 KOAc, AmPhos, microondas 1400c, I ...,QíCN ~ (jS,O -1+
39
3 K:!P04 , AmPhos, microondas 150quot;C, ~NI ~ O/ HO,S'OH
40
3 KOAc, AmPhos, microondas 1500c. I~/0'9 (jS,O -1+
41
3 K;¡P04 , AmPhos, microondas 150quot;C, 9I~ HO,S'OH
42
5 CS2CO,¡. 140aC /O~ N ~ quot;'quot; F I quot;quot;N
71
43
5 CS2CÜ3, 14()OC 1quot;quot; ¡quot;quot; F ~N
44
5 CS2CÜ3. 14(1°C aMe I quot;quot; ..,N quot;quot; F I ..,N
45
3 KOAc, AmPhos Qt¿ o/ HO'S'OH
46
3 K;¡P04 , AmPhOs, 150OC, microondas 1quot;quot;quot; 1quot;N ¿ o/ HO,S'OH
47
3 ~P04, AmPhos, 150OC, microondas ,:;¿ O/ HO' 'OH
48
3 Pd( PPha)2CI2, Na2CÜ3. DMElH20,80°C F'QI ... ¿ Ho-S'OH
49
3 KOAc, AmPhos, 120°C ~I ¿ O/ HO,S'OH
50
7 Igual Q H
72
()N
Igual
H
q O
I ¿ if
Pd(PPh3)2CI2. N~CO,¡,
Hl)'B-.0H
DME/H20, 800C
JifN
'O I ¿; H-CI
Basa: K2CÜ3 Disolvente:
HO,B'OH
53 3
DMElH201EtOH T: 140-160°C
y~'
I¿
Disolvente: IJME/H:gt;O!EtOH T:
fio'B,OH
54 3
140ce
Pd(PPh3)~12. Na~03
7~1
o' 'O
55 3
--
rr
Pd(PPhahCI,2. N~C03
y'
Ho'B,OH
56 3
.~y
Igual
O
~-;O
O H
58 2
Igual
73
Igual
Igual
NaOH. DMSQ, 80quot;C
Igual
Igual
Igual
Igual
19ual
Igual
I~N°w9
'&
O H
Ñ
FJI
HOquot;'S,OH
&VJ'-y
o H
I ~ .
... F
'1
I ~N
H&~
~
NI
'
1.¿;
eS: &~y
N~ b
&lYP
~~9
o H o
&V¡p-F
68
2 Igual quot;,Z~po
69
S Se usó Pd(PPh3hCI2, Na~OJ a 14Oquot;C para Suzukl en la última etapa ~'Q '():: HO'S'OH
70
2 Igual ~
71
2 Se usó Pd(FlPh3)2CI2, N8;?COJ a 1400C para Suzuki en la última etapa yI ~ CI1):~ HO,Bquot;'QH
ESQUEMA 8
Il0'O
C'1 ~ I Nl)
/oH I
H S ¿
EJEMPLO 72. N-(4-(3-CICLOPROPILPIRIDIN-2-ILO}(I)FENIL)BENZO[D)TIAZOl-2-AMINA
5 ETAPA 1. 4-(BENZO{D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOl
Se calentó la disolución de 2-clorobenzoliazol (2,47 mi, 20 mmol) y 4-aminofenol (2,18 g, 20,0 mmol) en Nmetilpirrolidona (16 mi) a 160quot;e durante 7 h. Se extinguió la mezcla de reacción con NaOH 2 N acuoso y entonces se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con NaOH 2 N. A la fase acuosa combinada se le anadió Hel 5 N acuoso hasta pH 6, entonces se extrajo el producto con EtOAc (2x), se secó (Na~04) y se concentró. Se dtsolvió el
10 producto bruto en MeOH y se trató con Si(h. Se sornetió a cromatograffa a través de una columna de gel de sltice preempaquetada Redi.Sep® (120 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 50% de EtOAc en hexano, proporcionando 4·(benzo[d)tlazol-2-lIamino)fenol como un SÓlido de color tostado.
ETAPA 2. 3-CIClOPROPll-2-FlUOROPIRIDINA
A una disolución de 3-bromo-2-fluoropiridina (1,56 ~l, 8,86 mmol), ácido clclopropilborónico (990 mg, 11,5 mmol), fosfato de potasio (6,59 g, 31,0 mmol) y trlclclohexllfclsflna (249 mg, 0,89 mmol) en un solvente mixto de tolueno (40
5 mi) yagua (2 mi) bajo una atmóslera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio(ii) (99,5 mg, 0,443 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 10Qlt;'C durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla a TA, se filtró a través de un lecho de Celite™ y se lavó con EtOAc. Se sometió el producto bruto a cromatograffa a través de una columna de gel de sflice preempaquetada Redl-Sep· (120 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 10% de EtOAc en hexano, para proporcionar 3-clclopropil-2-lIuoropiridina como un aceite de color amarillo claro.
ETAPA 3. N-(4-(3-CICLOPROPILPIAIDIN-2-ILOXI)FENIL)BENZO(D]TIAZOL-2-AMINA
A una disolución de 4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)lenol (1,17 g, 4,81 nmol) en DMSO (40 mi) se le afladió carbonato de cesio (1,88 g, 5,78 mmol) y 3-lt;:iclopropil-2-fluoroplridina (660 mg, 4,81 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 125quot;C durante 16 h. Tras enfriar hasta TA, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua y
15 salmuera varias 'Ieces para eliminar DMSO. Se extrajo de nuevo la lase acuosa con EtOAc (3x) y se secó la fase orgánica combinada (Na2SO. ) y se concentró. Se sometió el producto bruto a cromatografía a tra'lés de una columna de gel de sílice preempaquetada Aedi-Sep· (120 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 30'% de EtOAc en hexano, para proporcionar N-(4·(3-ciclopropilpiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazol·2-amina como un sólido de color tostado. EM (ESI, jon pos.) miz: 360,0 (M+ 1). CI50 (uM) +++++.
EJEMPLO 73: ÁCIDO 2-(4-(BENZO(D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)NICOTINICO.
ETAPA 1. 2-(4-(BENZOID1TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)NICOTINATO DE METilO.
A una disolución de 4-(benzo[dltiazol-2-ilamino)fenol (900 mg, 3,71 mmol) y 2-fluoronicotinato de metilo (576 mg. 25 3,71 mmol) en DMSO (15 mi) se le añadió carbonato de cesio (1,45 g, 4,46 mmol). Se calentó la mezcla hasta 80°C durante 2 h.
Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, s~~ diluyó con EtOAc y salmuera, se separaron las lases y se extrajo la acuosa con EtOAc (3x). Se secaron las lases orgánicas combinadas sobre N~S04, se filtraron y se concentraron. Se sometió el producto bruto a c:romatografía a través de una colurma de gel de sílice 30 preempaquetada Redi-Sep~ (40 g). eluyendo con un gradiente del 0% al 50% de EtOAc en hexano, para
proporcionar 2-(4-(benzo[d)tiazol-2-iJamino)fenoxi)nicotinato de metilo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 378,0 (M+ 1 l.
ETAPA 2. ÁCIDO 2-(4-(BENZO[DjTIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)NICOTíNICO
5 A una disoluci6n de 2-(4-(benzo(d]tiazol-2-ilamino)fflnoxi)nicotinato de metilo (0,70 g, 1,84 mmol) en un solvente mixto de THF (6 mi) yagua (2 mi) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (0,39 mg, 9,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Se extinguió la reacción con HCI 2 N acuoso a pH 5. Se recogió el precipitado formado mediante filtración, se lavó con agua, se secó para proporcionar ácido 2-(4-(benzo[d]tiazol-2ilamino)-fenoxilnicotlnlco como un sólido de color blal1quecino. EM (ESI, ion pos.) mIz: 364,0 (M+ 1 l. CI50 (uMl +.
EJEMPLO 74: 2-(4-(BENZO[D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)-N-(CICLOPAOPILMETIL)NICOTINAMIDA
A un matraz de fondo redondo de 100 mi se le alquot;íaclió ácido 2-{4-(benzo[d)tiazol-2-ilamino)fenoxi)nicotrnlco (0,3031 g, 0,834 mmol), ciclopropilmetanamina (0,0869 g, 1,22 mmol) y trietilamina (0,347 mi, 2.50 mmol) en N,Ndimetilfonnamida (3 mi) para agitar durante 5 mino Entonces se añadió HATU (0,3955 g, 0,917 mmol) y se dejó agitar 15 durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 mi) y se extrajo con DCM (3 x 10 mi). Se lavó el extracto orgánico con agua (1 x 10 mi), cloruro de SOgt;dio saturado (1 x 10 mi), bicarbonato de sodio saturado (1 x 10 mi), se sec6 con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purifiCÓ el prOducto bruto mediante HPLC preparativa de fase Inversa usando una columna Phenomenex Gemini™, 5 micrómetros, 150 x 30 mm, ácido trlfluoroaootico al 0,1 % en acetonitrilo/agua, gradiente del 10% al 100% a lo largo de 15 mino Se llevó el producto a
20 DCM y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado para eliminar sales de TFA para proporcionar 2-(4(benzo(d]liazol-2-ilamino)fenoxil-N-(ciclopropilmetll)nicot¡namida como un polvo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) mIz: 417 (M+ 1). CI50 (uM) +++
EJEMPLO 75: N-(4-(3-MOAFOLlNOPIAIDIN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[D]TIAZOL-2-AMINA.
77
ETAPA 1. 4-(2-CLOROPIRIDIN-3-IL)MORFOLlNA.
A un vial de vidrio de microondas se le añadió 3-br4Jmo-2-cloropiridina (0,5489 g, 2,85 mmol), Pd:z(dbah (0,131 g,
0.143 mmol), Xanlphos (0,165 g, 0,285 mmol) y lerc:-butóxido de sodio (0,524 mi, 4,28 mmol). Se tapó el vial y se
s colocó a vacío durante 5 mlnutos_ Se ai'iadieron mOlfolina (0,248 mi, 2,85 mmol) '1tolueno (2 mi). Se dejó agitar la reacción a 1oolt;gt;c. Tras la finalización. se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de sílice '1 se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaQuetada Biotaue (25M), eluyendo con un gradiente del 10% al 80% de EtOAc en hexano, para proporcionar 4-(2-cJoropiridín-3-il)morfolina. EM: [M+H] ~ 199,0.
ETAPA 2. N-(4-(3-MORFOllNOPIRIDIN-2-ILOXI)FEr-JIL)BENZO[D]TIAZOL-2-AMINA.
A un matraz de londo redondo se le añadió 4-(2-clor'Jplrldln-3-il)morfolina (0,2076 g, 1,045 mmo!), 4-(benzo[d]tiazol2-ilamino)lenol (0,304 g. 1,254 mmol) y carbonato de cesio (0,409 g, 1,254 mmo!) en DMSO (3.48 mi) a 8Oquot;C durante dos días. Se dejó enfriar la reacción hasta tEJmperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con una
15 disolución de cloruro de sodio al 50% y se extrajo con DCM. Se lavó el extracto orgánico con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio. se filtró y se concentró. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de sflice y se sometió a cromatografla a través de una columna de gel de srtice preempaquetada Biotage (25M). eluyendo con un gradiente del 10quot;k al 100% de EtOAc en hexano, para proporcionar N-(4-(3-morfolinopiridin-2iloxi)'enlllbenzo[d]tfazol-2-amina. EM (ESI. ion pos.) miz: 405 (M+1). CI50 (uM) +++++.
EJ EMPLO 76. N-(4-(3-( 4-MET OXI PI PE RIDI N-l-1L)PllilDI N·2-1 L OXI)FEN I L)BENZO(D]TIAZOL -2 -AM INA
78
Ó
~CI L~
ETAPA 1. 2-CLORO-3-(4-METOXIPIPEAIDIN-1·IL)PIRIDINA
Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-bromo-2-cloropiridina (620 mg, 3,22 mmol), 4-metoxi-piperidina (371 rng, 3,22 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (147 rng, 0,161 mmol).9,9-dimetiI4,5-bis(difenillosfino)xanteno 5 (186 mg, 0,322 mmo{) V terc-bulóxido de sodio (464 mg, 4,83 mmol) en tolueno (6442 J,ll), se selló y entonces se roció con argón durante 5 mino Se calentó la mezcla de reacción a l000C con agitaCión durante 2 h. Tras enfriar hasta T A, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Callte y se purlflcó mediante cromatografia a través de una columna de Redí-8ep de gel de smce preem¡)8.quetada (40 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 40% de EtOAc en hexano, para proporcionar 2-cloro-3-(4-meloxipiperidin-l-il) como un aceite de color naranja. EM (ESI, ion
10 pos.) miz: 226,8 (M+1).
ETAPA 2. N-(4-(3-(4-METOXIPIPERIDIN-l-IL)PIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[D]T1AZOL-2-AMINA
La mezcla de 2-cloro-3-{4-metoxipiperidin-1 -il)piridina (25,0 mg. 0,11 mmOI), 4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenol (32,1 mg, 0,132 mmol), Pd:«dbah (5,05 mg, 5,51 Ilmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftiI0 (5,15 mg, 8,27 Ilmol) V 215 metilpropan-2-0Iato de sodio (26,5 mg, 0,276 mmol) en 100ueno (440 IlL) se roció bajo argón durante 5 min. Se calentó la mezcla hasta 12olt;'C en un reactor de microondas durante 10 min o Se le añadió más feno! (32 mg) y se calentó la mezcla de reacción a 120quot;C en microondas durante otros 25 mino Tras enfriar hasta TA, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con DCM. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (12 g, EtOAc al 0-50%-hexano) para dar N-(4-(3-(4-metoxipiperidin-l -il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo(d]tiazol-2-amina como un
20 sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) miz: 433,0 (M+ 1). CI50 (uM) ++H
ESQUEMA 9
79
R' R'
A H~ ---,Cs,:=cquot;quot;o,= .,J..,..c~ Cl(C=S)O IN· ~Nt2ONSO, 8Oquot;C ~k ~ NazCO,
NH,
::0-'
DCC, nlF, 7slt;'C
Z=O. S,NH
0-0
I ~N 'Q Nl)
N~ I
H S ¿ EJEMPLO 77. N-(4-(3·METILPIAIDIN-2-ILOXI)FENIL)BENZQ[D]TIAZOL-2-AMINA
ETAPA 1. 4-(3-METILPIAIDIN·2-llOXI)BENCENAMINA
5 A una disolución de 4-aminofenol (0,87 g, 8,0 mmol) en DMSO (12 mi) se le añadió carbonato de cesio (3,1 g,9,6 mmol) y 2-fluafo..3·picolina (0,89 g, 8,0 mmol). Se ca'lentó la mezcla resultante hasta 80quot;C durante 16 h. Tras enfriar hasta T A, se diluyó la mezcla de reacción con EtO,Ac y se lav6 con agua y salmuera varias veces para eliminar DMSO. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc y se secó la fase orgánica combinada (N~S04) y se concentró. Se sometió el producto bruto a cromatografla a través de una columna de gel de 8111es preempaquatada
10 Redi-Sep· (120 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 30% de EtOAc en hexano. para proporcionar 4-(3metilpiridin-2-iloxllbencenamina como un sólido de cc.lor tostado. EM (ESl, ion pos.) miz: 201,2 (M+ 1 l.
ETAPA 2. 2-(4-ISOTIOCIANATOFENOXI)-3-METILPI AlDINA
En un matraz de fondo redondo se añadieron 4-(3-metilpiridin-2-iloxi)bencenamina (100 mg, 0,5 mmol),
15 carbonotioato de O,O-dipiridin-2-Ho (122 mg. 0,52 mrnol) y DCM (2 mi). Se agitó la mezcla de reacción a lA durante 16 h. Se repartió la reacción entre DCM yagua, saJmuera. Se extrajo la tase acuosa con DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas (N~S04) y se concentraron para dar 2-(4-isotiocianatofenoxi)-3-metilpiridina como sólido de color lostado. EM (ESI, ion pos,) mIz: 243,1 (M+l),
80
ETAPA 3. N-(4-(3-METILPIRI0IN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[DjTlAZOL·2-AMINA
Se calentó una mezcla de 2-(4-isoliocianatofenoxi)-3··metilpiridina (136 mg. 0,56 mmol), 2-aminotiofenol (72¡.¡1, 0,67 mmol) y N,N'-dlciclohexilcarbodiimida (174 mg. 0,84 mmol) en THF (S mi) a 7Squot;C durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una oolumna Phenomenex GeminirM (10 micrómetros, C18, 110 A, 150 x 30 mm), TFA al 0,1% en CH3CN/H20 como eluyente, un gradiente del 10% al 100quot;'!o a lo largo de 14 min., para proporcionar la sal de TFA de N-(4-(3-metllpiridin-2lIoxl)lenll)benzo[d]tiazol-2-amina como un sólido de oolor blanquecino. EM (ESI, ion pos.) miz: 334,1 (M+l). ClSO (uM) ++++.
EJEMPLO 78. N-{4-{3-METILPIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)8ENZO(D)OXAZOL-2-AMNA
Se calentó la mezcla de 2-(4-lsotioclanatofenoxl)-3-metilpirldina (136 11'19. 0,56 mmol). 2-aminofenol (74 mg, 0,67 mmol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (174 mg, 0,84 mmol) en THF (S mi) a 75°C durante 16 h. Se evaporó el disOlvente y se sometió el producto bruto a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (40 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 30% de EIOAc en hexano, para proporcionar N-(4-(3metilpiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d)oxazol-2-amina como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 318,1 (M+1)_
EJE MPLO 79. N-(4-(3-(2-METILPIRIDI N-4-ll)PIA 101 N-2-ll0XI)FENIl)·1 H-BENZO(D]IMIDAZOl-2 -AMINA.
F
20 ETAPA , . 4·(2-FLUOROPIRIDIN-3-ll)-2-METllPIAIDINA. A un matraz de fondo redondo se le añadió 3-bronlO-2-fluoropiridina (1,0316 g, 5,9 mmol), ácido 2-melilpiridin-4
IIbor6nico (1,6154 g, 12 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(o) (0.5501 g, 0,59 mmol), 2-diciclohexilfosfino
2',6'-dimetoxi.l,1'·bifenil (0,4846 g, 1,2 mmol) y carl:lonato de sodio (0,74 mi, 18 mmOI) en acetonitrilo: agua (5:1
ralio) a 850C para agitar durante la noche. Se monitorizó la reacción mediante CL-EM. Tras la ñnalizaciÓfl, se
evaporaron los disolventes. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de sílice y se sometió a
cromatografla a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Biolage™ (4OS), eluyendo con un gradiente
del 0,5% al 5% de metanol en DCM, para proporcionar 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-metilpiridina. [M+I] = 169,0.
ETAPA 2. 4-{3-(2-METILPIRIDIN-4-IL)PIRIDIN-2-ILOXI)BENCENAMINA.
A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadió 2-fluoro-3-(2-melilpiridin4-il)piridina (0,7204 g, 3,828 mmol), 4
10 aminofenol (0,4254 g, 3,832 mmol) y carbonato de cesio (1,6144 g, 4,593 mmol) en dimetilsulfóxido a 90°C. Tras la finalización, se filtró la reacción a través de Celite™ y se condensó el filtrado. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 mi) y se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Se 1~IVó el extracto orgánico con agua (3 x 15 mi), salmuera (3 x 15 mi), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada BiotageTIoI (40 M),
15 eluyendo con un gradiente del 1 % al 5% de metanol en DCM, para proporcionar 4-(3-{2-metilpiridin-4-il)piridin-2iloxi)bencenamina.
ETAPA 3. N-( 4-(3-(2-METI LPIRI DI N-4-1 L)PI RI DIN -2 -1 LOXI)FENI L)-1 H-BENZO[D]IMI DAZOL-2-AMI NA.
A un matraz de fondo redondo de 15 mi se le añadió 4-(3-(2-metilpiridin-4-il)piridin-2-iloxi)bencenamina (0,0978 g,
20 0,35 mmol) y carbonato de sodio (0,0823 g, 0,78 mmol) en cloroformo. Se añadió lentamente liofosgeno (0,030 mi, 0,39 mmol) y se dejó agitar durante la noche. Se filtrü la disolución y se concentlÓ para dar 2-(4-isotiocianatofenoxi)3-(2-metilpiridin-4-il)piridina. Entonces se añadió al matraz 1,2-fenilendiamina (0,0470 g, 0,410 mmol) y N,N'diciclohexllcarbodiimida (0,1032 g, 0,5200 mmol) en tetrahidrofurano a 750C para agitar durante la noche. Tras la finalización, se evaporó el disolvente. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de smce y se sometió a
25 cromatografía a través de una columna de gel di; silíce preempaquetada BiotageTM (25M), eluyendo con un gradiente del 1% al 5% de metanol en OCM, para proporcionar N-(4·(3-(2-metilpiridin-4-II)piridin-2-iloxi)fenil)-IHbenzo[d]imidazol-2-amina. EM (ESI, ion pos.) miz: 394, 1(M+1). CI50 (uM) ++H
EJEMPLO 80. N-(4-(3-METILPIRIDIN-2-llOXI)FENIL)-lH-BENZO(D]IMIDAZOL-2-AMINA.
Se calentó una mezcla de 4-(J..metilpiridin-2-iloxi)bencenamina (1,00 g. 4,99 rnmol) y 2-clorobencimidazol (0.860 g, 5,64 rnmol) en 10 mi de iPrOH a 17Qquot;C durante 30 mino en el microondas. Se e .... aporó la mezcla de reacción sobre gel de silice. La purificación mediante cromatografla ultrarráplda (NHa 2 M en MeOH:CH2CI2) proporcionó N-(4-(3metllplrldin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d)imidazol-2-amina como un sólido. EM (ESI, ion pos.) miz: 317,1 (M+1). CI50 (uM) ++++.
EJEMPLO 81. N-(4-(3-MQAFOLlNOPI RIDIN-2-ILOXI )FENIL)-1 H-JMIDAZQ[4,5-B]PIRIDIN-2-AMINA.
ETAPA 1. 4-(2-FLUOROPIAIDIN-3-IL)MOAFOllNA.
10 Se cargó un recipiente de reacción de microondas con 2.fluoro-3-yodopiridina (1,0211 g, 4,579 mmol), morfolina (0,3989 mi, 4,579 mmol), Pd2(dbah (0,2633 g, 0,2748 mmol), 2·diciclohexilfosfino·2',6'·dimetoxi·l , l'·bilenil (0,2232 g, 0,5495 mmol) y l-bulóxido de sodio (1,1363 g, 13,74 mmol) en tolueno (15 mi). Se agitó la mezcla de reaccl6n y se calentó en un reactor de microondas modelo Discover® (CEM, Matthews, NC) a 150quot;C durante 20 mino (125 vatios, caracterlstlca Powermax™ activada, tiempo de raf11la de 5 min.). Se evaporó el disolvente. Se adsorbl6 el
15 producto bruto sobre una capa de gel de sllice y se 5()meti6 a cromatografía a través de una columna de gel de sillce preempaquetada Biotage™ (40 M), eluyendo con un gradiente del 1% al 5% de metanol en DCM, para proporCionar 4-(2·fluoropiridin-3·il)morfolina.
ETAPA 2. 4·(3·MORFOUNOPIRIDIN-2-ILOXI)BENCENAMINA
20 A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadieron 4·(2-fluoropiridin-3-il)morfolina (0,523 g. 2,87 mmol), 4aminofenol (0,451 g, 2,88 mmol), carbonato de cesio (1,18 g, 3,45 mmol) y DMSO (5 mi). Se calent61a mezcla de reacción a 120quot;C durante 8 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de cartuchos SCX ,y se enjuagó con DCM, MeOH, y amoniaco 2,0 en MeOH. Se combinaron los enjuagues de amoniaco y se concentraron. Se adsorbió el prOducto bruto sobre una capa de gel de sfllce y se sometió a
25 cromatograffa a través de una columna de gel de síli,:e preempaquetada Biotage (40 M), eluyendo con un gradiente del 1% al 5% de MeOH en CH~I~, para proporcionar 4-(3·morfolinopiridin·2·iloxi)bencenamina, EM: IM+II ::: 272,1
83
ETAPA 3. N-(4-(3·MOAFOllNOPIAIDIN·2-ILOXI)FEf'jIL)·1 H-IMIDAZO[4,5·BjPIAID1N-2·AMINA
A un matraz de fondo redondo de 15 mi se le añadió 4·(3-morfolinopiridin-2-iloxi)bencenamina (0.313 g. 1.15 mmol) y carbonato de sodio (0,271 g. 2,54 mmol) en CHCla. Se añadió lentamente tiofosgeno (0,098 mi, 1,27 mmol) y se dejó agitar la reacción a TA durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el fmrado para dar el compuesto del t¡tulo. EM: ['MI] 'quot; 314,0. CI50 (uM) +·H+.
ESQUEMA 10
N
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HN-lt; N I 1
10 EJEMPLO 82. 2-(4·(1·METIL·l H-BENZQ[D]IMIDAZOL.2·ILAMINO)FENOXI)NICOTINONITRILO
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ETAPA 1. (4·BENCILOXI· FENIL)·(1·METIL·1 H·BENZOI MI DAZOL-2-IL)-AMINA
A una disolución de 4-benciloxi-fenilamina (2 g, 8,4 rnmol) en 30 mi de DCM se le aiíadió trietilamina (1 mi) y di-2· piridiltionocarbonato (2,5 g, 8,4 mmol). Se agitó la mezcla resultanle a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de
reacción con DCM y se lavó con agua y salmuera. Entonces se secó la lase orgánica sobre Nlt;l2S04, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en 30 mi DMF, N-metil-benceno-1,2-diamina (1,5 g, 12,7 mmol) y EDCI (2 g, 10,5 mmol)_ Se calentó la mezcla resultante a 70Q C durante 4 h. Se enfrió la reacción hasta TA, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La purificación mediante cromatograffa en gel de sltice (98:2 cloroformo/MeOH) proportionó el producto deseado (4-benciloxi-fenil)-(1 -metll-1 H-benzoimidazol-2-il)-amlna. [M+I) =330,1
ETAPA 2. 4-(1-METIL-1 H-8ENZOIMIDAZOL-2-ILAMINO)-FENOL
A una disolución de compuesto (4-benclloxHenll)-(1··metll-1H-benzolmldazol-2-il)-amina (1.8 g. 5,4 mmol) en 18 mi de THF y 18 mi de MeOH se le añadió Pd(OH)2 (0,36 g, 20%) Y 9 mi de acético ácido. Se mantuvo la mezcla
10 resultante y se mantuvo a 50 psi de atmósfera de t-I;¡ durante 3 h_ Entonces se filtró la mezcla de reacción sobre una torta de Celite™. Se concentró el filtrado y se pUrificó mediante cromatograffa en gel de sltice en columna (EtOAc/hexano) para obtener el producto deseado 4-(1-metll-l H-benzoimidazol-2-ilamino)-lenol. 1M.1] = 240
N
I quot;quot; quot;..
HN-{ I ¿
N
ETAPA 3. 2-(4-( 1-METIL-1 H-BENZO(D]IMIDAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)NICOTINONITRILO.
15 A una disolución de 4-(1 -metil -1H-benzo[d]imidazol-2·-ilamino)fenol (120 mg, 0,5 mmol) en DMSO (1 mi) se le añadió carbonato de cesio (196 mg, 0,6 mmol) y 2-fluoronicotinonitrilo (61 mg, 0,5 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 8Oquot;C durante 16 h. Tras enfriar hasta TA, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua y salmuera varias veces para eliminar DMSO. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc (3x) y se secó la fase orgánica combinada (Na2SC4) y se concentró. Se sometió el producto bruto a cromatografía a través de una
20 columna de gel de silice preempaquetada Redl-Sepf' (40 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 5% de MeOH en CH2Cb, seguido por trituracIón con éter, para proporcionar 2-(4-(1-metil-l H-benzo(d]imidazol-2ilamino)fenoxi)nicotinonitrilo como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) miz: 342,2 (M+l). CI50 (uM) +++++.
25 EJEMPLO 83. 1-METIL-N-(4-(3-(MORFOLlNOMETIL)pIRIDIN-2-ILOXI )FENIL)-1 H-BENZOIDJIMIDAZOL-2-AMINA
85
ETAPA 1. 2-(4-(1-METIL-1 H-BENZO(D)I MIDAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)NICOTIN-ALDEHíDO
Se calentó hasta 80°C durante la noche una disolución de 2-cloropiridin-3-{:arboxaldehldo (3 g, 21 mmol),4-(I-metil1H-benzo(d}imidazol-2-lIamino)fenol (5 g, 21 mmol), carbonato de cesio (10 g, 32 mmol) en DMSO (60 mi). La purificación mediante tratamiento final acuoso (aguCL, salmuera) y extracción con DCM, luego Biotage (0-100/0 de DCMlMeOH) produjo el producto que se solidificó parcialmente.
ETAP A 2. 1-METIL -N-( 4-( 3-( MORFOLl NOMETI L) PIR I DIN-2-ILOXI)F ENI L)-1 H-BENZOIDjl MIDAZOL -2-A MINA
A una suspensión de 2-(4-(I-metil-1 H-benzo(d}imidazol-2-ilamino)fenoxl)nlcotinaldehldo (0,2 g, 0,6 mmol) en DCM
10 (2 mi) se le añadió morfolina (0,05 mi, 0,6 mmol). Se aftadió triacetoxiborohldruro de sodio (0,1 g, 0,6 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 3 h aTA. La CUEM mostró conversiórJ completa. Se purificÓ la mezcla de reacción mediante cromatografía en gel de sílice (0-' 0% de MeOH/DCM) para proporcionar el producto 1-metil-N-(4(3-(morfolinometil)piridin-2-iloxi)fenil)-' H-benzo(d]imidazol-2-amina como un sólido. EM (ESI, ion pos.) mIz: 416,1 (M+1). CISO (uM) +++++
15 ESQUEMA 11
H0'O
• I
A NH
Pd(OAc),. 2-( diciclohexiJfosfi no)bifenilo
•
86
EJEMPLO 84: N-{4-(3,4'-BIP1RIDIN-2-ILOXI)FENIL)BENZO{D]TIAZOL-2-AMINA.
o~
V--NH,
ETAPA 1. 4-(3.4'-BlPIRIDIN-2-ILOXI)ANIU NA
5 A un matraz de fondo redondo de 50 mi se le añad6 2-cloro-3-(plrldn-4-iOpiridina (0,75031 9, 3,9 mmol), 4aminolellOl (0,4302 g. 3,9 mmol), carbonato de cesio (0.38 mi. 4,7 mOlOI) en DMSO a 80quot;C. Tras la finalización, se dejó enfriar la reacción hasla temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 mi) y se extrajo con DCM (3 X15 mi). Se lavó el extracto orgánico con agua (1 X 10 mi), salmuera (1 X 10 mI), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se llevó el residuo a DCM y se cargó sobre un cartucho SCx. Se separaron por
10 filtración las impurezas con DCM y MeOH. Se filtró la 4-(3.4'-bipiridin-2-iloJ.i)anillna del cartucho usando amoniaco 2,0 M en MeOH {EM 264,0}.
N
~
ETAPA 2. N-{4-{3,4' -BIPIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[DJTIAZOL-2-AMINA
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 mi con 4·(3-(piridin-4-il)piridin-.2-noxi)bencenamina (0.1531 g, 15 O,58mmol), 2-bromobenzo{d)tlazol (0,1874 g, 0,88 mmol), acetato de paladio (0,0264 g, 0,12 mmoll. 2(diclclohexilfosfino)bifenilo (0,0878 g, 0,23 mmol) '1 carbonato de cesio (0.077 mi, 0,81 mmOl ) en toluenoquot;-BuOH
(511) a 10Oquot;C durante la noche. Tras la finafizadól1, se dejó enfriar la reacción hasta tefT1leratura ambiente. Se adsorbló el produclo bruto sobre una capa de gel de sillce y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de slllce preempaquetada Biotage (25M), eluyendo con un gradienle del 1% al 5% de MeOH en DCM. Se realizó 20 una purlllcaclOn adicional medianle HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Gemini, 5 micrómetros. 150 X 30 mm, TFA al 0,1% en ACN!HzQ, gradiente del 10% al 100% a lo largo de 15 mino Se recogieron las fracciones de pico de producto y se eliminaron los disolventes orgánicos. Se diluyó la disolución acuosa coo agua (5 mi) Y se añadió bicarbonato de sodio hasta el pH -la. Se extrajo [a disolución con DCM. Se lavó el extracto orgánico con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para
25 proporcionar N-(4-(3.4'-bipiridin-2-iloxi)fenil)benzo(d]liazol-2·amlna. EM (ESI, Ion pos.) miz: 397,0 (M+l). CI50 (uM) +++++
ESQUEMA 12
87
BI'
H0quot;JÍquot;'i
+ 1quot;quot; /.
~OCH3
N el DMSO.8Oquot;C
o
Br
~OI0l ~-O
LOA. -70quot;C
ll:.~ ~S
C)
(Ejemplo de referencia) EJEMPLO 85: BENZO(D]TIAZOL -2-ll(4-(3-SROMOPI AIDIN-2-llOXI)FENIL)METANONA
5
ETAPA 1. BENZOTIAZOL -2·IL -(4-(3-BAOMOquot;PIRIDIN-2-ILOXI)-FENIL]-MET ANONA
\O
En un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió 4-hldroxibenzoato de melilo (6 g, 38,7 mmol) y 100 mi de DMF. Se añadieron 3-bromo-2-cloro-piridina (7,43 Q, 38,7 mmal) y carbonato de cesio (20 g, 76,4 mmol) a la mezcla y se agitó la reacción a 90quot;C durante 6 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua fría para permitir que el producto precipitara. Se recogió el sólido mediante filtración y se purificó el producto bruto medianle cromatografía en columna de gel de sílice con hexano y acetato de elilo para dar el compuesto del título.
ETAPA 2. BENZOTlAZOL-2-IL-(4-(3-BAOMO-PIAIDIr-J-2-ILOXI)-FENIL]-METANONA
En un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargaron benzotiazol-2-il-[4-{3-bromo-piridin-2-iloxi)-fenil]-metanona (4 g. 15,2 mmol), benzotiazol (2,06 g, 15,2 mmol) y 100 mi de THF seco. Se enfrió la mezcla de reacción hasta
15 -70quot;C, se añadió lentamente LDA (2,0 M, 45,6 mi) durante 5 mino y se agitó la mezcla resultante a _70°C durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con Hel 1 N Y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se recristalizó el producto bruto en mezcla de hexanolacetato de etilo para dar el compu!~sto del tftulo. EM (ESI, ion pos.) miz: 413 (M+1). CI50 (uM) +.
88
°
EJ EMPLO 86: BENZO[D ]TlAZOL -2-1l( 4-(3-(3,6-DIH I DR0-2H-PI RAN-4-ll)PI AtOI N-2·ILOXI)FENI L)MET ANOL
°
0'0;:5 )
°
ETAPA 1. BENZQ[D)TIAZOL-2-IL(4-(3-{3,6-DIHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)PIAIDIN-2-llOXI)FENIL)METANONA.
5 A un vial de microondas de vidrio se le añadió benzo[d)tiazol-2-il(4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenll)metanona (1.0902 9, 2,65 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5.5-tetrametil-' ,3,2-dioxaborolano (1,114 g, 5,30 mmol), transdlclorobls{lrifenilfosfina)paladio (11) (0,149 9. 0,212 mmol) y carbonato de sodio (0,843 g, 7,95 mmol) en DMF
(6.63 mi) yagua (2.209 mi). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 120quot;C durante 20 mino Se evaporó el disotvenle. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de
10 sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sUice preempaquetada Biotage (40S), eluyendo con un gradiente del 5% al 50% de EtOAc en hexano, para proporcionar benzo[d]tlazol-2-1I(4-(3-(3,6dihidro-2H-piran-4-ij)piridin-2-iloxi)fenil)metanona, EM (ESI, ion pos,) mIz; 414,8 (M+1),
°101 ~-i)
~N ~S
OH
ETAPA 2, BENZOID]TIAZOL -2-1 L(4-(3-(3,6-DIHI DRO-2H-PIRAN--4-IL)PI RIOI N-2-ILOXI )FEN IL)METANOl
15 A un matraz de fondo redondo se le al'ladió benzo[d]tlazol-2-il(4-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2iloxi)fenil)metanona (0,6000 g, 1,448 mmol) en THF (.4,83 mi), Se añadió hidróxido de paladio (0,051 g, 0,072 mmol), Se purgó el matraz de fondo redondo con N2 (g) seguido por vacío repitiendo el procedimiento tres veces, Entonces se al'ladió un globo de H2 (g) a la reacción, Se filtró la reacción a través de Celile. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Synergi, 4 micrómetros, MAX-RP, 80
20 A, 150 x 30 MM, TFA al 0,1% en ACN/H20, gradiente del SOquot;k al 100% a lo largo de 15 mln, para proporcionar benzo(d}tiazol-2-il(4-(3-(3,6-dihidro-2H-plran-4-II)plrldin-2-lIoxi)fenil)metanol, EM (ESI, ion pos,) miz: 416,9 (M+ 1). CISO (uM) +++,
ESQUEMA 13
89
H N
EJEMPLO 87: N-{ 4-{3-{ 1 ,2,3,6-TETRAHI DROPI Al DI ~J-4-IL)PIAl DI N-2-1 LOXI )FE NI L)BENZO[ DJTIAZOL -2-AMI NA
:yo';(
g'nff
H
5 ETAPA 1. 4-(2-(4-(BENZO[D]TIAZOL-~!-ILAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)-5,6-DIHIDROPIAIDI N-1 (2H)CARBOXILATO DE TERC-BUTILO.
A un matraz de fondo redondo se le añadió N-(4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenit)benzo[d]tiazol-2-amina (0,5770 g, 1,449 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilborónico (0,987 g, 4,35 mmol), PdCI~(dppf) (0,080 g. 0,145 mmol) y carbonato de sodio (0,76E1 g, 7,24 mmol) en DME (3,62 mi) yagua (1,207 mi) a 80quot;C
10 agitando durante la noche. Se dejó que la reacción ~:I enfriara hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente. Se adsorbló el producto bruto sobre una capa de gel de slllce y se sometió a cromatografía a trav9s de una columna de gel de silice preempaquetada Aedi-Sep® (40 g), l'!Iuyendo con un gradiente del 5% al80quot;k de EIOAc en hexano, para proporcionar 4-(2-( 4-(benzo[ dltiazol-2-lIamino)fenoxi )piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terebutilo. EM (ESI, ion pos.) mIz: 501,0 (M+1).
H N
ET AP A 2. N-(4-(3-( 1 ,2,3,6-TETRAH I D ROPI Al D IN-4-1 L) PI Al DI N-2 -ILOXI)FENIL)BENZO[D]TIAZOL -2-AMI NA
Se llevó 4-(2-(4-(benzo(d]liazol-2-ilamino)fenoxi)piridln-3-il)-5,6-dihidropiridin-1{2H)-carboxilato de lere-butilo (501,9 mg) a DCM y se añadió TFA. Tras la finalización, se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a DCM y se cargó sobre un cartucho Agilent SCX. Se lavaron las. impurezas del cartucho con DCM y MeOH. Se filtró la N-(4-(3
20 {1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[djtiazol-2-amina del cartucho usando amoniaco 2,0 M en MeOH. EM (ESI, ion pos.) miz: 401,0 (M+1). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 14
EJ EMPLO 88: 1-(4-(2-( 4-(BENZO[D)TIAZOL -2-1 LAMI NO)FENOXI)PI A IDIN-:]-IL)PI PERAZIN-1 -Il)ETANONA
Br
0-0~ ~--O
ll.quot;,.~ ~N)!...SJ-.!I
Boc
5 ETAPA 1. BENZO[D]TIAZOL-2-1L(4-(3-BROMOPIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)CAABAMATO DE TERC-BUTILO.
A un matraz da fondo redondo se la añadió N-(4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2-amina (4.41 g, 11 ,06 mmol), dicarbonato de di-l-butilo (2,449 g. 11 .22 mmol) y dmap (2,095 g. 17,14 mmol) agitando durante la noche en THF a 50quot;C. Tras la finalización, se evaporó el disolvente. Se Hevó el producto bruto a agua y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, salml,;lera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
10 para proporcionar benzo[d]tiazol-2-il(4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil)carbamato de tere-bulilo. EM (ESI, ion pos.) miz: 499,9 (M+ 1).
ETAPA 2. 1-(4-(2-(4-{BENZO[D]TIAZOL-2-1 LAMINO)FENOXI)PIAIDIN-3-IL)PIPEAAZIN-1-IL)ETANONA.
A un matraz de fondo redondo se le añadió benzo[d]tiazol-2-11(4-(3-bromopiridln-2-iloxi)fenil)carbamato de tere-butilo
15 (0,2713 g, 0,544 mmol), l-(piperazin-HI)etanona (0,140 g, 1,089 mmol), Pd2(dba)3 (0,050 g, 0,054 mmol), binap (0,068 g, 0,109 mmol) y carbonato de cesio (0.174 011, 2,177 mmol) en tolueno agitando a 100°C durante la noche. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa de fase inversa us¡:\ndo una columna Phenomenex Synergi, 4 micrómetros, MAXRP, 80 A, 150 x 30 MM, TFA al 0,1% en ACN/H20. gradiente del 10% al 100% a lo largo de 15 mino para
20 proporeionar 4-(3-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-2-iloxi)l'enil(benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo (EM 545.6). Se llevó a DCM y se añadió TFA. Tras la purificación, 813 obtuvo el compuesto del titulo. EM (ESI, Ion pos.) miz: 446,1 (M+ 1). CI50 (u M) +++++.
ESQUEMA 15
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EJE~LO89: N·(4-(3,3'·BIPIRIDIN·2-ILOXI)FENIL}-N-METILBENZO{O)TlAZOL-2-AMINA.
5 A una diSOlución de N-(4-(3.3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)benzo(d)tiazol·2-amina (ejemplo 4 de la tabla la; 0,377 g, 0,950mmol) en OMF (3,17 mi) se le añadió hidruro de sodio (0,095 g. 2.375 mmol). Se dejó agitar la reacción durante 10 minulos. Se añadió yoduro de metilo (0,059 mi, 0,950 mmol) y se dejó agitar. Se diluyó la mezcla de reacción con agua para extinguirta y se extrajo con DCM. Se lavó el extracto orgánico con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se littró y se corcentró. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa de fase
10 Inversa usandO una columna Phenomenex Synergi, 4 micrómetros, MAX-AP, 80 A, 150 x 30 MM, TFA al 0,1% en ACNlH~, gradiente del 100/.. al 100% a lo largo de 15 mino para proporcionar N-(4-(3.3'·bipiridin-2-iloxi)lenil)-Nmetilbenzo{d]liazol-2-amina. EM (ESI, Ion pos.) miz: 410.9 (M+1). CI50 (u M) H+++.
ESQUEMA 16
EJEMPLO 90: N·(4-(3,3'-BIPIRIOIN-2.ILOXI)FENll)· ·I-METIL· ' H·BENZO(D]I MIOAZOL·2·AMINA.
92
ETAPA 1. N-(4-(3-BROMOPIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)-1 -METIL-l H-BENZO[D1IMIDAZOL-2-AMINA,
A un matraz de fondo redondo se le añadió 4-(1-metil-l H-benzo(d]imidazol-2-ilamino)fenol (1,0058 g. 4,20 mmol), 3bromo-2·cloropiridina (1.213 g, 6,31 mmol) y carboo.:rto de cesio (2,74 g, 8,41 mmol) en DMSO (14,01 mI) a 100cC agitando. Tras la finalización, se enfrió la reacción ha,sta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con
5 agua (10 ml)Jsalmuera (10 mi) y se extrajo con DCM (3 X 15 mi). Se formó un precipitado durante la extracción. Se filtró el sólido para proporcionar N-(4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil)-1-metil-l H-benzo[djimidazol-2-amina.
NI¿ 'quot;
ETAPA 2. N-(4-(3,3'-BIPI AIDIN-2-ILOXI)FENIL)-1-ME.TIL-1 H-BENZO[D]lMIDAZOL-2-AMI NA
A un vial de microondas se le añadió N-(4-p-bromopiridln-2-lIoxi)fenil)-1-metil-1 H-benzo(d]imidazol-2-amina
10 (0,2082 g, 0,527 mmol). ácido piridin-3-ilborónico (0,194 g, 1,580 mmol), PdC12(PPh2iPr2k (0.020 g, 0,032 mmol) y carbonato de sodio (0,279 g, 2,63 mmol) en DME (1,317 mi) yagua (0,439 mi). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó en un reactor de microondas modelo Discovl!u® (CEM, Matthews, NC) a 100quot;C durante 15 mino (60 vatios, caracterfstica Powermax activada, tiempo de rampa ele 5 min.), Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (40 g),
15 eluyendo con un gradiente del 1% al 5% de MeOH en DCM, para proporcionar N-(4-(3,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)-1metiI-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. EM (ESI, ion pos.) mIz: 394,0 (M+ 1). CI50 (uM) +++++.
EJEMPLO 91: N-(4-(3-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)PI RIDIN-2-ILOXI)FENIL)-1 H-BENZO(DIIMIDAZOL-2-AMINA
O
20 ETAPA 1. N-( 4-(3-(3,6-D IHI DRO-2H-PI RAN-4-Il) PI RI DI N-2-1 LOXI )FENIL)-l H-BENZO(D]IMIDAZOL -2-AMINA
A un matraz de fondo redondo se le anadió N-(4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil)-lH-benzo(d]imidazol-2-amina (0,5674 g, 1,486 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolano (0,938 g, 4,47 mmol), PdCI2(PPhtBu2)2 (0,093 g. 0,149 mmol) y acetato ele potasio (0,698 mi. 11,16 mmol) en ACN (3,72 mi) yagua (1,240 mi) a 100quot;C agitando. Tras la finalización, se clejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. Se
25 evaporó el disolvente. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Synergi, 4 micrómetros, MAX-RP, 80 A, 150 x 30 MM, TFA al 0,1% en ACN/H20 , gradiente del 25% al 90% a lo largo de 20 mino para proporcionar N-(4-(3-(3.6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-lHbenzo(d]imidazol-2-amina. EM (ESI, ion pos.) miz: 385,0 (M+ 1).
o
ETAPA 2. N-(4-(3-(TETRAHIDRO-2H-PIAAN-4-IL)PIHIDIN-2-ILOXI)FENll)-IH-BENZO(D]IMIDAZOL-2-AMINA
A un matraz de fondo redondo se le ai;adió N-(4-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)feni1)-1Hbenzo(d]imidazol-2-amina (0,0784 g, 0,204 mmol), paladio al 10% en peso sobre carbono activado (0,043 Q, 0,041 mmol) y ácido acético (0,023 mi, 0,408 mmol) en THF (se añadieron unas cuantas gotas de MeOH para ayudar en la solubilidad). Para eliminar el oxigeno del matraz de fondo redondo, se purgó el matraz mediante nitrógeno y se colocó a lIaelo repetldameme. Entonces se introdujo gas hidrógeno en la reacción y se dejó agitar. Tras la finalización, se filtró la reacción a través de Calita. Se procesó el producto bruto a través de un cartucho SCx. Se eliminaron las impurezas de la columna usando DCM y MeOH. Se lavó el producto del cartucho usando
\O amoniaco 2,0 en MeOH para proporcionar N-(4-(3-('letrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)lenil)-1 H-benzo[d]imidezol2-amina. EM (ESI, Ion pos.) mIz: 387,0 (M+1). CI50 (u M) +++++.
TABLA IIA: LOS EJEMPLOS 92 A 170 SE TABULAN A CONTINUACiÓN
N.quot;dee·. 92
Estructura (Ejemplo de referencia) "'O~1-p CI50 uM +++ Nombres IUPAC N-( 4-( 3-bromoplrldin-2iloxi)fenil)-1 Hbenz;;id imidazol-2-amina EM 381,0
93
((toOquot;%, +++ 6,7 -difluoro-N-(4-(3metilpi ridin-2-iloxi)lenil)-1 Hbenzofd imidazol-2-amina 3531
94
~aÚNTb +++++ N-(4-(3(trifluoromelil)piridin-2iloxi)fenil)-1 Hbenzordlimidazol-2-amina 371,1
95
~oúNr~~ F ,J F F ++ 6,7-difluoro-N-(4-(3(trifluorometil)piridin-2iloxi)fenil)-1 Hbenzofd imidazol-2-amina 4071
96
I (-t.cry~ N--C~ ++++ l -metil-N-(4 -(3-metilpiridin2-iloxi)lenil)-1 Hbenzdrd imidazol-2-amina 331 ,1
97
F F ( Nquot;ú)-() ++++ l -melil-N-(4-(3(trilluoromelil)piridin-2iloxi)fenil)-1 Hben~fd imidazol-2-amina 385,1
98
')aÚNr-t~ F-f--. +++ 4-metil-N-(4-(3(Irilluorometil )piridin-2iloxi)tenil)-1 Hbenz;;¡dlimidazOI-2-amlna 385,1
99
I (Ejemplo de referencia) ++++ N-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)1 H -benzo[d]imidazol-2amina 3032
94
N-QpO!... o
100
();: ~tiCquot;, ti) (Ejemplo de referencia) +++ N-( 4-(3-fluoropiridin-2iIOxi):I~l-1-metil-1Hbenzo imidazol-2-amina 335,2
101
F~o-ÚNi:b-F ++++ 5-ftuoro-N-(4-(3(trifluorometil)piridln-2lIoxi)fenil)-1 Hben~ofdl¡midazol-2-amjna 3891
102
~H~N-Q...NF , +++ 2-(4-(3(trlfluorome1il)piridin-2iloxi)lenilamino)-1 Hbenzold}imidazol-5carbonitrilo 396
103
rN~lrHN FF F I + 6-cloro-5-lluoro-N-(4-(3(trifluorometil)piridin-2iloxi)fenil)-1 H-benz~rdl¡midazol-2-amina 423
104
Clo-IrN -b ++++ N-( 4-(3-clclopropilpiridin-2iloxi)fenil)-1-metil-1 Hbenzordlfmidazol-2-amina 357,1
105
erC1 N~ J t~) IE'emolo de referencia) F +++ N-(4-(3-cloropiridin-2iloxi)fenil)-1-metil-1 Hben~ofdl¡midazol-2-amina 351 1
106
FÓOú ;:t9, +++ 4-fluoro-N-(4-(3(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)-1 Hbenzold imidazol·2-amina 3891
107
6~N,-9-F ++ 5.7 -difluoro-N-( 4-(3(Irifluorometil)piridin·2 iloxi)fenll)-1 Hbenzordlimidazol-2-amina 407
108
6~ ~_F N ::LN + 5 .6-dilluoro-N·( 4-(3(trifluorometil)piridin·2 -iloxi)fenil).1 H· benzord Imldazol-2-amina 407
95
109
6VHN~)N N)..N F ++++ N-(2-fluoro-4-(3(IriHuorometil)piridin-2lIoxlllenil)-1 H· ben~ordl¡midazol-2-amina 389,1
110
~ H +++++ N-( 4-(3-( piridin -4-il)pi ridin2-iloxi)fenil)-1 H· ben-:Zddlimidazol2-amina l-isopropil-S(trifluorometil).N-( 4-(3(trifluorometil)plridln-2il exillenil)-1 Hbe~~-dd1imidazol-2-amina 380,0 481,1
111
Ó:o;f +
112
6uN J-9H ++++ N-(4-(3(triRuoromelil)pi lidin-2~~;ii)fenil)-l H-imidazo[4,5b iridin-2-amina 372 1
113
6°'0-N-o'N ,..J-~ +++++ N~(4-(3~ (Irifluorometil)piridin-2~?~i)fenil)-l H-imidazo[4,5e iridin-2-amina 3721
114
~rY'N N ~ +++ N-(4-(3(trifluorometil)piridin-2¡Ioxi)fenil)-7H-purin-Bamina 3731
115
6~).9F + l-metil-5-(trifluorometil)-N(4-(3-(trifluorometil)pi rielin2-iloxl)lenil)-1 Hbe~zddi¡midazol-2-amina 453,1
116
&'ON~ +++++ N-( 4-(3-( plrlmldin-4II)Pil~:tfl2-iIOxi)fenil)-1 Hbenz Imldazol-2-amina 381,1
117
&Ú)-P\ +++ 5-lluoro-l -metil-N-(4-(3(trifluoromelil)piridin-2iloxi)fenil)-l Hbanz;¡d Imldazol-2-amina 403,1
118
6°~x9' + 5-cloro-l-etíl-N-(4-(3(trifluorometiJ)piridin-2iloxi)fanil)-l Hbanz;[d imidazol-2-amina 433,1
96
4.6-dilluoro-N-(4-(3
N ~
(plrlmidin-4-iI)piridin-2lIoxi)lenil)-l H·
&NUNJ.~
HH
ben~~'dquot;j{midazol-2-amina
F.
4-11 uoro-N-( 4-(3-(pirimidin
L-('t ).).9
4. il)~~:~~-2-¡IOXi)lenil)-1 H
benzo imidazol-2-amina
120 +-++++
4-lluoro-N-(4-(3-(2
melilpiridi n-4-il)piridin -2
iloxi)fenil).l H
'&N b
quot;'ON1N
banzo{dJmidazol-2.amina
121 ++-+-++
H
4 .6-d illuoro-N-( 4-{3-(2
metilpiridin-4-il)piridin-2
iloxi)feni1)-l H
'&°'ON~
benzo[dlimidazol-2-amina
122 +++++
H
4-lluoro-N-( 4-(3-(pi lid in-4-
8~-~
¡; U,)!.
¡1}Pi ridi~i~·iloxi)leni1)-1 H·
N H
123 benzo[d imldazol-2-amina
39.
+++++
4,6-dllluoro-N-( 4-(3-(piridin
2~ rP-
4-il)piridin-2-iloxl)fenll)-1 H
1..,1 t IN
benzo[d]imidazol-2-amlna
124 +++++ 416
(Ejemplo de referencia)
N-( 4-(3-ft uoropiridi n-2· IImo)lenil)-1 H
&~H;P
125 HH benzofdJlmidazol-2-amina
321.1
~P N-(3·fluoro-4·(3(trifluoromelil)piridin-2·
lIogt;d)lenil)-l H·
ben;a;,dlJmidazot.2.amina
389,1
12.
H+
N-(B-(3
(Irilluorometil)piridin-2iloxi)piridin-3-il}-l H
6N~Nx9
H+
ben~·ordlimidazol·2-amina
372 1
N-(4·(3·ciclopropilpiridin-2
~~~ii)fenil)-l H-imidazo(4.5
&~N.t¿:)
b iridin-2-amina
344,1
12. +++++
97
N-( 4-(3-ciclopropilpiridin-2iloxi)fenil)-1 H-imidazo(4,S
ttÚ),-5=gt;
.....
~lDiridin-2.amina
344 1 129
c)
N-(4-(3-morfolinopiridin-2~fo~)fenquot;)-1 H-imldazo(4,5
0quot;'0),9
389,1
e iridin-2-amina
130 ++++
N-(4-(3-(piridin-4-íl)piridin2-iloxilfenil)benzo(d]liazol
~.-tP
2-amina
131 +++++
N-(4-(3-ciclopropilpiridin-2iloxi)fenil)benzo[d]oxazol-2
&0.0):5)
amina
344.1
132 ...+
-
r
N-(2-fluoro-4-(3
,&-?-y
(trifluorometil)piridin-2
N
NJ:$
iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2
amina
+++
N-(S-(3
F+P F
(trifluommetil)piridin-2· iloxi)piridin-2·il)-1 H
(l UN,Q:gt;
berttofdi-imidazol-2-amina
372,1
134 +
2-(4-(benzo(d)tiazol-2ilamino)fenoxi)-N-(furan-2
~JO
N °'O)L?=gt;
ilmetil nicotinamida
135 ++++
(Ejemplo de referencia)
'quot;
N-(4-(3-bromopiridin-2iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2
~N-lt;X)
amina
136 ++
Ó a1
1-«2-( 4-(benzo(d)tiazol-2
5~N.tY
i lami~f~enOXi)Piridin-3
iIlmetil IlTolldln-3-ol
419 137
~
+++
N
I
4-{2-( 4-(benzo[d)tiazol-2
N°'Oyt-y
carbonil)fenoxl)plridin-3
Ú1benzonilrilo
+++++
98
139
~Y +++++ (4-(3,3'-bipiridin-2::~Xi)fenil)(benZo{dltiaZOI.2ji metanona 410
140
Oc('Oyt:O, 5 -+ benzo(d]tiazol-2-il( 4-(3morfotinopiridin-2¡toxi fenil)metanona 41.
141
•I I .0'O.;:Y +++++ 4-(2-(4-(benzo[d)tiazol-2¡lamino )fenoxi)piridin-3il)benzonitrilo 421,0
142
·~UNr.O H +++++ 3-(2-( 4-(benzo[d)tiazol-2¡lamino )fenoxi)piridin-3il)benzonilril0 4210
143
&0'0;:9 ~ +++ N-(4-(3-ciclopentenilpiridin2-iloxi)fenil)benzo[d)liazol2-amina 386,0
144
go'O.;:y +++++ N-(4-(3,3' -bipiridin-2itoxi)fenil)benzo(djliazol-2amina 397,0
145
if NÁN &.~Nx9 H +++++ N-(4-(3-(2-metoxipirimidinS-il)piridin-2iloxi)fenil )benzo[d)tiazol-2amina 428 O
146
.quot;quot;N ~.x9 H +++++ N-(4-(3-(pirimidin-5il)piridin-2iloxi)fenil)benzo{d)tiazol-2amina 398,0
147
2~ -9l) U~.Á ++++ 4-(2-( 4-(benzo[djtlazol·2.::ftminO)fenOxi)Piridln.3. il benzoato de metilo 454,0
99
N-(4~3·(3
y~ rP
metoxlfenil)piridin-2
~oxi)fenir)benzo[d]tiazoI-2
elquot; u~......
......
426,0
14. amina
N H
N-{ 4-(6' -metoxi -3,3'·
blpiridin-2
A
lo1 Ti.. J. )!...
iroxi)fenil)benzo[d)liazol-2
427,0
amina
149 +++++
, ~
•,
N -(4-(6' -cloro--3,3'-bipirldin
(
2-itoxittenil)benzo{d]tiazol
.quot;U.x»
2-amina
431 ,0
150 +++...
N-(4-(2'-metil-3,4'-bipiridin2-iloxi)lenil)benzold]tiazol
~.xP
411 ,0
151 ¡¡ 2-amina
++.++
N -( 4-(2'-fluoro-3,4'bipirldin-2
'~Nl9
iloxl)fenU)benzold]tiazol-2
;¡
415,0 (:~~plo de referencia)
+++++
amina
N-(4-(3-( qulnolln-5
'
lI)piridin-2
6eN °'O.Nl »)
I
Iloxi)fenil)benzo[d]tlazol-2
447 ,0
153 +++ ++ amina
í'l
N~4·(3-(2.3·
dihldrobenzo(b]{l ,4)dioxin
6-il)piridin-2
Z°'QN;5)
iloxi)fenil)ben zo(d)tiazol-2
.+++
amina
453.9
H
O
N~4·(3·(2.3·
dihld robenzofu ran-5il)piridin-2iloxl)fenil)benzo[d)tiazol-2
437,9
amina
155 ++++
100
lt;ro
N-(4-(3
(benzo[d)[1,3)dioxol-5iI)piridin-2iloxi)fenH)benzo(dJliazol-2
'ío.~
439,9
amina
++++
N-(4-(3-clclohexenllpiridin
2-iloxi)fenil)benzo[d)tiazol++++
157 ,&0ú-~;9
400,0
2-amina
(Ejem~IO de referencia)
N-(4·(3-(quinolin4
il)piridin-2
iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2
o¿;.°c.xP
amina
+++++
~
N-(4-(3-(3,6-dihidro-2H
piran-4-il )piridin-2
¡Iaxi)Ienll )benzo[d)tlazol-2.
1&°'O.A9
402,0
amina
+++++ N-(4-(6' -metil-3.3' -bipiridin2-iloxi)fenil)benzold]liazol~~ 2-amina
411 ,0
+++++
N-(4-(2'-me1oxi-3,4'
~O&°'O.r.S~)
bipiridin-2ilo¡.¡j)fenil)benzo[d]tiazol-2
427,0
amina
+++++
H
N-( 4-(3,3'-bipiridin-2
iloxi)fenil)-1 HN ~
&'Ox9
benz-;rd'i(midazOI-2-amina
380,0
+++++
N-l.
I
l-metil-N-( 4-(6' -metil-3,3' quot;quot;H ¿ N)!.N
1-..°'0. ~Vgt;
biPir~~~~;-iIOXi)fenil).1 H·
H \
benzo imidazol·2·amina
408,0
+++++
•
I N-'4-(6'-metil·3,3' .bipiridin
.0'0-;-0
I
2-iloxi)fenil).1 H
benzo'rdlimldazol-2-amina 394,0
~ ~
+++++
101
165
'ohNÁY H +++++ N-(4-(3'-metoxi-3,4'bipiridin-2iloxi)fenll)benzo(d)tiazol-2amlna 427,0
166
~NXP H ++++ N-(4-(3-ciclopentenilpiridln2-iloxi)lenil)benzo[d)tiazol2-amina 3860
167
&N NVNJ-Y H +++++ N-( 4-(3-(pirimidin-4il)piridin-2iloxi)fenil )benzo[ d]tiazol-2amina 398,0
168
~:.N quot;1/9 +++++ N-c4-(5'-(metiltio)-3,3' bipiridin-2iloxi)fenil)benzo[d]tiazol-2amina 4430
169
' tI N '(\19 +++++ Ni4-( 4' -metoxi-3,3'· bipiridin-2iloxi)fenil)benzoldlliazol-2amlna 427,1
170
g:'I ' I N~NJ9 +++++ N-( 4-(2' -(trifluoromelil)-3,4' blplrldln-2iloxi)fenll)benzold)tiazol-2amina 4650
TABLA IIB: SE PREPARARON LOS EJEMPLOS 92 A 170 TAL COMO SIGUE:
N.Odee,
E uema de sfntesis Diferencia con la ruta finel al Diferencia de reactivo
92
9 laual ¿(
93
9 IQual C(I9=~'F
94
9 IQual J:~ Fel
95
9 Igual á'9:~
J02
96
9 ,,,,,al (('..quot;N
97
9 laual ¿rF.....N
98
9 loual ¿(, ¿eH,
99
9 IQual ere,quot;quot;,)
100
9 laual ~(rF
101
9 Iqual (!F ?NH, F
102
9 loual CF qNH, CN
103
9 laual c',-7'NH, quot;
104
9 (no!a : la parte de piridilo provenía de la 1-etapa de la ruta 11-6) _ &F
105
10 Igual a(XC,
103
aF QNH'
F
106 9
Icual
0F 'V~
IQual
C',•
a'
qNH,
Iouquot;,
108 9
' ~
CF,
a'
hNH,
laual
o
N,
In5:H
¡aual
o
CF,
~ (iF
9 Igual
CF. NH,
CF,
(iF Ó'NH,
, quot;,
looal
CF,
~ NH2
F 6( (( ~ ¿
113 9 Igual
NH,
~NH2
N~N
11. O laual
104
105
1
25 • Inual F (1 F quot;'quot; /N ~F CF,(iFI¿
11
26 27 • • laual laual NH, ~&F ;:,..N NH,
7 &NH 2 F I 'quot;NrN
1
2. 128 • • IQual I ual Yle FH,NX)I N ~N H,N e) &~6'
1
30 • Inual F
111
31 32 33 • • • Inual Inual laual
1
34 • Icual
106
t ual
Inual
IQual
IQual
Icual
140 14
laual
~y
B(OH),
Icual
((
BtOHl.
IQual
~quot;'1
Y
B(OH),
Icual
107
13 Igual
13 I ual
13 Igual
13 Igual
13 IQual
~J)
'!oH),
¿~
y
13 JID,Jal B(OH),
108
~
I!..
[oual
» OHgt;
155 13
1:
PdCbidooll,
BlOHb
Q
B(QH).,
PdC bi dool1,
157 13
PdCl~doon,
0?0Hñ
158 13
y
O' ....0
~l.. .1
-
, I~
PdC.(doof),
O,H
Q
H U()quot;quot;B'n...
160 13
PdC!quot;dooquot;,
/U'Q
1quot;quot;
HO,B....QH
161 13
microondas
1quot;quot;
OH),
Ya
162 13
'gual
9,H 9
H HO'B~OH
163 13
Icual
N)quot;
1quot;,
O,H
H HO'B'OH
PdCl2(docfl2
164 13
109
1quot;quot; O..
~
quot;,,' 'flH165
KOAc AmohO$
~(OH),166
PdC1 2(PPh3h
Yr,
... N
Igual
(1qs'
Base: K2CÜ3
1quot;quot;
Disolvente: DME.tI-+.!O/EIOH T, 140quot;C,
quot;quot;,S,,,,,168
microondas
Base: K2CO, Disolvente: DMEJH20/EtOH T,
H-O
14Oquot;C,
&!
quot;~
' OH
169 13
microondas
~F
le'!
170 8
IQual
EsaUEMA 17
.,
61CytY+
o
NH.COOH
•
PdIC,MeOH
roftujo
110
o~ ~~ gt;
AN ~N
o H
EJEMPLO 171: (1 H-BENZO[O)IIV11DAZOL-2-1 L)(4-(3-(TETRAH IDR0-2H-PI AAN-4-1 L)PI A I DIN·2· ILOXI)FENIL)METANONA
ETAPA 1. (1 H-BENZO[D)IMIDAZOL-2-1 Ll(4-(3-(3,6-0 I HIDRO-2H-P IAAN-4-1L)PI R I DI N-2-ILOXI)FENI L)MET ANONA
Se cargó un tubo de presión de 150 mi lransparenle con (1 H-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(3-bromopiridin-2iloxi)lenil)metanona (1,5 g, 3,80 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,S,S-letramelil-1,3,2-dioxaborolano (0,959 9, 4,57 mmol), dlcloruro de bis-[4-(dHerc-bulilfostino)-N,N-dimelilbencenamina]paladio (2,69 9, 3,80 mmol), acetato de potasio (0.373 g, 3,80 mmol), dloxano (9 mi) yagua (1,000 mi). Se purgó el matraz de reacción con nitrógeno y se tapó. Se calentó la reacción hasta 100°C durante 16 tloras. Entonces se enfrió la reacción hasta TA y se repartió con acetato de etilo (50 mi) yagua (50 mi). Se lavó la fase orgánica (2x) con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y luego sa filtró. Se redujeron los compuestos volátilea hasta un volumen más pequeño y se separó por filtración el sólido que precipitó. Se suspendió la torta obtenida en MeOH caliente, se filtró y se secó para dar (1 Hbenzo[d)imidazol-2·iI)(4-(3-(3.6-dlhidro-2H-piran4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) mIz: 397,9 (M+l).
?~ ~-O
O~N
OH H
ETAPA 2. (1 H-BENZO(D]IMIDAZOl-2-ll)(4-(3-(TETAAHIDR0-2H-PIRAN+ll)PIRIDIN-2-llOXI)FENIl)METANOl
Se cargó un recipiente de pared gruesa de 350 mi con (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4·(3-(3,6-dihldro-2H-piran+ il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona (1.2 g. 3,02 mmol) y klrmfato de amonio (5,71 g. 91 mmol) en THF (20 mi) y MeOH (20,00 mi). Se evacuó la reacción 2x y se trató con paladio sobre carbono al 10010 (0,321 g. 0,302 mmol) bajo nitrógano. Se tapó el recipiente y se calentó la mezcla hasta 70°C. Tras 6 horas. se dejó enfriar la reacción hasta TA y se filtr6 a través de Celile. Se redujo el filtrado a vaclo y se repartió al residuo resultante con DCM yagua. Sa lavó la fase de DCM (2x) con una disOlución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografla en columna sobra gel de smce usando un gradiente del 2 al 12% de MEOH en DCM para dar (1H-benzo[d]lmidazol-2-il)(4-(3-(tatrahidro2H-piran4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanol como un sólido de color blanco. EM (ESI, Ion pos.) miz: 401 ,9 (M+ 1).
III
I 'quot; 01Jquot;i ~-O
N ~N
° H
ETAPA 3. (1H-BENZO(D]IMIDAZOL-2-IL)(4-(3-(TETAAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)PIAIDIN-2 -ILOXI)FENIL)METANONA
Se trató una suspensión de (1 H-benzo[ d]imida zol-2-il)( 4-(3-(tetrah Idro-2H-plran-4·¡I)pl rldln-2-Jloxi)fenil )metano! (0,500 g, 1,245 mmol) en cloroformo (50 mi) y THF (~iO,O mi) con dióxido de manganeso (1,063 g, 12.45 mmol) a TA
5 bajo nilr6geno, Se calentó la mezcla hasta 5Oquot;C mientras se agitaba. Tras 40 min., se filtró la reacción mientras estaba caliente a través de un pequeño lecho de Cellfe. Se redujo el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sllíee usando un gradiente del O al1 Oquot;k de MeOH en DCM. Se redujeron las fracciones puras y se trituró el residuo en elll éter para dar (1H-bcnzo[d]imldazol-2-il)(4-(3-(letrahidro-2H-piran-4-il)piridin·2iloxi)fenil)metanona como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) miz: 399,9 (M+l). CI50 (uM) +++++.
o
I quot;gt; O~ ~-O
~N ~N
O H
EJEMPLO 172: (lH-IMIOAZO(4,5-B)PIAIDIN-2-ll)(4-{3.{TETRAHIDAO-2H·PIRAN·4-ll )PIRIOIN-2IlOXI)FENll)METANOL
O
0ll'l ~-O
~N ~N
° H
ETAPA 1. (4·(3-(3,S-OIHIDR0-2H-PIAAN·4-ll)PIRIDIN-2-llOXI)FENll )(lH-IMIOAZO[4,5-B}PIRIDIN·215 Il)METANONA.
A un vial de microondas de vidrio se le añadió (4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenilXl H-imldazo(4,5-b]piridin-2-il)metanona (1,1099 g, 2,81 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil·l,3,2-dloxaborolano (1,180 g, 5,62 mmol), Irans-dlclorobls{trifenllfosfina)paladio (11) (0,158 g, O,:?25 mmol) y carbonato de sodio (0,893 g, 8,43 mmol) en DMF (7,02 mi) yagua (2,340 mi). Se agitó la mezcla dEl reacción y se calentó en un reactor de microondas Biotage 20 Initiator a 120quot;C durante 20 mln. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se lavó el extracto orgánico con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentrO. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de s~ice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de slllce preempaquetada Biotage (40 M) , eluyendo con un gradiente del 1% al 5% de MeOH en DCM, para proporcionar (4(3-{3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-itoxi)fenil)(1H.imidazoI4,5-b]piridin-2-iI)metanona. EM (ESI, ion pO$.) miz: 398.9
25 1M. 1).
\12
ETAPA 2. (1 H-IMIDAZ0[4,S-B]PIRIDIN·2-IL)(4·(3-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN·4-IL)PIRIDIN-2ILOXI)FENIL)METANOl.
A un matraz de fondo redondo se le añadió (4·(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-U)plridin-2-iloxi)fenil)OH-imidazo[4,Sb]plridin-2-II)metanona (0,3642 g, 0,914 mmol) en THF (3.05 mi). Se añadió hidróxido de paladio (0,032 g, 0,046 mmol). Se purgó el matraz de fondo redondo con N2 (g) seguido por 'lacio repitiendo el procedimiento tres veces. Entonces se añadió un globo de H2 (Q) a la reacción. Tras la finalización, se filtró la reacción. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage (40S), eluyendo con un gradiente del 0,5% al 10% de MeOH en DCM, para proporcionar (1 H-lmldazo[4,5-bjpiridin·2.f1)(4-(3-(lelrahidro-2H-pirall-4-i l)pir¡din·2-Hoxi)fen~)metanol. EM (ESI, ion pos.) miz: 403,0
(quot;'1).
I 'lt;gt; O~ ~-O
...::;N ~N
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ETAPA 3. (1 H-IMIDAZO[ 4,5-B]PI R IDIN-2-ILX 4-(3-(TETRAHIDRO-2H-PI RAN-4-1 L)PIRIDIN-2ILOXI)FENIL)METANONA.
A un matraz de fondo redondo se le añadió (1H-imidazo[4,S-b)piridln-2-1I)(4·(3-(tetrahidro·2H-piran-4-il)plrazln-2iloxi)fenil)metanol (0,992 g, 2,459 mmolJ y dióxido de manganeso (1 ,069 g, 12,29 mmol) agitando en cloroformo (8,20 mi) durante 1 h. Se filtró la reacción a través de celite. Se purifiCÓ el produclo bruto mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Synergi, 4 micr6metros, MAX-RP, SO A, 150 x 30 MM, TFA al 0,1 % en ACNlH20, gradiente del 40% al 80% a lo largo de 18 mino para proporcionar (1H·imidazo[4,5-b]piridin-2iI)(4-(3·(tetrahidro-2H·piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenll)metanona. EM (ESI, Ion pos.) miz: 401,9 (M+1 J. CI50 (u M) +++H.
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~N ~N
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EJEMPLO 173: 2·(DIFLUOA0(4-(3·(TETRAHIDRO-2H.PIRAN-4·IL)PIRIDIN-2·ILOXI)FENIL}METIL)·1 H· BENZOID)IMIDAZOL
Se trat6 una disolución de (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4·(3-(tetrahidro-2H-piran-4·il)piridin-2-iloxi)fenll)metanona (0,100 g, 0,250 mmol) con trifluoruro de (dielilamino)azufre (DAST) (0,662 mi, 5,01 mmol) a TA. Tras 6 horas, se repartió la roacclón con agua y DCM. Se lavó la fase orgánica (2x) con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, lueQo con aQua Y luego salmue~ra. Entonces se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna sobre ¡¡el de slllce usando un gradiente del 20 al 70% de EtOAc en hexanos para dar 2·(difluoro(4-(3-(tetrahidro·2H·pi ran-4-il)piridln-2-iloxl)fenll)melil)·1 H·benzoldjimidazol como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 421 ,9 (M+l l. CI50 (uM) +++++.
113
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EJ EM PLO 174: (4-(3-(3. 6·DIHIDRCgt;-2H-PI AAN-4-1 L)PI R I DI N-2-ILOXI )FENI LX 1 -METILo1 H-8ENZQ[D]1 MI DAZOL -2IL)MET ANONA
Se trató una disolución de (1 H-benzo[d]imidazol··2-il)(4-(3-(3,6-dihidro-2H-plran-4-il)pirjdin-2-iloxi)fenil)melanona
5 (0,350 g, 0,881 mmol) 8n DMF (5 mi) con yodomeUII'1O (0,083 mi, 1,321 mmol). Se agit6 la mezcla a TA y Iras 4 horas S8 diluyó con agua y se extrajo (2x) con DCM. Se combinaron las porciones orgánicas y se lavaron (2x) COquot;l una disolución saturada acuosa de bicarbonato de looio, luego con agua y luego salmuera. Entonces se secó la tase orgánica con sulfato de sodio, se redujo y se purWquot;lCó medifaquot;'te cromatografia en columna sobre gel de slllce usando un gradiente del 30 al 80quot;10 de EtOAc en hexanO$ para proporcionar (4-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)plrldin-2
10 iloxi)fenil)(1-metil-1 H-benzo(d]imidazol-2-il)metanona como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 411 ,9 (M+l). CISO (uM) +++++.
EJEMPLO 175: (I-M ETIL-1 H-BENZO(DjIMI DAZOL -2-IL)( 4-(3-(TETRAHIORO-2H-PIR AN-4-!L )PI RIOIN -2ILOXI)FENIL)METANONA
15 Se evacuó una disolución de (4-(3-(3,6-dihidro·-2H-piran·4-II}pitidin-2-iloxi)fenil)(1-melil-1 H-benzo[d)imida zol-2lI)metanona (0,120 g, 0,292 mmol) en lHF (10 mI) y se trató con Pd(OH)2 (20 mg) bajo nitrógeno. Se agitó la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno con un globo. Tras 24 horas, se filtró la reacción a través de una paque~a capa de calita y se trató el filtrado con dióxido de n1anganeso (0,254 g, 2,92 mmol). Se agitó la reacción a 5Oquot;C durante 1 hora y se filtró a través de Calite. Se redujo el filtrado a vacio. Se llevó el residuo a DCM y se lavó (2x) con
20 una disolución saturada acuosa de bicarbonato de ,;odio, luego con agua y luego salmuera. Enlonces se selt;:ó la fase orgánica con sulfato de sodio V se pUrificó mediante cromatografía en cOlumna sobre gel de silice usando un gradiente del 30 al 8Oquot;k de EtOAc en hexanos para dar (l-metil-l H-benzold)imldazol-2-l1)(4-(3-(lelrahidro-2H·piran4-il)piridin-2-iloxi)lenil)metanona como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 414,0. CISO (uM) +++++.
EsauEMA18
114
quot;'(OH),
•
es,ce,
EJEMPLO 176: 1-(4-METOXIBENCll)-N-(4-(3-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)PIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)-1 H· BENZO[D]IMIDAZOL-2-AMINA.
O
ElAPA 1. 3-(3,6-DIHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)-2-FLUOFtOPIRIDINA.
A un matraz de foodo redondo se le añadió 3-bromo -2-f1uoroplridina (5,2201 g, 29,7 mmOI), 2-{3.6-dihidro-2H-piran. 4-il)-4,4.S.S-tatramalil-l,3,2-dioxaborolano (7. 79 g, 37,1 mmOI), trans-diclorobls(trifenllfosfina)palaclio (11) (1,666 g. 2,373 mmol) y carbonato de sodio(15,72g. 148 mmol) 8f1 DME (47,5 mI) yagua (11,8e mi) agitando a aooc durante 10 la noche. Se dejó enfriar la reacción haS1a temperatura ambiente. Se diluyó la mezCla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se lavó el extracto orgánico con agua. salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de sflice y se sometió a cromatografía a traves de una columna de gel de srtice preempaquetada Blotngo (40 M), eluyendo con un gradiente del 10% al 100% de EtOAc en hexano, para proporcionar 3-(3,S-dihidro-2H·piran-4.il)-2·fluoroplridina. EM (ESI, ion pos.) mIz: 180,1 (M+
15 1).
115
F
ETAPA 2. 2·FLUOA0-3-(TETRAHIDRQ.2H·PIRAN-4~IL)PIRIDINA.
A un matraz de fondo redondo se le añadió 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4.iI)-2-f1uoropiridina (3,5962 g, 20,07 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (1.409 g, 2,007 mmol) en EIOAc (66,9 mi). Se purgó el matraz de fondo redondo
5 con argón y entonces se colocó a vado tres vaces. Entonces se acopló un glObo de hidrógeno a la reacción. Tras la finalización, se filtró la reacción a través de CeUte para producir 2-fluoro-3-(letrahidro-2H-piran-4-il)piridina. EM (ESI, fon pos.) miz: 182,1 (M+1).
ETAPA 3. 4-(3-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-ll)PIRIDIN-2-ILOXI)ANILlNA.
10 A un matraz de fondo redondo se le añadió 2-fluof()-3-(tetrahidro-2H.piran-4.~)piridina (3,4590 g, 19,09 rrrnol), 4amlnofenol (J, 12 g, 28,6 mmol) y carbonata de cesio (la,66 g, 57,3 mmol) en DMSO (63,6 mi) a 11Oquot;C agitando durante la noche. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se lavó el elCtracto orgánico con disoluc ión de cloruro de sodio al SOOk, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se adsorbl6 el producto bruto sobre una capa de gel de sílice y se sometió a
15 cromatografía a través de una columna de gel de snice preempaquetada Biotage (40 M), eluyendo con un gradiente del 1 % al 5% de MeOH en DCM, para proporcionar 4-(3-(letrahidro-2H-plran-4-Il)piridin-2-iI0Xi)anilina. EM (ESI, ion pos.) miz: 271,1 (M+ 1).
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ETAPA 4. 2-CLORO· l .(4-METOXIBENCIL}-1 H-BENZO(D)IMIDAZOI...
20 A un matraz de fondo redondo se le ar'ladió 2-cloro-1H-benzO(dJim1dazol (1,000 g, 6,55 mmol), 1-(clotometil}.4meloxibenceno (1,540 g, 9,a3 mmol) y carbonato de potasio (1,359 g, 9,83 mmol) en DMF (21,85 mi) agilando durante la noche. Se dejÓ enfriar la reacciál hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se lavó el extracto orgánico con agua, salmuera, se sec6 con sulfato de magnesio, se filtró y se corw:entró para proporcionar 2-cloro-l-(4-metoxlbencil)-1 H·benzo[dJimidazol. EM (ESI, ion pos.) miz: 273,2 (M+l ).
116
ETAPA 5. 1-(4-METOXIBENCIL)-N-(4-(3-(TETRAHIDAO-2H-PIRAN-4-IL)PIAIDIN-2-llOXI)FENIL)-1 H· BENZO[D]IMIDAZOL-2-AMINA.
Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con 4·(3·(telrahjdro-2H-piran-4-~)piridin-2-iJoxl)anillna
5 (Q ,2573 Q, 0,952 mmol) V 2-cloro-l-(4-metoxibencil)-lH-benzo[djimidazol (O.312 g. 1,142 mmol) en IPA. Se agitó la mezcla de reacción y se calentó en un reactor de microondas B10tage In¡tistor a 1700c durante 30 mino Se evaporo el disolvente. Se adsorbl6 el producto bruto sobre una capa de gel de sllice y se sometió a cromatogralía a través de una columna de gel de sflice pteempaquetada Biolane (408), eluyendo con un gradiente 00110quot;'quot; al80'YD de EtOAc en hexano, para proporcionar 1-(4-meto xibencil}-N-( 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-i t)piridin-2-lIoxi)tenil)-1 H·
10 benzo[d]imidazol-2-amlna. CI50 (uM) +++++.
o
EJEMPlO 177: 7 -METOXI -N-(4-(3-(TETRAHI O R0-2H-PI RAN-4-1 Ll PIRI O I N-2-1 LO XI}FENIL)-1 H· BENZO[D]IMIDAZOL-2-AMI NA.
15 ETAPA , . 4-METOXI-1H-SENZO[D]IMIDAZOL-2(3H)-ONA
A un matraz de fondo redondo se le añadió ácido 2-I)mino-3·metoxlbenzoico (2,2705 g, 13,58 mmol), fosforoazidato de difenilo (3,51 mi, 16,JO mmol) y trletllamina (3,79 mi, 27,2 mmol) en THF agitando a 80quot;C. Tras la finalización, se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a DCM. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se observó que se formaba un precipitado de color blanco
20 durante la extracción Se filtró el sólido para proporcionar 4-metoxi-1H·benzo[d)lrnidazol-2(3H)-ona, EM (ESI, ion pos.) miz: 165,0 (M+l).
C~ I
N=Q
N . H
0 .....
ETAPA 2_2-CLORO-7-METOXI-l H-BENZO[D]IMIDAZOL
A un matraz de fondo redondo 59 le añadió 4-metmci·1H-benzo(dJimidazol-2(3H)-ona (1,8163 g, 11,06 mmol). Se
25 añadió POCll (1,031 mi, 11,06 mmol) y se llevó la reacción hasta reflujo. Tras la finalización, se eliminó por evaporación POCL:,. Se lIev6 el residuo a DCM. Se ¡j;luyó la mezcla de reacción con agua y bicarbonato de sodio
saturado y se extrajo con OCM. Se lavó el extracto orgánico con disolución de bicarbonato de sodio sal.. agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se 1'llr6 y se concentró para proporcionar 2-cloro-7-meloxl-1Hbenzo(d)imidazol. EM (ESI , ion pos.) miz: 182,9 (M+ 1).
5 ETAPA 3. 7 -METOXI-N-(4-(3-(TETAAHIDAo-2H-PI FlAN-4-1 L) PI Al DI N-2-1 LOXI)FENI L)-1 H-BENZO[O)I MI OAZOL -2· AMINA
Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4·il)piridin-2-lIoxi)anilina (0,1130 g, 0.418 mmol) y 2-cloro-7-meloxi-1H-benzofdjimidazol (0,092 9, 0,502 mmol) en IPA. Se agitó la mezcla de reacción y se calent6 en un reactor de microondas Biotage Initiator a 17(Jgt;C durante 30 mino Se dluy6 la mezcla de
10 reacción con agua y se extrajo con DCM. Sa lavó el exlracto orgánico con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se adsorbió el prOducto bruto sobre una capa de gel de sílice y se sorne1\ó a cromatografía a través de una columna de gel de sltice preempaquelada Biotage (405), eluyendo con un gradiente del 1% al 5% de MeOH en OCM, para proporcionar 7-metoxi-N-(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fen11)-IHbenzo[d]imidazol-2-amlna. EM (ESI. Ion pos.) miz: 41'7,0 (M+ 1). CISO (uM) +++++.
EJEMPLO 178: N-( 4-(3-(TETAAHl OAo-2H-PI AAN-4-1 L)PI A IDIN-2-ILOXI)FENI L)BENZO(D]TIAZOL -2-AMI NA.
Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con 2-f!uoro-3-(tetrahidro·2H-p;ran-4-II)piridina (0,3904 g.
2,154 mmol), 4-(benzo[d}llazol-2-ilamino)fenol (0.783 g, 3,23 mmol) y carbonato de cesio (2, i 06 g, 6046 mmol) en N·
metil-2-pirrolidinona (7.18 mi ). Se aglt6 la mezcla di' reacción y se calentó en un reactor de microondas Biotage 20 Initiator a 180quot;C durante 30 mino Se sometiÓ la reacción a tratamiento final mediante embudo de decantación. Se
purificó el producto bruto mediante HPLC preparatil/a do fase inversa usando una columna Phenomenex Synergi, 4
micrómetros, MAX·FlP, 80 A. 150 x 30 MM, TFA ni 0,1% en ACN/HzO, gradiente del 15% al 1000k a lo largo de 15
mino Se continuó con la purificación adicional absorbiendo el producto bruto sobre una capa de gel de sllice y se
someti6 a cromatogralia a través de UI\3. columna de gel de sitice preempaquetada Biotage (25M). eruyendo con un 25 gradiente del 5% al 60% de EtOAc en hexalquot;lO, para proporcionar N-(4-(3-(tetTahidro-2H-piran-4-il)piridln·2·
iloxi)fenil)benzoldJtiazol-2·amina. EM (ESI. iOn pos.) rn/z: 404.0 (M+1 ). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 19
11 8
EJEMPLO 179: N-( 4-(3-(TETRAHIDRO-2H-PI RAN-4-1 L)PI A I DIN-2 -llOXI)FENIl)BENZO[D]OXAZOl-2-AMI NA.
ETAPA 1. 4-(3-BAOMOPIRIOIN-2-ILOXI)8ENCENAMINA.
5 Una mezcla de 3-bromo-2-cloropiridina (75,50 g, 3B2,3 mmol, Aldrich), 4-aminofenol (51,46 g, 471,6 mmo!, TCI America) y carbonato de cesio (256,80 g, 788,2 mmol, Strem) en DMSO (400 mi) en un matraz de 1 I Y se calentó a 80quot;C durante la noche. Se enfriÓ la reacción (Qquot;C) y se diluyó con agua. Tras agitar durante 30 min., se filtró la mezcla y se repartió el s6~do entre EtOAc al 50quot;¡oIhexsno (1 1) yagua (300 mi). Se lavó la fase orgánica con agua (3)( 300 mi) y con salmuera (lx 200 mi), luego se secó sobre NazSO ... la filtración y concentración a vado dieron un
10 sólido amorfo de color marrón. EM (ESI, ion pos.) miz : 264,9, 266,9 (M+1) .
ETAPA 2. N-(4-(3-BROMOPIAIDIN-2-ILOXl)FENIL)BENZq'D)OXAZOL-2-AMINA
Se selló una mezcla ele 4-(3-bromopiridin-2-iloxi)anilina (1 ,73 g, 6,53 mmol) y 2-clorobonzoxazol (1,00 g, 6,51 mmol, TCI Amenea) en NMP (3 mi) en un matraz con tapón de rosca y se calentó a 17Oquot;C durante 20 h. Se enfrió la
15 reaa:ión hasta la y se repartió con agua/EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x) y se evaporaron las fases orgánicas combinadas sobre gel de sílice y se purlricaron mediante cromatograffa ultra rrápida (Isco (80 gramos» eluyendo con EtOAc:hexanos (O: 1 4 1:2) 1m sólido amorfo de color tostado. EM (ESI, ion pos.) miz: 382,0, 383,9 (M+1).
20 ETAPA 3. N-( 4-(3-(3,6-0I H I DAO-2 H-PI AAN-4-ll)P I A I DIN-2-110XI )FENI L)B ENZO[D]OXAZOl-2-AMI N A
Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con N-(4-(3-bromoplrldln-2-lIoxi)tenll)benzo[d]oxazol-2amina (0,500 g, 1,308 mmol), 2-(3,6-dihidro-~!H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil.1,3,2-dioxaborolano (0,414 g, 1,971 mmol). carbonato do sodio anhidro (0,700 g, 6,60 mmol) y trans-diclorobis(trifenll-fosfina)paladlo (11) (0,092 g, 0,131 mmol, Strem). Se af'\adi6 una mezcla de DME.:H20 :EtOH 7:3:2 (11 mi) y se selló ~ mezcla de reacción balo 25 argón y se caientó en un reactor de microondas Ernrys Optimizer (Personal Chemistry, Blotage AB, Inc., Upssala.
Suecia) a 140quot;C durante 15 mln. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAclagua y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x). Se evaporaron las fases orgánicas ~}omblnadas sobre gel de sllice y se purificaron mediante cromatografía ultrarráplda (Iseo (80 gramos)) eluyendo con EtOAc:hexanos (0;1 ~ 1 :2) para dar un sólido amorfo de color naranja claro. EM (ESI, Ion pos.) mlr. 386,0 (M+1). CI50 (uM) +++H.
~N~Nlj )
5 H
ETAPA 4. N-( 4·(3-(TETRAH I DRO·2H-PI RAN-4-IL)PI RI DIN-2-1 LOXI )FEN IL )BENZO[D)OXAZOL -2 ·AMI NA
Se equipó un matraz que cont9llia una mezcla de N·(4-{3-{3,6-dihidro·2H-piran-4·il)plridin·2iloxi)fenil)benzoldJoxazol-2·amina (O,2n g, 0.719 mmol) e hidróxido de paladio. Pd al 200/0 en peso (base seca) sobre carbono. húmedo (0.505 g, 0,719 mmol) en THF (6 mi) con un adaptador de vaclo y se evacuálpurgó con
10 hidrógeno (1 alm). Se continuó agitando la mezcla a ta durante la noche y se flltróla mezcla y se concentró hasta sequedad para dar un sólido de color tostado. Se disolvió el materíal en DCM y se cargó sobre un cartucho SCX 11 eluyendo con DCM, luego NH3 2 M en MeOH!DCM (1 :9) para dar un sólido cristalino do color tostado. EM (ES I, ion pos.) miz: 388,1 (M+1). CISO (uM) +H++.
ESQUEMA 20
F-S-N
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EJEWLO 180: N-(4-(3·{4-FLUOAOTETRAHIDRO-2H·PIRAN-4-IL)PlAIDIN-2·ILOXI)FENIL)BENZqOJTIAZOl·2AMINA
120
ETAPA 1: 4-(2-CLOROPIRIDIN-3-IL)TETRAHIORO-2H-PIRAN-4-0l
A una disolución de 3-bromo-2-cloropiridina (0,33 g, 1,715 mmol) en THF (2 mi) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de isopmpilmagnesio (0,857 mi, 1,715 mmol, disolución 2 M). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 ha temperatura ambiente antes de la adición de dihidro-:2H-piran-4(3H)-ona (0,158 mi, 1,715 mmol). Tras agitar durante la noche, se extinguió la mezcla de reacción con disolución de NH4 CI saturada seguido por tratamiento final acuoso. La purificación mediante CCF en placa prep. (10% ela MeOHIDCM) produjo el producto que se llevó a la siguiente etapa.
ElAPA 2: 2-ClOAO-3-(4-FLUOROTETAAHIDAO-2H -PIAAN-4-IL)PIRIDINA
lOAuna disolución de 4-(2-cloropiridin-3-il)telrahidro-2H-piran-4-01 (0,11 g, 0,515 mmol) en DCM (1 mi, 15,54 mmol) se le añadió gota a gota DAST (0,102 mi, 0,772 mmol) a temperatura ambiente, seguido por una gola de MeOH. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se extinguió la reacción con agua y se extrajo con DCM. Se llevó el residuo recuperado a la siguiente etapa.
15 ETAPA 3: N-( 4-(3-( 4-FlUOAOTETRAHI DA0-2H-PI R.AN-4-ll)PIR101 N-2-1 LOXI) FENI L)BENZO[D lTt AZOL -2-AMl NA
A 2-cloro-3-(4-nuorotetrahidro-2H-piran-4-il)piridina (0,11 g, 0,510 mmot) se te añadió 4-(benzo[d]tlazol-2ilamino)fenol (0,124 g, 0,510 mmol) con carbonato de cesio (0,332 g, 1,020 mmol) en OMSO (1 mi). Se calentó la mezcla resuNante hasta 900C durante la noche. Eltr¡~tam¡ento final acuoso y la purificación mediante CCF en placa prep. (3% de MeOH/DCM) produjeron el producto deseado. EM (ESI, ion pos.) miz: 422 (M+l). CI50 (uM) +++++.
20 ESQUEMA 21
121
EJEMPLO 181: 4-(2-(4-(BENZO{D)TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)TETRAHIDR0-2H-PIRAN-4-OL
ETAPA 1: 4-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)TETRAHIDR0-2H-PIRAN-4-0L
A una disolución de 3-bromo-2-fluoropiridina (0,93 g, 5,28 mmol) en THF (5 mi) se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2,64 mi, 5,28 mmol, disolución 2 M) a temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche, se añadió gota a gola dihidro-2H-piran-4{3H)-ona (0,486 mi, 5,28 mmol). Se extinguió la reacción con disolución de NH,CI saturada y se extrajo con OCM. La purificación mediante Biotage (0-10% de MeOHJOCM) produjo el producto deseado.
10 ETAPA 2: 4-(2-(4-(BENZO(D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-OL
A una disolución de 4-(benzo[d]liazot-2-ilamino)fenClI (0,123 g, 0,507 mmol) y 4-(2-fluoropiridin-3-il)letrahidro-2Hpiran-4-ot (0,1 g, 0,507 mmol) en DMSO (1 mi) se le ::tl'íadió carbonato de oosio (0,330 g, 1.014 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 100quot;C Y se agitó durante la rlOche. Tratamiento final acuoso con múlllples lavados con agua y salmuera para eliminar el DMSO y extracción con DCM. La purificación mediante Biotage (0-10% de MeOHIDCM)
15 produjo el producto. EM (ESI, ion pos.) miz: 420 (M+l). CISO (uM) +++++.
ESQUEMA 22
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122
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EJEMPLO 182: (1 H -BENZQ[D)I MI DAZOL -2-IL)( 4-(3 -(4-(DI FLUOROMETIL)TETRAHI DRO-2H-PI RAN-4-IL)PI Al DlN-2-ILOXI)FENIL)METANONA
S ETAPA 1: 4-{2-FLUOAOPIAIDIN-J.IL)TETAAHIOR0-2H-PIAAN-4.cARBAlOEHIOO
En un tubo seNado se añadió tetrahidro-2H-piran-4~rbaldehido (0,25 g, 2,190 mmol), 3·bromo-2·fluoropiridina
(0.321 g, 1,825 mmol). acelato de paladio (ii) (0,016 g. 0,073 mmoQ. carbonato de cesio (0,714 g, 2,190 rmlol), agua (1 ,644 1-11, 0,091 mmol), BINA? (0,068 g, 0,110 mmol) en dioxano (7,30 mil. Se calentó la mezcla resultante hasta 100quot;C durante la noche. Se añadieron más catalizador y ligando (acetato de paladio (ii) (0,016 g, 0,073 mmol), binap
10 (0,068 g, 0,110 mmol» y se calentó la mezcla resultante hasta 11:r'C hasta que el material de partida se consLmió completamente. Tratamiento linal acuoso seguido por extracción COfl DCM. la purificación mediante Biotage (0100quot;k de MoOI-VDCM) Y la CCF en placa prep. (5% de MeOHlOCM) produjeron el producto que se nevó a la siguiente etapa.
F.
F-'+quot;quot;'" F
H
L5 ETAPA 2: 3-(4-(DIFlUOROMETIL)TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-2-FLUOAOPIRlOINA
A una disolución de 4-(2-fluoropiridin-3-il)tetrahldrO-2H-piran-4-carbaldehido (0,1 g, 0,478 mmol) en OCM (2 mi) a Oquot;C se le añadió DAST (0,126 mI, 0,956 mmol). Se calentó la mezcla gmdualmcnte hasta temperatura ambiente durante la noche. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución do bicarbonato saturada y se extrajo con DCM. Se llevó el resiClJo recuperado a la siguiente etapa.
ETAPA 3: (1 H-BENZO[D)IMI DAZOL -2-1l)( 4-( 3-(4-(01 FLUOROM ETl l)TETAAHIDAO-2H·PI AAN·4-ll)PIR I O I N-2IlOXI)FENll)METANONA
A una disoluci60 de 3-(4-(diftuorometil)tetrahldro-2H-piran-4-il)-2-fluoropiridina (0,1 g, 0,432 mmol) en NMP se le añadió carbonato de cesio (0,262 g, 0,865 mmol) y (IH-benzo(d]lmldazOI-2-1I)(4-hldroxirenil)metanona (0,155 Q, 0,649 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 175quot;C durante la noche. la purificación mediante CCF en placa prep. (5% de MeQHIDCM y 75% de EtOAcJhexano) produjO el producto. EM (ESI. ion pos.) miz: 450 (M+ l ). CI50 (uM)++++-!-.
EsaUEMA23
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PCC .. (quot;f0 LOA. PhNTI2 ..
DCM, TA l...~ THF, ·78 OC hasta TA
ácido 2-ftuorophidln-3.borónlco
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EJEMPLO 183: (1 H-BENZO[D]IMI DAZOL -2-ll)(4-(3-(TETRA HI D RO-2H-PIRAN-3-1 L) PI RI DI N-2
10 ILOXI)FENIL)METANONA
ETAPA ,. TETAAHIDRQ.2H-PIRAN-3-0L
A una disolución con agitación de 3,4-dihidro-2H-pirano (5,42 mi, 59,4 mmol) en THF (100 mi) a Oquot;C bajO una atmósfera de nitrógeno se le añadió complejo de borano-tetrahidrofurano, (29,7 mi, 29,7 mmol, 1,0 M en THF)
15 mediante Jeringuilla. Se agitó la mezcla de reacción a Oquot;C durante 3 h antes de ai'ladir una mezcla de hidróxido de sodio acuoso 5 M (40 mi) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (20 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, Se aña~jiÓ bicarbonato de sodio acuoso sat., y se extrajo la mezcla oon EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso sat., se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vado dando tetrahldro-2H-piran-3-o1.
ETAPA 2. DlHIOR0-2H-PIRAN.3(4H).QNA
A una mezcla con agitación de clorocromalo de pilidinio (11,02 g, 51 ,1 mmol) y tamices moleculares de 3 A(10,0 g) en DCM (100 mi) se le añadió una disolución de telrahidro-2H-piran-3-oI (3.48 g, 34,1 mmo!) en OCM (100 mi). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 3 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente y se concentró parcialmente a vacio. Entonces se diluyó la mezcla con EtOAc y se filtró a través de Calite. Se concentró el filtrado a vaclo y se purificó mediante cromatografía en gel de ~;flice para dar dlhidro-2H-plran-3(4H)-ona.
ETAPA 3. TAIFlUOAOMETANOSUlFONATO DE 5.6·0IHIDR0-2H-PIRAN-3-llQ
A una disolución con agitaciÓfl de dilsopropilamina (3,06 mi, 21,8 mmol) en THF (SO mi) a -78quot;C bajo una atmósfera de argoo se le añadió butil·litio (8,73 mi, 21,6 mmo!, 2,5 M en hexanos). Se agitó la mezcla durante 5 mino antes de al'ladir lentamente dihidro·2H-piran-3(4H)-ona (1,82 n, 18,2 mmol) en THF (15 mi) mediante jeringuilla. Se agitó le mezcla durante 15 mln. adicionales antes de añadir IEtntamente n·feniltrifluorometanosulfooimida (7,14 g, 20,0 mmol) en THF (15 mi) mediante jeringuilla. Entonces se agitó la mezcla de reacción a ·7elt;'C durante 15 min, adicionales antes de dejar calentar hasta temperatura ambiente y se agH6 durante 1 h. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso sal., y se eKtrajo la mezcla con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de sodio sal., se secaron sobre sulfato de magnesio. se filtraron y se concentraron a vacfo. Se purificó el aceite bruto resultante mediante cromalograffa en gel de sílice para dar trifluorometanosulfonato de 5.6·dihldro-2H-piran-3-lIo.
F
ETAPA 4. 3-(5.6-DIHIORO·2H·PIRAN-3-IL)-2.FLUOROPIAIDINA
Se añadió carbonato de sodio (29.0 mi, 58,0 mmol, 2,0 M en agua) medanle jeringuilla a una mezcla con agitación de trlnoorometanosulfonato de 5,6-dihidro-2H-piran-3··llo (4.49 g, 19,3 mmol), ácido 2-nuoropiridin-3-borónico (2,72 g, 19,3 rrrnol) y tetrakis(trifenillosfina)pa!adio (1,12 g. 0.97 mmol) en DME (82 mi) bajo una atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción a 80quot;C durante 17 h. EnlOoces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de diluir con EtOAc yagua. Se separ61a fase orgánica, se lavó con cloruro de sodio acuoso sat., se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatograffa en gel de slllce para dar 3-(5,6-dlhidro-2H-piran-3-il)-2-f!uoroplridlna. EM (ESI, ion pos.) miz: 180,0.
F
ETAPA 5. 2-FLUORQ-3-(TETRAHIDR0-2H-PIRAN-3-IL)PIRIOINA
Se añadió paladio (0,005 g, 0,005 mmol, al 10% en 1gt;8$0 sobre carbono activado) a una disolución con agitación de 3-{5.6-dihldro-2H-piran-3·iI)-2-fluoropiridina (0.10 g, 0,558 mmol) en THF (2 mi). Se colocó la mezcla de reacción bajo una atm6sfera de hidrOgeno (globo) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se filtró la mezcla de
reacción a través de Celite, y se concentró el f1ltrado ;~ vacfo para dar 2-fluoro-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piridina. EM (ESt, ion pos. ) mIz: 182, 1 (M+l).
0'Oy1) )
O H
ETAPA 6. (IH-BENZO[D)IMIDAZOl-2-ll)(4-(3-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-3-ll)PIRIDIN-2-llOXI)FENll)METANONA
5 Se mezclaron 2-fluoro-3-{tetrahidro-2H-piran-3-il)piridina (0,10 g, 0,55 nmol), (IH-benzo[djimidazol-2-il)(4hidroxifenil)metanona (0,33 g, 1,38 mmol) '1 carbonato de cesio (0,54 g. 1,66 mmof) en NMP (2 mi). Se colOCÓ la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 1400C durante 72 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatu ra ambiente. se d tuy6 con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidró¡ddo de socio acuoso I M (Ix), cloruro de soda sal. (I x), se secaron sobre sulfato
10 de magnesio, se filtraron y se concentraron a vaclo. Se purifk:6 el producto bruto resultante mediante cromalografla en gel de sílice para dar (IH-benzo[d]imidazol-2-~H4-(3-(tetrahidro-2H-piran-3-II)plrldIn-2-iloxi)fenil)metanona. EM (ESt, ion pos.) miz: 400,1 (M+ 1). CISO (uM) +++++.
EJEMPLO 184: N-(4-(3-(TETRAHIDRO-2H-PtRAN-3-IL)PIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[D]TIAZOL-2-AMINA
15 Se mezclaron 2-fluor0-3-(tetrahidro-2H-piran-3-it)plrldlna (0,10 g, 0,55 mmol), 4-{benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenol (0,33 g, 1.38 mmol) y carbonato de cesio (0.54 g, 1.Ei6 mmol) en NMP (2 mi). Se colocó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 12Qquot;C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio acuoso 1 M, cloruro de sodio sat., se sacaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
20 'lacio. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía en gel de slllce para dar N-(4-(3-(tetrahidro2H-piran-3-il)pírldin-2-iloxl)lenil)benzo[dltiazol-2-amlna. EM (ESI, ion pos.) miz: 404,1 (M+1). CISO (uM) +++++.
ESOUEMA 24
Pd(PtBu,n. CY2NCH)
Dloxano
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0'0 ~~ íJ
11 P THI'. EIOH. 23quot;C
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126
EJ EMPlO 1 85: (:t)-N-( 4-(3-( TETRAHIDAO-2H-PI RAN-2 -ll)PIAl01N-2 -llOXI)FENll)BENZO[O]TIAZOL -2 -AMI NA
ElAPA 1. (:t)-N-( 4-( 3-(3,4-01 HIDAO-2H-PIAAN-2-ll }PI RI DIN-2-llOXI)FENll)BENZO[0]TIAZOl-2-AMI NA
5 Se cargó un vial resellable da 25 mi con bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (O) (83 mg, 0,163 mmol) y N-(4-(3bromopiridin-2-iloxl)fanll)banzo[d]tiazol-2-amina (650 mg, 1,632 mmo/). Se selló 01 vial y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras la adición de dioxano (5,38 mi), se añadieron Nlt;iclohw-N-metilclclohexanamlna (1,072 mI, 4,90 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (549 mg, 6,53 mmal) y se calenló la mezcla hasta 10S'C. Tras 01 consumo complelo del malerial de partida. se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente '1 se transfirió
lOa un matraz de fondo redondo de 100 mi, '1 se eliminó 01 disolvente a presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía en gel de sílice, se obtuvo 01 producto deseado como !..na mezcla racémica. EM (ESI, ion pos.) miz: 402,0 (M+I).
()
ElAP A 2. (:t)-N-(4-(3-(TElRAHIDRO-2H -PIRAN-2-IL)PI AIO I N-2-! LOXI) FENI L)BE NZO[OJTIAZOL -2-AMI NA
15 Se colocó una mezcla de N-(4-(3-(3A-dihidro-2H-piran-2-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzold]tiazol-2-amina (357 mg. 0,889 mmol) y paladio sobre carbono, húmedo (95 mg, 0,089 mmol) en elanol (0,15 M) bajo una atmósfera de hidrógeno (g) y se agitó a lemperatura ambiente. Trus consumirse completamente el material de partida, se filtró la mezcla a traves de una torta de Cetite, se lavó 1:011 MeOH y THF Yse concentró el filtrado hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sillce para dar el producto deseado como una mezcla racémica.
20 EM (ESI, ion pos.) miz: 404,0(M+1). CI50 (uM) +++++.
ESOUEMA 25
127
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OH OH
• H0líquot;l ~-) gt;Cs,cO,
/ ....... F ~N NMP, 210-C
I ~N O H
EJEMPLO 186: (1 H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-IL)(4-(3-((1 R,4A)-4-HIDAOXICICLOHEXll)PIRIDIN-2ILOX!)FENIL)METANQNA
OH OH
F
F
ETAPA , . (1 R,4R)-4-(2-FLUOROPIRIDI N-3-IL)CICLOHEXANOL; (1 S ,4S)-4-(2-FLUOAOPl A I DI N-3. Il)CICLOHEXANOL
Se disolvió 4-(2-lluoropiridin-3-il)ciclohexanona (0,420 g, 2,174 mmol) en 20 mi de MeOH y se enfrió hasta Oquot;C. Se ai'iadl6lenlamente en porciones borohidruro de sodio (0,123 g, 3,26 mmol) y 88 continuó agitando durante 7 h. Se
10 evaporó la mezcla y se añadieron 3 mi de DCM al rEtsiduo. Se purificó la mezcla 58 ssparó mediante cromatografia en columna de vidrio (10-100% de EtOAc en hexan()s) proporcionando (lA,4A)-4-(2-lluoropiridin-3-lI)ciclohexanol y (1 S.4S)-4-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohexanol como sólldo:gt;s de color blanco.
128
ETAPA 2. (1 H-BENZO[DjIMIDAZOL -2-1 L)( 4-(3-« 1 R,4R}-4·H lORO XICICLOH EXI L)PI A 101 N-2· ILOXl)FENIL)METANONA
Se dl60lvieron (IA,4A)-4-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohuanol (75 mg, 0,384 rnmol) y (1 H-benzo[d]lmidazol-2-il)(4·
5 hldroxifenil)metanona (183 mg, 0,768 mmol) en 1 mi de NMP Y se añadió carbonato da cesio (250 mg, 0,768 mmol). Se calentó la reacción hasta 21Qquot;C durante 1 h en un recipiente de reacción sellado. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con 1 mi de OMF y se IlNró. Se Inyectó el filtrado sin procedimiento de tratamiento final adicional SObre la HPLC para lines de purificación del producto. Se combinaron las Iraccion es de HPLC recogidas 'f se añadió ~~(Iase aG. pH 9). Se extrajo la mezcla 3 veces con EtOAc (3x 100 mi) y se secaron las fases
10 orgánicas combinadas soore MgS04 y se evaporaron para ciar (IH·benzo(d~midazol-2·H)(4-(3·«lr,4r)-4hldroxlclcloheKQ)piridin-2·iloxi)feniljmelanona como un sólido de color blanco. EllA (ESt, ion pos.) miz:. 414,0 (M+l ). CI50 (uM) +++++.
OH
O~ ~-)
~N
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EJEMPLO 187: (1 H -BENZO[DjIMIDAZOL -2-1 L)(4.(3-( 1 5,4S)-4-HI OAO XlCICLOH EXI L)PIRI O I N-215 ILOXI)FENtL)METANONA
Se disolvieron (ls,4s)-4-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohexanol (0,058 g, 0,297 mmol) y (IH-benzo[d]imidazol-2·il)(4hldroxifenil)melanona (0,142 g, 0,594 mmol) en 1 mi de NMP y se ai'iadió carbonato de cesio (0,194 g, 0,594 mmol). Se calent6 la reacción hasta 210quot;C durante 1 h en UI' recipiente de reacción sallado. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con 1 mi de OMF y se flltr6. Se Inyectó el filtrado sin procedimiento de tratamiento final
20 adicional sobre la HPLC para fines de purificación del producto. Se combinaron las fracciones de HPLC recogidas y se atladió K:zCÜJ (fase ac. pH 9). Se extrajo la mezcla 3 veces con EtOAc (3x t OO mi) y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO. '1 se evaporaron para dar (1 H-benzo[d]imidazol-2-iIX4-(3·«1 S,4S)-4hidroxiclclohe)(n)plridin-2-~oxi)feni l)metanona como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 414,0 (M+1). CI50 (uM) +++++.
25 EsaUEMA26
129
orBOMS
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HF-pirid;na
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EJEMPLO 188: 4-(2-(4-(BENZQ[D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXIlPIAIOIN-3-IL)CICLOHEX-3-ENOL
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OTf
5 ETAPA 1: TRIFLUOROMETANOSULFONATO DE 4-(TERC-BUTILDIMETILSILlLOXI)CICLOHEX-I-EN1LO
A un matraz de fondo redondo de 500 mi se le añacM 4-(terc-butildimatilsililOxi)cicIOhexanona (7,71 g, 33,8 mmol). Se añadió gola a gota una disolución 1 M de NaHMOS (35,4 mi, 35,4 mmol) en 1HF tras enfriar la reacción hasta -20°C. Se agitó la disolución de color naranja resultante durante 1 h antes de añadir anhídrido Iriflucromelanosulfónico (10 mi, 35,4 mmol) gota a gota a lo largo de 10 minutos. Se dejó calentar la suspensión de
10 color amarillo hasta temperatura ambiente con agitación a lo largo de 12 h. Se diluyó con NaHC03 acuoso saturado antes de extraer con dietil éter, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y secar a presión reducida para dar un aceite de color naranja. que se purifiCó mediante cromatogl'afla en columna (acetato de etllo/hexanos), proporcionando trifluorometanosulfonato de 4-(terc-butildimelilsililoxi)ciclohex-1-enilo como un aceite de color amarillo pálido.
130
OTBDMS
F
ElAPA 2: 3-( 4-(TERC-SUTllDIMETILSILI LOXI)CICLOHEX·'-ENll)-2-FLUOROPI AlDINA
A un recipiente sellable se te añadió trifluoromelan()sulfonalo de 4-(terc-butildlrnetllsililoxi)ciclohex-1-enllo (1,90 g, 5,27 mrnol), carbonato de sodio como una disolución 2 N en agua (7,91 mi, 15,81 mmol) y ácido 2-fluoroplridln-3
5 ilborónico (0,891 g, 6,33 mmol) antes de añadir latrakis(trifeniHosfina)paladio(O) (0,305 g, 0,264 mmol) bajo argón. Se selló la mezcla de reacción y se mantuvo agitando a 80quot;e. Tras el consumo completo del material de partida, se diluyó la mezcla de color negro con agua antes de extraer con diclorometano, secar sobre sulfato de sodio, fillrar y concentrar a presión reducida hasta obtener un aceite de color naranja, que se usó sin purificación. EM (ESt. ion pos.) miz: 306,0 (M+1).
OH
F
ETAPA 3: 4-(2-FLUOROPIAIDIN-3·IL)CICLOHEX-3-ENOL
A un matraz que conlenla 3-(4-(terc-bulildimetilsililoxi)ciclohex-1-enil)-2-fluoropiridina (1 ,5 g, 4,86 mmol) se le añadió diclorometano anhidro (48,6 mi) bajo nitrógeno. Tras 43nfriar hasta ogc,se añadió gota a gola complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina (1,696 mi, 19,51 mmol). Se calenl'J la mezcla de reacciórl hasta lemperatura ambiente y se agitó
15 hasta que se habla consumida el material de partida . Squot; extinguió la mezcla de rquot;acción con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con dicloromelano antes do secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y coocentrar hasta obtener un aceite transparente a presión reducida. SE! usó el material sin purificación.
OH
ETAPA 4: 4-{2-(4-(BENZO(OrrIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIRIOIN-3-IL)CICLOHEX-3-ENOL
20 A un vial que contenla calbonato de cesio (1391 mg. 4.27 mmol) se le añadió 4-(benzojd.lliazol-2·ilamino)Jenol (1035 mg, 4,27 mmd) y 4-(2-lluoropiridin-3-II)clclohex-3-enol (330 mg. 1,708 mmol) seguido por NMP (2,2 mi). Se calentó la reacción 8 200quot;C durante 2 h con irradiación COfl microondas. Se diluyó la mezcla de color negro con acetato de etilo y se lalló con NaOH 5 N antes de sec:ar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida hasta obtener un residuo de color marrón. La purificación mediante cromatografía en columna (acetalo de
25 etiloldiclorometano) proporcionó 4-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-II)ciclohex-3-enol (44.8 mg, 0,108 mmol. 3, etapas, rendimiento del 6,31%) como un aceite de color marrón pálido. EM (ESI, ion pos.) mIz: 416,1 (M+ 1). CI50 (uM) +++++.
131
OH
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~N..k:N
H
EJEMPLO 189: 4-(2-(4-(BENZqO]T1AZOL-2-ILAMINQ)FENOXI)PIRIDIN-3-IL}CICLOHEXANOL
F
ETAPA 1: 4-(2-FLUOROPIAIDIN-3-IL)CICLOHEXANOL
5 A un matraz que conlenia 4-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohex-3-enol (750 mg. 3,88 rnmol) y etanol (31 ,100 ml):tetrahidrofurano (7,78 mi) se le añadió paladio al 10% sobre carbono, (240 mg. 2,255 mmol) antes de purgar la reacción de aire y rellenar con hidrógeno. Se agit6 durante 3 h a lemperalura ambiente antes de aI'Iadir Pd al 3O'quot;k en moleslC adicional y agitar a 4Oquot;C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se filtró a través de Celile antes de concentrar a presión reducida para producir 4-{2-flooropiridirl-3.il)ciclotlexanol como un aceite de
10 color amarillo pálido que se usó sin purificación. EM (ES!. ion pos.) miz: 196,1 (M+l).
OH
ETAPA 2: 4-(2-(4-(BENZO[D]TIAZOL-2-ILAMINO)FEI\IOXI)PIRIDIN-3-IL)CICLOHEXANOL
A un vial que contenia 4-(benzo[d]liazol-2-ilamino)l;enol (819 mg, 3,38 mmol) se le aquot;'adió carbonato de cesio (918 mg, 2,62 mmol) seguido por 4-(2-fluoropiridln·3-il)ciclohexanol (220 mg, 1,127 mmol) como una disolución en
15 NMP (7,5 mi). Se calentó la mezcla de reacción hastE:l2000c durante 2,5 h con irradiación con microondas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con IPA oJ 15%:clorofOlTTlo antes de secar sobre sulfato de magnesio. filtrar y concentrar hasta que se obtuvo un residuo de color marrón oscuro a presión reducida.
Se adsorbió el residuo de color marrón oscuro sobre una capa de silice y se purificó mediante cromatografía en colurma (metanolldiclorometano) para producir un aceite transparente que era una mezcla de compuestos cis y
20 transo Se purificó el aceite mediante SFC para producir dos compuestos. Se asignó la quiralidad arbitrariamente. CISO (uM) +++++
ESQUEMA 27
132
l'o
LDA. PhNTf2
• Q
•
THF. ·78 OC ha sta lA ¿
F
o OTl
MeMgBr, CeCl3
Pd/C. H2
•
THF, 40OC
THF. -78 oC
F
F
N 0'009
O H
EJEMPLO 190: ( 1 H-BENZO(O}IMI DAZOl.2.IL)( 4-(3-« 1 R,4 R}-4-H1DROXI.4. METll CICLOHEXll}pIRIOIN·2· ILOXI)FENIL}METANONA
f;3
OTI 5
ETAPA 1. TRIFLUOAOMETANOSULFONATO DE 1,4-DIOXAESPIRO(4,5]DEC-7-EN-a-110
A una disolución de diisopropilamlna, (6.24 mi, 44,2 mmol) en THF (60 mi) a -78°C bajo argón S~ le añadió lentamente n-buliHitio (17,7 mi, 44,2 mmol, 2,5 M en hexanos). Se agitó la mezcla durante 30 mino a esa temperatura antes de ai'iadir 1,4-ciclohexanodiona lTIono-etlleno cetal (6,00 g. 38,4 mmol) lentamente como una 10 disolución en THF (20 mi). Se agitó la mezcla duranl'8 30 mino adicionales a -78°C y entonces se añadió lentamente n-Ieniltriflimida (13,7 g, 38,4 mmol) como una suspensión en THF (50 mi). Se agitó esta mezcla durante la noche con calentamiento gadual hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a vaclo y se repartió el aceite restante
133
entre acetato de etilolhexano 3: 1 yagua. Se separaron las fases y se lavÓ la fase orgánica con agua (3x), se secÓ sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentrÓ a vacío para dar trifluorometanosulfonato de 1,4dioxaespiro[4,5)dec-7-en-8-ilo.
F
5 ETAPA 2. 2-FLUOAO-3-( 1 ,4-DIOXAESPIAO[4,5]DEC-7-EN-S-IL)PIRIDINA
A una mezcla de tritluorometanosulfooalo de 1,4-dioxaespiro{4,5]dec-7-en-8-ilo (10,2 g, 35,4 mmol) y ácido 2fluoropiridin-3-ilboronlco(5,OO 9, 35,5 mmoi) en 1 ,2-dimetoxietano (200 mi) y carbooato de sodio acuoso (53.2 mi, 106 mmol, 2 N) bajo atmósfera de argÓn se le añadió lelr.lkis(lrilenilfosfina)paladio (1.23 g, 1,06 mmol). Se calentÓ la mezcla y se agiló a 850C durante 1 h., entonces se enfriÓ hasta temperatura ambiente. Se añadiÓ acetato de etilo y
10 se lavó la mezcla con agua, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se r~tró y se concentró a vado. Se purifiCó el aceite resultante mediante cromatografia en gel de sllíee para dar 2-tluor0-3-(1 ,4dioxaespiro(4,5]dec-7-en-8-il)piridina. EM (ESI, ioo pos.) miz: 236,1 (M+l).
F
ETAPA 3. 2-FLUOAO-3-( 1 ,4-010XAESPIAO¡4,5lDEGAN-8-IL)PI AlDINA
15 A una disolución de 2-fluoro-3-(I,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)piridina (7,99 g, 34,0 mmol) en THF (40 mi) balo atmósfera de argón se le ai'iadió paladio sobre calbono (activada al 10%, 0,80 g). Se colocó la mezcla bajo 1 atmósfera de hidrógeno '1 se agitó durante 5 h a 4Oquot;G. Tras colocar la mezcla de nuevo bajo atmósfera de argón, se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró el filtrado a vacio para dar 2-ftuor~3·(1 ,4·dioxaespiro[4,5]decan-8fl)piridina. EM (ESI, ion poS.) mIz: 238,1 (M+l).
o
ETAPA 4. 4-(2-FLUOROPIAIDIN-3-IL)CICLOHEXANONA
A una disolución de 2-fluoro-3-(I,4-dioxaespiro[4,5)decan-a'it)piridlna (7,88 g, 33.2 mmol) en acetona (350 mi) se le añadió ácido clorhídrico acuoso (39,9 mt, 39,9 mmol, 1 N). Se calenlóla mezcla hasta 45quot;C durante 5 h, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se eliminó la mayor parte del dsolvente orgánico a vacío y se añadió acetato de
25 elilo (200 mi). Se lavó la disolución resultante con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x), agua (1 x), cloruro de sodio acuoso saturado (1 x), se secó sobre sulfato dEl magnesio anhidro, se lill16 y se concentró a vacío para dar 4(2-fluoropiridin-3-ii)ciclohexanona. EM (ESI, Ion pos.) mIz: 194,1 (M+ 1).
134
F
ETAPA 5. (1 A,4A)-4-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)-1-METILCICLOHEXANOL y (1 S,4S)-4-(2-FLUOAOPIAIDIN-3-IL)-'METILCICLOHEXANOL
Se agitó una suspensión de cloruro de cerio(lIl) seco (1,61 g, 6,52 mmol) en ll-fF (15 mi) bajo argón a 40quot;C durante 2 h, enlonces se enfrió hasta -7SOC. Se añadió gola a gota durante 3 minutos bromuro de metilmagnesio (2,17 mi, 6,52 mmol, 3 M en dielil éter) y se agit6 la mezcla 30 minutos adicionales a -78quot;C. Se añadió gota a gota una disolución de 4-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohexanona (1,1)5 g. 5,43 mmoI) en THF (3 mi) y se agitó la mezcla a -78quot;C durante 1 h. Enlonces se extinguió la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado, se calentó hasta temperatura amO/ente y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Se M earon los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a liad o. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía 00 gel de sHlce para dar (1r,4r)-4-{2-fluoropirldln-3-II)-1-metllcicloheKanol y (1s,4s)-4-(2·fluoropiridin-3il)-1 ·metl\ciclotleKanol como compuestos estereolsornéricos puros, EM (ESI, Ion pos.) miz: 210,1 (M+1) para cada compuesto.
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Elquot;AP A 6. (1 H-B ENZO{O]I MI OAZOL-2-1 L)( 4-(3-« 1 R.4R).4-HI OROXI-4-METI LCICLOH EXI L)PIA I 01 N-2ILOXllFENIL)METANONA
Se calentó hasta 1600C durante 3 d una mezcla de carbonato de cesio (0,51 g, 1,56 mmol), (1 H-benzo(d]lmldazol-2il)(4·hldroxifenil)melanona (0,37 g, 1,583 mmol) y (1 r,4r)-4-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -melilciclohexanol (0,11 g, 0,52 mmol) en NMP (2 mi), se enfrió a temperatura ambiente y se repartió enlre acetato de etilo yagua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con hidróxido de sodio acuoso 1 N (2x), agua ( I X), cloruro de sodio acuoso saturado (1x), se seco sobre sulfato de magnesia, se filtro y ~:;e concentró a vaclo. Se purificó el aceite resultante mediante cromatogralia en gel de sílice para ciar (1 H-benzc)[d]imidazof-2·il)(4·(3-«1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)pitidln-2iloxi)fenil)metanona. EM (ESI, ion pos.) miz: 428,1 (M+' ). CI50 (uM) ++++
EJEMPLO 191 : (1 AAR)-4·(2·(4-(BENZO{OTfIAZOL-2·ILAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-IL}-1-METll CICLOHEXANOL
Se calentó hasta 120GC durante 24 h una mezcla de carbonato de cesio (0,50 '01,1,52 mmol), 4-(benzo{d]tiazol-2· ilamino)/enol (0,37 g, 1,52 mmol) y (lr,4r)-4·(2-fluo(C)piridln-3-II)+melilciclotlexanol (0,11 '01,0,51 mmol) en NMP (1 mi) en un tubo sellado, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió ent re acetato de etilo yagua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con hidróxido de sodio acuoso 1 N (2 x), agua (1 x), cloruro de sodio acuoso saturado (1x), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, so filtraron y se concentraron a lIaclo. Se purifiCÓ el aceite resultante mediante cromatografia en gel de slllce para dar (1 r,4r)-4-(2-(4-(benzo[d]tlazol-2ilamino)fenolti)piridin-3-il)-1-metilciclohexanol. EM (ESI, ion pos.) miz: 432,' (M+ll. CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 28
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EJEMPLO 192: (1 H.BENZO[D]IMIDAZOL·2-1l)(4-(3-«1 S,4SH·HIDROXI-4S (TRIFLUOROMETIL)CICLOHEXIL)PIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)METANONA
ETAPA 1. (1 S,4S)-4-(2-FLUOROPIRIDIN-:3-IL)··I-(TRIFLUOROMETIL)CICLOHEXANOL y (IRAR)-4-(2FLUOROPIRIDIN-3-IL)-1-(TRIFLUOROMETIL)CICLOHEXANOL
A una mezcla agitada de 4-(2-fluoropiridin-:3-il)ciclohHxanona (1,00 g, 5,18 mmol) y trimetll(trifluorometil)silano (12,4
10 mi, 6,21 mmol, disolución 0,5 M en THF) a OOC bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,26 mi, 0,26 mmol, 1,0 M en THF) mediante jeringuilla. Se llevó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió ácido clorhfdrico acuoso al 10% Y se agitó la mezcla durante 1,5 h adicionales antes de extraerse con EtOAc. Se l:leparóla fase orgánica, se lavó con agua (Ix), cloruro de sodio acuoso sato (1 x), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacfo. Se purificó el producto bruto
15 resullante mediante cromatografia en columna de gEll de sillce para dar aproximadamente una mezcla de (Ir,4r)·4(2-fluoropiridin·3·il).I·(lrifluorometil)ciclohexanol con respecto a (1 $,4S)-4-(2-fluoroplridin-3-i1)-I(trifluorometil)ciclohexanol 10:1. Entonces se separaron los isómeros mediante HPLC de fase inversa. Los isómeros separados se repartieron entonces cada uno individualmente entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso sal. Se separaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vaclo para dar
20 (1 s,4s)-4-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -(trifluorometil)ciclohexanol y (1 r,4r) -4-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -(trifluorometil)clclohexanol como sólidos blancos separados. [M+ 11 = 264,1 para ambos isómeros.
0'J0 ~--O
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o H
ETAPA 2. (1 H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-ll)(4-(3-{( 1 S,4S)-4.HIDROXI-4-(TRIFLUOROMETIL)CICLOHEXJL)PIRIDIN-2ILOXI)FENIL)METANONA
Se mezclaron (1 s,4s)4·(2-fluaropirldin-3-il)-1-(trlfluorometil)ciclohaxanol (0,05 g, 0,19 mmol), (1 H-benzo(d]imidazol
5 2-il)(4-hidroxifenil)metanona (0,14 mg, 0,57 mmol) y carbonato de cesio (0.19 g, 0,57 mmol) en NMP (0,5 mi). Se colocó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 140quot;C durante 72 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó 000 agua y se extrajo con BOAc (4x) . Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidr6Kido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio sat., se sacaron sobre sullalo de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacio. Se purifiCÓ el producto bruto resultante mediante
10 cromatografia en gel de sllice para dar (lH-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(3-( lsAs)-4-hldroxi·4(Irilluorometil)ciclohexil)piridin·2-iloxl)fenH)metanona. EM (ESI, Ion pos.) rrh. 482,1 (M+l). CISO (uM) +++++.
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. O H
EJEMPLO 1 93: {1 H ·BENZO[O )IMIDAZOL-2-ILX 4-(3-(( 1 A ,4A)-4-H I DROXI-4-(TRI FlUORO METIL)CICLOHEXIL)PI AIDIN·2·ILOXI)FENILlMETANONA
15 Se mezclaron (1 r,4r)-4-{2-fluoropiridin-3-il)-1 -{trifiuoromelil)clclohexanol (O,l O g, 0.40 mmol), (1 H·benzo[djimidazol-2· iI)(4-hidroxilenil)melanona (0,28 g, 1,19 mmol) y carb:mato de cesio (0,39 g, 1,19 mmol) en NMP (1 mi). Se colocÓ la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agit6 a 140quot;C durante 72 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó eon agua y se extrajo con EtOAc (4x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio acUQS·O 1 M, se lavaron con cloruro do sodio sal., se secaron sobre
20 sulfato de magnesio. se filtraron y se concentraron a vaclo. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografia en gel de s~1ce para dar (lH-benzo[djmidazol·2.il){4-{3-« lr,4r)-4-hidroxl-4. (triHuolometil)ciclohexil)piricin-2·iloxi)fenil)metanona. EM (ESI, ion pos.) miz: 482,1 (M+t l. CISO (uM) +++++.
EsaUEMA29
137
El. OH
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O H
EJEMPLO 194: (1 H-BENZO{D]IM I DAZOL· 2-1 Ll( 4-(3-( (1 S,4S)-4-ETll-4-HIOAO XICICLOH EXIL)PI RI DIN -2ILOXI)FENIL)METANONA
F
5 ETAPA ,. (lS,4S)-1-ETlL-4-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)CIClOHEXANOL y (lR,4R)-1-Enl-4-(2-FlUOROPIRIOIN-3IL)CIClOHEXANOL
Se agitó una suspensión de cloruro de cerio(lII) seco (0.31 g, 124 mmol) en THF (3 mi) a 4Oquot;C durante 2 h bajo una atmósfera de argón. Se enfri6 1a suspensión hasta -7Bquot;C y se añacfló gota a gota bromuro de alilmagnesio (1 ,24 mi, 1,24 mmo!, 1,0 M en MTBE) mediante jeringuilla. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 mino antes de añadir 410 (2·lluoropitidin-3-il}ciclohsxanona (0,20 g, 1,04 mmd) en THF (0,5 mI) gola a gota mediante jeringuilla. Se agitó la mezcla de reacciórl a -7Bquot;'C durante 1 h adiclOrlal antes de extinguirse con cloruro de fWTIonio sal. y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso sat., se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vado. Se puliflcó el prodJcto bruto resultante mediante cromatografía en gel de sillce para dar los isómeros separados (lS,45)-1-etll-4-(2-fluoroplrldin-3-1llciclohexanol y (lR,4R)-l-etil-4
15 (2·fluoropiridin-3-il)ciclohexanol. [M+l] =224,1 para ambos Isómeros.
Et...•OH
.
ETAPA 2. (1 H -BENZO[OjIMI OAZOL~2-IL)(4·(3·( (1 8.48)-4. ETll-4·HIDAOXICIClOHEXll)PiAIOI N-2IlOXI)FENll)METANONA
Se mezclaron (l S.4S}-1-etil-4-(2-Huoropiridin-3-il)ciclohexanol (0,056 g, 0.26 mmol), (l H-benzo[d]imidazol-2-!l)(4
20 hidroxllenil)metanona (0,19 g. 0.76 mmol) '1 carbonato de cesio (0,25 g, 0,78 mmol) en NMP (0.75 mi). Se colocó la mezcla de reacción bap una atmÓsJera de nitrógeno y se agitó a l 4QOC durante 72 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. se diluyó con agua y se extrajo con EtOA. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio sal.. se secaron SObre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se ¡xJrificó el produclo bruto resultante mediante cromatografía en
25 gel de sflice para dar (1 H~benzo[dlimidazol-2-i¡)(4-(:1-« 1S,4Sl-4--etil-4-t1idroxiciclohexil)piridin-2-iloxi)fenil)metan ona. EM (ESI, Ion po6 .) miz: 442.2 (M+l l. CI50 (uM) ++++ .....
quot;gt;~~--O
~N
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EJEMPLO 195: (1 H-BENZO{D]tMIDAZOL-2-IL)(4-{3-« 1 A,4A)-4-ETIL-4-HIOAOX1CICLOHEXIL)PIAIDIN-2ILOXI)FENIL)METANONA
Se mezclaron (lR,4AJ+etil-4-(2-Iluoropiridin-3-il)ciclohaxanol (0,04 g, 0,16 mmol), (lH-benzo[d]lmidazol-2-il)(4
5 hidroxifenil)metanona (0,11 g, 0,47 mmol) y carbonato de cesio (0,15 mi, 0,47 mmol) en NMP (0,5 mi). Se colocó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógerlQ V se agitó a 140quot;C durante 72 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (4xl. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de socio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio sat.. se sacaron sobre sullalo de magnesio, se fihraron y se concentraron a vad o. Se pulirlCÓ el prodUCIO bruto resultante mediante
10 cromalogralfa en gel de s~ice para dar (lH-ben;zo(cf)lmidazol-2-i1)(4-(3-«lr.4r)-4-etll-4-hidroxiCiclohexil)piridin-2iloxi)fenil)metanona. EM (ESI, ion pos.) miz: 442,2 (M+l). CI50 (uM) +++H.
ESQUEMA 30
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Cs;zC(~ O ..
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O 15 EJEMPLO 196: (4-(3-« 4S,7S)-1-0XAESPIRO[3.S1NONAN· 7-IL)PIRIDIN-2-ILOXI )FENIL)(1 H-BENZO(D]I MDAZOL-2
IL)MET ANONA
ETAPA 1, 2-FLUORO-3-« 4S,7S)-1-0XAESPIR0(3.S)NONAN-7-tL)PIRIDINA
Se agitó una mezcla de hidruro de sodio (0,31 g, 7.76 mmot, dispersión al 60% en aceile mineral) y yoduro de
20 trimetilsulloxonio (1,82 g, 8,28 mmol) en DMF (10 mi) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambienta durante , h. Se calentó la mezcla hasta 90°C y entonces se al'ladló 4-(2-ltllOropiridin-3-U )clclohexanona (0,50 g, 2,59 mmol). Se agitó la mezcla de reacclOn a 9Oquot;C durante ' 6 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se
139
diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con cloruro de sodio acuoso sat., se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía en gel de sflice para dar 2-fluoro-3-((4S.7S)-I-oxaespiro[3.5]nonan-7-i1)piridina_ EM (ESI, ion pos.) miz: 222,1 (M+ 1l.
ETAPA 2. (4-(3-«4S.7S)-1-0XAESPIAO(3.5]NONAN-7-IL)PIAIDIN-2-ILOXI)FENIL)(1 H-BENZO[D)IMIDAZOL-2IL)METANONA
Se mezclaron 2-fluoro-3-« 4s,7s}-1-oxaesplro(3.5)nonan-7-U)plridina (0,070 g, 0,32 mmol), (IH-benzo{dJmídazol-2
)(4-hidroxifenil)melanona (0,23 g, 0,95 mmol) Vcarbonato de cesio (0,31 g, 0,95 mmol) en NMP (1 mI). Se colocó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 100quot;C durante 2 h, 120quot;C durante 2 h, 14olt;'C durante 72 h Y 150quot;C durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtoAc (2x). Se lavaron las fasas orgánicas combinadas con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio sal., sa secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía erl gel de slliCe para dar (4-(3-«4s,7s)-I-oxaespiro[3.5]nonan-7il)piridin-2-itoxi)fenil)(IH·benzo]d]imidazol-2-il)metano11a. EM (ESI, ion pos.) miz: 440,1 (M+l). CISO (uM) +++++.
I~N~P
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EJEMPLO 197: 4-(2-(4·(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)PIRIOIN-3-ll)CICLOHEXANONA
Se mezclaron 4·(2-fluoropiridin-3-il}ciclohexanona (0,05 g, 0,26 mmol), (IH-benzo{d]imidazol·2-il)(4· hidroxifenil)metanooa (0,19 g, 0,78 mmol) V carbonato de cesio (0,25 g, 0,7B mmo!) en NMP (1 mi). Se colocó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 14()'lC durante 48 h. Se enfrió la mezcla ele reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Se lavaroo las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio sat., se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. Se pUrificó parcialmente el producto bruto resultante medante cromatografía en gel de silice. Entonces se disolvió el producto impuro en una cantidad mínima de DCM Y se añadieron hexanos hasta que se formó un preclpitad(). Se coocentró parcialmente la suspensión resultante y se fihró para dar 4-(2-(4-(IH-benzo(d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il}ciclohexanona. EM (ESI, ion pos.) miz: 41 2,1 (M+ 1). CI50 (uM) +++++.
EJEMPLO 198: 4-(2-(4-(BENZO[O)TlAZOL-2-1LAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)CIClOHEXANONA
Se mezclaron 4-(2-fluoroplridln-3-il)ciclohexanona (0,05 g, 0,26 mmol), 4-(benzo[dltiazol-2-ilamino)fenol (0,19 g, 0,78 mmol) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,78 mmol) en NMP (1 mi). Se colocó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno V se agitó a 12Oquot;C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó
con agua y se extrajo con EtOAc (4x). Se lavaron las fases orgánicas ccrnbinadas con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio sat., se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacio. Se purificó el produclo bruto resrJlante mediante cromatogratia en gel de smcs para dar 4-(2-(4-(benzo{djtiazol·2ilamino)fenoxi)piridin-3·il)ciclohexanona. EM (ESI, ion pos.) mJz: 416,1 (M+1). CISO (uM) H+++.
ESQUEMA 31
TMSCHN2, BF3quot;OEt
•
CCM, -25 quot;C
F
F
o
C~CO,. NMP, 140 Oc
•
0'JÍquot;l ~V
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O H
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O
EJEMPLO 199: 4.(2-(4-(1 H-BENZO(D]IMIDAZOL -2-CARBONIL)FENOXI)PIAIDIN-3-IL)CICLOHEPT ANONA
10
ETAPA ,. 4-(2·FLUOROPIRIDIN-3·IL)CICLOH EPTANONA
l5
A una dsolución de trifluoruro de boro-eterato de dielito (0,64 g. 4.50 mmol) y 4·(2-fluoropiridin·3-il)ciclohexanona (0,79 g, 4,09 mmol) en DCM (8 mi) a -25quot;C bajo argón se le añadió (trimelilsilil)diazometano (2.25 mi, 5.18 mmol. 2,0 M en hexanos). Se agitó la reacciófl durante 2 h a esa te~eralura. se al'ladió agua y se extrajo la mezcla con DCM (2x). Se lavaron los exlractos orgánicos combinados coo una mezcla de cloruro de amonio saturadOlhidróxido de amonio (1x) 10:1, agua (1 x), cloruro de sodio acuoso satu rado (Ix) y se secaron sobre sulfato de magnesiO anhidro. Se tilttó la mezcla y se concentró el filtrado a vacfo. Se purificó el aceite re8uHante mediante cromatogra fía en gel de sílice para dar 4-(2·tluoroplrldin-3·il)cicloheptanona. EM (ESt, ion pos.) miz: 206, 1 (M+ 1).
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ETAPA 2. 4-(2-(4-( 1 H-BENZQ[D]IMIDAZOL-2-CAABONIL)FENOXI)PIA!DIN-3-IL)CICLOHEPT ANONA
Se calentó hasta 140quot;C durante 36 h, una mezcla de carbonato de cesio (0,34 g, 1,03 mmol), (lH-benzold]imida.zol2-il)(4-hidroxifenil)metanona (0.25 g, 1,03 mmol) y 4-(2-fluoropiridin':3-il)cicloheptanona (0,071 g, 0,343 mmol) en
5 NMP (0,3 mI) bajo argón, entonces se enfri6 hasta temperatura ambiente. Se repartió la mezcla resultante entro acetato de etilo '1 agua, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con hidróxido de sodio acuoso 1 N (2x), cloruro de sodio acuoso saturado (1x), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, Se filtró y se concentró a vacio. Se purificó 91 acalte medianle cromatografia an gel de sOlee para dar 4-(2-(4-{lH-benzc[d]imidazol.2carbonil)fenoXl)plridln-3-iI)ck:loheptanona_ EM (ESI, ion pos.) miz: 426,1 (M+l). CISO (uM) +++++.
10 ESQUEMA 32
EJEMPLO 200: (1 H-BENZO(D]IMIDAZOl-2-ll)(4-(3-( OXEPAN-4-ll)PIAIDIN-2-llOXI)FENll)METANONA
15 ETAPA 1. OXEPAN·4-()NA
142
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A una disolución agitada de dihidro-2H-plran-4(3H)-ona (9.23 mi, 100 mmol) y trifluoruro de boro-eleralo de dietilo (13,80 mi, 110 mmol) en OCM (400 mil a -25quot;C se le enadiO (trimelilsílil)dlazomelano (54,90 mi, 110 mmol, 2,0 M en hexanos) lentamente modlante Jeringuilla. Se agitó la mezcla de reacción a -25quot;C durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con OCM. Se separó la fase orgánica. se lavó con cloruro de amonio sat.: hidróxido de amonio 10:1, se lavó con cloruro de sodio sal., se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se con:entró a vacío. Se purificó el produckI bruto resultante mediante cromatografia en g91 de snice para dar oxepan4-OI1a.
ETAPA 2. TRIFLUORQMETANOSULFONAro de (E)-2,3,6,7-TETRAHIDROOXEPIN-4-110 y TAIFLUOAOMETANOSULFONATO de (E)-2,5.6.7-TETAAH IDROOXEPIN.4-ILO
A una ~so!ución a¡Jtada de diisopropilarnina (1,97 mi, 14,1 mmol) en THF (20 mi) a ·7Sac bajo una atmósfera de argón se le añadó n-buti·litio (5,40 mi, 13,50 mmol, 2,5 M en hexanos). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 35 mln. antes de añadir oxepan-4--ona (1,34 g, 11,74 mmol) en THF (7 mi) lentamente mediante Jeringuilla. Se agit6 la mezcla durante 30 mino adcionales a ·7Ere antes de afladr n·fcnUlriffuorometaoosullonimida (4,19 g, 11,74 mmol) en THF (10 mi) lentamente mediante jeringuilla. Entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche con calentamiento gradual hasta tampBf'8tura ambiente. Se concentró parcialmente la mezcla a vacío y entonces se repanl6 entre EIOAc:hexanos 3:1 yagua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se lavó una vez con cloruro de sodio sal., se secó sobre slJlfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar aproximadamente una mezcla 7:3 de tdfluorometanosulfonato de (E)-2.3,6,7-tetrahidrooxepln-4. ilo:trifluorometanosuttonato de (E)·2,5,6,7-tetrahidrooxepin-4-ilo. Se llevó el material bruto a la etapa siguiente sin purificación adicional.
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ETAPA 3. (E)·2-FLUOAO-3-(2,3,6,7-TETRAHIDAOOXEPI N-4-IL)PIRIOINA y (E)-2-FLUORO·3·(2,5,6,7TETAAHIOROOXEPIN-4-ll)PIRIDINA
Se ai'ladió carbonato de sodio (15,2 mi, 30,3 mmol, 2,0 M en agua) medianle jeringuilla a una mezcla agitada de una mezcla de aproximadamente 7:3 de IriHuoramelanosulfonato de (E)-2,3,6,7-letrahfdrooxepin·4· ilo:trifluorometanosulfonato de (E)-2,5,6,7·lelrahidrooxepin-4·ilo (2,49 g, 10,11 mmol), ácido 2-Huoro·3piridinborónico (1,43 g, 10,1\ mmot) y tetrakis(trifenlllosfina)palad¡o (0,58 g, 0,51 mrnol) en l ,2-dimeto)(ietano (40 mQ bajo una atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con cloruro de SOdio sal., se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacro. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografla en gel de sil ice para dar aproximadamente una mezcla 7:3 de {E)-2-fluoro· 3-(2, 3,6,7-tetrahidrooxepln·4-il)piridlna y (E)·2-fluoro·3-(2,5.6,7 ·letrahidrooxepin-4·ll)plrldina. [M+ lJ =194,1.
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ETAPA 4. 2-FlUORO·3-(OXEPAN-4-IL)PIRIDINA Se añadió paladio (0.20 g, 0,0188 mmo!, 10% en peso sobre carbono activado) a una disolución agitada ele una 143
mezcla de aproximadam8flle 7:3 de (E)-2-fluoro-3-{2,J,6,7-tetrahidrooxepin-4-il)piridlna:(E)-2-fluoro-3-{2,5,6,7tel rahidrooxepln-4-I1)pirldina (0.75 g, 3,88 mmol) en THF (15 mi), Se colocó la mezcla de reacción bajO una atmósfera de hidrógeno (globo) y se agitó a temperatura ambIente durante 4,5 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Calite y se concentró el filtrado a vacío para dar 2-tluoJ'OoJ·(oxepan·4-íl)pírkli'la. (M+ 1 Jquot;quot; 196,1.
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5 ETAPA 5. (1 H·BENZO(D]IMIDAZOL-2-IL)(4-(3-(OXEPAN-4·IL)PIRIOIN-2-ILOXI)FENIL)METANONA
Se mezclaron 2·nuoro-3-(Oxepan-4-~)pirtdina (0,10 g, 0,51 mmol), (1 H·benzo(d]lmidaZol-2-il)(4-hidroxífenil)metanona (0,37 g. 1,54 mmol) y carbonato de cesio (0,50 g, 1,50' mmol) en NMP (1.5 mi). Se colocó la mezcta de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 14Oquot;C durante 96 h_Se enfrió la mezcla de reaclt;:ión hasta temperatura
10 ambiente, se dluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgénlcas combinadas con hidróxido de sodio acuoso I M, se lavaron con cloruro de sodio sat., se secaroo sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vaclo. Se pUrifiCÓ el producto bruto resultante mediante cromatografla en gel de sAlce (EtOAcJhexanos) para dar (1 H-benzo(d]imidazo/-2-il)(4-(3-{oxepan-4-il)piridn-2-iloxi)fenll)metanona. EM (ESI, ion pos.) miz: 414,1 (M+1). CI50 (uM)+++++.
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EJEMPLO 201: N-(4-(3-(OXEPAN-4-IL)PIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[D]TIAZOL-2-AMI NA
Se mezclaron 2-fluoro-3-(oxepan-4-il)piridina (0,055 g, 0,28 mmol), 4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenol (0,20 g, 0,85 mmol) y carbonato de cesio (0,28 mi, 0,85 mmol) Em NMP (0,76 mi). Se colocO la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 120quot;C durante 17 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
20 ambi8flte, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio sal., se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacJo, Se purificó el produclo bruto resultante mediante cromatograf¡a en gel de sílice para proporcionar un SÓlIdo de color naranja. Se suspendió el sOlido en MeOH y se filtrO para dar N-{4-{3-(oxepan4-il)piridin-2iloxi)fenil)benzo(d]tiazol-2-amina. EM (ESI, ion pos.) miz: 418,1 (M+1). CISO (uM) +++++.
25 EsaUEMA33
144
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O H EJEMPLO 202: 5-(2-(4.(1 H-BENZO{D]IMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)AZEPAN-2-0NA
5 ETAPA 1. 4-(2-FLUOROPIAIDIN-:J.IL)CICLOHEXANONA.OXIMA
Se añadió gOla a gola una suspensión de ácido amjnooxisulf6nlco (0,35 g, 3,11 mmol) en ácido lórmico al 96% (2,5 mi) a una disoluciÓn de 4-(2-fluoropiridin-3-~)clclohexanona (0.50 g, 2.59 mmol) en ácido lórmico al 96% (2,5 mi) a temperatura ambiente. Se agl~ la disoluCión durante 15 min ., entonCe6 se calentó hasta 4Oquot;C durante 2 h, entonces se enfriÓ a Oquot;C. Se añadió acetato de etMo (10 mi) y se neutralizÓ la mezCla mediante la adición gota a gota de
10 disolución de hidróxido de sodio acuoso 10 N (10 mi) seguido por bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la mezcla bifásica resultante, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x) y se secaron los extractos combinados sobre sullato de magnesio anhidro, se filtraron y ss concentraron a vacío. Se purifiCÓ el aceite resultante mediante cromatogralla en gel de sílice para dar 4·(2 fluoropiridin-3-il)clclohexanona-oxima. [M+1] = 209,1.
145
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ETAPA 2. 5-(2-FLUOROPIAIDIN-3-ll)AZEPAN-2-0NA
Se anadió cloruro de bencenosulfonilo (0,05 mi, 0,40 mmol) a una disolución de 4-(2-fluoropiridin-a·il)ciclohexanonaoxima (0,075 g, 0,36 mmol) en piridina (1 mi) a Oquot;C. Se eliminó el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 45 mino antes de calentarse hasta 1 OOquot;C durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se eliminó la pirldina a yacfo y se disolvió el residuo en dioxanolagua (5 mi) 1: 1 y se agitó durante la noche. Se añadió cloruro de amonio (50 mg) y se continu61a agitación durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x), se secaron los extractos combinados sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografla en gel de síllce para dar 5-{2-fluoropiridin-3-il)azepan-2-ona_ [M+1J .. 209,1.
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ETAPA 3. 5-(2-(4-(1H-BENZO[O]IMIOAZOl-2-CARBONll)FENOXI)PIRIOIN-3-ll)AZEPAN-2-0NA
Se calentó hasta 140quot;C durante 36 h una mezcla de carbonato de cesio (0,24 g, 0,72 mmol), (lH-benzoldjimidazol2-il)(4-hidroxifenil)metanona (0,17 g, 0,72 mmol) y 5-(2-fluoropiridin-3-il)azepan-2-ona (0,050 g, 0,24 mmol) en NMP (0,25 mi) bajo argón. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se repartió la mezcla entre acetato de etilo yagua. Se
15 separaron las fases y se lavó la fase orgánica con ag ua varias veces, se secó sobre sulfato de magnesio anhIdro, se filtró y se concentró a vaclo. Se purificó el aceite resultante mediante HPlC de fase inversa y se disolvió el aceite resultante en DCM y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 4-(2-(4-(lH-benzo[djimidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3il)cicloheplanona. EM (ESI, ion pos.) miz: 427,1 (M+l l. CI50 (uM) +++++.
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EJEMPLO 203: 5-(2-(4-(1 H-BENZOIO]IMIOAZOl-2-CARBONll)FENOXI)PIRIOI N-3-ll)-1-METlLAZEPAN-2-0NA
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146
ETAPA 1. 5-(2-FlUOROPIRIOIN-3-IL}-1-MEfllAZEPAN-2-QNA
A una disolución de 5-(2-Huoropiridin-3-il}azepan-2-ona (0,15 Q, 0.72 mmol) en OMF (2.5 mi) bajo argón se le añadió hidruro de sodio (0,021 g. 0,86 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 mino antes de añadir yodometano (0,054 mi, o,es mmo/) mediante jeringuilla. Se agitó esta mezcta durante 4 h a lemperahsa ambiente antes de al'ladir cloruro de amonio acuoso saturado. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2,11) y se lavaron los extractos combinados con agua (3x), cloruro de sodio acuoso saturado (h), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 5-(2-fluoroplridin-3-il)-1-metilazepan-2-ona. (M+ 1] =223,,.
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ElAPA 2. 5-(2-(4-(1 H-BENZO¡O]IM1DAZOL -2-CARBONIL)FENOXI)PIAIDIN-3-IL)-1-METllAZEPAN-2-0NA
10 Se calentó hasta l4Oquot;C durante 48 h una mezcla de carbonato de cesio (0,29 g, 0,88 rnmol), ( IH·benzo(djimidazol2-i1)(4·hidroJl.ifenil)metanona (0,21 g, 0,878 mmol) y 5-(2·f1uoroplridin-3'¡I)-I·matilazapan·2-ona (0,07 g, 0,29 mmol) en 1-melil.2·pirrolidinona (0,5 mi) bajo argón, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se repartió la mezcla resultanle entre acetato de etilo yagua, se separaron las lases y se lavó la fase orgánica con hidróltido de sodio acuoso 1 N (21t), cloruro de sodio acuoso saturado (1 It), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. se filtró y se
15 concentró a vaclo. Se purifiCÓ el aceite mediante cromatografía en gel de sílice para dar 5-(2-{4-(1 Hbenzo(d]hnldazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-I)·1-metllazepan-2·ona. EM (ESI, ion pos.) miz: 441,1 (M+l). CI50 (uM) +++++.
ESOUEMA 34
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ETAPA 1. 3-(2-FLUOAOPIRIDIN-3-IL)CICLOHEX-2-ENONA
Se calentó hasta 105lt;gt;C durante 6 h una disolución de 3-bromo-2-fluoroplridina (11 g, 62,5 mmol), 2-clclohexen-'ona (24,03 g. 250 rrrnol), N,N·dicicloheltilmetilamina (30,5 g, 156 mmol) y bis(lri+bulilfosfina)paladio (o) (0,958 g,
1,875 mmol) en dioxano (80 mi). Se enfrió la mezcla hasta T A Y se eyaporó el dioxano a presión reducida. Se añadió agua (200 mi) y se extrajo la fase de mezcla con EtOAc (2 x 200 mi). Se layaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración a presión reducida, seguida por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (del 2~¡' al 50quot;'quot; de EtOAc en hexanos) produjo 3-(2-fluoropiridln-3il)ciclohex-2-enona como cristales incoloros. EM (ESI, ion pos.) mIz: 191,9 (M+ 1),
racémico
ETAPA 2. (RAC)-3-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)CICLOHEX-2-ENOL y (RAC)-CIS-3-(2-FLUOROPIRIDIN-3IL)CICLOHEXANOL
10 Se añadió borohidruro de sodio (1 ,055 g, 27,9 mmol) a una disolución de 3-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohex-2-enona (4 g, 20,9 mmol) en MeOH (20 mi). Se agitó la mezcla durante 10 min., se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi). Se diluyó la mezcla con agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se usó la mezcla de productos directamente en la siguiente etapa.
OH
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racémico
ETAPA 3. (RAC)-CIS-3-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)CICLOHEXANOL
Se agitó una suspensión de la mezcla de productos procedentes de la etapa anterior (1,8 g) Y paladio sobre carbono al 10% en peso (0,20 g, 0,19 mmol) en THF (20 mi) a TA bajo 50 psi de gas hidrógeno durante 1 h. Se filtró la
20 mezcla a trayés de un lecho de Calite que se lavó con THF. Se concentraron los filtrados combinados y lavados a presión reducida para suministrar (rac)-cls-3-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohexanol como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, Ion pos.) miz: 196,1 (M+-1). CI50 (uM) ++++ .....
racémlco
25 EJEMPLO 204: (AAC)-CIS-3-(2-(4-(BENZO(D]TtAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIAIDIN-3-IL)CICLOHEXANOL
Se calentó una mezcla de (rac)-cis-3-(2-nuoroplrldln-3-It)clclohexanol (60 mg, 0,307 mmot), 4-(benzo[d]tiazOI-2ilamino)fenol (149 mg, 0,615 mmol) y carbonato de potasio (85 mg, 0,615 mmol) en NMP (2 mi) en un reactor de microondas Biotage™ a 150quot;C durante 0,5 h ya 180quot;C durante 0,5 h. Se añadió carbonato de cesio adicional (200 mg, 0,615 mmol) y se calentó la mezcla en un rsactor de microondas Biotage™ a 180quot;C dos yeces durante 1 h Y 30 una yez durante 2 h. Se repartió la mezcla entre Hzlt;) (10 mi) y CH2CI2 (20 mi), se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSÜ4), se concentraron a
presión reducida, para suministrar un aceile de color marrón que se purificó mediante HPLC de fase inversa (Gilson Gemini-NX 10u GI8 ItOA, 100 x 50,0 mm, del 10% al 95% de HzOlMeCN, TFA al 0,1 % ). Se combinaron las fracciones que contenían producto. se neutralizaron mediante la adición de N~COa sólido y se extrajeron COfl CH2CI.. (3 x 20 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04) y se concentraron a presión reducida para suministrar (rac)-cis-3·(2·(4-(~nzo[dJtiazol-2-ilamino)'Ienoxi)pjridin-3-il)ciclohexanol como un sólido de color tostado. EM (ESI, ion pos.) mIz: 418,0 (M+l). CISO (uM) +++++
ESQUEMA 35
g: RtPr~,H.1FelF1hCOO· Bf'.
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separación quirlll
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10 ETAPA 1: (RAC)-TRANS-3-(2-FlUOROPIRIOIN-3.IL)CICLOHEXANOL
Se agitó una mezcla de 3-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohElx-2-enona (1100 mg, 5,75 mmol) y tetrafluoroborato de 1,1'bis(di-i-propilfosfino)ferroceno(1,5-ciclooctadieno)rodio (i) (412 mg, 0,575 mmol) en THF (40 mi) a 45quot;C bajo atm6sfera de gas de hidrógeno durante 5 h. Se filtró la mezcla a través ele un lecho de Celite que se lavó con THF. La concentración del filtrado combinado y los lavado:~ a presión reducida, seguida por cromatogralra ultrarrápida en
15 gel de sllice (del 0% al 50% de EtOAc en hexanos) produjo (rac)-trans-3-(2-fluoroplrldin-3-il)ciclohexanol como un aceite incoloro junto con su isómero cis. EM (ESI, ion pos.) mIz: 196,1 (M+1 l. CI50 (uMl +++++.
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Il..,pl..N........S
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racémico
EJEMPLO 205. (RAC)-TRANS-3-(2-(4-(BENZO[D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIRIOIN-a·IL)CICLOHEXANOL
20 Se calentó una mezcla de (rac)-trans-3-(2-fluoropiridin-3-il)clclohexanol (70 mg, 0,359 mmol), 4-(benzo[d)tiazol-2
ilamino)fena (174 mo, 0,717 mmol) y carbonato de cesIo (234 mg, 0.717 mmol) en NMP (2.5 mi) en un reactor de microondas BlotagelM a 18Oquot;C durante 1 h Y a 1800c durante 20 mino Se repartió la mezcla entre H20 (10 mi) y CH2CI, (20 mi). so separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CHzClz (3 x 20 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSOd. se concentraron a presión reducida y se purificó el aceita resultante de color marrón
5 mediante HPlC de fase I1versa (mson GemJnl-NX lOU G18 l10A. 100 x 50,0 mm , dellO'ro al 95% H201MeCN, TFA al 0, 1%). Se combinaron las fracciones que contenían producto, se neutralizaron mediante la adición de NazCO,¡ sólido y se extrajeron cen CH2C12 (3 x 20 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04) y se concentraron a presión reducida para suministrar (rac)-lrans-J.(2-(4-(benzo[d]liazol.2-ilamino)fenoxi)piridin-3iI)ciclohexanol como un sólido de color tostado. EM (ESI, Ion pos.) miz: 418,1 (M+1 J. CI50 (uM) +++H.
10 ESQUEMA 36
racémlco
ETAPA 1. (RAC)-3-(2-FLUQROPIRIDIN-3-ll )·1-METILCICLOHEX-2·ENOL
15 Se al'ladi6 lentamente una disolución de cloruro de melilmagneslo 3,0 M en tetrahldrofurano (4,88 mi, 14,64 mmol) a una disolución de 3-(2-fluoropiridin-3-il)ciclohex-2·enona (2,00 g, 10,46 mmol) en THF (20 mi) a ·78quot;C. Tras la finalizacioo de la adición, se agltó la mezcla de reacción durante la noche mientras se calentaba gradualmente hasta TA. Se enfrió en un baño de hielo agua V se añadió lenlamente agua destilada (5 mi). Se concentró la mezcla a presión reducida, se atladió bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mi) V se extrajo EIOAc (3 x 100 mi). Se
20 lavaron las fases orgánicas combinadas mediante salmuera y se secaron sobre BUllato de sodio. la lihración y concentración a presión reducida dieron (rac)-3·(2-fluoroplrldln-3·1I)-1-metllciclohex-2·enol como un lí~ido color amarillo clarO. EM (ESI, ion pos.) miz: 208,0 (M+l).
racémico
ETAPA 2: (RAC)-E-3-(2-FLUOROPIRIDIN-3-1l)-1-METILCICLOHEXANOL
Se agitó una suspensión de (rac)-3-(2-fluoroplrldln-3-il)-1-metilciclohex-2-enol (1,8 g, 8,7 mmol) y paladio sobre carbono al 10% en peso (0,277 g, 2,61 mmol) en THF (20 mi) en un reactor a presión bajo 50 psi de gas hidrógeno durante 7 h. Se filtró la mezcla a través de un lecho ele Celite que se lavó con THF. la concentración de los filtrados combinados y lavados a presión reducida, seguida pm cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (deI200k 81500/0 de EtOAc en hexanos) produjo (rac)-E-3-(2-fluoropiridin':3-il)-1-metilciclohexanol (530 mg. 2,53 mmol) como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) mIz: 210,0 (M+l). CIEiO (uM) +++++.
racémico
10 EJEMPLO 206. (RAC)-E -3-(2-( 4-( BENZO[DfTlAZOL -~~-ILAMI NO)FENOXI )pIRI DIN-3-1l)-1 -METI LCICLOH EXANOL
Se calentó una mezcla de (rac)-E-3-(2-fluoropiridin-3-il)+metilciclohexanol (156 mg, 0,745 mmol), 4-(benzo[d]tiazol2-lIamlno)fenol (361 mg, 1,491 mmol) y carbonato dEl cesio (486 mg, 1,491 mmol) en NMP (2 mi) en un reaclor de microondas a 180quot;C durante 1 ,5 h. Se repartió la mezcla entre H20 (10 mi) y CH~12 (20 mi), se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH:2CI2 (3 x 20 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04) y se 15 concentraron a presión reducida. Se pUrificó el aceite resultan1e de color marrón mediante HPLC de fase inversa (Gilson Geminj-NX 10u C18 110A, 100 x 50,0 mm, dell00k al 95% de H20JMeCN, TFA al 0,1 %). Se combinaron las fracciones que contenían producto, se neutralizaron mediante la adición de NB2CÜ:J sólido y se extrajeron con CH2CI2 (3 x 20 mi). Se secaron las fases orgánicas c()mbinadas (MgS04) y se concentraron a presión reducida para suministrar (rac)-E-3-(2-(4-(benzold]tiazol-2-ilamino)fl;lnoxi)piridin-3-il)-l-metilciclohexanol como un sólido de color
20 blanco. EM (ESI, Ion poS.) miz: 432,1 (M+l). CI50 (u M) +++++.
ESQUEMA 37
1_ Ph$eCl
~H3 ~H,
n-BuU
eH,
CH,
i-p,..~H
I 1 Br 15-quot; Pd{Pt-&3n Tquot;F 1F 1.1 equrv. Cy,NHMe Pelle al 10%
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N dloxano THF
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CH110 -C
elite., 3
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CS:lCO:)
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120·C
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151
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EJEMPLO 207: 4-(2-(4-(BENZO[D]TlAZOl-2-ILAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-ll )-1-METllPlPERIDIN-2-ONA
ETAPA 1. 1-METIL-5.6-DIHIDROPIRIDlN-2(1 H)-ONA
Se enfrió hasta -78QC una disolución de dlisopropilamina (3,02 mi, 21 .21 mmol) en lelrahidrofurano (44,2 mi) bajo argón y se añadiÓ disolución de butil-litio, 2,5 M en 'hexanos (8,48 mi, 2 1,21 mmol). Tras 5 min., se añadió gota a gota una disoluciÓn de 1-metilpiperidin-2-ona (2 g, 17,67 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi). Tras agitar durante 10 min., se añadió una disolución de cloruro de fenilsehmenilo (4,06 g, 21,21 mmol) en 16 mi de tetrahidrofurano y se agitó la reacción a -76Q C durante 2 h. Se extinguió la. reacción con disolución saturada. acuosa de NH4CI y se diluyó con CHzClz: se extrajo de nuevo la tase acuosa con CHzCIz (h). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO.), se filtraron y se concentraron a vaclo para proporcionar un producto bruto de 1-metil-3{fenilselan~)piperidin-2-ona en diclorometano. A la 1-metll-3-(lenltselanll)piper1din-2-ona bruta en diclorometano (50 mi) a (fC ba;o argón se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxolco (7,92 g, 35.3 mma). Se dejó calentar gradualmente la mezcla resultante hasta temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la suspensKln de ColClf naranja y se concentró el filtrado a vaclo y se repartió entre CHzCI2 y disolución saturada acuosa de NaHCOl; se extrajo de nuevo la fase acuosa con CHzCI2 (5K)_ Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO.), se filtraron y se concentraron a vaclo. la cromatogralla en columna ultramípida (del 200/0 de EtOAclHexanos al 100% de EtOAc) produjo l-metil-5,6-dihldroplridin-2(1 H)-ooa (1,33 g, rendimiento del 67,7%) como un aceite de color marrón. [M+ 1] = 112,2.
0'0 F
6'
ETAPA 2. 4-(2-FLUOROPIRIDIN-3-1l)-1-METIL-5,B-DIHIDROPIRIDIN-2(1H)-ONA
Se colocaron en un tubo sellado 3-bromo-2-fluoropiridina (0,106 g, 0,602 mmol), 1-metil-5,6-dihidropquot;rridin-2(1 H)-ona (0,134 g, 1,205 mmol). bis(tri-terc-buti!fostlna)paladiQ (O) (0,046 g, 0,090 mmol), N.N-diciclohexilmetilamina (0,129 mi, 0,663 mmol) y 1,4-dioxano (0,5 mi). Tras desgasificar la mezcla durante 5 min .• se calentó la reacción a 100°C durante 3 h. Se concentró la reacción enfriada a vaclo y se purificÓ directamente el residuo de color marrón mediante cromatografia en columna ultrarrápida (del 20% de EtOAclHexanos al 100quot;10 de EtOAc) para dar 4-(2Iluoropiridin-3-il)-1-metil-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona (0,0153 g, rendimiento del 12,32%) como un Sólido de color tostado. IM+1] =207,1.
O~F
Cr
ETAPA 3. 4-(2-FLUOROPIAIDIN-3-IL)-1-METILPIPERIDIN-2-0NA
A una disolución de 4-(2-fluoropiridin-3-il}-1 -melil-5,6-dihidropiridin-2(1 H)-ona (0,067 g, 0,325 mmol) en tetrahldrofurano (1.6 mI) se le añadió paladio al 10% en peso sobre carbono activado (0,035 g, 0,032 mmol) y se hidrogen6 (presión de globo de doble pared) a 40°C durante 3 h. Se filtró la mezcla por medio de un lecho de Celite y se concentró el filtrado a vacio para dar un productiJ relativamente puro de 4-(2-lIuoropiridin-3-1I)-1 -metilpiperidin-2ona como un aceite lechoso_ [Mt-l] = 209,0.
o
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~ N ll...Pl-NJ!..S
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ElAPA 4. 4-(2-(4-(BENZO[DJTIAZOl-2-ILAMINO)FENOXI)PIAIDIN-3-IL)-1-METILPIPERIDIN-2-0NA
Se añadieron en un tubo sellado 4-(2-fluoropiridin-3-il)-I-metilpiperidin-2--ona (0,06 g, 0,288 mmol), 4-{benzo[d]tiazot2-ilamino)fenol (0,223 g, 0,922 mmol), carbonato de cesio (0,310 g, 0.951 mmol) y 1-meIiJ-2-pirrolidinona (1 mi). Tras 5 desgasificar durante 5 min., se calentó la reacción a 120quot;C durante 14 h. Se diluyó la mezcla enfriada con EIOAc y se lavó con agua; se lavó de nuevo la fase acuosa con EtOAc (1 xl. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con disolución acuosa de NaOH 1 N, se secaron (M!}S~), se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarráplda (del 20% al 100% de EtOAc/Hexanos) produjo 4-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2ilamlno)fenoxi)piridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (0,046 g, rendimiento del 37,1%) como un sólido amorfo de color
10 tostado. EM (ESI, ion pos.) miz: 431.9 (M+1). CISO (uM) +++++
EJEMPLO 208: 4-(2-(4-(1 H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)-1-METlLPIPER1DIN-2-0NA
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-(2-flu()ropiridin-3-il)-1-metilpiperldln-2-ona (etapa 3, ejemplo 1) y (1 Hbenzo[d]imidazol-2-il)(4-hidroxifenil)melanona siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1. EM 15 (ESI, ion pos.) mfz: 427,1 (M+1). CISO (uM) +++++.
ESQUEMA 38
NHB, CY:tNMe. Pd(P(I-Suhh M6~O Me~..JlNM8? NaBH.
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MeNOz
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I N
EJEMPLO 209. (R)-4-(2 -{4-( 1 H-BENZO[ OJI MI OAZOL-2-CARBONll)FENOXI )PI RIOI N-3-1 L)-l-METILPI A AOU DIN-2ONA Y (8)-4-(2-(4-(1 H-SENZO[D]I MI DAZOL-2-CAABONll)FENOXI)PI Al DI N-3-1 L)-l-METILPI AROLl DI N-2-0NA
MeO O
ETAPA 1. 3-(2-FLUOAOPIAI0IN·3-IL)ACRILATO DE (E)-METILO
A Pd[P(t-Bu)3)2 (0,210 g, 0,411 mmol) se le añadió dioxano (6 mI), acñlato de metilo (2,00 mi, 22,2 mmol), N,Ndiciclohexilmetilamina (3,60 mi, 17,0 mmol) y 3-bromo-2-fluOfopiridina (1,02 g, 5,80 mmol), Se desgasiflCó la mezcla de reacción y se calentó hasta l1QoC durante 5 min, Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua (1 xl, salmuera (1 X), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, La purificación mediante cromatografía en columna, ultrarrápida sobre gel de sfllce (del 10'% al 50% EtOAc: en hexanos) dio el producto que contenía CY2NMe, SI~ eliminó el Cy2 NMe disolviendo la mezcla en DCM (5 mi) y diluyendo con hexanos (10 mi). Se concentró la disolución hasta un volumen de 5 mi y se recogió el precipitado sólido mediante filtración y se secó a alto vaclo para dar 3·(2·fluoropiridin-3-il)acrilato de (E)-metilo (0,995 g, 5,49 mmol, rendimiento del 95%) como un sólido de color 1:llanco. EM (ESI, Ion pos,) miz: 182,1 (M+l).
MeO O
O,N
F
I N
~
ETAPA 2. 3·(2·FLUOROPIAIDIN-3-IL)-4-NITAOBUH~NOATO DE METilO
A 3-(2-fluoropiridin-3·il)acrilato de (E)-metilo (0,945 U, 5,22 mmol) se le añadió nitrometano (10,0 mi, 186 mmol) y 1,1 ,3,3·tetrametilguanidina (0,120 mi, 0,956 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minquot; se calentó hasta 500C durante 1 h Y se diluyó con EtOAc yagua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x) y se lavaron los extractos orgánicos combinados c()n salmuera (1 x), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografla. en columna ultrarrápida sobre gel de silice (del 20% al 60% de EtOAc en hexanos) dio 3-(2-fluoropiridin-3-il)-4-nitrobutanoato de metilo (0,996 g, 4,11 mmol, rendimiento del 79%) como un aceite incoloro. EM (ESI, ion pos,) miz: 243,1 (M+1).
F
ETAPA 3. 4-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)PIRROLlDIN-2-0NA
A una disolución de 3-(2-fluoropiridin-3-il)-4-nitrobutanoato de metilo (0,991 g, 4,09 mmol) en EtOH (20 mi) a olt;'C se le aMdió cloruro de nlquel (0,532 g, 4,10 mmol) y borohidruro de sodio (1,60 g, 42,3 mmol), Se agitó la mezcla de reacción a Oquot;C durante 30 min., se calentó hast~l temperatura ambiente a lo largo de 30 mino y se agitó a temperatura ambiente durante 30 mino Se extinguió la mezcla de reacción con KH2P04 acuoso saturado y se diluyó con agua y EtOAc. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite. Se extrajo el filtrado con EtoAc (6 x) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 x), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificaCión mediante cromatograffa en columna ultrarrápida sobre gel de silice (del 5% al 10% de MeOH en DCM) dio 4-(2-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (0,168 g, 0,932 mmol, rendimiento del 23%) como un aceite incoloro, EM (ESI, ion pos,) mIz: 181,1 (M+l),
ETAPA 4. 4-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)-1-METILPIRAOLlDIN-2-0NA
A una disolución de 4-(2-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2--ona (0,254 g. 1,41 mmol) en DMF (5 mI) a olt;'C se le añadió yodometano (0,090 mi, 1,4 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en peso en aceite mineral, 0,056 g. 1.4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a O~ durante 30 min., se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 mino Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se extinguió con agua y se diluyó con salmuera yagua. Se extrajo la fase acuosa con EIOAc (6 x) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 xl, se secaron sobre MgSÚ4. 59 filtraron '1 se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de silice (del 50% al 100% de EtOAc (el 1000k de MeOH) en hexanos) dio 4-(2-lluoropiridin-3-il)-1
\O metilpirrolidin-2-ona (0,226 g, 1,16 mmol, rendimiento del 83%) como un aceite de color amarillo pálido. EM (ESI. ion pos.) mIz: 195,1 (M+l).
ETAPA 5. (A)-4-(2-(4-(1 H-8 ENZOID11MIDAZOL -2-CAABON I L)FENOXI )PI Al DIN-3-1L)-1 -METILPI AROLl O I N-2-0NA y (S)-4-(2-( 4-( 1 H-BENZO[D]IMI DAZOL-2-CARBONI L) FENOXI)PI AIDIN-3-IL)-1 -METILPI AAOLlOI N-2-ONA
15 A una mezcla de carbonato de cesio (563 mg, 1,73 mmol), (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-hidroxitenjf)metanona (0.381 g, 1,60 mmol) y 4-(2-fluoropiridin-3-il)-I-metilpirrolidin-2-ona (0,131 g. 0.675 mmol) se le añadl6 NMP (2 mi). Se desgasilicó 1lt;1 mezcla de reacción y se calentó hasta 14CfC durante 11 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluy6 con EtOAc yagua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4 x) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 X), se secaron sobre MgSD4. se filtraron '1 se concentraron. La purificación
20 mediante cromatografla en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 20% al 60% de EtOAc en hexanos) dio 4-(2(4-(1 H-benzold)imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridln-3-II)-I-metilpirrolidin-2-ona (0,169 g, 0,410 mmol, rendimiento del 61 %) como un sólido de color blanquecino. EM mIz: 413,1 (M+ 1). Se separ6 la mezcla de enanti6meros medlanle SFC preparativa (Chiralcel OJH (21 x 250 mm), el 25% de EtOH/el 0,2% de dietllamlna) para proporcionar los enantiómeros individuales (A)-4-(2-( 4-( 1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil )fenoxi)piridin-3-il)-1-metilpi rrolidin -2-ona y (S l
25 4-(2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin··3-il)-1-metilpirrolidin-2-ona. EM (ESI, ion pos.) miz: 413,1 (M+l l. CI50 (uM) +++++. .
EJEMPLO 210. 4-(2-(4-(BENZO[O]TIAZOL -2-ILAMIN O)FENOXI)PIRI0IN-3-IL)-I-METILPI AROUDIN-2-0NA
A una mezcla de carbonato de cesio (0,625 g, 1,92 mmol), 4-(benzoldJtiazol·2-ilamino)fenol (0.445 g, 1,84 mmol) y
30 4-(2-fluoropiridin-3-il)-I-metilpirrolidin-2-ona (0,111 g, 0,572 mmol) se le añadió NMP (2 mi). Se desgasificó la mezcla de reacción y se calentó hasta 100quot;C durante 30 min .• se calentó hasta 1200C durante 3,5 h Y se diluyó con EtOAc y agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x) '1 SEI lavaron los extractos orgánicos combinados con NaOH 1 M (1
155
x), salmuera (1 x), se secaron sobre MgS04, se filtr21ron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 20% al 80% de EtOAc (el 10quot;k. de MeOH) en hexanO$) dio 4~(2~(4· (benzo(d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)-1-metilpim)lidin-2-ona (0,174 g, 0,418 mmol, rendimiento del 73quot;/.,) como un sólido da color blanco y una mezcla de enantiómems 1:1. EM (ESI, ion pos.) miz: 417,1 (M+l). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 39
(1) 10% P4tC
Hlgt; THF
(2)Peryodinano
de Dess-Martin NaHCo,. DCM
EJEMPLO 211 : 1-(4-(2-(4-( 1 H-SE NZO[D]I MloAZOL-2-CAASONI L)FENOXI)PI Al 01 N-3·1 L) PI PEA I 01 N-1 IL)ETANONA
ETAPA 1. TRIFLUOAOMETANOSULFONATO DE 1-ACETIL-1,2.3,6-TETAAHloAOPIAI0IN·4·ILO
Se llevó diisopropilamina (18,0 mi, 128 mmol) a 50 mi de THF y se enfrió bruscamente hasta -78quot;C. Se añadió gota a gota butil-litio, 2,5 M en hexanos (51,0 mi, 128 mmol). Tras 10 min., se anadi6 1-acetilpiperidln-4-ona (15,0 g. 106 mmol) en 60 mi de THF con agitación rigurosa. Tras :30 min., se añadió n-fenillriflimida (41,8 g, 117 mmol) en 120 mi
15 de THF. Se agitó la mezcla de reacción a _78°C a TA durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante NaHC03 saturado, seguido por extracción con EtOAc y ácido cítrico al 5%. Se lavó la fase orgánica con NaOH 1 N (2x), agua (2x) y salmuera, entonces se secó sobre MgS04. La filtracIón y concentración a presión reducida, seguida por cromatograffa ullrarrápida en gel de srlice (0% al 60'% de EtoAcJheKanos) produjo Irifluoromelanosulfonato de ,acetil-1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo como un aceite d,~ color amarillo.
156
ETAPA 2. 1-(4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1 ,3,2-DIOXABOROLAN-2-ll)-S,6-01 HIDRQPIRIDIN-l (2H)-IL)ET ANONA
Se recogieron trifluorometanosulfonato de l-ace!il·1,2,3,6-tetrahídropiridin-4-ilo (6,77 g, 24,8 mmol), bis(pinacolalo)diboro (6,92 g, 27,3 mmol), acetato d~~ potasio (2,93 g, 49,6 mmol) y complejo de dicloruro de 1.1 'bis(difenillosflno)lerroceno]paladio (Ii) con dicloromelano (1,01 g, 1,24 mmol) en dioxano (83 mi). Se purgó la mezcla con nitrógeno Ventonces se calentó hasta BOoe. Tra~; 18 h, se enfrió la mezcla de reacción hasta T A Y se diluyó con 150 mi de EIOAc y se lavó con 50 mi de agua y 50 mi de salmuera, entonces se secó sobre MgS04. La filtración y concentración a presión reducida, seguida por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (del 0% al 90% de EtOAcAlexanos) produjo 1-(4-(4,4.5.5-tetrametil-t .3,:2-dloxaborolan-2-¡1)-5,6-dihidropiridin-l (2H)-il)etanona como un aceite de color naranja.
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O
ETAPA 3. 1-(4-(2-(4-(1 H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)-5,6-DIHIOROPIRIDIN-l (2H)IL)ETANONA
Se llevaron (1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil)metanona (0,895 g. 2,270 mmol), 1-(4-(4,4,5.5tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (0,60 g, 2,39 mmol), acetato de potasio (1,06 g, 17,9 mmol) y catalizador de paladio (0,13 g, 0,18 mmol) a 24 mi de MeCN:agua 3;1, Se purgó la mezcla con nitrógeno y se calentó hasta 90quot;C durante 15 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3x), Se lavaron las fases orgánicas con 30 mi de salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración a presión reducida, seguida por cromatografía ultrarn1plda en gel de sllice [del 10 al 100% de EtOAc (contiene el 5% de MeOH)lhexano] produjo 1-(4-(2-(4-( 1 H-benzo[d]imidazol-2o.(;arbonil)fenoxi)piridin-3-il)-S,6-dihidroplridln-l (2H)¡I)etanona como un sólido de color amarillo.
y
?O~H~Y
O~N
O
ETAPA 4. 1-(4-(2-(4-(1 H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-CAFlBONI L)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)PIPERIDIN-l-IL)ET ANONA
Se suspendieron 1 -(4-(2-(4-( 1 H-benzold)imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-l (2H)-il)etanona (0,42 g, 0,96 mmol), ácido acético, glacial (0,11 mi, 1,92 mmol) y paladio sobre carbono, al 10% (0.20 g, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) en un reactor a presión. Se hidrogenó la mezcla a 50 psi durante 16 h, Se separó por filtración el catalizador y se lavó con TH F_ A la disolul~ión se le añadió paladio sobre carbono, al 10% (0,204 g, 0,192 mmol) y ácido acético, glacial (0,111 mi, 1,916 mmol) y se hidrogenó la mezcla a 50 psi durante otras 24 h. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con THF. Se Hliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre DCM y NaHC03 saturado. $e secó la fase orgiánica y se concentró para dar 1-(4-(2-(4-«1 H-benzo[d]imidazol2-il)(hidroxi)metil)fenoxi)piridin-3-il)piperidin-l-il)etanona como un sólido de color blanquecino.
Se llevó el material (0,24 g, 0,54 mmol) a DCM (5,4 rnl). Se añadió bicarbonato de sodio (0,33 g, 5,4 mmol), seguido por peryodinano de Dess-Martin (0.35 g. 0,81 mmol)_ Tras 20 minquot; se extinguió la reacción con 5 mi de Na2~03 ac. y 5 mi de NaHCQ¡ ac, Se diluyó la mezcla con 5 mi de agua y se agitó durante 15 mino Se extrajo la fase acuosa con CHCIJI'IPA 9;1 (3x), Se secaron las fases orgánicas Gombinadas (Na2S04) y se concentraron. Se sometió el material bruto a cromatografla a través de una columna de gel de siliee preempaquetada Aedi-Sep (40 g), eluyendo con un gradiente del 10% al 100% de EtOAc en hexano. luego el 5% de MeOH en EtOAc, para proporcionar 1-(4-(2-(4-(1 Hbenzo[d)imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)piperidln-l-iI)etanona como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) mIz: 441,0 (M+l). CI50 (uM) +++++,
0y
N
~
H
EJEMPLO 212: 1-(4-(2-(4-(BENZO[O]TIAZOL-~~-lLAMINO)FE NOXI) PIRI DIN-3-1L)-5,6-DI H IOROPI Al DIN-' (2Hl-IL)ETANONA
El mismo procedimiento que en la etapa 3 del ejemplo 2 usando 4·(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenol para producir el producto deseado. EM (ESI. ion pos.) miz: 443,0 (M+ 1). GISO (uM) +++++.
ESQUEMA 40
.. 'Y ay F g, Pd{OH)2/C
}-NJ-Ó:+quot; • •
(PPh,~dC~ THF, 50 psi
&,
NiII2C~, 96 oc
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NaH, NMP, 14Oquot;C
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EJEMPLO 213: 1-(4-(2-( 4-(BENZO(D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)P1RIDIN-3-IL)PIPERIDIN-l-IL)ET ANONA
10 ETAPA 1. 1-(4-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)-5,6-0IHIDROPIRIDIN-' (2H)-IL)ETANONA.
A un matraz de fondo redondo se le añadió 3-bromo-:2-fluoropiridina (0.54 g, 3,1 mmol), 1-(4-(4.4,5,5-tetrametil-l.3,2dioxaborolan-2-il)-5.6-dihidropiridin-l(2H)-il)etanona (0,96 g, 3,8 mmol), trans-diclorobis(lrifenilfosfina)paladio (11) (0,17 g, 0,25 mmol) y carbonato de sodio (0,97 g, 9,~~ mmol) en DME (7,5 mi) '1 agua (2,5 mi). Se agitó la mezcla de reacción a 100quot;C durante 16 h. Tras enfriar hasta T A, se diluyó la mezcla de reacción con agua (15 mi) y se extrajo
15 con EtOAc (3 x 50 mi). Se lavó el extracto orgán'ico con agua, salmuera, se Becó con NB2S04, se filtró y se concentró. Se sometió el producto bruto una cromatografla a través de una columna de gel de sillce preempaquetada Redi-Sep (40 g), eluyendo con un gradiente del 10% al 100% EIOAc en hexano, para proporcionar 1-(4-(2-fluoropiridin-3·il)·5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)elanona (0,14 g, rendimiento del 21%) como un acelle de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) miz: 221,0 (M+1).
158
ETAPA 2. l-{4-(2-( 4-(BENZO[D]TIAZOL-2-1 LAMI NQ)FENOXI)PIAJOI N-3-IL)PI PERlOIN-'-I L)ET ANONA
Se suspendieron 1-(4-(2-fluoropirldin-3-il)-5,6-dihidropiridln-l(2H)-il)etanona (0,14 g, 0,65 mmol), hidróxido de paladio, Pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, húmedo, Degussa tipo e101 nelw (91 mg, 0,13 mmol) y ácido acetico, glacial (19 ul, 0,32 mmol) en THF (13 mI) en un lubo a presión. Se hldrogenó la mezcla de reacción a 50 psi durante 5 h, entonces se filtró a través de un lacho de Cajita y se lavó con THF. Se concentró el filtrado para dar 1-{4-(2-fluoropiridin-3-~)piperidin-l-tl)etanona como un aceite transparente.
ETAPA 3. 1 -(4-(2-(4-(8ENZO[O JTIAZDL -2-ILAMINO)FENOXI)PI Al O I N-3-IL)PI PERIOIN-l-IL)ETANONA
10 A 4-{benzo[d)liazol-2-Jlamlno)fenol (0,327 g. 1,35 mmol) disuello en N-metil-2-pirddinona (3 mi) se le añadió hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (54 mg. 1,4 mmo/). Tras agitar aTA durame 10 min., se añadió 1..(4(2-f1uoropiridin-3-il)piperidin ·1-il)elanona (0,15 g. O,se. mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 14Oquot;C durante 16 h. Tras enfriar hasta TA, se repat1ió la mezcla de reacción entre EtOAc y salmuera. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc (3x) y se secaron las lases orgánicas C(lmb!nadas (N8.2S0,,) y se concentraron. Se purificó el material
15 bruto mediante cromatografía a través de una columna do gel de sllice preempaquetD.da Aedi-Sep (40 g), eluyendo con un gradiente del 10% al 100% EtOAc en hexano, seguido por trituración con E~Oy hexsno para proporcionar 1(4-(2-(4-(benzo[d]tlazol-2-ilamlno)lenoxi)piridin-3·il)piperldin-l-il)etanona (0,137 g, 0,308 mmol, rendimiento del 45,7%) como un sólido de color blanquecino. EM (ESI. ion pos.) miz: 445.0 (M+1). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 41
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159
EJEMPLO 214: 4-(2-(4-(1 H-BENZO(D]I MIDAZOl-2-CARBONll)FENOXI)PIRJDIN-3-ll)PIPERIDINA-I. CARBOXlLATO DE TERC-BUTllO
5 ETAPA 1_ 4-(2-(4-(ETOXICARBONll)FENOXI)PIF::¡IDIN·3·ll)-S,6-DIHIDROPIRIDINA-l(2H)-CAABOX1LATO DE TERC-BUTllO
Se cargaron cualro vasos de reacción de microonda~¡ de vidrio con 4-(3-bromopiridin-2-iloxi)benzoalo de etilo (1,025 g, 3,18 mmol), 4-(4,4,S,S-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-l (2H)-carboxilato de terc-butiJo (1,195
g. 3,86 mmol), carbonato de sodio (1,725 g. 16,28 mmol) y Irans·diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (11) (0,140 g, 0,199
10 mmol). Se añadieron DME (6 mi). agua (3 mi) y etanol (2 mi) y se sellaron las mezclas de reacción bajo argón y se calentaron en un reactor de microondas de Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Biotage AB, lnc., Upssala, Suecia) a 135quot;C durante 15 mino Se combinaroo las mezcla~i de reacción y se repartieron entre EtOAcJagua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x) y se evaporaron las fases orgánicas combinadas sobre gel de sílice y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida Osco (120 gramos)) eluyendo con EtOAc:hexanos (0:1 -+ 1 :4) para dar un sólido
15 cristalino de color amarillo claro. EM mIz: 425,1 [M+ 1].
ETAPA 2. 4-(2-(4-(ETOXICARBONll)FENOXl)PIRIDIN-3.ll)PIPERIDINA.1·CARBOXlLATO DE TERC-BUTllO
Se evacuó/purgó con hidrógeno (1 alm, 3x) una mezcla de 4-(2.(4-(etoxicarbonil)fenoxi)piridin·3-il)-5,6-dihidropiridin· 1 (2H)-carboxilalo de tere·bullto (5,89 g. 13,87 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (0,950 g, 1,353 mmol) en
20 EtOH (50 mi). Tras agitar a la durante la noche, se fillró la mezcla a través de un lecho de Gelite y se concentró el fillrado hasta sequedad para dar un aceile de color amarillo claro. EM mIz: 427,1 (M+ 1).
160
o
ElAPA 3. 4-(2-(4-(1 H-BENZO{D)IMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)PI RIDIN·3·IL)PIPEAIDINA.1-CARBOXILATO TERC·BUTILO
Se calentó una mezcla de bencimidazol (0,351 g, 2,97 mmol) y ortoformiato triisqlropilo (3,9 mi, 17,61 mmol) en
5 lolueno (25 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una trampa Dean-Stark y condensador de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 1 h, se eliminó el disolvente a vacro. Se disolvió el residuo en THF (8 mi) y a la disolución se le añadió una disolución de 4-(2-(4-(etoxicarbonil)fenoxi)piridin-3-il)piperidin-1-carboxilalo de terc-butilo lt;1 ,07 g, 2,509 mmol) en THF (8 mi). Se enfrió la mezcla (-78°C) y se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (diSOlución 2,0 M en heptanofTHF/elilbenceno, 1,80 mi, 3,60 mmol) dando como resuhado una disolución
10 rojiza. Tras 2 h se extinguió la reacción con NH4 CI saturado y se dejó calentar a tao Se repartió la mezcla entre EtOAc/NaHC03 saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre N82SC4. Se filtró la disolución y se evaporó el flhrado sobre gel de slllce y se purifiCÓ mediante cromatograffa ultrarrápida (Isco. (120 gramos» eluyendo con NH3 2 M en MeOH:CH2CI2 (0:1 -43:97) para dar un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 499,1 (M+l). CI50 (u M) +++++
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EJ EMPLO 215: (1 H·BENZO[D]IMIDAZOL·2·IL)(4·(3·(PIPEAIDIN-4.IL)PI AIDIN-2·ILOXI)FENIL)MET ANONA
Se disolvió 4-(2-(4-(IH·benzo[d]imidazol-2-carbonil)fl;moxi)piridin-3·iI)piperidin·l-carboxilato de terc-bulilo (300 mg, 0,601 mmol) en MeOH (10 mi) y se añadió HCI (4,0 M en dioxano, 5 mi) y se agitó la reacción 16 h a tao Se concentró la disolución para dar la sal de HCI brutel. Se purificó el producto mediante HPLC preparativa de fase 20 inversa, del 10% al 80% de MeCN (TFA al 0,1%) en agua (TFA al 0,1 'Yo) a lo largo de 20 minutos para dar la sal de ácido trifluoroacético como un sólido de color amarillo. La sal quedó libre de base por disolución en MeOH y aplicación a una columna de intercambio iónico Bondesil-SCX de 5 g. la elución del producto con NH) en MeOH (2,0 M) Y concentración de las fracciones que contenian producto dio (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(piperidin-4il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) miz: 399,0 (M+1). CI50 (u M)
25 +++++.
ESQUEMA 42
161
LiHMOS,
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(1) P11IC, Ha
(2)AqO, TEA
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EJEMPLO 216: 1-(5-(2-(4-(1 H-BENZO[D)IMIDAZOL-2-CARBONIL)F ENOXI) PIRI OIN-3-1 L).3,4.01 H IOROPI R I DI N· 1 (2H)-IL)ET ANONA
ETAPA 1. TRIFLUOROMETANOSULFONATO DE 1-ACETIL-l,4,5,6-TETRAHIDAOPIRIDIN-3-ILO
A una disolución a -78quot;C de diisopropilamina (3,60 mi, 25,5 mmol) en THF (30 mI) se le añadió butll·litlo (9,35 mi, 23,38 mmol) gola a gola. Tras la adición completa se dejó agilar la reacción a _78°C duranle 15 minutos, entonces se añadió gota a gota una disolución de 1-acetilpiperidin-3-ona (3,0 g, 21,25 mmal) en THF (5 mI). Tras 20 minutos 10 adicionales, se añadió gota a gota una disolución de 1,1, 1-lrifluoro-N-fenil-N(trifluorometilsulfonil)melanosulfonamida (8,35 g, 2a,38 mmol) en THF (15 mi) a la reacción. Se dejó calentar lentamente la disolución hasta temperatura ambiente. Tras 16 horas, se extinguió la rquot;,acción con NH4CI salurado y se diluyó con agua (20 mi). Se basific6 la disolución acuosa y se extrajo con EtOAc (4 X 30 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se concentrarquot;n a vacío. Se adsorbló el producto bruto sobre una capa de gel
15 de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sflice preempaquetada Aedi·Sep® (40 g), eluyendo con del 0% al 70% EtOAc en hexano, para proporcionar trifluorometanosulfonato de 1-acetil-1,4,5,6tetrahidropiridin-3-ilo (2,0 g, 7,32 mmol) como un aceite de color dorado. [M+l) = 274,0.
162
ETAPA 2. 1·(5·(4,4,5,5-TETRAMETIL·1 ,3,2-DIOXABOROLAN-2-1L)-3,4-DIHIDROPIRIDIN·1 (2H)-IL)ET ANONA.
A una disolución de trifluoromatanosulfonato do 1-acetil-1,4,5,6·tetrahidroplridin-3·ilo (2,5 g, 9,15 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,88 g, 11 ,34 mmol), acetato de potasio (1,91 g, 19,46 mmol) y dioxano (60 mi) se le añadió complejo de 1,t'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio(ii) con diclorometano (400 mg, 0,547 mmol). Se purgó la 5 mezcla con nitrógeno y entonces se calentó hasta 800c. Tras 16 horas, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con 150 mi de EtOAc y se lavó con 50 mi de agua y 50 mi de salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacro. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de snice y se sometió a cromatografia a través de una columna de gel de siliee preempaquetada Redi-Sep® (40 g), eluyendo con del 0% al 40% de EtOAc en hexano, para proporcionar 1 -(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridin-1 (2H)
10 il)etanona (1,2 g, 4,78 mmol) como un aceite de color naranja. [M+1] 'quot; 252,'.
ETAPA 3. 1-(5 -(2-(4-( 1 H·BENZO(D]IM I DAZOL -2-CARBONIL)FENOXI)PIRI DIN-3-1 L)-3,4-DI HI DROPI Al DIN·' (2H)IL)ETANONA.
A una disolución desgasiflcada de (1 H-benzo[d]imidazol'2-il)(4-(3-bromopiridln'2-iloxl)fenil)metanona (706 mg, 1,791
15 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridin-l (2H)-lI)etanona (0,5 g, 1,991 mmol), acetato de potasio (1,5 g, 15,28 mmol) y dioxano (la mi) se lo añadió A-Phos (140 mg, 0,198 mmol). Se agitó la disolución a 80OC. Tras 16 horas, se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con DCM (5 mi). Se concentraron la.s fases orgánicas combinadas a vacfo y se purificó mediante CCF Prep (hexanos/EtOAc t :1) para dar 1-(5·(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3.i1).3,4
20 dihidropiridin-l(2H)-il)etanona (1 ,6 mg, 3,65Ilmol) como una película de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) miz: 439,0 (M+t). CI50 (uM) +++++.
EJEMPLO 217: (S)-1-(3-(2-( 4-( 1 H-BENZO[D]I MIDAZOL·2-CAABON I L)FENOXI)PI Al DI N-3-IL)PI PERID I N-'Il)ETANONA y (A)·'-(3-(2-( 4·( 1 H·BENZO[D]I MIDAZOL ·2-CAABON Il)FENOXI)PI RI DI N-3-IL)PI PERID I N· '
25 IL)ETANONA
ETAPA ,. 5-(2-FLUOAOPIAIDIN-3-IL)-3,4-DIHIDAOPIAIDIN-l (2H)-CAABOXILATO DE TERC-BUTILO
Se cargó un vial de microondas con 2-fluoro-3-yooopiridina (1,325 g, S,94 mmol), 5-(4,4,5,S-tetramelil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridin-l (2H)-carboxilato de tere-butilo (1,8 g, 5,82 mmol), carbonato de sodio hidratado 30 (2166 mg, 17,46 mmol), catalizador (21 t m9, 0,301 mmol), DME (3 mi), etanol (0,857 mi) yagua (1,286 mi). Se tapó el vial y se calentÓ en un aparato Biotage Initiator hSlsta 1400C durante 15 minutos. Se diluyó la reacción con agua
(20 mi) y acetato de etilo (30 mi). Se lavó la fase orgánica con agua (2 X 10 mQ, salmuera (10 mi) y se concenlró a vaclo. Se adsorbló el producto bruto sobre una capa de get de sílice y se sometió a cromatografía a través de una cotLmna de gel de sílice preempaquetada Redi-sep® (40 g), eluyendo con del 0'0/0 al 50'0/0 de EtOAc en hexano, para proporcionar 5-(2-f1uoropiridn-3-il)-3,4-dihidropiridin-l (2H)-carboxilato de tere-butito (673 mg, 2,418 mmol) como un jarabe incoloro. IM+'] 'quot; 332,1.
Ha
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ETAPA 2. DIClORHIDRATO DE 2-FlUORO-3-(PIPERIDIN-3-ll)PIFUDlNA
A un matraz de fondo redondo purgado con Nz que contenta 5-{2-fluoropiridin-3-tI)-3.4-dihidropiridin-l (2H)carbox.ilato de terc-ootilo (673 mg, 2,418 mmol) se le añadió Pd al lOo/ole (SO mg, 0,470 mmol) y EtOH (15 mi). Tras agitar durante 5 minutos, se añadió HCI 5 N en iPrOH (4,0 mI. 20,00 mmol) y el se tapó el matraz con un globo de Hz. Tras 16 hofas, la CL-EM muestra -30% de conversión. Se rellenÓ el globo. Tras 5 dias adicionales, la CL-EM muestra consumo completo del material de partida. Se filtró la reacción a través de un cartucho de Calite y se aclaró el cartucho con DCM:EtOH al 10% (SO mi). Se corw::entró el filtrado a vaclo para dar diclOrhidrato de 2-fluoro-3(piperidin·3-il)p)ridina como una espuma de color amarillo. Se llevó el material hacia delante sin purificación adicional.
ETAPA 3. 1-(3-(2-FLUOROPIRIDI N-3-IL)PIPERIOIN-'I-Il)ETANONA
A una disolución enfriada con hielo de diclorhidrato de 2-fluoro·3-(piperidln-3-il)piridina (612 mg, 2,418 mmol), DCM (20 mi) y trietilamina (20221.11,14,51 mmol) se le añadiÓ anhldrido acético (229111. 2,418 mmol) gota a gola. Tras 1 hora, se vertió la reacción en agua y se extrajo de nuevo una vez la mezcla acuosa con DCM (10 mi). Se lavaron las tases orgánicas combinadas con NaOH 0,5 M Y se concentraron a vacio. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de sllice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquelada RadiSep (12 g), eluyendo con del 0% al 100% de EtOAc en hexano, para proporcionar 1-(3-(2-fluoropiridin-3-iI)piperidinl-jl)etanona (100 mg. 0,450 mmol) como un jarabe de color amar~lo claro. {M+l ) -223, t.
ETAPA 4. (S)-I-(3-(2-(4-(1 H-BENZO[D]IMIDAZOL-2..cARBONll)FENOXI)PIRIDI N-3-IL)PIPERIDI N-l-ll)ETANONA y (A)-I·(3-(2·(4-( t H-BENZO[D]IMIDAZOl-2-CARBONll)FENOXI)PI RIOI N-3-ll)PIPERIDIN-I-IL)ETANONA
A una disolución de (1 H-benzo[d)lmidazol-2-il)(4-hidrox.ifenil)melanona (107 mg. 0.450 mmol), NMP (2 mi) y 1-(3-(2fluoropiridin ·3·II)plperidln-l-il)etanona (50 mg, 0.225 mmol) se le añadiÓ carbonato de cesio (147 mg, 0,450 mmol). Se agitó la mezcla de reacciÓn y se calentó en un aparato Blotage Inltlator a 160quot;C durante 60 minutos, luego a 1800c durante 2 horas. luego a 200quot;C durante 2 horas y flnalmente a 2OOquot;C durante' hora. Se ha consumido el material de partida, pero la reacción se volvía más complicada cuanto más se calentaba. Se filtró la reacción a
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Iravés de una membrana de nailon ultipor de 0,2 mm de filtro de jeringuilla Acrodisc. Se purificó el filtrado mediante HPLC preparativa de fase inversa (Shinadzu) sobre una columna Phenomenex Gemíni (5 micrómetros, C lB , 110 Á, Axia, l00x50 mm) eluyendo a 90 mVmin. con un gradiente lineal 0011 0% al 80% de MeCN (TFA al 0,1%) en agua (TFA al 0.1%) a lo largo de 20 minutos para dar el producto como una sal de TFA. Se vertieron las fracciones deseadas en Nlt;l2C03 (ac.) a110%IDCM, y se separó la lasa de DCM, se secó sobre MgSO.. y se concentró a vacío para dar una mezcla de (8 )-1-(3-(2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)piperidin-l-il)etanona y (Rl1-(3-(2-(4-(1 H·beru:o{dlimidazol-2-carboníl)lenoxi)p\riclin-3-il)piperidl~I-Jl)etanona como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) miz: 441 ,O (M+l). CI50 (uM) +++++.
EJE MPLO 218: (S)-I-(3-(2-( 4-( BENZO[DJTI AZOL-2·ILAM I NO}FENOXI )PI RIDIN-3-IL)PI PERI D I N-l-IL)ETANONA Y (A)-1 -( 3-{2 -( 4-(BENZO[OrnAZOL -2-ILAM I NO) F ENOXI)PI R I DIN-3·' L)PIP ERIDI N -1-1 L}ET ANONA
A una disolución d8 4-(benzo{dltiazol-2-ilamino)fenot (109 mg, 0,450 mmo!), NMP (2 mI) y 1-(3-(2-fluoropiridin-3~)p¡peridin·l-il}etanona (SO mg. 0,225 mmol) se le añadió carbonato de cesio (147 mg, 0,450 mmol). Se agitó la mezcla de reaccIón y se calentó en un aparato Biotage lnitiator a l 6Oquot;C durante 60 minL.tos. La CL-EM muestra conversión completa. Se filtró la reacción a través de una membrana de nailon ultipor de 0,2 mm de filtro de jeringuilla Acrod,sc. Se purificó el fiquot;rado medante HPLC preparativa de fase inversa (Shimadzu) sobre una columna Phenomenex Gemini (5 micrómetros, C lB, 110 A, Axia, 100x50 mm) eluyendo a 90 mVmin. con un gradien1e lineal del 10% alSOo/quot; de MeeN (TFA al 0,1%) en agua (TFA al O,l quot;Ao) a lo largo de 20 minu10s para dar el pTOCtlcto como una sal de TFA. Se vertieron las fracciones deseadas en Nlt;l2~ (se.) al l 0%lOCM, y se separó la fase de DCM, se secÓ sobre MgSO.. y se concentró a vacío para dar una mezcla de (S)-I-(3-(2-(4-(benzo(cfjliazol-2ilamino)fenoxiJpiridin-3-il)piperidin·l-il}etanona (13,5 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 27,Oquot;k) y (A)' H3-(2-(4(benzo[d)tlazol-2-ilamino)fenoxi)pirídin-3-il)piperldin-l quot;¡l}etanona (13,5 mg, 0,030 mmol) como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) miz: 445,1 (M+1). CI!gt;O (uM) +++++.
ESOUEMA 43
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EJEMPLO 219: (A)-1 .(2-(2-(4.( 1 H -BENZO[D]I MIDAZOL-2·CA ABONI L)FENOXI)PI A IDIN-3-1L)P 1 PERIDIN-lIL)ETANONA y (S)-1 -(2-(2-(4-( 1 H -BENZO[D]I MIDAZOL-2·CAABONIL)FENOXI)PI AIDIN·3-1L)PIPERIDIN-1IL)ETANONA
F
ETAPA 1. 2-(2-FLUOROPIRIDIN.3-IL)PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una disolución a _78°C de piperidin·,·carboxilato de terc-butilo (1,0 mi, 5,20 mmol), éter seco (20 mi) y TMEDA (0,82 mi, 5,47 mmol) se le ai'ladió s9C-butil-litio, 1.4 M en ciclohexano (3,90 mi, 5,46 mmol) gota a gota a lo largo de 5 minutos. Tras 2 horas. se añadió una disolución de cloruro de zinc. 0,5 M en éter (6.8 mi, 6,80 mmol) a lo largo de 7 minutos. Tras 30 minutos. se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales, entonces se añadió en una porción 2-f1uor0-3-yodopiridina (1511 mg, 6,78 mmol), acetato de paladio (ii) (127 mg, 0,566 mmol), telrafluoroboralo de tri+butilfosfonio (268 mg, 0,924 mmol). Tras 18 horas, se añadió gota a gota NH40H (10 mi, disolución acuosa al lO%). seguido por Et20 (10 mi). Se extrajo la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró a vado. Se adsorbió el producto bruto sobre una capa de gel de silice y se sometió a cromatograña a través de una columna de gel de sllíce preempaquetada Aedl-SepcEl(40 g), eluyendo con del 0% al 40% de EtOAc en hexano, para proporcionar 2-(2-fluoropiridin-3-il)piperidin-l -carboxilalO de terc-bulilo (70 mg. 0.2SO mmol) como un aceite incoloro. [M+Na] =303,2.
F
ETAPA 2_ 1-(2-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)PIPERIDIN-'1-IL)ETANONA
A una disolución de 2-(2-fluoropiridin-3-il)piperidin-'-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,250 mmol) y DCM (5 mI) se le anadió TFA (O,SO mi, 6,49 mmol). Tras 1 hora, se lavó la reacción con NIi2CÜ:3 al lO% . Se trató la fase orgánica con TEA (0,070 mi, 0,499 mmol), luego anhldrido acetico (0,024 mi, 0,250 mmol). Tras 15 minutos, la CL-EM muestra conversión al producto deseado [M+ 1 'quot; 2231. Se lavó la reacción con agua 'J se concentró a vacio para dar 1-(2-(2-fluoroplridln-3-il)piperldin-1-il)etanona como un aceite de color amarillo.
(A)-1-(2-(2-(4-(1 H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)PIRIOIN-3-IL)PIPERIDIN-, -IL)ETANONA y (S)-I-(2(2-(4-( 1 H -BENZO[D JI MI DAZOL -2-CARBONI L)F ENO XI)PI AIOI N-3-1 L)PI PERIDI N-1 -1 L)ET ANONA
A una disolución de 1-(2-(2-fluoropiridin-3-il)piperidin-1-iI)etanona (20 mg, 0,090 mmol), NMP (0,5 mi) se le añadió carbonato de cesio (55 mg, 0,169 mmol) y (lH-benzold]lmldazol-2-il)(4-hidroxilenil)metanona (35 mg, 0,147 mmol). Se aglt6 la mezcla de reacción y se calentó en un aparato Biotage Initiator a 200quot;C durante 60 minutos. Se 'lItró la reacción a través de una membrana de nallon ultlpor de 0,2 mm de fillro de jeringuilla Acrodisc. Se purificó el filtrado mediante HPLC preparativa de fase inversa (Shimaclzu) sobre una columna Phenomenex Gemini (10 micrómetros, C '8, 1'0 A. Axia, 'OOx30 mm) eluyendo a 45 ml/min. con un gradiente lineal del 10% al 80'% de MeCN (TFA al 0,1%) en agua (TFA al 0,1 %) a lo largo de 20 minutos para dar el producto como una sal de TFA. Se vertieron las fracciones deseadas en Na~Ü:! (ae.) al 10o/oIOCM, y se separó la fase de DCM, se secó sobre MgS04 y se concentraron a vacío para dar una mezcla de (A)-1 -(2-(2-(4-(lH-benzo[dJlmidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3il)plperldln-1-illetanona y (S)-1-(2-(2-(4-(1 H-benzo[d1i rnidazol-2-carbonil)fenoxl)plrldln-3-il)piperidin-l -il)etanona como una pelicula de color mallón. EM (ESI, ion pos.) miz: 441,0 (M+-1). CISO (uM) +++++.
ESOUEMA44
(1) Zn
'j....
BtC~~BrfTh1sa
t)TFA.,OCM
g
2) AcfJ, NaHCO, OC.. F
(2) PdCliOPPF), Cul
o
N
~~, C¡¡I
NMP,2OQIIc
EJEMPLO 220: 1-{3-(2 -(4.( 1H·BENZO(01IMIOAZO l·2-CARBONll )FENOX I)PI RIOI N-J..ll)PIRROU DIN-l· Il)ETANONA
BoO 'quot; F
I ~N
5 ETAPA 1. 3·(2-FlUOROPIRIDIN·3-ll)PlRAOUDIN· I ~CARBOXILATO DE TERC·BUTllO
En un matraz de fondo redondo de 25 mi secado al homo, se cargó DMA seco (2 mi), polvo de zinc (0,843 g, 12,gmmol). Se agitó la mezcla a TA mientras se Mladla lentamente la mezcla de clorotrimatilsilano (0,132 mi, 1,04 mmol) '1 1,2-dibromoelano (0,09 mi, 1,040 mmol). Se envejeció la suspensión resultante durante 15 mino Se añadió lentamente una disolución de 3-yodopirrolidln·l ·carboxilato de tere·butilo (3,09 g, 10,4 mmol) en DMA 10 (5,2 mi) a la mezcla anterior. la suspensión de zinc reaccionó exotérmicamente con la adidón gradual del yoduro. Tras agitar durante 30 min., se enfrió la disolución lechosa resultante hasta TA y se usó directamente en la siguiente
etapa.
En un matraz secado al horno, se cargaron 3-bromo-2.f!uoropiridina (1,3 g, 7,39 mmol). catalizador de Pd (0,181 g, 0,222 mmOl), yoduro de cobre (1) (0,084 g, 0,443 fTYTlol) Y DMA (10 mi). Se desgasificó la mezcla resultante con 15 purgas de nitrógenolvacCo altemos. Se filtró en la mezcla la disolución de yoduro de (1·(tere-butoxicarbonil)pirrolidin· 3·il)zinc (11) (3,75 g, 10,34 mma) de la etapa anterior. Se desgasificó una vez más y entonces se calentó hasta 800c con agitación durante 16 h. Tras enlriar hasta TA, se repartió la mezCla de reacci6n entre EtOAc y NH4C11 N. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc (2x) y se lav6 la fase de EtOAc combinada una vez de nueva con NH.CI 1 N, luego con salmuera, se secó (Na2SO.gt; '1 se concentró. Se sometió el material bruto a cromatografía a través de
20 una columna de gel de sllice preempaquetada Recli·Sep (120 g), elu'lendo con un gradiente del 0quot;/0 al 40% de EtOAc en hexano, para proporcionar 3·(2-fluoropirictin·3'¡I)pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite de color rojo oscuro. [M-56]= 211 ,2.
ETAPA 2. 1-(3-{2-FlUOROPI RIDIN-3-tl)PIRROllDI~J-1·ll)ETANONA
25 A 3-(2-f!uoropiridin-3·U)plrroUdin-l-carboxilato de tere-butilo (0,25 g, 0.939 mmol) disuelto en DCM (3,1 mi) se le
añadió ácido trifluoroacético (1,05 mi, 14,1 mmol). &~ agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se evaporó el disolvente a vaclo y al residuo disuelto en DCM (1 mi) se le añadió anhídrido acético (0,44 mi, 4,7 mmol) y bicarbonato de sodio (0,4 g, 4,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA bajo N2 durante 3 h. Se repartió la mezcla de reacción entre NaOH 1 N Y DCM. Se extréljo de nuevo la fase acuosa con DCM (3x) y se secó la fase de
5 DCM combinada (Níl2S04) y se concentró. Se purificó el material bruto mediante cromatografla a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi·Sep (40 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 1000,(, de EtOAc en hexano, luego el 10% de MeOH en EtOAc, para proporcionar 1-(3-(2-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)etanona como un aceite de color tostado. [M+HJ= 209,2.
N'-
X~H~9
OvyN
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10 ETAPA 3. 1-(3-(2-(4-(1 H-BENZO[D]IMIDAZOL -2-CAFIBONIL)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)PIRROLlDIN-1 -IL)ETANONA
Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con 1-(3-(2-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)etanona (86 mg, 0,41 mmol), (1 H-benzo(d]imidazol-2-il)(4-hidroxilenil)metanona (197 mg, 0,826 mmol), carbonato de cesio (309 mg, 0,95 mmol), yoduro de cobre (i) (79 mg, 0,413 mmol) y NMP (1,4 mi). Se desgasificó la mezcla de reacción y se enjuagó con ~y se calentó en un reactor de microondas Ernrys OptmiZ8r (Personal Chemistry, Biotage AB, 15 lnc., Upssala, Suecia) a 200quot;C durante 1 h. Tras enfriar hasta TA, se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc y NH4CI 1 N. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc (2x) y se lavó la fase orgánica combinada con agua, salmuera, se secó (N3;?S04) y se concentró. Se sometió el material bruto a cromatografia a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (40 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 100% de BOAc en hexano, luego MeOH al 5% en EtOAc, seguido por trituración con éter, se secó para proporcionar 1-(3-(2-(4-(1 H
20 benzo[d]imidazol-2-cartxlnll)fenoxl)plrldln-3-il)pirrolidin-1-il)etanona como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, Ion pos.) mIz: 427,1 (M+1). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 45
o.,-t
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1)HC!
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EJEMPLO 221: 1-(3-(3-(4·( 1 H-BENZO[D]I MI DAZOL -2-CARBONI L)FENOXI)PI RAZI N-2·1 L)PI PERIDI N-l-IL)ETANONA
ETAPA 1. 3-(2-(4-(ETOXICARBONIL)FENOXI)PIRIDIN-3-I L)AZETIDIN-l-CARBOXILATO DE TERG-BUTILO
5 A una suspensión de polvo de zinc (217 mg, 3,31 mmol) en DMA (2 mi) a ta se le añadió clorotrimetilsilano (67,3 ¡.ti, 0,532 mmol) y 1.2-dibromoetano (45.9 111, 0.532 mmol) lentamente. Se agitó la suspensión resultante 15 min., entonces S8 añadiÓ 3-yodoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (753 mg. 2,66 mmol) a la mezcla anterior (exoterma suave), Se agitó la sospensión a la 30 mino
Se añadió la disolución de zinc mediante jeringuilla a una disolución de 4-(3-bromopiridln-2-lIoxi)benzoato de etilo
10 (600 mg, 1,862 mmol), Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (65,2 mg. 0,080 mmol) y yoduro cobre (1) (30,4 mg. 0,160 mmol) en DMA (1,0 mI) que se desgasirtCÓ rociando con Ar. Se calentó la disolución hasta 80quot;C y se agitó 1 h. Se extinguió la reacción con NH~CI saturado a la mitad y se extraje) con EIOAc (3 x 10 mi). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (MgS04). S8 concentraron y se purificaron mediante ISeo (40 g de SiOz, EtOAc al 0-100oklhexano) para dar 3-(2-(4-(eloxicarbonil)fenoxi)piridin-3-il)azeh::lin·l-carboxilato de tere-botilo como un aceite de color marrón
15 claro.
ETAPA 2. (4-(3-( AZETIDI N-3-1 l)PIRIDIN-2-1 lOXI)FEr-J 1l)( 1 H-BENZO(D]I MI DAZOL-2·1 L)MET ANONA
A una disolución de 1-(diisopropoximetil)-IH-benzo[d]imidazol (318 mg, 1.280 mmd) en THF (5 mi) a Oquot;C se le añade LiHMDS (0,753 mi, 0,753 mmol) a lo largo de 1 mino Se agitó la reacción 5 min., entonces se añadieron 3,5 mi 20 de la disolución de 6 mi (1 ,0 equivalente teórico del benzoimidazol de litio) a una disolución de 3-(2-(4. (etoxicarbonil)fenoxi)piridin-3-il)azetidin-1-lt;:aJboxilato de tere·butilo (300 mg, 0,753 mmol) en THF (3 mi) a O°C. Se agitó la reacción a OOC 30 mino La CLEM mostró sólo un 5% de conversión. Se añadió la disolución restante de benzoimidazol y se agitó la reacción 1 h a aoCo la CLEM muestra una razón 2:1 de material de partida con respecto a producto deseado. Se extinguió la reacción con HGI 2 N (15 mi) y se calentó hasta ta y se agitó durante la noche.
25 Se neutralizó la fase acuosa con Na2CQ¡ sólido y SEI extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (2 x 25 mi). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con NaCI saturado, se secaron (MgSC1.) y se concentraron. Entonces se llevó el material bruto a MeOH (3 mI) y se añadió HCI 4.0 M un dloxano. Se agitó la reacci6n a fa 2 h, entonces se concentró para dar el clorhidrato de amina bruto, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
30 ETAPA 3. 1-(3-(2-(4-(1 H-BENZO(D]IMIDAZOL-2-CAFIBONIL)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)AZETID1N-1-IL)ET ANONA
169
A una disolución de (4-(3-(azetidin-3-il)phidin-2-iloxl)lenil)(1 H-benzo(d]imidazol-2-il)metanona (279 mg, 0,753 mmol) en DMF (1,0 mi) se le añade trietilamina (0,386 mi, 3.01 mmol) y 1-(1H-imidazol-l -il)otanona (100 mg, 0,904 mmol). Precipitó un sólido, da modo que se aí'iadló THF (2 mi) para dar una disolución homogénea y se agitó la reacción a la 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con NaHCO, saturado y se extrajo con CH2C~ (3 K 5 mi), Se sacaron las fases orgánicas combinadas (MgSO~) y se concentIt\I'()(1, entonces se purilicó mediante APHPlC para dar 1-(3-(2(4-(IH-benzo(d]imidazol-2-C8rbon~)fenoKi)piridin-3-il)a.zelicin-l-U)etanona (35 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 11,27% a lo largo de 2 etapas) como un sólido de cOlor blanco. EM (ESI, ion POS.) mJz; 4 13,0 (M+ l ). CISO (uM) +++++.
ESOUEMA46
(X'
N F
HO'1(quot;l )..-0
~N N
H
•
EJ EMPLO 222: N-(4-( 3-(T ETAAH lOROFURAN-2-1 L)PIA I DIN-2-j LOXI)FENIL)BENZO[D]TI AZOL -2-AMINA
ETAPA 1. N-(4-(3-YOOOPIAIDI N-2-ILOXI)FENIL)BENZO[D]TIAZOL-2-AMINA
15 Se calentó a 8ife durante la noche una mezcta de 2-nuoro-3-yodopirldlna (4,93 g, 22,11 mmol),4-(benzo[d]tiazol-2lIamino)fenol (6,16 g, 25,4 mmol) y carbonato de cesio (10,81 g, 33,2 mmol) en DMSO (SO mt). Se enfrió la reacción hasta ta y se quot;ertió en agua (200 mi). Se extrajo la disolución con EtOAc (3K) Y se lavaron las lases orgánicas combinadas con salmuera, se evaporaron sobre gel de silice y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (fsco (240 gramos)) eluyendo CQn EtOAc:heKanos (O: 1 --jo 1:1) para dar un só6do cristalino de color blanco. EM (ESI,
20 ion pos.) mJz: 445,8 (M.l).
170
ETAPA 2. N-(4-(3-(2,3-0IHIDAOFUAAN-2-IL)PIAI0IN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[O)TIAZOL·2-AMINA
Se lapó bajo una atmósfera de argón una mezcla de N-(4-(3-yodopiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tlazol-2-amina (OA03 g, 0,905 mmolj, N-metildiciclohexilamina (OAOO mi, 1,886 mmol, Aldrich), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (O) (0,045 g. 0,088 mmol, Strem) y 2,S-dihidrofurano (0,500 mi, 6,7'8 mmol, A1drich) en 5 mi de dioxano y se agitó a la durante 3 h y entonces de calentó a 4Squot;C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH, se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (Isco, (40 gramos» eluyendo con NH3 2 M en MeOH:CH2CI2
(0:1 --t 3:97) para dar un sólido amarlo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 386,0 (M+1 l·
ETAPA 3. N-(4-(3-(TETAAHIOROFUAAN-2-IL)PIRI0IN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[D]TIAZOL-2-AMINA
10 Se evacuó y se purgó con hidrógeno una mezcla de N-(4-(3-(2,3-dihidrofuran-3-il)piridin.2-iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2amina (0,258 g, 0,666 mmol) y paladio al 10'% sobn~ carbono (0,060 g, 0,564 mmol) en EtOH (5 mi). Tras 6 h se diluyó la reacción con MeOH, se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatograña ultrarráplda (lsco (40 gramos» eluyendo con EtOAc:hexanos (0:1 -4 1:1) para dar un sólido cristalino de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 390,0 (M+ 1). CISO (uM) +++++.
15 ESQUEMA 47
..
••p....¡.om.ro.
6W9
O H
•
6~P
EJEMPLO
223: (Rl-( 1 H-BENZO[O)I MIOAZOL -2-1 Ll( 4-( 3-(TETAAH 10ROFU AAN-2-IL )PI R I 01 N-2
ILOXI)FENIL)METANONA
y (SH1 H-BENZO[D)I MIOAZOL -2-1 Ll( 4-( 3-(TETRAH 10ROFU RAN-2-IL )PI R I 01 N-2
ILOXI)FENIL)METANONA
ETAPA 1. (1 H-BENZO(0]IMIOAZOL-2-IL)(4-(3-(2,a-DIHIOAOFUAAN-3-IL)PI RIDIN-2-ILOXI)FENI L)METANONA y (1 H -BENZO[D)I MI DAZOL-2-1 L)(4-( 3-(2,3-01 HI DROFU RAN-2-1 L)PI RI DIN-2-1 LOXI)FENI L)MET ANONA
Se selló en un recipiente de microondas bajo una atmósf8l'a de argón una mezcla de (1H-benzc(d)imidazol-2·iIX4-(3bromopiridin-2-Hoxi)fenil)metanona (1,522 g, 3,86 mmol). 2.5-dihidrorurano (1,400 mi , 18,98 mmol, Aldrich), Nciclohexil-N-metilciclohexanamlna (1,600 mi, 7,54 rnmol, Alooch) y bis(tri-lerc-butill05flna)patadio (O) (0,194 g, 0,380 mmol, Strem) en dioxano (10 mi) Y se calentó térmicamente a 80quot;C durante 6 h. Se ciluyó la reacción con
5 ElOAc y se extrajo la mezcla con agua (1x) y salmuera (h). Se evaporó la mezcla orgánica sobre gel de sfllee y se purificó mediante cromalografla ullrarrápida (Iseo (120 gramos» eluyendo con EtOAc:hexanO$ (0:1 --+ 1 :2) para dar 650 mg de (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(2.3-dihi(jrofuran-2-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona y 325 mg de (1 HbenzoldJlm idazol·2 -ill( 4-(3-(2 ,3-dihidrofuran-3-W)pi ridln -2-iloxi)fenil) metano na.
o
1quot;gt; ~ ~-)
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10 ETAPA 2. (lH-8ENZO(O)IMIOAZOL -2-IL)(4-(3-{TETRAHIOROFURAN-2-IL)PIAIOIN-2-llOXI)FENIL)MET ANONA
Se evacuó/purgó con hidrógeno (1 alm, 3x) Q ta durante 6 h una mezcla de (1H-benzo(d)imidazol-2-il)(4-(3-(2,3dihidrofuran-2-II)piridin-2-iloxi)feníl)metanona (0,650 g, 1,695 mmol) e hidróxido de paladio, pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, húmedo, tipo degussa e101 ne/w (0,210 g, 0,299 mmol, Aldrlch) en dioxano (10 mi). Se lihró la reacción y se concentró al filtrado hasta sequedad. SElllevó el material a la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 Se calentó bajo argón a 500c durante 1 h una mezcla de (lH-benzo(dJimidazol-2-iIX4-(3-(lalmhidrofuran-2-il)piridin2-iloxi)fenil)metallOl (0,659 g, 1.7 mmol) '1 (lH-benzO(dllmidazol-2-~)(4-lt;3-(tetrahidrofuran-2'¡I)p¡ridJn-2iloxi)fenil)metanona (0,655 g. 1,700 mmol) y óxido de manganeso (IV) activado (1,37 0, 15,76 mmol, Strem) en CHCI3 (50 ml)_ Se enfrió la reacción hasta la, se filtro a través de Calite y se concentró a vaclo para dar el producto deseado. EM (ESI, ion pos.) miz: 386,0 (M+l l. CISO (uM) +++++.
20 ESOUEMA 48
yez N-t, z. S
Y=C-o, Z=NH
EJEMPLO 224: N-(4-(3-(TETAAHIOAOFURAN-3-IL)PIRIOIN-2-ILOXI)FENIL)BENZO[OJTIAZOL-2-AMINA
F
ETAPA 1. 3-(2,3-DIHIDROFURAN-3-IL)-2-FLUOROPIAJOINA
A un matraz de fondo redondo de 500 mi se le ca,rgó 2-fluoro-3-yodopiridina (15,05 g, 67,5 mmol, Asymchem), cloruro de letrabulilamonio (18,80 g, 67.6 mmol, Alfa Aesar). carbonato de potasio (28,60 g, 207 mmol, Aldrich) y
5 acetato de paladio(ii) (1.48 g, 6,59 mmol, Strem), se. añadió DMF (75 mi) seguido por 2,5-dihidrofurano (50,00 mi, 678 mmol, Aldrich) y se agit6 la mezcla de reacción vigorosamente a 2SQ C durante 2 h. Se vertió la mezcla en 500 mi de agua y se extrajo la mezcla con EtOAc (3x). Se evaporaron las fases orgánicas combinadas sobre gel de sllice y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (Isco (330 gramos» eluyendo con EtOAc:hexanos (0:1 -t 1 :2) para dar un aceite Incoloro transparente. EM (ESI, ion pos.) mIz: 166,1 (M+1).
F
\O
ETAPA 2. 2-FLUOR0-3-(TETAAHloROFURAN-3-IL)PI RIDINA
Se e.... acu6/purg6 con hidrógeno (3x) una mezcla del 3-(2,3-dihidrofuran-3-il)-2-fluoropiridlna (5,26 g, 31,6 mmol) e hidróxido de paladio, pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, húmedo (2,500 g, 3,56 mmol) en THF (50 mi). Se agitó la mezcla .... igorosamente bajo hidrógeno (1 alm) a ta durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un
15 lecho de Celite y se concentro el 'illrado hasta sequedad para dar un aceite incoloro transparente. EM (ES!' Ion pos.) mIz: 168,1 (M+1).
).,-) gt;
N N
H
ETAPA 3. N-(4-(3-(TETRAH I D ROFURAN-3-1L) PIRI DI N-2-1LOXI)FENIL)BENZO[o]TIAZOL -2-AMI NA
Se cargó un recipiente de reacción de microonda~; de vidrio con 2-fluoro-3-(tetrahidrofuran-3-il)piridina (1,00 g,
20 5,98 mmol), 4-(benzoldJtiazol-2-lIamlno)fenol (1,56 g, 6,44 mmol) y carbonato de cesio (4,88 g, 14,98 mmol) en oMSO (10 mi). Se selló la mezcla de reacción bajo argón y se calentó térmicamente a 100°C durante 24 h. Se enfrió la reacción hasta ta y se diluyó con agua. Se convirtquot;ió el producto en una goma y se decantó la disolución acuosa. Se agitó la goma sobre MeOH durante 1 h dando corno resultado un precipitado que se fillró, se lavó con MeOH y se secó a vaclo para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino de color blanco. EM (ESI. ion pos.) mIz: 389,9
25 (M+I). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 49
EJ EM PLO 225. ( 1-(2-FLUOAOETI L)-1 H-BENZO{Djl MI DAZOL -2-IL)( 4-(3-(TETRAH I DROFUAAN-3-1L)PI R I DI N·2· ILOXI)FENIL)METANONA
A una suspensión de carbonato de cesio (0,441 g, 1.354 mmol) y (1 H·benzo{dljmidazol-2-il)(~(3-(tetrahjdrofuran·3·
5 iI)piridin-2·iloxi)fenil}melanona (0,350 g, 0,908 rrvnol) en DMF (5 mi) se le al\adl6 '·bromo-2-flLJoroetano (0,090 mi, 1,21 mmol) a la. Tras 1,5 h se repartió la mezcla entre DCMlagua. Se extrajo la fase acuosa con DCM (3x) y se lavaron las fases organicas combinadas con agua y se secaron sobre N~S04. Se filtró la disolución y se concentró a vaclo. Se disolvió el residuo en DMSO/MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Gilson; columna Geminj..NX 10 ~m Gl8 !IOA AXIA, 100 x 50 mm) eluyendo con TFA al 0, 1 %-H20:TFA al 0,1% CHJCN (9:1 -+ 1:9).
10 Se combinaron las fracciones que contenían el produCIO deseado y se concentraron a vaclo. Se diSOlvió el residlo en MeOH y se cargó sobre un cartucho SCX 11 eluyando con MeCH, luego NH3 2 M en MeOH para dar un sólido cristalino de color blanquecino. EM (ESI, Ion pos.) rTVZ: 432,0 (M+l). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 50
o
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EJEMPLO 226: 3-(2-(4-{ 1 H-BENZO{D)IMIDAZOl-2-C ARBONll)FENOXI)PIRIDIN-3-ll lCIClOPENT-2-ENONA
Se tapó una suspensión de (lH-benzo{d]lmidaZOl-2-11)(4-(3-bromopiridin-2-iloxl)fenil}melanona (500 mg, 1,268 mmol), 2-ciclopenlen ·l-ona (0,410 mi, 5,07 mmol), 105quot;C y bis(lri-lerc-bulilfosfina)paladio (O) (64,8 mg, 0,127 mmol) en dioxano (4 mi), se desgasificó y se rellenó con argón. Se calentó la reacción a 105°C. Tras 6 h, se
20 enfrió la reacción hasta 23°C, se concentró a vacío y se puriflc6 mediante cromalografla en gel de silice (eluyanta: EtOAc al 40-100o/.,/hexano), proporcionando el producto como un sólido de color amarilo. EM (ESI, ion pos.) mtz: 396,1 (M+l ). CI50(uM) +++++.
ESQUEMA 51
174
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EJEMPLO 227: ( 1 H-BENZOI D)IMIDAZOL-2-1L)(4-(3-( 3-HIDAOXICICLOPENTI L)PIA I DI N-2ILOXI)FENIL)METANONA
ETAPA l. 3-(2-(4-« 1 H-BENW[D)IMIDAZOL-2-IL)(HIDROXI)METIL)FENOXI)PIAIDIN-3-1L)CICLOPENT -2-ENOL
Se enfrió hasta O°C bajo nitrógeno una suspensión de 3-(2-(4-(IH-benzo(d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3
il)ciclopent-2-enona (2125 mg, 5,37 mmOl) y cloruro die cerio (iii) (1325 mg, 5,37 mmol) en tetrahidrofurano (300 mi) y
metanol (30,0 mi). Se añadió borohidruro de sodio (813 mg, 21,50 mmol) en 4 lotas a lo largo de 20 mino Se calentó
LO la reacción hasta 23quot;C a lo largo de 2 h. Tras un liempo de reacción lotal de 4 h, se extinguió la reacción con disolución de cloruro de amonio saturada (10 mi, lentarrente -efervescencia). Se diluyó la disolución con EtOAc (500 mi) y se lavó con disolución de cloruro de amonio saturada (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografia en gel de sílice (eluyente: metanol al 18%/dlclorometano), proporcionando el producto como una película de color amarillo.
175
ETAPA 2. 3-(2-(4-((1 H-SENZO(O]IMIOAZOL -2-IL)(HIDROXI)METIL)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)CICLOPENTANOL
Se traló con paladio, al 1000k en peso sobre carbono activado (208 mg, 0,195 mmol) bajo nitrógeno una disolución de 3-(2-(4-(1 H-benzo[d1imldazol-2-il)(hidroxi)metil)fenoxi)piridin-3-U)cicI0pent-2-enOl (780 mg, 1,953 mmol) en letrahidrofurano (50 mi). Se equipó el matraz de reacción con un globO de hidrógeno y se sometió a ciclos a través
s de ciclos de vacío -hidrógeno (3x). Se calenló la reacción hasta 40quot;C bajo hidrógeno. Tras 5 h, se enfrió la reacción hasta 23quot;C y se filtró a través de Celile. Se lavó la torta del fillro con letrahidrofurano (200 mil, se combinaron los filtrados y se concentraron. proporcionando el producto como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 402,1 (M+1).
10
ETAPA 3. (1 H-SENZQ[D)IMIDAZOL-2-IL)(4-(3-(3-HIDROXICIClOPENTIL)PIRIDIN-2-ILOXI)FENIL)MET ANONA
IS
Se trató con dióxido de manganeso (1351 mg, 15,54 mmol) una disolución de 3-(2-(4-((1H·benzo[d)imidazol·2iI)(hidroxi)metil)fenoxi)piridin-3-il)ciclopentanol (780 O1g, 1.943 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) y diclorometano (50 mi). Se agitó la reacción a 23quot;C bajo nitrógeno. Tras 3 h, se filtró la reacción a través de Celile, se lavó la torta de filtro con lelrahldrofurano (200 mi), se combinaron los filtrados, se concentraron a vacio y se purificaron mediante cromatografía en gel de si1ice (eluyente; metanol al 1··5°l.,ldiclorometano), proporcionando el producto como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) miz: 400,1 (M+l). CI50 (uM) +++++.
EJEMPLO 228: 3-(2-( 4-(BENZO[D]TI AZOL -2-ILAMI NO)FENOXI)p1RIOI N·3-ll)CICLOPENT -2-ENONA
Se tapó una disolución de N·(4·(3-bromopiridin·2-iloxi)fenillbenzo[d]liazol-2-amina (600 mg, 1,506 mmol), 2
20 ciclopenten-l-ona (0.609 mi, 7,53 mmol), n-mEllildiciclohexilamina (0,959 mi, 4,52 mmol) y bis(tri-lerc' bUlilfosfina)paladio (O) (77 mg, 0,151 mmol) en dioxano (4 mi). se desgasificó y se rellené con argón. Se calentó la reacción hasta 90quot;C. Tras 6 h, se calentó la reacciól1 hasta 1 10quot;C. Tras 36 h. se enfrió la reacción hasta 23°C, se diluyó con EtOAc (150 mi) y se lavó con agua (100 rnl) y salmuera (100 mi), se secó sobre MgSQ.¡, se concentró a vacfo y se purificó mediante cromalograffa en gel de sílice (eluyente: metanol al 0,5-3o/oIdicforometano),
25 proporcionando el producto como un sólido de color a.marillo. EM (ES I, ion pos.) miz: 400,1 (M+ 1).
ESQUEMA 52
176
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PdIP'Su,h F NaBf4
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H EJEMPLO 229: 3·(2-(4-(BENZO{DjT1AZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIAIDIN-3-IL)CICLOPENTANOL
5 ETAPA 1. 3-(2-FLUOROPIRIOIN-3-IL)CIClOPENT-2-ENONA
Se calentó hasta I050C en un recipiente tapado una disolución de 3-bromo-2-fluoropirldina (4 g, 22,73 mmol), 2· ciclopenten-l-ona (7,35 mi, 91 mmol), n-metitdiciclohHxilamina (12.05 mi, 56,8 mmoI) Y bis(tri-terc-butilfosflna)pal3dio
(O) (0,581 g, 1,136 mmol) en 1,4-dioxano (50 mi). Tras 21 h, se enfrió la reacción hasta 23quot;C, se d~uy6 con EtOAc (400 ml) Y se lavó con agua (150 mi) y salmuera (150 mi), se sacó sobre MgSC4, se concentró a vacío y se purificÓ
10 mediante cromalografla on gel de SfliC9 (eluyente: EtOAc al 15·50%lhexano), proporcionando el producto como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) miz: 178,01 (M+l).
OH
ETAPA 2. 3-(2-FLUOROPIRIDIN-3·IL)CICLOPENT·2 ·ENOL
Se enfrió hasta O°C bajo nitrógeno una disolución d(~ 3·(2·fluoropiridin-3·il)ciclopent·2-enona (1582 mg, 6,93 mmol)
15 en tetrahidrofurano (20 mi) y metanol (20 mi). Se al'adió cloruro de cerio (111) (2201 mg, 8.93 mmol). seguido por borohidruro de sodio (676 mg, 17,86 mmol) en 4 lot(~s. a lo largo de 15 mln. Tras 30 mln .• se extinguió la reacción con disolución de cloruro de amonio saturado (20 ml -¡efervesceooa!), y se repartió entro dlclorometano (100 mi) Y
disolución de cloruro de amonio saturada (30 mi). Se separaron las fases orgánicas y se extrajo la fase acuosa con dlcloromelano (SO mi). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron, proporcionando el producto como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) miz: 180,1 (M+l).
5 ETAPA 3. 3-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)CICLOPENTAf'lJOL
Se trat6 con paladio. al 10% en peso sobra carbono activado (703 mg. 0.661 mmol) una disolución de 3-(2fluoroplrldln-3-il)ciclopent-2-enol (1184 mg. 6,61 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi). Se evacuó la mezcla de reacción a vaclo y se renenó con hidrógeno (3X), y se agitó bajo hldr6geno a 23quot;C. Tras 4 h. se filtró la reacción a través de Cellle, se lavó la torta de filtro con metanol:diclorometano 1:1 (50 mi), se combinaron los filtrados y se concentraron,
10 proporcionando el producto como un aceite de color amarillo. EM (ESI. ion pos.) miz: 182.0 (M+ 1).
ETAPA 4. 3-(2-(4-(BENZO(DITIAZOL-2-ILAMINO)FEr-JOXI)PI RIDIN-3-IL)CICLOPENTANOL
Se calentó hasta 1300C bajo nitrógeno una suspensión de 3-(2-fluoroplrldin-3-1I)ciclopsntanol (869 mg, 4,80 mmol), 4-(benzo[d]liazol-2-ilamino)fenol (2324 mg, 9,59 mmal) y carbonato de cesio (3281 mg, 10.07 mmol) en N-metil-2
15 pirrolldinona (8 mi). Tras 9 h, se enfrió la reacción hasta 23quot;'C, se diluyó con EtOAc (500 mi) y se lavó con disolución de NaOH 1 N (6)1; 150 mi) y salmuera (150 mi), se secó sobre MgS04. se concentró a vaclo y se purificó mediante cromalograffa en gel de sílice (eluyente: metanol aI1-4o/oIdlclorometano), proporcionando el producto como un sólido de color toslado. EM (ESI. loo pos.) miz: 404,1 (M+1). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 53
178
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EJEMPLO 230: 3-(2-(4-( 1 H-BENZqD]IMIDAZOL-2-GARBONIL)FENOXI)PIRIDIN--3-IL)CICLOPENTANONA
5 ETAPA 1. (1 H·BENZO[D)IMIDAZOL-2-1L)(4-(3-YODClPIRIDI N-2-ILOXI)FENIL)MET ANONA
Se desgasilicó una disolución de 2-fluoro-3-yodopiridina (3,052 g, 13,69 mmol), (lH-benzo[d)imidazol-2-il}(4hidroxifenil)metanona (4,89 g, 20,53 mmol) y carbonato de cesio (7.58 g, 23,27 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (20 mi) '1 se calentó hasta 115quot;C. Tras 64 h, se enfrió la reacción hasta 23quot;C. se diluyó con EtOAc (250 mi) '1 se lavó con agua (100 mi) '1 salmuera (75 mi), se secó sobre MgS04, se concentró a vacío y se purificó mediante
10 cromatografía en gel de silice (eluyente: metanol al 0,5-1,5%/diclorometano), proporcionando el producto como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos,) miz: 404,1 (M+l), OH
ETAPA 2. CICLOPENT-2-ENOL
A un matraz de fondo redondo se le añadió 2-ciclopenten-l -ona (18,73 mi, 224 mmol), metanol (559 mi) y cloruro de
15 cerio (111) heptahidratado (83 g, 224 mmol) con agitación a Oquot;C antes de añadir borohidruro de sodio (15,75 mi, 447 mmol) en porciones a lo largo de 2 h. Cada adición del hidruro dio una gran exotenna, Tras la adición completa, se dejÓ agitar la suspensión de color blanquecino a temperatura ambiente durante 16 h antes de eliminar el
disOl\lE!nte a presión reducida, produciendo un sólido de color púrpura claro. Se solubiliz6 el sOlido bruto con acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de NH4 0H en agua. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un aceiIe transparente. Se diluyó el aceite con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mi), se secó sobre sulfato ele sodio, se filtr6 y se concentró a alto vaclo, proporcionando ciclopent-2-enol como un aceite transparente.
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ETAPA 3. 3-(2-(4-(IH-BENZO[D]IMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)PIRIDIN-3-1L)CICLOPENTANONA
Se tap6 con un septo una suspensión de (IH-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-yodopiridin-2-iloxi)fenil)metanona (4,138 g, 9,38 mmol), ciclopent-2-enol (3,16 g, 37,5 mmol), cloruro de tetrabutilamonlo (2,87 g, tO,32 mmol), acetato de 10 potasio (1,841 g, 18,76 mmol) y acetato de paladio (11) (0,211 g, 0,938 mmol) en acetonitrllo (30 mi) (se burbuje6 argón a su través durante 30 min) yagua (3,00 mi) 13n un matraz de fondo redondo, se desgasificó, se rellen6 con argón y se calentó hasta 85°C. Tras 23 h, se enfrió la reacción hasta 23quot;C, se diluyó con diclorometano (200 mi) y se lavó con salmuera (2 x 150 mi), se sec6 sobre MgS04, se concentro a vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 35-50%Jhexano), pn)porcionando el producto como un sólido de color blanquecino.
15 EM (ESI, ion pos.) miz: 398,1 (M+1). CI50 (uM) +++++.
EJEMPLO 231: 3-(2-(4-(BENZO(D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)CICLOPENTANONA
ETAPA 1. N-(4-(3-YODOPIRIDIN-2-ILOXl)FENIL)BEr~ZO(D)TIAZOL-2-AMINA
20 Se desgasific6 una suspensi6n de 2-lIuoro-3-yodopiridina (1,674 g, 7,51 mmol),4-(benzo[dJliazol-2-ilamino)fenol (2,73 g, 11,26 mmol) y carbonato de cesio (4,16 g, 1:~,76 mmol) en N-metil-2-plrrolidinona (1 O mi) y se calentó hasta 120quot;C, Tras 3 h 30 mino, se enfrió la reacci6n hasta ~~3quot;C, se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04, se concentró a vacio y se purific6 mediante cromatografía en gel de sflice (eluyente: metanol al 0-1 %/diclorometano), proporcionando el produclo como un sólido de color blanquecino.
25 EM (ESI, ion pos.) miz: 445,9 (M+l).
ETAPA 2. 3-(2-(4-(BENZO[D]TIAZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)CICLOPENTANONA
Se desgasificó una suspensión de N-(4-{3-yodopiridin-2-itoxl)fenll)benZO(d¡tiazol-2-amina (493 mg, 1,107 mmol), ciclopent-2.-enol (373 mg, 4,43 mmol), acetato de potasio (217 mg, 2.214 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (338 mg, 1,218 mmol) y acetato de paladio (11) (24,66 mg, 0,111 mmol) en acelonilrilo (3 mi) y agua (0,300 mi) Y se rellenó con argón. Se calentó la reacción hasta 9Oquot;C durante 18 h. Se le aí'ladió acetato de paladio (11) (24,86 mg, 5 0,111 mmol), y se tapó la reacción, se desgasificó y se llenó con argón, y se calentó hasta 135quot;C en un microondas durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción bruta con dJclorometano (75 mi) y se lavó con salmuera (75 mi), se secó sobre 1\40504• se COllcentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sUite (eluyente: EtoAc al 35·S()'l!clhexano), proporcionando un sólido de color blanco. Se purificó adicionalmente en un sistema de HPLC prep. (y se liberó la base mediante reparto entre dicloromBtano y disolución salurada de bicarbonato de sodio),
10 proporcionando el producto como un sólido de color b'lanco. EllA (ESI, Ion pos.) miz: 402,1 (M+l). CI50 (uM) +++++.
ESQUEMA 54
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O EJ EMPLQ 232: (1 H·BENZO[D]IMrDAZOL·2·IL)(4-(3-{(1 S,3S)·3-HIDROXI·315 (TRIFLUOROMETIL)CICLOPENTIL)PIRIDIN·2-ILOXI)FENIL)METANONA O
ETAPA 1: 3·(2·FLUOROPIRIDIN·3·IL)CICLOPENT·2··ENONA
A un matraz de fondo redondo se le añadió bis(tri-t-butil)fosfina-paladio (0,591 g, 1.156 mmol) antes de sellarse y evacuarse y rellenarse con nitrógeno. Posteriormente, se ai'ladieron ciclopont·2-enona (7,48 mi, 93 mmol), N· 20 clclohexll·N·metilclclohexanamlna (14,73 mi, 69,4 mmol) y 3-bromo·2·fluoropiridina (4,07 Q, 23,13 mmol) antes de al'ladir dioxano (25 mi). Se agitó la mezcla de reacción bajo nitrógeno a 110°C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta tomperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo antes de secar sobre sullato de magnesio, filtrar y concentrar a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna (acetato de etiloldiclorometano) para dar 3·(2-fluoropiridin·3-II)clclopent·2-enona como un sólido de color
181
naranja. EM (ESI, ion pos.) mIz: 178,0 (M+1).
ETAPA 2. 3·(2-FLUOAOPI AIOI N-3-IL)-l-(TAIFLUOAOMETlL)CIClOPENT-2-ENOL.
Se trató una disoluciÓn de 3-{2-fluoropiridin-3-il)ciclopent-2-enona (1,9 g, 10,72 mmol) en tetrahidrolurano (30 mi) con (trlftuoromelit)trimetilsilano (1,906 g, 13,40 mmol), seguido por ftuoruro de tetra-n-butilamonio, 1,0 M en THF (0,536 mi, 0,536 mmol). la reacción se volvió oscura, y se agitó bajo nitrógeno a 23quot;C.
Tras 2 h, se añadieron más (triftuoromelil)trimetilsilano (1 ,906 g, 13,40 mmol) y lIuoruro de tetra-n-butilamonio, 1,0 M en THF (0,536 mi, 0,536 mmol). Tras un total de 4 h, ,se le añadió disolución de ácido clorhídrico al 10quot;1quot; (50 mI), y se agitó la reacción durante 15 mino Se diluyó la disolución con EtOAc (200 mi) y se lavó con disolución de ácido clorhidrico al 10% (50 mi), agua (50 mi) y salmuera (SO mi), se secó sobre MgS04, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: E'tOAc al 10-45quot;klhexano), proporcionando el producto como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) miz: 248,0 (M+1).
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ETAPA 3. 3·(2-FLUOROPIRIOI N-3-IL)-1-(TRIFLUOAOMETll)CICLOPENTANOl
Se trató una disolución de 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(triftuorometil)ciclopent-2-enol (940 mg, 3,80 mmol) en tetrahldrofurano (35 mi) con paladio, al 10quot;k en peso sobre carbono activado (202 mg, 0,190 mmol). Se purgó la mezcla de reacción a través de 3 ciclos de vado-hidrógeno, y se agitó bajo hidrógeno a 23quot;C. Tras 18 h, se filtró la reacción a través de Celite y se lavó la torta de filtro con tetrahldrofurano (50 mi). Se concentraron los filtrados combinados, proporcionando el producto como un ac~~ite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) mIz: 250,0 (M+1).
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ET AP A 4. (1 H-BE NZO[O]I MI OAZOl-2-tL)( 4-(3-(( 1 S,:3S)-3-HIOAOXI-3-(TRI FLUOAOMETll)CICLOPENTIL)PIRI DIN2-ILOXI)FENll)METANONA
A un vial que contenía carbonato de cesio (1634 mg, 5,02 mmol), (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-hidroxifenil)metanona (717 mg, 3,01 mmoJ) y 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(trifluClrometil)ciclopentanol (500 mg, 2,006 mmol) se le añadió NMP (13,400 mi). Se calentó la mezcla a 200quot;C durante 5 h con irradiación con microondas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con NaOH 5 N antes de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a presión reducida. Se purificó el aceite de color naranja resultante mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/diclorometano) para dar un aceite de color naranja pálido. Se diluyó el material con acetato de etilo y se lavó con agua y NaOH 10 N antes de separar la meZCla mediante SFC en sus componentes, que consistían en dos productos identificados como enanliómeros mediante AMN. EM (ESI, ion pos.) miz: 466,2 (M+1). CI50 (uM) +++++.
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EJEMPLO
233: (1 H-SENZO(O]I MIDAZOL -2-1 LX4-(3-« 1 S,3A)-3-HIDAOXI-3-METILelCLOPENTI L)PIR I DIN-2
ILOXI)FENIL)METANONA
5
ETAPA 1: 3-(2-FLUOAOPIAIDIN-3-IL)-1-METILCICLOPENT-1-ENOL
A una disolución de 3-(2-lluoropiridin-3-jl)ciclopenl-2-Elnona (1 g, 5,64 mmol) en THF (28,2 mi) se le añadió bromuro
de melilmagnesio (4,70 mi, 14,11 mmol) gola a gola a lo largo de 5 minutos. Se agitó la disolución de color marrón
oscuro durante 3 h a temperatura ambiente antes, extinguiendo lenlamente con cloruro do amonio acuoso. Se diluyó
!O
el producto reacción bruto con agua y se extrajo con aCfJlato de etilo, secándose sobre sulfato de magnesio, filtrándose y concentrándose para dar un aceite de color marrOn oscuro a presión rBduciCla . Se purificó el compuesto
bruto mediante cromalogralfa en columna (acetato de eliloldiclorometano) para proporcionar 3-(2-lluoropiridin-3-iIH
melilciclopent-2-enol como un aceite transparente. EM (ESI, ion pos.) mIZ: 194,1 (M.1).
H
ETAPA 2: 3-(2-FLUOAOPI AIDIN-3-IL}-1-~ILCICLOPENTANOL
15
A un matraz de fondo redondo de 150 mi se le añadió 3-(2-fluoropiridin-3-il)-I -melllciclopent-2-enol (262,8 mg,
1,449 mmol, rendimiento del 780/0) y etanol (14,900 mi) antes de añadirse paladio sobre carbono, al 10% en peso
(150 mg, 1,410 mmol) seguido por un aclaraoo con tutrahidrofurano (3,73 mi). Se purgó el recipiente de reacción de
aire y se reMenó con hidrógeno antes de agitarse a ternperatura ambiente durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción
20
a través de un lecho de Celite con acetato de etilo y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. EM (ESI, ion pos.) miz: 196,2 (M+1).
ETAPA 3: ( 1 H·BENZO[D)I MIDAZOL -2-11.)(4-(3-((1 S,3R )-3-HI DAOXI-3-METI LCICLOPENTIL)PI Al OIN·2· ILOXI)FENIL)METANONA
A un vial que contenía 3-(2.lIuoropiridin-3-i1)-I-metilclclopcntanol (570 mg, 2,92 mmol), (lH-benzo(djlmldazol-2-il)(4. 25 hidroxifenil)melanona (1043 mg, 4,38 mmol) y carbonato de cesio (2378 mg, 7,30 mmol) se le añadió NMP 183
(5,389 mi) antes de sellar y purgar el recipiente do aire con nitrógeno. 59 ajustó la mezcla de reacción para calentarse a 1800C durante 5 h con irradiación con ITIlcroondas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavÓ con NaOH 5 N. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magr1esio, se filtró V se concentró a presión reducida para dar un aceite de color marrón. Se puriflcó la mezcla bnrta de diastere6meros mediante SFC para producir cuatro compuestos. EM (ESI, Ion pos.) miz: 414,2 (M+ l ). CI50 (uM) +++++.
EJEMPLO 234: 3-(2-{4-(BENZO[D]T1AZOL-2-ILAMINO)FENOXI)PIRIDIN-3-IL)-1-METILCICLOPENTANOL
A un vial para microondas de 20 mi se le añadió carbonato de cesio (1460 mg, 4,48 mmol), 4-(banzo{d)tiazol-2ilamino)fenol (565 mg, 2,331 mmol) y 3-(2-fluoropiridin -3-iI)-1-m9ti!ciclopentanol (350 mg, 1,793 mmol) como una 10 disolución en NMP (3585 ~I). se calentó la mezcln de reacción hasta l 8Oquot;C durante 3 h con irradiación con microondas. Se díluyó la reacción con agua y 58 oxtrajo con acetato de etUo antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar Vconcentrar a presión reducida para dar un aceite de color marrón oscuro. Tres purificaciones de la mezcla diastereomérica mediante SFC dieron cuatro compuestos. EM (ESI, ion pos.) miz: 418,2 (M+l ). CI50 (uM)
+++++.
15 ESQUEMA 55
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EJEMPLO 235: 1 H-BENCIMIDAZOL-2-IL-(4-«3-( 1, l-DIÓXIDOTETAAHIDRO-2H-T10PI RAN-4-IL)-2PIRIDINIL)OXI)FENIL)METANONA
ETAPA 1: TAIFLUOAQMETANOSULFONATO DE 3,6-0 IHIDR0-2H·TIOPIRAN.4-110
A una disolución con agitact6n de dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona (5.0 g, 43,0 mmoI) en THF (30 mi) a -78quot;C se le añadió LOA (25.8 mi, 51 ,6 mmol) gota a gota. Tras agitar durante 1 h, se le añadió una disolución de 2-(n,n
5 bls(trifluorometilsulfonll)amino)-S-ctoropiridina (17,74 g, 45,2 mmol) en THF (50 mi). Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta T A Y se agitó durante la noche, se ,extinguió mediante NH ...CI saturado, se extrajo con éter (3l1;), se secó sobre MgSO., se concentró y se purificó mediante ¡SeO (EtOAc al Q.10o/....tIexsnos) para dar el aceile de color amarillo. EM (M+1): 249,2.
-t-+
2;
S
10 ETAPA 2: 2-(3.6-DIHIDAQ-2H-TIOPIRAN-4-IL)4.4,5,5-TETRAMETIL-1.3,2-DIOXABQROLANO
Se cal8l11ó una mezcla de Irifluorometanosulfonato de 3,6-dihldro-2H-tlopirquot;'·4-ilo (4,5 g, 18,13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil·2,2'·bi(l.3.2-dioxaborolano) (6,90 g, 27,2 mmol), acetato de potasio (5,34 g, 54,4 mm d) y Pde~(~pf)2 (1,480 g, 1,813 mmol) en p-dioxanolH:20 (10:1, 22 mi) a 10Oquot;C durante 24 h. se enfrió, se diluyó con EIOAc, se lavó con K20. se secó sobre MgSO •• se concentró y se purificó mediante Iseo (EtOAc al O
15 10'YoIhexanos) para dar el acelle de color amarillo. EM (M+1): 227.1.
s
1quot;quot;
N" F
ETAPA 3: 3-(3,6-01HIOFlQ·2H.TIOPIAAN-4-IL)-2-FLUOAOPIRIOINA
Se calentó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo (4.0 g, 16,11 mmol). ácido 2fluoropiridin·3-ilborónico (2,498 g, 17,72 mmol), carbonato de sOOio (5,12 g, 48,3 mmol) y diclorobis(tri-o
20 tolUfosfina)paladio (11) (0,633 g, 0,806 mmol) en p-dioxanOl1-bO (10:1 , 22 mi) a 135°e en 30 mino mediante microondas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con H20 . se extrajo con EtOAc (3x), se secó sobre MgS04• se concentró y se purificó mediante Iseo (ElOAc al 0-4O'Ydhexanos) para dar el producto esperado que era un aceite de color marrón claro. EM (M+ 1): 196,2.
F
25 ETAPA 4: 3-(1 ,1-DIÓXIDOTETRAHIOAO-2H-TIOPIAAN·4-IL)-2-FLUOAOPIAIOINA
Se hidrogenó una disolución de 3-(3,6·dlhldro.2H-tiopiran-4-il)-2·ftuoropiriclina (1 ,30 g, 6,66 mmol) en EtOH (1 5 mi) a TA en paladio sobre carbono (0.709 g, 0,666 mmol) durante 14 h. Se f~tró el sólido y se concentró el fitlrado para dar
185
el aceite de color amarillo claro.
A una mezcla con agitación de 2-fluoro-3-(tetrahidro-2H-liopiran-4-il)plridina (1,2 g, 6,08 mmol), 4-óxido de 4metilmorfolina (1,781 g, 15,21 mmol) en acetona/agua (7:3, 30 mi) se le añadiÓ Óxido de osmio (VIII) (0,631 mi, 0,304 mmol). Se continuó con la agitación a TA durante la noche. Se le añadió una disolución saturada de
5 hidrogenosulfito de sodio (10 mI) y se agitó en 15 min., se eKlrajo con EtOAc (3x), se secó sobre MgSO~, se concentró para dar el sólido de calor lostado. EM (M+ 1): 230,2.
I 'quot; 011quot;1 ~-)
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O H
ETAPA 5: 1 H-BENCIMIDAZOL-2-IL-{4-«3-{1, l-DIÓXIOOTETAAHIDRD-2H-TIOPIAAN-4-IL)-2-PIAIDINIL)OXI)fENIL)M ETANONA
10 Se calentó una mezcla de (1 H-benzo[dlimidazol-:2-iIX4-hidroxifenil)metanona (0,485 g, 2,035 mmol), 3-( 1,1dloxldotetrahidro-2H-llopiran-4-II)-2-fluoropiridina (0,3·11 g, 1,356 mmal) y carbonato de cesio (1,326 g, 4,07 mmol) en NMP (5 mI) en un tubo sollado a 2000C en 2 h. SEl enlrló la mezcla de reacción, se llevó a t-i-¿O, se IiIlró el sólido de color marrón oscuro, se purificó mediante ISCO (EtOAc al 50o/clhexanos) para dar el producto esperado como un sólido de color tostado. EM (ESI, ion pos.) miz: 448,1 (M+ 1). CI50 (uM) +++++
15 ESQUEMA 56
o
~,-Ó)
H EJEMPLO 236: N-(4-(5-(TETRAHIDRD-2H-PIAAN-4-IL)PIRIMIDIN-4-ILOXI)fENIL)8ENZO[DjTIAZOl-2-AMINA
186
e)
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N~N
ETAPA 1. 4-CLOAQ..S-(3,6-DIHIDAQ..2H-PIRAN-4-ll)PIAIMIDINA
A un matraz sellable de 150 mi se le añadió fosfato de potasio (4,21 Q, 19,83 mmol), dppf (0.264 g, 0,476 mmol), diacetoxipaladio (0,053 g, 0,238 mmol), 4-cloro-5-yodopltlmldlna (1,907 g, 7,93 mmol) y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)4,4,5,S-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolano (1,75 g, 8,33 mmol) como una disolución en DME (45,3 ml)Jagua (7,56 mi). Se selló el recipiente y se calentó hasta 6Oquot;C durante 20 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambienta y se diluyó con agua antes de extraerse con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se flltraroo y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color marrón oscuro que 58 USÓ sin purificación. EM (ESI, ion pos.) miz: 176,2 (M.t-l ).
o
EfAPA 2: 4-(5-(3,6-D1HIORO-2H-PIRAN-4-IL)PIAIMIDIN-4-ILOXI)ANIUNA
A un tubo sellable de 150 mi se le añadió 4-aminofenol (368 mg, 3,56 nmol), 4-Cloro-5-(3.6-dihidro-2H-piran-4· il}pirimidina (700 mg, 3,56 nmot) y carbonato de cesio (1218 mg, 3,74 mmot) con DMSQ (23,700 mi). Se seltó el recipiente y se calentó hasta 10Oquot;C durante 2 h. Se enfri61a mezcla de reacción hasta temperatura ambienta y se
15 diluyó con agua antes de extraerse con acetato de Eltilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color marrón oscuro que se usó sin purificación. EM (ESI. ion pos.) miz: 270,0 (M+ 1 J.
ETAPA 3: 4-(5-(TETAAHIDRO-2H-PI RAN-4-Il)PIRIMIOIN-4-llOXI)AN1L1NA
20 A un recipiente de presión se le añadió hidróxido de paladio, paladio sobre carbono (396 mg, 2,62 mmol). etanol (18,800 mi) y 4-(5-(3.6-dihidro-2H-plran-4-il)pirimidln-4-lloxl)anilina (760 mg, 2,82 mmol). Se purgó el recipiente de aire y se rellenó con hidrógeno (45 psi) hasta de calentar hasta SOquot;C durante 60 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a travé s de Celite y se concentró a preSión reducida para prqgt;orcionar el producto como un aceite de color amarillo oscuro. EM (ESI, ion pos.) mIz: 272,1 (M.1 l.
187
ET AP A 4: N-( 4-(5-( TETA AHI D R0-2 H-PI AAN-4-IL)PIRI MI DI N-4--1 LOXI )FENI L)BENZO¡Ol TIAZOL -2-AMI NA
A un vial de microondas se le añadió 2-clorobenzl)[dltiazol (68,5 111, 0,553 mmol) y 4-(5-(tetrahidro-2H-piran-4il)pirimidin-4-iloxi)anlJlna (150 mg , 0,553 mmol) con le:opropanol (1 ,1 mi). Se irradió la reacción a 120quot;C durante 3 h con irradiaci6n con miCrOondas. Se concentró la reacción en bruto a presión reducida. La HPLC preparativa produjo el ccmpuesto objetivo como una sal. Se lavó el material con bicarbooato de sodio ac. sal. y se extrajo con diclOfomelano antes de concentrar las fases orgánicas combinadas a presi60 reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. EM (ESI, ion pos.) miz: 405,0 (M+l l. CI50 (uM) +++++
ESQUEMA 57
H
N
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10 O
EJEMPLO 237: (1 H-BENZO[O]IMIOAZOL-2-IL)(4-(5-(1 .2.3,6-TETRAHIDROPIRIDIN-4-IL)PIRIMIDIN-4ILOXI)FENll)METANONA
ETAPA 1: 4-(4-CLOROPIRIMIOIN·5-IL}-5,6-DIHIDAOPIRIOIN-I(2H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
15 A un tubo sellable se le añadió fosfato de potasio (1,308 g, 6,16 mmOI), dppf (0,051 g, 0,092 mmol), acetato de paladio (11) (0,014 g. 0,062 mmol). 4-cloro-5-yodopirimidina (0,741 g. 3,08 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-l .3,2· dioxaborolan-2.il)-5,6.dlhidropiridin-l(2H)-calboxilato de tere-butilo (1 g, 3,23 mmol) seguida por DME (17,60 mi) y agua (2,93 mi) antes de sellar la reacción bajo argón y agitar a 8SoC durante 4 h, Se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluy6 con agua antes de extraer con diclorometano, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y
20 COllC€ntrar a presi6n reducIda para dar un residuo de color naranja pardo que se usó sin purificación. EM (ESI, ioo pos.) mIz: 296,2 (M+l),
188
ETAPA 2: 4-(4-(4-(lH-BENZO(DIIMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)PIRIMIDIN-5-IL)-S.6-DIHIDROPIRIDINA-1(2H) CARBOXlLATO DE TERC-BUTILO
A un vial se le añadió 4-(4-cloropirimidin-S-il)-S,6-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 1,082 mmol),
5 DMSO (S,4 mi), carbonato de cesio (370 mg, 1,136 mmol) y (lH-benzo[d}imidazol-2-il)(4-hidroxifenil)metanona (2S8 mg, 1,082 mmol) antes de sellarlo y calentarlo h;3.sta l00quot;'C durante 45 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a presión reducida. Se tomó el material bruto tras pUrificar mediante cromatograffa en columna (metanol al 10%/diclorometano), proporcionando 4-(4-(4-(1 H-benzo[dlimidazol-2-carbonil)fenoxi)pirimidin-S-il)·S,6·dihidropiridin
10 1 (2H)-carboxilato de tere·butilo. EM (ESI, ion pos.) mIz: 498,3 (M+ 1).
~
O
ETAPA 3: (1 H-BENZO[DJiMI DAZOL-2-IL)( 4-(5-( 1 ,2,3,6-TETRAHIDROPI RI DIN-4-1 L)PI R I MI DI N-4· ILOXI)FENIL)METANONA
A un matraz de fondo redondo se le añadió 4-(4-(4-(lH-benzo(d]lmldazol-2-carbonll)fenoxl)plrimidin-S-jl)-5,6
15 dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butiia (500 mSl, 1,005 mmoll, ácido fórmico (10 mi) y ácido clorhldrlco, 5,0 N (0,256 mi, 7,03 mmol) con agitación. Se extinguió la reacción tras 15 minutos con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano antes de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida, proporcionando (1 H-benzoldJimidazol-2.il)(4.(5-( 1 ,2,3,6-tetrahidropi ridin-4.illPirimidin-4-iloxi}fenil)metanona como un sólido de color amarillo pálido. CISO (uM) ++-H-+.
EJ EMPLO 238: 1-(4-(4-( 4-(BENZO[DITIAZOL -2-ILAMI NO)FENOXI)PI RI MI DI N-5-1 L)-5,6-DI H IDROPI RID IN -1 (2 H)IL)ETANONA
A un matraz de fondo redondo se le anadió (1 H-benzo[djimidazol-2-il)(4-(5-(l,2,3,6-telrahidropirldin-4·il)pirimidin-4iloxi)fenil)metanona (60,8 mg, 0,153 mmol) con DCM (1 mi) bajo nitrógeno. Con agitación, se le añadió gota a gota 25 cloruro de acetilo (12 111, 0,168 mmol) para producir Ulna suspensión que se convirtió rápidamente en una disolución. Tras la adición completa del cloruro, se le añadió trietifamina (32,0 ~, 0,229 mmol) en una alícuota. Se diluyó la reacción con agua Iras 10 minutos y se extrajo con diclorometano antes de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y
concentrar a presión reducida para dar un aceite amarillo. Se purifiCÓ mediante cromatografia en columna (NHa 2 MlMeOHlDCM). Se resolubilizó el aceite resultante en dicloromelano y se lavó a través de un capa de sllice para prOducir 1-(~~4-{lH-benzo(d)imidazol-2-carbonil)fenoxi)pjrimidin-5·il)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-i l)elanooa como un acerte de color amarillo pálido. EM (ESI. ion pos.) miz.:440,2 (M+ 1). CI50 (uM) ++++.
ESQUEMA58
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EJEMPLO 239: (1 H-8ENZO[D]I MI DAZQL·2·ILX4·(2'·FLUOAO·6-MElOXI-3,4'-81 PIAIDIN·2ILOXI)FENIL)METANONA
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ETAPA , . 2,6-DIFLUOAO-3-YODOPIAIDINA
A una disolución con agitación de di¡sopropilamida de litio (4,34 mi, 8,69 mmol, diSOlución 2,0 M en
190
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heptanolTHF/etilbenceno) en THF (20 mi) a -78quot;C bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,6-difluoropiridina (0,79 mi, 8,69 mmol). Se agitó la mezcla a -78cC durante 45 mln. antes de que se le añadiera yodo (2.21 g, 8,69 mmol) en THF (10 mi) mediante jerin9uilla. Se a,gitó la reacción durante 30 mino adicionales a -7~C. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con sulfito de sodio acuoso al 10%. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatograffa en gel de sllice para dar 2,6-difluoro-3.~¡odopiridina.
ETAPA 2. 2·FLUORO-3-YODO·6-METOXIPIAIDINA y 6-FLUOR0-3·YODO·2-METOXIPIRIOINA
Se disolvió sodio metálico (0,14 9, 5,89 mmol) en MeOH (3 mI) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la disolución hasta Oquot;C antes de que se le añadiera 2,6·difluor0-3-yodopiridina (1,42 g, 5,89 mmol) en MeOH (3 mi) mediante jeringuilla. Se agitó la mezcla de reacción a O°C durante 3 h antes de dejar que se calentara hasta temperatura ambiente gradualmente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y entonces se repartió entre EtOAc yagua. Se separó la fase orgánica, ,se lavó con cloruro de sodio sal.. se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentró para dar una mezcla de 2-fluoro-3-yodo-a-metoxipiridina y 6-fluoro-3-yodo·2metoll.ipiridina.
ETAPA 3. (1 H-BENZO[O)IMIOAZOL-2·IL)(4-(3-YODO-6·METOXIPIRIOIN-2-ILOXI)FENIL)METANONA y (1 HBENZO[O)IMIOAZOL-2·IL)(4·(S-YODo-6-METOXYPIt=lIDIN-2-ILOXI)FENIL)METANONA
Se mezclaron una mezcla de 2·f!uoro-3-yodo·6-metmcipiridina y 6-fluor0-3-yodo·2-metoxipiridina (0,40 g, 1,59 mmol), (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-hidroxifenil)metanona (0,76 g, 3,18 mmol) y carbonato de cesio (1,04 g, 3,18 mmol) en NMP (4 mi). Se colocó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 120°C durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se dilu~ con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de soolo:) sal., se secaron sobre sulfato de magnesio. se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto bruto resultantH mediante cromatograffa en gel de sUlce para dar una mezcla de (1 H-benzo[ d]imidazol·2-il)( 4·(3-yod0-6·metoxipiridi n-2·ilolÓ)fenil)metanona y (1 H-benzo[dJlmldazol· 2-11)(4·(5-yodo6·metoxipiridin·2·iloll.i)fenil)metanona. [M+1 ] = 472,0 para ambos isómeros.
F
ETAP A 4. (1 H-BENZO(O)IMIOAZOL·2-IL)(4·(2' ·FLUORO-6·METOXI-3,4' -BIPIRIOIN·2-ILOXI)FENIL)MET ANONA
Se mezclaron una mezcla de (1 H·benzo[djimidcu:ol·2-il)(4·(3-yodo·6-rnetoxlpll1dln·2·lIoxllfenII)metanona y (1 Hbenzo(d]imidazol-2-il)(4-(5·yodo·6-metoxipiridin·2-iloxi)fenil)metanona (0,22 g, 0,45 mmol), ácido 2-fluoropiridln·4· boronico (0,077 g, 0,55 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,053 g, 0,046 mmol) en dioxano (2 mi) bajo una atmósfera de argón. Se le añadió carbonato de sodio (0.64 mi, 1,28 mmol, 2,0 M en agua) mediante jeringuilla, y se agitó la mezcla de reacción a 800C durante 16 h. Entonces se agitó la mezcla de reacción a 1000C durante 24 h adicionales antes de enfriar hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de sodio sal., se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificÓ el producto bruto resultante mediante cromatografia en gel de sílice para dar una mezcla de (1H·benzo[d]imidazol-2-il)(4-(2'-f1uoro-6-metoxi-3,4'-bipiridin-2-ilolÓ)fenil)melanona y (1H·benzo[d]imidazol-2-il)(4-(2'-fluoro·2-metoxi-3,4'·bipiridin-6·iloxi)fenillmetanona. Entonces se separaron los regioisómeros mediante HPLC de fase inversa. Entonces se repartió el regioisómero deseado entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso sal. Se separaron las fases organicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron para dar (l H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(2'-fluoro-6-metox¡-3,4'-bipiridin·2iloxi)fenil)metanona, EM (ESt, ion pos.) miz: 440,9 (M+-1). CI50 (uM) ++H.
ESQUEMA 59
6cldo 2-nuoroplrtdln-4-borónico
Pd(PPhaU' Na,CO,J ..
dioxano'H,O. 90 OC
.~~-o
O O H
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EJEMPLO 240: (1H· BENZO[O]IMI OAZOL·2-IL)( 4-( 5-{2·FLUOAOPI Al OI N-4-IL)-2-METO XI PI Al MIDI N·4· ILOXI)FENIL)METANOOA
ETAPA 1. 5·YOOO-2-METOXIPIRIMI OIN-4{1 H)-ONA
10 Se mezclaron 2.metoxipirimidin-4(1 H)-ona (1,00 g, 7,93 mmol) y n-yodosuccinimida (3.57 g, 15,86 mmol) en OMF (8 mi) bajo una almÓsfera de nilrógeno. Se agitó la m&zcla de reacción a 70quot;C durante 2,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se exlrajo con EtOAc (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de sodio saL, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se suspendió el sólido resultante 13n DCM, se filtró y se lavó con OCM para dar 5-yodo-2
15 metoxipirimidin-4(lH).ona. [M+l ] = 252,9.
192
ETAPA 2. (1 H-BENZO[O]lMl0AZOL·2-IL)(4-(5-YOOO-2-METOXIPIRI MIOIN-4-1LOXI)FENIL)METANONA
A una mezcla con agitación de 5-yodo-2-metoxipirim'idin-4(1 H)-ona (0.25 g, 0,99 mmol) y (hexafluorofosfato de 1Hbenzo(d](1 ,2,3]triazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (V) (0,53 g, 1,19 mmol) en acetonltrilo (8 mi) se le añadió 1,8diazabiciclo[5.4.0]undee-7-eno (0,30 mi, 1,98 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente duranle 30 mino antes de que se le añadiera (1 H-benzo(d]imicjazol-2.il)(4-hidroxifenil)metanona (0,47 g, 1,98 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 19 h adicionales. Se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografia en gel de silice para dar (IH·benzo(d]imidazol·2·jl)(4·(5yodo-2·metoxipirimidin·4·iloxi)lenil)metanona. (M+ 1] =: 473,1 .
ETAPA 3. (1 H·BENZO(D]IMI DAZ()L -2·1 L)( 4·( 5-(2-FLUOROPIRI OIN-4·¡ L)·2-METOXI PI RI MIOIN-4· ILOXI)FENIL)METANONA
Se mezclaron (1 H-benzo[dJimidazol·2·iI)(4-(5-yodo-~!-metoxipirimidin-4-jloxi)fenil)metanona (0,095 g, 0,20 mmol), ácido 2-fluoropiridin·4-borónico (0,043 g. 0,30 mm4JI) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,023 g, 0,020 mmol) en 15 dioxano (0,8 mi) bajo una atmósfera de argón. Se le añadió carbonato de sodio (0,30 mi, 0,60 mmol. 2,0 M en agua) mediante jeringuilla, y se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 44 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con cloruro de sodio sat., se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografia en gel de sillce para dar (1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2
20 metoxipirimidin·4-iloxi)fenil)metanOlla. EM (ESI,lon pos.) miz: 442,2 (M+ 1). CISO (uM) ++++
TABLA lilA: LOS EJEMPLOS 241 A 255 SE TABULAN A CONTINUACiÓN.
N.O de e'. 241
Eslructura "'O,(Y' CI50 uM +++++ Nombres IUPAC (6-fluoro-l H-benzo[d]imidazol-2il)( 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4illoiridin·2·iloxilfenil metanona EM 418,0
242
g~Nx.Oji ++++ 1-( 4-isopropilbencil )·N-( 4-(3· (telrahidro-2H-piran-4-il)piridin2-iloxi)fenil)·1 H-benz¿[diimidazol-2-amina 519,2
193
243
g~N19'dF' +++++ 1-(4-fluorobencil)-N-(4-(3(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin2-iIOxi)fenil)-1 Hben~~d imidazol-2-amina 495,0
244
F'&~N)L:O H +++++ N-(4-(2'-fluoro-3,4'-bipiridin-2iloxi)fenil)benzo[d]oxazol-2amina 3990
245
gMeo N quot;'0)1.:0 +++++ N-(4-(2' -metoxi·3,3' -bipiridin -2iloxi)fenil)benzo[d]oxazol-2amina 411,0
246
,2-0, u:9c.J '0.(. +++++ (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3( 4.fluarotetrahidro-2H-piran-4iI)pirldln.2-iloxi fenil)melanona 418
247
'~ O \ +++++ (4-(3-( 4-fluorolelrahidro-2Hplran-4-II)plrldln-2-lloxl ¡fenlll{1~~til-1 H-benzo[d)lmldazol-2il melanona 432
248
0y ~ O \ +++++ 1-(4-(2-(4-(1-metil-1 Hbenzo(d]imidazol-2carbonil)fenoxi)piridin-3il)piperidin-l-il)Blanona 455,1
249
O Q~p g~y O H +++++ (±)-(1 H-benzo(d]imidazol-2-il)(4(3-(lelrahidro-2H-piran-2iIloiridin-2-iloxi fenil metanona 400,0
194
OH
~'quot;
(1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(3
I
« 1 s,4s)·4-hidroxi-4·
N°'OiP
metiICiClj~~exil)pi ridin-2
+++++
iloxi)fenil metanana
42B,1
( 1 s,4s )-4-(2-( 4-(benzo[d)tiazol
2-lIamlno )tenoxi)piridln-3-il )-1
~r,O
,N ~...I!..
+++++
metilciclohexanol 432.1
~p
0quot;'.
(rac )-cis-(1 H -benzo[d)imidazol2-il)(4-(3-(3
LJ I :::L .rO
hidroxiciclohexil )piridin-2
252 +++++ lIoxl fenillmetanana
414.0
1 quot;
~-o
.. " c;:r o "
(rac)-trans-( 1 Hbenza[d]lmldazol-2-11)(4-(3-(3
6quot;n rO
hidrOXic:~~oheXil)Piridin-2
_..++
r :
253 ¡Iaxi fenil metanona 414,0
g-l)¡;O
cf (rae )-E-( 1 H-benza[d)i midazol-2il)( 4-(3-(3-hidroxi-3
Crquot;Oy-y
m:~~~iclli~~eXil)Piridin-2
254 _..ilaxi fenil metanona 428,1
(1 H-benzo[d)jmidazal-2-1I)( 4-(3
&~p
(letrahi~~~furan.3-il)pjridin-2.
+++++
¡Iaxi fenil metanona
255 386,0
TABLA IIIB: SE PREPARARON LOS EJEMPLOS 241 A 255 TAL COMO SIGUE:
N,O de e',
Es uema de slntesls Diferencia con la ruta rinci al Diferencia en el reactivo
H2N-) }-F
241
17 Igual H,N
195
y'J
laual
No .se neGesit6 la etapa 4 d:~~O. al material de partida
Ho..&OH
'7 quot;. 1
Se omitió la etaoa 4
N F
19
Se omitió la ata 4
Blt;
Cr~-p
I ual
Inual
Inual
IQual
o
196
250
27 Usar otro estereoisómero quot;'c J-5 gt;¿ 1[ ~
251
27 Usar otro estereoisómero ~urlt;-) quot;'quot; ~ .
252
35 IQual HO~) °
253
35 Icual Ha IVY
254
36 Ij:lual quot;0Dyt-5 gt;quot;'quot; quot; o
255
4S Icual HO~1gt; o
ESQUEMA 60
'quot; NaOH (ac.)
Pd(OAch. OI~F
6°~p 6~~-O
NBOAc, ca, EtOH AN N MeCH.l00'lt;: 135quot;C O H
COOH
R1N~. HA.TU-t'R'
IPr2NEt, Of\tF
N°O¡?
EJEMPLO 256: 2·(4-(1 H-BENZOIDIIMIDAZOL-2-CAFIBONIL)FENOXI)-N-(2·(PIRIDIN-2·IL)ETIL)NICOTlNAMIDA
197
OE. 0'Ofquot;quot;~i gt;I quot;quot;
...::N ¿; N
H
ETAPA 1: 2-(4-{lH-BENZO(D]IMIDAZOL-2-CARBONIL)FENOXI)NICOTINATO DE ETILO
A la disolución de (lH-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-bromopiridin-2-iloxilfenll)metanona (17,0 g, 43,1 mmol) en etanol (600 mi) se le añadió dppf (0,716 g, 1,29 mmol) y Pd(OAc}2 (77 mg, 0,344 mmol) y acetato de sodio (14,13 Q,
5 172 mmol) en un autoclave de 2,0 I Y se aplica presión de 15 kglcm2 de ca (9). Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 135Q C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h. Se concentró la masa de reacción a vacio y se diluyó con agua. enlonces se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 500 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentramn a vacio para dar el compuesto del título como un sólido de color marrón oscuro. EM (ESI, ion pos.) miz:389,1 (M+l).
COOH
~0y, ógt;
~~ ~N
O H
ETAPA 2: ÁCIDO 2-(4-(1 H-BENZO[D)IMIDAZOL-2-CAABONIL)FENOXI)NICOTfNICO
A la disolución de 2-(4-(IH-benzo(djimidazol-2-carbJnillfenoxi)niootinato de etilo (12,0 g, 30,9 mmol) en metanol (100 mi) se le añadió disolución acuosa de NaOH (1 ,135 g, 46,3 mmol. 30 ml)_ Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 1 h_ Se concentró la mezcla de reacc:ión. se diluyó oon agua y se filtró. Se lavó la fase acuosa con
15 acetato de etilo y se acidificó mediante adición de HCI 2 N hasta pH 6. Se recogió el precipitado de color marrón mediante filtración, se secó para dar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) miz: 360,1 (M+l).
ETAPA 3. 2-(4-(1 H-BENZO(D)IMIDAZOL-2-CAABON IL)FENOXI)-N-(2-(PIAIDIN-2-IL)ETIL)NICOTINAMIDA
20
Se añadió HATU (122 mg, 0,321 mmol) a una mezcla de ácido 2-(4-(lH-benzo[d]imidazol-2carbonil)fenoxi)nlcotlnlco (105 mg. 0,292 mmol) y d¡i~;oproplletilamlna (102~, 0.584 mmol) en DMF (1 mi) y se agitó la mezcla a TA durante 10 mino Se añadió 2-fenetilamina (55,4 j.1l, 0,438 mmol), y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se purificó la mezcla mediante cromatograffa sobre gel de sflice para suministrar 2-(4-(1H-benzo(dJimidazol-2carbonillfenoxi}-N-fenetilnicotinamida como un sólidCl de color blanquecino. EM (ESI. Ion pos.) miz: 463,1 (M+ 1). CISO (uM) +.
2S
TABLA IVA: LOS EJEMPLOS 257 A 276 SE TABULAN A CONTINUACiÓN:
N.quot;dee'.
Estructura CI50 uM Nombres IUPAC EM
257
o~cr°'Oj9 -+ 2-(4.( 1 H-benzo[ djimidazol-2. carbonll)fenoxl)-N-( 4· Ürifluorometil )fenetil)nicotinamida 531 °
198
258
quot;reo.A~ -oQ ~Jl J. r quot; +++++ 2-(4-(1 H-benzoldJimidazol-2carbonil)fenoxi)-N-(4metilfenetil nicotinamida 477 O
259
°1C'(A,,, ñ 'quot;L1tll.:rO 1í quot; +++++ 2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2carbonil)fenoxi)-Nfenelilnicolinamida 493,0
260
°x0? -~1 t.ll-;rO ~ I quot; +++++ (S)-2-{4-(1 H-benzo[d)imidazol-2carbonil)fenoxi)-N-(2feniloroolllnicotinamida 477,1
261
r~1quot;cyY +++++ (R)-2-(4-( 1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenO~:?)-rN-(l-hidraxi-3fenilproPan-2-iI nicotinamida 493,0
262
HO'l~''O 6 1 NOÚXO -! H +++++ ($)-2-(4-(1 H-benzo[d)imidazol-2carbonil)fenOX!¡»-rN-(l -hidroxi-3fenilproPan-2-il nicotinamida 493,0
263
'01 quot;quot;'0 ~~ ;; +++++ (8)-2-(4-(1 H-benzo[d)imidazol-2carbonil )fenoxi)-N-( 1 -metoxl-3fenllorooan-2-iI)nicotinamida 507,1
264
Cú C;°n¡9 ++++ 2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2~~,rnil)fenOXi)-N-(2-(tiofen-211 elil nicolinamida 469,0
265
'('oquot; 6°n;:O o +++ (S)-2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2calbonil)fenoxi)-N-( 1metoxipropan-2--il)~icotlnamlda 431 ,0
199
200
H
2-(4-(1 H-benzo[d)lmldazol-2
C(-o¡p
CarbOnil)fenoxi)-N-(2.3-dihidro
1H-inden-2-i-Onicotinamida
+++
475,1
~
(R)-2-( 4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2
~
N~Y
carbonil)fenoxi)-N -(2
+++++
feni¡DrO~¡n~iCOlinamida
oro.
2-(4-(1 H-benzo[djimidazol-2
crOw:O
carbonil)fenoxi)-N-(1-(4
~~Orofen¡I)-2-metiIPrOpan-2
il nicolinamida
+++++
O:COF °
(rae)-2-( 4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2
carbonil)fenoxi)-N-( 1-(4
C(°ú;-Y
~~orofenil)Propan-2
ji nicotinamlda
495,1
+++++
°
TABLA IVB: SE PREPARARON LOS EJEMPLOS 2513 A 277 TAL COMO SIGUE:
N,O de ci.
ESCuema de síntesis
Diferencia con la ruta orincioal
Diferencia en el reactivo
~F
~~):
H,N ~
loual
H,N~
~
258 57
Icual
~O,
HN ~ I
259 57
Inual
~
H2N ; ~
:
260 57
l'lual
201
26.
274 57
Igual
Igual
Igual
Igual
Igual
IQual IQual
Icual
Igual
Igual
Igual
Igual
IQual
I ual
HOW
H.N ;:,.. I HO)
quot;O
H.N quot;quot; ;:,.. I
/0) quot;O
H.N '0quot; ;:,.. I H2N ~ .....
h
H2N 0H,N ~ ~
H2N...............OH H2N ~
gt;-N
quot;'N
H2N~;:,..
H~¡f.]
HCI
HOlquot;':'O
NH2 'O/ HCI
H01quot;':'O
NH2 ,&
OH
H2N~)
~
H,N ,
202
XÑ~
H2N .....
275
57 loual HCI
276
57 laual ~F H,N I quot;'quot;
TABLA (V): LOS EJEMPLOS 277 A 326 Y SUS PREPARACIONES SE TABULAN A CONTINUACiÓN
Las mezclas racémlcas pueden separarse/se separ21ron mediante HPlC qulral para dar los siguientes compuestos qUirales mediante métodos conocidos. Prep' significa. que se realizó el experimento preparativo según los esquemas
o ejemplos previos tabulados.
N.e de•..
CI50 ¡,M) Estructura Nombres IUPAC EM Prep' Ej. 255
277
+++++ ~.-o..-.:N A N O H (R)-( 1 H-benzo(d]imidazol-2-il)( 4(3.~~~tral~;~rofuran.3I I)pjl1din.2. iloxi lenll metanona 386,0
278
+++++ ~-V;.N ¿ N O H (SH1H-benzo( d]imidazol-2-il)(4(3~t~trai~;~rOfuran.3.il)Piridin-2· iloxi fenil metanona 386,0 Ej. 255
27.
+++++ ~,xP¡.¡ (R)-N-( 4-(3-(tetrahidrofuran-3il)piridin-2ilox:ilfenil)benzordltiazol-2-amina 390,0 Equot;,224
280
+++++ 6-quot;0 ~-)J~N Ñ NÁS H (S)-N-(4-{3-(tetrahidrofuran-3il)piridin-2iI~·iienii»enzo[d)ti azol-2-amina (S)-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-1I)(4(3-~\~tral~i~rofuran-2-ji )piridin-2iloxl fenll metanona 389,9 386,0 EJ. 22. EJ. 223 Ej. 223
281
+++++ 6'U,r-V,.,,;N ¿ N O H
282
+++++ 6quot;úyrP...::N A N O H (R)-( 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4(3-~;tr~i~~drofuran-2-íl)Piridin-2iloxi fenil metanona 386,0
203
d
{1 H-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(3
6U¡ygt;
«1R,3R)-3Esquema
(h~~;~X~~)~til)ciClopentil)Piridin-2.
lIoxi fenj! metanona
+++++
') ° H
cJ
(1 H-benzo(d]irnidazol-2-il)( 4-(3
((1A,35)-3
C(Dyry
Esquema
(hi~~X~~)~lil)ciclopentil)Piridin-2
¡toxi !enil metanona
414,0+++++
-
°H
')
(1 H-benzo(d)imidazol-2-1I)(4-(3
((1S,3S)-3
~.p
~N quot;quot; ~
(hidroximetil)clclopentll)plrldln-2
Esquema
iloxi)fenil)metanona
414,0
+++++
') °
(1 H-benzo(d]imidazol-2-il)( 4-(3
I
((1S,3A)-3
N °'009
(hidroximelil)ciclopentil)piridin-2
Esquema
iloxi)fenillmetanona
414,0
+++++
° H
7~H
{1 H·benzo(d]imidazol-2-il}(4-(3{(IS,3A)-3
L1° 1quot;,,¡P
hi~~Xi~:~~OheXil)Piridin-2
¡Iox! fenil metanona
EL 252
+++++
Oquot;~
(1 H-benzo(djimidazol-2-il)( 4-(3
((1 A,35)-3
6°w-y'
hldroxiclclohexil)plridin-2
8 H
iloxi)fenillmetanona
414,0 I El. 252
+++++
~),.OH _
(1 H-benzo(d]imidazol-2-il){4-(3
((1S,3S)-3
lJ Oú0Ygt;
hidroxiciclohexil)piridin-2
O H
iloxi)fenillmetanona
414,0
EL 253
28S
+++++
204
H
(1H-benzo[d}imidazol-2-íl)(4-(3111 R,3R)-3
C(Úy!?
hi~~Xi~:~:OheXil)Piridin-2
414,0
EI _253
¡Iaxi fenil metanona
+++++
Yquot;
( 1 r,4 r)-4-(2-(4-(benzo[ d]tiazol-2
~OU)~9
Ilamino)fenoxi)piridin-3
H
il)ciclohaxanol
4 18,2
EL la9291
+++++
lt;;gt;H
O
( 1 r, 45)-4-(2-(4-(benzo( djliazol-2
Cru s-:fJgt;
~N NA
::~~inO)fenOxi)Piridin-3
H
4182 Ei. 189 il iclohexanal
+++++
ct ~
(1 R,3S)-3-(2-(4-(benzo[dltiazol-2
I :-r quot;'O N \. ¿gt;
N N)!..,
::~minO)fenOxi)Piridin-3
418 O
EL 204
il ciclohexanol
H
+++++
oquot;alt;
(1 S,3R}-3-(2-( 4-(benzo[dJtlazol-2
6quot;'O)L~~
::~minO)fenOxi)Piridin-3
il ciclohexanol 418 O
29.
H+++
H
EI_20'
(1 S,3S)-3-(2-{ 4-(benzold]tiazol-2
IrY}quot;y
I~N ¿; N.Á
::~mlnO)fenOxi)Piridln-3
4 18,0
EI_ 205 295
+++++
il ciclohexanol
H
U H
(1 R ,3R )-3-(2-( 4-(benzo(d]tiazol-2
6U-N~gt;
~N N)!..,
::~minO)lenOxi)Piridin-3
E',205
29S
+++++
il ciclohexanol
H
205
304
+++++ équot; Cr°'ú -9IN 1 .1.\0. A ~ S (1 A,3R)-3-(2-(4.(benzo{dJtiazol.2. : :~minO)fenOxl)Piridin'3Uciclopentanol 404,1 Ej. 229
305
+++++ PH rj CrUrPgt;AN ~ IN H (1 S,3R)-3-(2-(4-(benzo[d)tiazol-2ilamino)lenoxi)piridin-3il)ciclopentanol 404 ,1 E'.229
30.
+++++ 2 P : wyl,.1 '(1 N...1!..S H (1 S,3S)-3-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2. ::~minO)lenOxi)Piridin.3il ciclopentanol 404 1 Ej. 229
307
+++++ 90 ye1 Ú0N~ ¡.O H (8)-3-(2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol. 2-carbonil)fanoxi)piridin-3il)clclopenlanona 398,1 Ej . 230
308
+++++ dO CrUyw):gt;N 'quot; N O H (R)-3-(2-(4-( 1 H-benzo[ d]imidazol2-carbonil)fenoxi)piridin-3il)ciclooentanona 398,1 E'.230
309
+++++ quot;'V &úy.-yO (1 H -banzo{ d]imidazol-2 -il)(4-(3«1 R,3S)lt;}.hidrQxi·3m~~fiCllif:entil)Pi ridin.2. ¡taxi fenil metanona 414.2 El. 233
310
+++++ O Cr°'O;tV'.-!:N ¿ N O (1 H-benzo( dIimidazol-2-il)(4-(3((1S.3S)-3-hidroxl-3metilciclopentil)piridin-2iloxi)fenil)metanona 4142 Equot;quot; 233
207
311
+++++ HQ2 -l]o0)~) O ( 1 H-benzo[ d}imidazol-2-il)( 4-( 3({1 R,3R)-3-hidroxl-3m~~;~iCII¡0rentil)Piridi n-2¡taxi fenil melanona 414,2 Ej. 234
3'2
+++++ ~6 Cr~-Cgt;~N N O (1 H·benzo[ dlimidazol-2-il)( 4-(3«1 S,3A)-3-hldroxl.Jmetllclclopentil)plrldln-2iloxilfen¡¡imetanona 4142 EL 233
3' 3
+++++ ~~ H ( 1 S,3A)-3-(2-( 4-(benzo[dltiazol-2ilamino)fenoxi)piridin-3-il)-1metilciclooentanol 418,2 Ej. 234
3quot;
+++++ O Ct'O~)..Y (1 A ,3R )-3-(2-(4-(benzo[ d)tlazOI-2¡lamino )fenoxl)plridln-3-il )-1metilcic'lopentanol 4182 Ej. 234
3'5
+++++ quot;'6 6~~)..Y ( 1 R,3S )-3-(2-( 4-(benzo[d]tiazol-2-lIamlno )fenoXl)plrldln-3-il)-1metilciclopentanol 4182 Ej. 23'
3'6
+++++ "ú-,J$i (1S,3S)-3-(2-(4-(benzo[d]liazol-2¡lamino )fenoxi )piridin-3-1l)-1metilciclopentanol 4182 Ej. 234
317
+++++ quot;~ ( 1 H-benzo[dlimidazol-2-iJ)( 4-(3«1 R,3R)-3-hidroxi-3(trifluoromelil )ciclopentiJ )piridin-2ilo~nfe~il)metanona 4682 El. 232
3'8
+++++ .,el) Cr~9 ( 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3(( 1S.3S)-3-hldroxl-3(trifluoromelil)ciclopenlil)piridin-2iloxi)fenil}melanona 468,2 El. 232
208
(8)-2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2carbonil)fenoxi)-N-(1-(4
N °'0)-9
~
~~OrOfenil)prOpan-2
ji nicctinamida 495,0
El. 276
31.
+++++
Q··..CU
(R)-2-( 4-( 1 H-benzo[ d)imídazol-2
crU'(1 FX~~
carbonil)fenoxi)-N -(1-(4
~N ~ l' N
~~Orofenil)prOpan-2.
ji nicotinamida
495,0
El. 276320
+++++
gu
(8)-2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2
1.°'0;:0
carbonll)fenoxi)-N-(1 -(piridin-2
O
illorooan·2-il)nicolinamida
478,1
Ei.268
+++++
~.-0
(A)-2-( 4-( 1 H-benzo[d)imidazol-2
• I •
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El. 254
+++++
EJEMPLOS BIOLÓGICOS EJEMPLO 1
INHIBICiÓN Y ACTIVIDAD ENZIMATICA DE MPDE10A7
Actividad enzimática. Se usó un ensayo de IMAP TH·FRET para analizar la actividad enzimática (Molecular Devices Corp .• Sunnyvale CA). Se incubaron S ~J de PDE10A diluida en serie (BPS Bioscience, San Diego, CA) u homogeneizado de tejido con volúmenes iguales de GMPc o AMPc marcado con fluorasceina diluidos durante 60 5 mino en placas de ensayo de poliestireno de 384 peleillos (Corning, Coming, NY) a temperatura ambiente. Tras la incubación, se detuvo la reacción añadiendo 60 ~I d,s reactivos de unión diluidos y se incubó durante de 3 horas a durante la noche a temperatura ambiente. Se leyeron las placas en un Instrumento Envision (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts) para determinar la transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo.
Los datos se analizaron con el programa GraphPad F'rism (La JoIla, CA).
10 Inhibición enzimática. Para comprobar el perfil de inhibición, se incubaron S )11 de compuestos diluidos en serie con S ).11 de enzima PDE10 diluida (BPS Bioscience, San Diego. CA) u homogeneizado de tejidO en una placa de ensayo de pOliestireno de 384 pocillos (Cornlng, Cornlng, NY) durante 30 mln. a temperatura ambiente. Tras la incubación, se añadieron 10 )11 de sustrato de GMPc o AMPc marcado con fluoresceína diluido y se incubó durante 60 mino a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción añadiendo 60 )11 de reactivos de unión diluidos y se leyeron las placas
15 en un instrumento Envision (Per1tin Elmer, Waltham. Massachusetts) para detellTlinar la transferencia de energra por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo. Los datos se analizaron con el programa GraphPad Prism (La JoIla, CA).
En la tabla VI a continuación se muestran compuestos a modo de ejemplo de la invención que tienen actividad unl según se mide mediante CISO. Los datos de CISO prosentados en tabla representan un dato de CISO promedio para
20 cada compuesto.
TABLA VI: CISO PROMEDIO PARA COMPUESTOS F'IEPRESENTATIVOS DE LA INVENCiÓN:
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262
EJEMPLO 2
DÉFICITS INDUCIDOS POR APOMORFINA EN LA INHIBICiÓN PREPULSQ DE LA RESPUESTA DE SOBRESALTO EN RATAS, UNA PRUEBA IN VIVOF'ARA DETERMINAR LA ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA
5 Los trastornos del pensamiento que son caracterfsticos de la esquizofrenia pueden resultar de una incapacidad para filtrar, o regular, información sensoriomotriz. la capacidad para regular la información sensoriomotriz puede someterse a prueba en muchos animales asr como Hn seres humanos. Una prueba que se usa comúnmente es la reversión de déficits inducidos por apomorfina en la inhibición prepulso de la respuesta de sobresalto. La respuesta de sobre sallo es un renejo a un estímulo intenso repentino tal como una ráfaga de ruido. En este ejemplo. se
10 exponen ratas a una ráfaga repentina de ruido, a un nivel de 120 db durante 40 ms, por ejemplo, se mide la actividad de reflejo de las ratas. El reflejo de las ratas a la ráfaga de ruido puede atenuarse si el estímulo de sobresalto va precedido por un estímulo de intensidad inferior, a d,e 3 db a 12 db por encíma del fondo (65 db), lo que atenúa el reflejO de sobresalto en del 200k al BO%.
La inhibición prepulso del reflejo de sobresalto, descrita anteriormente, puede atenuarse mediante fármacos que
15 afectan a las rutas de señalización de receptores en el SNC. Un fármaco usado comúnmente es el agonista del receptor de dopamina, apomorfina. La administración de apomorfina reduce la inhibición del reflejo de sobresalto producido por el prepulso. Fármacos antlpsicótlcos tales como haloperidol evitan que la apomorfina reduzca la inhibición prepulso del reflejo de sobresalto. Este ensayo puede usarse para someter a prueba la eficacia antipsicótica de ínhibidores de PDE10, ya que reducen el deficit inducido por apomorfina en la inhibición prepulso del
20 sobresalto.
EJEMPLO 3
RESPUESTA DE EVITAC iÓN CONDICIONADA (CAR) EN RATAS, UNA PRU EBA IN VIVO PARA DETERMINAR LA ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA
La respuesta de evitación condicionada (CAR) se produce, por ejemplo, cuando un animal aprende que un tono y
25 una luz predicen el inicio de una leve descarga eléctrica en la pezuña. El sujeto aprende que cuando se activan el lono y la luz, debe abandonar la cámara y entrar en una zona segura. Todos los fármooos antipsicólicos conocidos reducen esta respuesta de evitación a dosis que no provocan sedación. El examen de la capacidad de compuestos de prueba para suprimir la evitación condicionada se ha usado ampliamente durante casi cincuenta años para
seleccionar lánnacos con pr~iedades antipsic6ticas útiles.
En aste ejemplo, se coloca un animal en ISla caja de vaivén de dos eámaras y se le presentó un estímulo condicionado (eS) neutro que consistía en una luz y un tono, seguido por un estímulo na condicionado tUS) aversivo que conslstfa en una leve descarga eléctrica en la pezuí'la a traves de una re~!1a del suelo en la cámara de la caja de vaivén. El animal tiene libertad para sscapar del US corriendo de una cámara a otra, en la que la rejilla no está electrificada. Tras varias presentaciones del par es-usoel animal ncxmalmente aprende a abandooar la cámara durante la presentación del es y evitar completamente el USo Los animales tratados con dosis clínicamente relevantes de fánnacos antipsicóticos tienen una supresión de Su tasa de evitaciones en presencia del es aunque su respuesta de escape a la propia descarga eléctrica no se vea afectada.
Específicamente. se realiza el entrenamiento de evitación condicionada usando una caja de vaivén (Med Associates. SI. Albans. VT). La caja de vaivén está dividida en 2 compartimentos Iguales que contienen cada uno una fuente de luz, un altavoz que emite un lona de 85 dB cuando se activa y una rejilla electrificada que puede suministrar una descarga eléctrica a la pezuña aleatorizada. Las sesiiones consisten en 20 ensayos al día (intervalo entre ensayos de 25-40 seg.) durante los cuales una Iluminación dE¡ 10 seQ. y un lono concurrente de 10 seg. indican el posterior suministro de una descarga eléctrica de 0,5 mA aplicada durante un máximo de 10 seg. La evitación activa. definida como el cruce al compartimento opuesto durante los estímulos de condicionamiEW'l10 de 10 58g. (luz y tono), evita el suministro de la descarga eléctrica. El cruce al otro compartimento Iras el suministro de la descarga eléctrica termina al suministro de la descarga eléctrica y se registra como una respuesta de escape. Si un animal no abandona la cámara de condicionamiento durante el suministro d,;¡ la descarga eléctrica. se registra como un escape fallido. Se continúa el entrenamiento diariamente hasta que se logra la evilación de 16 o más descargas eléctricas de los 20 ansay06 (evitación delSOOk) en 2 días consecutivos. Tras alcanzarse este criterio, se proporciona a las ratas lJl dfa de pruebas farmacológicas. En el día de prueba, se asilJlan las ratas aleatoriamente a grupos experimentales. se pesan y se les inyecta por vía intraperiloneal (i.p.) (jeringuilla de h.bertulina de 1 ce. aguja de calibre 26 3.18) o por via oral (v.o.) (aguja de alimentación de calibre 18) disoluciones o bien de control o bien de compuesto. Se inyectan compuestos a 1.0 mllkg para la administración I.p. V a 10 m Vkg para la administración v.o. los compuestos pueden administrarse o bien en una única dosis o bien de manera crónica. Para las pruebas, se coloca cada rata en la caja de vaivén, y se realizan 20 ensayos con los mismos parámetros que los descritos anteriormente para los ensayos de entrenamiento. Se registra el número de evitaciones, escapes y escapes fallidos.
EJEMPLO 4
HIPEAACTIVIDAD INDUCIDA POA PCP (PCP-LMA)
Equipo usado: marco de sistema de actividad de haz luminoso (PAS) de Jaula doméstica de 4 X 8 de San Diego Inslruments. Se abre el programa PAS y se prepara una sesión experimental usando las siguientes variables:
Experimento de múltiples fases
300 seg./intervalo (5 min.)
12 intervalos ( 1 h)
Conmutadores individuales en pantalla.
Se inicia el registro tras la primera interrupción del haz.
Se termina la sesión tras el llnal del inlervalo.
PREPARACIÓN DE LA JAULA:
Jaula para ratas TechniplastDl con filtro superior. pero sin tapa de alambre. Se colocan -400 mi de lecho y gránulos alimenticios en la jaula y se coloca una botella de agua Techniplasc: de 250 mi en el soporte en el filtro superior. Se coloca la Jaula preparada en el marco de PASo Asegurarse de que el techo o los grániJos no bloquean tos haces luminosos.
PREPARACiÓN DE LOS ANIMALES:
Se marcan las ratas y se registran sus pesos. Se llevan las ratas a la sala de pruebas.
FASE 1: HABITUACiÓN
Se inicia la sesión de experimenlo. Se coloca la rala en el recinto. El ordenador debe comenzar a registrar cuando detecta que la rata interrumpe el haz. El ordenador r8!Jistrará durante 1 h. Durante la fase de habituación, se prepara risperidona (conlrol positivo): se mide la risperidona, se calcula el volumen final a una concentración de 1 mglml y se añade ácido acético glacial al 1% del volumen IInal para disolver la risperldona. Cuando se disuelve la risperidona, se añade solución salina hasta el volumen final para preparar una concentración de 1 mglml. Se llenan jeringuillas
264
üeringuillas de 3 mi con agujas de 23g1/2 o aguja de sonda oral) con disolución de compuesto de Amgen (5 mllkg) o control de risperidona Ueringuilla de 1 mi con aguja do 23g112) (1 mVkg) s.c.
FASE 11: TRATAMIENTO PREVIO CON COMPUESTO
Asegurarse de Que la fase I ha terminado. Se retira la rata del recinto, se inicia la siguiente fase usando un conmutador Individual en pantalla, se administra compuesto v.o o i.p. y control s.c. y se coloca la rata de nuevo en el recinto. El ordenador debe comenzar a registrar c:uando detecta Que la rata interrumpe el haz. El ordenador registrará durante 1 h.
Durante la fase 11, se prepara PCP: se disuelve PCP HO solución salina hasta una concentración de 5 mglml.
Se llenan jeringuillas üeringuillas de 1 mi con aguja de 269318) con disolución de PCP (1 mllkg).
FASE 111: ADMINISTRACiÓN DE PCP
Asegurarse de Que la fase 11 ha terminado. Se reUra la rata del recinto, se inicia la siguiente fase usando un conmutador individual en pantalla, se administra PCP S.C. y se coloca la rata de nuevo 9fl el recinto. El ordenador registrara durante 1 h.
LIMPIEZA:
Se termina la sesl6n para terminar el experimento y para que el ordenador compile los datos. Se exportan datos sin procesar a un archivo de &cel para el análisis de datos. Se sacrifican las ratas y se toman muestras/tejldo necesarios para la determinación de PK.
GENERACiÓN DE DATOS:
Se exportan datos sin procesar a un archivo de Excel para el análisis de datos. Se registra el tiempo total de movimiento como el número de interrupciones del haz luminoso por el ordenador. Se combina el tiempo total de movimiento (segundos) en grupos de 5 minutos y se ·calcula el promedio para cada grupo de tratamiento para una N de 7-10 animales. Se analizan datos para determinur la significación estadística usando ANOVA bilateral seguido por una prueba a posteriori de Bonferroni para compa.raciones múltiples.
los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverización de inhalación, por vía rectal o por vía tópica en formulaciones unitarias de dosificación Que contienen portadores, adyuvantes y vehiculos farmacéutica mente aceptables convencionales, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PDE10, tales como dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea general, migraña, cefalea en brotes, sindromes vasculares y no vasculares mixtos, cefalea de tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos de vejiga inestable o inflamatoria, psoriasis, trastornos cutáneos con componentes inllamatorios, estados inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y aJodinia asociadas. dolor neuropático diabético, causalgia, dolor mantenido de manera simpática, sindromes de desaferentización, asma, disfunción o daño de tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la movilidad visceral en las regiones respiratoria, ~lenitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones cutáneas alérgicas, prurito, vitUlgo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, trastornos de crecimiento del cabello, rinitis vasomotriz o alérgica. trastomos bronquiales o trastornos de la vejiga. El término parenteraltal como se usa en el presente documento Incluye técnicas de infusión subcutáneas, intravenosas, Intramusculares, intraesternales, o por vía intraperitoneal.
Se pretende Que el tratamiento de enfermedades y trastornos en el presente documento también incluya la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una compOSición farmacéutica de cualquiera de los mismos a un SUjBto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano) que se cree que necesita tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares.
El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por receptor de PDEl O, cáncer ylo hiperglucemia con los compuestos de esta invención y/o las composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, estado médico del paciente, la gravedad del estado, la via de administración y el compuesto particular empleadiJ. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar muy ampliamente, pero puede determinarse de mam~ra rutinaria usando métodos convencionales. Niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,01 mg hasta 30 mg por kilogramo de peso corporal al dla, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg h~lsta 10 mglkg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,25 mg hasta 1 mglkg son útiles para todos los métodos de uso dados a conocer en el presente documento.
los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicamentosos para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y
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otros mamíferos.
Para [a administración oral. la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo. una cápsula, un comprimido. una suspensión o un liquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad ¡jada del principio activo. Por ejemplo. pueden contener una cantidad de principiO activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamlfero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando métodos dl9 rutina.
El principio activo también puede administrarse mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina. dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mgtllt;g de peso corporal total. preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mgillt;g, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,25 mg hasta 1 mglkg.
Pueden formularse preparaciones inyectables, lall;s como suspensiones acuosas u oleaginosas Inyectables estériles, según lo conocido usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación Inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un disolvente o diluyente no tóxico parenteralmente aceptable. pOI' ejemplo como una disolución en 1,3·butanodiol. Entre Jos vehículos y disolventes aceptables que pueden emplElarse están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como medio disolvente o de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquie,r aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuBntran uso en la preparaCión de productos inyectables.
Pueden prepararse supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundIrán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada de principio activo dEl un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% plp, por eJemPlo. desde el 1% hasta el 2quot;k en peso de la fonnulación, aunque puede comprender hasta el 10% plp, pero preferiblemente no más del 5% plp, Y más preferiblemente desde el 0,1% hasta ell% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para administracIón tópica Incluyen preparaciones liquidas o semiliquldas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones. pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuados para su administración alojo, el oído o la nariz.
Para su administración, los compuestos de esta ¡nv¡mclón se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, pOlvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco. estearato de magnesio, óxido de magnesio. sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico. goma arábiga, gelatina, alginato de sodio, polivinllpirrolldina ylo poll(alcohol vinfllco) y se fOlman comprimidos o se encapsulan para su administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maiz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón. aceite de sésamo, goma tragacanto ylo diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bIen en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material de retraso en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o dieslearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararsel en forma sólida (incluyendo gránulos. polvos o supositorios) o en forma liquida (por ejemplo, disoluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales tales como conselVantes, estabilizan1:es. agentes humectantes, emulslonantes. tampones, etc.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas. comprimidOS. píldoras. polvos y granulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el I;ompuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como en la practica normal. sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo. agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de capsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y las pUdoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas farmacéuticas liquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéutlcamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Tales composicIones también puelt;ien comprender adyuvantes. tales como agentes humectantes,
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edulcorantes, aromatizanles y de perfume.
los compuostos de la presente ¡'wenclón pueden presentar uno o más álomos de carbono asimétricos y por lanto pueden existir en forma de isómeros ópticos asf como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante formación de sajes diastereoisoméricas, mediante tratamiento con una base o un ácido ópticamente activo. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartártco y canforsulf6nlco y después la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguido pm liberacl6n de las bases ópticamente activas a partir de esas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral elegida de manera óptima para maximizar la separaciál de los enantiómeros. Todavfa otro método disponible implica la sfntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianalo ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse mediante medios convencionales tales como cromatografia, destilación, cristalizaciÓn o sublimación, y luego hidrolizarse para proporcionar el compuesto enantiomériCamente puro. los compuestos ópticamente activos de la in\/EmGión también pueden obtenerse asimismo usando materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Asimismo. los compuestos de esta invención pueden existir como Isómeros, es decir compuestos de la misma fórmula molecular pero en los que los átomos, unos con respecto a otros, están dispuestos de diferente manera. En particular, los sustituyentes de alquileno de los cOO1luestos de esta invención están dispuestos e insertados normal y preferiblemento en las moléculas tal como se indica en las definit:IOIles para cada uno de esos grupos, leyéndose de izqUierda a derecha. Sin embargo, en determinados casos, un elq)erto en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esla invención en los que e stos sustituyentes están invertidos en cuanto a su orientaciál con respecto a 105 otros alomos en la molécula. Es docir, el sustituyente (JJO va a insertarse puede ser el mismo que el indicado anterionnente excepto porque se inserta en la molécula en la orientación inversa. Un experto en la técnica apreciará que debe interpretarse que estas formas ¡somáricas de los compuestos de esla invención (JJedan abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden usarSft en forma de sales derivadas de ácidos organicos o inorgánicos. Las sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipsia, aJginato, citrato, asparlato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsultonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodec~sulfalo. etanosullonato, glucoheptanoato, gicerofostato. hemisulfato, heplanoato, hexanoato, fumarato, clortlidrato. bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato. 2nattalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionalo. succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuatemlzarse con agentes tales como haluros de alquilo Infenor, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butllo; sulfatos de dialquilo laleE; como sulfatos de dlmetllo. dletllo, dibulilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decllo, laurilo, mlristilo y esteanlo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo. y otros. De ese modo se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición do ácido farmacéuticamente aceptables inck.Jyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfUrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maieico, ácido succfnico y ácido cítrico, Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérr90s, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
Además, los compuestos de la invenciÓn pueden existir como sólidos cristalinos que pueden cristalizarse en disolventes comunes tales como etanol, N,N·dimetil·fotmamida. agua O similares. Por lanlo, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, solvatos y/o hidratos de 105 compuestos originales o sus sales farmacéul1camenle aceptables. Todas edas formas deben ser consideradas dentro del ámbito de la invención.
Aunque los compuestos de la invención pueden adrninistrarse como el unico agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos pueden 100000ularse como composiciones separadas que se administran en el mismo momento o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una unica composición,
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Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesta que tiene la estructura de fórmula 1:
    a cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    5 cada uno de X', X:, gt;r, ~y XS es independientemente N o C; en los que no más de dos de Xl, X:, X3 y x' son N;
    x;; es N oC;
    cada uno de X' ,)(!, XlO y Xl2 es independiel1temente N o C; cada uno de Y!' y Xl' es C; en los que no más de tres de X', )(!, XIO y Xl2 son N;
    10 y es NH, NA5, CH(OH), C(=O), _CAaAb o CF2; o alternativamente Y y Al forman un anillo de 5 a 6 miembros condensado con el anillo que contiene tanto dicho Y como A3;
    Z es NH, NA6, S, SO, S02, °o e; en el que.z sólo es C cuando ~es N;
    mesO, r,2,364;
    nesO,162;
    15 pesO, 1 62;
    Al se selecciona del grupo que consiste en
    (a)
    alk Cl·a, haloalk CI.4, -oAquot;, -N(A·)C(=O)R~, -C(=O)Ff, -C(=o)-o-Aa, _ORc, _NRaRc, _N(Rc)C(=O)Rb, -N(Aa)C(=O)Rc, -C(=O)NR'quot;R~ o -C(cO)NAaRc;
    (b)
    un anillo monocfclleo de 3, 4, S, 6 Ó 7 mle~mbros sabJrado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo
    20 bicíclico de 8, 9,10,11612 miembros saturado o parcialmente saturado, en el que cada uno de dichos anillos contiene 0, 1, 2, 3 Ó 4 álomos de N Y 0, 1 Ó2 átomos seleccionados de O y S, Yen el que cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1,;:: 6 3 grupos seleccionados de F, e l, Br, alk Cl-(l, haloalk CH, -ORquot;, -o-haloalk e ,...quot; eN, _C(=O)Ab, -C(quot;Q)ORa, -C(quot;Q)NRaA~, _e(=NRa)NAaRa, -OC(=O)Rb, -09quot;,,0)NRquot;Ra, -o-alk C2.6-NRquot;Rquot;, -O-alk C:!-a-OAquot;, -SR~, _S(_O)Rb, _S(=0)2Ab, -S(=0)2NFrRa, _NA~Ra,
    25 -NA AC, -N(Fr)C(=O)Rb, _N(R8)C(=0)ORb, -N(Ra)C(=O)NRquot;Fr, -N(R~)C(quot;,NRa)NR8A~, -N(Rquot;)S(_0)2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRi-alk ~-6-NRaR'quot;, -NAa-alk Ca-oFt, -alk Cquot;6-NRaRquot;j -alk CI-6-0Fr, -alk C,./IN(Ra)C(=O)Rb, -alk Cl.s-OC(=O)R , -alk Cl-6-C(=O)NAaAa, -alk C,·s-C(=O)OAB, R , Aa y oxa;
    con la condiciÓn de que dicho anillo monocfclico de 6 miembros insaturado no sea de fórmula:
    (quot;1
    DlyOl
    ..rvv\. ; en la que cada D, y D2 son independientemente N o C; y dicho anillo monociellco de 5 30 miembros parcialmente ¡nsaturado no sea dE! fórmula:
    (e)
    grupo _l_R7, en el que L es CH2, NH, N(a'lk CH ), _C(=O)NRBRquot;(alk eH), o, s, S=O o S(=Ol2:
    (d)
    alk e l.a sustituido con 0, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, el, Br, alk C'-a, haloalk C'.4, -ORa, -0
    haloalk C1-,!, eN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(==O)NAquot;Rquot;, _C(=NAiI)NAilRiI , .OC(quot;,O)RI), -OC(quot;,O)NAiI~. -O-alk CH-NRaRquot;, -Q-alk e2-E-OR', -SRquot;, _S\=:Q)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRquot;RiI, _NRquot;Ru, -N(Rquot;)C(:::O)Ab, -N(RiI)C(quot;quot;O)ORb, -N(Rquot;)C(=O)NA1Rquot;, -N(A )C(=NRiI)NRilRiI, _N~Re')S(=O)2Rb, -N(R·)S(=O}.:NRaR~, -NRiI-alk C2.¡;-NRaAiI, -NRquot;·alk e2.s,ORiI, ·alk C,.g-NRil Rquot;, -alk C,.s-OR'\ R yOXO;
    5 Al es, independientemente en cada caso, F, el, Sr, eN, OH, O-alk CH, alk C'.4 o haloalk C'-4;
    A3
    es, independientemente en cada caso, F, el, Sr, eN, OH, O·alk el -4, aJk el -4, haloalk C'-4 o _NRiI_alk
    C'_4:
    A4
    es, independientemente en cada caso, F, el, eH], eN, CFa. CHF2, CH2F, ORa O NRaR3;
    AS es alk GI_8, haloalk CH , -qquot;,O)Ff' o Re;
    10 RE es alk GI-8, haloalk eH o -C(=O)Rb o Re;
    A7
    es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 6 7 miembros o bicfclico de 8, 9,10, 11 612 miembros salurado, parcialmente saturado o insaturado que con'tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de N Y °ó 1 átomos seleccionados de°Y $, que está sustituido con 0, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Sr, alk CH, haloalk CH , -OAa, -0haloalk CI -4, CN, _C(=O)Ab, -C(=O)ORa., _C(==O)N~AiI, -C(=NRiI)NR-AiI, -OC(=O)Ab, -OC(quot;quot;O)NRquot;Aquot;, -O-alk
    15 C2-9_NR3Ra, -O-alk C2_a-OAa, _SRa, _S(==O)Ab, _S(::Q)2Rb, _S(=0)2NAaAiI, _NRaAiI, -N(Rquot;)C(=O)Rb, _N(A8 )C(=O)OAb, _N(R!I)C(=0)NR3 Ra, _N(R3 )C(=NRa)NRaR3, _N(Ra)S(=ObRb, _N(Aa)S(=OhNAólAiI, _NAiI_alk C2.s-NRa~, _NRiI_alk C2_s-ORa, -alk CI~_NAuAiI, -alk C, _s_ORa, -alk C,_s_N(Ra}C(=O)Rb, -alk C'-6-0C(=0)Rb, -alk C,_s-C(=O)NRaFf!, -alk CHIquot;quot;C(=O)ORa, Aquot; y oxo;
    A8
    es un alk C'-G sustituido con 0,1,2 ó 3 gnJpos seleccionados de F, Cl, Sr, alk C,_s, haloalk C-4, _OAa, -0
    '
    20 haloalk CI ••, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORiI, -C{==O)NAquot;RiI, -C(=NR}NRquot;RiI, -OC(=O)Ab, -OC(=O)NAquot;Ff, -O-alk C2_¡;-NRilAquot;, -O-alk C2-6-0AóI, _SAiI, _S(:=O)Rb, -$(=O)2Rb, -S(=O)2NRquot;AiI, -NA-AiI, _N~~)C(=O)Rb, -N(RiI)C(quot;quot;O)OAb, _N(RiI)C(quot;quot;O)NAilAiI, _N(RiI)C(=NRiI)NRilAiI, -N(RiI)S(=OhJt, -N(AiI)S(=0)2NR RiI, -N~-alk C2_¡;-NRaAa, ·NR3_alk C2_00R3, -alk C1-{I'NAl'AiI, -alk C,.s-ORiI, -alk C'-6-N(Ra.:tC(=O)Ab, -alk C,_6-0C(=0)Rb, ·alk C,_s-C(=0)NR3 Aa, -alk C,_S·C(=O)OAquot; y oxo;
    25 Aa es independientemente, en cada caso, H o Ab;
    Ab
    es independientemente, en cada caso, ¡enilo, bencilo o alk Cl-ti, estando el lenilo, bencilo y alk C'-S sustituidos con 0,1,2 Ó 3 sustituyentes selel~cionados de halo, alk CH , haloalk e l _J, -OH, -o-alk CH, -NH2, ·NH·alk C'-4, -OC(=O)·alk CH o .N(alk C1-4)·alk Cl _.;
    Re es un anillo monoclclico de 3, 4. 5, 6 ó 7 miembros o bicfclico de 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros saturado,
    30 parcialmente saturado o Insaturado unido mediante alk C().-4 que contiene 0, 1, 2 6 3 átomos de N y °6 1 átomo seleccionado de O Y S, en el que dictlO alk CD--4 y dicho resto de anillo puede estar sustituidos con 0, 1, 2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Sr, alk C,-e, haloalk Cl-., Al, -OAquot;, -O-haloalk CH, CN, _C(=O)Rb, -C(=O)ORquot;, -C(=O)NRquot; Aquot;, -C(=NR-)NRilRquot;, -OC(=O)Rb, -QC(:::O)NRquot;Rquot;, -O-alk C2_G-NRaR8, -O-alk C2~ORa, _SRa, _S(::Q)Rb, -S(quot;quot;O)2Rb, _B(~)2NRaRa, -NRquot;Aquot;, -N(AiI)C(=O)Rb, -N(Aquot; )C{=O)OAb,
    35 -N(Aa)C(=O)NR~Rquot;, ·N(A~)C(=NR~)NAaAa, .N(Ra)S(=0)2Rb• _N(Ra)S(quot;quot;O):\.NAaAa, _NRóI·alk C2_¡;-NAólAóI, _NRiIquot; alk C2-6-0Ra, ·alk Cquot;e·NAaR3. -alk C1-6-0Ra, -alk C1-6-N(Ra)C(=O)A , -alk CI_6-OC(=0)Aquot;, ·alk C_S'
    '
    C(=O)NAaAa, ,alk CI_Er-C(=O)OAa, R7, RII Yo~(Q; Y
    Ad
    es un heterociclo de anillo de 5, 6 Ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante nitrógeno que contiene el nitrógeno de unión y O, , Ó 2 átomos de nitrógeno adicionales y que 40 contiene °6 1 átomo de azufre u oxígeno, estando el heterociclo sustituido con 0, 1, 2 6 3 sustituyentes
    seleccionados de oxo, halo, alk Clquot;quot;, haloalk CI _J, -O-alk C, _4, -NH2, -NH-alk C'_4 y -N(alk C,~)-alk Cl~,
  2. 2. Compuesto segun la reivindicación 1, en el que el grupo
    se selecciona del grupo que consiste en;
    269
    o en el que el grupo
    1quot;xe~x'.... xlO
    t 7 11
    x~ .Xquot;,--.!
    X12 ....S
    5 lt;' es
  3. 3.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo
  4. 4.
    Compuesto segun una cualquiéra de las réivindicaciones anteriores, en el Clue Y es NH: ·C(.O): o en el que
    y es NH e Y y Rl forman un anillo de 5 a 6 miembros condensado con el anillo que contiene tanto dicho Y 10 como RJ•
  5. 5.
    Compuesto segun una cualquiera de las mivindicaciones anteriores, en el que Z es NH, N-alk CH , Nhaloalk C1•4 , S o ·C:.
  6. 6.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Rl se selecciona del grupo que consiste en _ORa, alk CloS , haloalk Cl-4, -C(:O)-O·Ra, _ORe y ·C(:O)NRa~.
    15 7. Compuesto sagun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Rl se selecciona del grupo qua consiste an un anillo monocíclico da 4, 5, 6 Ó 7 miembros saturado, en el que cada uno de dichos anillos contiene O, 1, 2 Ó 3 átomos de N y O, 1 Ó 2 átomos de 0 , y an el que cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1 Ó 2 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk CI -8 , haloalk CH .()~, -CN, -C(: O}Rb, ·C(::O)ORII. y oxo.
    20 8. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Al se selecciona del grupo que consiste en un anillo monocíclico de 4, 5, 667 miembros parcialmente saturado o insaturado, en el que cada uno de dichos anillos contiene 0, 1, 2 c~ 3 átomos de N y 0, 1 62 átomos de 0, y an al que cada uno de dichos anillos está sustituido con O. 1 Ó 2 grupos seleccionados de F, CI, 8r. alk CH, haloalk Cl.o(, _ORa, -CN, -C(:O)Ab, _C(=O)ORa y oxo; con la condición de que dicho anillo monocfcllco de 6 miembros
    25 insaturado y dicho anillo monocíclico da 5 miembros ¡nsaturado no sea de fórmula:
    270
    N-., N_N
    (1quot;'10,'(0, lj
    quot;quot;quot;
    .rv\f\. O ; en la que cada O, y :0:2 son IndependIentemente N oC.
  7. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R' se selecciona del grupo que consiste en un anillo bicíclico de 9 Ó 1[) miembros saturado o parcialmente saturado, en el que cada uno de dichos anillos contiene 0, 1, 2, 3 Ó 4 álomos de N y O, 1 6 2 átomos de O, y en el que cada uno de
    5 dichos anillos está sustituido con O, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, el, Br, alk el-e, haloalk C l-4, _ORa,
    RS
    -O-haloalk Cquot;4, eN, -C(=O)RI), -C(=O)ORa , ·¡\jRIR-, _NRIRe, RJ, y oxo.
  8. 10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R' se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheplilo, azetidinito, fenilo, 2piridilo, 3-piridilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
    10 tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, oxaespiro[3.5]nonilo, azepanilo y oxepanilo, todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 6 3 grupos selecciooados de todos los cuales están sustituidos con O, 1 62 grupos seleccionados de F, el, Br, alk e 1-e, haloalk e1quot;quot;, -ORa, eN, _e(=Ü)Rb, _C(=O)ORa, --SRa, R7 y oxo_
  9. 11 . CompUesto según una cualquiera de las reivIndicaciones anteriores, en el que Res alk e1-ls sustituido con 0.1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, el, Br. alk eHl, haloalk e1quot;quot;, -off, -O-haloalk eH. CN, -C(=O)Rb,
    15 -C(::O)ORb, _C(::O)NAiAa, -C(::NAa)NRquot;Ai , -Oq::O)Ab, -OC(=Ü)NAiAi , -O-alk C2_~_NAaAa, -O-alk w.gORa, .SRa• -S(=Ü)Rb, --S(quot;,OhRo, .~)(quot;,O)2NRaRi, .NRi Ra, .N(Ra)C(quot;,O)Ro, -N(Ra)C(quot;,O)OR, -N( Ra)e( =O)N RaRa. _N(Ra,e{ =NRa)N RaRa, _N~Ra)S{=Ü)2Ro, -N( Ra)S(=Ü)2NRaRa, -N Ra-alk e 2-e-N RaRa, .N Ra_ alk C2-f¡-OR ,-alk C1-e-NR Ra, -alk C1-&-O~, l=l y oxo_
  10. 12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 1 se selecciona del grupo 20 que consiste en:
    271
    o
    o~
    Q~
    Q
    -
    , .
  11. 13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo de fórmula:
    X'~xt
    / \
    z-X, X'
    ~ ).., )-X~{R~.
    ~-'Iquot; N
    se selecciona del grupo QUe consiste en
    272
  12. 14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo de fórmula:
    XI~X2
    I \
    Z-X$ X'
    ~_yÁN)-;-'(R')·
    se selecciona del grupo que consiste en
  13. 15. Compuesto segun la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula 11;
    (R'gt;,
    A
    o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que; Zes NH, NR~, Su O;
    10 m esO, 1, 2, 36 4; nesO,162; pesO,l ó2; ves 0,1,2,364; X1 esN oC;
    15 X5 esN oC; XClesNoC;
    el anillo A es un anillo carbociclico de 4, ~¡, 6, 7, 8, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado unido mediante carbono o parcialmente ¡nsaturado unido mediante carbono que contiene O, 1 Ó 2 átomos de N y Que contiene O ó 1 átomo de S u O; o un helerociclo de anillo de 4, 5, 6, 7, 8. 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado
    unido mediante nitrógeno, parcialmente saturado unido mediante nitrógeno o insaturado unido mediante nitrógeno que contiene el nitrógeno de unión y O, 1 ó:2 átomos de N adicionales y que contiene O 6 1 álomo de S u O;
    ¡:f es, independientemente ancada casa, F, el, Br, eN, OH, Q-alk e,quot;quot;, alk eH o haloalk C,-4;
    ¡:fl es, independientemente en cada caso, F, el, Br, eN, OH, Q·alk e -4, alk e,quot;quot;, haloalk C'-4 o ·NR8 ·alk
    '
    e,quot;,,;
    Rquot; es, independientemente en cada caso, F. el, CH3, eN. CF3. CHF2. CH~F, ORaO NRaAIl;
    R6
    es alk C,-6. haloalk C' .4, -C(zO)Rbo Re; R7
    es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 667 miembros o bicrclico de 8. 9,10, 116 12 miembros saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado que contiene 0, 1,2, :3 6 4 átomos de N y O Ó 1 átomos seleccionados de O 'J S, que está sustituido con O, 1,2 ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alk C~_6, haloalk C,~, -ORquot;, -O-haloalk CH , CN, .C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRquot;Aquot;, ·C{=NA8 )NAaA3, ·OC(=O)A ,·OC(=O)NRaAquot;, -0alk C2-&-N~Ra ·()..alk C~_8'()Aa, _SAa, ·S(_O)Ab, .S(..Ql2Ab, -S(=OhNFflRquot;, _NR3Aa, _N(Aa)C(=Ü)Ab, -N(Aquot;)C1..Q)OA'b, -N(Aquot;)C{:::O)NFflAquot;, _N(Aa~C{=NRquot;)NRaRa, -N(Rquot;)S(;;0)2R!gt;, _N(Ra)S(_O)2NA3Ra, ·NRquot;-alk C:.!~-NR Ra, -NRa_alk C:.!_s-ORa, -alk C,_s-NR Aquot;, -alk C,.s-OAquot;, -alk C,.e-N(FfI)C(=O)Rb, -alk C,~-OC{=Ü)Rb, -alk CwC(=O)NRquot;Aquot;, -alk C'-6quot;quot;C{quot;,O)OAquot;, Re y oxo;
    Ff es un alk C,-s sustituido con O, 1,2 ó 3 gnJpos seleccionados de F, CI, Br, alk C,.s, haloalk Cl .~, -ORa, -0haloalk Cl~, CN, -C(quot;,O)Ab, -C(quot;,O)ORquot;, -C{=,O)NRa~, -C(=NRa)NRaFr, -OC(quot;,O)Rb, -OC(quot;,O)NRquot;Rquot;, -O-alk Cl!~-NRquot;Aquot;, -O-alk Cl!-6quot;quot;0Rquot;, -SRquot;, ·S(quot;,O)Rb, -S(=O)~Rb, -S(=Ü)2NRaRquot;, -NRaRquot;, -N(Rquot;)C(=O)R!gt;, -N(Rquot;)C(=Ü)OAb, _N(Ra)C{=O)NAaAquot;, -N(Ral C(=NRa)NRaRquot;, -N(Aquot;)S(_0)2Rb, -N(Aquot;)S(-O)2NAquot;Aquot;, ,NAquot;-alk C2~_NRaRa, -NRa-alk C:.!.s-ORa, -alk C,.s-NR Ff', -alk C,.s-OAquot;, -alk C,.e_N(Aa)C(=O)Rb, -alk CwOC(_O)Rb, -alk C,·e-C(=O)NRaRa. -alk C,.s-C(=O)OAay ()XO;
    R9 se selecciona independientemente del grupo que consista en H, F, CI, Br, alk C,.s, haloalk Cl-4, _OAquot;, -O, haloalk CI-4, CN, -C(=O)Aquot;, -C(=O)ORa, _C(=:O)NRaRa, _C(=NRa)NRaFt'1, -OC(=O)Ff, -OC(=O)NRquot;Ra, -O-alk Cl!.e-NRaAa, -O-alk c~~-oRquot;. -SRa, _S(=O)Rb, -S(=0)2Ab, _S(=O)2NRaRa, _NRaRquot;, _NRaRquot;, -N~Ft'1)C{=Ü)Rb, -N(Rquot;)C(=O)ORb, -N(Rquot;)C(::O)NRa~, _N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=0)2R!gt;, -N(Rquot;)S(::0)2NR RI , -NRquot;-alk Cl!~-NRquot;Rquot;, -NRquot;-alk C:.!'6quot;quot;ORquot;, -alk C,.6-NRilRquot;, -alk C,.s-OAquot;, --alk Cquot;6quot;quot;N(Ra)C(=O)Rb, -alk C,~-OC(=O)Rb,
    Ae
    -
    alk C,.e-C(=O)NAaAa, -alk C'-6quot;quot;C{=O)OAa, A7, y oxo;
    Rquot; es independientemente, en cada caso, H o Ab;
    Rb es independientemente, en cada caso, 'fenilo, bencilo o alk Cl~, estando el fenilo, bencilo y alk C,.e
    sustituidos con O, 1, 2 ó 3 sustituyenles seleccionados de halo, alk CH, haloalk C,.s, -OH, -()..alk C,-4, -NH2,
    ·NH-alk C'-4, -OC(=O)--alk C'.4 o -N(alk C,~),~;!.Ik CH: y
    Rquot; es un anillo monocíclico da 3. 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9, la, 11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk CQ-4 que contiene O, 1, 2 ó 3 átomos de N y O ó 1 átomo seleccionado de O y S, en el que dicM alk Co-4 y dicho resto de anillo puede eslar sustituidos con O, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, St, alk C,·e, haloalk CH, R7, -OAquot;, -O-haloalk C'-4, CN, ,C{-O)R!gt;, -C(::O)ORa, ·C(::O)NRaRquot;, -C(=NRquot;)NRaRquot;, _OC(=O~Rb, _OC(=O)NRaRa, -O-alk Ca_NRaRa, -O-alk C2.fiORquot;, -SRa, -S(=O)R', -S(=0)2Rb, -S(=0)2NR Ra, _NRaRquot;, _N(Ra)C(=O)Rb, -N(Rquot;)C( .. O)OR!gt;, -N(Rquot;)C(=O)NRaRa, _N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -f'.,I(Rquot;)S(=0)2Rb, -N(R·)S(=Ü)2NRa~, -NRquot;-alk C2.s-NRaRquot;, _NRa_ alk C2.s-ORquot;, -alk C, .s-NRaRquot;, -alk C,~_OAa, -alk C,~-N(Rquot;)C(=O)Rb, -alk C,-lt;i-OC(=O)R', -alk C1~
    RS
    C{=O)N~AlI, -alk CwC(=O)O~, R7, y 0)(0.
  14. 16.
    Compuesto según la reivindicación 15, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, azetidinilo, morfoJinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranib, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinib, letrahidrotiopiranilo, oxaespirO[3.5]nonllo, azepanllo y oxepanilo, todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 6 3 grupos seleccionados de todos los cuales están suslituidos con O, 1 ó 2 grupos seleccionados de F, CI , Br, alk C'.50 haloalk CH, -ORquot;, eN, _c(quot;,o)Ab, -C(=O)ORquot;, -SAquot;, R7 y oxa.
  15. 17.
    Compuesto según la reivindicación 15, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
    274
  16. 18. Compuesto según la reivindicación 1, que tie-ne la estructura de fórmula 111:
    A
    o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    ,
    ZesNH,NR,SuO; m esO, 1, 2, 364;
    275
    n esa, 1 62:
    pesO, 1 62;
    yesO,I,2,364;
    X1 esNoC;
    5
    X5 esNoC;
    X:gt;esNoC;
    el anillo A es un anillo carbocíclico de 4, ~i, 6, 7, 8, 9, ID, 11
    Ó 12 miembros saturado unido mediante
    carbono o parcialmente ¡nsaturado unido mediante carbono que contiene O,
    1 Ó 2 átomos de N y que
    contiene O 6 1 átomo de S u O; o un heteroclclo de anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 Ó 12 miembros saturado
    !O
    unido mediante nitrógeno. parcialmente saturado unido mediante nitrógeno o ¡nsaturado unido mediante
    nitrógeno que contiene el nitrógeno de unión y O, 1 Ó 2 átomos de N adicionales y que conliene O ó 1 atomo
    deSuO;
    R2 es, independientemente en cada caso, F, el. Sr, eN, OH. O-alk Cl-4. alk el... o haloalk C l-4;
    Rl es, independientemente en cada caso, F, el, Sr, eN, OH, ().alk C,-4, alk eH o haloalk el ....;
    15
    R4 es, independientemente en cada caso, F, CI, CH3, CN, CF3, CHF2, CH2F, ORquot; o NRquot;Rquot;;
    RS es alk CH;, haloalk CH, -C(=O)RII o~;
    20
    R7 es un anillo monocíclico de 3, 4, S, 6 Ó 7 miembros o biciclico de 8, 9,10,11 Ó 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado Que contiene 0, 1, 2, 3 Ó 4 átomos de N y °Ó 1 átomos seleccionados de °y S, que está sustituido con O. 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CJ, Sr, alk Cquot;6, haloalk CH , _ORa, -O-haloalk C, ...., CN, _C(==O)Rb , -C(::O)ORquot;, -C(::O)NAquot;Aquot;, -C(=NRquot;lNRquot;Rquot;, -OC(=OlRb , -OC(..O)NRaRquot;, ·0· alk C2.6-NRaRquot; -O-alk c.~·ORquot;, _SRquot;, -S(=;O)RII , -S(-Ol2AII , -S(-O)2NAquot;R~, _NAquot;Aa , -N(RalC(::O)RII , -N(Rquot;lC(=O)ORb, ·N(Ra)C(=OlNRaRa, _N(AB)C(=NAa)NA'AR , -N(Ri )S(=Ol2RII• ·N(R~lS(=0)2NAaAa, ·NR~·al k C2-fi·NADAa , ·NRa·alk C..s·OR-, -alk C,_s-NRquot;'R~, -alk C,_s_ORa• -alk CI_s-N(RD)C(=O)Rb• ·alk C,-6·0C(=0)Rquot;. -alk C,_s_C(::O)NR'Ra, ·alk C,_tl-C(=O)OAI , RS y oxo;
    25
    RS es un alk C,_s sustituido con 0, 1,263 grupos seleccionados de F. CI, Sr. alk C'.5, haJoalk C,-4, -ORI , ·0· haloalk C' -4, CN, -C(=O)Rb , ·C(=O)OAI , -C(::O)NR~Aa, -C(=NAa)NR1R&, -OC(=O)Rb , -OC(=O)NRaAa, -O-alk C2.s_NABAa , -O-alk C2.s-ORa , _SRD• -S(quot;quot;O)Rb , -S(==OhRI), -S(quot;,0)2NRaRD , _NRaAquot;, -N(Aquot;)C(=O)Rb ,
    -N(Ra)C(quot;quot;o)oFf, -N(Rquot;)C(quot;quot;O)NRaRquot;, -N(Aquot;)C(=NAquot;)NRaAquot;, -N(Rquot;}S(=Ol2Rb, -N(Rquot;)S(=0)2NRquot;Aa, _NRa_alk C2.s-NRaRquot;, -NRquot;-alk C2-(i-ORquot;, --alk CI•6-NRquot;Ha, -alk C'.6·0Ra, -alk Cquot;6_N(Rquot;)C(::O)Rb, -alk Cquot;6·0C(=0)Ab ,
    30
    ·alk C1-(i·C(=Ü)NAquot;Rquot;, -alk C, .6-C(=0)ORquot; y quot;xo;
    35
    Al! se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, CI, Sr, alk C'.6, haloalk CH, -ORquot;, ·0haloalk C'-4, CN, -C(_O)Rb , -C(=O)ORquot;, -C(=:O)NRquot;Aquot;, -C(=NAa)NRquot;Ra, -OC(=O)Ab , -OC(=O)NAquot;Aa, -O-alk C2~_ NADRa, -O-alk C~_s·OAa, _SRD, _S(=O)Rb , -S(=O)2AII , -S(=0)2NAI RD• -NAaAquot;. _NRquot;Rc, _N(Aa)C(=Q)Ab , -N(Aquot;)C(=O)OAb , _N(Ra)C(=O)NRD~, _N(Ra)C~=NRa)NAaAI, -N(Aquot;)S(=0)2Ab, _N(Ra)S(=OhNAaRa, -NRquot;-alk C.~-NA·A·, -NRquot;-alk C2_s-ORI , -alk C1-5-NAquot;'R , -alk C,.s-OR·, -alk C, .s-N(Rquot;)C(=O)Rb, -alk CwOC(=Q)Rb , ·alk CwC(=O)NRIRa, -alk CI .s-C(=O)ORa, R7 , A8 'IOXO;
    Ra es independientemente, en cada caso, H lO ~;
    Rb
    es Independientemente, en cada caso. 'Ienilo. bencilo o alk C'-E, estando el fenilo, bencilo y alk C,-6
    40
    sustituidos con O. 1,2 Ó 3 sustituyentes selec;clonados de halo, alk CH. haJoalk CI.J , -OH, -Q·alk C, ...., -NH2, -NH-alk C,-4, -OC(=O)--alk C'.4 o -N(alk C, .... )-alk CI.4 ; y
    RC es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 Ó 7 mierri:lros o bicíclico de 8, 9,10,11 Ó 12 miembros saturado,
    45
    parcialmente saturado o insaturado unido mediante alk CI).o1 que contiene O, 1, 2 Ó 3 átomos de N Y O 6 1 átomo seleccionado de °y S, en el que dic~lo alk C0-4 '1 dicho resto de anillo puede estar sustituidos con 0, 1,2 Ó 3 grupos seleccionados de F, CI, Br,alk C,_e. haloalk C'_'quot; A7 , ·ORquot;, -O-haloalk C, .... CN, -C(=O)Rb , -C(=O)OAa , -C(=O)NRaRquot;, ·C(=NRo)NRaAquot;, -OC(quot;quot;O)Ab , -OC(=Q)NRaAquot;, -O-alk CH_NRaRa , -O-alk C2'gORD , _SAa, -S(=O)Ab , -S(=0)2Ab, -S(=O}zN~Ra, _NRaRa , -N(AiC(quot;,O)Ab , -N(Ra)C(quot;quot;O)OR. -N(AI)C(quot;quot;O)NAaA·, _N(Ra)C(=NA3 )NRquot;A3 , -t-.l(A~)S(=Ü~Rb, -N(Aquot;lS(=O):l,NAquot;Rquot;. ·NRquot; ·alk CH_NA~Ra, _NAa• alk C2.6·ORa , -alk CH_NRaRquot;, -alk C'.6-0Aquot;, -alk C'.6-N(Aa)C(=0)A, -alk CwOC(=O)Ab , --alk C, .I!C(=O)NAaRquot;, -alk C'.6-C(_0)ORD, R7 , RS '1 0):0.
    50
    19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso en el tratamiento de estados que
    pueden tratarse con inhibidores de PDE10.
    276
  17. 20.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 19, en el que dicho estado se selecciona del grupo que consiste en psicosis, enfermedad de Parfdnson. demencias, trastorno obsesivo-compulsivo, discinesia tardía. coreas, depresión, trastornos del estado de ánimo, impulsividad. toxicomanía, trastorno de hiperactividad/déficit de atención (THDA), delpresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad del núcleo caudado o pularnen, demencia y manía con enfermedades del núcleo caudado y paUdar, y compulsiones con enfermedad dE11 núcleo palidal.
  18. 21.
    Compuesto para su uso según la reivind¡C~lclón 19, en el que dicho estado se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno bipolar Y' trastorno obsesivo-compulsivo.
  19. 22.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador o diluyente farmacéutica mente aceptable.
  20. 23.
    Compuesto según la reivindicaci6n 1 o cualquier sal farrnacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: (1 H-benzo[d]imidazol-2-il}(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona: (4-( 3-elinilpiridi n-2-iloxi)tenil)( l-melil-1 H-ben;~o[d)imidazol-2-iI)metanona; 4-(2-(4-( 1 H-benzo[djimidazol-2-carbonil )fenoxi)piridin-3-il)benzonitrilo; (4-(3,3' -bipiridin-2-iloxi)fenil)( 1 H-imidazo[ 4,5-b )piridin-2-il)metanona; ( 4-(3-(9H-purin-6-il)piridin-2-iloxj )feníl)( 1 H -be nzo[d)imidazol-2-il)metanona: 2-( 4-(3-(2-metilpiridin-4-il)piridin-2-iloxi)bencil)-1 H-benzo[djimidazol: (1 H -benzo[d]imidazol-2-il)( 4-(3-(piperidin-l -il.Jpiridin-2-iloxi )fenil)metanona: (4-(3-lt;:loropiridin-2-iloxl)fenil)(6-fluoro-1H-benzo(d]imidazol-2-il)metanona; (4-( 3-bromopirldln -2-iloxl)fenll)( 1 H-imldazo(4, 5-b Jplrldin-2-II)metanona; (5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(triHuorometil)piridin-2-iloxi)-fenil)metanona; (1 H-imidazo[4,5-b)plrldin-2-1I)(4-(3-(trifluorometll)plridin-2-lIoxl)fenil)metanona: (5,6-difluoro-l H-benzo(d]lmldazol-2-il)( 4-( 3-(l'rifluorometfl )piridin -2-iloxi)fenll )metanona: (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-bromopiridin-;2-iloxi)fenil)metanona: (4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil X1 -metil-l H -benzo[d)imidazol-2-il)metanona; (1 H-benzo[d]imidazol-2-il }(4-( 3-( 3-hidroxi-3-rnetilbut-l -inil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona: ácido 4-(2-(4-( 1 H-benzo( d)imidazol-2-carbon il)fenoxi)piridin-3-il)benzoico; 3-(2-(4-(1 H-benzo(d]imidazol-2-carbonil)lenoxi)piridin-3-il)benzonitrilo: (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-lt;:iclopentenilpiridin-2-iloxi)fenil)metanona; (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(2-melilpiridin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona: (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(2-(trifluorom~~til)piridin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona; 4-(2-(4-( 1 H-benzold]imidazol-2 -carbonil )fenoxi)plrldin-3-il)-5,S-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilalo de terc-butilo: ácido 3-(2-(4-(1 H-benzold]imidazol-2-carbonjl)fenoxi)piridin-3-il)benzoico; (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)p;ridin-2-iloxi)fenil)metanona; (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-{3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona; ( 1 H -benzo[d]imidazol-2-il)(4-( 3-(4-metoxifenll)piridin-2-iloxl)fenil )metanona; (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(3-(3-metoxifenH)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
    (4-( 3-bromopirldln-2-lIoxi)fenil)( 1 -(tetrahidro-~!H-piran-2-il)-1 H -benzo[d)lmldazol-2-il )metanona: (1 H-benzo[d)imidazol*2-il)(4-(3-(pirimidin-5-il)piridin-2-iloxi)fenil)melanona:
    (4-(3,3' -bipi ridin-2·iloxi)fenil)(1 H-benzo[d]imi(lazol-2-iI)metanona;
    (1H-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(6'-melil-3,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)metanona; (1H-benzo[d]imidazol-2-1I)(4-(3-(quinolin-5-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona; (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(3-(qulnolin-4-il)piridin-2-¡loxi)lenil)metanona; 2-(4-(1 H-benzo[ djimidazol-2-carbonil)fenoxi}·3,4' -bipiridin-2' -carbonitrilo; (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(2'-metoxi-3,3'-t.ipiridin-2-iloxi)lenil)melanona; (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(5'-metoxi-3,3'-t.ipiridin-2-iloxi)fenil)melanona; (1 H-benzo[ d)imidazol-2-il)( 4-(6' -metoxi-3,3' -bipiridin-2-iloxl)fenll)metanona; ( 1 H-benzo[ dJimidazol-2 -il)( 4-(6-meloxi-2,3' -bipiridin-2' -iJoxi)fenil)metanona; (1 H-benzo[djimidazol-2 -il)( 4-(3-metoxi-2,3' -bipiridin-2' -iloxi)fenil)melanona; ( 1 H-benzo[ d}lmidazol-2-il)(4-(S-metoxi-2,3' -b¡piridin-2'-iloxi)fenil)metanona; (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(2-meloxiquinolin-3-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona: (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(2-metoxifeníl)piridin-2-iloxi)fenil)metanona; (4-(3' -meloxi-3,4' -biplridl n-2 -iloxi)fenil)( l-meli1-1 H-benzo[djimidazol-2-il)melanona; (lH-benzo[djimidazof-2-il)(4-(3-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)fenil)melanona; ( 1 H -benzo[djlmldazol-2 -il)(4-(3-morfolinopirid in-2-iloxi)fenil)metanona; (4-{2' ,6' -dimetoxi-3,3' -bipiridin-2-iloxi)fenil)( 1-metil-l H-benzo[d]imidazol-2-il)metanona; (1 H-benzo[djimidazol-2-il)( 4-( 4' -metoxl-3,3' -b ipiridin-2 -iloxi)fenil)metanona: (1 H-benzo[ djlmidazol-2-il)( 4-(S'-( metillio)-3,3' -bipiridin-2-lIoxl)fenll)metanona; (1 H-benzo[ djimidazol-2-il)( 4-(2' -cloro-3,4' -bip iridin -2-iloxi)fenil)melanona; (lH-benzo[djimidazol-2-il)(4-{2'-fluoro-3,4'-bipiridin-2-iIoxi)fenil)melanona; (4-(2'-cloro-3,4'-bipiridin-2-l1oxi)fenif)( 1 -metil-quot;! H-banzo[djimidazol-2-¡¡ )metanona: (4-(2' -fJuorO-3,4' ·bipiridin·2-iloxi )Ienil)(' -metil··' H-benzo[djimidazol-2-il)metanona: (l-meliJ-l H·benzo[djimidazol-2 -il)( 4-(2' -melil-3, 4' -bipiridin-2-iloxi)fenil)metanona; (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)( 4-(2' -!luoro-3,3' -bipiridin-2-iloxi)fenil)metanona; (1 H-benzo( d]imidazol-2-il)( 4-(2' -hidroxi-3, 4' -bipiridin-2-iloxi)fenil)metanona: 2 -(4-(2' -(trifluorometil)-3.4' -bipiridín-2-iloxi)bencil)-1 H-benzo[d]imidazol: (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(4-metoxi-2,3'-bipiridin-2'-iloxi)fenil)metanona: (4-( 4-metoxi-2 .3'-bipiridin-2' -iloxi)fenil)( 1-meti 1-1 H-benzo[djimidazol-2-il)melanona; 4-(2-(4-(' -melil-1 H-benzo[d]ímidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il )piridin-2( 1 H)-ona; (6-fluoro-1-metll-1 H -benzo(djimídazof-2-il)( 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pi ridin-2-iloxi)fenil)melanona '1 (5
    fluoro-1 -metil-l H-benzo[djimidazol-2-il)( 4-(3-(telrahidro-2H-piran -4-il )piridin-2-iloxl)feníl)metanona: (4-(S-cloro-2' -metil-3,4' -bipiridin-2-iloxi )feníl )(quot;I-metil-l H-benzo[d]imidazol-2-il)melanona: (1 H-benzo[ d)imidazol-2-jl)( 4-(2' ,S-dimelil-3,4 '··bip; ridin-2-iloxi)lenil)melanona: (4-(2' ,S-dímelil-3,4'-biplridin-2-iloxi)fenil)(1 -m~ltiJ-1 H-benzo[djimidazol-2-¡I)metanona; ( 1 H-benzo[ djimidazol-2-il)(4-(S-cloro-2' -metil-3,4' -bipiridin-2-iloxi)lenil)metanona; N-(4-(3-ciclopropilpiridin-2-iloxilfenillbenzo[d]tlazol-2-amina;
    ácido 2-(4-(benzo[d)tiazol-2-ilamino)fenOxi)nicotínico:
    2-(4-(benzo[d)tlazol-2-ilamino)fenoxi)-N-(ciclopropilmetil)nicotinamida; N-(4-(3-morfolinopiridin-2-iloxl)lenil )benzo[d)tiazol-2-am¡na; N-(4-(3-( 4-metoxipiperidin-1-il)pi rldin -2-iloxi)fI3nil)benzo[ d]tiazol-2-amina; N-(4-(3-metilpiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d)liazol-2-amina; N-(4-(3-metilpiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]oxazol-2-amina; N-(4-(3-(2-metilpiridin-4·il)pilidin-2-iloxi)fenif)-1 H-benzo(d]imidazol-2-amina; N-e4-(3-metílpiridin-2 -iloxi )fenil)-1 H-benzo[ d]imidazol-2-amina; N-e4-(3-morfolinopiridin-2-iloxi)fenil )-1 H-imidslZo[ 4,5-b Ipiridin-2-amina; 2-c4-( 1-metil-1 H-benzo[ djimidazol-2-ilamino )fenoxi )nicotinonitrilo; l-metil-N-( 4-(3-( mOrfolinometil)piridin-2 -iloxi)Ienil)-1 H-benzo[ d]imidazol-2-amina; benzo[d)tiazol-2-il(4-(3-bromopiridin-2-iloxi)fenil)metanona; benzo[d)tiazol-2-il(4-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanol; N-(4-(3-(1.2,3,6-telrahidropiridin-4-II)piridin-2-iloxl)fenif)benzo[d)tlazol-2-amina; 1 -(4-(2-( 4-(benzo[ d]liazol-2-ilamino)fenoxi)pi ridin-3-il ;Pipe razin-l-il)etanona; N-(4-(3.3'-blpiridin-2-iloxi)fenll)-N-metilbenzo[d]liazol-2-amina; N-( 4-(3, 3'-bipi ridin-2-iloxi )lenil)-I-metil-1 H-be nzold)imidazol-2-amina: N-(4-(3-(telrahidro-2H-piran-4-illpiridin-2-iloxi,)lenill-lH-benzo[d]imidazol-2-amina; N-( 4-( 3-bromopiridln-2-iloxi)fenil)-1 H-benzol d]imidazol-2-amina; 6,7 -difluoro-N-( 4-(3-metilpi ridin -2-1loxi)Ienil1-1 H -benzol d]imldazol-2 -amina; N-(4-(3-(trilluorometll)piridin-2-1loxi)lenill-1H-henzo[d)imidazol-2-amlna; 6,7 -dilluoro-N-(4-(3-(trifluoromatil )piridin-2-ilmd )fenill-l H-banzoldlimidazol-2-amina; l -metil-N-( 4-(3-metilpirldin-2-iloxi )fenll)-1 H-bElnzo[d)imidazol-2-amina; l-metil-N-( 4-(3-(trifluoromelil )pi ridin-2 -iloxi)fenif)-1 H-benzo[ d]imldazol-2-amina; 4-meti-N-( 4-(3-{trifluorometil)pi ridin-2 -ioxi)fenil )-1 H-benzo[ d]imidazol-2 -amina; N-(4-(piridin-2 -iloxi)lenil)-1 H-benzold]imidazol-2 -amina; N-(4-(3-fluoropiridin-2-IIOI(i)fenil)-I-metil-1 H-benzo[ d]imidazol-2-amina; 5-fluoro-N-(4-(3-(trifluorometil)plridin-2-iloxi)f€lnil)-1 H-benzo[ d)imidazol-2-amina; 2-(4-(3-(trifluorometll)piridin-2-iloxi ~enilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-5-lt;:a rbonit rilo;
    6-cloro-5-lluoro-N-(4-(3-(trifluoromet¡l)piridin-;~-iloxi)fenil)-IH-benzold]lmidazol-2-amlna;
    N-( 4-(3-ciClop ropllpiridin-2-iloxl)fenil)-I-metil--1 H-benzo(d]imidazol-2 -amina; N-(4-(3-cloropiridln-2-iloxi)fenll )-1 -metil-1 H-betnzo[ d]imidazol-2 -amina; 4-fluoro-N-(4-( 3-(trifluorometillpiridin-2-lIoxi lfenll 1-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina; 5,7-difluoro-N-(4-( 3-(trifluoromellllpi ridin-2-ilo;(i)lenil)-1 H-benzo[ djlmldazol-2-amina: 5,6-difluoro-N-(4-(3-(trifluorometil)pirldin-2 -ilo;(Í )Ienll1-1 H-benzo[ d]imidazol-2 -amina: N-(2-fluoro-4-( 3-(trifluorometil)piridin-2-iloxl llenil 1-1 H-benzo[ djimidazol-2-amina;
    279
    1-isopropil-5-{trifluorometil )-N-( 4-(3-(trifluoromelil )piridin-2 -¡Ioxilfenil )-1 H-benzo[d]imidazol-2-amloa; N-(4-(3-(trif!uorometil)piridin-2-iloxi)fenil)-1 H-jmidazo[4,S-blpiridin-2-amlna: N-( 4-(3-(lrifluorometil )piridin-2-iloxi)fenil )-1 H-imidazo[ 4 ,5-c]plridin-2-amina; N-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-¡loxi)fenil)-7H-purin-8-amina; 1 -melil-S-(trifluorometil)-N-( 4-(3-(lrlfluorometi l)piridin-2-iloxl )fenll )-1 H-benzold]imidazol-2-amina; S-lIuoro-l-metil-N-( 4-{3-(lrifluorometll)piridin-.2-iloxi)fenil)-! H-benzo[d]lmidazol-2 -amina; S -cloro-1-etil-N-( 4-(3-(trilluorometil)piridin-2-ifoxi)Ienil)-, H-benzo[ d]imidazol-2 -amina; 4-fluoro-N-( 4-(3-(2 -metilpiridin-4-II)plrldin-2-iIIJxi )fenil )-1 H -benzo[d]imidazol-2-amina; 4,6-difluoro·N·(4·(3·(2·metilpiridinA-il)piridin-·2-iloxl)fenll)-1 H-benzo[d]imidazol-2 ·amlna; N·(4-(3-fluoropiridin.2.iloxi )fenil )., H-benzo[d]imidazof-2-amina; N·(3·fluoro+(3·(trifluorometil)piridin·2-iloxi)h~nil)-1 H-benzo[d)imidazol-2-amina; N·(6-(3-(trifluorometil )piridin·2-lloxi)piridin-3-il )-1 H-benzo[d)lmidazol-2-amina: N-( 4-{3-ciclopropilpiridin-2-iloxi)fenil)-' H ·imld azor4,5-b)piridin-2-amina; N-(4-(3-ciclopropilpiridin·2-iloxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin·2·amlna; N·(4-(3-morfolinopiridin-2.iloxi)fenll)·1 H·lmidazo[4,5-c]piridin-2-amina: N-(4-(3-ciclopropilpiridin-2·iloxi)fanil)benzo[d)oxazol.2·amina; N-(2-fluor0-4-(3-(trifluorometil)piridin·2-iloxi)limil)benzo[d)1iazol·2-amina; N-(S-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi )piridin-2·il )·1 H-benzold)imidazol.2-amina; 2-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)-N-(luran-2-jlmelil)nicolinamida; N-(4-(3-bromoplridin-2-iloxi)fenil)benzo[d)tiazol-2-amina; 1-( (2-{ 4-(benzo[d]tlazol-2-ilamino )fenoxi)piridin -3-il )metil )pirrolidin·3-ol; 4-(2-( 4-(benzo( d]tiazol-2-carbonil )fenoxi)pirid in-3·iI)benzonitrilo; (4-(3,3'-bipiridin.2-iloxi)fenil)(benzo[d)liazol-2·-il)metanona; benzo[d]tiazol-2-il(4-(3-morfollnopirldin-2-iloxi)fenil)melanona; 4-(2·( 4·(benzo[ d]tiazol.2-lIamlno )fenoxi)piridil1-3-il )benzonltrllo; 3-(2-(4-(benzo[d]liazol-2-ilamino)fenoxi)piridin·3-U)benzonitrilo; N-(4-(3-ciclopentenilpiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazol-2-amina; N-(4-(3,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]liazol··2-amina; N-(4-(3-(2-meloxipirimidin-S·il)piridin-2-iloxi)fElnil)benzo[d]tiazol-2·amina; N-(4-(3-(pirimidin-S-i1)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazoj-2-amina:
    4-(2-(4-(benzo[d)tiazol-2·ilamino)fenoxi)piridin·3·iI)benzoato de metilo; N-(4-(3-(3-metoxifenil)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[djliazo1-2·amina; N-(4--(6'-metoxi..J,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)benz:o[d)tiazo1-2-amina; N-(4-(6'-clor0-3,3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)benzo[dltiazol-2-amina; N-(4-(2'-melil-3,4'-biplridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]liazol-2-amina; N-(4-(2' ·fluoro..J, 4' -bipiridin-2-lIoxl )fenil)benzo[dltiazol·2-amina;
    N-(4-(3-(quinolin-5·il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[djliazo1-2-amina;
    \O
    N-(4-(3-(2.3-dihidrobenzo[b][1,4)dioxin-6-il)pirldin-2-iloxi)fenil)benzo[d}tiazol-2-amina;
    N·(~3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piridin-2-IIO)(i)fenil)benzo{d]tiazol-2-amlna;
    N-(4-(3-(benzo(dJ[ 1 .3)dioxol -5-il)piridin-2-iloxi)'eni ~benzo(d)tiazol-2-amina; N-(4-(3-ciclohexenilpiridin-2-iloxi)lenil)benzO[ d)tiazol-2· amina; N-{4-(3-(qui nolln.4-I1)piridin-2-iIoXl)fenil)benzo{d)tiazol-2-amina;
    N-(4-(3-(3,6-dlhldrO-2H-plran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[d~iazol·2·amina;
    N-(4-(6'-metil-3,3'-blpiridin-2-iloxi)fenil)benzo(d]tiazol-2-amina; N-(4-(2'-metoxl-3, 4' -blpiridin-2-iloxi)lenil)ben:zo[ d]liazol-2-am ina; No(4-(3,3'-biplrldln-2-iloxi)fenil}-1 H-benzo[ d~rllidazol-2-am ina; l-metilquot; N-(4-(Squot;-metil-3,3' -bipiricin-2 -iloxi)fe nil)-1 H·benzoldJimidazol·2-amina; N-( 4-(S' -metil·3, 3'-bipiridin-2-iloxi)fenil)-1 H-bl~nzo[djimidazOl·2-amina; N-(4·(3-ciclopantenllpiridin-2-iloxi)fenll)benzo[d]tiazol-2-amina; N-(4·(5'-(meliltio)-3,3'·bipiridln-2·iloxi)fenil)be:nzo(d]1iazol-2-amina;
    N-(4-(4'-metoxl·3,3'-bjpiridin-2-iloxi)fenil)bem~o[d)tiazoi-2-amina;
    (1 H·benzo(d]imidazol·2-il)(4·(3-(tetrahidro-2H-plran-4-II)piridin-2-iloxi)fenil)meranona; (IH-imidazo(4,5-b1piridin.2-il)(4-(3-(tetrahidro-2H-plran-4-il)pltidin-2-iloxi)fenil)metanol; 2-(dilluoro(4-(3·(letrahidro-2H-piran-4--il)plrlcli n-2-iloxl)fenil)metil)-1 H-benzoldlinidazol; (4-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-jl)piridin-2-iloxi)fe nil)( 1 • metil-1 H-ben zo{dJ mldazal-2-il)metanooa; (1 -metil-1 H-benzo[dFmidazol-2-il)( 4-(3-(tetrallidro-2H -piran-4-II)pirldin-2 -iloxl)fen Il)metanona: 1-(4-metoxibencil)·N-(4-(3-(lelrahidro-2H-pirM -4-il)piridin·2-iloxi)fenil)-1 H·benzo[d]lmidazol-2-amina; 7 -metoxi-N-( 4-( 3-(teuahidro-2H -piran -4-il)pi ti din·2 -lIoxi )feoil)-1 H·benzo( d]imldazol-2-amina: N-(4-(3-(letrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazoi-2-amina; N-(4-(3-(letrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-i)OlÓ)fenil)benzo(d)olt8.2o/-2-amlna; N-( 4-(3-( 4-fluorotetrahldro-2H-piran-4-il)piridio-2·iloxi)fenil)benzo[d jtiazol-2·amina; 4-(2-(4-(benzo{d)tiazo/-2-ilamino)fenoxi)plridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4·oI; (1 H-benzo(djimldazol-2-it)(4-(3-(4-(dtfluoromotll)telrahidro-2H-piran-4-il)piridin·2-iloxi)fenil)metanona; ( 1 H-benzo[ djimldazol-2 -il)( 4-(3-(telrahidro-2H-piran-3-il)piridin-2-iloxi)fenit)melanona; N-(4-(3-(letrahidro-2H-piran-3-II)piridin-2-lloxl)fenll)benzo{d)tiazot-2-amina;
    (±)-N-(4-(3-(teltahldro-2H-piran-2-it)piridin-2-iloxi)fen~)benzo[djliazol-2·amina;
    (1 H-benzo(d)imidazol-2-il)( 4-(3-«1 R,4R) -4-hidroxlcif;lohexil)piridi n-2-iloxi)lenil)melanona; (IH-benzo(d)lmidazol-2-il)(4-(3-« 1S,4S)-4-hidroxicidohe ..il)piridin·2-iIOld)fenil)metanona; 4-(2-(4·(benzo[dltlazol-2-lIamino)fenoXllpiridin-3-Il)ciclohex-3-eno1; 4·(2-(4-(benzo[d]tlazol-2-itamino)fenoxi)pirldin-3-il)ciclohexanol; ( 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)( 4-(3-( (1 r ,4r)-4-hidroxi-4-melilciclohexil)piridln-2-iloxi)fenil)metanona; (1 R ,4A )-4-(2-( 4-(benzo[ djtiazol-2-ilamino )fenoJd)plrldin-3-i)-I-metitciclohexanol;
    28 1
    (1H-benzo{d)imidazol·2·il)(4-(3-«lS.4Sl-4-hidroxl-4-(trifluorometil)clclohexil)piridin-2-iloxi)fenil)melanona; ( 1 H·benzoldjimidazol-2-il)(4-(3-« 1 R .4R)-4-hldroxi-4-(lrifluoromelil)ciclohexil)piridin-2-iloxi )fenil)metanona; (1 H-.benzo[dJimldazol-2-il)(4-(3-«lS.4S)-4-etil-4-hidroxiciclohexil)piridin-2·iloxilfenlllmetanona: (1 H·benzoldjimldazol-2-il)(4-(3-( ( 1 R. 4R)·4-e~I-4-hidroxiciclohexil)piridin-2.iloxi )feni I)melanona; (4-(3-«48,78)-' -oxaespiro(3.5]nonan· 7 -il}pi, idin-2-~oxi)fenil)(1 H-benzold]imidazol-2·il)metanooa; 4-(2-(4-(1 H-bcnzo(d]imidazol-2-lt;:arbonil)fenoXl)piridin-3-il)ciclohexanona: 4-(2-(4-(benzO[d]tiazol-2-flamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanana; 4-(2-(4-(lH-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenc)xi)piridin-3-il)cictoheplanona: (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(3-(oxepan-4-itlpiridin-2-iloxi)lenil)metanona; N-(4-(3-(oxepan-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzc)[dltiazol-2-amina; 5-(2-(4-( 1 H-benzoldJmidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)azepan-2-ona; 5-(2-(4-( 1 H-benzo(djimidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)-'-melilazepan-2-ona; (rac)-cis-3-(2-(4-(benzo[d]liazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol; (rac)-lrans-3-(2-(4-(benzo[djliazol-2-ilaminolfenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol; (rac)-E-3-(2-(4-(benzo[d)liazol-2-ilamino}fenm(j)piridin-3-jl)-I-metílciclohexanol; 4-(2-( 4-(be nzo(djllazol-2-ilamino )fenoxilpi ridin-3-il )-I-melilpiperidin-2-on a; 4-(2-{4-( 1 H-benzol d]imldazol-2 -carbonil)1enoxl)p1r1din-3-i!)-1 -metilpiperidin-2 -01'18; (R)-4-(2-( 4-( 1 H-benzo[dlimidazol-2-carbonil)1enoxi)piridin-3-~)-I-metilpirrolid¡n-2-ona; (8)-4-(2-(4-( 1 H-bertzo( djimidazol-2 -carbonil )fenoxi )piridln-3-¡1)-1-meli~irro~din-2-ona; 4-(2-(4-( benzoldjliazol-2-~amino)feooxi¡piridi n-3-11l-, -melilpirrolidi n-2-ona 1-(4-(2-(4-(' H-benzo[d)imidazol-2-carbonil)fe) noxl)piridin-3-1I}pipe rldin-1 -il)etanona; , -(4-(2-( 4-(benzo[ cf]liazol-2-ilamino )fenoxi)piridin-3-iI1-5,6-dihldroplridin-1 (2H)-1I )etanona; 1 -(4-(2-( 4-(OOnzo( d]liazol-2-ilam Ino )fenoxi)piridin-3-il)piperidin-l-il)atanona; 4-(2-(4-( 1 H-benzo[dli midazol-2-carbonil)feooxi)piridin-3-i1lpiperídin-l-carboxilalo de lerc-butilo: (1 H-benzoldjimidazol-2-il)(4-(3-(piperidin-4-il)piridin-2-itoxi)feniI)melanona; 1 -(5-(2-(4-(' H~enzo{d]imldazol-2 -carbonil)fe:noxi)pilidin -3-1 Il-3,4-dihidropirldin-l (2H )-il )etanona; (8)-, -(3-(2-(4-( 1 H-benzo[d)imidazol-2-carbon ji )Ienoxi }piridin-3-~lpiperidin-l -il)elanona: (A)-1 -(3-(2-(4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-carbonil)fenoxi )piridin.a-il )piperidln-l-il)etanona; (8}-1 -(3-(2-( 4-(benzo[d]tlazol-2-ilamino )feno~:i)pi ridi n-3-il)piperid in-1-il)e1a nona; (R)-1-(3-(2-(4-(benzo[d)tlazol-2 -ilami no)fenoxl )pi ridin-3-il )piperidin-1 -il)elanona; (R)-1-(2-(2-(4-( 1 H-benzo[d)imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)piperidin-1 -il}etanona.; (8l-1 -(2 -(2-(4-(' H-bertzo(d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin -3-il)p~eridin-l -¡I )etanona; 1-(3-(2-(4-(1 H -benzo{ djimidazol-2-carbonil )Ieno»)plridln-3-il)pi rrolidin-1-iI)etaI10na; 1-(3-(3-(4-( , H-bttnzo[d]lmidazol-2 -carbonil )Ie noxi)pirazin-2-il)pipe ridin-, -il)etanona; N-(4-(3-(tetrahidroluran-2-il)piridin-2-lloxi)fenll)benzo{d)tiazol-2-amina; (A)-(l H-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(3-(lelrahidmfuran-2-il)plr1din-2-~oxi)fenil)mEltan~a
    (8l-(1 H-benzo( d]imidazol-2-il)(4-(3-(tatrahidmfuran-2-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona: N-(4-(3-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-2-iloxi)fen!l)benzo[d)tiazol-2-amina; ( 1-(2-fluoroetil)-1 H-benzo[d]imidazol-2 -jl)( 4-(:3-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-2-iloxi)fenil )metanona; 3-(2-(4-(1 H-benzo[dlimidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)c:lclopent-2-enana; ( 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(3-hidroxiciclopentil)piridin -2-iloxi)fenil)metanona; 3-(2-(4-(benzo[d)tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclopent-2-enona; 3-(2-(4-(benzo[dJtiazol-2-ilamino)lenoxi)piridin-3-il)ciclopentanol; 3-(2-(4-( 1 H-benzo(djimidazol-2-carbonil )lenoxi)piridin-3-il )ciclopentanona; 3-(2-(4-(benzo[d)tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclopentanona; (1 H-benzo[d)imidazol-2 -il)(4-(3-( (1 S,3S)-3-hidroxi-3-(trinuorometil )ciclopentil)piridin-2-iloxi )fenil)metanona; (1 H -benzo[d)imidazOr-2-il)( 4-(3-({ 1 S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclopenlil)piridin-2 -iloxi)fenil)metanona; 3-(2-(4-(benzo[d)tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)-t-metileiclopentanol; 1 H -bencimidazol-2-11(4-«3-(1 , l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2 -piridlnir)oxi)fenil)metanona; N-(4-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-ik)xi)fenil)benzo(d]tlazol-2-amina; (1 H-benzo[djimidazol-2-il)(4-(5-(1 .2.3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-iloxi)fenil)metanona; 1-(4 -( 4-( 4-(benzo[d]tiazol -2 -ilamino )fenoxi)pirimldin-5-il)-5 ,6-dihidropiridin-l (2 H) -il)etanona; (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(2'-fluoro-6-met()xi-3.4'-bipiridIn-2-iloxi)fenil)metanona: (IH-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(4-lluorotetrahidro-2H-plran-4-il)pirldin-2-iloxi)fenil)metanona: (4-(3-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-~!-iloxl)Ienil)( 1-metll-l H-benzo(d)imidazol-2-il )metanona: 1-(4-(2-(4-( 1 -metil-t H-benzo(d)imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridin-3-il)piperidin-l -il)etanona: (±)-(1 H-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-2-iloxl}fenil)metanona; (1 H-benzo( d]lmldazOI-2-il)(4-(3-« Is,4s )-4-hid roxi-4-metliciclohexil)plrldln-2-iloxi)fenll)metanona; (1 s.4s)-4-(2-(4-(benzo(d]tiazol-2-ilamino)fenoxi )pi ridln-3-il)-1-metllcielohexanol; (rae )-cis-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-1I)(4-(3-(3-hldroxicielohexll )piridin-2-iloxl )fenil )metanona: (rae)-tranS-(1 H-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(3-(3··hidroxlclclohexil)plrldin-2-iloxi)lenil)metanona: (rae)-E-(1 H-benzo{d]imidazol-2-il)(4-(3-(3-hldroxi-3-metllciclohexil)pIrldin-2-iloxi)lenll)metanona; (1 H-benzo(d]imidazol-2-il)(4-(3-(letrahidrofumn-3-il)piridin-2-iloxi)lenil)metanona; 2-(4-( 1 H-benzo(d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)-N-(2-(piridln-2-il)etil)nicotinamida; 2-(4 -( 1 H-benzo( d)imidazol-2-carbon j)lenoxi)-N -fenetil nieotinamida; (8)-2-(4-(1 H-benzo[d]imidazoJ-2-earbonil)fenoxi)-N-(2-fenilpropil)nicotinamida; (R )-2-(4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-carbonil)fennxi)-N-( 1 -hidroxi-3-fenilpropan-2-il)nicotinamida; (S)-2 -(4-( 1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)lenoxi)-N-( l-hidroxi-3-lenilpropan-2-il )nicotinamida; (S)-2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)-N-(1-metoxi-3-lenilpropan-2-il)nicotinamida; 2-(4-( 1 H-benzo( djimidazol-2-carbonil)fenoxi)-N-(2-(tiolen-2-il)etil)nicotinamida; (S )-2-(4-( 1 H-benzo[dlimidazol-2-carbonil )fenoxi) -N-( l-metoxipropan-2-il)nicotinamida; 2-(4-(1 H-benzo(d)imidazol-2-carbonil)fenoxi)-N-(2-(plridin-2-il)etil)nleotinamida:
    !O
    2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)lenoxi)··N-(2-hidroxietil)nicotinamida;
    (rae)-2-( 4-( 1H-benzo[ d]imidazol-2-carbonil)fElnoxi)-N-( 1-(piridin-2-il)propan-2-il)nicotinamida.;
    2-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)··N-(2-melil-.2-(piridin-2.il)propil)nicotinamida;
    2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)··N-(I -bencilciclopropil)nicolinamida;
    (S)-2-(4-(IH-benzo(d]lmidazol·2-carbonil)fenoxi)-N-(I-hidroxi-3-(4-meloxifenll)propan-2·II)nicotinamida;
    (8)-2-(4-( 1 H-benzoldJimidazol-2-carbonil)fen oxi)-N-( l-hldroxi-3-( 4-hidroxifenll)propan-2-il)nicolinamida:
    2-(4-(1 H-benzo[ d]imidazol-2-catbonil)fenoxl)··N-(2,3-dihidro-' H-lndM-2·jl)nlcotinamida;
    (R)-2-(4-(1 H-benzo[d]imidazo/-2-carbonil)fenoxi)-N-(2-fenilpropU)nic01lnamida;
    2-(4-(1 H-benzo[djlmidazol-2-carbonil)fenoxi)··N-(1-(4-fluorofenll)-2-metllpropan-2-II)nicotinamida;
    (rac)-2-( 4-( 1 H-benzo[ d]imidazo/-2-carbonil)fe noxi)-N-( 1-( 4-fluorofenil)propan-2 -il)nicotlnamida;
    (A)-(1 H-benzoldJimidazol-2-il)(4-(3-(telrahic:Jr'Jfuran-3-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
    (S)-(l H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(letrahldf()'Uran-3-il)piridin-2-lIoxi)fenil)metanona;
    (A)-N-(4-(3-(letrahidrofuran-3-il)piridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazol-2-amina;
    (S)-N-(4-(3-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-2_iloxi)fenil)benzo[d]liazol-2-amina:
    (S)-(l H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(tetrahidf()furan-2-il)piridin-2-iloxi)fenil)melanona;
    (A)-(l H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-(tetrahidf()'uran-2-il)piridin-2-iloxi)'enil)metanona;
    (1 H-benzoldJimidazol-2-il)( 4-(3-( (1 R, 3R)-3-(h idroximetil )ciclopenlil)pi ridin-2-iloxi)'enil)metanona;
    ( 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)( 4-(3-( (1 R,3S)-3-(h idroximelil)ciclopentil )piridin-2-iloxi)fenil)melanona;
    (1 H-benzo[ d]imldazol-2-il)( 4-(3-( (1 S ,3S)-3-(h¡droximetil}ciclopentil)pirldin -2 -iloXÍ)'enil)metanona;
    (1 H-benzo[ djimidazol-2-il)( 4-(3-( (1 S,3A)-3-(h idroxlmetil)ciclopentil )piridln-2-iloxi)fenll)metanona;
    (1 H-benzo( d]imidazol-2-il)( 4-(3-« 1 S,3A)-3-hil:Jroxiciclohexil)piridin-2 -iloxi)'enil)metanona;
    (1 H-benzo[ d]imidazol-2-1I)(4-(3-((1 R,3S )-3-hli:iroxicicIOhexil)piridin-2-iloxi)lenll)metanona;
    (1 H-benzo( d]imidazol-2-il)( 4-(3-« 1 S,3S )-3-hi¡jroxiciclohexil )piridin-2-iloxi )fenll)metanona:
    ( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)( 4-(3-( (1 R ,3R)-3-hidroxiciclohexil)piridin-2 -lIoxi)fenil)metanona; (1 r,4r)-4-(2-(4-(benzo[d]liazol-2-ilamino)fenOld)piridin-3-11)ciclohexanol;
    (1 r,4s)-4-(2-(4-(benzo[ d]liazo/-2-ilamino)feno.xi)piridin..J-il )ciclohexanol;
    (1 R,3S)-3-(2-(4-(benzold]liazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol;
    (lS,3R)-3-(2-(4-(benzo[d)tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclohexanol:
    (1 S,3S)-3-(2-(4-(benzo[d]liazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)cidohexanol;
    (1 R.3R)-3-(2-(4-(benzo[d]liazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciCIOhexanol;
    (R )-1-(3-(2-( 4-( 1 H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)fenoxi )piridin-3·il )piperidin-1 -illetanona;
    (S)-l -(3-(2-(4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-carbon il)fenoxi)piridin-3-il)piperidin·l-il)elanona;
    «1 H-benzo{d]imidazol-2-il)(4-(3-«lS,3R)-3-hidroxiciclopentil)piridin-2-iloxi)fenil)melanona;
    «1 H-benzo[d]imidazol-2-JJ)(4-(3-«1 R,3S)-3-h¡droxiciclopentil)piridin-2-iloxi)fenil)metanona;
    « 1 H-benzo[d]imldazol-2-11)( 4-(3-«1 S, 3S )-3-hidroxiciclopentil)pj ridin-2-iloxi) fenil )metanona;
    «1 H-benzo[ djimldazol-2-JJ)(4-(3-« 1 R,3R )-3-h Idroxiciclope ntil)piridin-2-iloxi)fenil)melanona:
    284
    (1 R,3S)-3-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclopentanol; (1 R ,3R)-3-(2-( 4-(benzo(dltiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)ciclopentanol; (1S,3R)-3-(2-(4-(benzo(d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridln-3-il)ciclopentanol; (1S,3S)-3-(2-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3--il)ciclopentanol; (S)-3-(2-(4-( 1 H-benzo[ d)imidazol-2-carbonil)fenoxi)piridln-3-il)ciclopentanona; (R)-3-(2-(4-( 1 H -benzol d)imidazot-2-carbonil)l'enoxi)piridin-3-il )ciclopentanona; ( 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-( (1 A ,38 )-3-hidroxi-3-metllciclopentll)piridin-2-Jloxi)fenil)metanona: (1H-benzo[d]imidazol-2-1I)(4-(3-«lS,3S)-3-hidroxi-3-metilcidopentil)plridln-2.iloxi)fenlJ)metanona; (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(3-«1 R,3R)-3-hidroxi-3-melilciclopentll)piridin-2-iloxi)fenil)metanona; (lH-benzo[d]lmidazol-2-il)(4-(3-«lS,3R)-3-hklroxi-3-metllclclopentil)piridin-2-iloxi)fenll)metanona; (1 S,3R)-3-(2-(4-( benzol d]tiazol-2-ilamlno )fen oxi )pl ridin-3-il)-l-melilciclopentanol; (1 R,3R) -3-(2-( 4-(benzo[ d]tiazol-2-ilamino)fenoxi)piridln-3-II)-1-metllclclopentanol; ( 1 R, 3S)-3-(2-( 4-(benzo[ d)liazol-2 -ilamino)fenoxi)plridin-3-il)-l -melilciclopentanol; (1 S ,3S)-3-(2-( 4-(benzo{d]tiazol-2-lIamino)fen,:)Xi)piridin-3-il)-l-metilclclopentanol; ( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)( 4-( 3-« 1 R ,3R)-3-hidroxi-3-(trifluoromelil)ciclopenlll )piridin-2-iloxi)fenil )metanona; ( 1 H-benzo[d]imidazol-2-il)( 4-(3-« 1 S, 3S)-3-hidroxi-3-(lrlfluorometll)ciclopentil)pi ñdin-2-iloxJ)tenil)metanona; (8)-2-(4-( 1 H-benzo[ d]imidazol-2-carbonil)ten,m)-N-( 1 -( 4-fluorofenil)propan-2 -il)nicotinamida; (R)-2-(4-( 1 H-benzo( d]imidazol-2-carbonil)fen,oxi)-N-( 1-( 4-fluorofenil)propan-2-il)nicotinamida;
    (S) -2-{4-( 1 H -benzo( d)imidazol-2 -carbonil)femJxi)-N-{l -(piridin-2 -i1)propan-2 -il)nicotinamida; (R)-2-(4-( 1 H-benzo( d]imidazol-2-carbonil)fenoxi)-N-(1 -(piridin-2-il)propan-2-il)nicotlnamida; (1 S,3S )-3-(2-( 4-(benzo{ d]tiazol-2-ilamino )femJxi)pi ridin-3-il)-I-melilciclohexanol; (1 R, 3A)-3-(2 -(4-(benzo[ djtiazol-2-ilamlno )fen oxi)plrldin-3-il)-1-metilciclohexanol; (1 H-benzo(dllmidazol-2-il)( 4-(3-« 1 S,3S)-3-hidroxi-3-melilciclohexil)pl ridin-2-iloxi )fenil)melanona; ( 1 H-benzo[ d]imidazol-2 -il)( 4-(3-«1 R,3A)-3-hidroxi-3-metilclclohexil)pirldin-2-iloxi)fenll)metanona; o cualquier sal farmaceulicamenle aceptable del mismo.
  21. 24. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: (4-(3,4' -bipiridin-2 -iloxi)fenil)( 1 H-benzo[ d)imlclazoI-2-iI)metanona; (IH-benzo[d]imldazol-2-il)(4-(3-(2-metoxipiridlin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)melanona; (1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)( 4·(3-( l-metil-l H-pl razol-4-iI )plridin-2-iloxi)f8nil)metanona; (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)( 4-(3-( l-ciclopropil-l H-pirazol-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)metanona; (1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)(4·(3-(pi rimidin-4-il) piridin-2-iloxi)fenil)metanona: (1 H-benzo[d)imidazol-2-il)(4-(3'-metoxi-3,4'-blpiridin-2-iloxi)fenit)metanona: (5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-{2'-fluoro-3,4'-bipiridin-2-iloxi)fenil)melanona; (1 H-benzo[ d]imidazol-2-il)( 4-(3' -metoxi-3, 4' -bipiridin-2·¡¡oxi)fenil)metanona: N-( 4-(3,4' -bipi ridin-2·iloxi)fenil)benzo[ d]tiazol-2-amina; N-{4-(3-(piridln-4-il)piridin-2-iloxi)fenll)-t H-benzo[d]imidazol-2-amina;
    N-( 4-( 3-(pirlmldln-4-il)piridin-2-iloxi)lenil)-' H-benzoldjimidazol-2·amlna:
    4,6·difluoro-N-(4-(3-(pirimidin-4-II)plridin-2-ilclxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina;
    4-fluoro·N-(4·(3·(pirimidin-4-iI)pirldin-2 -iloxillen N)-1 H-benzo{d]imidazol-2-amina;
    4-fluoru-N-( 4·(3-(piridin-4-il)piridin·2-iloxi)fenll)-1 H-benzo[d]imidazol-2 -amioa;
    5 4,6·difluoro-N-(4-(3·(plridin·4-iJ)pindln-2-ilollt;i)fenil)-lH-benzo(d]imidazol·2·amina; N-{ 4-{3-(piridln-4-i1lplridin-2-iloxi)lenil)benzo{ dttiazol-2 -amina; N·(4-(3'-m atoxl-3, 4' -blpiridi n-2 -iloxi)fenil)benzo[dltiazol·2 -amjoa;
    N-(4-(3-(plrimidin4-il)piridin-2-iloxi)fenil)bem:o[d]liazoJ-2-amina; N-(4·(2'-(bifluoromelil)-3,4'-biplrldin-2-iloxi)lenil)benzoIdjliazol-2-amina; 10 {1H-benzo(d]lmldaZol-2-HX4-(5-(2-fiuoropiridin.4-¡¡)-2-metoxipirimidin-4-iloxi)fenil)metanona: o cualquier sal farmacéuticamenle aceptable del mismo.
  22. 25.
    Compuesto según la reivindicación 24, para su uso en el lralamiento de estados (J.Ie pueden trata rse con inhibidores de POE10,
  23. 26.
    Compuesto para su uso según la reivindiCIK:i6n 25, en el que dicho estado se selecciona del grupo que
    15 consiste en psicosis, enfennedad de Parllt;lnson, demencias, trastorno obseslvo-compulsivo, discinesia tardía, coreas, depresión, trastomos del estado de ánimo, impulsividad, toxicomanfa, trastorno de hiperacUvidadldélicit de atención (THOA), dl~preslón con estados parkinsonianos, cambios de personalidad oon enfermedad del núcleo caudado o putal1len, demencia y manía con enfermedades del núcleo caudado y palidal, y compulsiones con enfermedad dol núcleo palidal.
    20 27. Compuesto para su uso según la retvlndicnción 25, en el que dicho estado se selecciona del grupo que consiste en esqUizofrenia, trastorno bipolar y trastomo obsesivo-compulsivo.
  24. 28. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 24 y un portador o diluyente farmacéutlcamente aceptable.
    286
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