TW201030001A - Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors - Google Patents

Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors Download PDF

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TW201030001A TW098138717A TW98138717A TW201030001A TW 201030001 A TW201030001 A TW 201030001A TW 098138717 A TW098138717 A TW 098138717A TW 98138717 A TW98138717 A TW 98138717A TW 201030001 A TW201030001 A TW 201030001A
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Frank Chavez Jr
Ning Chen
Frenel Fils Demorin
James R Falsey
Mike Frohn
Paul Harrington
Dan Horne
Essa Hu
Matthew R Kaller
Roxanne Kunz
Holger Monenschein
Tom Nguyen
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Andreas Reichelt
Shannon Rumfelt
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Kelvin Sham
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Description

201030001 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文中所提供者為某些峨咬與t定化合物，其係為蘭〇 抑制劑，含有此種化合物之醫藥組合物，及製備此種化合 物之方法。亦於本文中提供者為治療可藉由抑制pDm〇而治 療之病症或疾病之方法，譬如肥胖、非騰島素依賴性糖尿 病、精神分裂症、兩極病症、強迫觀念與強迫 【先前技術】 • 神經遞質與激素，以及其他類型之胞外訊息，譬如光線 與氣味，係藉由改變細胞内之環核甞酸單磷酸鹽（cAMp與 MP)之量而產生胞内汛息。此等胞内信使係改變許多胞内 蛋白質之功能。環AMP係調節cAMP依賴性蛋白質激酶（pKA) 之活性。PKA會使許多類型之蛋自f，包括離子通道、酵 素及轉錄因子磷醯基化，且調節其功能。cGMp發出訊息之 下游介體亦包括激酶與離子通道。除了藉由激酶所媒介之 作用以外，cAMP與cGMP係直接結合至一些細胞蛋白質，且 直接調節其活性。 環狀核甞酸係產生自腺甞基環化酶與甲脒基環化酶之作 用，其會使ATP轉化成caMP，及使GTP轉化成cGMP。胞外 訊息，經常透過G蛋白質偶合受體之作用，調節環化酶之 活性。或者，cAMP與cGMP之量可藉由調節會使環狀核苷酸 降解之酵素活性而被改變。細胞恒定性係藉由刺激誘發之 加強後，環狀核苷酸之快速降解而被保持。會使環狀核苷 酸降解之酵素係稱為3|，5，·環核：y：酸專一磷酸二酯酶（pDE)。 144325-sp-2009] 130-1 201030001 十一種PDE基因族群（PDE1-PDE11)已依其獨特胺基酸序 列、催化與調節特徵及對小分子抑制劑之敏感性為基礎而 被確認。此等族群係被21種基因編碼；而更多接合變種係 被轉錄自許多此等基因。各基因族群之表現型式係為獨 特。PDE在其對cAMP與cGMP之親和力方面係為不同。不同 PDE之活性係藉由不同訊息調節。例如，PDE1係藉由Ca2 + / 攜鈣素刺激。PDE2活性係藉由cGMP刺激。PDE3係藉由cGMP 抑制。PDE4為cAMP專一，且係專一性地被羅利普蘭（rolipram) 抑制。PDE5為cGMP專一。PDE6係被表現於視網膜中。PDE10 序列係利用得自其他PDE基因族群之生物資訊與序列資訊 確認（Fujishige 等人，/. C/^m. 274 : 18438-18445,1999 ; Loughney 等人，234 : 109-117, 1999 ; Soderling 等人，Prac. TVai/. Acad. Sd. ίΛ5Α 96: 7071-7076,1999)。PDE10基因族群係以其胺基酸序列、 功能性質及組織分佈為基礎而區別。人類PDE10基因是很大 的，超過200 kb，對於各接合變種具有至多24個外顯子編 碼。此胺基酸序列之特徵為兩個GAF功能部位（其係結合 cGMP)、一個催化區域及替代地經接合之N與C末端。許多 接合變種係為可能，因為至少三種替代表現序列會使N末 端編碼，及兩種表現序列會使C末端編碼。PDE10A1為會使 cAMP與cGMP兩者水解之779胺基酸蛋白質。關於cAMP與 cGMP之Km值係個別為0.05與3.0微莫耳。除了人類變種以 外，具有高同系性之數個變種已自大白鼠與老鼠兩種組織 與序列數據庫被單離。 PDE10 RNA轉錄本最初係在人類睪丸與腦部中被檢出。後 144325-sp-20091130-1 201030001 續免疫組織化學分析係顯示PDE10之最高含量係被表現於 基底神經節中。明確言之，在嗅結節、尾狀核及阿肯伯氏 核中之紋狀體神經元係富含PDE10。Western氏沾吸並未於其 他腦部組織中發現PDE10之表現，惟PDE10複合物之免疫沉 澱作用在海馬與皮層組織中係為可能。此係指出PDE10在此 等其他組織中之表現含量係比在紋狀體神經元中低100 倍。於海馬中之表現係被限制於細胞體，然而PDE10係被表 現於紋狀體神經元之末端、樹突及軸突中。PDE10之組織分 • 佈係顯示PDE10抑制劑可用以提升cAMP及/或cGMP在表現 PDE10酵素細胞内之含量，例如在包含基底神經節之神經元 中，因此可用於治療多種涉及基底神經節之神經精神病學 症狀，譬如肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、精神分裂症、 兩極病症、迷亂性強迫病症等。 【發明内容】 本發明包括一種新穎化合物，其可用於治療疾病，譬如 PDE10戶斤媒介之疾病及其他病恙，譬如精神分裂症、兩極病 ❿ 症或強迫觀念與強迫行為病症。因此，本發明亦包括包含 此化合物之醫藥組合物，使用本發明之化合物與組合物， 治療PDE10所媒介之疾病及其他病恙之方法，譬如精神分裂 症、兩極病症或強迫觀念與強迫行為病症，及可用於製備 本發明化合物之中間物與方法。 本發明化合物係以下列一般結構表示： 144325-sp-20091130-1 (I)； 201030001 p
(R4)n 或其藥學上可接受之鹽，其中ιη,η,ρ,Ι^,^,Ι^^,Χ^Χ^Χ3, 乂4，\5，父6，又7，\8，乂9，\10，乂11，\12，丫及7係定義於下文。 其他本發明化合物係以下列一般結構表示：
(R4)n
(ID 或其藥學上可接受之鹽，其中m，n，p, y，R2, R3, R4, R9, X1，X5 X6及Z係定義於下文。 其他本發明化合物係以下列一般結構表示：
(R4)r (in) 或其藥學上可接受之鹽，其中m，n，p，y，R2, R3, R4, R9, X1 , X5 X6及Z係定義於下文。 其他本發明化合物係以下列一般結構表示： 144325-sp-20091130-l 201030001
, (IV); 或其藥學上可接受之鹽’其中m，n，Rl，R2，，r4 χ1 χ2 父4，又6,丫及2係定義於下文。
前文僅只是摘述本發明之某些方面，既非意欲亦不應將 其解釋為以任何方式限制本發明。本文所述之所有專利、 專利申請案及其他刊物均據此以其全文併入供參考。 發明詳述 本發明之一方面係關於具有式（I) 一般結構之化合物
或其任何藥學上可接受之鹽，其中：
各X1，X2 ’ X3 ’ X4及X5係獨立為Ν或c ;其中不超過兩個χΐ Χ2，Χ3 及 X4 為 Ν ; X6為Ν或C; 各Χ7，Χ9，χΐ〇及χΐ2係獨立為Ν或C;各X8與X"為c;其中 不超過三個Χ7，Χ9，χΐ〇及Xi2為ν; Υ 為 ΝΗ、NR5、CH(OH)、C(=0)、-CRaRb 或 CF2 ·，或者，γ 與R3形成5-至6-員環’經稠合至含有該γ與r3兩者之環. Z為NH、NR6、S、SO、S02、Ο或C ;其中當沪為N時， z係僅為c ; 144325-sp-20091130-1 201030001 m 為 0，1，2,3 或4; n為0,1或2 ; Ρ為0,1或2 ;
Rl係選自下列組成之組群： ⑻ Η、F、a、Br ' I、Ch 烷基、C!-4 鹵烷基、-ORa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=〇)Rb、_C(=〇)NRaRa、_C(=〇)Rd、-C(=0)-〇-Ra、-ORC、 -NRaRC、-N(Rc)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)Rc、-C(=0)NRaRb 或 -C(=0)NRaRc ; (b)飽和、部份飽和或不飽和3_, 4_，5_，6_或7_員單環狀環， 或飽和、部份飽和或不飽和8-，9_，10·，或12·員雙環狀環， 其中各該環含有〇, 1，2, 3或4個Ν原子，及0, 1或2個選自〇與 S之原子’且其中各該環係被〇,丨，2或3個基團取代，取代基 選自F、Cl、Br、Ch烷基、C!-4鹵烷基、-〇Ra ' -〇C丨-4鹵烷 基、CN、-C(=〇)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -0C(=0)Rb、-〇c(=〇)NRaRa、-OC2.6烷基 NRaRa、-〇C2.6烷基 〇Ra、 -SRa、-S(=〇)Rb、-S(=〇)2Rb、-S(=〇)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、 -N(Ra )C(=0)Rb 、 -N(Ra)C(=0)0Rb 、 -N(Ra )C(=0)NRa Ra 、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ' -N(Ra)S(=0)2Rb、_N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6烷基 〇Ra、_Ci 6烷基 NRaRa、_Ci 6 烧基 ORa、-Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-(:以烷基 〇c(=〇)Rb、-Ch 烧基 C(=0)NRaRa、烧基 C(=〇)〇Ra、r7、r8及酮基； 其附帶條件是該不飽和6-員單環狀環不具有下式： 144325-SP-20091130-1 -8* 201030001
ΑΛΑ ;其中各D!與D2係獨立為Ν或C ;且該部份不飽和 5-員單環狀環不具有下式：
⑹基團-L-R7，其中 L 為 CH2、NH、NiCi - 4 烷基）、-C(=0)NRaRa ((：卜4烷基）、Ο、S、S=0 或 S(=0)2 ; ® (d) C! -6烷基，被0, 1, 2或3個基團取代，取代基選自F、Cl、
Br、C丨-6烷基、C卜4鹵烷基、-ORa、-OC卜4鹵烷基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、_NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 ORa、-CV6 烷基 NRaRa、-CV6 烷基 ORa、R8 及酮 基； R2於各情況中係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、OCV4烷基、 匸1-4烧基或(!!1-4|^烧基； R3於各情況中係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、OCi-4烷基、 CV4烷基、Ch鹵烷基或-NRaC^烷基； R4於各情況中係獨立為F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、 CH2F、ORa 或 NRaRa ; R5為CV8烷基、鹵烷基、-C(=0)Rb或Rc ; 144325-sp-20091130-1 201030001 R6為Ch烷基、Ch _烷基或； R7為飽和、部份飽和或不飽和3-, 4-，5-，6-或7-員單環狀或 8-, 9-, 10-, 11-或12-員雙環狀環，含有0, 1, 2或3個N原子及0或 1個選自〇與S之原子，其係被0, 1, 2或3個基團取代，取代 基選自F、Cl、Br、C卜6烷基、Ch鹵烷基、-ORa、-OCh 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC2_6烷基 NRaRa、-OC2_6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb 、 -N(Ra)C(=0)0Rb 、 -N(Ra )C(=0)NRa Ra 、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、 -NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、-(^.6 烷基 NRaRa、-Ck 烷基 ORa、-CVe烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-CV6烷基 0C(=0)Rb、-Cn 烷基 C(=0)NRaRa、-C^ 烷基 C(=0)0Ra、R8及酮基； R8為CV6烷基，被0,1，2或3個基團取代，取代基選自F、 Cl、Br、Cu烧基、（:卜彳鹵烧基、-ORa、-OC卜4鹵烧基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(:0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6烷基 ORa、-C!-6烷基 NRaRa、-C卜6烷基 ORa、-Cu烷 基 N(Ra)C(=0)Rb、-Ck烷基 0C(=0)Rb、-Ci.6烷基 C(=0)NRaRa、 -Ck烷基C(=0)0Ra及酮基；
Ra於各情況下係獨立為H或Rb ; 144325-sp-20091130-1 -10- 201030001
Rb於各情況下係獨立為苯基、芊基或Ci 6烷基，苯基、 爷基及C] _ &院基係被〇, 1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵 基、C〗-4院基、c〗-3鹵烷基、_〇H、_〇Ch烷基、_NH2、-NHCh 烧基、-0C(=0)Ch烷基或_N(Ci_4烷基）Ci4烷基； RC為C〇_4烧基連結之飽和、部份飽和或不飽和3_，4_，5_，6_ 或7-員單環狀或8-，9-，10-，11-或12-員雙環狀環，含有〇,丨，2或3 個N原子及〇或！個選自〇與s之原子，其中該c〇4烷基與該 環部份基團可被〇,丨，2或3個基團取代，取代基選自F、C1、 參 Br、Ci-6烷基、Ch 鹵烷基、r7、_〇Ra、_〇Ci 4 鹵烷基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OC(=〇)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-〇C2_6 烷基 NRaRa、-〇C2_6 烷基 〇Ra、-SRa、 -S(=0)Rb > -S(=0)2Rb > -S(=0)2NRaRa > -NRaRa ' -N(Ra )C(=0)Rb ' -N(Ra)C(=0)0Rb > -N(Ra)C(=0)NRaRa ' -N(Ra )C(=NRa )NRa Ra > -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)s(=〇)2NRaRa、_NRaC2 6 烷基 NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 〇Ra、_Cl 6 烷基 NRaRa、_Ci6 烷基 〇Ra、^"烷 φ 基 N(Ra)C(=0)Rb、_C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-Ch 烷基 C(=0)NRaRa、 -C卜6烧基C(=0)0Ra、r7、R8及酮基；且
Rd為氮連結之飽和、部份飽和或不飽和5_，6_或7_員環雜 環’含有連結氮及〇, 1或2個其他氮原子，且含有〇或1個硫 或氧原子’該雜環係被〇,丨，2或3個取代基取代，取代基選 自酮基、鹵基、〇ν4烷基、Cl-3i烷基、_0Cl-4烷基、-NH2、 -ΝΗ(ν4烷基及-N(Ch烷基）Cl_4烷基。 於另一項具體實施例中，以下基團： 144325-SP-2009I130-I • 11 · 201030001
/\χ8〆、χ1。 I II
X、-XV 、χ12 係選自下列組成之組群：
、χ8々、X10
I
II 為 ^ν。
於另一項具體實施例中，以下基團 I II χνχ1. 為 於另一項具體實施例中，以下基團
\丨4
//X
1 V X— X
於另一項具體實施例中，以下基團 144325-SP-2009H30-1 -12- 201030001 \χ8<、x10 I IIχνχγ
N、 為 於另一項具體實施例中，以下基團 、Χ〆、Χ10 I II ,xV 、x12 ,Ν^ 為 於另一項具體實施例中，以下基團 /\χ8々χ、χ1。 χνχ1,1
I II 為 於另一項具體實施例中，以下基團
於另一項具體實施例中，以下基團 、X II 一 x \χ12 10 11 為 於另一項具體實施例中，以下基團
於另一項具體實施例中，以下基團 144325-sp-20091130-1 -13- 201030001 \χ12 、 為 基團 於另一項具體實施例中，以下
於另一項具體實施例中，以下基團 (RV r ”（r2)'I、/ ><Sr0、/
為 本發明之另厂方面係關於具有式（la) —般結構之化合物(R2)- I (R' xw，4)η
X9/(R3)p 、χ12 Y- (la); 或其藥學上可接受之鹽，其中m，n，p，RlR2，R3,R4，xl，x2，x3 X，\5’\7，\8，乂9，又1〇，;^11，：^12，丫及2均如式（1)化合物與下戈 任何其他具體實施例中所定義。 本發明之另一方面係關於具有式（Ib) 一般結構之化合物 R1 iR3)p X12、Y’ N (lb)； 或其藥學上可接受之鹽，其中m,n,p，Rl，R2,R3，R'X〗，X2， χ4 ’ X5，X7，X8，X9，χΐ 0，χΐ 1，X12，Y 及 z 均如式（I)化合物與下 任何其他具體實施例中所定義。
144325-sp-20091130-l •14- 201030001 本發明之另一方面係關於具有式（Ic) 一般結構之化合物. R1 (R2)n, Η >(R4)n (Ic); 或其藥學上可接受之鹽，其中m，n，p, Rl , R2，R3，R4，χΐ，χ2，Χ3 x4，x5及Z均如式（I)化合物與下文任何其他具體實施例中所 定義。 ❹ 本發明之另厂方面係關於具有式（Id) 一般結構之化合物·· (RV I JR3)P V1. ... ^(R4)m
(Id)； 或其藥學上可接受之鹽，其中m，n，p，Rl，R2，R3，R4，xl，x2，x3, x4，x5及Z均如式（I)化合物與下文任何其他具體實施例中所 定義。 本發明之另;方面係關於具有式（Ie)—般結構之化合物：
χί > X4 或其藥學上可接受之鹽，其中m，np，Rl，R2，R3，R4，xl，x2，x3, X4，X5及Z均如式(1)化合物與下文任何其他具體實施例中所 定義。 本發明之另-方面係、關於具有式⑽—般結構之化合物： 144325-sp-20091130-1 •15- 201030001 R1
— 帅 或其藥學上可接受之鹽’其中^⑽丨，r2，r3，r4，x1，x2，x3, ΑΧ5及Z均如式齡合物與下文任何其他具體實施例中所 定義。 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 至含有該Υ與R3兩者之環； -NRaC^烷基。
’ Y 為 NH、N-CH3、CF2 或-C(=0)。 ，Y 為 NH。 ’ Y 為-C(=0)。 ，丫為-1^-0^_(：6(：5孑。 ，丫為-〇{2-。 ’ Y與R3形成5-至6-員環，經稠合 其中Y為NH，且R3為(^_4烷基或 於另一項具體實施例中，X1為N或C，且各χ2，χ3，χΐχ5 為C。 於另一項具體實施例中，X5為Ν。 於另一項具體實施例中，X5為C。 於另一項具體實施例中，ζ為NH、N-Ch烧基、Ν-函基Ch 炫•基、S或-C=。 於另一項具體實施例中，z為N或_c= 於另一項具體實施例中，瓜為⑻。 於另一項具體實施例中，η為〇或J。 144325-sp-20091130-1 -16- 201030001 於另一項具體實施例中，p為〇或1。 於另一項具體實施例中，Ρ為〇。 於另一項具體實施例中，：^係選自下列組成之組群：Η、 F Cl Br I OR、C卜 8 燒基、Ch 鹵烧基、-C(=〇)_〇_Ra、 -C(=0)NRa Ra、-ORe 及-C(=〇)NRa Rc。 於另一項具體實施例中，“係選自下列組成之組群、 F、Cl、Br、-ORa、-C(=0)NRaRa、〇RC 及 c(=〇)NRaRc。 於另一項具體實施例中，Ri係選自飽和4_，5_，6或7員單 參環狀環所組成之組群，其中各該環含有M，2或Mg)N原子及 0，1或2個〇原子，且其中各該環係被〇1或2個基團取代， 取代基選自F、a、Br、Cl.6烧基、Ci 4鹵烷基、_〇Ra、_CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)〇Ra 及酮基。 於另-項具體實施例中，R1係選自部份飽和或不飽和4_， 5-，6-或7-員單環狀環所組成之組群，其中各該環含有〇,】，2 ❹ 或3個N原子及原子’且其中各該環係被〇，^2 個基團取代，取代基選自F、cl、Br、Ci6^、Ci4g 基、-ORa、-CN、-C(=0)Rb、（㈣⑽及酮基；其附帶條件是 該不飽^ 6-員單環狀環與該不飽和5_員單環狀環不具有下 式
其中各〇1與〇2係獨立為n或C 於另一項具體實施例中，R1係選自飽和、部份飽和或不 飽和9-或10-員雙環狀環所組成之組群，其中各該環含有〇Λ 2,3或4個Ν原子及0，u2個〇原子，且其中各該環係被α1， 】44325-sp-20091130-1 -17· 201030001 2或3個基團取代，取代基選自F、C1、玢、Cm烧基、& * 鹵烷基、-ORa、-OCh 鹵烷基、CN、_c(=〇)Rb、c(=〇)〇Ra14 -NRaRa、-NRaRe、r7、R8 及酮基。 於另一項具體實施例中，y係選自下列組成之組群：環 己基、環戊基、環戊烯基、環己烯基、環庚基、一氮四圜 基、苯基、2-吡啶基' 3-吡啶基、嗎福啉基、六氫吡啩基、 六氫卩比咬基、二氫味喃基、四氫喊喃基、四氫味喃基、四 氫吹啶基、四氫硫代哌喃基、氧螺[3.5]壬基、一氮七園烷基、 氧七園基、喳啉基’其全部均被〇,丨，2或3個基團取代，取 代基選自F、Cl、Br、（：丨_6烷基、（：卜4鹵烷基、-〇Ra、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-SRa、R7 及鲖基。 於另一項具體實施例中，R〗為-L-R7，其中L為-CH2-。 於另一項具體實施例中，R1為C^6烷基，被0，1，2或3個基 團取代，取代基選自F、Cl、Br、（：卜6烷基、C〗—4鹵烷基、 -ORa、-OC卜4 _ 烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=〇)〇Rb、-C(=0)NRaRa ' -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、-〇C2-6烷基 NRaRa、 -OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-s(=〇)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=〇)〇Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRa C2.6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 _ 6 烷基 〇Ra、-C 卜 6 烷基 NRa Ra、- 6 烷基ORa、R8及酮基。 於另一項具體實施例中，R1係選自下列組成之組群·· C1、 144325-sp-20091130-l -18- 201030001
於另一項具體實施例中，R1係選自下列組成之組群： 144325-SP-20091130-1 -19- 201030001
於另一項具體實施例中，R2於各情況中係獨立為F、Cl、 Br、CN、OH、OCu烧基、CV4院基或Cu鹵烷基。 於另一項具體實施例中，R3於各情況中係獨立為F、Cl、 Br、CN、OH、OCu烷基、C卜4烧基或CV4鹵院基。 於另一項具體實施例中，R4為F或CN。 於另一項具體實施例中，R5為曱基或-CH2-C6H5-F。 於另一項具體實施例中，R6為曱基、-CH2-CH2-F或Re。 144325-SP-20091130-1 -20- 201030001 於另一項具體實施例中，r7為飽和3-，4-，5-或6-員單環狀 環，含有0或1個N原子及〇或1個〇原子，其係被〇,丨，2或3 個基團取代，取代基選自F、C1、Br、Cl6烷基、Ci4鹵烷 基、-ORa、-OC! _4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=〇)NRaRa 、-C(=NRa)NRaRa、-〇c(=〇)Rb、-0C(=0)NRaRa、_〇(：2 6 烷基 NRaRa、 -〇C2_6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=〇)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=〇)Rb、_N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、_N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=〇)2NRaRa、 ® _NRaC2-6 院基 NRaRa、-NRaC2.6 烧基 〇Ra、-(:^炫基㈣!^、-Cu 烧基 ORa、-CV 6 烷基 N(Ra )C(=0)Rb、-C卜 6 烷基 〇C(=0)Rb、-C! - 6 烷基 C(=0)NRaRa、-C] _6烷基 C(=0)0Ra、R8 及酮基。 於另一項具體實施例中’ R7為飽和3_，4_，5_或6_員單環狀 環，含有〇或1個N原子及〇或1個〇原子，其係被〇,丨，2或3 個-ORa取代。 於另一項具體實施例中’ R8為被〇或1個_〇Ra取代之Cl 6 院基。 於另一項具體實施例中’ Ra為Η或被0或1個-OH取代之 Ck 烷基、-OCV4烷基、-0(:(=0)(^4 烷基或-N(Ch 烷基）Ch 烧基。 於另一項具體實施例中，1^為（：0_4烷基連結之飽和、部 份飽和或不飽和3-，5-或6-員單環狀環，含有〇或1個n原子及 0或1個選自0與S之原子’其係被〇或1個基團取代，取代 基選自F、C〗· 6烧基、C〗-4鹵院基、_〇Ra、r7或r8。 於另一項具體實施例中’ Rc為C0_4烷基連結之飽和、部 144325-SP-20091130-1 -21 · 201030001 伤飽和或不飽和9~或1 G_員單環狀環，含有0或1個N原子及〇 或1個選自〇與8之原 卞及0 基選自f、 、，、係被〇’1或2個基團取代，取代 1 6、元基、C卜4齒烷基、_0Ra、R7或R8。 於另U體實施例中，下式基團： Λ l· ，乂 Η
係選自下列組成之組群：
<R4)n 及Η 於另U體實施例中，下式基團：
l· 係選自下列組成之組群： 144325-sp-20091130-1 201030001
本發明之另一方面係關於一種治療可以PDE10抑制劑治 療之症狀之方法’其包括投予式①化合物之步驟。
本發明之另一方面係關於一種方法，其中可以PDE10抑制 劑治療之症狀係選自下列組成之組群：精神病、巴金生氏 病、癡呆症、迷亂性強迫病症、遲發運動困難、舞蹈病、 抑鬱、〜情病症、衝動性、藥瘾、注意力不足/活動過度病 症(ADHD)、伴著巴金生氏病狀態之抑鬱、伴隨著尾狀核 或殼狀核疾病之人格改變、伴隨著尾狀核與淡蒼球疾病之 癡呆症與躁狂及伴隨著淡蒼球疾病之強迫作用。 本發月之另方面係關於一種方法，其中可以阳細抑制 劑治療之錢麵自下列組成之轉：精神分裂症、兩極 病症及強迫觀念與強迫行為病症。 本發明之另-方面係關於-種醫藥組合物，其包含式(D 化合物與樂學上可接受之稀釋劑或载劑。 本發明之另-方面係關料有式(11)1結構之化合物： 144325-sp-20091130-1 -23- 201030001
或其任何藥學上可接受之鹽，其中： ， Z 為 NH、NR6、S 或 〇 ; m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; n為〇, 1或2 ; Ρ為0，1或2 ; y 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; X1為N或C; X5為N或C ; X6為N或C ; 環A為碳連結之飽和或碳連結之部份不飽和4-，5-，6-，7-, 8- 9，10-，11-或12‘員破環，含有〇，1或2個\原子，且含有〇或1 社或〇原子，或氮連結之飽和、氮連結之部份飽和或氮連 不飽和4，5-，6-，7-，8-, 9-，10-，11-或12-員環雜環，含有連結 氮及0，1或2個其他N原子，且含有〇或1個S或〇原子，其令 各該碳環或雜環； R於各情況中係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、OC, _4烷基、 Cl-4燒基或Cl-4由烷基，· 尺於各情況中係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、〇(：卜4烷基、 Cl·4燒基或Cl-4画烷基； i44325-sp-2〇〇91130-1 201030001 R4於各情況中係獨立為F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、 CH2F、0Ra4NRaRa ; R5為(：卜8烷基、Ch鹵烷基、-C(=0)Rb或Rc ; R6 為 Ch 烷基、烷基、-C(=0)Rb 或 Rc ; R7為飽和、部份飽和或不飽和3-，4-，5-，6-或7-員單環狀或 8-，9-，10-，11-或12-員雙環狀環，含有〇，1，2, 3或4個N原子及0 或1個選自Ο與S之原子，其係被0, 1，2或3個基團取代，取 代基選自 F、Cl、Br、C]-6烧基、（^-4 鹵烧基、_ORa、-0(^-4 _ 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-0C(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、-OC2_6烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb 、 -N(Ra)C(=0)0Rb 、 -N(Ra)C(=0)NRaRa 、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRa C2 _ 6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 _ 6 烷基 ORa、_ 6 烷基 NRa Ra、-C! _ 6 烷基 ORa、-Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Ch烷基 OC(=0)Rb、-Cw 烷基 C(=0)NRaRa、-C! .6烷基 C(=0)0Ra、R8及酮基； R8為Ci_6烷基，被0，1，2或3個基團取代，取代基選自F、 Cl、Br、（：卜6炫基、（^.4 鹵烧基、_ORa、-OCu 鹵烧基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 0Ra、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、_N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 0Ra ' -q.6 烷基 NRaRa、-Ci-6 烷基 0Ra、-CV6 烷 144325-sp-20091130-1 -25· 201030001 基 N(Ra)C(=0)Rb、-(：卜6 烷基 〇C(=〇)Rb、-CV6烷基 C(=0)NRaRa、 -Cm烷基C(=0)0Ra及酮基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、F、Cl、Br、C! _ 6烷 基、Ch 鹵烷基、-ORa、-OCh 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、 -C(=0)0Ra、_C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、_0C(=0)Rb、-0C(=0)-NRaRa、-OC2-6烷基 NRaRa、-〇C2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、 -S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb ' -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6 烷基 NRaRa、_ -NRaC2-6烷基 ORa、-Cw烷基 NRaRa、-CV6烷基 ORa、-C卜6 烷 基 N(Ra )C(=0)Rb、_ 6 烷基 〇C(=0)Rb、-C卜 6 烷基 C(=0)NRa Ra、 -C卜6烧基C(=0)0Ra、R7、R8及酮基；
Ra於各情況下係獨立為H或Rb ;
Rb於各情況下係獨立為苯基、苄基或Ci_6烷基，笨基、 芊基及q _ 6烧基係被〇, 1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵 基、C]-4烷基、C卜3鹵烷基、-OH、-0(：卜4烷基、-NH2、-NHC丨-4 烷基、-0C(=0)(V4烷基或-N(CV4烷基）(：丨-4烷基； ⑩ 為c0_4烷基連結之飽和、部份飽和或不飽和3-，4-，5-，6-或7-員單環狀或8-，9-，10-，11-或12-員雙環狀環，含有〇, 1，2或3 個N原子及〇或1個選自〇與S之原子，其中該^ 4烷基與該 環部份基團可被〇, 1，2或3個基團取代，取代基選自F、C1、
Br、C卜6烧基、C卜4鹵烧基、R7、_〇Ra、-OC〗_ 4鹵烧基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=〇)〇Ra、_C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -〇C(=0)NRaRa ' -〇c2.6 烷基 NRaRa、-〇C2-6 烷基 ORa、-SRa、 144325-sp-20091130-l -26· 201030001 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra )C(=0)ORb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6烷基 ORa、-CV6烷基 NRaRa、-Cu烷基 ORa、-(ν6烷 基 N(Ra)C(=0)Rb、-CV6烷基 0C(=0)Rb、烷基 C(=0)NRaRa、 -CVe 烷基 C(=0)0Ra、R7、R8 及酮基。 於另一項具體實施例中，Z為NH、N-CP4烷基或S。 於另一項具體實施例中，Z為NH。 © 於另一項具體實施例中，Z為S。 於另一項具體實施例中，X6為N。 於另一項具體實施例中，X6為C。 本發明之另一方面係關於具有式（Ila) —般結構之化合
或其藥學上可接受之鹽，其中m，n，p，y, R2, R3, R4及R9均如式 (II)化合物與下文任何其他具體實施例中所定義。 於式（Ila)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（Ila)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 144325-sp-20091130-1 -27- 201030001 於式（Ha)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有sp 雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（Ila)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之氮原子結合至3-吡啶基環。 於式（Ila)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之氮原子結合至3-吡啶基環。 於式（Ila)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 ® -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(^.6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 _ 6 烷基 0C(=0)Rb、-Ci - 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C] - 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Ila)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C, - 6 烷基 OC(=0)Rb、- 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C, - 6 烷基 C(=0)0Ra V 或酮基取代。 於式（Ila)化合物之另一項具體實施例中，環A為4-員環不 飽和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C卜 6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! · 6 烷基 0C(=0)Rb、_ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C! - 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 144325-sp-20091130-1 •28- 201030001 於式（Ila)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)ORb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C卜 6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-C!. 6 烷基 C(=0)NRa Ra、- 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Ila)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 © -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ch 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! - 6 烷基 OC(=0)Rb、_ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、- 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Ila)化合物之另一項具體實施例中，環A為7-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-CVe 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 參 -C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-C, _ 6 烷基 C(=0)NRaRa、-Ci - 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 本發明之另一方面係關於具有式（lib) —般結構之化合 物： 144325-sp-20091130-1 •29- 201030001
或其藥學上可接受之鹽，其中m，n,p,y，R2，R3,R4&RhtWS (II)化合物與下文任何其他具體實施例中所定義。 於式（lib)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（lib)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（lib)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有sp 雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（lib)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之氮原子結合至嘧啶基環。 於式（lib)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb ' -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-q-6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 - 6 烷基 0C(=0)Rb ' . 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-q _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lib)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 144325-sp-20091130-1 -30- 201030001 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ck 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C, - 6 烷基 0C(=0)Rb、_ 6 烷基 C(=0)NRaRa、_ 6 烷基 C(=0)ORa 或酮基取代。 於式（lib)化合物之另一項具體實施例中，環A為4-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C卜6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! _ 6 烷基 OC(=0)Rb、-C! _ 6 烷基 C(=0)NRaRa、- 6 烷基 C(=0)0Ra ® 或酮基取代。 於式（lib)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ck 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C, - 6 烷基 OC(=0)Rb、-C卜 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C! _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lib)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(：卜6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! _ 6 烷基 OC(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRaRa、- 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lib)化合物之另一項具體實施例中，環A為7-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 144325-sp-20091130-1 -31 - 201030001 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(^-6 烧基 N(Ra)C(=0)Rb、 A - 6 烷基 0C(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRaRa、-C] _ 6 烷基 C(=0)ORa 或酮基取代。 本發明之另一方面係關於具有式（He) 一般結構之化合 物：
或其藥學上可接受之鹽，其中111，11,?,%112，113，114及尺9均如式 (II)化合物與下文任何其他具體實施例中所定義。 於式（lie)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（lie)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（lie)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有sp 雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（lie)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之氮原子結合至3-吡啶基環。 於式（lie)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 144325-sp-20091130-l -32- 201030001 -CV6 烷基 0C(=0)Rb、-CV6 烷基 C(=0)NRaRa、-Cbe 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lie)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(：卜6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 •C! - 6 烷基 0C(=0)Rb、_ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、. 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 ® 於式（He)化合物之另一項具體實施例中，環A為4-員環飽 和碳環，其係視情況被 _C(=〇)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ck 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 _ 6 烷基 OC(=0)Rb、-C卜 6 烷基 C(=0)NRa Ra、- 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lie)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和碳環，其係視情況被_C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 參 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ck 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-Ci _ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、- 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lie)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和碳環，其係視情況被 _C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 144325-sp-20091130-1 -33- 201030001 - 6 烷基 OC(=0)Rb、- 6 烷基 C(=0)NRaRa、-C! - 6 烷基 C(=0)ORa 或酮基取代。 於式（lie)化合物之另一項具體實施例中，環A為7-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(：卜6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 A - 6 烷基 0C(=0)Rb、-Ci - 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C] - 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 本發明之另一方面係關於具有式（lid) —般結構之化合 物：
或其藥學上可接受之鹽，其中m,n，p，y,R2,R3，R4&Rh^WS (II)化合物與下文任何其他具體實施例中所定義。 於式（lid)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（lid)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（lid)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有sp 雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（lid)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 144325-SP-20091130-1 -34- 201030001 sp3雜化作用之氮原子結合至嘴咬基環。 於式（lid)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(^.6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! _ 6 烷基 0C(=0)Rb、-C〗-6 烷基 C(=0)NRa Ra、. 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lid)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 ® 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C〇=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)〇Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ck烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C] - 6 烷基 0C(=0)Rb、-C卜 6 烷基 C(=0)NRa Ra、- 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lid)化合物之另一項具體實施例中，環A為4-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 鲁 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRaRa、-Cp 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lid)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ci.6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C] - 6 烷基 0C(=0)Rb、-C,. 6 烷基 C(=0)NRa Ra、_ 6 烷基 C(=0)0Ra 144325-sp-20091130-1 -35- 201030001 或嗣基取代。 於式（lid)化合物之另一項具體實施例中，環a為6_員環飽 和碳環’其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=〇)〇Ra、-C(=〇)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、_〇c(=〇)Rb、_〇c(=〇)NRaRa、_N(Ra)c(=〇)Rb、 -N(Ra)C(=0)〇Rb、·Ν(Ι^)(：(=〇)Ν]^κ3、4 6 烷基 N(Ra)c(=〇)Rb、 - 6 烧基 〇C(=〇)Rb、_Ci _ 6 烷基 c(=〇)NRa Ra、_Cl _ 6 烷基 c(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（lid)化合物之另一項具體實施例中，環a為7_員環飽 和碳環’其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)〇Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa > -OC(=〇)Rb > -0C(=0)NRaRa ' -N(Ra )C(=0)Rb ' -N(Ra)C(=0)〇Rb、-N(Ra)c(=〇)NRaRa、_(：卜6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 •C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-Q · 6 烷基 c(=0)NRa Ra、-C〗_ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於另一項具體實施例中，下式基團：
之伤飽和 4-，5-，6-，7-，8-，9-，10-，11-或 12-員碳環，含有 〇, 1 或 2 144325-sp*20091130-1 •36- 201030001 個N原子，且含有〇或1個s或〇原子。 於另一項具體實施例中，環Α為碳連結之飽和4_，5_ 6_ 7_ 員碳環，含有0，1或2個N原子，且含有〇或1個3或〇原子。 於另一項具體實施例中’環A為碳連結之部份飽和4_5_ 6-’7-’8-，9-，10-員碳環，含有〇, 1或2個N原子，且含有〇或i個 S或〇原子。 於另一項具體實施例中’環A為氮連結之飽和4_, 5_，6_ 7_ 員碳環，含有0,1或2個N原子，且含有〇或】個s或〇原子。 參於另一項具體實施例中，環A為氮連結之部份飽和4_，孓 卜’^-’…’爪員碳環’含有仏丨或以㈣原子^含有❹或^固 s或〇原子。 於另一項具體實施例中，環A為氮連結之不飽和4_，5_, 6_ 8-，10-或12-員碳環，含有原子，且含有〇或丄個^ 或Ο原子。 於另一項具體實施例中，環A係選自下列組成之組群： φ環己基、環戊基、環戊烯基、環己烯基及環庚基。 於另一項具體實施例中，環A係選自下列組成之組群： 一氮四圜基、嗎福啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、二氫 嗓喃基、四氫味喃基、四氫吱喃基、四氮咐咬基及四氯破 代11底喃基。 於另-項具體實施例中’環八係選自下列組成之組群： 氧螺[3.5]壬基、-氮七園烧基、氧七園基及峻淋基。 於另-項具體實施例中，環八係選自下列組成之組群： 環己基、環戊基、環戊烯基、環己烯基、環庚基、—氮四 I44325-sp-2009ll30-l -37- 201030001 圜基、嗎福〃林基 '六氫吡畊基、六氫峨咬基、二氣喊。南武 四氫喊喃基、四氫咬喃基、四風p比咬基、四氫硫代旅喃美 氧螺[3.5]壬基、一氮七圜烷基、氧七圜基、喹啉基，其全部 均被〇, 1，2或3個基團取代’取代基選自F、Cl、r ^ 基、Ci_4_ 烧基、-〇Ra、CN、-C(一〇)Rb、、 R7及酮基。 於另一項具體實施例中，環八係選自下列組成之組群：
144325-sp-20091130-l -38- 201030001
於另一項具體實施例中，„1為〇或1 於另一項具體實施例中，n為0或i 於另一項具體實施例中’ p為〇或i 於另一項具體實施例中，7為〇，12或3。 ❹
於另—項具體實施例中，R9係選自下列組成之組群：H、 F、Cl、Br、Cl.6烧基、Cl.4_ 烷基、_〇Ra% 烷基、 CN、-C(=Q)Rb、_C(=WRa、_NRaRa、NRaRe、r7 r8及網基。 C1 C1
於另一項具體實施例中，R2於各情況中係獨立為f Br、CN、OH、OC卜4烧基、Ch院基或Ci 4齒烷基。 於另一項具體實施例中，R3於各情況中係獨立為F
Br、CN、〇H、〇Cl_4 烷基、Cl_4 烧基或 Ci 烷基。 於另一項具體實施例中，R4為F或CN。 於另一項具體實施例中，R6為曱基、_CH2-CH2-F或Rc。 於另一項具體實施例中’ R7為飽和3-，4-，5-或6-員單環狀 環’含有0或1個N原子及0或1個〇原子，其係被〇，1，2或3 個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、Ch烷基、Ch鹵烷 基、-ORa、-OC丨—4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb ' -C(=0)0Ra、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、-〇C2-6 烷基 NRaRa、-〇C2_6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra )S(=0)2 Rb、 144325-sp-20091130-1 •39- 201030001 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷基 NRaRa、-NRaC2_6烷基 ORa、 -C卜 6 烷基 NRa Ra、-C卜 6 烷基 〇Ra、-(：卜 6 烷基 N(Ra )C(=0)Rb、-C] - 6 烷基 0C(=0)Rb、_ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C! _ 6 烷基 C(=0)0Ra、 R8及酮基。 於另一項具體實施例中，R8為被0或1個-〇Ra取代之C! -6 烧基。 於另一項具體實施例中’ Ra為Η或被〇或1個-OH取代之 CV6 烷基、-OCh 烷基、-0(:(=0)(^-4 烷基或-NCCh 烷基）Q-4 烷基。 於另一項具體實施例中，Rc為C〇_4烷基連結之飽和、部 份飽和或不飽和3-，4-，5-或6-員單環狀環，含有〇或i個n原 子及0或1個選自〇與S之原子’其係被〇，1或2個基團取 代’取代基選自F、（：卜6烷基、CV4_烷基、_〇Ra、R7或R8。 於另一項具體實施例中’ Rc為C〇-4烷基連結之飽和、部 份飽和或不飽和9-或10-員單環狀環，含有〇或1個N原子及〇 或1個選自Ο與S之原子’其係被〇, 1或2個基團取代，取代 基選自 F、Ci-6 烧基、基、-〇Ra、R7 或 R8。 本發明之另一方面係關於一種治療可以PDE1C)抑制劑治 療之症狀之方法，其包括投予式（11)化合物之步驟。 本發明之另一方面係關於一種治療可以pDE1〇抑制劑治 療之症狀之方法，其包括投予式（11)化合物之步驟；其中該 症狀係選自下列組成之組群··精神病、巴金生氏病、癡呆 症、迷亂性強迫病症、遲發運動困難、舞蹈病、抑鬱、心 情病症、衝動性、藥癮、注意力不足/活動過度病症（ADHD)、 144325-SP-20091130-1 -40- 201030001 伴隨著巴金生氏病壯能^ ^ 心之抑鬱、伴隨著尾狀核或殼核疾病 之人格改變、伴隨著屋办私t 、馬 逭者尾狀核與淡蒼球疾病之癡呆症與躁狂 及伴隨著淡蒼球疾病之強迫作用。 本电明之另-方面係關於一種治療可以pD⑽抑制劑治 療之症狀之方法’其包括投予式⑼化合物之步驟；其中該 症狀係選自下列組成之組群：精神分裂症、兩極病症及強 迫觀念與強迫行為病症。 ❹ 本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，其包含式⑼ 化合物與藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之另一方面係關於具有式（m) 一般結構之化合物： on χ6\^Ν
I
(III); ❹ 或其任何藥學上可接受之鹽，其中： Z 為 NH、NR6、S 或 〇 ; m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; η為0,1或2 ; P為〇, 1或2 ; y 為 0,1，2, 3 或 4 ; X1為N或c ; X5為N或C ; X6為N或C ; 144325-sp-20091130-1 • 41 · 201030001 環A為碳連結之飽和或碳連結之部份不飽和μ»』、 9-，1〇_，U-或12_員碳環，含有〇，1或2個N原子，且含有 士或〇原子’或氣連結之飽和、氮連結之部份飽和或氮連 ^之不飽和4_，5_，6_，7_，8_，9_，10_，i i或12_員環雜環，含有連結 氮及〇，1或2個其他N原子，且含有〇或丨個5或〇原子，其中 各該碳環或雜環； 於各隋况中係獨立為F、q、Br、CN、〇H、OC, 4烧基、 ci-4燒基或Ch画烷基； R3於各情況中係獨立為R、C1、价、CN、〇H、〇Ch烧基、 ci-4烷基或(^_4鹵烷基； R4於各情況中係獨立為F、C1、CH3、CN、CF3、CHF2、 CH2F、ORa 或 NRaRa ; R5為Cb8烷基、Ch鹵烷基、_C(=〇)Rb或RC ; R6 為 Α_8 烷基、Cni 烷基、_C(=〇)Rb 或 Rc ; R7為飽和、部份飽和或不飽和3_，4_，5_，6_或7_員單環狀或 8-’ 9-，1〇-，11-或12-員雙環狀環，含有〇,丨，2, 3或4個N原子及〇 或1個選自0與S之原子’其係被〇, 1，2或3個基團取代，取 代基選自F、Cl、Br、Ci_6烷基、Ch鹵烷基、-ORa、—〇q.4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-0C(=0)Rb、-〇C(=〇)NRaRa、-〇C2_6烷基 NRaRa、-〇(：2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb 、 -N(Ra)C(=0)0Rb 、 -N(Ra )C(=0)NRa Ra 、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 ORa、-CV6 烷基 NRaRa、-q.6 144325-sp-20091130-l -42- 201030001 烷基 ORa、-(^_6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-(ν6烷基 0C(=0)Rb、-CV6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C卜 6 烷基 C(=0)0Ra R8 及酮基； R8為q_6烷基，被0, 1,2或3個基團取代，取代基選自F、 Cl、Br、（^_6烧基、C卜4 鹵烧基、-ORa、-0(^-4 鹵院基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 0Ra、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 © -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 0Ra、-Cu 烷基 NRaRa、-Cu 烷基 0Ra、-(：卜6烷 基 N(Ra)C(=0)Rb、-C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-Ch 烷基 C(=0)NRaRa、 -Cu烷基C(=0)0Ra及酮基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、F、Cl、Br、Cp6烷 基、Ch 鹵烷基、-0Ra、-OCh _ 烷基、CN、-C(=0)Rb、 -C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)-NRaRa、-OC2 — 6烷基 NRaRa、-OC2_6烷基 0Ra、-SRa、-S(=0)Rb、 -S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、_NRaRa、-NRaRc、_N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 0Ra、-Cu 烷基 NRaRa、-Ck 烷基 0Ra、-Ch 烷 基 N(Ra)C(=0)Rb、-C]-6烷基 0C(=0)Rb、-Ci.6烷基 C(=0)NRaRa、 -Cu 烷基 C(=0)0Ra、R7、R8 及酮基；
Ra於各情況下係獨立為H或Rb ;
Rb於各情況下係獨立為苯基、苄基或Ck烷基，苯基、 144325-sp-20091130-1 -43- 201030001 苄基及C〗_6烷基係被0, 1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵 基、C〗-4烷基、（：卜3鹵烷基、-OH、-〇(：卜4烷基、-NH2、-NHCh 烧基、-0(^(=0)(^-4烷基或-N% _4烷基）Cl_4烷基；
Re為CQ _ 4烷基連結之飽和、部份飽和或不飽和3-, 4-, 5-，6-或7-員單環狀或8-，9-，10-，11-或12-員雙環狀環，含有0，;ι,2或3 個N原子及〇或1個選自〇與S之原子，其中該Q 4烷基與該 環部份基團可被0,1，2或3個基團取代，取代基選自F、C1、
Br、c卜6烷基、Ch鹵烷基、R7、-ORa、_〇c卜4鹵烷基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)〇Ra、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、〇 -〇C(=0)NRaRa、-〇C2-6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=〇)2Rb、_s(=〇)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=〇)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 _NRaC2.6 烧基 ORa、-Cw 烷基 NRaRa、_Ci 6 烷基 〇Ra、_Cl 6 烷 基 N(Ra)C(=0)Rb、-(：卜6烷基 〇c(=〇)Rb、_Ci 6烷基 c(=〇)NRaRa、 烧基 C(=0)0Ra ' R7、Rg及酮基。 於另一項具體實施例中，Z為NH、N_Ci 4烷基或S。 β 於另一項具體實施例中，Ζ為ΝΗ。 於另一項具體實施例中，ζ為s。 於另一項具體實施例中，X6為Ν。 於另一項具體實施例中，X6為C。 本發明之另—方面係關於具有式（Ilia) —般結構之化合 物： 144325-sp-20091130-1 >44- 201030001
或其藥學上可接受之鹽，其中m，n，p，y，R2，R3，R4&Rh~WS (III)化合物與下文任何其他具體實施例中所定義。 於式（Ilia)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 參 sp3雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（Ilia)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（Ilia)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有sp 雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（Ilia)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之氮原子結合至3-p比唆基環。 於式（Ilia)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 ® sp2雜化作用之氮原子結合至3-吡啶基環。 於式（Ilia)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb ' -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-CVe 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -Cp 6 烷基 OC(=0)Rb、- 6 烷基 C(=0)NRa Ra、_ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Ilia)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 144325-sp-20091130-1 •45· 201030001 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-〇C(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C卜6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 •A - 6 烷基 0C(=0)Rb、- 6 烷基 C(=0)NRaRa、-(：卜 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Ilia)化合物之另一項具體實施例中，環A為4-員環不 飽和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-CV6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C】_ 6 烷基 0C(=0)Rb、-C】-6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C卜 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Ilia)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa ' -q.6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! _ 6 烷基 0C(=0)Rb、· 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C卜 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Ilia)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(：卜6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C!. 6 烷基 0C(=0)Rb、-C! _ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C卜 6 烷基 C(=0)ORa 或酮基取代。 於式（Ilia)化合物之另一項具體實施例中，環A為7-員環飽 144325-SP-20091130-1 -46- 201030001 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb ' -C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ch烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -Ci - 6 烷基 0C(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C! _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。
本發明之另一方面係關於具有式（nib) —般結構之化合 物：
或其藥學上可接受之鹽，其中m，n，p，y, R2，R3，R4及R9均如式 (III)化合物與下文任何其他具體實施例中所定義。 於式（Illb)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。
於式（Illb)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（Illb)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp雜化作用之碳原子結合至喂咬基環。 於式（Illb)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之氮原子結合至嘲咬基環。 於式（Illb)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 144325-sp-20091130-1 -47- 201030001 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Cbe 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 - 6 烷基 OC(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRaRa、-C! - 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illb)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 - 6 烷基 OC(=0)Rb、-C! _ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C卜 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illb)化合物之另一項具體實施例中，環A為4-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ci-6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -CV 6 烷基 0C(=0)Rb、-C卜 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-(V 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illb)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-q.6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 - 6 烷基 0C(=0)Rb ' _ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C] _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illb)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 144325-sp-20091130-l -48- 201030001 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ck 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -CV 6 烷基 OC(=0)Rb、-Cp 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C卜 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illb)化合物之另一項具體實施例中，環A為7-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、_0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C卜6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 ® -CV 6 烷基 0C(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-Ci - 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 本發明之另一方面係關於具有式（IIIc) 一般結構之化合 物：
(R2)n 或其藥學上可接受之鹽，其中m,n,p，y，R2,R3,R4&Rh^WS (III)化合物與下文任何其他具體實施例中所定義。 於式（IIIc)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（IIIc)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之碳原子結合至3-p比咬基環。 於式（IIIc)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有sp 144325-sp-20091130-1 -49- 201030001 雜化作用之碳原子結合至3-吡啶基環。 於式（IIIc)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之氮原子結合至3-吡啶基環。 於式（IIIc)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-CV6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! - 6 烷基 0C(=0)Rb、-Ci. 6 烷基 C(=0)NRaRa、-C, _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（IIIc)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C!-6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C卜 6 烷基 OC(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C! _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（IIIc)化合物之另一項具體實施例中，環A為4-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(^.6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 _ 6 烷基 0C(=0)Rb、. 6 烷基 C(=0)NRaRa、-C, _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（IIIc)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 144325-sp-20091130-1 •50- 201030001 -N(Ra)C(=0)ORb、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、-<^_6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! - 6 烷基 0C(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRa Ra、. 6 烷基 C(=0)0Ra 或嗣基取代。 於式（IIIc)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-(：卜6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C卜 6 烷基 OC(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRa Ra、_ 6 烷基 C(=0)0Ra ® 或酮基取代。 於式（IIIc)化合物之另一項具體實施例中，環A為7-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Ck烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-Ci _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。
本發明之另一方面係關於具有式（Illd) —般結構之化合
(III)化合物與下文任何其他具體實施例中所定義。 144325-sp-20091130-1 -51 - 201030001 於式（Illd)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（Illd)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp2雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（Illd)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp雜化作用之碳原子結合至嘧啶基環。 於式（Illd)化合物之一項具體實施例中，環A係經由具有 sp3雜化作用之氮原子結合至嘧啶基環。 於式（IIM)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-CV6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C卜 6 烷基 0C(=0)Rb、-C,. 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C,. 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illd)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和雜環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C!_6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C! - 6 烷基 0C(=0)Rb、_ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C】_ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illd)化合物之另一項具體實施例中，環A為4-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C].6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 144325-sp-20091130-l -52- 201030001 -C! _ 6 烷基 0C(=0)Rb、-C卜 6 烷基 C(=0)NRaRa、-C! _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illd)化合物之另一項具體實施例中，環A為5-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-q_6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 - 6 烷基 0C(=0)Rb、-C! - 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C!. 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 ® 於式（ΠΜ)化合物之另一項具體實施例中，環A為6-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-C卜 6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C] - 6 烷基 0C(=0)Rb、-C! _ 6 烷基 C(=0)NRa Ra、-q _ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於式（Illd)化合物之另一項具體實施例中，環A為7-員環飽 和碳環，其係視情況被-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-Cp6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 -C卜 6 烷基 OC(=0)Rb、-C卜 6 烷基 C(=0)NRa Ra、_ 6 烷基 C(=0)0Ra 或酮基取代。 於另一項具體實施例中，下式基團：
144325-sp-20091130-1 -53- 201030001
於另一項具體實施例中，環A為碳連結之飽和或碳連結 之部份飽和4-，5-，6-，7-，8-，9-, 10-，11-或12-員碳環，含有〇, 1或2 個N原子，且含有osHgjsso原子。 於另一項具體實施例中，環A為碳連結之飽和4_，5_，6_，7_ 員石反環，含有0,1或2個N原子，且含有〇或1個s或〇原子。 於另一項具體實施例中’環A為碳連結之部份飽和4-，5-, 6-’ 7-’ 8-，9-’ 10-員碳環，含有〇, 1或2個n原子，且含有〇或H|g S或Ο原子。 於另一項具體實施例中，環A為氮連結之飽和4-, 5-，6-，7-員碳環’含有03或2個N原子，且含有〇或1個S或〇原子。 於另一項具體實施例中，環A為氮連結之部份飽和4-，5-, 6-’ 7-’ 8·，9-，10-員碳環，含有〇, 1或2個n原子，且含有〇或1個 S或Ο原子。 於另一項具體實施例中，環A為氮連結之不飽和4-，5、6-， 8-’ 10-或12-員碳環，含有〇, 1或2個N原子，且含有〇或1個s 或0原子。 於另一項具體實施例中，環A係選自下列組成之組群： 環己基、環戊基、環戊烯基、環己烯基及環庚基。 於另一項具體實施例中，環A係選自下列組成之組群： 144325-SP-20091130-1 • 54- 201030001 氮四圜基、嗎福啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、二氫 哌南基、四氫哌喃基、四氩呋喃基、四氫吡啶基及四氫硫 代11底喃基。 於另一項具體實施例中，環A係選自下列組成之組群： 氧螺[3.5]壬基、一氮七圜烷基、氧七圜基及喳啉基。 於另一項具體實施例中，環A係選自下列組成之組群： 環己基、環戊基、環戍烯基、環己烯基、環庚基、一氮四 圜基、嗎福啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、二氫哌喃基、 ®四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫硫代哌喃基、 氧螺[3,5]壬基、一氮七圜烷基、氧七圜基、喹啉基，其全部 均被〇，1，2或3個基團取代·，取代基選自ρ、C1、Br、6烧 基、Cb4 鹵燒基、-ORa、CN、-C(=〇)Rb、c(=〇)〇Ra、sRa、 R7及網基。 ❹ 於另一項具體實施例中，環A係選自
下列組成之組群：
144325-SP-20091130-] •55· 201030001
於另一項具體實施例中，m為〇或！。 於另一項具體實施例中，η為〇或1。 於另一項具體實施例中，ρ為〇或1。 於另一項具體實施例中，y為〇, h 2或;3。 於另一項具體實施例中，R9係選自下列組成之組群：H、 F、Cl、Br、Cl_6烧基、（：卜4_ 貌基、_〇Ra、烷基、 CN、-C(=0)Rb、_C(=0)0Ra、_NRaRa、NRaRC、r7 圮及酮基。 於另一項具體實施例中，R2於各情況中係獨立為F、Q、 Br、CN、〇Η、OCh烧基、q.4院基或q 烷基。 於另—項具體實施例中，R3於各情況中係獨立為F、C1、 Br、CN、〇H、〇Ch烧基、Ci 4貌基或鹵烷基。 於另一項具體實施例中，r4為F4Cn。 於另項具體實施例中，R6為甲基、偶偶不或RC。 於另項具體實施例中，R7為飽和3_，4，5或6員單環狀
環，含有G或WN原子及…仙原子，其係被ai，2W 個基團取代，i I .担 取代基選自F、Cl ' Br、（：卜6烷基、C】、4鹵烷 144325-sp-2009l 130-1 201030001 基、-ORa、-OC卜4 鹵烷基、CN、-C(=〇)Rb、_c(=0)ORa、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、_〇C(=0)Rb、-OC(=〇)NRaRa、-OC2-6 烷基 NRaRa、-〇C2_6 烷基 〇Ra、_SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)ORb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2 - 6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 _ 6 烷基 ORa、 •Cu 烷基 NRaRa、-C〖_6 烷基 ORa、-Ch 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、4-6 烷基 OC(=0)Rb、-(ν6烷基 C(=0)NRaRa、-Cu烷基 C(=0)0Ra、 Φ R8及酮基。 於另一項具體實施例中，R8為被〇或1個_〇Ra取代之q 6 烷基。 於另一項具體實施例中，Ra為Η或被〇或1個-OH取代之 CV6 烷基、-OCh 烷基、_oc(=〇)Ci 4 烷基或 _n(Ch 烷基）Ci 4 院基。 於另一項具體實施例中，RC為C〇 4烷基連結之飽和、部 φ 份飽和或不飽和3_，4_，5_或6-員單環狀環，含有0或1個N原 子及0或1個選自〇與S之原子，其係被〇,丨或】個基團取代， 取代基選自F、Ch6燒基、函烧基、_〇Ra、r7或r8。 於另一項具體實施例中，RC為c〇 *烷基連結之飽和、部 份飽和或不飽和9-或10_員單環狀環，含有〇或丨個n原子及〇 或1個it自Ο與S之原？，其係被〇, }或2個基團取代，取代 基選自F、C卜6烧基、Ci-4i烧基、譬、R7或R8。 本發明之另一方面係關於一種治療可以PDE10抑制劑治 療之症狀之方法，：句虹 /、巴括投予式（III)化合物之步驟。 144325-SP-20091130-1 -57- 201030001 本發明之另一方面係關於一種治療可以PDE10抑制劑治 療之症狀之方法’其包括投予式（11)化合物之步驟；其中該 症狀係選自下列組成之組群：精神病、巴金生氏病、癡呆 症 '迷亂性強迫病症、遲發運動困難、舞蹈病、抑鬱、心 情病症、衝動性、藥瘾、注意力不足/活動過度病症（ADHD)、 伴隨著巴金生氏病狀態之抑鬱、伴隨著尾狀核或殼核疾病 之人格改變、伴隨著尾狀核與淡蒼球疾病之癡呆症與躁狂 及伴隨著淡蒼球疾病之強迫作用。 本發明之另一方面係關於一種治療可以pDE1〇抑制劑治 療之症狀之方法’其包括投予式(II)化合物之步驟；其中該 症狀係選自下列組成之組群：精神分裂症、兩極病症及;; 迫觀念與強迫行為病症。 本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，其包含式（II) 化合物與藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之另方面係關於具有切V) -般結構之化合物：
(IV)； 或其任何藥學上可接受之鹽，其中： X1為N或C ; X2為N或C ; X3為N或C ; X4為N或C;其中不超過兩個χ1，χ2，χ3&χ4為 X6為N或C ; 144325-sp-20091130-1 -58- 201030001 Y 為 NH、NR5、CH(OH)或 C(=0); Z 為 NH、NR6、S 或 O ; m 為 0,1，2,3 或4 ; n於各情況中係獨立為0, 1或2 ; R1係選自Η、F、Cl、Br、Cu烧基、Cu鹵烷基、-ORa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb 與-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rd、-ORc、-NRaRc、 -N(Rc)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)Rc、-C(=0)NRaRe，及飽和或部份飽 和3-, 4-，5-, 6-或7-貝早環狀環或飽和、部份飽和或不飽和8-, © 9-, 10-, 11-或12-員雙環狀環，其全部均含有〇, 1，2或3個N原子 及0或1個選自Ο與S之原子，其係被0, 1，2或3個基團取代， 取代基選自F、a、Br、Ch烷基、C卜4鹵烷基、-ORa、-OC卜4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa) NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6 烷基 參 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 ORa、-(^_6 烷基 NRaRa、-Cu 烷基 ORa、 -Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Ch 烷基 0C(=0)Rb、-CV6 烷基 C(=0)NRaRa、-C卜 6烷基 C(=0)0Ra、R8及酮基；或 R1 為-L-R7， 其中 L 為 CH2、NH、Ν((^-4烷基）、Ο、S、S=0 或 S(=0)2 ;或 R1為C3_4烷基，被0，1，2或3個基團取代，取代基選自F、Cl、 Br、（：卜6烷基、CV4鹵烷基、-ORa、-OC卜4鹵烷基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2_6 烷基 NRaRa、-0(：2-6烷基0113、-SRa、 144325-sp-20091130-1 -59- 201030001 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 ORa、-Ch 烷基 NRaRa、-Cu 烷基 ORa、R8 及酮 基；或R1為苯基、3-p比咬基或4_p比咬基，其全部均被〇，丨，2 或3個基團取代，取代基選自f、C1、Br、Ci 6烷基、q 4 鹵烷基、-ORa、-OCh 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC2-6 烷基 NRaRa、-〇C2-6 烷基 〇Ra、_SRa、_S(=〇)Rb、_s(=〇)2Rb、 _ -S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、_N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 〇Ra、 -CV6烧基NRaRa、-Cb6烷基〇Ra、R8及酮基； R2於各情況中係獨立為FBr、CN、〇H、〇Ch烷基、 C]-4烧基或Ch鹵烷基； R3於各情況中係獨立為F、c卜Br、CN、〇H、〇Ci 4烷基、
Ci-4烷基或鹵烷基； ⑩ R4於各情況中係獨立為F、Me或CN ; r5為Q ·8烧基、Ci _4鹵烷基或_c(=〇)Rb ; R6為c]_8烧基、Ci 4鹵烷基或_c(=〇)Rb ; R7為飽和、部份飽和或不飽和3-，4-，5-，6-或7-員單環狀或 8-，9-，10-，11-或12_員雙環狀環，含有〇,丨，2或3個N原子及〇或 1個選自Ο與S之原子，其係被ο，。：或3個基團取代，取代 基選自F、Cl、Br、q.6烧基、<^_4函烷基、-ORa、-OC卜4 144325-SP-20091130-1 -60- 201030001 鹵烷基、CN 、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC2.6烷基NRaRa、 -OC2-6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、 -NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 〇Ra、-Cu 烷基 NRaRa、-Cm 烷基 ORa、-Ck 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cw 烷基 0C(=0)Rb、-C】_6 烷基 C(=0)NRa Ra、-C〗_ 6 烷基 C(=0)ORaR8 及酮基； ® R8為<^_6烷基，被0,1,2或3個基團取代，取代基選自F、
Cl、Br、烧基、q-4鹵燒基、-ORa、-OC卜4鹵烧基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 ORa、-Cu 烷基 NRaRa、-Cu 烷基 ORa、-CV6 烷 基 N(Ra)C(=0)Rb、-(V6 烷基 OC(=0)Rb、-(：1-6烷基(：(=0如1^彭、 -CV6烷基C(=0)0Ra及酮基；
Ra於各情況下係獨立為H或Rb ;
Rb於各情況下係獨立為苯基、苄基或(^-6烷基，苯基、 苄基及烷基係被0，1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵 基、（^1-4炫*基、匸1-3鹵烧基、-〇匸1-4烧基、_^1"12、_凡^1(1!1-4烧 基及-Ν((ν4烷基)(V4烷基； R°為C〇 - ^烧基連結之飽和、部份飽和或不飽和3-，4-，5-，6- 144325-sp-20091130-1 -61 - 201030001 或7-員單環狀或8-，9-，10-，11-或12-員雙環狀環，含有0, j，2或3 個N原子及〇或1個選自〇與S之原子，其係被〇,丨,2或3個基 團取代’取代基選自F、Cl、Br、Ch烷基、q_4i烷基、 -ORa、-OC! _4 函烷基、CN ' -C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa ' -C(=NRa )NRa Ra、-0C(=0)Rb、-〇C(=〇)NRa Ra、-〇C2 · 6 烧基 NRa Ra、 -OC2 — 6 烧基 〇Ra、-SRa、-S(=〇)Rb、-S(=〇)2 Rb、-S(=0)2 NRa Ra、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、_N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 〇Ra、_Cl_6 烷基 NRaRa、_q6 © 烧基 ORa、-(：卜 6 烧基 N(Ra )C(=0)Rb、- 6 烧基 〇C(=〇)Rb、-c, — 6 烷基C(=0)NRaRa、_ 6烷基C(=0)0Ra及酮基；且
Rd為氮連結之飽和、部份飽和或不飽和5_，6_或7_員環雜 環’含有連結氮及0, 1或2個其他氮原子，且含有〇或1個硫 或氧原子，该雜環係被〇, 1，2或3個取代基取代，取代基選 自酮基、鹵基、C]!_4烧基、Cu鹵烧基、-Oq _ 4院基、_NH2、 -NHCw烷基及-Ν((ν4烷基）CV4烷基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施® 例，Z為NH。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，Z為NR6。 於另一項具體實施例中’搭配任何上文或下文具體實施 例，Z為S。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，Z為〇。 144325-SP-20091130-1 62· 201030001 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，Y為NR5。 R1為飽和㈣份飽和3_，4_，5_，6_或7_貞單環狀塌 於另一項具體實施例中 例，Y 為 CH(OH)。 於另一項具體實施例中 例，Y 為 c(=o)。 ❹ 於另一項具體實施例中 例，X1為Ν。 於另一項具體實施例中 例，X2為Ν。 於另一項具體實施例中 例，X3為Ν。 於另一項具體實施例中 例，X4為Ν。 於另一項具體實施例中 例’ 及χ4皆為c。 於另一項具體實施例中 例，X6為Ν。 於另一項具體實施例中 例，X6為C。 於为一項具體實施例中 例 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 搭配任何上文或下文具體實施 I44325-SP-20091I30-1 -63- 201030001 和、部份飽和或不飽和8-, 9-，10-，11-或12-員雙環狀環，其全 部均含有0,1，2或3個N原子及〇或1個選自〇與S之原子，其 係被0,1，2或3個基團取代，取代基選自F、C1、Βγ、（ν6烧 基、Ci - 4 鹵炫* 基、-〇Ra、-OC! - 4 鹵燒基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)ORa 、-C(=0)NRa Ra、-C(=NRa )NRa Ra、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRa Ra、-〇C2 - 6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=〇)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=〇)〇Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa、-NRaC2_6烷基 〇Ra、 -CV6 烷基 NRaRa、-Ch 烷基 〇Ra、-CV6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、 烷基 OC(=0)Rb、-Ch 烷基 C(=0)NRaRa、-C〗_6 烷基 C(=〇)〇Ra、 R8及酮基；或R1為-L-R7，其中L為CH2、NH、N% _4烷基）、 o、s、s=o 或 s(=o)2。 於另一項具體實施例中’搭配任何上文或下文具體實施 例’ R1為飽和或部份飽和3-，4-，5-，6-或7-員單環狀環，其含 有0,1，2或3個N原子及〇或1個選自〇與s之原子，其係被〇,丄， 2或3個基團取代，取代基選自f、C1、Br、Ci 6烷基、& 4 鹵烧基 ' -ORa ' -Oq _ 4 鹵烧基、CN、-C(=0)Rb、-C(=〇)〇Ra、
-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-〇C(=〇)NRaRa、-〇C 2 ~ 6 烷基 NRaRa、'〇C2-6 烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=〇)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、_N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、_N(Ra)C(=NRa)NRaRa、_N(Ra)S(=〇)2Rb、 -N(Ra )S(=0)2 NRa ^、_NRa Q — 6 烷基 NRa Ra、_NRa & 6 烷基 〇Ra ' -Ck 烧基 NRaRa、-Ch 烷基 ORa、-Ch 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-(^_6 144325-sp-20091130-1 201030001 烷基 〇C(=0)Rb、-CV 6 烷基 C(=0)NRaRa、-C!. 6 烷基 C(=0)0Ra、 R8及酮基；或R1為-L-R7，其中L為CH2、NH、Ν((ν4烷基）、 〇、s、S=0 或 S(=0)2。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1為飽和3-，4-，5-，6-或7-員單環狀環，其含有0, 1，2或3 個N原子及〇或1個選自〇與S之原子，其係被0, 1，2或3個基 團取代，取代基選自F、Cl、Br、CV6烷基、Ch鹵烷基、 ORa、-OC] .4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 β -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC2_6烷基 NRaRa、 -OC2_6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)ORb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 ORa、-Cu 烷基 NRaRa、-Cu 烷基ORa、-C卜6烷基N(Ra)C(=0)Rb、-C卜6烷基0C(=0)Rb、-qi 烷基 C(=0)NRaRa、-6 烷基 C(=0)0Ra、R8 及酮基；或 R1 為 -L-R7，其中 L為 CH2、NH、N(C卜4烷基）、Ο、S、S=0 或 S(=0)2。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1為飽和5-，6-或7-員單環狀環，其含有0,1，2或3個N原 子及0或1個選自0與S之原子，其係被0, 1, 2或3個基團取 代，取代基選自F、Cl、Br、CV6烷基、（：卜4鹵烷基、-ORa、 -0(^.4 鹵烧基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC2.6烷基 NRaRa、 -OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 I44325-SP-20091130-1 -65- 201030001 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=〇)2NRaRa、 -NRaC2-6烷基 NRaRa、-NRaC2-6烷基 〇Ra、_Cl 6烷基 NRaRa、_c l ' 6 烧基 ORa、-C〗-6 烧基 N(Ra)C(=0)Rb、-q _ 6 院基 〇C(=0)Rb、-C, 1 ~ 6 烷基C(=0)NRaRa ' -C〗-6烷基C(=〇)〇Ra、R8及酮基；或Ri為 -L-R7 ’ 其中 L 為 CH2、NH、N(Ch 烷基）、〇、S、S=0 或 S(=〇)2。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例’ R1為飽和5-，6-或7-員單環狀環，其含有〇, 1，2或3個N原 子及0或1個選自Ο與S之原子。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例’ R1為飽和、部份飽和或不飽和8_，9-，1〇-，11-或12-員雙環 狀環’其含有0，1，2或3個N原子及〇或1個選自〇與s之原 子’其係被0,1，2或3個基團取代，取代基選自ρ、Cl、Br、 C卜6烷基.、Ch 鹵烷基、-〇Ra、-OCh 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、 -C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、_c(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -OC(=0)NRaRa、-OC2.6 烷基 NRaRa、-〇C2_6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=〇)2NRaRa、-NRaRa、_N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=〇)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 〇Ra、-Cm 烷基 NRaRa、-Cm 烷基 ORa、-Ch 烷 基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cp6 烷基 〇c(=〇)Rb、_Cl 6 烷基 c(=〇)NRaRa、 -CV6烧基C(=0)0Ra、R8及酮基；或Ri為_L_R7，其中L為CH2、 NH、N(Ch烷基）、〇、s、S=0 或 S(=0)2。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1為C：3·4烷基’被0，^或3個基團取代，取代基選自F、 144325-sp-20091130-1 -66· 201030001
Cl、Br、Cu烧基、（：卜4 鹵烧基、_ORa、-0(^-4 鹵炫基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2 — 6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、_NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 •N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 ORa、-Ck 烷基 NRaRa、-Cu 烷基 ORa、R8 及酮 基。 ® 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1係選自六氫p比咬、六氫p比11井、四氫？比嘻及嗎福淋， 其全部均被0, 1, 2或3個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、 C】.6烧基、Cu 鹵烧基、-ORa、-0(^.4 鹵烧基、CN、-C(=0)Rb、 -C(=0)ORb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、_NRaRa、_N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、 參 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 ORa、-CV6 烷基 NRaRa、-(：卜6 烷基 ORa、R8 及酮 基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1係選自環己基、環戊基、四氫吱喃及四氫喊喃，其 全部均被0, 1，2或3個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、q _6 烷基、鹵烷基、-ORa、-OCV4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、 -C(=0)ORb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 144325-sp-20091130-1 -67- 201030001 -0C(=0)NRaRa、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 ORa、-Cu 烷基 NRaRa、-C^ 烷基 ORa、R8 及酮 基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1為苯基，被0, 1, 2或3個基團取代，取代基選自F、C1、 Br、（：卜6烷基、CV4鹵烷基、_〇Ra、-OCV4鹵烷基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 〇Ra、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、_N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 ORa、烷基 NRaRa、-C^6 烷基 ORa、R8 及酮 基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1為3-吡啶基或4-吡啶基，此兩者均被0, 1，2或3個基團 取代，取代基選自F、a、Br、（：卜6烷基、C! _4鹵烷基、-ORa、 -OC卜4 鹵烧基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC2_6烷基 NRaRa、 -OC2-6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、 144325-sp-20091130-1 -68- 201030001 -NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 ORa、-CV6 烷基 NRaRa、-CV6 烷基ORa、R8及酮基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1係選自四氫喊喃、四氫p夫喃、六氫p比咬、六氫p比井、 四氫吡咯及嗎福啉，其全部均被0, 1, 2或3個基團取代，取 代基選自F、Cl、Br、匚卜6烷基、（：卜4鹵烷基、-ORa、-0(ν4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、_OC2.6烷基 NRaRa、 ® -〇C2_6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 ORa、-Cu 烷基 NRaRa、-Cu 烷基ORa、R8及酮基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1為飽和5-或6-員碳環，被0, 1，2或3個基團取代，取代 基選自F、Cl、Br、（：卜6烷基、CV4鹵烷基、-ORa、-OCh 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRa Ra、-OC2.6 烷基 NRa Ra、-OC2 _ 6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 ORa、-Cu 烷基 NRaRa、-C^ 烷基 ORa、R8 及酮 基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 144325-sp-20091130-1 •69- 201030001 例，R1係選自
於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1係選自
於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施⑩ 例，m為0。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，m為1，且R4為F。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，m為2 ;且R4為F。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，η為0。 144325-SP-20091130-1 -70· 201030001 本發明之另一方面係關於一 體實施例’治療精神分裂症、 行為病症之方法。 種使用有效量之任何上述具 兩極病症或強迫觀念與強迫 印本發明之另—方面係關於__種在病患中治療可藉由抑制 療之病症之方法，此方法包括對該病患投予—種醫 樂口物其包含有效量之根據任何上述具體實施例之化 合物。 纟發明之另-方面係關於一種醫藥組合物，其包含式(ιν) 化合物與藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之另-方面係關於根據任何上述具體實施例之化 合物作為藥劑之用途。 本發明之另一方面係關於根據任何上述具體實施例之化 合物於藥劑製造上之用$，該藥劑係用於治療精神分裂 症、兩極病症或強迫觀念與強迫行為病症。 本發明之另一方面係關於選自下列所組成之組群之化合 物： (1H_苯并间咪唑_2_基）(4-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）苯基） 甲酮； (4-(3-乙炔基吡啶_2-基氧基）苯基沿-甲基_1H苯并阅咪唑_2 基）曱酉同； 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]t坐-2-幾基）苯氧基 >比。定_3•基）苯甲腈； (4-(3,3'·聯吡啶-2-基氧基）苯基X1H-咪唑并[4,5七]吡啶-2-基）曱 酮； (4-(3-(9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基氧基）苯基）(ih-苯并问咪唑_2. 144325-sp-20091130-1 •71 · 201030001 基）甲酮； 2- (4-(3-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苄基）_1H_苯并间咪 唑； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(六氫吡啶小基）吡啶基氧基） 苯基）曱酿I ; (4-(3-氯基吡啶-2-基氧基）苯基）(6_氟基_1H苯并间咪唑基） 甲酮； (4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）(1H_咪唑并[4,5_b]吡啶_2基） 甲酮； (5-氟基-1H-苯并间咪唑-2-基）(4-(3-(三氟甲基）吡啶冬基氧 基)-苯基）曱酮； (1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）(4-(3-(三氟甲基）吡啶_2·基氧基） 笨基）甲嗣； (5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(三氟甲基风啶_2_基氧 基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-溴基吡啶_2_基氧基）苯基）甲酮； (4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）(1_甲基苯并[d]咪唑_2_基）© 甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-羥基-3-曱基丁 _1_炔基）峨咬_2_ 基氧基）苯基）甲酮； 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶各基）笨甲酸； 3- (2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3_基）笨曱腈； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-環戊烯基吡啶_2_基氧基）苯基）甲 酮； 144325-sp*20091130-l •72· 201030001 (1H_苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基风啶-2-基氧基） 苯基）甲W ; (1H_苯并[d]味唑-2-基）(4-(3-(2-(三氟甲基风啶-4-基风啶_2_ 基氧基）苯基）甲_ ; 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]味唑_2_羰基）苯氧基）p比啶_3基）5 6二氫 p比咬-1(2H)-緩酸第三_丁輯； 3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）吡啶各基）苯曱酸； (1H_苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(4-(甲磺醯基）苯基）峨啶_2_基氧 ®基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪。坐_2_基）(4-(3-(3-(甲磺醯基）苯基）咐啶_2_基氧 基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑_2-基）(4-(3-(4-曱氧苯基）吡啶-2-基氧基）苯 基）曱酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-甲氧苯基）吡啶-2-基氧基）苯 基）曱_ ; φ (4_(3_溴基吡啶-2-基氧基）苯基）(1-(四氫-2H-哌喃-2-基）_1H_笨 并[d]咪唑-2-基）曱酮； (1H-苯并[d]咪唾-2-基）(4-(3-(嘧啶-5-基）吡啶-2-基氧基）苯基） 曱酮； (4-(33-聯吡啶-2-基氧基）苯基X1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲嗣； (1H-苯并[d]fl米嗤-2-基）(4-(6'-甲基-3,3'-聯p比。定-2-基氧基）苯基） 甲酮； (1H-苯并[d]e米嗤-2-基）(4-(3-(峻ρ林-5-基）ρ比咬-2-基氧基）苯基） 甲酮； 144325-sp-20091130-1 -73· 201030001 (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-〇查p林-4-基风啶_2-基氧基）苯基） 曱酮； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)_3,4，_聯吡啶_2，_甲腈； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(2，-甲氧基-3,3，_聯吡啶_2_基氧基）苯 基）曱酮； (1H-苯并间咪唑-2-基）(4-(5'-曱氧基-3,3，-聯吡啶-2-基氧基）苯 基）曱酮； (1H-苯并[d]味嗤-2-基）(4-(6·-甲I基·3,3，-聯峨咬-2-基氧基）苯 基）甲酮； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(6-甲氧基-2,3，-聯吡啶-2，-基氧基）苯 基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-甲氧基-2,3，-聯吡啶-2，-基氧基）苯 基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5-甲氧基-2,3'-聯吡啶-2’-基氧基）苯 基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2-甲氧基喳啉-3-基风啶_2_基氡 基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2-甲氧苯基）吡啶-2-基氧基）苯 基）甲酮； (4-(3'_甲氧基_3,4'-聯吡啶-2-基氧基）笨基）(1-甲基-1H_苯并[d] 咪唑-2-基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4-(3-(四氫吡咯-1-基）吡啶·2_基氧基） 苯基）曱嗣； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-嗎福啉基吡啶-2-基氧基）笨基）甲 144325-SP-20091130-1 -74- 201030001 酮； (4-(2'，6’_二曱氧基_3,3·_聯吡啶_2_基氧基）苯基）(1甲基·ιΗ笨 并[d]咪唑-2-基）甲酮； QH-苯并[d]咪唑_2_基）(4_(4，·甲氧基·3 3，·聯吡啶_2基氧基）苯 基）甲酮； (1Η-苯并[d]咪唑么基）(4_(5，_(曱硫基）3 3,聯吡啶_2基氧基）苯 基）曱酮； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4_(2，_氣基_3,4，_聯吡啶务基氧基）苯基） 甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4_(2，_氟基_3,4，_聯吡啶_2基氧基）苯基） 甲酮； & (4-(2’_氣基-3,4'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）(1_甲基苯并间咪 唑-2-基）甲酮； ’、 (4-(2·-氟基-3,4，-聯吡啶-2-基氧基）苯基）(1_甲基_1H苯并间咪 唑-2-基）曱酮； ’、 (1-甲基-1H-苯并间咪唑-2-基）(4·(2，_甲基_3,4，_聯吡啶_2基氧 基）苯基）甲酮； & (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(21-氟基·3,3，_聯吡啶务基氧基）苯基） (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(2’-羥基-3,4，-聯吡啶_2-基氧基）苯某）
曱酮； A 〇坐； 苯并[d]咪 (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(4-甲氧基_2,3'-聯吡啶、2ι、基氧其）苯 144325-sp-20091130-1 •75- 201030001 基）甲酮； (4-(4-甲氧基-2,3’-聯吡啶-2’-基氧基)苯基)(ι_甲基_1H_苯并间 咪唑-2-基）甲酮； 4-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶！基）吡 咬-2(1H)-酮； (6-氟基小甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌痛-4-基风啶-2-基氧基）苯基）曱酮與（5-氟基小曱基_1H-苯并[印米β坐 -2-基）(4-(3-(四氫-2Η-哌喃-4-基)ρ比啶-2-基氧基）苯基）曱酮； (4-(5-氣基-2'-曱基-3,4'-聯p比咬-2-基氧基）苯基）(ι_甲基苯⑩ 并[d]咪唑-2-基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(2·，5-二曱基-3,4，-聯吡啶-2-基氧基） 苯基）甲酮； (4-(2'，5-二曱基-3,4|-聯吡啶-2-基氧基）苯基）(1_甲基_111_苯并 [d]咪唑-2-基）曱酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5-氯基曱基-3,4'-聯吡啶-2-基氧 基）笨基）甲酮； N-(4-(3-環丙基p比咬-2-基氧基）苯基）苯并[d]遠吐-2-胺； ® 2_(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）菸鹼酸； 2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基）-N-(環丙基曱基）菸鹼醯 胺； N-(4-(3-嗎福琳基峨咬-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞嗤-2-胺； N-(4-(3-(4-曱氧基六氫吡啶-1-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并 [d] 口塞口坐_2-胺； N-(4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞唑-2-胺； 144325-sp-20091130-1 -76- 201030001 N-(4-(3-曱基吡啶_2_基氧基）苯基）苯并[d]哼唑_2_胺； N-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）-lH-苯并[d]咪 唑-2-胺； N-(4-(3-曱基吡啶_2-基氧基）苯基）-iH-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-嗎福琳基吡啶_2_基氡基）苯基)-iH-咪唑并[4,5-b]峨啶 -2-胺； 2-(4-(1-曱基-1H-笨并[d]咪唑-2-基胺基）苯氧基）菸鹼腈； 1-甲基-N-(4-(3-(嗎福啉基曱基比啶_2_基氧基）苯基）·1Η_苯 ⑩并[d]。米。坐-2-胺； 苯并[d>塞唑-2-基(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； 本并[咖塞。坐-2-基（4-(3-(3,6-二氫-2H-味喝-4-基）p比咬-2-基氧 基）苯基）甲醇； N-(4-(3-(l，2,3,6-四氫吡啶-4-基；Mb啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]P塞 唑-2-胺；
1-(4-(2-(4-(苯并[d>塞嗤-2-基胺基）苯氧基）?比咬-3-基）六氫I»比 畊-1-基）乙酮； N-(4-(3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基)-N-甲基苯并[处塞唑-2-胺； N-(4-(3,3'-聯吡啶-2-基氧基）苯基H-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2- 胺； N-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）_ih-苯并[d] 咪唑-2-胺； N-(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； 6,7-二氣-N-(4-(3-甲基ρ比咬-2-基乳基）苯基）-lH-苯并[d]*1米0坐 -2-胺； 144325-SP-20091130-1 -77- 201030001 义(4-(3-(三I甲基）吡啶_2_基氧基）苯基）_1H_笨并[d]咪唑_2_ 胺； 6,7-二氟-N-(4-(3-(三氟曱基）吡啶_2_基氧基）苯基)_m_苯并⑷ 味唾-2-胺； 1-曱基-N-(4-(3-甲基吡啶_2_基氧基）苯基）4H-苯并[d]咪唑-2- 胺； 1- 曱基-N-(4-(3-(三氟曱基）p比啶_2_基氧基）苯基苯并 咪唑-2-胺； 4- 曱基-N-(4-(3-(三氟曱基）p比啶_2_基氧基）苯基）_1H_苯并[d] © 咪唑-2-胺； N-(4-〇比啶-2-基氧基）苯基）_1H_苯并[d]咪唑_2_胺； N-(4-(3-氟基吡啶-2-基氧基）苯基）小甲基_1H_笨并间咪唑·2_ 胺； 5- 氟-N-(4-(3-(三氟曱基风啶_2_基氧基）苯基）_ΐΗ·苯并阅咪 唑-2-胺； 2- (4-(3-(三氟曱基）吡啶，2-基氧基）苯基胺基）-1Η-苯并[d]咪唑 -5-甲腈； ❹ 6- 氣基-5-氟-Ν-(4-(3-(三氟曱基）Ρ比啶-2-基氧基）苯基）_ιη-苯 并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-環丙基吡啶-2-基氧基）苯基）-1-甲基-1H-笨并[d]咪唑 -2-胺； N-(4-(3-氣基吡啶-2-基氧基）苯基）小甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺； 4-氟-N-(4-(3-(三氟曱基）吡啶_2_基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪 144325-sp-20091130-1 •78- 201030001 唑-2-胺； 5,7-二I咎(4-(3-(三氟甲基风啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d] 咪唑-2-胺； 5,6-二氟-N-(4-(3-(三氟曱基风啶-2-基氧基）苯基）-lH-苯并[d] 咪唑-2-胺； N-(2-氟基-4-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d] 咪唑-2-胺； 1-異丙基-5-(三氟曱基）-1\[-(4-(3-(三氟甲基风啶-2-基氧基）苯 ® 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-咪唑并[4,5-b]吡 啶-2-胺； N-(4-(3-(三I甲基 >比咬-2-基氧基）苯基）-ΐΗ·^米嗤并[4,5-φ比 咬-2-胺， N-(4-(3-(三氟曱基)p比咬-2-基氧基）苯基）·7Η-σ票吟-8-胺； 1-甲基-5-(三氟甲基）-Ν-(4-(3-(三氟甲基）ρ比咬_2-基氧基）苯 ©基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； 5-氟基-1-曱基-N-(4-(3-(三氟曱基）p比咬_2_基氧基）苯基）-lH-苯并[d]咪唑-2-胺； 5-氯基-1-乙基-N-(4-(3-(三氟曱基）?比咬_2-基氧基）苯基）-lH-苯并[d]咪唑-2-胺； 4-氟-N-(4-(3-(2-曱基吡咬-4-基）p比啶-2-基氧基）苯基）_iH-苯并 [d]咪唑-2-胺； 4,6-二氟-N-(4-(3-(2-甲基p比咬-4-基）吡唆_2_基氧基）苯基）-1Η- 苯并[d]咪唑-2-胺； 144325-sp-20091130-1 -79- 201030001 N-(4-(3-氟基峨咬·2-基氧基）苯基）_1H_苯并[d]咪唑_2_胺； N-(3-氟基-4-(3-(三氟甲基）吡啶_2_基氧基）苯基）1H_苯并[d] 咪嗤-2-胺； N-(6-(3-(三氣甲基）吡啶_2•基氧基）吡啶各基）_m苯并[d]咪 唑-2-胺； N-(4-(3-環丙基吡啶冬基氧基）苯基)_m_咪唑并[4 5 b]吡啶_2_ 胺； N-(4-(3-環丙基峨啶_2·基氧基）苯基）_1H_咪唑并[4 5 c]吡啶·2_ 胺； 〇 N-(4-(3-嗎福啉基吡啶_2_基氧基）苯基）_m_咪唑并[4,5 c]吡啶 -2-胺； n_(4-(3-環丙基吡啶冬基氧基）苯基）苯并[d]呤唑_2_胺； N-(2-氟基-4-(3-(三氟曱基）吡啶_2_基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑 -2-胺； N-(5-(3-(三氟曱基）吡啶_2_基氧基）吡啶_2_基）_1H苯并间咪 唑-2-胺； 2-(4-(苯并间嘧唑-2-基胺基）苯氧基)_N_(吱喃_2_基曱基）菸鹼❹ 醯胺； N-(4-(3->臭基！I比咬_2_基氧基）苯基）苯并[处塞。坐_2_胺； 1-((2-(4-(苯并间嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）甲基）四氫 吡咯-3-醇； 4-(2-(4-(苯并[外塞峻-2-幾基）苯氧基一比咬_3-基）笨甲腈； (4-(3,3'_聯吡啶-2-基氧基）苯基）(苯并[dM唑-2-基）甲酮； 笨并间嘧唑-2-基（4-(3-嗎福啉基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； 144325-sp-20091130-1 • 80- 201030001 4-(2-(4-(苯并[d]tO坐-2-基胺基）苯氧基 >比咬-3-基）苯曱腈； 3- (2-(4-(苯并[d>塞哇-2-基胺基）苯氧基)P比咬-3-基）苯曱腈； N-(4-(3-環戊稀基p比咬-2-基氧基）苯基）苯并[d]p塞嗤_2_胺； N-(4-(3,3'-聯p比咬-2-基氧基）苯基）苯并[处塞tr坐-2-胺； N-(4-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并间嘍 唑-2-胺； N-(4-(3-(。密啶-5-基风啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑_2-胺； 4- (2-(4-(苯并[d]魂嗤-2-基胺基）苯氧基）P比咬_3_基）苯曱酸曱 ❹醋； Ν-(4-(3-(3-甲氧苯基)吡啶-2-基氧基）苯基）苯并⑷]噻唑_2_胺； N-(4-(6'-曱氧基-3,3'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺； N-(4-(6’-氯基-3,3'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑_2_胺； Ν-(4-(2·-曱基-3,4'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并同嘧唑-2-胺； N-(4-(2’-氣基-3,4'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[⑴峰唑-2-胺； _ N-(4-(3-(峻啉-5-基)吡啶-2-基氧基）苯基）苯并间嘍唑-2-胺； N-(4-(3-(2,3-二氫苯并[b][l，4]二氧陸園烯-6-基风啶-2-基氧 基）苯基）笨并[d]嘧唑-2-胺； N-(4-(3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基Η啶-2-基氧基）苯基）苯并[d] 嘧唑-2-胺； N-(4-(3-(苯并[d][l，3]二氧伍圜稀-5-基）p比咬-2-基氣基）苯基） 本开[d]pj α坐-2-胺， Ν-(4-(3-環己烯基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞唑_2_胺； N-(4-(3-〇奎啉-4-基风啶-2-基氧基）苯基）苯并间嘍唑-2-胺； 144325-SP-20091130-1 -81 - 201030001 N-(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d] 嘧唑-2-胺； N-(4-(6’-曱基-3,3'-聯p比咬-2-基氧基）苯基）本并[d]p塞嗤-2-胺； Ν-(4-(2·-曱氧基-3,4'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺； N-(4-(3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基)-1Η-笨并[d]咪唑-2-胺； 1- 曱基-N-(4-(6’-曱基-3J-聯吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d] 咪唑-2-胺； 队(4-(6^甲基-3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）-1沁苯并间咪唑-2-® 胺； N-(4-(3-環戊烯基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑-2-胺； Ν-(4-(5Κ曱硫基>3,聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嚓唑_2_ 胺； N-(4-(4'-曱氧基-3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑冬 胺； (1H-苯并[d]喃嗤-2-基）(4-(3-(四氫-2Η-»底喃-4-基）p比咬-2-基氧 基）苯基）曱酮； © (1H-咪唾并[4,5七>比咬-2-基）(4-(3-(四氫jH-'1 底。南-4-基）p比咬-2_ 基氧基）笨基）甲醇； 2- (一氟（4-(3-(四氫-2Η->»瓜喃-4-基）p比咬-2-基氧基）苯基）甲 基）-1Η-苯并[d]咪唑； (4-(3-(3,6-二氫-2H-旅喃-4-基）p比咬-2-基氧基）苯基）(丨_曱基_1H_ 苯并[d]咪唑-2-基）甲酮； (1-曱基-1H-苯并间咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃·4_基风。定 144325-sp-20091130-1 -82- 201030001 -2-基氧基）苯基）甲_ ; H4-甲氧基苄基）-N-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡啶_2-基氧基） 苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； 7-曱氧基-N-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡啶·2-基氧基）苯 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基Μ啶-2-基氧基）苯基）苯并[处塞 唑-2-胺； Ν-(4-(3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]崎 ❹唑-2-胺； N-(4-(3-(4-氟基四氫-2H-'派喃-4-基）ρ比咬-2-基氧基）苯基）苯并 [d]口塞唑-2-胺； 4-(2-(4-(苯并[d>i吐-2-基胺基）苯氧基）p比咬-3-基）四氫_2H-p辰 喃-4-醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(4-(二氟曱基）四氫-2H-哌喃-4-基） 吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃-3-基）吡啶-2-基氧 ®基)苯基）曱酮； N-(4-(3-(四氫-2H-11瓜°南-3-基）<»比咬-2-基氧基）苯基）苯并[d]〇墓 唑-2-胺； (±)-N-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d] 嘍唑-2-胺； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR,4R)-4-羥基環己基）吡啶-2-基 氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS,4S)-4-羥基環己基）吡啶-2-基 144325-sp-20091130-1 • 83- 201030001 氧基）笨基）甲酮； 4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）環己-3-烯 醇； 4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）環己醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lr，4r)-4-羥基-4-曱基環己基）吡啶 -2-基氧基）苯基）甲酮； (lR，4R)-4-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶各基Η· 甲基環己醇； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，4S)-4-羥基-4-(三氟曱基）環己 基）p比咬-2-基氧基）苯基）甲網； (1H-本并[d]味《坐-2-基）(4-(3-((lR，4R)-4-經基-4-(三氟曱基）環己 基）吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-笨并[d]咪嗤-2-基）(4-(3-((lS，4S)-4-乙基-4-經基環己基）叶匕 啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，4R)-4-乙基-4-羥基環己基风 啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (4-(3-((4S，7S)-l-氧螺[3.5]壬_7_基风啶_2_基氧基）苯基）(lH苯 并[d]咪唑-2-基）甲酮； 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）笨氧基）吡啶_3_基）環己酮； 4-(2-(4-(苯并间嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3•基）環己酮； 4-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）吡啶_3基）環庚酮； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4_(3_(環氧己烷_4基㈣啶！基氧基）苯 基）甲酮； N-(4-(3-(環氧己烷_4_基风啶_2基氧基）笨基）苯并间嘧唑·2_ 144325-sp-20091130-1 * 84 - 201030001 胺； 5-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3·基）一氮七圜 烧-2-酮； 5-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶·3_基）_ι_甲基一 氮七圜烧-2-酮； (外消旋）-順式-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑_2_基胺基）苯氧基）峨啶 -3-基）環己醇； (外消旋）-反式-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑·2-基胺基）苯氧基）P比啶 β -3-基）環己醇； (外消旋）-Ε-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑_2-基胺基）苯氧基）峨啶各 基）-1-曱基環己醇； 4-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）小甲基六 氫吡唆-2-酮； 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3-基）小甲基六 氫吡。定-2-酮； ©⑻-4-(2-(4-(1Η-苯并[d]味峻-2-幾基）苯氧基风咬_3-基)小甲基 四氫叶t 各-2-酮； (S)-4-(2-(4-(lH-苯并[d]咪嗤-2-幾基）苯氧基）P比咬_3-基)小甲基 四氫吡咯-2-酮； 4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶冬基）小甲基四 氨p比洛-2-銅 1-(4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪嗤-2-羰基）苯氧基）峨咬-3-基）六氫吡 淀-1-基）乙綱； 1-(4-(2-(4-(苯并[d]4吐-2-基胺基）苯氧基 >比咬-3-基）-5,6-二氫 144325-sp-20091130-1 -85- 201030001 吡啶-1(2H)-基）乙酮； 1-(4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）笨氧基）吡啶_3_基）六氫峨 咬-1-基）乙嗣； 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）六氫吡咬 -1-羧酸第三-丁酯； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(六氫p比啶-4-基）p比啶-2-基氧基） 苯基）甲酮； 1-(5-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3_基）_3 4，二 氫吡啶-1(2H)-基）乙嗣； (S)-l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3_基）六氫 吡啶-1-基）乙酮； (R) -l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）笨氧基 >比啶_3·基）六氫 吡啶-1-基）乙酮； (S) -l-(3-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基）p比啶_3•基）六氫 吡啶-1-基）乙酮； (R)-l-(3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑_2_基胺基）苯氧基）吡啶_3基）六氫 ?比σ定-1-基）乙酿I ; (R) -l-(2-(2-(4-(lH-笨并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基风啶_3_基）六氫 外匕唆-1_基）乙嗣； (S) -l-(2-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑·2_羰基）苯氧基）p比咬·3基）六氫 吡啶-1-基）乙酮； 1-(3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）吡啶_3基）四氫吡 咯-1-基）乙酮； 1-(3-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）吡畊_2基）六氫吡 144325-SP-20091130-1 •86- 201030001 啶-1-基）乙酮； N-(4-(3-(四氫呋喃-2-基风啶_2_基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑 胺； (R) -(IH-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-2-基）吡啶_2_基氧 基）苯基）甲酮； (S) -(IH-苯并[d]咪嗤-2-基）(4-(3-(四氫吱嗔-2-基）峨咬·2_基氧 基）苯基）甲酮； 队(4-(3-(四氫呋喃-3-基）吡啶_2_基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑 參胺； (1-(2-氟基乙基）-lH-苯并[d]味n坐-2-基）(4-(3-(四氫吱喃_3-基） 11比咬-2-基氧基）苯基）甲酮； 3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）笨氧基）吡啶各基）環戊_2稀 酮； (1H-苯并[d]喃峻-2-基）(4-(3-(3-經基環戊基风咬_2-基氧基）苯 基）甲酮； 3-(2-(4-(本并[d>塞唾-2-基胺基）苯氧基）P比咬_3_基）環戊j稀 酮； 3-(2-(4-(本并[d>塞唾-2-基胺基）苯氧基)峨咬_3-基）環戊醇； 3-(2-(4-(1Η-笨并[d]咪嗤_2_獄基）苯氧基）峨咬_3基）環戊綱； 3-(2-(4-(笨并[d>塞嗤-2-基胺基）苯氧基)P比咬_3_基）環戊酮； (1H-苯并[d]咪哇-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-經基各(三氟甲基）環戊 基）峨啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-羥基-3-甲基環戊基风 咬-2-基氧基）苯基）甲_ ; 144325-sp-20091130-1 •87- 201030001 3-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）小甲基環 戊酵； 1H-苯并咪唑·2-基（4-((3-(1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃_4- 基）-2-峨啶基）氧基）笨基）甲酮； N-(4-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基）嘧啶-4-基氧基）苯基）苯并[外塞 唑-2-胺； (1H-本并[d]咪嗤-2-基）(4-(5-(1，2,3,6-四氫p比咬-4-基）喷咬_4-基 氧基）苯基）甲酮； 1-(4-(4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基）喊啶·5_基）_5,6_二氯 吡啶-1(2Η)-基）乙酮； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(2·-氟基-6-曱氧基-3,4，-聯吡啶·2·基 氧基）苯基）甲酮； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(4-氟基四氫-2Η-哌喃-4-基）Ρ比。定 -2-基氧基）苯基）甲酮； (4-(3-(4-氟基四氫-2H-<派喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）(1_曱基 -1H-笨并[d]咪唑-2-基）甲酮； 1-(4-(2-(4-(1-曱基-1H-苯并间咪嗤-2-羰基）苯氧基）峨啶_3_基） 六氫吡啶-1-基）乙酮； (±)-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基）峨咬_2_基 氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((ls，4s)-4-羥基-4-甲基環己基）峨„定 -2-基氧基）苯基）甲酮； (ls，4s)-4-(2-(4-(苯并[d]p塞唾-2-基胺基）笨氧基 >比。定_3_基）小甲 基環己醇； 144325-sp-20091130-l -88- 201030001 (外消旋）-順式-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-經基環己基）峨 σ定-2-基氧基）苯基）甲酮； (外消旋）-反式-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-羥基環己基 >比 咬-2-基氧基）笨基）曱銅； (外消旋）-E-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-經基-3-甲基環己 基）峨°定-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-3-基）吡啶-2-基氧基） 苯基）甲酮； 2-(4-(m-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-N-(2-(吡啶-2-基）乙基） 菸鹼醯胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-N-苯乙基菸鹼醯胺； ⑸-2-(4-(1Η-笨并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)-N-(2-苯基丙基）菸鹼 醢胺； (R)-2-(4-(lH-苯并阅咪咕-2-魏基）苯氧基)-Ν-(1-經基-3-苯基丙 -2-基）菸鹼醯胺； ⑸-2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-Ν-(1-羥基-3-苯基丙 -2-基）菸鹼醯胺； ⑸-2-(4-(1Η-笨并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-Ν-(1-甲氧基-3-苯基 丙-2-基）於驗醯胺； 2-(4-(m-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-N-(2-〇塞吩-2-基）乙基） 菸鹼醢胺； ⑸-2-(4-(1Η-笨并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)-Ν-(1-曱氧基丙-2-基） 菸鹼醢胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]味嗤-2-戴基）苯氧基）-N-(2-〇比咬-2-基）乙基） 144325-SP-20091130-1 •89· 201030001 菸鹼醯胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）_N_(2-羥乙基）於鹼醯 胺； (外消旋）-2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）_n-(1-(吡啶_2- 基）丙-2-基）於驗酿胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）_N_(2_甲基_2•⑽啶冬基） 丙基）於驗酿胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)_Ν_(1·苄基環丙基）菸鹼 醯胺； (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）_Ν_(1_羥基各(4_甲氧 苯基）丙-2-基）辂驗酿胺； (S)-2-(4-(lH-笨并[d]咪唑—2-羰基）苯氧基）_Ν_(1•經基_3_(4_羥苯 基）丙-2-基）終驗醯胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基>Ν_(2,3_二氫_仙茚_2_基） 菸鹼醯胺； (R)-2-(4-(lH-苯并间咪唑_2_羰基）苯氧基）_^_(2_苯基丙基）菸 鹼醯胺； 2-(4-(1Η-笨并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）_N_(1(4氟苯基）2曱基 丙-2-基）於驗酿胺； (外消旋）-2-(4-(1Η-苯并[d]味唾_2_羰基）苯氧基）N (1_(4•氟笨 基）丙-2-基）於驗酿胺； (R)-(IH-苯并[d]味唾_2·基）(4_(3_(四氫呋喃_3基）吡啶_2基氧 基）苯基）甲酮； ⑸-(1H-苯并[d]咪嗤_2_基）(4_(3_(四氫呋喃各基）吡啶_2_基氡 144325-SP-20091130-1 -90- 201030001 基）苯基）甲酮； (R) 善(4-(3-(四氫呋喃_3_基风啶_2_基氧基）苯基）苯并间嘧唑 -2-胺； ⑸-N-(4-(3-(四氫呋喃_3_基）吡啶_2_基氧基）苯基）苯并[d]噻唑 -2·胺； (S) -(IH-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-2-基）吡啶-2-基氧 基）苯基）甲酮； (RH1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-2-基）吡啶-2-基氧 ❹ 基）笨基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3R)-3-(羥曱基）環戊基 >比啶冬 基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3S)-3-(羥甲基）環戊基风啶1 基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-(經曱基）環戊基 >比啶_2- 基氧基）苯基）甲酮； • (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-(羥甲基）環戊基）吡啶—2- 基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-羥基環己基）吡啶-2-基 氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3S)-3-羥基環己基）吡啶-2-基 氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基環己基）吡啶-2-基 氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR,3R)-3-羥基環己基）吡啶-2-基 144325-sp-20091130-1 •91 201030001 氧基）苯基）甲酮； (lr，4r)-4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）環己 醇； (lr，4s)-4-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）環己 醇； (lR，3S)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）被啶各基 己醇； (lS，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶各基^裏 己醇； (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基风啶_3_基^裏 己醇； (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶各基）環 己醇； (R) -l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶·3·基）六氣 吡啶-1-基）乙酮； (S) -l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3_基）六氣 吡啶-1-基）乙酮； ((1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-羥基環戊基）吡啶_2基 氧基）本基）甲嗣； ((1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3S)-3-羥基環戊基）吡啶_2基 氧基）苯基）甲酮； ((1H-苯并间咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基環戊基）吡啶_2_基 氧基）苯基）甲酿I ; ((1H-笨并间咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3R)-3-羥基環戊基）吡啶_2_基 144325-SP-20091130-1 -92- 201030001 氧基）苯基）甲酮； (lR，3S)-3-(2-(4-(苯并[外塞唾-2-基胺基）苯氧基）?比咬_3_基）環 戊醇； (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并[d>塞唾-2-基胺基）苯氧基）Ρ比咬_3_基）環 戊醇； (lS，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）環 戊醇； (lS，3S)-3-(2-(4-(笨并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基 >比啶_3_基）環 ❹戊醇； (S)-3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）環戊 酮； (R)-3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3_基）環戊 酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3S)-3-羥基各曱基環戊基风 咬-2-基氧基）苯基）甲嗣； (1Η·苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基-3-曱基環戊基 >比 °定-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3R)-3-羥基-3-甲基環戊基风 °定-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-羥基-3-曱基環戊基风 D定-2-基氧基）苯基）曱酮； (lS，3R)-3-(2-(4-(笨并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）小 甲基環戊醇； (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基风啶冬基）小 l44325-sp-20091130-1 •93- 201030001 甲基環戊醇； (lR，3S)-3-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶各基）小 曱基環戊醇； (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）晚啶-3-基）小甲 基環戊醇； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4-(3-((lR，3R)-3-羥基各(三氟甲基）環戊 基)吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮； (1H-苯并[d]咪唑_2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基-3-(三氟甲基）環戊 基）吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； 參 ⑸-2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-Ν-(1-(4-氟苯基）丙-2- 基）於驗酿胺； (R)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)-Ν-(1-(4-氟苯基）丙-2_ 基）菸鹼醯胺； ⑸-2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-Ν-(1-(吡啶_2_基）丙 -2-基）終驗醯胺； (R)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基(吡啶_2_基）丙 -2-基）於鹼醯胺.； Ο (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并[d>塞唾-2-基胺基）笨氧基）P比咬_3_基）小甲 基環己醇； (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并[处塞峻-2-基胺基）苯氧基）p比咬各基）小 曱基環己醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基-3-甲基環己基）被 咬-2-基氧基）苯基）甲嗣； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3R)-3-羥基-3-曱基環己基 >比 144325-sp-20091130-1 •94- 201030001 °定-2-基氧基）苯基）甲酮；或 其任何藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面係關於選自下列所組成組群之化合 物： (4_(3,4'_聯吡啶-2-基氧基）笨基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲酮 (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4_(3_(2_甲氧基吡啶_4_基）p比啶_2基氧 基）笨基）甲剩； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡咬_2_基 氧基）苯基）甲網； (1H-苯并间咪唑_2_基）(4-(3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基风咬_2_ 基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4-(3-(嘧啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基） 曱酮； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4-(3'-曱氧基-3,4’-聯吡啶-2-基氧基）笨 基）甲酮； ❿ (5-氟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(2，·氟基-3,4'-聯吡啶_2_基氧 基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3'-曱氧基-3,4，-聯吡啶-2-基氧基）笨 基）曱酮； N-(4-(3,4'-聯吡啶_2_基氧基）苯基）苯并间噻唑_2-胺； N-(4-(3-(吡啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑_2_ 胺； 1-(4-(3-(嘧啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并间啼唑_2_ 胺； 144325-sp-20091130-1 -95- 201030001 4.6- 二氟-N-(4-(3-(嘴啶-4-基）P比啶-2-基氡基）苯基）4H-苯并[d] 咪唑-2-胺； 4-氟·Ν-(4-(3-(嘧啶-4-基 >比啶-2-基氡基）苯基)-iH-苯并[d]咪唑 -2-胺； 4-氟-N-(4-(3-(峨啶-4-基）峨啶-2-基氧基）笨基)_1H_苯并[d]咪唑 -2-胺； 4.6- 二氟-N-(4-(3-(吡啶-4-基）吡啶-2-基氡基）苯基）_iH_苯并[d] 咪唑-2-胺； N-(4-(3-⑽啶斗基)峨啶冬基氧基）苯基）苯并[dM唑_2_胺；瘳 N-(4-(3'-甲氧基-3,4’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑_2· 胺； N-(4-(3-(嘧啶斗基）吡啶冬基氧基）苯基）苯并[外塞唑_2_胺； N-(4-(24二氟甲基）_3,4’_聯吡啶_2基氧基）苯基）苯并阅嘍唑 -2-胺； (1H笨并[d]咪唑_2_基）(4-(5-(2-氟基吡咬_4_基）_2_甲氧基痛咬 -4-基氧基）苯基）甲酮；或其任何藥學上可接受之鹽。 本發明化合物一般而言可具有數個不對稱中心，且典型瘳 日二 '卜4旋此合物形式描繪。本發明係意欲涵蓋外消旋 犯口物、部份外消旋混合物及個別對掌異構物與非對映異 明係包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之 明化合物，其中_或多個原子係被具有相同原子序， 原子質量或質量數不同於天然中佔優勢之原 量數之原子置換。 置及買 144325-sp-2〇〇9113〇-i -96- 201030001 適合加入本發明化合物中之同位素之實例，包括但不限 於以下同位素’氫，譬如2H與3H，碳，譬如UC、〗3c及丨4C， 氯，譬如38α ,氟，譬如18f，碘，譬如1231與1251，氮， 譬如13n與i5N，氧，譬如15〇、17〇及18〇，鱗，譬如32p， 及硫，譬如3 5 S。 ❿ 某二以同位素方式標識之本發明化合物，例如併入放射 [生同位素者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性 同位素肌’意即3H，與碳_14 ’意即％ ’繁於其易於併入 與立即偵測裝置’故特別可用於此項目的。 以較，質同位素取代，譬如氛意即％，可提供由於較 大代謝女疋性所造成之某些治療利益，例如增加之活體内 半』或降低之劑置需要量，因此在一些情況中可能較佳。 以陽電子發射同位素取代，譬如"c、，、15〇及％， 可用於陽電子發射表面形態卿)研究，以檢驗受質受體佔 領。 ❹此標識之本發明化合物，可-般性地藉熟諸 所述之方丰之習用技術’或藉類似隨文所附實例與製備中 ,，使用適當以同位素方式標識之試劑替代先前 所採用之未經標識試劑而製成。
根據本發明之藥學 A 作用之溶#丨γ g 4 又冷1合物包括其中結晶化 分W J Μ同位素方式所取 d6-DMSO。 例如 D2〇、d6-丙酮、 本發明之特殊具體實施例 化合物及其藥學上可接受之鹽、複t文實例中所舉例之 吸合物、溶劑合物、多晶 144325-SP-2009H30-] •97· 201030001 型物、立體異構物、新陳代謝產物、前體藥物及其他衍生 物。除非另有指明，否則下述定義係適用於本專利說明書 與請求項中所發現之術語： ca 1烷基”係意謂包含最少α個且最多点個碳原子之烷 基，呈分枝狀、環狀或線性關係或此三種之任何組合，其 中α與yS表示整數。在此段落中所述之烷基亦可含有一或 兩個雙或參鍵。〇0烷基之指稱係表示直接鍵結。Ci 6烷基 之實例包括但不限於下列：
"苯并基團”，單獨或併用，係意謂二價基團C4H4=，其 中一個代表為-CH=CH-CH=CH-，當以近位方式連接至另一個 環時’其係形成苯狀環—例如四氫茶、^丨嗓等。 酮基’與”硫酮基”術語係個別表示基團=〇 (如在羰基 中）與=S (如在硫代羰基中）。 鹵基或_素’係意謂選自F、Cl、Br及I之鹵原子。 nCv_w鹵烷基”係意謂如上文所述之烷基，其中連接至烧基 鏈之任何數目--至少一個--氫原子係被F、Q、玢或j置換。 基團N(Ra)Ra及其類似基團係包括其中兩個Ra基團一起形 成環之取代基，視情況包含N、〇或S原子，且包括一些基 團，譬如： 卜(3 hNCJNRa h(3r 丨-〇^ 〇 基團N(ca 烧基）ca-^g烧基，其中α與々均如上文定義， 144325-SP-20091130-1 -98- 201030001 係包括其中兩個c"烷基一起形成環之取代基，視情況 含包括一A基團，譬如： hN」hOH 卜〇叫-〇 碳環”係意謂—種環，包括單獨或併用其他術語，係 不烧基”之環狀變型’除非另有述及。因此，”碳产" 闲係思奴被包含在”Ca _ Θ烷基"術語中。碳環之實例包括
環戊基 '環己基、L環己稀基、3_環己烯基、環庚基 丁基、伸環己基等。 衣 ••雜環"係意謂一種環，其包含至少一個碳原子及至小
個選自N、Q及S之其他原子。可於請求項中發現之雜環之 實例包括但不限於下列：
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樂學上可接受之鹽”係意謂㈣用方式所製成之越，且 係為熟諳此藝者所習知。，，藥理學上可接受之鹽，係包括益 機與有機酸類之驗性鹽’該酸類包括但不限於鹽酸、氫溴 酸、硫酸、碟酸、甲燒項酸、乙院續酸、頻果酸、醋酸、 卓酸、酒石酸'檸檬酸、乳酸、反丁稀二酸、琥始酸、順 丁烯二酸、柳酸、”酸、苯基醋酸、苯乙醇酸等。當本 發:月化合物包含酸性官能基譬如羧基時，則對於叛基之適 當藥學上可接受之陽離子對係為熟諳此藝者所習知，且包 括鹼金屬、鹼土金屬、銨、四級銨陽離子等。關於,，藥理學 上可接受鹽"之其他實例，可參閱下文與Berge等人，j pham Sci. 66 : 1 (1977)。 飽和、部份飽和或不飽和"係包括以氫飽和之取代基、 以氫完全不飽和之取代基及以氫部份飽和之取代基。 "脫離基"一般係指可容易地被親核基團，譬如胺、硫醇 或醇親核基團置換之基團。此種脫離基係為此項技藝中所 習知。此種脫離基之實例包括但不限於N_羥基琥珀醯亞胺、 N-羥基苯并三唑、鹵化物、三氟甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽 等。較佳脫離基係在適當情況下指示於本文中。 144325-SP-20091130-1 201030001 參 ’’保護基，，-般係指此項技藝中所f知之基團，其係用以 防止經選擇之反應性基團（譬如叛基、胺基、經基、魏基等） 遭受不想要之反應，譬如親核性、親電子性、氧化作用、 u原作用冑。較佳保護基係在適當情況下指示於本文中。 胺基保護基之實例包括但不限於芳院基、經取代之芳烧 基、環烯基烧基與經取代之環烯基院基、稀丙基、經取代 =烯丙基、酿基、燒氧祕、芳絲基錄、找基等。 芳：基之實例包括但不限於苄基、鄰甲苄基、三苯甲基及 一本甲基’其可視情況被函f、烷基、烷氧基、羥基、硝 基、醯基胺基、醯基等取代，與鹽，譬如鱗與錢鹽。芳基 =只例包括苯基、茶基、氫雜基、蒽基、9 (9苯基第基卜 j基四甲苯基等。環稀基燒基或經取代之環稀基烧基之 實例較佳係具有6-1G個碳原包括但不限於環己烯基曱 基等。適當醯基、烷氧羰基及芳烷氧基羰基包括芊氧羰基、 第二-丁氧羰基、異丁氧羰基、笨甲醯基、經取代之苯甲醯 基、丁醯基、乙酿基、三氟乙酿基、三氣乙醯基、欧酿基 等。保護基之混合物可用以保護相同胺基，譬如一級胺基 可被芳烷基與芳烷氧基羰基兩者保護。胺基保護基亦可與 彼等所連接之氮形成雜環，例如U-雙（亞甲基）苯、鄰苯二 甲醯亞胺基、琥珀醯亞胺醯基、順丁烯二醯亞胺基等，且 其中此等雜環族基團可進一步包含鄰接芳基與環烷基環。 此外’雜環族基團可經單_、二·或三_取代，譬如硝：鄰苯 一甲醢亞胺基。胺基亦可被保護抵抗不想要之反應，譬如 氧化作用，經過加成鹽之形成，譬如鹽酸鹽、甲苯磺酸、 144325-sp-20091130-1 -101 - 201030001 三氟醋酸等。許多胺基保護基亦適合保護羧基、羥基及酼 基。例如芳烷基。烷基亦為保護羥基與酼基之適當基團， 譬如第三-丁基。 矽烷基保護基為視情況被一或多個烷基、芳基及芳烷基 取代之矽原子。適當矽烷基保護基包括但不限於三曱基石夕 烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三-丁基二甲基 石夕烧基、二曱基苯基石夕炫基、1，2-雙（二曱基石夕烧基）苯' 12 雙（一曱基妙炫•基）乙烧及一本曱基妙烧基。胺基之石夕烧基化 作用係提供單—或二-石夕烷胺基。胺基醇化合物之矽烷基化⑬ 作用可導致Ν,Ν,Ο-三矽烷基衍生物。自矽烷基醚官能基移除
矽烷基官能基，係容易地經由以例如金屬氫氧化物或氟 銨試劑處理而達成，以不連續反應步驟或當場在與醇基 反應期間。適當矽烷基化劑係為例如氯化三甲基矽烷、 化第二-丁基-二甲基矽烷、氣化苯基二甲基矽烷、氣化二 甲基石夕烧或其與咪嗤或DMF之組合產斗勿。關&胺類之石夕: 基化作用與矽烷基保護基移除之方法係為熟諳此藝者所 知。自相應胺基酸類、胺基酸酿胺類或胺基酸㈣製備】 等胺何生物之方法，亦為熟諳有機化學（包括胺基酸/胺. 酸酯或胺基醇化學）技藝者所習知。 保護基係在不會影響分子其餘部份之條件下被移除。^ 等方法係為此項技藝令所習知，且包括酸水解作用、氫肩 =解=方法係涉及移除保護基，譬如移料氧幾基 籍由風解作用，利用如/ rJj 矛J用鈀/¼，在適當溶劑系統嬖 醋酸等或其混合物。第二 。女知 弟一 丁氧#厌基保蠖基可利用無機或 144325-sp-20091130-1 •102· 201030001 機酸’譬如HC1或三氟醋酸，在適當溶劑系統譬如二氧陸圜 或二氣曱烧中被移除。所形成之胺基鹽可容易地被中和， 而產生自由態胺。羧基保護基，譬如甲基、乙基、苄基、 第三-丁基、4-甲氧苯基曱基等，可在熟諳此藝者所習知之 水解作用與氫解作用條件下被移除。
應注意的是，本發明化合物可含有可以互變異構形式存 在之基團，譬如環狀與非環狀脒與胍基團、雜原子取代之 雜芳基、S、NR)等，其係說明於下述實例中： K,D NHR_ =Γ NHR. R^^^NR" 1 ^NR" k NHR1
NR' NHR' R^^NHR" R〆、请1 Y' r-H
NH Y. RHN ΥΉ RHN* NR 人 NHR" RN-Y·
、NHFT
ΛΛ
R v、R_ κ v、R, FT V、R_ 雖然-種形式係被命名 '描述、顯示及/或請求於本文中， 但所有互變異構形式係意欲被固有地包含在此種名稱、描 述、顯示及/或請求項中。 ^發明化合物之前體藥物亦意欲被本發明涵蓋在内。前 體樂物為活性或不、、壬&人 — 性化合物，其係在前體藥物對病患之 投藥後’經過活體内生 ^ ^ 生理作用，4如水解作用、新陳代謝 作用等’於化學上祐神@ 皮改質成本發明化合物。涉及製造與使 用前體藥物之通么,14 & U ^ 與技術係為熟諳此藝者所習知。關於 且 144325-sp-20091130-1 •103- 201030001 涉及酯類之前體藥物之一般討論，可參閱Svensson與Tunek 藥物代謝作用回顧165 (1988)，及Bundgaard前體藥物之設計， Elsevier (1985)。經遮蔽之羧酸根陰離子之實例包括多種酯 類，譬如烷基（例如曱基、乙基）、環烷基（例如環己基）、 芳烷基（例如苄基、對-甲氧基苄基）及烷羰基氧基烷基（例 如三曱基乙醯基氧基曱基）。胺類已被遮蔽成為芳基羰基氧 基曱基取代之衍生物，其係在活體内藉由酯酶分裂，釋出 自由態藥物與曱酸·（Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989))。而且， 含有酸性NH基團（譬如咪唑、醯亞胺、4哚等）之藥物已以 N-醯氧基曱基遮蔽（Bundgaard前體藥物之設計，Elsevier (1985)) 。經基已被遮蔽成為酯類與醚類。EP 039,051 (Sloan與Little, 4/11/81)係揭示Mannich鹼異羥肟酸前體藥物，其製備及用途。 本專利說明書與請求項係含有物種之清單，使用”選自... 及...”與”係為…或...”（有時被稱為Markush基團）之語文。當此 語文係被使用於本申請案中時，除非另有述及，否則其係 意謂包括整體基團或其任何單一成員或其任何亞組。此語 文之使用係僅只是為了速記目的，而非意謂以任何方式限 制個別構件或亞組之移除，按需要而定。 利用性與使用方法 本文中所提供者為藉由抑制PDE10酵素治療病症或疾病 之方法。此方法通常包括以下步驟，對有需要之病患投予 治療上有效量之式（I)化合物或其個別立體異構物、立體異 構物之混合物或藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以治療該 病症或疾病。 144325-SP-20091130-1 -104- 201030001 在某些具體實施例中，本發明係提供如本文中所述之化 合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療可藉由抑制 PDE10治療之病症或疾病。 本發明化合物會抑制PDE1〇酵素活性，且因此係提升 CAMP或cGMP在表現PDE10之細胞内之含量。因此，pDEi〇 酵素活性之抑制可用於治療因細胞中不足量之cAMp或 cGMP所造成之疾病。PDE1〇抑制劑亦在提升cAMp或cGMp之 量南於正常含量會造成治療效果之情況中有利。pD⑽之抑 ❹制劑可用以治療末梢與中樞神經系統之病症、心血管疾病、 癌症、胃腸疾病、内分泌疾病及泌尿道疾病。 可以PDE10抑制劑，單獨或併用其他藥物治療之適應徵， 係包括但不限於被認為是部份藉由基底神經節、額葉前部 皮質及海馬所媒介之疾病。此等適應徵包括精神病、巴金 生氏病、癡呆症、迷亂性強迫病症、遲發運動困難、舞蹈 病、抑鬱、心情病症、衝動性、藥瘾、注意力不足/活動過 粵度病症(ADHD)、伴隨著巴金生氏病狀態之抑鬱、伴隨著尾 狀核或殼狀核疾病之人格改變、伴隨著尾狀核與淡蒼球疾 病之癡呆症與躁狂及伴隨著淡蒼球疾病之強迫作用。、 精神病為會影響個體之現實認知之病症。精神病之特徵 為妄想與幻覺。本發明化合物係適用於治療患有所有形^ =神病之病患，包括但不限於精神分裂症、晚期展開精； 分裂症、情感分裂病症、前驅症狀精神分裂症及兩極病症。 治療可針對精神分裂症之陽性病徵以及認知力不足與陰性 病徵。關於PDE10抑制劑之其他適應徵，包括由於藥物濫用 144325-sp.2〇〇9l 130-1 •105- 201030001 (包括安非他命與PCP)所造成之精神病、腦炎、酒精中毒、 癲癇、狼瘡、肉狀瘤病、腦部腫瘤、多發性硬化、具有Lewy 氏體之癡呆症或低血糖。其他精神病學病症，例如創傷後 壓力病症（PTSD)與分裂人格，亦可以PDE10抑制劑治療。 強迫觀念與強迫行為病症（OCD)已被連結至額紋狀體神 經元途徑之不足上（Saxena等人，价/. 如即丨，35 : 26-37, 1998)。在此等途徑中之神經元係投射至會表現PDE10之紋狀 體神經元。PDE10抑制劑會造成cAMP在此等神經元中被提 升；cAMP之升高會造成CREB磷醯化作用增加，且藉以改善 此等神經元之功能性狀態。因此，本發明化合物係適用於 OCD之適應徵。0CD在一些情況中可由於會在基底神經節 中造成自身免疫反應之鏈球菌感染所造成（Giedd等人，Am 157 : 281-283, 2000)。由於 PDE10 抑制劑可充作神經 保護角色，故PDE10抑制劑之投藥可防止重複鏈球菌感染後 對基底神經節之傷害，且藉以防止OCD之發展。 於腦部中，咸認在神經元内之cAMP或cGMP含量係與記憶 品質有關聯，尤其是長期記憶。在不希望被任何特定機制 束缚下，係提出由於PDE10會使cAMP或cGMP降解，故此酵 素之含量係影響動物中之記憶，例如在人類中。會抑制 cAMP鱗酸二S旨酶（PDE)之化合物可因此增加cAMP之胞内含 量，其係依次活化會使轉錄因子（cAMP回應結合蛋白質）磷 醯基化之蛋白質激酶。經磷醯基化之轉錄因子係接著結合 至DNA啟動子序列，以活化在長期記憶中重要之基因。此 種基因愈具活性，長期記憶愈良好。因此，藉由抑制磷酸 144325-sp-20091130-1 -106· 201030001 二酯酶，可增強長期記憶。 癡呆症為包含記憶喪失與其他和記憶分開之智能損害之 疾病。本發明化合物係適用於治療患有因所有形式癡呆症 引起之記憶力減弱之病患。癡呆症係根據其原因分類，且 包括：神經變性癡呆症（例如阿耳滋海默氏病、巴金生氏 病、予丁頓氏病、Pick氏病）、血管（例如梗塞、出血、心臟 病症）、混合之血管與阿耳滋海默氏病、細菌腦膜炎、 creutzfeld_Jacob疾病、多發性硬化、外傷性（例如硬膜下血腫 β或外傷性腦部傷害)、感染(例如HIV)、遺傳性(D〇wn氏徵候 簇）、毒性（例如重金屬、酒精、某些藥物）、代謝性（例如 維生素B12或葉酸鹽缺乏）、CNS缺氧' 氏病、精神 病（例如抑鬱與精神分裂症）及水腦症。 記憶力減弱之症狀係藉由學習新資訊能力之減弱及/或 無法回憶先前所學習之資訊作為表象。本發明包括處理與 癌呆症分開之記憶喪失之方法’包括溫和認知力減弱⑽^ ❹及與年齡有關聯之認知力衰退。本發明包括治療由於疾病 所造成之記憶力減弱之方法。記憶力減弱為癡呆症之初期 徵候，且亦可為與以下疾病有關聯之病徵，譬如阿耳滋海 默氏病、精神分裂症、巴金生氏病、亨丁頓氏病、Pick氏 病、Cmitzfeld-Jakob疾病、Ηΐν、心血管疾病及頭部損傷，以 及與年齡有關聯之認知力衰退。本發明化合物係適用於治 療由於例如阿耳滋海默氏病、多發性硬化、肌萎縮性侧索 硬化症（ALS)、多發性系統萎縮症㈧从）、精神分裂症、巴 金生氏病、亨丁頓氏病、Pick氏病、Creutzfeld Jak〇b疾病、抑 144325-sp-20091130-1 • 107 > 201030001 鬱、老化、頭部損傷、中風、脊髓損傷、CNS缺氧、大腦 衰老、糖尿病有關聯之認知力減弱、源自早期曝露麻醉劑 之記憶不足、多發性梗塞癡呆症，及其他神經病症狀，包 括急性神經元疾病，以及HIV與心血管疾病所致之記憶力 減弱。 本發明化合物亦適用於治療一種稱為聚麩醯胺重複疾病 之病症。此等疾病係共有一種共同之致病突變型。在基因 組内會使胺基酸麩醯胺編碼之CAG重複之擴大，會導致具 有擴大聚麩醯胺區域之突變蛋白質之生產。例如，亨丁頓 氏病已被連結至蛋白質亨丁素之突變。在未患有亨丁頓氏 病之個體中，亨丁素具有含約8至31個麩醯胺殘基之聚麩醯 胺區域。對於患有亨丁頓氏病之個體，亨丁素具有具超過 37個麵醯胺殘基之聚麵醯胺區域。除了亨丁頓氏病（hd)之 外’其他已知之聚麩醯胺重複疾病與有關聯之蛋白質包括 齒狀紅核蒼白球肌萎縮症DRPLA (atrophin-Ι);脊髓與小腦失 調症類型-1 (ataxin-Ι);脊髓與小腦失調症類型_2 (ataxin 2);脊 趙與小細失調症類型-3 (亦稱為Machado-Joseph疾病或MJD) (ataxin-3)，脊髓與小腦失調症類型(aia_電壓依賴性釣通 道）；脊聽與小腦失調症類型_7(ataxin_7);及脊髓與延髓肌肉 萎縮症（SBMA，亦稱為Kennedy疾病）。 基底神經節對於調節運動神經元之功能係為重要；基底 神經喊之病症會造成移動病症。在與基底神經節功能有關 聯之移動病症中最顯著者係為巴金生氏病（〇bes〇等人， 必狀62 (1補充1) : S17-30, 2004)。與基底神經節之機能障 144325-SP-20091130-1 ►108- 201030001 ，有關〜之其他移動病症包括遲發運動困難、進行 =與大腦麻痺、腎上腺基底變性、多發性系統萎縮 :: 疾病:肌緊張不足、抽摇及舞蹈病。本發明化合物亦 動病症。 ①之機-障礙有關聯之移 PDE10抑制劑可用於提升請或cGMP含量，且防止神婉 凡經歷細_零。PDE1G抑制劑可藉由提升神經膠質細胞中 之CAMP而為消炎性。抗細胞凋零與消炎性質之組合，以及 對於胞突接合可塑性與神經生成之正作用，係使^此等化 合物可用以治療由於任何疾病或損傷所造成之神經變性， 包括中風、脊髓損傷、阿耳滋海默氏病、多發性硬化、肌 萎縮性側索硬化症(ALS)及多發性系統萎縮症(msa)。 影響基底神經節之自身免疫疾病或傳染性疾病可能會造 成基底神經節之病症’包括ADHD、〇CD、抽搐、杜萊德 Φ (T_tte)氏疾病、Sydenham舞蹈病。此外，對腦部之任何損 傷可潛在地傷害基底神經節，包括中風、代謝異常、肝病、 多發性硬化、感染、腫瘤、藥物劑量過度或副作用及頭部 損傷。因此，本發明化合物可藉由一些作用之組合，包括 增加之胞突接合可塑性、神經生成、消炎、神經細胞再生 作用及降低之細胞凋零，用以停止疾病進展或恢復腦部中 受到傷害之線路。 一些癌細胞之生長係藉由CAMP與CGMP抑制。於轉變時， 細胞可藉由表現PDE10，且降低細胞内〇^1>或犯]^1)之量而 變成癌性。在此等類型之癌細胞中，PDE1〇活性之抑制係藉 144325-sp-20091130-l • 109· 201030001 由提升cAMP而抑制細胞生長。在一些情況中，pDE1〇可被 表現於經轉變之癌細胞中，但不在母細胞系中。於經轉變 之腎癌細胞中’ PDE10係被表現，且PDE10抑制劑會降低培 養物中細胞之生長速率。同樣地，乳癌細胞係藉由投予 PDE10抑制劑而被抑制。許多其他類型之癌細胞亦可藉由 PDE10之抑制而對生長遏制為敏感。因此，於本發明中所揭 不之化合物可用以停止會表現PDE1〇之癌細胞生長。 本發明化合物亦適用於治療糖尿病及相關病症，譬如肥 胖，其方式是集中在cAMP發出訊息系統之調節上。藉由抑 制PDE-10 ’尤其是PDE_1〇A，cAMp之胞内含量係被增加，於 是增加含胰島素分泌顆粒之釋出，因此增加胰島素分泌。 參閱，例如W02005/012485,其係據此以其全文併入供參考。 式（I)化合物亦可用以治療於美國專利申請案公報案號 2006/019975中所揭示之疾病，其揭示内容係以其全文併於本 文供參考。 測試 本發明化合物之PDE10抑制活性可例如使用下文生物學 實例中所述之活體外與活體内檢測法測試。 千 投藥與醫藥組合物 -般而言，本發明化合物可以治療上有效量，藉由關 充當類似利用性之藥劑之任何所接受之投藥模式投予。 發明化合物，意即活性成份，其實際量係依許多因素而一 譬如欲被治療疾病之嚴重性、病患之年齡與相對健康^ 所使用化合物之功效、投藥之途徑與形式及其他因素’ 144325-sp-20091130-1 -110- 201030001 式（I)化合物之治療上有效量之範圍可涵蓋每天大約 麵毫克；較佳為0.5至250毫克/天，更佳為每天35至 70毫克。 一般而言，本發明化合物可以醫藥組合物，藉任—種下 列途徑投藥··口腔、系統(例如經皮 '鼻内或藉由栓劑)或 非經腸（例如肌内、靜脈内或皮下）投藥。較佳投藥方式為 口服，使用合宜每日劑量服法’其可根據疾患程度作調整: 組合物可採取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續釋 出配方、溶液、懸浮液、醜劑、氣溶膠或任何其他適當組 合物之形式。 田’ 配方之選擇係依各種因素而定，譬如藥物投藥之模式⑼ 2對於口服投藥，呈片劑、丸劑或膠囊形式之配方係為較 佳)與藥物之生物利用率。近來，醫藥配方已被發展，尤. 是針對顯示不良生物利用率之藥物，其係以生物利用料 =增加表面積（意即降低粒子大小）而被增加之原理為基 •H美_專利4，1〇7,288係描述一種醫藥配方，苴呈 =⑽毫微米大小範圍内之粒子，，中活性物質係被承 配方之：、广Γ聯基質上。美國專利5，145,684係描述醫藥 微粒子(二”二樂广:於表面改質劑存在下被粉碎成毫 令，而二毫微米)，然後分散於液體媒質 令而侍顯不非常高生物利用率之醫藥配方。 率言係包含式①化合物且併用至少一種 投藥，職形劍。可接受之賦形劑為無毒性，幫助 、不利地影響式①化合物之治療利益。此種賦 144325-SP-2009IJ30-] -111 - 201030001 形劑可為任何固體、液體、半固體，或在氣溶膠組合物之 情況中，為氣態賦形劑，其係為熟諳此藝者一般可取得。 固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素'滑石、葡萄糖、乳 糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂 酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氣化鈉、乾燥脫脂牛 奶等。液體與半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇水、乙 醇，及各種油類，包括石油、動物、植物或合成來源者， 例如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。較佳液體載劑， 特別是用於可注射溶液，係包括水、鹽水、右旋糖水溶液 及二醇類。 壓縮氣體可用以分散本發明化合物，呈氣溶膠形式。適 合此項目的之惰性氣體為氮、二氧化碳等。 k 其他適當醫藥賦形劑及其配方係描述於戏夢痹 矜#，Gennar〇，A.R.(Mack 出版公司，第 18 版，1995)中。 化合物纟配方中之含量可於熟諳此藝者所採用之全範圍 内改變。典型上，此配方於重量百分比（重量％)基準下係含 有、、勺0.01-99.99重量％式①化合物，以總配方為基準，而其餘 部份係為一或多種適當醫藥賦形劑。化合物較佳係於約 1-80重量％之含量下存在。 、、 化合物可以單獨活性劑投藥，或併用其他藥劑，譬如用 於/α療精神病’尤其是精神分裂症與兩極病症 '強迫觀令 與強迫行為病症、巴金生氏病、阿耳滋海默氏病、認知: 減弱及/或記憶喪失之其他藥劑，例如菸鹼酸仏了催動劑、 臟抑制劑、其他PD測抑制劑、約通道阻斷劑、塊葦驗 144325-sp-20091130-1 -112- 201030001 ml與m2調制劑、腺替受體調制劑、安帕素（ampakines)、 NMDA-R調制劑、mGluR調制劑、多巴胺調制劑、血清素調 制劑、類大麻苷調制劑及膽鹼酯酶抑制劑（例如多臬佩吉 (donepezil)、利發史替明（rivastigimine)及雪花蓮胺）。在此種組 合中，各活性成份可根據其常用劑量範圍或低於其常用劑 量範圍之劑量投藥，且可同時或相繼地投藥。 適合與本發明化合物合併之藥物係包括但不限於其他適 當精神分裂症藥物，譬如可洛札利（Clozaril)、吉普瑞克沙 © (Zyprexa)、瑞培里酮（Risperidone)及色奎爾（Seroquel);兩極病症 藥物，包括但不限於链、吉普瑞克沙（Zyprexa)及迭巴蔻特 (Depakote);巴金生氏病藥物，包括但不限於左旋多巴、溴隱 亭（Parlodel)、伯馬克斯（Permax)、米拉佩斯（Mirapex)、塔斯馬 (Tasmar)、甲石肖達。坐、可馬定（Kemadin)、安坦（Artane)及可真 亭（Cogentin);用於治療阿耳滋海默氏病之藥劑，包括但不限 於瑞米尼爾（Reminyl)、康葛尼斯（Cognex)、阿利謝普特（Aricept) 、也西隆（Exelon)、阿卡提諾（Akatinol)、新多平（Neotropin)、也 得普利（Eldepryl)、雌激素及可利p奎p林（Cliquinol);用於治療癡 呆症之藥劑，包括但不限於曱硫噠畊、鹵哌啶酮、瑞培里 明（Risperidone)、康葛尼斯（Cognex)、阿利謝普特（Aricept)及也 西隆（Exelon);用於治療癲癇之藥劑，包括但不限於代蘭汀 (Dilantin)、魯米諾（Luminol)、特葛瑞醇（Tegretol)、迭巴謹特 (Depakote)、二丙基醋酸鈉（Depakene)、乙琥胺、神經素 (Neurontin)、巴比塔（Barbita)、索非通（Solfeton)及非巴妥 (Felbatol);用於治療多發性硬化之藥劑，包括但不限於迭特 144325-sp-20091130-1 -113- 201030001 羅（Detrol)、代卓片（Ditropan) XL、氧基康亭（OxyContin)、貝他 色隆（Betaseron)、阿凡尼斯（Avonex)、偶氮硫普林（Azothioprine)、 胺曱嗓吟及可巴斯松（Copaxone);用於治療亨丁頓氏病之藥 劑，包括但不限於阿米替林(Amitriptyline)、丙°米p井、迪史皮 胺（Despiramine)、諾三替林（Nortriptyline)、帕西、;丁（Paroxetine)、 氟西汀（Fluoxetine)、西卓林（Setraline)、特拉苯 p井（Terabenazine)、 鹵11瓜咬酮、氣丙11井、曱硫建啡、蘇普來得（Sulpride)、奎爾替 平（Quetiapine)、氣氣平（Clozapine)及瑞培里酮（Risperidone);可 用於治療糖尿病之藥劑，包括但不限於PPAR配位體（例如催® 動劑、拮抗劑，譬如若西葛塔宗（Rosiglitazone)、卓葛塔宗 (Troglitazone)及皮歐葛塔宗（pi〇glitazone))、胰島素促分泌素（例 如磺醯脲藥物，譬如葛來布賴得（Glyburide)、葛利美皮利得 (Glimepiride)、氣磺丙脲、曱苯磺丁脲及葛利皮再得（Glipizide) 以及非續酿基促分泌素）、α-葡萄糖芬酶抑制劑（譬如阿卡 糖（Acarbose)、米葛利妥（Miglitol)及沃葛利糖（Voglibose))、胰島 素敏化劑（譬如PPAR- 7催動劑，例如葛塔宗類（glitazones);雙 縮胍類、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑及11 fHSD抑制劑）、® 肝葡萄糖輸出降低化合物（譬如胰高血糖素拮抗劑與美塔 明（metaformin) ’例如葡萄糖基噬菌體與葡萄糖基噬菌體 XR)、胰島素與胰島素衍生物（胰島素之長與短效形式兩者 及配方）；及抗肥胖藥物，包括但不限於；3-3催動劑、CB-1 催動劑、神經肽Y5抑制劑、睫狀神經營養因子與衍生物（例 如約克索活素（Axokine))、食慾抑制劑（例如希布拉胺 (Sibutramine))及脂肪酶抑制劑（例如奥麗斯特（〇rlistat))。 144325-sp-20091130-1 • 114- 201030001 【實施方式】 實驗 除非另有指明，否則所有物質係得自市售供應商，且使 用之而無需進一步純化。所有份數均為重量比，且溫度係 以攝氏度數表示，除非另有指出。所有微波辅助反應係以 得自BiotageT M之Smith SynthesizerT M進行。所有化合物係顯示 與其所指定結構一致之NMR光譜。熔點係在Buchi裝置上測 得，且未經校正。質譜數據係藉由電喷霧離子化作用技術 ® 測得。當藉高性能液相層析法測定時，所有實例均被純化 至>90%純度。除非另有述及，否則反應係在室溫下操作。 使用下列縮寫： DCM- 二氯甲烷 DMSO- 二曱亞石風 DMF- N，N-二曱基甲醯胺 THF- 四氫呋喃 Et2〇- 乙醚 EtOAc- 醋酸乙酯 MeOH- 甲醇 EtOH- 乙醇 IPA- 異丙醇 MeCN- 乙腈 Mel- 碘甲烷 NMP- 1-曱基-2-四氫叶b 0各κ DCM- 二氯曱烧 144325-SP-20091130-1 -115- 201030001 TFA- 三氟醋酸 MTBE- 甲基第三-丁基醚 DIPEA- 二異丙基乙胺 HBTU- 六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基銨 HATU- 六氟磷酸0-(7-偶氮基苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲 基錁
Sat.- 飽和 h- 小時 min- 分鐘 mL- 毫升 g- 克 mg- 毫克 RT- 室溫 數據索引： "+"係指從1.0 //M開始且在5.0 //M下終止之範圍内之IC50值； "++"係指從250 nM開始且在1.0 下終止之範圍内之IC5〇 值； ”+++”係指從100 nM開始且在250 nM下終止之範圍内之IC50 值； ”++++”係指從25 nM開始且在100 nM下終止之範圍内之IC50 值； ”+++++”係指低於25 nM之IC5 〇值。 144325-SP-20091130-1 201030001 圖式1
實例1 ·· (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(三氟甲基 >比啶·2_基氧基） 苯基）甲酮
® 步驟L 4-(3·(三氟甲基>*比啶-2-基氧基）笨甲酸乙酯 將2-氟基-3-(三氟甲基）吡啶（848毫克，5137微莫耳）、碳酸 鉋（2008毫克，6164微莫耳）及4-羥基苯甲酸乙酯（854毫克， 5137微莫耳）在DMS0(12毫升）中合併，且加熱至8〇。〇過夜。 在起始物質完全消失後，使混合物冷卻至室溫，並以水稀 釋，且以醋酸乙醋萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌， 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之產物，使 用之而無需進一步純化。 I44325-sp-20091130-2 • 1】7· 201030001
步驟2· (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4_(3·(三氟甲基)p比啶·2·基氧基）_ 苯基）甲嗣 將苯-1,2-二胺（175毫克’ W18微莫耳）、原甲酸三乙酯（665 微升，4353微莫耳）及苯磺酸（1〇毫克，65微莫耳）在曱苯（1 6 毫升）中之溶液加熱至回流，歷經4小時，接著，慢慢地蒸 館，以移除一半溶劑。然後，使混合物冷卻至室溫，並以 二異丙基胺中和’接著添加4-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基） 苯甲酸乙酯（554毫克’ 1780微莫耳）在1.7毫升THF中之溶液。 使混合物冷卻至-78°C ’且添加1.2當量之LDA (0.971毫升， 2ΌΜ)。於-78°C下熟成1.5小時後，使混合物溫熱至室溫，並 攪拌1.5小時，然後添加2N HC1，且將混合物授拌15分鐘。 在攪拌之後，以IN NaOH將混合物調整至pH 9。添加醋酸乙 酯，並分離液層，將水溶液以醋酸乙酯萃取（3χ)，且將合併 之有機物質以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。在純化之後，獲得（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(三I -甲基） I1比咬-2-基氧基）苯基）曱嗣。MS (ESI,正離子）m/z: 384 (M+l). IC50 (uM) +++++ ° 圖式2
144325-sp-20091130-2 -118- 201030001
實例2 : (4-(3-乙炔基吡啶_2·基氧基）苯基）(1甲基_m_苯并[d]味
唑·2·基）甲酮 步驟1. (4-(3.溴基吡啶-2-基氧基）苯基)(1甲基_m苯并⑷咪唑 •2-基）·甲嗣 於（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-溴基吡啶_2_基氧基）苯基）甲酮 (0.5克，1毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内，添加碳酸鉋 (0.5克’ 2毫莫耳）與碘曱烷(〇.2克，1毫莫耳）。將反應物在 至m·下授掉過仪。以DCM稀釋反應混合物，且以水與鹽水 洗滌。藉製備型HPLC純化，製成所要之產物。
步驟2· (1·甲基-1H-苯并[d]咪峻.2-基)(4-(3-(2-(三甲基發烧基）乙 炔基 >比啶·2·基氧基）苯基）甲酮 將（4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）(1_甲基_1Η-苯并[d]咪唑_2_ 基）-甲酮（0.18克，0.44毫莫耳）、三乙胺（〇·ΐ2毫升，〇·88毫莫 耳）、碘化銅（0.0084克，0.044毫莫耳）、二氣雙（三苯基·膦） 鈀（0.015克，0.022毫莫耳）、三甲基矽烷基乙快（0.093毫升， 144325-sp-20091130-2 -119· 201030001 0.66毫莫耳）在1毫升DMF中之溶液加熱至ll〇°C過夜。以 DCM稀釋反應混合物，然後以水與鹽水洗滌。使有機層藉 矽膠層析純化（0-10% MeOH/DCM)，而得甲基-1H-苯并[d]咪 唑-2-基）(4-(3-(2-(三曱基矽烷基）乙炔基）吡啶-2-基氧基）苯基） 曱酮。
步驟3. (4-(3•乙炔基吡啶·2·基氧基）苯基)(1.甲基-1H·苯并[d]咪❹ 唑-2-基）-甲酮 使（1-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2-(三甲基矽烷基）乙炔 基）吡啶-2-基氧基）苯基)-甲酮（0.19克，0.44毫莫耳）與碳酸鉀 (0.12克，0.88毫莫耳）懸浮於1毫升MeOH中。將混合物在室 溫下攪拌2小時。藉由製備型板TLC純化（10% MeOH/DCM)， 獲得（4-(3-乙炔基吡啶-2-基氧基）苯基）(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -2-基）曱酮。MS (ESI，正離子）m/z : 354.0 (M+l). IC50 (uM) +++。 圖式3 ®
144325^sp-20091130-2 -120- 201030001 實例3: 4-(2·(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基>比啶·3-基）苯甲腈 於玻璃微波反應容器中，裝填1，2-二甲氧基甲烷（3毫升） 與水（1毫升）中之（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-、;臭基吡啶-2-基氧 基）苯基）曱酮（0.1427克’ 0.36毫莫耳）、4-氰基苯基二羥基硼 烷（0.0760克’ 0.43毫莫耳）、反式-二氯雙（三苯基-膦）把⑼ (0.0314克’ 0.029毫莫耳）及碳酸鈉單水合物（0.13毫升，1.8毫 莫耳）。將反應混合物授摔’並在BiotageT M Initiator"1 μ微波反 應器中於135°C下加熱10分鐘。蒸發溶劑。使粗產物吸附至 ® 矽膠充填柱上，且經過BiotageTM預填充矽膠管柱（25M)層 析’以10%至80%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離’以提供
4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3_基）苯曱腈。MS (ESI,正離子）m/z · 417.5 (M+l)· IC50 (uM) +++++。 實例4 : (4-(3,3’·聯吡啶·2·基氧基）苯基)(ιη·咪唑并[4,5-b>比啶-2- ❿基）曱酮 在80°C下，於rbf中，添加DMS0 (1.581毫升）與水(0.527毫升） 中之（4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）笨基）(1H_咪唑并[4,5七]吡啶_2_ 基）曱酮（0.250克，0.633毫莫耳）、峨咬_3_基二經基删烧（0.233 克’ 1.898毫莫耳）、PdCKdppf) (0.035克，0.063毫莫耳）及碳酸 鈉（0.335克，3.16毫莫耳），攪拌過夜。此反應物係經由分液 漏斗處理。將粗產物藉由逆相製備型HpLC純化，使用 Phenomenex Synergi 管柱，4 微来，MAx_rp , 8〇 人，15〇 χ 3〇 毫米， 144325-sp-20091130-2 -121 - 201030001 ACN/H2〇中之0.1% TFA，梯度液25%至100%，歷經15分鐘， 以提供（4-(3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）(m-咪唑并[4,5-b]峨啶-2-基）甲酮。MS (ESI,正離子）m/z: 394.0 (M+1).IC50 ()+++++。 _ 圖式4
實例5: (4-(3,4’-聯吡啶-2-基氧基）苯基)(1H.苯并⑹咪唑_2_基）甲酮
Br
步驟1 : (4_(3·溴基吡啶·2-基氧基）苯基)(1(四氫_2H_I派喃_2_基)_ 1H-笨并[d]咪嗤-2-基）甲酮 使1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-苯并间咪唑（39.5克，195毫莫 耳）在無水THF (300毫升）中之溶液冷卻至〇r，並以逐滴添 加鋰雙（三曱基矽烷基）胺（212毫升，212毫莫耳）處理，歷經 30刀鐘期間。將反應物授拌1小時，然後，將已溶於1⑻毫 升無水THF中之4-(2-溴基苯氧基）苯甲酸曱酯（5〇〇〇克，163毫 144325-sp-20091130-2 -122- 201030001 莫耳）慢慢添加至反應物中。將反應物在0°C下攪拌1小時， 且使其溫熱至室溫。1小時後，使反應物冷卻降至〇〇C，並 逐滴以水（50毫升）使反應淬滅。將反應物以4〇〇毫升醋酸乙 西旨與400毫升水稀釋。分離液層。將水層以醋酸乙酯萃取2χ 0〇〇毫升）。合併所有有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液，接 著以水，然後以鹽水洗滌（2χ)。接著，使有機層以硫酸鈉脫 水乾燥’且降低至較小體積。濾出已沉澱析出之固體，以 鱗充分洗滌，及乾燥’而得產物，為固體。使母液濃縮， ® 並於矽膠上藉管柱層析純化，使用10至60% EtOAc在己烷中 之梯度液’獲得另一批次之產物。
步驟2: (4-(3,4’-聯吡啶·2_基氧基)苯基)(1H.苯并[d]咪唑.2-基）甲酮 於透明微波小玻瓶中，裝填（4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基） ❹ Κ四氫-2H-哌喃-2-基）-lH-笨并[d]咪唑-2-基）甲酮（0.300克， 0.627毫莫耳）、ρ比咬-4-基二經基蝴烧（0.093克，0.753毫莫耳）、 雙（二-第三-丁基（4-二曱胺基苯基）膦）二氣鈀⑼⑽22克， 0.031毫莫耳）、醋酸鉀(0.123克，1.254毫莫耳）、二氧陸圜（4 5 毫升）及水（0.500毫升）。將小玻瓶加蓋，並在Pers〇nalChemistfy SmithSynthesizer中加熱至120°C，歷經12分鐘。將反應物以
EtOAc (10宅升）與水（10毫升）稀釋。收集有機部份，且以飽 和碳酸氫鈉水溶液，接著以水’然後以鹽水洗滌（2χ)。接著， 144325-sp-20091130-2 -123· 201030001 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於矽膠上藉管柱層析純化’ 使用20至60% EtOAc在己烷中之梯度液。 使得自部份1之所獲得產物溶於DCM(5毫升）中，並以TFA (2毫升）與數滴水處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。在真 空下移除揮發性物質。使殘留物溶於MeOH中之2M氨（10毫 升）内，且於真空下再一次減體積。使殘留物溶於醋酸乙酯 中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以水，然後以鹽水洗 滌（2x)。接著，使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，且減體積。將 所得之殘留物以醚研製，藉抽氣過濾收集，及乾燥，而得 產物。MS (ESI，正離子）m/z : 392.9 (M+1)。 IC50 (uM) +++++ 〇 圖式5
144325-SP-20091130-2 -124- 201030001
實例6 : (4-(3-(9H-嘌呤-6-基 >比啶·2·基氧基）苯基)(1H-苯并[d]咪 唑-2·基）甲酮
步驟1 : 6·溴基-9-(四氫-2Ημ痕喃·2-基）-9H-嘌呤
將6-溴基嘌呤（2.0克，1〇毫莫耳）、3,4_二氩_2h-哌喃（1 〇毫 升’ 11毫莫耳）、及對-甲苯磺酸單水合物（0050克，0 26毫莫 耳）在EtOAc (30毫升）中之混合物，於回流下，在回流冷凝 管下擾拌48小時。使反應混合物（懸浮液）冷卻至室溫，並 將固體藉由抽氣過濾移除，且以EtOAc (50毫升）洗蘇。使合 併之洗液在真空中濃縮，而得2.1克，為油狀物。使此油經 過Redi-Sep®預填充矽膠管柱層析，以3〇9^6〇%Et〇Ac在己烷 中之梯度液溶離，以提供產物。
Q
步驟2 : 6-(2·氟基吡啶.3-基)-9-(四氫·2Η·α展喃_2·基)-9H_嗓吟 於圓底燒瓿中’在回流冷凝管下’添加6溴基_9_(四氫_2H_ 辰喃-2-基)-9H-嘌呤（1.0克，3.5毫莫耳）、2-氟基吡啶_3_基二羥 144325-sp-20091130-2 •125- 201030001 基硼烷(0.75克，5·3毫莫耳）、醋酸鉀（1.〇克，u毫莫耳）、卜 丁醇（50宅升）及DI水（10宅升）。將混合物以Aj·務氣（真空/ 滌氣三次）’以移除氧，然後添加PdC12(p_t-Bu2Ph)2(〇.〇26克， 0.042毫莫耳）。將反應混合物在1〇〇°c油浴中攪拌必分鐘（藉 TLC 完成，80% EtOAc/ 己烷）。 使反應混合物冷卻至室溫，並以段2 Ο (500毫升）稀釋。將 混合物以水（3 X 100升），接著以飽和NaC1溶液（1〇〇毫升）洗 滌。使溶液以Na】S〇4脫水乾燥’過爐、’及在真空中濃縮。 藉由與甲苯（2 X 200毫升）共沸，於真空中移除丁醇，而得1 φ 克’為黃色油狀殘留物；83947-12-1。使粗產物經過Redi_Sep® 預填充矽膠管柱（40克）層析，以80%至100% EtOAc在己烷中 之梯度液溶離，以提供產物。
步驟3 : (4·(3-(9Η-嘌呤-6-基 >比啶.2·基氧基）苯基χΐΗ·苯并[d]咪❹ 嗅-2-基）甲明 於螺帽厚壁燒瓶中，裝填（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥笨基） 曱酮（0.350克，1.469毫莫耳）、6-(2-氟基吡啶-3-基）-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（0.440克，1.469毫莫耳）、碳酸鉋（0.957克， 2.94毫莫耳）及DMF (6毫升）。將小玻瓶加蓋，並加熱至100 C。12小時後’使反應物冷卻至室溫，且以2〇毫升水稀釋。 將混合物以10毫升醋酸乙酯萃取（3χ)。合併有機層，及以飽 144325-sp-2009l 130-2 -126· 201030001 和碳酸氫鈉水溶液’接著以水，然後以鹽水洗滌（2x)。接著， 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥’並於矽膠上藉管柱層析純化， 使用20至60% EtOAc在己烷中之梯度液。合併純溶離份，及 在真空下減體積，獲得油狀殘留物。使殘留物溶於dcm (10 毫升）中’並以1毫升TFA與數滴水處理。將混合物在室溫 下攪拌過夜。將10毫升在MeOH中之2N氨添加至反應物中， 且於真空中減體積。使殘留物在水與EtO Ac中進行分液處 理。將有機層以飽和碳酸氫納水溶液，接著以水，然後以 _ 鹽水洗滌（2x)。接著，使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及減體 積。將所得之殘留物在1:1醋酸乙酯：醚中研製，然後在真 空烘箱中乾燥，獲得產物，為固體。MS (ESI，正離子）m/z : 434.0 (M+1)。 IC50 (uM) +++++。 圖式6
144325-sp-20091130-2 -127- 201030001 實例7 : 2-(4-(3-(2-曱基吡啶·4·基）说啶-2·基氧基）罕基)_1H-苯并 [d]咪唑
并[d]味唾•將2-氟基-3-(2-曱基P比咬_4-基）p比咬（1.00克，5.31毫 莫耳）、4-((1Η-苯并[d]咪唑-2-基）曱基）齡（1.43克，6.38毫莫耳） 及碳酸鉋（2.60克，7.97毫莫耳）之混合物加熱至8〇t：，歷經 16小時。於冷卻至室溫後，將混合物以h2〇稀釋，並以乃％ 1-PrOH/CHCl3萃取（3X)。使合併之有機物質以s〇4脫水乾 步驟1·4-((1Η_苯并[d]咪唑-2-基）甲基）酚.於密封容器中， 將2-(4-羥苯基）醋酸甲酯（40.0克，241毫莫耳）與苯_i，2-二胺 (26.0克’ 241毫莫耳）之混合物加熱至150〇C，歷經18小時。 於冷卻至室溫後，將混合物以MeOH稀釋，並加熱至i〇〇°C， 歷經1小時。使混合物冷卻至-20°C過夜，然後過濃，收集25.8 克(48%)薰衣草色固體。MS (ESI，正離子）m/z : 225 (M+1)。 步驟2· 2-(4_(3-(2-曱基吡啶_4·基）峨啶·2·基氧基）亨基)_1H-苯 燥，過濾，及濃縮。使殘留物純化，使用管柱層析（丙酮/ 己烷=h 80%)，而得標題化合物。MS (ESI，正離子）: (M+1)· IC50 (uM) ++++ 〇 144325-sp-20091130-2 -128- 201030001
N
參實例8 : (1H-苯并[d]咪唑_2.基）(4_(3_(六氫吡啶小基)吡啶·2•基氧 基）苯基）甲酮 於厚壁小玻瓶中，裝填(4_(3_溴基吡啶_2_基氧基）苯基）(1(四 氫-2H-味咕-2-基）-1Η-笨并间咪唑_2_基）甲酮（〇.15〇克，〇 314毫 莫耳）、六氫吡啶(0.041毫升，0.470毫莫耳）、碳酸铯(〇2〇4克， 〇.627 毫莫耳）、（r)七inaP (〇侧克，0.031 毫莫耳）、Pd3dba3 (0.014 克〇·016毫莫耳）及甲苯(4毫升）。使氮起泡進入燒瓶，歷 經5分鐘。將小玻瓶加蓋，並加熱至8(Γ(：。12小時後，使反 •應物以醋酸乙酯與水進行分液處理。將有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液，接著以水，然後以鹽水洗滌(2χ)。接著，使有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，且於矽膠上藉管柱層析純化，使 用20至60% EtOAc在己烷中之梯度液，獲得透明殘留物。使 殘留物溶於MeOH (10毫升）中，並以1毫升TFA處理。將混合 物在至溫下攪拌。將10毫升在MeOH中之2N氨添加至反應物 中及在真空中減體積。使殘留物在水與EtO Ac中進行分液 處理。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以水，然後 144325-sp.20〇91130-2 -129- 201030001 以鹽水洗滌（2x)。接著，使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並減 體積。將所得之殘留物在1:1醋酸乙酯：醚中研製’然後在 真空烘箱中乾燥，而得產物，為固體。MS (ESI，正離子）m/z : 398.8 (M+l). IC50 (uM) ++++。 表la :實例9至71係於下方表列出： 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 9 〇 + (4-(3-氣基吡啶-2-基氧基） 苯基)(6-氟基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)曱酮 368 A 10 Br N 〇 + (4-(3->臭基p比咬-2-基乳基） 苯基X1H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-2-基)甲酮 y 396.8 11 〇 ++ (5-氟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 402 12 〇 + (1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)曱_ 385 13 〇 ++ (5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑 -2-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶 -2-基氧基)苯基)曱酮 (1 420 14 〇 ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-溴基吡啶-2-基氧 基)苯基)曱酮 394.2 15 O ' ++++ (4-(3-溪基吡啶-2-基氧基） 苯基)(1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基）甲酮 407.9 144325-SP-20091130-2 -130- 201030001
實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 16 II 〇 ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羥基-3-曱基丁 -1-炔基)吡啶-2-基氧基)苯 基)曱酮 398.0 17 HO 丫 0 〇 +++++ 4-(2-(4-( 1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)苯 曱酸 436.0 18 N^o 〇 +++++ 3-(2-(4-( 1H-笨并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)苯 曱腈 417.4 19 〇 +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-環戊烯基吡啶-2-基氧棊)苯基)甲酮 382.0 20 〇 +++++ (1沁笨并[(1]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基说啶-4-基） 吡啶-2-基氧基)苯基)甲酮 407.5 21 〇 +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(三氟曱基>比啶 -4-基)咐咬-2-基乳基)苯基） 曱酮 461.5 22 o^o o°txjP 〇 +++++ 4-(2-(4-( 1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 第三-丁酯 497.8 144325-sp-20091130-2 -131 - 201030001 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 23 OH 0<0 〇 +++++ 3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基） 苯甲酸 436.0 24 〇V u ΑλΡ 〇 +++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(4-(甲績醯基)苯基)p比 啶-2-基氧基)苯基)曱酮’ 470.1 25 °^Ό ο +++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(3-(甲磺醯基)苯基)峨 啶-2-基氧基)苯基)曱酮 ( 470.5 26 ο +++++ (1H-笨并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(4-曱氧苯基)吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 422.3 27 0 +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(3-曱氧笨基)吡咬-2-基氧基)苯基)甲酮 ( 422.3 28 u χχ^Ρ 0 +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基) 吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮] 423.0 144325-sp-20091130-2 -132- 201030001 參 馨 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 29 N-N/ 〇 +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基） 曱酮 396 30 a N-N ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(1-環丙基-1H-吡唑 -4-基)吡啶-2-基氧基)苯基） 曱酮 422 31 。。0 + (4-(3-漠基吡啶-2-基氧基） 苯基)(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基） 甲酮 395.8( M-84) 32 Λ 〇 ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基 氧基)苯基)甲酮 393.9 33 N-^N ϊ°χνΡ +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基 氧基)苯基)甲酮 393.9 34 ο αχνΡ +++++ (4-(3,3'_聯吡啶-2-基氧基） 笨基X1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮 392.9 144325-sp-20091130-2 133- 201030001 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 35 ό 6 H +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(6'_ 曱基-3,3'-聯吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 406.9 36 00 ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(喹啉-5-基)吡啶-2-基 氧基)苯基)曱酮 443.0 37 00 +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-〇奎啉-4-基)吡啶-2-基 氧基)苯基)曱酮 ( 443.0 38 0TCN uOaP Ϊ H 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-3,4’-聯吡啶 -2’-曱腈 417.9 39 uOuP ϊ H +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(2’-曱氧基-3,3’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)曱酮 423.0 ^ 40 +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(5’-曱氧基-3,3’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)曱酮 423.1 41 OMe 6 u°O〇P ϊ h +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(6’_甲氧基-3,3’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)甲酮 423.1 144325-sp-20091130-2 • 134· 201030001 參 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 42 l H +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(6-甲氧基-2,3'-聯吡啶 -2'-基氧基)苯基)曱酮 423.1 43 uxx/P +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-曱氧基-2,3'-聯吡啶 基氧基)苯基)甲酮 423.2 44 och3 ώ O H +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(5-甲氧基-2,3'-聯吡啶 -2’-基氧基)苯基)甲酮 423.2 45 uOoP ΐ h +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3’-甲氧基-3,4’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)曱晒 422.9 46 I ΐ H ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(2-曱氧基喹啉-3-基） 吡咬-2-基氧基)苯基)曱酮 473.2 47 ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(2-甲氧苯基)吡唆-2-基氧基)苯基)曱酮 422.1 48 uOaP ΐ H ++++ (5-氟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(2’-氟基-3,4’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)曱酮 429.9 144325-sp-20091130-2 -135- 201030001 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 49 ο +++++ (4-(3’-甲氧基-3,4’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)(1-曱基 -1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲 酮 437.0 50 0> ϊ Η ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(四氫〇比B各-1-基)p比咬 -2-基氧基)笨基)曱酮 384.9 51 0 ΐ Η +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3-嗎福啉基吡啶-2-基氧 基)苯基)曱酮 ( 401.2 52 、0 0 \ ++++ (4-(2’,6’-二甲氧基-3,3’-聯吡啶-2-基氧基)苯基)(1-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)曱闕 467.0 53 α°χγΡ +++++ (1H-笨并[d]咪唑-2-基） (4-(4’-曱氧基-3,3’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)甲酮 423.0 丨 54 u°OuP 5 Η +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(5’-(曱硫基)-3,3’-聯吡啶 -2-基氧基)笨基)甲酮 439.0 55 axvp +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(2'_ 氯-3,4’-聯峨0定-2-基 氧基)苯基)曱酮 427 144325-sp-20091130-2 -136- 201030001 參 參 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 56 u 5 H +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(2’_ 氟-3,4'-聯吡啶-2-基 氧基)苯基)甲酮 411 57 u°XV^ 0 \ ++++ (4-(2^ 氣基-3,4'-聯 p比咬-2-基氧基)苯基)(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮 441 58 u°Ol/P 0 ' +++++ (4-(2'-氟基-3,4’-聯吡啶-2-基氧基)笨基)(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮 425 59 Ό u°O^P 0 \ +++++ (1-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(2'-甲基-3,4'-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)甲酮 421 60 N^i P^Y S H +++++ (1H-笨并[d]咪唑-2-基） (4-(2'-氟-3,3'-聯吡啶-2-基 氧基)苯基)曱酮 411 61 Η〇ΰ ΐ h ++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(2'-羥基-3,4'-聯吡啶-2-基氧基)苯基)甲酮 409 62 α°Ό〇Ρ H +++ 2-(4-(2’-(三氟曱基)-3,4'-聯吡啶-2-基氧基)芊 基)-1Η-苯并[d]咪唑 447.0 144325-sp-20091130-2 -137· 201030001 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 63 ϊ η +++++ (1Η-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(3'_甲氧基-3,4’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)曱酮 422.9 64 Me。 ότα/Ρ 0 +++++ (1H-笨并[d]咪唑-2-基） (4-(4-曱氧基-2,3'-聯吡啶 -2·-基氧基)笨基)曱酮 423.9 65 Meori ότα/Ρ ο ch3 +++++ (4-(4-曱氧基-2,3’-聯吡啶 -2’-基氧基)苯基)(1-曱基 -1H-苯并[d]咪唑-2-基） 曱酮 ( 437.9 66 Η 〇丫 Ν 0 \ +++++ 4-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶 -3-基)峨啶-2(1H)-酮 423 67 U°Ol/^f 〇 0 ' u°xv^F Ο \ ++++ (6-氟基-1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)(4-(3-(四氫-2H-旅痛-4-基)p比σ定-2-基乳基） 苯基)曱酮與(5-氟基-1-曱 基-1Η-笨并[d]咪唑-2-基） (4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基） 吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 432 68 (Τ Ο \ ++++ (4-(5-氣基-2’-甲基-3,4'-聯 吡啶-2-基氧基)苯基)(1-曱 基-1H-苯并[d]咪唑-2-基） 曱酮 455 144325-sp-20091130-2 •138- 201030001 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 69 σ +++++ (1Η-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(2',5-二甲基-3,4’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)曱酮 421 70 (y 0 ' +++++ (4-(2’,5-二甲基-3,4'-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)(1-曱基 -1H-苯并[d]咪唑-2-基） 曱酮 435 71 σ 0 Η +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-(5-氯基-2'-甲基-3,4'-聯 吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 441
表lb :實例9至71係按下述製成：
144325-sp-20091130-2 -139- 201030001 實例# 合成圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 13 1 相同 nh2 Γ3 [TF F j V-N F 14 1 相同 Br rVc, 15 2 相同 〇 16 1 PdCl2(PPh3)2, Cul, TEA, 100°C ά°τνΡΐ ° ;丨 ^OH 1 17 3 相同 COOH Φ hctb、oh 18 3 相同 gCN 《1 b(oh)2 19 3 相同 9 b(oh)2 20 3 相同 ςτ B(OH)2 21 3 相同 QrCF3 B(OH)2 144325-sp-20091130-2 -140- 201030001
❿
實例# 合成圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 22 3 相同 Boc Φ B(OH)2 23 3 相同 ^wCOOH ho，b、oh 24 3 相同 〇如。 φ hctb、oh 25 3 相同 0如。 C^b-oh OH 26 3 相同' OMe Φ B(OH)2 ί T 27 3 相同 T B(OH)2 28 3 相同 N^OMe V b(oh)2 〇v0 29 3 相同 Λ /N-N 144325-sp-20091130-2 -141 - 201030001 實例# 合成圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 30 3 相同 'Vf αΒ^° Λ Ν-Ν 31 4(步驟1) 相同 相同 32 3 相同 β(οη)2 33 3 相同 OH Γ7έ、0Η ' Ν 34 3 相同 9Η α"〇Η Ν 35 3 相同 〇Η Χ/、。Η 36 3 KOAc, AmPhos, 140°C, 微波 〇ρ hctb、oh ( 37 3 KOAc, AmPhos, 140°C, 微波 OQ hctb、oh 38 3 KOAc, AmPhos, 140°C, 微波 QrCN ο，Β、ο 144325-sp-20091130-2 142- 201030001
實例# 合成圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 39 3 Κ3Ρ04, AmPhos, 150°C, 微波 hctb、oh 40 3 KOAc, AmPhos, 150°C, 微波 ο，Β、ο 41 3 K3 P04， AmPhos, 150°C, 微波 OMe φΝ ho，b、oh 42 5 Cs2C03,140°C σ 43 5 Cs2 C03,140°C α 44 5 Cs2C03,140°C OMe ，ά α 45 3 KOAc, AmPhos hctb、oh 46 3 k3p〇4， AmPhos, 150°C, 微波 Η(ΤΒ、ΟΗ 144325-sp-20091130-2 -143- 201030001
144325-sp-20091130-2 -144- 201030001
實例# 合成圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 56 3 Pd(PPh3)2Cl2, Na2 C03 hctb、oh 57 2 相同 Cli5 ατνΡ 58 2 相同 α°χνΡ 59 2 相同 ΐ Η 60 3 相同 Ν^ι pV hctb、oh 61 2 NaOH, DMSO, 80°C ΐ Η 62 6 相同 Ρ3Ό σ 144325βρ·2009Π30-2 •145- 201030001 實例# 合成围式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 63 4 相同 HO、b,OH J^OMe V 64 4 相同 矽 _ OMe 《 °ό 65 2 相同 1 UXXl^ S H 66 2 相同 H 0 丫 NTi u° Όι/Ρ 〇 67 2 相同 U°XXi^F ϊ h 68 2 相同 〇r O 69 5 在最後步驟下， 於140°C下， 使用 Pd(PPh3)2Cl2、 N&2 CO3 ’ 以供Suzuki 144325-sp-20091130-2 •146· 201030001
HO
步驟1.4·(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚 將2-氯墓苯并嘧唑（2.47毫升，20毫莫耳）與4-胺基酚（2.18 克’ 20.0毫莫耳）在N-甲基四氫吡咯酮（16毫升）中之溶液， 於160°C下加熱7小時。以2N NaOH水溶液使反應混合物淬 滅，然後以EtOAc萃取。以2N NaOH洗滌有機層。於合併之 144325-sp-20091130-2 -147- 201030001 水層中，添加5NHC1水溶液，直到pH6為止，接著，將產物 以Et0Ac萃取（2x)，脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮。使粗產物溶 於MeOH中，並以Si〇2處理。經過Redi_Sep®預填充矽膠管柱 (120克）層析，以0%至50%EtOAc在己烷中之梯度液溶離，提 供4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）酴，為黃褐色固體。
步驟2. 3-環丙基-2-氟基吡啶 於3-溴基-2-氟基吡啶（1.56克，8.86毫莫耳）、環丙基二羥基❹ 硼烷（990毫克，1L5毫莫耳）、磷酸鉀（659克，31〇毫莫耳） 及二環己基膦（249毫克，〇.89毫莫耳）在甲苯（4〇毫升）與水（2 毫升）之混合溶劑中之溶液内，在氮大氣下，添加醋酸鈀⑻ (99.5毫克，0.443毫莫耳）。將反應混合物在1〇(rc下加熱3小 時。使混合物冷卻至室溫，經過CeliteTM墊過濾，並以Et〇Ac 洗滌。使粗產物經過Redi_Sep®預填充矽膠管柱（12〇克）層析， 以0%至10% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，以提供3_環丙基 -2-氟基吡啶，為淡黃色油。 〇
步称3· Ν-(4-(3·環丙基吡啶·2_基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑_2•胺 於4-(苯并[d]嘍唑_2-基胺基）盼（1.17克，4.81毫莫耳）在DMSO (40毫升）中之溶液内，添加碳酸鉋（1 88克，5 78毫莫耳）與3_ 環丙基-2-氟基吡啶（66〇毫克，4 81毫莫耳）。將所形成之混 144325-sp-20091130-2 -148- 201030001 合物加熱至125°C，歷經16小時。於冷卻至室溫後，將反應 混合物以EtO Ac稀釋，並以水與鹽水洗滌數次，以移除 DMSO。將水層以EtOAc逆萃取（3x)，且使合併之有機層脫水 乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗產物經過Redi-Sep®預填充矽膠 管柱（120克）層析，以0%至30% EtOAc在己烷中之梯度液溶離 ，以提供N-(4-(3-環丙基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺，為黃褐色固體。MS (ESI，正離子）m/z: 360.0 (M+l). IC50 (uM) +++++°
實例73 : 2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基)菸鹼酸
步驟1.2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基）菸鹼酸曱酯 於4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚（900毫克，3.71毫莫耳）與2-❹ 氟基菸鹼酸曱酯（576毫克，3.71毫莫耳）在DMSO (15毫升）中 之溶液内，添加碳酸铯（1.45克，4.46毫莫耳）。將混合物加 熱至80°C，歷經2小時。使混合物冷卻至室溫，以EtOAc與 鹽水稀釋，分離液層，並將水溶液以EtOAc萃取（3x)。使合 併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產 物經過Redi-Sep®預填充矽膠管柱（40克）層析，以0%至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，以提供2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基 胺基）苯氧基）菸鹼酸甲酯，為白色固體。MS (ESI，正離子） 144325-sp-20091130-2 •149· 201030001 m/z : 378.0 (Μ+l)。
步驟2· 2·(4·(苯并[d>塞唑-2·基胺基）苯氧基)終鹼酸 於2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基)菸鹼酸曱酯（0.70克， 1.84毫莫耳）在THF (6毫升）與水（2毫升）之混合溶劑中之溶 液内’添加氫氧化鋰單水合物（0.39毫克，9.2毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌16小時。以2N HC1水溶液使反應淬 滅至pH 5。藉過濾收集所形成之沉澱物，以水洗滌，乾燥， 以提供2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基)於鹼酸，為灰白色 固體 〇 MS (ESI,正離子）m/z : 364.0 (M+l). IC50 (uM) + 〇
實例74 : 2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基)-N-(環丙基甲基） 菸鹼醢胺 於100毫升RBF中，添加n，N-二曱基曱醯胺（3毫升）中之 2-(4-(苯并[d]魂唾-2-基胺基）苯氧基）菸鹼酸(0 3〇31克，〇 834毫 莫耳）、環丙基甲胺（0.0869克，1.22毫莫耳）及三乙胺（0.347 毫升’ 2.50毫莫耳）’攪拌5分鐘。然後添加HATU (〇 3955克， 0.917毫莫耳）’並將其攪拌過夜。以水（1〇毫升）稀釋反應混 合物，且以DCM (3 X 10毫升）萃取。將有機萃液以水（1 χ 1〇 毫升）、飽和氯化鈉（1 X 1〇毫升）、飽和碳酸氫鈉（1 χ 1〇毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及濃縮。將粗產物藉由 144325-sp-20091130-2 -150- 201030001 逆相製備型HPLC純化，使用Phenomenex GeminiT M管柱，5微 米，150 X 30毫米，乙腈/水中之0.1%三氟醋酸，梯度液10% 至100%，歷經15分鐘。使產物溶於DCM中，並以飽和碳酸 氮鈉萃取，以移除TFA鹽，提供2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基） 苯氧基）-N-(環丙基甲基）菸鹼醯胺，為白色粉末。MS (ESI，正 離子）m/z : 417 (M+l). IC50 (uM) +++。
K 8 實例75 : N-(4-(3-嗎福啉基吡啶·2·基氧基)苯基)苯并[d>塞唑-2-胺
步驟1.4-(2-氣基吡啶-3-基）嗎福啉 於玻璃微波小玻瓶中，添加3-溴基-2-氯吡啶（0.5489克，2.85 毫莫耳）、Pd2 (dba)3 (0.131 克，0.143 毫莫耳）、黃磷(xantphos) (0.165 ® 克，0.285毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.524毫升，4.28毫莫耳）。 將小玻瓶加蓋，並在真空下放置5分鐘。添加嗎福啉（0.248 毫升，2.85毫莫耳）與曱苯(2毫升）。將反應物在100°C下攪拌。 於完成時，使反應物冷卻至室溫。蒸發溶劑。使粗產物吸 附至矽膠充填柱上，且經過Biotage預填充矽膠管柱（25M)層 析，以10%至80% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，以提供4-(2-氯基吡啶-3-基）嗎福啉。MS : [M+H] = 199.0。 144325-sp-20091130-2 -151 - 201030001
步驟2· Ν_(4·(3_嗎福淋基p比咬-2-基氧基）苯基）苯并间邊唾_2_胺 在80 C下，於rbf中，添加DMSO (3.48毫升）中之4_(2_氣基u比 啶-3-基）嗎福啉（0.2076克，1.045毫莫耳）、4_(苯并间遠嗤_2_基 胺基）酌·（0.304克’ 1.254毫莫耳）及碳酸铯（0.409克，1.254毫莫 耳）’歷經兩天。使反應物冷卻至室溫。將反應混合物以5〇% 氣化鈉溶液稀釋’並以DCM萃取。將有機萃液以水、鹽水 洗蘇’以硫酸鎖脫水乾餘’過滤，及濃縮。使粗產物吸附 至矽膠充填柱上’且經過Biotage預填充矽膠管柱(25M)層析， 以10%至100% EtOAc在己院中之梯度液溶離，以提供n-(4-(3-嗎福啉基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺。MS (ESI,正 離子）m/z : 405 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇
❹ 實例76· Ν-(4-(3·(4-甲氧基六氫吡啶-l-基 >比啶-2-基氧基）苯基） 本并[d]p塞唾-2·胺
N
C! 步驟1.2-氣基·3-(4-甲氧基六氫吡啶·1·基 >比啶 144325-SP-20091130-2 •152- 201030001 於圓底燒瓶中’裝填曱苯（6442微升）中之3-溴基-2-氣吡咬 (620毫克’ 3.22毫莫耳）、4-曱氧基-六氫吡啶（371毫克，3.22 毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（147毫克，0.161毫莫 耳）、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（186毫克， 0.322毫莫耳）及第三-丁醇鈉（464毫克，4.83毫莫耳），密封， 然後以氬噴射5分鐘。將反應混合物在10〇〇c下加熱，並授 拌2小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物經過矽藻土墊過 濾，且藉由經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（40克）層析而純化， ® 以0%至40% Et0Ac在己烷中之梯度液溶離，以提供2-氣基 -3-(4-曱氧基六氯吡啶-μ基），為橘色油。MS (ESI，正離子） m/z ： 226.8 (M+1) °
步驟2· Ν-(4-(3·(4-曱氧基六氫峨咬-1-基)p比咬-2-基氧基）苯基）苯 春并[d>塞唑_2-胺 使2-乳基-3-(4-甲氧基六鼠p比唆-1-基）p比咬(25.0毫克，o.ii毫 莫耳）、4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）盼(32.1毫克，0.132毫莫耳）、 Pd2(dba)3(5.05毫克 ’ 5.51 微莫耳）、2,2·-雙（二苯基膦基）-l，i，_ 聯 莕（5.15毫克，8.27微莫耳）及2-曱基丙-2-酵化鈉（26.5毫克， 0.276毫莫耳）在甲苯(440微升）中之混合物，於氬氣下噴射5 分鐘。將混合物在微波反應器中加熱至12〇°C，歷經10分鐘。 添加更多酚（32毫克），並將反應混合物在微波中於i20°C下 144325-sp-20091130-2 -153- 201030001 再加熱25分鐘。於冷卻至室溫後，使混合物經過矽藻土過 濾，且以DCM洗滌。使粗產物藉矽膠層析純化（12克，0-50% EtOAc-己烷），獲得N-(4-(3-(4-曱氧基六氫吡啶-1-基）吡啶-2-基 氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺，為灰白色固體。MS (ESI,正離 子）m/z : 433.0 (M+l). IC50 (uM) +++++。 圖式9
實例77. Ν-(4-(3·甲基吡啶-2·基氧基）苯基）苯并[d]魂唑-2-胺
步驟1. 4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）苯胺 於4-胺基酚（0.87克，8.0毫莫耳）在DMSO (12毫升）中之溶液 内，添加碳酸铯（3.1克，9.6毫莫耳）與2-氟基-3-甲基吡啶（0.89 克，8.0毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至80°C，歷經16 小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc稀釋，並以 水與鹽水洗滌數次，以移除DMSO。將水層以EtOAc逆萃取， 且使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗產物經 過Redi-Sep®預填充矽膠管柱（120克）層析，以0%至30% EtOAc 144325-sp-20091130-2 -154- 201030001 在己烷中之梯度液溶離，以提供4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）笨 胺，為黃褐色固體。MS (ESI，正離子）m/z : 201.2 (M+1)。
步驟2.2_(4·異氟硫基苯氧基)_3_甲基吡啶 於RBF中’添加4-(3-曱基吡啶-2-基氧基）苯胺（1〇〇毫克，0.5 毫莫耳）、碳硫代酸0,0-雙吡啶-2-基酯（122毫克，0.52毫莫耳） 及DCM (2毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌π小時。使反 φ 應物於DCM與水、鹽水之間作分液處理。以DCM萃取水層， 並使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮，而得2-(4- 異氰硫基苯氧基）-3-甲基吡啶，為黃褐色固體。MS (ESI，正 離子）m/z : 243.1 (M+1)。
步驟3· Ν·(4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[扑塞唑-2-胺 將2-(4-異氰硫基苯氡基)_3-甲基吡啶（136毫克，0.56毫莫耳） 、2-胺基硫酚（72微升，0.67毫莫耳）及N，N，-二環己基碳化二 亞胺（174毫克，0.84毫莫耳）在THF (5毫升）中之混合物，於 75 C下加熱16小時。蒸發溶劑，並將粗產物藉由逆相製備 型 HPLC 純化，使用 Phenomenex GeminiTM 管柱（1〇 微米，C18， ΙΙΟλ，150x30 毫米），CH3CN/H20 中之0.1%TFA作為溶離劑， 梯度液10%至100%，歷經14分鐘，以提供N-(4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）本基）苯并[d]p塞嗤-2-胺之TFA鹽，為灰白色固體。MS (ESI，正離子）m/z : 334,1 (M+1). IC50 (uM) ++++。 144325-sp-20091130-2 -155- 201030001
實例78. Ν·(4·(3·甲基吡啶_2_基氧基）苯基）苯并[d]，唑_2_胺 將2-(4-異氛硫基笨氧基)_3_甲基吡啶（136毫克，〇 56毫莫耳） 、2-胺基盼(74毫克，0.67毫莫耳）及n，n，_二環己基碳化二亞 胺（174毫克’ 0.84毫莫耳）在THF (5毫升）中之混合物，於75 C下加熱16小時。蒸發溶劑，並使粗產物經過Redi-Sep®預填 充矽膠管柱(40克）層析，以〇%至3〇% Et〇Ac在己烷中之梯度 液溶離’以提供N-(4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]噚唑 -2-胺，為白色固體。Ms (ESI，正離子）她：318乂（M+1)。
實例79. Ν·(4-(3-(2·甲基吡啶.4·基)p比啶_2·基氧基）苯基)·ιη-苯并 [d]咪唑-2-胺
步称1.4-(2-氟基p比咬-3-基)-2-甲基ρ比咬 在85°C下，於RBF中，添加乙腈：水（5:1比例）中之3_溴基 -2-氟基吡啶（1.0376克，5.9毫莫耳）、2-曱基吡啶-4-基二羥基 硼烷（1.6154克，12毫莫耳）' 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼ (0.5501克’ 0.59毫莫耳）、2-二環己基膦基_2，，6，-二曱氧基-1,1，- 聯苯(0.4846克，1.2毫莫耳）及碳酸鈉（〇 74毫升，18毫莫耳）， 144325-sp-20091130-2 -156- 201030001 攪拌過夜。反應係藉LCMS監測。於完成時，蒸發溶劑。使 粗產物吸附至矽膠充填柱上，並經過BiotageTM預填充石夕膠 管柱（40S)層析，以0,5%至5%曱醇在DCM中之梯度液溶離， 以提供4-(2-氟基吡啶-3-基）-2-甲基比啶。[M+1] = 189.0。
步称2. 4-(3-(2-甲基p比咬-4-基 >比咬-2-基氧基）苯胺 ® 在9〇t下，於25毫升RBF中，添加二曱亞颯中之2_氟基_3_(2_ 甲基吡啶-4-基）吡啶（0.7204克，3.828毫莫耳）、4-胺基酚(0.4254 克’ 3.832毫莫耳）及碳酸錄（1.6144克，4.593毫莫耳）。於完成 時，使反應物經過CditeTM過濾，並使濾液濃縮。將反應混 合物以水（50毫升）稀釋，且以DCM (3 X 20毫升）萃取。將有 機萃液以水（3 X 15毫升）、鹽水（3 X 15毫升）洗蘇，以硫酸鎂 脫水乾燥’過濾，及濃縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上， 眷並經過Bi〇tageTM預填充矽膠管柱（4〇M)層析，以1%至5%甲醇 在DCM中之梯度液溶離，以提供4_(3_(2_曱基吡啶斗基）吡啶 -2-基氧基）苯胺。
步称3· Ν-(4·(3-(2-曱基吡啶·4_基）峨啶·2_基氧基）苯基)·1Η苯并 [d]咪唑-2·胺 於15毫升RBF中，添加氣仿中之4_(3_(2_甲基吡啶_4_基）吡啶 144325-sp-20091130-2 -157- 201030001 -2-基氧基）苯胺（0.0978克，0.35毫莫耳）與碳酸鈉（0.0823克， 0.78毫莫耳）。慢慢添加硫代光氣(G o%毫升，〇 39毫莫耳）， 並將其攪拌過夜。過濾溶液’及濃縮，而得2-(4-異氰硫基苯 氧基)-3-(2-曱基吡啶-4-基)p比啶。然後在75°C下，於燒瓶中， 添加四氫呋喃中之1，2-苯二胺（0.0470克，0.410毫莫耳）與N，N，_ 二環己基碳化二亞胺（0.1032克，0.5200毫莫耳），攪拌過夜。 於完成時，蒸發溶劑。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，且 經過BiotageTM預填充矽膠管柱（25M)層析，以1%至5%甲醇在 DCM中之梯度液溶離，以提供n_(4_(3-(2-甲基吡啶斗基风啶〇 -2-基氧基）苯基）-m-苯并[d]咪唑-2-胺。MS (ESI，正離子）m/z : 394.1 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇
實例80· N-(4_(3_甲基吡啶·2-基氧基）苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺 將4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）苯胺（1.00克，4.99毫莫耳）與2-氣基苯并咪唑（0.860克，5.64毫莫耳）在10毫升iPrOH中之混 合物’於微波中，在17(TC下加熱30分鐘。使反應混合物於© 矽膠上蒸發。藉急驟式層析純化(MeOH中之2M NH3 : CH2 Cl2) ’獲得N-(4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺， 為固體。MS (ESI，正離子）m/z : 317.1 (M+l)· IC50 (uM) ++++。
實例81. Ν·(4-(3-嗎福啉基吡啶·2·基氧基）苯基）-1Η-咪唑并[4,5-b] 144325-sp-20091130-2 •158· 201030001 吡啶_2_胺
步驟1. 4-(2-氟基吡啶-3-基）嗎福啉 於微波反應容器中，裝填甲苯（15毫升）中之 吡啶（1，0211克’ 4.579毫莫耳）、嗎福啉（0.3989毫升，4 579毫 莫耳）、PA (dba)3 (0.2633克，0.2748毫莫耳）、2_二環己基鱗基 參 -2\6’-二甲氧基-1，Γ-聯苯(0.2232克’ 0.5495毫莫耳）及第三_丁醇 納（1.1363克’ 13.74毫莫耳）。將反應混合物攪拌，並在此⑺代卢 型微波反應器（CEM，Matthews，NC)中，於15〇。〇下加熱2〇分 鐘（125瓦特，PowermaxTM特徵性功能開啟，爬升時間5分鐘）。 蒸發溶劑。使粗產物吸附至梦膠充填柱上，且經過Bi〇tageT Μ 預填充石夕膠管柱（40Μ)層析，以1%至5%甲醇在DCM中之梯 度液溶離，以提供4-(2-氟基吡啶-3-基）嗎福啉。
步驟2. 4_(3-嗎福啉基吡啶·2·基氧基）苯胺 於25毫升圓底燒瓶中’添加4_(2_氟基吡啶_3_基）嗎福啉 (0.523克’ 2.87毫莫耳）、4-胺基酚（0.451克，2.88毫莫耳）、碳 144325-sp-20091130-2 -159- 201030001 酸鉋（1.18克’ 3.45毫莫耳）及DMSO (5毫升）。將反應混合物 在120°C下加熱8小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物經 過SCX藥筒過濾’並以DCM、MeOH及MeOH中之2.0氨沖洗。 合併氨沖洗液’及濃縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上， 且經過Biotage預填充矽膠管柱（40M)層析，以1%至5% MeOH 在CH2C12中之梯度液溶離，以提供4-(3-嗎福啉基吡啶·2-基氧 基）苯胺。MS : [M+l] = 272.1
步驟3· N-(4-(3-嗎福淋基吡啶-2·基氧基）苯基)-lH-咪唑并[4,5-b] 吡啶·2·胺 於15毫升圓底燒瓶中，添加CHC13中之4-(3-嗎福啉基吡啶 -2-基氧基）苯胺（0.313克，1.15毫莫耳）與碳酸鈉（0.271克，2.54 毫莫耳）。慢慢添加硫代光氣（0.098毫升，1.27毫莫耳），並 將反應物在室溫下授拌16小時。過濾、反應混合物，且使濾、 液濃縮，而得標題化合物。MS : [M+l] = 314.0. IC50 (uM) ++++。
144325-sp-20091130-2 -160- 201030001
實例82.2-(4-(1-甲基·1Η·苯并[d]咪唑_2·基胺基）苯氧基勝鹼腈
步驟1. (4-苄氧基-苯基)-(1_甲基·m•苯并咪唑_2基)_胺 ® 於4-苄氧基-苯胺（2克’ 8·4毫莫耳）在30毫升DCM中之溶液 内，添加二乙胺（1毫升）與硫代幾基碳酸二_2_p比咬酯（2.5克， 8.4毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。以 DCM稀釋反應混合物，並以水與鹽水洗滌。然後，使有機 層以Naz SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於％毫 升DMF中，添加N-曱基-苯-l，2-二胺（1.5克，12.7毫莫耳）與EDCI (2克，10.5毫莫耳）。將所形成之混合物在7〇它下加熱4小時。 使反應物冷卻至室溫’以醋酸乙酯稀釋，且以水與鹽水洗 ® 滌。藉矽膠層析純化（98:2氣仿/MeOH)，獲得所要之產物（4_ 芊氧基-苯基）-(1-甲基_1H_苯并咪唑_2基)_胺。[M+
HO 步驟2.4-(1-甲基·ιη·苯并咪唑.2-基胺基）.粉 於化合物（4-芊氧基-苯基H1-曱基-1H-苯并咪唑_2_基）-胺 (1，8克，5.4毫莫耳）在18毫升丁册與^毫升Me〇H中之溶液 144325-sp-2009] 130-2 • 161 - 201030001 内，添加Pd(OH)2 (0.36克，20%)與9毫升醋酸。使所形成之混 合物保持，並在50 psi H2大氣下保持3小時。然後，使反應 混合物於CeliteTM濾餅上過濾。使濾液濃縮，且藉矽膠管柱 層析純化（EtOAc/己烷），以獲得所要之產物4-(1-甲基-1H-苯并 B米唾-2-基胺基）-酌·。[M+1] = 240
步驟3. 2-(4-(1-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基胺基）苯氧基）菸鹼 腈.於4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基胺基）酚（120毫克，0.5毫 莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液内，添加碳酸铯（196毫克， 0.6毫莫耳）與2-氟基菸鹼腈（61毫克，0.5毫莫耳）。將所形成 之混合物加熱至80°C，歷經16小時。於冷卻至室溫後，以 EtOAc稀釋反應混合物，並以水與鹽水洗滌數次，以移除 DMSO。將水層以EtOAc逆萃取（3x)，且使合併之有機層脫水 乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗產物經過Redi-Sep®預填充矽膠 管柱（40克）層析，以0%至5% MeOH在CH2C12中之梯度液溶 離，接著以醚研製，以提供2-(4-(1-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基 胺基）苯氧基）菸鹼腈，為灰白色固體。MS (ESI,正離子）m/z : 342.2 (M+l)· IC50 (uM) +++++。
144325-sp-20091130-2 162· 201030001 實例83. 1·甲基-N-(4-(3-(嗎福啉基甲基）p比啶·2·基氧基）苯基） 1H-苯并[d]咪嗅-2-胺
步驟1· 2-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基胺基）苯氧基)菸鹼醛 將2-氣吡啶-3-羧醛（3克，21毫莫耳）、4-(1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基胺基）酚（5克，21毫莫耳）、碳酸鎚（1〇克，32毫莫 耳）在DMSO (60毫升）中之溶液加熱至8(rc過夜。藉由水溶液 處理（水’鹽水），且DCM萃取，接著為Biotage (0-10% DCM/MeOH) 純化’製成產物’其係經部份固化。
步驟2. 1-甲基-Ν_(4·(3-(嗎福啉基曱基 >比啶么基氧基）苯基)_1H_ 苯并[d]-味唑-2-胺 〇 於2·(4_(1_曱基-1H_苯并间咪唑-2-基胺基）苯氧基）菸鹼醛(0.2 克，0.6毫莫耳）在DCM (2毫升）中之懸浮液内，添加嗎福啉 (0.05毫升，0.6毫莫耳）。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇1克， 0.6毫莫耳），並將所形成之混合物在室溫下攪拌3小時。 LC/MS顯示完全轉化。使反應混合物藉矽膠層析純化⑼ι〇% MeOH/DCM)，而得產物μ甲基_N_(4_(3_(嗎福啉基曱基）p比啶-2· 基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺’為固體。MS (ESI，正離子） m/z : 416.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-2009I130-2 •163- 201030001 圖式11
實例84 : Ν-(4·(3,4’-聯吡啶-2·基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑·2_胺
步驟1.4-(3,4’-聯吡啶-2-基氧基）苯胺 在80°C下’於50毫升圓底燒瓶中，添加DMSO中之2-氣基 -3-(吡啶-4-基）吡啶（0.75031克，3·9毫莫耳）、4-胺基酚（0.4302 克’ 3.9毫莫耳）、碳酸鉋（0.38毫升，4.7毫莫耳）。於完成時， 使反應物冷卻至室溫。將反應混合物以水（10毫升）稀釋， 並以DCM (3 X 15毫升）萃取。將有機萃液以水（1 χ 1〇毫升）、 鹽水（1 X 10毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物溶於DCM中，且裝填至SCX藥筒上。以DCM與 MeOH濾出不純物。使用MeOH中之2.0Μ氨，自藥筒過濾4-(3,4，-聯吡啶-2-基氧基）苯胺（MS 264.0)。 144325-SP-20091130-2 201030001
步驟2. N-(4-(3,4’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞唑-2-胺 於25毫升rbf中，裝填甲苯/t-BuOH (5/1)中之4-(3-〇比啶-4-基） 吡啶-2-基氧基）苯胺（0.1531克，0.58毫莫耳）、2-溴基苯并[d] 口塞唑（0.1874克，0.88毫莫耳）、醋酸鈀（0.0264克，0.12毫莫耳）、 2-(二環己基膦基）聯苯(0.0878克，0.23毫莫耳）及碳酸铯（0.077 ® 毫升，0.81毫莫耳），在100°C下過夜。於完成時，使反應物 冷卻至室溫。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，並經過Biotage 預填充矽膠管柱（25M)層析，以1%至5% MeOH在DCM中之梯 度液溶離，進一步純化係藉由逆相製備型HPLC進行，使用 Phenomenex Gemini 管柱，5 微米，150 X 30 毫米，ACN/H20 中之 0.1% TFA，梯度液10%至100%，歷經15分鐘。收集產物吸收 峰溶離份，且移除有機溶劑。將水溶液以水（5毫升）稀釋， ▲ 並添加碳酸氩鈉，直到pH值〜10為止。以DCM萃取溶液。 警 將有機萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及濃縮，以提供N-(4-(3,4’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑 -2-胺。MS(ESI,正離子）m/z: 397.0(M+l).IC50(uM)+++++。 144325-sp-20091130-2 -165- 201030001 圖式12
實例85 :苯并[d>塞唾·2·基(4·(3·溴基吡啶_2_基氧基）苯基）甲酮©
步驟1.苯并唼唑-2-基-[4.(3溴·ρ比啶·2_基氧基)·苯基]•甲酮 於250毫升圓底燒瓶中’添加4羥基苯曱酸甲酯（6克，38 7 毫莫耳）與100毫升DMF。將3-溴基-2-氣-吡啶（7.43克，38.7毫 莫耳）與碳酸絶（20克，76.4毫莫耳）添加至混合物中，並將 反應物在90 C下攪拌6小時。以冷水稀釋反應混合物，使產❹ 物沉澱析出。藉過濾收集固體，且使粗產物藉矽膠管柱層 析’以己烧與醋酸乙酯純化，而得標題化合物。
步驟-2.苯并嘧唑-2-基-[4·(3-溴-吡啶_2_基氧基）苯基]•甲酮 於250毫升圓底燒瓶中， 於250毫升圓底燒瓶中，襄填苯并違心2·基仰n定 -2-基氧基）-苯基J-甲酮(4克，μ 2 i5·2毫莫耳）、苯并噻唑（2.06克， I44325-sp-20091130-2 -166· 201030001 15.2毫莫耳）及loo毫升無水thf。使反應混合物冷卻至_7〇<t ，慢慢添加LDA (2.0M，45.6毫升），歷經5分鐘，並將所形 成之混合物在-70°C下攪拌2小時。以1NHC1使反應混合物淬 滅，且於醋酸乙酯中萃取。將有機層以鹽水溶液洗務，以 無水硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。使粗產物自己烷/醋酸乙酯 /昆合物再結晶’而得標題化合物。MS (E；SI，正離子）m/z : 413 (M+l).IC50(uM)+。
實例86 :苯并[dM唑-2-基(4-(3·(3,6-二氫-2H-«痕喃·4-基㈣啶_2_ 基氧基)苯基）甲醇
® 步驟L苯并[d]p塞唑基(4·(3·(3,6.二氫·2Η·嗓喃-士基 >比啶-2-基 氧基）苯基）甲酮 於玻璃微波小玻瓶中’添加DMF (6.63毫升）與水（2.209毫 升）中之苯并[d>塞唑-2-基(4-(3-溴基ρ比啶-2-基氧基）苯基）甲酮 (1.0902 克 ’ 2.65 毫莫耳）、2-(3,6-二氫-2H-11 底喃-4-基)-4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼伍圜（1.114克’ 5.30毫莫耳）、反式-二氣雙（三 苯膦）纪(II) (0.149克，0.212毫莫耳）及;ε炭酸鈉（〇 843克，7.95毫 莫耳）。將反應混合物攪拌，並在Biotage Initiator微波反應器 144325-sp-20091130-2 -167- 201030001 中於120°C下加熱20分鐘。蒸發溶劑。使粗產物吸附至矽膠 充填柱上，且經過Biotage預填充矽膠管柱（40S)層析，以5% 至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，以提供苯并[d]嘧唑-2-基(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮。MS (ESI,正離子）m/z : 414.8 (M+1)。
步驟2.苯并[d]p塞嗅-2·基(4-(3-(3,6-二氮-2H-喊味-4-基)?比咬-2·基 氧基）苯基）甲醇 於rbf中，添加THF (4.83毫升）中之苯并[d]嘧唑-2-基（4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮（0.6000克，1.448 毫莫耳）。添加氫氧化鈀（0.051克，0.072毫莫耳）。將rbf以 N2(氣體）沖洗，接著為真空，重複此方法三次。然後，將 H2(氣體）氣瓶添加至反應物中。使反應物經過矽藻土過濾。 將粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，使用Phenomenex Synergi 管柱，4 微米，MAX-RP，80 A，150x30 毫米，ACN/H20 中之 0.1% TFA，梯度液50%至100%，歷經15分鐘，以提供苯并[d] 嘧唑-2-基（4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）曱 醇。MS (ESI,正離子）m/z : 416.9 (M+1). IC50 (uM) +++。 圖式13
144325-sp-20091130-2 -168- 201030001
實例87 : Ν_(4-(3_(1，2,3,6·四氫吡啶·4-基)峨啶-2·基氧基）苯基）苯 并[d]p塞唑-2-胺
步驟1· 4-(2-(4-(苯并[dM唑-2-基胺基）苯氧基 >比啶·3·基)_5,6-二 氫吡啶-1(2Η)-羧酸第三·丁酯 在80°C下’於圓底燒瓶中，添加DME (3.62毫升）與水（1.207 宅升）中之N-(4-(3-溴基p比唆-2-基氧基）苯基）苯并[处塞嗤胺 (0.5770克’ 1.449毫莫耳）、1-(第二-丁氧幾基)4,2,3,6_四氫p比咬 _4_基二羥基硼烷(0.987 克，4.35 毫莫耳）、pdd2 (dppf) (〇_〇8〇 克， ❹ 0.145毫莫耳）及碳酸鈉（〇·768克’ 7.24毫莫耳），攪拌過夜。 使反應物冷卻至室溫。移除溶劑。使粗產物吸附至石夕膠充 填柱上，並經過Redi-Sq)®預填充矽膠管柱（4〇克）層析，以5% 至80% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，以提供4(2(4(苯并间 嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）-5,6-二氫吡啶_ι(2Η)_羧酸第 三-丁酯。MS (ESI,正離子）m/z : 501.0 (M+1)。 144325-sp-20091130-2 -169- 201030001
N
N H 步驟2. N-(4-(3-(l，2,3,6-四氫吡啶-4-基)峨啶-2-基氧基）苯基）苯并 [d>塞唑-2-胺 使4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基)峨啶-3-基）-5,6-二氫 吡啶-1(2H)-羧酸第三-丁酯（501.9毫克）溶於DCM中，並添加 TFA。於完成時，蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中，且裝 填至Agilent SCX藥筒上。將不純物自藥筒以DCM與MeOH洗 滌。使用MeOH中之2ΌΜ氨，自藥筒過濾N-(4-(3-(l，2,3,6-四氫 口比啶-4-基 >比啶-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞唑-2-胺。MS (ESI，正 離子）m/z : 401.0 (M+1). IC50 (uM) +++++。 圖式14
V
實例88 : 1-(4-(2-(4-(苯并[办塞唑·2.基胺基）苯氧基）p比啶·3.基）六 氮ρ比p井-1-基）乙嗣 144325-sp-20091130-2 -170. 201030001
步驟1.苯并[d>塞唑-2·基(4-(3-溴基吡啶·2.基氧基）苯基)胺基甲 酸第三-丁酯 於rbf中，添加Ν-(4-(3-溴基吡啶-2_基氧基）苯基）苯并间嘧唑 -2-胺（4.41克，11.06毫莫耳）、二碳酸二_第三_丁酯（2私9克， 11.22毫莫耳）及dmap (2.095克，17.14毫莫耳），在THF中於50 參 C下授拌過仪。於完成時，蒸發溶劑。使粗產物溶於水中， 並以DCM萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及濃縮，以提供苯并[d]嘧唑_2_基(4_(3溴基吡 咬-2-基氧基）苯基）胺基甲酸第三_ 丁酯。MS (ESI，正離子） m/z : 499.9 (M+1)。
V
步称2. 1-(4-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2·基胺基）苯氧基 >比啶-3-基）六氫 吡畊-1-基）乙酿1 於rbf中’添加曱苯中之笨并阅嘍唑_2_基(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）胺基甲酸第三_丁酯（0.2713克，0.544毫莫耳）、 1-(六氫吡畊-1-基）乙酮（0.H0 克，[089 毫莫耳）、Pd2(dba)3(0.050 克’ 0.054毫莫耳）、BINAP (0.068克，0.109毫莫耳）及碳酸鉋 (0.174毫升’ 2.177毫莫耳），在1〇〇乞下攪拌過夜。使反應物 冷卻至室溫。蒸發溶劑。將粗產物藉由逆相製備型HPLC純 144325-sp-20091130-3 -171 - 201030001 化，使用 Phenomenex Synergi 管柱，4 微米 ’ MAX-RP ’ 80 人 ’ 150 X 30毫米，ACN/H20中之0.1% TFA，梯度液10%至100%，歷經 15分鐘，以提供4-(3-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）吡啶-2-基氧基） 笨基（苯并[d]嘧唑-2-基）胺基曱酸第三-丁酯（MS 545.6)。使其溶 於DCM中，並添加TFA。於純化後，獲得標題化合物。MS (ESI, 正離子）m/z : 446.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。 圖式15
實例89 : N-(4-(3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）-Ν·曱基苯并[d]嘧唑 -2-胺 於N-(4-(3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺（得自 表la之實例4 ; 0.377克，0.950毫莫耳）在DMF (3.17毫升）中之 溶液内，添加氫化鈉（0.095克，2.375毫莫耳）。將反應物攪 拌10分鐘。添加碘化曱烷（0.059毫升，0.950毫莫耳），並將 其攪拌。以水稀釋反應混合物，以使反應淬滅，且以DCM 萃取。將有機萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及濃縮。將粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，使用 Phenomenex Synergi 管柱，4 微米，MAX-RP，80 A，150 X 30 毫米， ACN/H20中之0.1% TFA，梯度液10%至100% ,歷經15分鐘， 144325-SP-20091130-3 -172 - 201030001 以提供N-(4-(3,3'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）-N-甲基苯并[d]嘧唑-2-胺。MS (ESI,正離子）m/z : 410.9 (M+l). IC50 (uM) +++++。
囷式16
實例90 : N-(4-(3,3’·聯吡啶·2·基氧基）苯基)-1-甲基-1H·苯并[d]咪
步驟1. Ν·(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-2-胺 在100°C下，於rbf中，添加DMSO (14.01毫升）中之4-(1-甲基 -1H-苯并[d]咪啥-2-基胺基）齡（1.0058克，4.20毫莫耳）、3-溴基 -2-氯吡啶（1.213克，6.31毫莫耳）及碳酸鉋（2.74克，8.41毫莫 耳）’攪拌。於完成時’使反應物冷卻至室溫。將反應混合 物以水（10毫升)/鹽水（10毫升）稀釋，並以DCM (3 X 15毫升） 萃取。沉澱物係在萃取期間形成。過濾固體，以提供ν (4_(3· 溴基吡啶-2-基氡基）苯基)小甲基_1Η_苯并间咪唑_2胺。 144325-SP-20091130-3 •173- 201030001
步驟2· Ν-(4·(3,3’-聯吡啶_2·基氧基）苯基）-1·甲基-1H_苯并[d]咪 唑·2·胺 於微波小玻瓶中，添加DME (1.317毫升）與水（0.439毫升） 中之N-(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）小曱基_1H_苯并[d]咪唑 -2-胺（0.2082克，0.527毫莫耳）、吡啶-3-基二羥基硼烷（0.194 克，1.580 毫莫耳）、PdCl2(PPh2iPr2 )2(0.020 克，0.032 毫莫耳）及❺ 碳酸鈉（0.279克’ 2.63毫莫耳）^將反應混合物攪拌，並在 Discover® 型微波反應器（CEM，Matthews，NC)中，於 1〇〇〇c 下 加熱15分鐘（60瓦特，powermax特徵性功能開啟，爬升時間5 分鐘）。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，且經過Redi_Sep®預 填充矽膠管柱（40克）層析，以1%至5% Me〇H在DCM中之梯 度液洛離，以提供N-(4-(3,3’-聯p比咬_2_基氧基）苯基）小甲基 苯并[d]咪唑-2-胺。MS (ESI,正離子）m/z : 394.0 (M+l). IC50 (_
實例91 · N-(4-(3-(四氫-2H-*痕喃斗基)峨啶_2·基氧基）苯基）_1Η· 苯并[d]味嗅-2-胺 144325-sp-20091130-3 -174- 201030001
步驟1. N-(4-(3-(3,6_二氫-2H-旅喃-4-基>»比咬-2_基氧基）苯基)-ih- 苯并[d]咪唑_2_胺 在100°C下，於rbf中，添加ACN (3.72毫升）與水（1·24〇毫升） 中之Ν-(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）-lH-苯并[d]咪唑-2-胺 (0.5674 克 ’ 1.488 毫莫耳）、2-(3,6-二氫-2H-'痕鳴-4-基）-4,4,5,5-四 ® 曱基 氧石朋伍圜（0.938 克 ’ 4.47 毫莫耳）、pdCl2(PPhtBu2)2 (0.093克’ 0.149毫莫耳）及醋酸鉀（0.698毫升，1U6毫莫耳）， 搜拌。於完成時，使反應物冷卻至室溫。蒸發溶劑。將粗 產物精由逆相製備型HPLC純化’使用Phenomenex Synergi管 柱 ’ 4 微米 ’ MAX-RP ’ 80 A ’ 150x30 毫米，ACN/H2O 中之 0.1% TFA ’梯度液25%至90% ’歷經20分鐘’以提供N-(4-(3-(3,6-二 虱-2H-p底喃-4-基 >比咬-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]®米β坐-2-胺。 MS (ESI，正離子）m/z : 385.0 (Μ+1)。
步驟2· Ν_(4-(3·(四氫-2H·«痕喃-4-基 >比啶-2-基氧基）苯基）.1Η·苯 并[d]咪唑·2-胺 於rbf中，添加THF中之Ν-(4-(3-(3,6-二氫-2Η-味喃-4-基）ρ比咬 -2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺（0.0784克，0.204毫莫耳）、 活性碳上之鈀10重量％ (0.043克，0.041毫莫耳）及醋酸（0.023 144325-sp-20091130-3 •175- 201030001 毫升，0.408毫莫耳）（添加數滴MeOH以幫助溶解）。以自rbf 移除氧，重複將燒瓶藉由氮沖洗，並置於真空下。然後’ 將氫氣引進至反應物中，且將其攪拌。於完成時，使反應 物經過矽藻土過濾。使粗產物流經SCX藥筒。使用DCM與 MeOH，自管柱移除不純物。使用MeOH中之2.0氨，自藥筒 沖洗產物，以提供N-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基） 苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺。MS (ESI，正離子）m/z : 387.0 (M+1). IC50 (uM)+++++ °
表Ila :實例92至170係於下方表列出：
144325-SP-20091130-3 -176- 201030001
144325-sp-20091130-3 •177· 201030001
144325-sp-20091130-3 •178- 201030001
144325-sp-20091130-3 -179- 201030001 實例 # 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 122 a°t>N^F 丨Η +++++ 4,6-二氟-N-(4-(3-(2-曱基吡 嗔-4-基)p比咬-2-基氧基)苯 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺 430 123 ΙΝ Η +++++ 4-氟-N-(4-(3-(吡啶-4-基 Η匕 啶-2-基氧基)苯基)-m-笨 并[d]咪唑-2-胺 398 124 Η +++++ 4,6-二氟-N-(4-(3-(吡啶-4-基)p比咬-2-基氧基)笨 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺 1 416 125 όταΝχΡ Ν Η ++++ N-(4-(3-氟基吡啶-2-基氧基)苯基)-1Η-苯并[d] 咪唑-2-胺 321.1 126 C χ^άΝχΡ Ν Η +++ N-(3-氟基-4-(3-(三氟甲基） 吡啶-2-基氧基)苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺 389.1 127 F、 ( If +++ N-(6-(3-(三氟曱基)吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-1Η-苯 并[d]咪唑-2-胺 372.1 $ 128 &°ηΝχΡ +++++ N-(4-(3-環丙基吡啶-2-基 氧基)苯基)-1Η-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-胺 344.1 129 &°χχΝχΡ ++++ N-(4-(3-環丙基p比咬-2-基 氧基)苯基)-1Η-咪"坐并 [4,5-c]吡啶-2-胺 344.1 130 0 Ν όταΝχΡ ++++ N-(4-(3-嗎福啉基吡啶-2-基氧基)苯基)-1Η-咪唑并 [4,5-c]^1 比 °$~2_ 胺 389.1 144325-sp-20091130-3 180· 201030001
實例 # 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 131 +++++ Ν-(4-(3 -(ρ 比咬-4-基)ρ比咬-2_ 基氧基)苯基)苯并[d]嘧唑 -2-胺 397 132 +++ N-(4-(3-環丙基p比B定-2-基氧基)苯基)苯并[d]呤唑 -2,胺 344.1 133 F 一 F F +++ N-(2-氟基-4-(3-(三氟甲基） 口比。定-2-基氧基)苯基)苯弁 [d]嘧唑-2-胺 406 134 F F— c + N-(5-(3-(三氟曱基)吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-1Η-苯 并[d]咪唑-2-胺 372.1 135 ++++ 2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺 基)苯氧基)-N-(p矢味-2-基 甲基)菸鹼醯胺 443 136 Br ++ N-(4-(3-溴基吡咬-2-基氧 基)苯基)苯并[d]嘧唑-2-胺 399.9 137 OH 0 α°τ>ΝιΡ 1 Η +++ 1-((2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基 胺基)苯氧基)吡啶-3-基)甲 基)四氫ρ比洛-3-醇 419 138 Ν 1 0 +++++ 4-(2-(4-(苯并[d]嘧嗤-2-羰基)苯氧基)峨啶-3-基)苯 曱腈 434 144325-sp-20091130-3 -181 - 201030001 實例 # 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 139 N^j 〇 +++++ (4-(3,3’-聯吡啶-2-基氧基） 苯基)(苯并[d]嘍嗤-2-基） 曱酮 410 140 0 6r°XV^ 0 +++ 苯并[d]噻唑-2-基(4-(3-嗎福^林基峨°定-2-基氧基)本 基)曱酮 418 141 N u°^aNiP H +++++ 4-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基 胺基)笨氧基)吡啶-3-基） 笨曱腈 1 421.0 142 N"o u°x>NxP H +++++ 3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基 胺基)苯氡基)吡啶-3-基） 笨甲腈 421.0 143 H +++ N-(4-(3-環戊烯基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并[d] 4唑-2-胺 (1 386.0 144 o a°OLNlP H +++++ N-(4-(3,3'-聯吡啶-2-基氧 基)苯基)苯并[d]嘍唑-2-胺 397.0 145 N人N H +++++ N-(4-(3-(2-曱氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基氧基)苯基)苯 并[d]嘧唑-2-胺 1 428.0 144325-sp-20091130-3 -182- 201030001
實例 # 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 146 N^N Η +++++ Ν-(4-(3-(°^ 咬-5-基)ρ 比α定-2. 基氧基)苯基)苯并[d] 遠嗤-2-胺 398.0 147 /0 丫。 Η ++++ 4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基 胺基)苯氧基)吡啶-3-基)苯 甲酸_甲酯 454.0 148 "Ό Η ++++ N-(4-(3-(3-曱氧苯基)吡啶 -2-基氧基)苯基)苯并[外塞 唑-2-胺 426.0 149 〇/ ό ά°χχΝιΡ Η +++++ 化(4-(6'-甲氧基-3,3’-聯吡 啶-2-基氧基)苯基)苯并[d] 喹唑-2-胺 427.0 150 CI ό Η +++++ N-(4-(6'-氣基-3,3'-聯 ρ比0定 -2-基氧基)苯基)苯并[d]嘧 唑-2-胺 431.0 151 Ό Η +++++ 义(4-(2'-曱基-3,4'-聯吡啶 -2-基氧基)笨基)苯并[d]喳 唑-2-胺 411.0 152 Ό ά°χχιΡ Η +++++ N-(4-(2'-氟基-3,4’-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)苯并[d]噻 唑-2-胺 415.0 144325-sp-20091130-3 -183- 201030001 實例 # 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 153 00 a°OLNiP Η +++++ Ν-(4-(3-(喳啉-5-基)ρ 比啶-2-基氧基)苯基)苯并[d]嘧唑 -2-胺 447.0 154 Η ++++ N-(4-(3-(2,3-二氫苯并 [b][l，4]二氧陸園烯-6-基） 吡啶-2-基氧基)苯基)苯并 [d]嘍唑-2-胺 453.9 155 ? Η b ++++ N-(4-(3-(2,3-二氫苯并呋喃 -5-基)p比咬-2-基氧基)笨基） 苯并[d]嘧唑-2-胺 ( 437.9 156 Η b ++++ N-(4-(3-(苯并[d][l，3]二氧 伍圜烯-5-基)吡啶-2-基氧 基)苯基)苯并[d]嘍唑-2-胺 439.9 157 Η ++++ N-(4-(3-環己烯基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并[d]噻咕 -2-胺 I 400.0 158 CO α°^αΝιΡ Η +++++ N-(4-(3-(喹啉-4-基)峨啶-2-基氧基)苯基)苯并[d]嘧唑 -2-胺 447.0 159 σ°ταΝιΡ Η +++++ N-(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃 -4-基)吡啶-2-基氧基)苯基) 苯并[d]嘧唑-2-胺 402.0 144325-sp-20091130-3 -184- 201030001
❹ 實例 # 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 160 ό Η +++++ Ν-(4-(6'-甲基-3,3'-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)苯并[d]嘧 唑-2-胺 411.0 161 u OlniP H +++++ N-(4-(2'-曱氧基-3,4’-聯吡 啶-2-基氧基)笨基)苯并[d] 嘧唑-2·胺 427.0 162 o Η H +++++ N-(4-(3,3'-聯吡啶-2-基氧 基)苯基)-1Η-苯并[d]咪唑 -2-胺 380.0 163 ό Η \ +++++ 1-曱基-N-(4-(6’-曱基-3,3'-聯吡啶-2-基氧基)苯 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺 408.0 164 ό 6γ°ΌιλΡ Η Η +++++ Ν-(4-(6·-曱基-3,3'-聯吡啶 -2-基氧基)苯基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-胺 394.0 165 όττχιΡ Η +++++ N-(4-(3'-甲氧基-3,4’-聯吡 啶-2-基氧基)苯基)苯并[d] 〇塞唑-2-胺 427.0 166 Η ++++ N-(4-(3-環戊烯基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并[d]嘍唑 -2-胺 386.0 144325-sp-20091130-3 201030001 實例 # 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 167 Λ Η +++十+ N-(4-(3-(嘧啶-4-基)〇 比啶-2-基氧基)苯基)苯并[d]嘍唑 -2-胺 398.0 168 〇rs^ U°XXNlP H +++++ N-(4-(5’-(曱硫基)-3,3’-聯吡 啶-2-基氧基)苯基)苯并[d] p塞唑-2-胺 443.0 169 U°XXNiP H +++++ N-(4-(4'-甲氧基-3,3'-聯吡 咬-2-基乳基)苯基)苯弁[d] 嘍唑-2-胺 427.1 170 όταΝιΡ Η +++++ N-(4-(2H三氟曱基)-3,心聯 吡啶-2-基氧基)苯基)苯并 [d>塞唑-2-胺 465.0 表lib :實例92至170係按下述製成：
實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 92 9 相同 Br rVc, V/N 93 9 相同 nh2 ώ0,φ：Γ F 94 9 相同 CF3 rxrF 144325-sp-20091130-3 -186- 201030001
實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 95 9 相同 F 96 9 相同 々Cl 97 9 相同 cf3 rVF 98 9 相同 cf3 Τ2 99 9 相同 ^YC， 100 9 相同 rVF 101 9 相同 Cf3 /yf nh2 A^nh2 V F 102 9 相同 CF3 /rF nh2 A^NH2 V CN 144325-sp-20091130-3 -187- 201030001
實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 103 9 相同 CF3 ^YF nh2 >^nh2 c，Y 104 9 (註：來自途徑II-B 第1個步驟之 吡啶基碎片） V 105 10 相同 Cl rVci 106 9 相同 cf3 rVF nh2 A^nh2 Ccf 107 9 相同 CF3 r^YF nh2 々Η F 108 9 相同 cf3 fV nh2 A^NH2 pV F 144325-sp-20091130-3 -188 - 201030001
實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 109 9 相同 CF3 ότ F 110 9 相同 Q οηγβ、οη 111 9 相同 Λ cf3 112 9 相同 C「3 nh2 i^YF n^yNH2 113 9 相同 cf3 nh2 ύτΝΗ2 114 9 相同 ΝΗο rVNH2 k/N N^N 115 9 相同 6NH2 &F cf3 116 9 相同 〇rcl 117 9 相同 ^ cf3 φτΝ ώρ F 144325-sp-2009H30-3 -189- 201030001
144325-sp-20091130-3 190- 201030001
實例掉 合成 圖式 與主要途徑 相同舆否之情況 試劑差異 126 9 相同 ?H cf3 φτΡ 6F nh2 127 9 相同 nh2 128 9 相同 y nh2 129 9 相同 130 9 相同 〔N〕心H2 6… 131 9 相同 丫 F 132 9 相同 \ 7 VF 133 9 相同 OH ί NH cf3 2 144325-sp-20091130-3 -191 - 201030001 實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 134 9 相同 ?H cf3 φ 0：F nh2 135 8 相同 h2n—~/ 136 8 相同 Br 0rF 137 8 相同 138 13 相同 〇 139 13 相同 9 Br hctb、oh o 140 14 相同 Br 〔。〕° nh 144325-sp-20091130-3 192- 201030001
實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 141 13 相同 CN Φ B(OH)2 142 13 相同 Nctp B(OH)2 143 13 相同 9 B(OH)2 144 13 相同 9 b(oh)2 145 13 相同 N^N V b(oh)2 146 13 相同 N-^N V 0儿0 147 13 相同 /〇 丫0 Φ b(oh)2 148 13 相同 Λ 149 13 相同 \〇 Ν' V b(oh)2 144325-sp-20091130-3 -193- 201030001 實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 150 13 相同 Cl N^i V b(oh)2 151 13 相同 B(OH)2 152 13 相同 Ft^ b(oh)2 153 13 相同 Op B(OH)2 154 13 相同 b(oh)2 155 13 相同 B(OH)2 156 13 PdCl2 (dppf)2 r-〇 b(oh)2 157 13 PdCl2 (dppf)2 9 B(OH)2 158 13 PdCl2 (dppf)2 οψ B(OH)2 -194- 144325-sp-20091130-3 201030001
實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 159 13 PdCl2 (dppf)2 P O' \ / 160 13 PdCl2 (dppf)2 o- V H ho'b、oh 161 13 微波 HO』、OH 162 13 相同 9 B(〇H)2 163 13 相同 o- V A HO'H 164 13 PdCl2 (dppf)2 o- V H hc/b、oh 165 13 KOAc, AmPhos ho'b、oh 166 13 PdCl2 (PPh3 )2 9 b(oh)2 144325-sp-20091130-3 195- 201030001 實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 167 8 相同 ό 168 13 鹼：K2C03 溶劑： DME/H2 O/EtOH T ： 140°C, 微波 ho，b、oh 169 13 鹼：K2C03 溶劑： DME/H2 O/EtOH T ： 140°C, 微波 Ί, hctb、oh 170 8 相同 圖式17
144325-sp-20091130-3 196· 201030001 實例171: (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫·2Η·旅喃-4-基)p比啶-2- 基氧基）苯基）曱酮
步驟1· (1H·苯并[d]咪唑-2_基）(4·(3·(3,6·二氫-2H-咏喃-4·基)峨啶 -2-基氧基）苯基）甲嗣 於透明150毫升耐壓管中，裝填（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-Φ 溴基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮（1.5克，3.80毫莫耳）、2-(3,6-二 氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜（0.959克，4.57 毫莫耳）、雙-[4-(二-第三-丁基膦基）-N，N-二甲基苯胺]二氣化 鈀（2.69克，3.80毫莫耳）、醋酸鉀（0.373克，3.80毫莫耳）、二 氧陸園（9毫升）及水（1.000毫升）。將反應燒瓶以氮沖洗，並 加蓋。將反應物加熱至100°C，歷經16小時。然後，使反應 物冷卻降至室溫，且以醋酸乙酯（50毫升）與水（50毫升）進行 分液處理。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以水， ® 然後以鹽水洗滌（2x)。接著，使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 然後過濾。使揮發性物質降至較小體積，並濾出已沉搬析 出之固體。使所獲得之濾餅懸浮於熱MeOH中，過濾，及乾 燥’而得（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）吨 啶-2-基氧基）苯基）曱酮，為黃色固體。MS (ESI，正離子）: 397.9 (M+1)。 144325-sp-2009ll30-3 -197- 201030001
步驟2· (1H-苯并[d]咪嗤-2-基）(4·(3·(四氫-2H-喊鳴-4·基 >比啶-2· 基氧基）苯基）甲醇 於350毫升厚壁容器中，裝填THF (2〇毫升）與Me〇H (2〇 〇〇 毫升）中之（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基） π比啶-2-基氧基）苯基）曱酮（1.2克，3.02毫莫耳）與曱酸銨（5 71 克，91毫莫耳）。將反應物抽氣2X，並於氮氣下以鈀/碳1〇%瘳 (0.321克，0.302毫莫耳）處理。將容器加蓋，且將混合物加 熱至70°C。6小時後，使反應物冷卻降至室溫，及經過矽藻 土過濾。使濾液在真空下減體積，並將所形成之殘留物以 DCM與水分配。將DCM層以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以 水，然後以鹽水洗滌（2x)。接著，使有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，且於矽膠上藉管柱層析純化，使用2至12% Me〇H在 中之梯度液，獲得（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-«痕喃_4_ 基）吡啶-2-基氡基）苯基）甲醇，為白色固體。MS (ESI，正離子）粵 m/z: 401.9 (M+1)。
步驟3· (1H-苯并[d]咪唑_2·基）(4-(3-(四氫_2H_喊喃砵基)p比啶么 基氧基）苯基）甲鲷 於室溫及氮氣下，將（m-苯并[d]咪唑冬基）(4(3(四氫_2h_ 144325-sp-20091130^3 •198- 201030001 哌喃-4-基风啶-2-基氧基）苯基）曱醇（〇·50〇克，1 245毫莫耳） 在氯仿（50毫升）與THF (50.0毫升）中之懸浮液，以二氧化猛 (1.083克’ 12.45毫莫耳）處理。將混合物加熱至5〇〇c，同時授 拌。40分鐘後，使反應物經過小矽藻土墊趁溫熱過濾。使 濾液減體積’並於破膠上藉管柱層析純化，使用〇至丨〇% MeOH在DCM中之梯度液。使純溶離份減體積，且將殘留物 在乙醚中研製’獲得（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃 -4-基）p比咬-2-基氧基）苯基）甲酮為灰白色固體。MS (ESI,正離 Ο 子）m/z ·· 399.9 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇
實例172 : (1Η·咪唑并[4,5-b]吡啶·2-基）(4-(3-(四氫·2Η-<痕喃·4·基） 吡啶-2·基氧基）苯基）甲醇
步驟1.(4-(3-(3,6-二氮-211碌喃-4-基>比啶-2-基氧基）苯基)(111-味 唑并[4,5-b]吡啶-2·基）甲酮 於玻璃微波小玻瓶中’添加DMF (7_02毫升）與水（2.340毫 升）中之（4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）(1H-咪唑并[4,5七]毗啶 -2-基）曱酮（1.1099 克，2.81 毫莫耳）、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜（U80克，5.62毫莫耳）、反式- 144325-sp-20091130-3 -199- 201030001 二氣雙（三苯膦）紀⑼（0.158克’ 0.225毫莫耳）及碳酸鈉（0.893 克’ 8.43毫莫耳）。將反應混合物擾拌’並在Bi〇tage Init^at〇r 微波反應器中於12CTC下加熱20分鐘。將反應混合物以水稀 釋’且以DCM萃取。將有機萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱 上，並經過Biotage預填充矽膠管柱（4〇M)層析，以1%至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離’以提供（4-(3-(3,6-二氫-2H-喊喃 -4-基 >比啶-2-基氧基)苯基）(1H-咪唑并[4,5-bM啶-2-基）甲酮。 MS (ESI，正離子）m/z : 398.9 (M+1)。 ⑩
步驟2. (1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）(4-(3-(四氫-2H·喊喃-4·基Η匕 啶-2-基氧基）苯基）甲醇 於rbf中，添加THF (3.05毫升）中之（4-(3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）曱酮 (0.3642克’ 0.914毫莫耳）。添加氫氧化鈀（〇 〇32克，〇 〇46毫莫 耳）。將rbf以N2 (氣體）沖洗’接著為真空，重複此方法三次。 然後’將H2 (氣體）氣瓶添加至反應物中。於完成時，過渡 反應物。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，並經過Bi〇tage預 填充矽膠管柱（40S)層析’以0.5%至1〇% Me〇H在DCM中之梯 度液溶離，以提供（1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基 >比啶-2-基氧基）苯基）甲醇。MS (ESI，正離子）: 403.0 (M+1)。 144325^sp-20091130-3 -200- 201030001
步驟3· (1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）(4-(3-(四氫-2H-«痕嗓-4-基>»比 啶-2-基氧基）苯基）甲酮 於rbf中’添加（111-°米β圭并[4,5-b]p比咬-2-基）(4-(3-(四氫展 喃-4-基Η畊-2-基氧基）苯基）甲醇(0.992克，2.459毫莫耳）與二 氧化錳（1.069克’ 12.29毫莫耳），在氣仿（8.20毫升）中攪拌i 小時。使反應物經過矽藻土過濾。將粗產物藉由逆相製備 型 HPLC 純化，使用 Phenomenex Synergi 管柱，4 微米，MAX-RP， 80 A，150 X 30 毫米 ’ ACN/H2〇 中之 0.1% TFA，梯度液 4〇% 至 80% ’歷經18分鐘，以提供（1H-咪唑并[4,5-b]峨咬-2-基）(4-(3-(四 氫-2H-'派喃-4-基风咬-2-基氧基）苯基）曱酮。MS (ESI,正離子） m/z: 401.9 (M+l).IC50(uM)+++++。
實例173. 2-(一氣(4-(3-(四氮-2H-p展味-4-基)τ»比咬-2-基氧基）苯基) 曱基)-1Η-苯并[d]咪唑 於室溫下，將（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌嗔-4-基风啶-2-基氧基）苯基）甲酮（0.100克，0.250毫莫耳）之溶液， 以（二乙胺基）三氟化硫（DAST) (0.662毫升，5.01毫莫耳）處理。 6小時後，使反應物以水與DCM進行分液處理。將有機層 144325-sp-20091130-3 •201 · 201030001 以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以水，然後以鹽水洗滌（2x)。 接著，使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於矽膠上藉管柱層 析純化，使用20至70% EtOAc在己烷中之梯度液，獲得2-(二 氟(4-(3-(四氫-2H-喊喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）甲基)-1Η-苯并 [d]咪唑，為白色固體。MS (ESI，正離子）m/z : 421.9 (M+l). IC50 (uM)+++++ 〇
實例174 : (4-(3-(3,6-二氫-2H-喊喃4-基风啶-2-基氧基）苯基）(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲酮 將（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基 >比啶-2-基氧基）苯基）甲酮（0.350克，0.881毫莫耳）在DMF (5毫升）中之 溶液，以碘曱烷（0.083毫升，1.321毫莫耳）處理。將混合物 在室溫下攪拌’且在4小時後’將其以水稀釋，並以DCM 萃取（2x)。合併有機部份，且以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著 以水’然後以鹽水洗滌（2X)。接著’使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥’減體積’及在；ε夕膠上藉管柱層析純化，使用3〇至8〇% a〇 Ac在己烧中之梯度液，而得(4_(3_(3,6-二氫-2Η-喊喃-4-基) 吡啶-2-基氧基）苯基χι·曱基_1H-苯并[d]咪唑_2_基）曱酮，為白 色固體。MS (ESI，正離子）m/z : 411.9 (M+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-3 -202- 201030001
實例175 : (1-甲基.1Η·苯并[d]咪唑_2_基）(4_(3_(四氫_2h喊喃_4_ 基>»比啶·2_基氧基）苯基）曱酮 將（4-(3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）峨啶-2-基氧基）苯基）(丨_甲基 1H本并[d]咪唾-2-基）甲_ (0.120克，0.292毫莫耳）在THF (10毫 升）中之溶液抽氣，並於氮氣下以Pd(OH)2(2〇毫克）處理。將 反應物使用氣瓶於氫大氣下攪拌。24小時後，使反應物經 過小矽藻土填充柱過濾，且將濾液以二氧化錳（〇 254克，2.92 毫莫耳）處理。將反應物於5(TC下攪拌1小時，並經過矽藻 土過濾。使濾液在真空下減體積。使殘留物溶於DCM中， 且以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以水，然後以鹽水洗滌（2χ)。 接著’使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在矽膠上藉管柱層 析純化’使用30至80% EtOAc在己院中之梯度液，獲得（ι_甲 φ 基-iH-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-喊喃-4-基）吡唆-2-基氧 基）笨基）曱酮，為白色固體。MS (ESI，正離子）m/z : 414.0. IC50 (uM) +++++ 〇 144325-sp-20091130-3 -203- 201030001 圖式18
實例176 : 1-(4-甲氧基苄基)-Ν-(4·(3·(四氫-2Ημ痕喃.4.基)p比咬_2_ 基氧基）苯基)·1Η·苯并[d]咪唑-2-胺 步驟1.3-(3,6-一氮味-4-基)-2-敗基p比咬 於rbf中’添加DME (47.5毫升）與水（11.86毫升）中之3_溴基 -2-氟基吡啶（5.2201克，29.7毫莫耳）、2-(3,6-二氫-2H-哌锋-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園（7.79克，37.1毫莫耳）、反 式-二氣雙（三苯膦）鈀（II) (1.666克，2.373毫莫耳）及碳酸鈉 (15.72克’ 148毫莫耳）’在80°C下授拌過夜》使反應物冷卻 144325-sp-20091130-3 -204· 201030001 至室溫。將反應混合物以水稀釋，並以DCM萃取。將有機 萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物吸附至矽膠充填柱上，且經過Bi〇tage預填充矽膠 管柱（40M)層析，以10%至100%&〇八(：在己烷中之梯度液溶離 ’以提供3-(3,6-二氫-2H-味喃-4-基）-2-氣基峨。定。MS (ESI,正離 子）m/z : 180.1 (M+1)。
步驟2. 2-1基-3_(四氫-2Η-Ϊ痕喝-4-基）》比咬 於rbf中’添加EtOAc (66.9毫升）中之3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-2-氟基吡啶（3.5962克，20.07毫莫耳）與氫氧化鈀/碳（14〇9 克，2.007宅莫耳）<5將rbf以氬沖洗，然後在真空下放置三次。 接著，將氫氣瓶連接至反應物。於完成時，使反應物經過 石夕藻土過滤’以產生2-氟基-3-(四氫-2H-p底嗔-4-基）p比咬。MS (ESI,正離子）m/z : 182.1 (M+1)。
步驟3.4-(3-(四氫-2H4底喃-4·基Η啶-2·基氧基）苯胺
在110°C下，於rbf中，添加DMSO (63.6毫升）中之2_氟基各(四 氫-2H-旅喃-4-基）峨啶（3.4590克，19.09毫莫耳）、4_胺基盼（312 克’ 28.6毫莫耳）及碳酸錄（18.66克’ 57.3毫莫耳），擾拌過夜。 使反應物冷卻至室溫。將反應混合物以水稀釋，並以DCM 144325-sp-20091130-3 -205- 201030001 萃取。將有機萃液50%氣化鈉溶液洗滌以硫酸鎂脫水乾 燥’過滤’及濃縮。使粗產物吸附至梦膝充填柱上，且經 過Blotage預填充矽膠管柱（40M)層析，以1%至5% MeOH在 DCM中之梯度液溶離’以提供4_(3 (四氫_2H哌喃_4基）吡啶_2_ 基氧基）苯胺。MS (ESI，正離子）m/z : 271.1 (M+1)。
步驟4.2·氣基-1·(4·甲氧基苄基)_1H.苯并[d]咪唑 於rbf中，添加DMF (21.85毫升）中之2_氣基_m苯并[d]咪唑 (1.000克’ 6.55毫莫耳）、1-(氣基甲基）冬甲氧基苯（1 54〇克， 9.83毫莫耳）及碳酸鉀（1.359克，9 83毫莫耳），攪拌過夜。使 反應物冷卻至室溫。將反應混合物以水稀釋，並以Dcm萃 取。將有機萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及濃縮’以提供2-氣基-1-(4-曱氧基芊基）-lH-苯并[d]咪唑。 MS (ESI,正離子）m/z : 273.2 (M+1)。
步驟5. 1-(4·甲氧基苄基)-乂(4-(3-(四氫-2Η-»痕喃-4-基）峨咬-2_基 氧基）苯基)·1Η·苯并[d]咪唑·2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填ΙΡΑ中之4-(3-(四氫-2Η-喊咕 144325-SP-20091130-3 -206- 201030001
-4-基）峨啶-2-基氧基）苯胺（0.2573克，0.952毫莫耳）與2-氣基 -H4-甲氧基苄基)_1H-苯并[d]咪唑(0.312克，1.142毫莫耳）。將 反應混合物攪拌，並在Biotage Initiator微波反應器中於i70°C 下加熱分鐘。蒸發溶劑。使粗產物吸附至石夕膠充填柱上， 且經過Biotage預填充矽膠管柱（40S)層析，以1〇%至8〇%段〇尬 在己烧中之梯度液溶離’以提供μ(4_甲氧基苄基）_N_(4_(3(四 氫-2H-味嗔-4-基风啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺。 IC50 (uM) +++++ 〇
實例177 : 7-甲氧基具(4.(3_(四氫-2H·喊喃-4-基 >比啶-2-基氧基） 苯基）-1Η-苯并[d]p米吐-2-胺
❹步驟1· 4-曱氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮 於rbf中’添加THF中之2_胺基_3_甲氧基苯曱酸（2 27〇5克， 13.58毫莫耳）、疊氮磷酸二苯酯（3.51毫升，16.30毫莫耳）及 三乙胺（3.79毫升，27.2毫莫耳），在8〇〇c下攪拌。於完成時， 使反應物冷卻至室溫。蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中。 將反應混合物以水稀釋，並以DCM萃取。發現白色沉澱物 係在萃取期間形成，將固體過濾’以提供4-曱氧基-1H-苯并 [d]咪吐 _2(3H)，。MS (ESI，正離子）m/z : 165.0 (M+1)。 144325-SP-20091130-3 -207- 201030001
步驟2· 2-氣基·7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 於rbf中’添加4-曱氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（1.8163克， 11.06毫莫耳）。添加ρ〇α3 (1.031毫升，1106毫莫耳），並使反 應物來到回流。於完成時’蒸發出p〇CL3。使殘留物溶於DCM 中。將反應混合物以水與飽和碳酸氫鈉稀釋，且以DCM萃 取。將有機萃液以飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗蘇，以 硫酸鎮脫水乾燥’過濾，及濃縮’以提供2_氯基_7_曱氧基_1H_❿ 笨并[d]咪唑。Ms (ESI,正離子）m/z : 182.9 (M+1)。
步驟3. 7_曱氧基-Ν·(4·(3·(四氫-2H-哌喃-4-基 >比啶-2·基氧基）笨 基)-1Η-苯并[d]味唾-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填IPA中之4-(3-(四氫-2H-旅喃 -4-基Μ啶-2-基氧基）苯胺（0.1130克’ 0.418毫莫耳）與2_氣基_7_ © 曱氧基-1Η-苯并[d]咪唑(0.092克，0.502毫莫耳）。將反應混合 物攪拌’並在Biotage Initiator微波反應器中於not：下加熱30 分鐘。將反應混合物以水稀釋，且以DCM萃取。將有機萃 液以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物吸附至矽膠充填柱上，及經過Bi〇tage預填充矽膠 管柱（40S)層析，以1%至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離， 以提供7-甲氧基-N-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯 144325-sp-20091130-3 •208- 201030001 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺。MS (ESI，正離子）m/z: 417.0 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇
實例178 : N-(4-(3_(四氫·2Η-«痕喃-4-基 >比啶-2-基氧基）苯基）苯并 [d>塞唑_2·胺 於玻璃微波反應容器中，裝填N-甲基-2-四氫吡咯酮（7.18 © 毫升）中之2-氟基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡啶（0.3904克，2.154 毫莫耳）、4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚(0.783克，3.23毫莫耳） 及碳酸鉋（2.106克，6.46毫莫耳）。將反應混合物攪拌，並在 Biotage Initiator微波反應器中於180°C下加熱30分鐘。將反應 物經由分液漏斗處理。使粗產物藉由逆相製備型HPLC純 化，使用 Phenomenex Synergi 管柱，4 微米，MAX-RP，80 A，150 X 30毫米，ACN/H20中之0.1% TFA，梯度液15%至100%，歷經 15分鐘。藉由使粗產物吸附至矽膠充填柱上，施行進一步 參 純化，且經過Biotage預填充矽膠管柱（25M)層析，以5%至60% EtOAc在己烧中之梯度液溶離，以提供N-(4-(3-(四氫-2H-P底喃 -4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺。MS (ESI,正離子） m/z : 404.0 (M+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-3 -209- 201030001 圖式19
實例179 : Ν-(4-(3·(四氫-2H4喃-本基 >比啶-2_基氧基）苯基）苯并 [扑号唑_2-胺
步驟1· 4-(3·溴基吡啶-2-基氧基）苯胺 將3-溴基-2-氯吡啶(75.50克，392.3毫莫耳，Aldrich)、4-胺基 酚（51.46 克 ’ 471.6 毫莫耳，TCI America)及碳酸鉋（256.80 克，788.2 毫莫耳，Strem)在DMSO (400毫升）中之混合物密封於1升燒❹ 瓶中，並在80°C下加熱過夜。使反應物冷卻（〇°C )，且以水 稀釋。在攪拌30分鐘後，過濾混合物，及使固體於50% EtOAc/ 己烧（1升）與水（300毫升）之間作分液處理。將有機層以水（3x 300毫升），且以鹽水（1 X 200毫升）洗滌，然後以Na2S04脫水 乾燥。在真空中過濾與濃縮，獲得褐色非晶質固體。MS (ESI， 正離子）m/z : 264.9, 266.9 (M+1)。 144325-sp-20091130-3 -210- 201030001
步驟2· Ν·(4-(3•溴基吡啶·2-基氧基）苯基）苯并[dJi号唑_2•胺 將4-(3-溴基吡啶_2·基氧基）苯胺（173克，6 53毫莫耳）與2， 氣基笨并号唾（1.00克，6.51毫莫耳，TCI America)在NMP (3毫 升）中之混合物密封於螺帽燒瓶中，並在17(rc下加熱2〇小 時。使反應物冷卻至室溫，且以水/£t〇Ac進行分液處理。 將水層以EtOAc萃取（3x) ’並使合併之有機層於矽膠上蒸發， 且藉急驟式層析純化（Isco (8〇克）），以Et0Ac :己烷(〇:141:2) 溶離’黃褐色非晶質固體。MS (E%正離子）m/z : 382.0, 383.9 (M+l)
步驟3· N-(4-(3-(3,6-二氫-2H-旅喃-4-基 >比啶-2·基氧基）苯基）苯并 φ [d}号唑-2-胺
於玻璃微波反應容器中，裝填N-(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基） 苯基）苯并[处号唑-2-胺（0.500克，1.308毫莫耳）、2-(3,6-二氫-2H-喊喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜（0.414克，1.971毫莫 耳）、無水碳酸鈉（0.700克，6.60毫莫耳）及反式-二氯雙（三苯 基-膦）鈀（II) (0.092 克，0.131 毫莫耳，Strem)。添加 7:3:2 DME : H20 : EtOH之混合物（11毫升），並將反應混合物於氬氣下密 封，且在 Emrys Optmizer 微波反應器（Personal Chemistry, Biotage AB 144325-sp-20091130-3 •211 - 201030001 公司，Upssala，Sweden)中，於140°C下加熱15分鐘。使反應混合 物於EtOAc/水之間作分液處理，並將水層以EtOAc萃取（3x)。 使合併之有機層於矽膠上蒸發，且藉急驟式層析純化（Isco (80克）），以EtOAc :己烷（0:1—1:2)溶離，獲得淡橘色非晶質 固體。MS (ESI,正離子）m/z : 386.0 (M+1)· IC50 (uM) +++++。
步驟4. Ν-(4-(3·(四氫-2H-旅喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d] 号唑-2-胺 將含有N-(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）毗啶-2-基氧基）苯基） 苯并[d]噚唑-2-胺（0.277克，0.719毫莫耳）與經潤濕之氫氧化鈀 20重量％Pd(乾重為基準）/碳（0.505克，0.719毫莫耳）在THF(6 毫升）中之混合物之燒瓶裝上真空接頭，並以氫（1大氣壓） 抽氣/滌氣。將混合物在室溫下持續攪拌過夜’且過濾混合 物，及濃縮至乾涸，獲得黃褐色固體。使此物質溶於DCM 中，且裝填至SCX II藥筒上，以DCM，接著以MeOH中之2M NH3/DCM (1:9)溶離，獲得黃褐色結晶性固體。MS (ESI，正離 子）m/z : 388·1 (M+1). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-2009n30-3 212· 201030001 圖式20
實例180 : Ν.(4·(3·(4-氟基四氫-2H-哌喃4-基 >比啶·2·基氧基）苯 基）苯并[d]P塞嗤-2-胺
步驟1 : 4-(2-氣基吡啶·3·基）四氫-2H碌喃-4·醇 於3-溴基-2-氣吡啶(0.33克，1.715毫莫耳）在THF (2毫升）中 之溶液内，在室溫下，添加異丙基氣化鎂（0.857毫升，1.715 毫莫耳，2Μ溶液）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然 後添加二氫-2Η-哌喃-4(3Η)-酮φ·158毫升，1.715毫莫耳）。在 攪拌過夜後，以飽和NH4C1溶液使反應混合物淬滅，接著為 水溶液處理。藉由製備型板TLC純化（10% MeOH/DCM)，製成 產物，使其進展至下一步驟。 144325-sp-20091130-3 -213· 201030001
步称2 : 2-氣基-3-(4-氟基四氫-2H-喊喃.4_基)峨咬
並以DCM萃取。使經^收之殘留物進展至下一步驟
步驟3 : Ν·(4-(3-(4-氟基四氫·2Ι^痕喃-4-基 >比啶_2_基氧基）苯基） 苯并[d}1塞峻-2-胺 於2-氣基-3-(4-氟基四氫-2H-«派喃-4-基）响啶（〇11克，〇 51〇毫 莫耳）中，添加DMSO (1毫升）中之4-(苯并[d]嘧唑_2_基胺基） 酚（0.124克，0.510毫莫耳）與碳酸铯（〇 332克，丨〇2〇毫莫耳）。_ 將所形成之混合物加熱至90°C過夜。水溶液處理，並藉由 製備型板TLC純化（3% MeOH/DCM)，製成所要之產物。MS (ESI， 正離子）m/z : 422 (M+l). IC50 (uM) +++++。 圖式21
144325-sp-20091130-3 -214- 201030001
實例181: 4·(2-(4·(苯并[d>塞唑_2_基胺基）苯氧基)p比啶·3·基）四氫 _2Η_ρ底哮.4·醇
® 步驟1 : 4·(2_氟基吡啶·3·基）四氫-2Ηβ瓜喃_4_醇 在室溫下’於3-溴基-2-氟基吡啶（0.93克，5.28毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加逐滴異丙基氣化鎂（2 64毫升，5 28 毫莫耳’ 2Μ溶液卜在攪拌過夜後，逐滴添加二氫辰喃 -4(3H)-酮（〇,486毫升，5.28毫莫耳）。以飽和NH4C1溶液使反應 淬滅，並以DCM萃取。藉由Biotage純化（0—10% MeOH/DCM)， 製成所要之產物。
步驟2 : 4-(2-(4-(苯并[d>墓唑-2-基胺基）苯氧基比啶-3·基）四氫 2Η·ρ泉喃_4·醇 於4-(笨并[d]嘧唑-2-基胺基）盼(0.123克，0.507毫莫耳）與4_(2_ 氟基吡啶-3-基）四氫-2H-味喃-4-酵（0.1克，0.507毫莫耳）在 DMSO (1毫升）中之溶液内，添加碳酸鉋（0.330克，1.014毫莫 耳）。將所形成之混合物加熱至100°C，並攪拌過夜。以多 144325-sp-20091130-3 -215- 201030001
次水與鹽水洗滌，進行水溶液處理，以移除DMSO，且以DCM 萃取。藉由 Biotage 純化(0-10% MeOH/DCM)，製成產物。MS (ESI, 正離子）m/z : 420 (M+l)_ IC50 (uM) +++++ 〇 圓式22
實例182 : (1Η·苯并[d]咪唑-2_基)(4-(3-(4-(二氟甲基）四氫_2Ημ派 喝-4-基)ρ比咬-2-基氧基）苯基）甲酮.
步称1 : 4-(2-氣基p比咬-3-基）四氫-2Η碟喝-4-叛甲搭 於密封管中，添加二氧陸圜（7.30毫升）中之四氫_2H_^ 0南 -4-羧甲醛(0.25克’ 2.190毫莫耳）、3-溴基_2_氟基吡啶(〇 321克， 1.825毫莫耳）、醋酸鈀⑻（0.016克，0.073毫莫耳）、碳酸絶
(0.714 克 ’ 2.190 宅莫耳）、水（1.644 微升，0.091 毫莫耳）、BINAP (0.068克’ 0.110毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至過 144325-sp-20091130-3 •216- 201030001 夜。添加更多觸媒與配位體（醋酸鈀⑻（0.016克，0.073毫莫 耳）、BINAP (0.068克，0.110毫莫耳）），並將所形成之混合物 加熱至113°C，直到起始物質完全消耗為止。水溶液處理， 接著為DCM萃取。藉由Biotage (0-100% MeOH/DCM)與製備型板 TLC (5% MeOH/DCM)純化，製成產物，使其進展至下一步驟。
φ 步驟2 : 3-(4-(二氟甲基）四氫-2H-哌喃-4-基)-2·氟基吡啶 於4-(2-氟基吡啶-3-基）四氫-2H-哌喃-4-羧曱醛（0.1克，0.478 毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液内，在0°C下添加DAST (0.126毫升，0.956毫莫耳）。使混合物逐漸溫熱至室溫過夜。 以飽和重碳酸鹽溶液使反應混合物淬滅，且以DCM萃取。 使經回收之殘留物進展至下一步驟。
步驟3 : (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(二氟甲基）四氫-2H-痕喃 -4-基)τ*比咬-2-基氧基）苯基）曱嗣 於3-(4-(二氟曱基）四氫-2Η-哌喃-4-基）-2-氟基吡啶（0.1克， 0.432毫莫耳）在NMP中之溶液内，添加碳酸铯（0.282克，0.865 毫莫耳）與（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮（0.155克，0.649 毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至175°C過夜。藉由製備 型板TLC純化（5% MeOH/DCM與75% EtOAc/己烷），製成產物。 144325-SP-20091130-3 -217- 201030001 MS (ESI,正離子）m/z : 450 (M+l). IC50 (uM) +++++。 圖式23
實例183: (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氳-2H-旅喃-3-基 >比啶-2· 基氧基）苯基）甲酮
步驟1.四氮-2Η-喊嚼-3-酵 於3,4-二氫-2Η-哌喃（5.42毫升，59.4毫莫耳）在THF (100毫升） 中之經攪拌溶液内，在0°C及氮大氣下，經由注射器添加硼 烷四氫呋喃複合物（29.7毫升，29.7毫莫耳，1.0M，在THF中）。 將反應混合物在〇°C下攪拌3小時，然後，添加5M氫氧化鈉 水溶液（40毫升）與30%過氧化氫水溶液（20毫升）之混合物。 使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。添加飽和碳酸氫 144325-sp-20091130-3 -218- 201030001 鈉水溶液，且以EtOAc萃取（2χ)混合物。將合併之有機層以 飽和氣化納水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮，獲得四氫-2Η-旅喃-3-醇。 σ° 步驟2.二氫-2Η-喊喃-3(4Η)-網 於氣鉻酸吡錠（11.02克，51.1毫莫耳）與3人分子篩（1〇〇克） 在DCM (100宅升）中之經攪拌混合物内，添加四氫JR4瓜喃_3_ 〇 酵（3·48克，34Λ毫莫耳）在DCM(100毫升）中之溶液。使反應 混合物回流3小時，然後冷卻至室溫，並在真空中部份濃縮。 接著，將混合物以EtOAc稀釋，且經過矽藻土過濾。使濾液 在真空中ί辰縮’並藉;ε夕膠層析純化，獲得二氫味喃_3(4H)_ 酮。 步驟3·三氟甲院續酸5,6-二氫·2Η·喊喃·3·基酯 於二異丙基胺（3.06毫升，21.8毫莫耳）在THF (5〇毫升）中之 經视拌溶液内，在-78 C及氬大氣下，添加丁基鐘（8 J3毫升， 21.8毫莫耳，2.5M，在己烷中）。將混合物攪拌5分鐘，然後， 經由注射器慢忮添加THF (15毫升）中之二氫-2H-喊喃_3(4H)_ 酮（1.82克，18.2毫莫耳）。將混合物再擾拌15分鐘，接著， 經由注射器慢慢添加THF (15毫升）中之正_苯基三氟曱烷磺 醯亞胺（7.14克，20.0毫莫耳）。然後，將反應混合物於_78乞 下再攪拌15分鐘，接著，使其溫熱至室溫，並攪拌丨小時。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且以Et〇Ac萃取（2χ)混合物。將 144325-sp-20091130-3 •219· 201030001 σ併之有機層以飽和氣化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾及在真空中濃縮。使所形成之粗製油藉矽膠層析純化， 獲得二氟曱烷磺酸5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基酯。
步驟4.3-(5,6_二氫_2如展喃·3·基)·2_氟基吡啶 於氬大氣下’將碳酸鈉（29.0毫升，58.0毫莫耳，2.0Μ，在 水中）經由注射器添加至三氟曱烷磺酸5,6二氫_2Η哌喃各 基S曰（4.49克’ 19.3毫莫耳）、2-氤基峨咬_3—二經基棚烧(2.72克， 193毫莫耳）及肆（三苯膦）把（1·12克，0.97毫莫耳）在DME (82 毫升）中之經授拌混合物内。將反應混合物在8〇。〇下授拌17 小時。然後’使反應混合物冷卻至室溫，接著以Et〇Ac與水 稀釋。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗產物藉 矽膠層析純化，獲得3-(5,6-二氫-2H-旅喃-3-基）-2-氟基吡啶。 MS (ESI，正離子）m/z : 18〇 〇。
步驟5.2-氟基-3-(四氫_2Η·ρ瓜喃-3·基>»比啶 將把（0.005克，0.005毫莫耳，10重量％，於活性碳上）添 加至3-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）-2-氟基吡啶（0.10克’ 0.558毫莫 耳）在THF (2毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物置於氫 大氣（氣瓶）下，並於室溫下攪拌4小時。使反應混合物經過 144325-sp-20091130-3 -220· 201030001 矽藻土過濾，且使濾液在真空中濃縮，獲得2氟基_3_(四氬 -2H-喊喃-3-基）峨啶。MS卿，正離子）_ : 182] (Μ+ι)。
步釋6· (1H-苯并[d]咪唑.2_基）(4-(3-(四氫-识·^痕喃_3_基）p比啶-2_ 基氧基）苯基）曱酮 將2-氟基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基）吡啶（〇·ι〇克，〇 55毫莫耳）、 (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮①.33克，丨38毫莫耳）及 碳酸鉋（0.54克，1.66毫莫耳）在nmp(2毫升）中混合。將反應 混合物置於氮大氣下，並在14〇°c下攪拌72小時。使反應混 合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以Et〇Ac萃取（2χ)。將合併 之有機層以1Μ氫氧化鈉水溶液（lx)、飽和氯化鈉（1χ)洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使所形成之 粗產物藉矽膠層析純化，獲得（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四 氫-2H-«派喃-3-基风啶-2-基氧基）苯基）曱酮。MS (ESI，正離子） m/z : 400.1 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇
實例184 : Ν-(4-(3·(四氫_2H-喊喃·3-基 >比啶-2-基氧基）苯基）苯并 [d}»塞唑·2·胺 將2-氟基-3-(四氫-2Η-哌喃-3-基）吡啶（0.10克，0.55毫莫耳）、 4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚（0.33克，1.38毫莫耳）及碳酸铯 144325-sp-20091130-3 -221 - 201030001 (0.54克，1.66毫莫耳）在NMp (2毫升）中混合。將反應混合物 置於氮大氣下，並在12(rc下攪拌16小時。使反應混合物冷 部至至溫，以水稀釋，且以Et〇Ac萃取（2幻。將合併之有機 層以1M氫氧化鈉水溶液、飽和氣化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，過/慮’及在真空中濃縮。使所形成之粗產物藉矽膠 層析純化，獲得义(4_(3_(四氫_2H_哌喃冬基风啶_2基氧基）苯 基）苯并[处塞唾-2-胺。MS卿，正離子）_ :慨！（M+1). IC5〇 (uM) +++++ 〇
實例185 : (±)·Ν·(4-(3·(四氫-2Η-喊喃-2-基)被啶·2·基氧基）苯基） 苯并[d>塞唑-2-胺
步驟1. (±邱-(4-(3-(3,4-二氫-2H-喊喃-2-基)峨啶·2.基氣基）苯基） 144325-sp-20091130-3 -222- 201030001 苯并[d>塞唑-2-胺 於25毫升可再密封小玻瓶中’裝填雙（三-第三_丁基鱗）紐 ⑼（83毫克’ 0.163毫莫耳）與N-(4-(3-溴基吡啶_2_基氧基）苯基） 苯并[d]嘧唑-2-胺（650毫克，1.632毫莫耳）。將小玻瓶密封，
❹ 並置於氮大氣下。在添加二氧陸圜（5.38毫升）後，添加队環 己基-N-曱基環己胺（1.072毫升，4.90毫莫耳）與3,4_二氫_2H哌 味（549毫克’ 6.53宅莫耳）’且將混合物加熱至。在起 始物質完全消耗之後’使反應混合物冷卻至室溫，並轉移 至1〇〇毫升圓底燒瓶，且於減壓下移除溶劑。在藉矽膠層析 純化之後，獲得所要之產物，為外消旋混合物。ms(esi，正 離子）m/z : 402.0 (M+1)。
0
H Η 步驟2· (±)·Ν-(4·(3-(®氫-2Η.喊喃么基）,比啶：基氧基）苯基）苯 并[d]p塞咕·2·胺 將Ν-(4-(3-(3’4-二氫·2Η-哌喃_2_基）吡啶_2_基氧基）苯基）苯并 [d>塞唑_2·胺（357毫克，〇889毫莫耳）與經潤濕之鈀/碳（Μ毫 克’ _毫莫耳）在乙醇(0._中之混合物，置於氫（氣體） 大氣下，並於室溫下攪拌。在完全消耗起始物質後，使混 合物經過矽藻土濾餅過濾，以洗滌，且使濾液 濃縮至乾涸。使殘留物藉矽膠層析純化，而得所要之產物， 為外消杈扣〇物。MS卿，正離子）m/z : 404,0 (M+1). IC50 (uM) +++++ ° 144325-sp-20091130-3 - 223 - 201030001 圖式25
實例186 : (1H-苯并[d]咪唑_2·基)(4.(3-((lR，4R)-4-羥基環己基)p比 咬-2-基氧基）苯基）甲網
OH OH Λ 、夕N 步驟1· (lR，4R)-4-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇；（lS，4S)-4-(2-氟基吡 啶-3-基）環己醇 使4-(2-氟基吡啶-3-基）環己酮（0.420克，2.174毫莫耳）溶於20 毫升MeOH中，並冷卻至〇°C。慢慢分次添加硼氫化鈉（0.123 144325-sp-20091130-3 -224· 201030001 克，3.26毫莫耳），且持續攪拌7小時。使混合物蒸發，並 將3毫升DCM添加至殘留物中。使混合物純化，且經由玻 璃管柱層析（10-100% EtOAc在己烷中）分離，提供（lR,4R)-4-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇與（IS,4S)-4-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇， 為白色固體。
步驟2· (1H·苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，4R)-4-羥基環己基 >比啶 -2-基氧基）苯基）甲酮 使（lR,4R)-4-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇（75毫克，0.384毫莫耳） 與（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）曱酮（183毫克，0.768毫莫 耳）溶於1毫升NMP中，並添加碳酸鉋（250毫克，0.768毫莫 耳）。將反應物在密封反應容器中加熱至210°C，歷經1小時。 於冷卻至室溫後，將混合物以1毫升DMF稀釋，及過濾。將 ® 濾液注射至HPLC上，供產物純化目的，無需另外之處理程 序。收集HPLC溶離份，合併，且添加K2C03(水相pH9)。將 混合物以EtOAc (3x 100毫升）萃取3次，並使合併之有機相以 MgS04脫水乾燥，及蒸發，而得（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，4R)-4-羥基環己基）吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮，為白色固 體。MS (ESI,正離子）m/z ·· 414.0 (M+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-3 - 225 - 201030001
OH
實例187 : (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，4S)-4-羥基環己基）吡 啶-2·基氧基）苯基）曱酮 使（ls，4s)-4-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇（0.058克，0.297毫莫耳） 與（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）曱酮（0.142克，0.594毫莫耳） 溶於1毫升NMP中，並添加碳酸鉋（0.194克，0.594毫莫耳）。 將反應物在密封反應容器中加熱至210°C，歷經1小時。於 冷卻至室溫後，將混合物以1毫升DMF稀釋，及過濾。將濾 液注射至HPLC上，供產物純化目的，無需另外之處理程序。 收集HPLC溶離份，合併，且添加K2C03 (水相pH 9)。將混合 物以EtOAc (3x 100毫升）萃取3次，並使合併之有機相以 MgS04脫水乾燥，及蒸發，而得（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS,4S)-4-羥基環己基）吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮，為白色固 體。MS (ESI，正離子）m/z : 414.0 (M+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-3 -226- 201030001 圖式26
Η 實例188: 4-(2-(4-(苯并[朴塞唑-2-基胺基）苯氧基 >比啶-3-基)環己 -3-烯醇
OTBDMS
步驟1:三氟曱烷磺酸4-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）環己 -1-稀醋 於500毫升圓底燒瓶中，添加4-(第三-丁基二甲基矽烷基 氧基）環己酮（7.71克，33.8毫莫耳）。使反應物冷卻至-20°C後， 逐滴添加THF中之1M NaHMDS溶液（35.4毫升，35.4毫莫耳）。 將所形成之橘色溶液攪拌1小時，然後，逐滴添加三氟甲烷 磺酸酐（10毫升，35.4毫莫耳），歷經10分鐘。使黃色懸浮液 溫熱至室溫，並攪拌歷經12小時。將其以飽和NaHC03水溶 1443 25-sp-20091130-3 -227- 201030001 液稀釋，接著以乙醚萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過清，及 在減壓下乾燥成橘色油，使其藉管柱層析純化（醋酸乙酯/ 己烷），獲得三氟甲烷磺酸4-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基） 環己-1-烯酯，為淡黃色油。
OTBDMS
步驟2 ·· 3-(4_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)環己小烯基)_2氟 基p比咬 ❹ 於可密封容器中，添加三氟曱烷磺酸4_(第三丁基二甲美 石夕烧基氧基）環己小烯酯（1.90克’ 5.27毫莫耳）、在水中作成 2N溶液之碳酸鈉（7.91毫升，15.81毫莫耳）及2氟基吡啶各基 二羥基硼烷（0.891克，6.33毫莫耳），然後，於氬氣下添加肆 (二苯膦）飽⑼（0.305克，0.264毫莫耳）。將反應混合物密封， 並設定在80°C下攪拌。於起始物質完全消耗後，將黑色混 合物以水稀釋，然後以二氣甲烷萃取，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮成橘色油，使用之而無需純化。MS (ESI，正離子）m/z : 308.0 (M+1)
步称3 : 4-(2-氟基p比咬-3-基)環己-3·烯醇 在氮氣下，於含有3-(4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環己 144325-SP-20091130-3 -228 - 201030001 -1-烯基）-2-氣基吡啶（1 5克，4.88毫莫耳）之燒瓶中，添加無 水二氣甲烧（48.8毫升）。於冷卻至0°C後，逐滴添加氟化氫_ 吡啶複合物（1.696毫升，19.51毫莫耳）。使反應混合物溫熱 至室溫’並攪拌，直到起始物質已被消耗為止。以飽和碳 酸氫鈉水溶液使反應混合物淬滅，且以二氣曱烷萃取，然 後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮成透明油。 使用此物質而無需純化。
步驟4: 4-(2-(4.(苯并[#塞唑-2_基胺基）苯氧基 >比啶.3-基)環己_3_ 烯醇 於含有碳酸鉋（1391毫克，4.27毫莫耳）之小玻瓶中，添加 4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）齡（1035毫克，4‘27毫莫耳）與本⑵乱 基说咬-3-基）環己-3-稀醇（330毫克，1.708毫莫耳），接著為聰卩 Φ (2.2毫升）。將反應物使用微波照射在20CTC下加熱2小時。 以醋酸乙酯稀釋黑色混合物，並以5N NaOH洗滌，然後以硫 酸納脫水乾燥’過滤’及在減壓下濃縮成褐色殘留物。終 管柱層析純化（醋酸乙酯/二氯甲烷），獲得4_(2_(4_(苯并[幻嗓 唾-2-基胺基）苯氧基风啶_3_基）環己-3-烯醇（44.8毫克，〇.1〇8 毫莫耳，3個步驟，6.31%產率），為淡褐色油。Ms (ESI，正 離子）m/z : 416.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-3 -229- 201030001
OH
實例189. 4·(2-(4_(苯并附峻_2_基胺基)苯氧基>比咬·3•基)環己醇
OH 步驟1. 4-(2-氟基吡啶·3_基)環己醇 於含有4-(2-氟基吡啶_3·基）環己各烯醇（75〇毫克，3 88毫莫 耳）與乙醇（31.100毫升）：四氫呋喃（7 78毫升）之燒瓶中，添 加10%鈀/碳(240毫克，2.255毫莫耳），然後，將反應物經空 氣滌氣，並以氫回填。將其在室溫下攪拌3小時，接著添加 另外30莫耳％Pd/C，且於4Gt下攪拌16小時。使反應混合物 冷郃，及經過砍藻土過濾，然後在減壓下濃縮，而產生4_(2 氟基吡啶-3-基）環己醇，為淡黃色油，使用之而無需純化。 MS (ESI，正離子）m/z : 196.1 (M+1)。
OH
Η 步称2: 4-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基 >比啶_3.基）環己醇 於含有4-(苯并[d]P塞唑_2_基胺基）紛（819毫克，3.38毫莫耳） 之小玻瓶中’添加碳酸铯（918毫克，2.82毫莫耳），接著為 144325-sp-20091130-3 - 230- 201030001 在NMP (7.5毫升）中作成溶液之4-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇 (220毫克，1.127毫莫耳）。將反應混合物使用微波照射加熱 至200°C，歷經2.5小時。以水稀釋反應混合物，並以15% IPA : 氣仿萃取，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮成深褐色殘留物。 使深褐色殘留物吸附至石夕膠填充柱上，並藉管柱層析純 化（甲醇/二氯曱烷），而產生透明油，其為順式與反式化合 物之混合物。使此油藉由SFC純化，而產生兩種化合物。 φ 對掌性係經任意地指定。IC50 (uM) +++++。 圖式27
144325-sp-20091130-3 -231 - 201030001 實例190 : (1Η·苯并[d]味嗤-2-基)(4-(3-((lr，4r)-4_經基-4-曱基環己 基比啶-2-基氧基）苯基）曱酮
步驟1.三氟甲烷磺酸1，4·二氧螺[4.5]癸_7·烯·8·基醋 於二異丙基胺（6.24毫升，44.2毫莫耳）在THF(60毫升）中之 溶液内’在-78°C及氬下，慢慢添加正-丁基鋰（17.7毫升，44 2 毫莫耳，2.5M ’在己烷中）。將混合物在該溫度下攪拌3〇分 鐘’然後，慢慢添加在THF (20毫升）中作成溶液之M_環己® 燒二_單-乙烯縮酮（6.00克’ 38.4毫莫耳）。將混合物於_78。〇 下再攪拌30分鐘，接著，慢慢添加在THF (50毫升）中作成懸 浮液之正-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（13.7克，38.4毫莫耳）。將 此混合物攪拌過夜，並逐漸溫熱至室溫。於真空中移除溶 劑，且使殘留油於3··1醋酸乙酯/己烷與水之間作分液處理。 分離液層，並將有機層以水洗滌（3χ)，以無水硫酸鎂脫水乾 燥’過濾，及在真空中濃縮，獲得三氟曱烷磺酸i，4-二氧螺❿ [4.5]癸-7-烯-8-基酯。
步驟2· 2_氟基-3·(1，4-二氧螺[4.5]癸-7-稀-8-基)?比咬 於三氟曱烷磺酸1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯（10.2克，35.4 毫莫耳）與2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（5.00克，35.5毫莫耳） 144325-sp-2〇〇9ll3〇-3 -232- 201030001 在1，2-二甲氧基乙烷（200毫升）與碳酸鈉水溶液（53.2毫升， 106毫莫耳，2N)中之混合物内，在氬大氣下，添加鈀肆（三 苯膦）（1.23克，1.06毫莫耳）。將混合物加熱，並於85。(3下授 拌1小時，然後冷卻至室溫。添加醋酸乙酯，且將混合物以 水、飽和氯化鈉洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過遽，及 在真空中濃縮。使所形成之油藉矽膠層析純化，獲得2_氣 基各(1，4-一乳螺[4.5]癸-7-稀-8-基）1»比咬。^45历51，正離子）m/z : 236.1 (M+1)。
步驟3. 2·氟基-3-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基>»比啶 於2-氣基-3-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基）p比咬（7.99克’ 34.0毫 莫耳）在THF (40毫升）中之溶液内，在氬大氣下，添加鈀/ 碳（經10%活化’ 0.80克）。將混合物置於1大氣壓之氫下， φ並在40 C下攪拌5小時。將混合物放置返回氬大氣下後，經 過矽藻土過濾混合物，且使濾液在真空中濃縮，獲得2氟 基-3-(l，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）吡啶。MS (ESI，正離子）: 238 1 (M+1)。
步称4.4-(2-氟基峨咬·3·基)環己鲷 144325-sp-20091130-3 -233 - 201030001 於2-氟基-3-(1,4-—氧螺[4·5]癸各基）p比咬（7別克，33.2毫莫 耳）在丙酮（350毫升）中之溶液内，添加鹽酸水溶液（39 9毫 升，39.9毫莫耳，1Ν)。將混合物加熱至45。匚，歷經5小時， 然後冷卻至室溫。在真空中移除大部份有機溶劑，並添加 醋酸乙酯（200毫升）。將所形成之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶 液（2χ)、水（lx)、飽和氣化鈉水溶液（1χ)洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得4 (2氟基吡啶_3_ 基）環己酮。MS (ESI，正離子）m/z : 194』（Μ+1)。
步驟5· (1Γ，4ι〇-4·(2·氟基吡啶-3.基w曱基環己醇與（1s，4s)_4_(2·私 基吡啶-3-基）-1·甲基環己醇 將無水氣化鈽（111)(1.61克，6.52毫莫耳）在^17(15毫升）中 之懸浮液，於氬氣及40°C下攪拌2小時，然後冷卻至_78t：。
中），歷經3分鐘，並將混合物於_7yc下再攪拌3〇分鐘。逐 滴添加4-(2-氟基吡啶-3-基）環己酮（1〇5克，5 43毫莫耳）在 (3毫升）中之溶液，且將混合物於Mi下攪拌丨小時。接著， 以飽和氣化銨水溶液使反應淬滅，溫熱至室溫，並以醋酸 乙知萃取數次。使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。使所形成之油藉矽膠層析純化， 獲得（1Γ，4Γ)斗(2-氟基吡啶_3_基）+甲基環己醇與（ls，4s) 4 (2氟基 吡啶-3-基）-1_甲基環己醇，為純立體異構化合物。對各化合 144325-sp.20〇9l 130-3 -234· 201030001 物之 MS (ESI,正離子）m/z : 210.1 (Μ+l)。
步驟6. (1H-笨并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lr，4r)-4·羥基-4-甲基環己基） 吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮 將碳酸鉋（0.51克，1.56毫莫耳）、（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-參經苯基）曱酮（0.37克，1.563毫莫耳），及（lr，4r)-4-(2-氟基吡啶-3-基）-1-甲基環己醇(0.11克，〇·52毫莫耳）在NMP (2毫升）中之混 合物加熱至160°C，歷經3天，冷卻至室溫，並於醋酸乙酯 與水之間作分液處理《分離液層，且將有機層以1N氫氧化 納水溶液（2x)、水（lx)、飽和氣化鈉水溶液（1χ)洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使所形成之油藉矽 膠層析純化’獲得（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lr,4r)-4-羥基-4-甲基環己基）吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮。MS (ESI，正離子） 參 m/z : 428.1 (M+1). IC50 (uM) +++++。
實例191 : (lR，4R)-4-(2-(4·(苯并[d>塞唑_2_基胺基）苯氧基)峨啶_3_ 基)-1-曱基環己醇 於密封管中’將碳酸鉋（0.50克，L52毫莫耳）、4_(苯并间 違咕_2_基胺基）紛(0·37克’ L52毫莫耳）及（lr，4r) 4 (2_i基吡啶 144325-sp-20091130-3 •235· 201030001 -3-基)-1-甲基環己醇_克，α51毫莫耳）在NMp㈣升）中之 混合物加熱至靴，舰24小時，冷卻至室溫，並於醋酸 乙S曰與水之間作分液處理。分離液層，且將有機層以1N氮 氧化鈉水溶液（2X)、水（lx)、飽和氣化鈉水溶液（ΐχ)洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成 之油藉矽膠層析純化，獲得（lr，4r)_4_(2_(4 (苯并[d]嘧唑冬基胺 基）苯氧基 >比啶-3-基>1-甲基環己醇。Ms (ESI，正離子）: 432.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。 圖式28
實例 192 ·· (1H_ 苯并[d]咪唑·2_ 基）(4-(3-((ls，4s)-4-羥基-4-(三氟曱 基)環己基 >比啶-2-基氧基）苯基）甲酮
144325-sp-20091130-3 -236- 201030001
步驟1· (lS，4S)-4-(2-氟基吡啶_3-基)·1-(三氟甲基）環己醇與（lr，4r)· 4-0氟基吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)環己醇 於4-(2-氟基u比咬_3_基）環己酮（1(3〇克，5.丨8毫莫耳）與三甲 基（二氟甲基）石夕烷（12.4毫升，6.21毫莫耳在ΤΗρ中之〇 5M 溶液）之經攪拌混合物中，在及氮大氣下，經由注射器 鬱添加氟化四丁基銨（0.26毫升，0.26毫莫耳，1.0M，在THF中）。 使反應混合物來到室溫，並攪拌i小時。添加1〇%鹽酸水溶 液，且將混合物再攪拌1.5小時，然後以Et〇Ac萃取。分離 有機層，以水（lx)、飽和氯化鈉水溶液（1χ)洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗產物藉 矽膠管柱層析純化，獲得（1γ，4γ)·4_(2_氟基吡啶_3_基）1(三氟曱 基）¾己醇對（ls，4s)-4-(2-氟基吡啶·3_基；μμ(三氟甲基）環己醇之 φ 大約10:1混合物。接著，將異構物藉逆相HPLC分離。然後， 使已分離之異構物各個別地於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間作分液處理。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，獲得（1S，4S)_4_(2-氟基吡啶_3_基）-ΐ·(三氟甲 基）環己醇與（lr，4r)-4-(2-氟基吡啶，3_基）小(三氟曱基）環己醇， 個別為白色固體。對兩種異構物之[M+1] = 2641。 144325-sp-20〇91130-3 •237- 201030001
步驟2· (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((ls，4s)-4·羥基·4·(三氟甲基） 環己基>»比啶-2-基氧基）苯基）甲酮 將（ls，4s)-4-(2-氟基吡啶-3-基）-1-(三氟甲基）環己醇（〇 〇5克， 〇·19毫莫耳）、（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮（0.14毫克， 0.57宅莫耳）及碳酸铯(0.19克’ 0.57毫莫耳）在NMP (0.5毫升） 中混合。將反應混合物置於氮大氣下，並在下擾拌72 小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以Et〇Ac 萃取（4x)。將合併之有機層以1M氫氧化鈉水溶液洗滌，以 飽和氣化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及在真空中 濃縮。使所形成之粗產物藉;ε夕膠層析純化，獲得（1H_苯并[d] 咪唑-2-基）(4-(3-((ls，4s)-4-羥基-4-(三氟甲基）環己基）p比啶_2基氡 基）本基）曱酮。MS (ESI，正離子）m/z : 482.1 (M+l). IC50 (uM)
+++++° F?C OH
實例193 : (1Η·苯并[d]味唾-2-基）(4-(3-((lr，4r)-4-經基-4·(三氟甲 基）環己基)峨啶-2-基氧基）苯基）甲酮 將（lr，4r)-4-(2-氟基峨〇疋-3-基）-1-(三氟甲基）環己醇（〇.1〇克， 144325-sp-20091130-3 - 238 - 201030001 0.40毫莫耳）、（in-苯并间咪唑_2_基）(4_羥苯基）曱酮（〇 28克， 1.19毫莫耳）及碳酸鉋(〇 39克，i 19毫莫耳）在ΝΜρ (1毫升）中 混合。將反應混合物置於氮大氣下，並在14(rc下攪拌72小 時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以Et〇Ac萃取 (4x)。將合併之有機層以1M氫氧化鈉水溶液洗滌，以飽和 氣化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使所形成之粗產物藉矽膠層析純化，獲得（1H苯并[d]咪唑_2_ 基）(4-(3，((lr，4r)-4-羥基冰(三氟甲基）環己基）吡啶基氧基）苯 ® 基）甲 _ ° MS (ESI,正離子）m/z : 482.1 (M+l). IC50 (_ +++++。
實例194: (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS,4S)-4-乙基-4·羥基環己 基>»比啶-2-基氧基）苯基）甲酮 144325-sp-20091130-3 •239- 201030001
步驟1. (1S，4S)-1·乙基-4-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇與（1R，4R)-1-乙 基-4-(2-氟基吡啶_3·基）環己酵 將無水氣化鈽(III) (0.31克，1.24毫莫耳）在THF (3毫升）中之 懸浮液，於氬大氣及40°C下攪拌2小時。使此懸浮液冷卻至 -78°C ’並經由注射器逐滴添加溴化乙基鎂（1.24毫升，1.24 毫莫耳，1.0M，在MTBE中）。將反應混合物攪拌30分鐘， 然後’經由注射器逐滴添加THF (0.5毫升）中之4-(2-氟基吡啶 -3-基）環己酮（0.20克，1.04毫莫耳）。將反應混合物於-78。(：下 再攪拌1小時，接著以飽和氣化銨使反應淬滅，且以Et〇 Ac 萃取（2x)。將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗產 物藉矽膠層析純化，獲得已分離之異構物（1S，4S)-1-乙基-4-(2-I基吡啶-3-基）環己醇與（ir，4R)-1-乙基-4-(2-氟基吡啶-3-基）環 己醇。對兩種異構物之[M+1] = 224.1。
步驟2. (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((ls，4s)-4-乙基-4-羥基環己基） 吡啶-2.基氧基）苯基）曱酮 144325-sp-20091130-3 • 240- 201030001 將（1S，4S)-1-乙基-4-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇（0.056克，0.26毫 莫耳）、（1H-笨并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮（0.19克，0.78毫 莫耳）及碳酸鉋（0.25克，〇.7δ毫莫耳）在NMP (0.75毫升）中混 合。將反應混合物置於氮大氣下，並在14〇1下攪拌72小時。 使反應混合物冷卻至室溫’以水稀釋，且以Et〇A萃取。將 合併之有機層以1M鼠氧化鈉水溶液洗務，以飽和氯化鈉洗 滌’以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在真空令濃縮。使所形 成之粗產物藉石夕膠層析純化，獲得（1H-苯并[d]味唾_2_基） 〇 (4-(1((1 S，4S)-4·乙基-4-羥基環己基）ρ比啶-2-基氧基）苯基）甲
實例195 : (1H·苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，4R)-4_乙基·4_羥基環 己基)峨啶·2·基氧基）苯基）甲酮 將（1R，4R)-1-乙基_4-(2-氟基吡啶-3-基）環己酵（〇,〇4克，〇.16毫 莫耳）、（1H-笨并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮（o.ii克，〇 47毫 莫耳）及碳酸鉋(0.15毫升，0.47毫莫耳）在NMP(0.5毫升）中混 合。將反應混合物置於氮大氣下，並在14〇°c下攪拌72小時。 使反應混合物冷卻至室溫’以水稀釋，且以Et〇Ac萃取（4χ)。 將合併之有機層以1Μ氫氧化鈉水溶液洗滌，以飽和氯化鈉 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所 形成之粗產物藉矽膠層析純化，獲得（1Η_笨并[d]咪唑_2_ 144325-sp-20091130-4 •241 - 201030001 基）(4-(3-((lr，4r)-4-乙基-4-羥基環己基）吡啶-2-基氧基）苯基）曱 酮。MS (ESI，正離子）m/z : 442.2 (M+l). IC50 (uM) +++++。 圖式30
實例196 : (4-(3-((4S，7S)-l·氧螺[3.5]壬-7-基）峨啶-2-基氧基）苯 基X1H-苯并[d]咪唑-2-基）曱酮
步驟1· 2-氟基-3-((4s，7s)-l·氧螺[3.S]壬-7-基)吨咬 將氫化鈉（0.31克’ 7.76宅莫耳，在礦油中之6〇%分散液） 與破化三甲基硫鑕（1.82克，8.28毫莫耳）之混合物，在DMF (10毫升）中’於氬大氣及室溫下攪拌丨小時。將混合物加熱 至90 C ’接著添加4-(2-乱基p比咬-3-基）環己_ 克，2.59毫 莫耳）。將反應混合物在90°C下攪拌16小時。使反應混合物 冷卻至室溫，以水稀釋，並以EtOAc萃取。分離有機層，以 飽和氣化納水 >谷液洗條’以硫酸鎖脫水乾燥，過淚，及在 144325-sp-20091130-4 -242- 201030001 真空中濃縮。使所形成之粗產物藉矽膠層析純化，獲得2_ 氟基-3-((4S，7S)-l-氧螺[3.5]壬-7-基风啶。MS (ESI，正離子）m/z : 222.1 (M+1)。
步称2· (4-(3-((4s，7s)-l-氧螺[3.5]壬々-基 >比咬-2-基氧基）苯基)(1H- φ 苯并[d]咪唑-2-基）曱酮 將2-氟基-3-((4s，7s)-l-氧螺[3.5]壬-7-基）吡啶(0.070克，0.32毫莫 耳）、（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮（0.23克，0.95毫莫 耳）及碳酸铯（0.31克，0.95毫莫耳）在NMP (1毫升）中混合。 將反應混合物置於氮大氣下，並在100°c下攪拌2小時，12〇 °C ’歷經2小時，140°C ’歷經72小時及150°C，歷經24小時。 使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以Et〇Ac萃取（2χ)。 將合併之有機層以1Μ氫氧化鈉水溶液洗務，以飽和氯化鈉 洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之 粗產物藉矽膠層析純化，獲得（4-(3-((4s，7s)-l-氧螺[3.5]壬-7-基） p比°定-2-基氧基）苯基）(1H-苯并[d]咪嗤-2-基）甲酮。MS (ESI,正離 子）m/z : 440.1 (M+1). IC50 (uM) +++十 +。
144325-sp-20091130-4 -243- 201030001 實例197 : 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咮唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3_基）環 己酮 將4-(2-氟基吡啶-3-基）環己酮（0.05克，0.26毫莫耳）、（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）曱酮（0.19克，0.78毫莫耳）及碳酸 鉋（0.25克，0.78毫莫耳）在NMP (1毫升）中混合。將反應混合 物置於氮大氣下，並在140°C下攪拌48小時。使反應混合物 冷卻至室溫，以水稀釋，且以EtOAc萃取（3x)。將合併之有 機層以1M氫氧化鈉水溶液洗滌，以飽和氣化鈉洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之粗產物藉矽 膠層析部份純化。接著，使不純產物溶於最少量之DCM中， 並添加己烷，直到沉澱物形成為止。使所形成之懸浮液部 份濃縮，且過濾，獲得4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基） 吡啶-3-基）環己酮。MS (ESI，正離子）m/z : 412.1 (M+1). IC50 (uM) +++++° 〇
實例198: 4-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基)苯氧基 >比啶-3-基)環己酮 將4-(2-氟基吡啶-3-基）環己酮（0.05克，0.26毫莫耳）、4-(苯 并[d]嘧唑-2-基胺基）酚（0.19克，0.78毫莫耳）及碳酸鉋（0.25克， 0.78毫莫耳）在NMP (1毫升）中混合。將反應混合物置於氮大 氣下，並在120°C下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫， 以水稀釋，且以EtOAc萃取（4x)。將合併之有機層以1M氫氧 144325-sp-20091130-4 -244- 201030001 化鈉水溶液洗滌，以飽和氣化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾躁， 及在真空中濃縮。使所形成之粗產物藉矽膠層析純化，獲 得4-(2-(4-(笨并[d]噻唑-2-基胺基）笨氧基）吡啶-3-基）環己酮。 MS (ESI，正離子）m/z : 416.1 (M+1). IC50 (uM) +++++。 圖式31
實例199 : 4-(2·(4.(1Η·苯并[d]咪唑-2·羰基）苯氧基）,比啶_3-基）環 庚酮
步驟1.4-(2-氟基吡啶-3-基)環庚酮 於三氟化硼-乙醚化物（0.64克，4.50毫莫耳）與4-(2-氟基吡 144325-sp-20091130-4 -245· 201030001 啶-3-基）環己酮（0.79克，4.09毫莫耳）在DCM (8毫升）中之溶液 内’在-25°C及氬氣下’添加（三甲基矽烷基）重氮甲烧（2 25 毫升，5.18毫莫耳’ 2.0M ’在己烷中）。將反應物在該溫度 下攪拌2小時’添加水，並以DCM (2x)萃取混合物。將合併 之有機萃液以10:1飽和氣化銨/氫氧化銨混合物（1X)、水（1χ) 、飽和氣化鈉水溶液（lx)洗滌’且以無水硫酸鎂脫水乾燥。 過濾混合物，及使濾液在真空中濃縮。使所形成之油藉石夕 膠層析純化’獲得4-(2-敗基p比咬-3-基）環庚酮。MS (ESI，正離 子）m/z : 208.1 (M+1)。
步驟2· 4-(2-(4·(1Η-苯并[d]味唾-2.幾基）苯氧基>比咬-3-基）環庚酮 將碳酸鉋（0.34克，1.03毫莫耳）' (1H_苯并[d]咪唑_2_基）(4_ 經苯基）曱酮（〇_25克’ 1.03毫莫耳）及4-(2-氟基吡啶-3-基）環庚 _ (0.071克，0.343宅莫耳）在NMP (0.3毫升）中之混合物，於氬© 氣下加熱至140 C，歷經36小時，然後冷卻至室溫。使所形 成之混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，分離液層， 並將有機層1N氫氧化鈉水溶液（2X)、飽和氣化鈉水溶液（1χ) 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。 使此油藉矽膠層析純化，獲得4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基） 苯氧基 >比啶-3-基）環庚_。MS (ESI，正離子）μ : 426.1 (M+1). IC50 (uM)+++++ 〇 144325-sp-20091130-4 -246- 201030001 圖式32
實例200 : (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(環氧己烷-4-基 >比啶-2-基 ® 氧基）苯基）甲酮
步驟1.環氧己烷-4-酮 於二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮（9.23毫升，100毫莫耳）與三氟化 硼乙醚化物（13.80毫升，110毫莫耳）在DCM (400毫升）中之經 攪拌溶液内，在-25°C下，經由注射器慢慢添加（三曱基矽烷 基）重氮甲烷（54.90毫升，110毫莫耳，2.0M，在己烷中）。將 反應混合物在-25°C下攪拌2.5小時。將反應混合物以水稀 144325-sp-20091130-4 -247- 201030001 釋，並以DCM萃取。分離有機層，以1〇:1飽和氯化銨：氫 氧化銨洗滌，以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗產物藉矽膠層析純化， 獲得環氧已烷-4-酮。
步驟2.三氟曱烷磺酸(e)-2,3,6,7-四氫氧七圜烯-4·基酯與三氟 甲烷磺酸(E)_2,5,6,7-四氫氧七園烯·4·基酯 於二異丙基胺（1.97毫升，14.1毫莫耳）在THF (20毫升）中之 經攪拌溶液内，在-78。(：及氬大氣下’添加正-丁基鋰（54〇毫 升，13.50毫莫耳，2.5Μ，在己烷中）。將混合物攪拌大約35 分鐘，然後經由注射器慢慢添加XHF (7毫升）中之環氧己烷 -4-酮（1.34克，11.74毫莫耳）。將混合物於-78t：下再搜拌30分 鐘’接著’經由注射器慢慢添加THF (10毫升）中之正-苯基 三氟甲烷磺醯亞胺（4.19克，11.74毫莫耳）。然後，將反應混 合物攪拌過夜，並逐漸溫熱至室溫。使混合物在真空中部 份濃縮，接著於3:1 EtOAc :己烷與水之間作分液處理。分離 有機層’以水洗滌，以飽和氯化鈉洗滌一次，以硫酸鎂脫 水乾燥，及在真空中濃縮，而產生三氟甲烷磺酸（E)_2,3,6,7_ 四氫氧七圜烯-4-基酯：三氟曱烷磺酸历)-2,5,6,7-四氫氧七園 烯-4-基酯之大約7:3混合物。將粗製物質取至下一步驟，無 需進一步純化。
144325-sp-2009113(M -248- 201030001 步驟3· (E)-2-氟基-3-(2,3,6,7-四氫氧七圓稀·4-基）t»比唆與（e)_2_1 基-3-(2,5,6,7·四氫氧七園稀-4-基）p比咬 於氬大氣下’將碳酸鈉（15.2毫升，30.3毫莫耳，2.0Μ，在 水中）經由注射器添加至三氟甲院磺酸出)_2,3 6,7_四氫氧七 圜烯-4-基酿：三氟甲烷磺酸的_2,5,6,7_四氫氧七圜烯_4_基酯 之大約7:3混合物（2.49克，10.li毫莫耳）、2·氟基_3_吡啶二羥 基硼烷（1.43克，10.11毫莫耳）及肆（三苯膦）把（〇58克，〇51毫 莫耳）在1,2-一甲氧基乙烧(4〇毫升）中之經擾拌混合物内。將 ® 反應混合物在80<>C下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室 溫，以水稀釋，並以EtOAc萃取。分離有機層，以飽和氯化 鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使 所形成之粗產物藉矽膠層析純化，獲得⑹_2氟基_3_(2,3,6,7_ 四氫氧七圜烯-4-基风啶與（E)冬氟基_3_(2,5,6,7_四氫氧七圜烯 -4-基Μ啶之大約7:3混合物。[M+1] = 1941。
步驟4· 2-氟基_3·(環氧己烷_4•基）吡啶
10重量％，於活性碳上）添 園烯-4-基风啶：（E)-2-氟基
土 J uy 風氧七園烯 _4_ 基）?比咬：（ε)·2_^ J 3 (2,5’6,7-四氫氧七園烯斗基）吡啶之大約混合物①乃克， 3·88 毫莫耳）在 THFm 吝扎、a i ^.
此π至通卜攬枰4.5小時。使反應 且使濾液在真空卡濃縮，獲得2_ 混合物經過矽藻土過濾， 物置於氫 144325-sp-20091130-4 -249- 201030001 氟基-3-(環氧己烧_4_基）p比咬。[M+1] = 196]。
步驟5. (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(環氧己烷-4-基）吡啶·2·基氧 基）苯基）甲酮 將2-氟基-3-(環氧己烷_4_基)ρ比啶(〇.1〇克，〇 51毫莫耳）、（1Η· 苯并[d]咪唾-2-基)(4-經苯基）曱酮（0.37克，L54毫莫耳）及碳酸 铯（0.50克’ 1.54毫莫耳）在_(1.5毫升）中混合。將反應混 合物置於氮大氣下，並在14〇。(：下攪拌96小時。使反應混合 物冷卻至室溫，以水稀釋，且以Et〇Ac萃取（2χ)。將合併之 有機層以1Μ氫氧化鈉水溶液洗滌，以飽和氣化鈉洗滌，以 石’Π·酸鎮脫水乾燥，及在真空中漠縮。使所形成之粗產物藉 石夕膠層析純化（EtOAc/己烷），獲得（1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(環氧己烧-4-基)p比咬-2-基氧基）苯基）甲酿j。ms (ESI,正 離子）m/z : 414.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。
實例201 : N-(4-(3-(環氧己烷-4·基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d] 塞嗤·2-胺 將2-氟基-3-(環氧己烧-4-基 >比咬（0.055克，0.28毫莫耳）、 4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚（0.20克，0.85毫莫耳）及碳酸鉋 144325-sp-20091130-4 -250- 201030001 (0.28毫升，0.85毫莫耳）在NMP (0.75毫升）中混合。將反應混 合物置於氮大氣下，並在120°C下攪拌17小時。使反應混合 物冷卻至室溫，以水稀釋，且以EtOAc萃取（2x)。將合併之 有機層以1M氫氧化鈉水溶液洗滌，以飽和氯化鈉洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之粗產物藉 矽膠層析純化，而產生橘色固體。將固體在MeOH中配成漿 液，並過濾，獲得N-(4-(3-(環氧己烷-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基） 苯并[d]噻唑-2-胺。MS (ESI，正離子）m/z : 418.1 (M+1). IC50 (uM) ©+++++ 。 圖式33
144325-sp-20091130-4 -251 - 201030001
實例202 : 5-(2_(4·(1Η-苯并[d]咪唑·2·羰基）苯氧基)p比啶·3_基）一 氮七園烷-2-酮
步驟1.4-(2-氟基峨咬-3-基）環己明月亏 於室溫下，將胺氧基磺酸(〇35克’ 311毫莫耳）在％%曱酸 (2.5毫升）中之懸浮液逐滴添加至4_(2氟基吡啶各基）環己酮 (0.50克，2.59毫莫耳）在96%曱酸（2.5毫升）中之溶液内。將溶 液攪拌15分鐘，接著溫熱至4〇〇c，歷經2小時，然後冷卻〇 c。添加醋酸乙酯（10毫升），並藉由逐滴添加1〇N氫氧化鈉 水/合液（10毫升），接著為飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物中 和刀離所形成之兩相混合物，將水層以醋酸乙酯萃取（2χ), 且使合併之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 中辰縮。使所形成之油藉矽膠層析純化，獲得4_(2氟基吡啶 -3_基）環己酮肟。[Μ+1] = 209.1。
144325-sp-20091130-4 - 252 - 201030001 步驟2· 5_(2-氟基吡啶_3_基）一氮七圜烷·2酮 於〇C下，將氣化笨磺醯（〇·〇5毫升，〇.4〇毫莫耳）添加至4_(2_ 氟基吡啶-3-基）環己嗣肟①〇75克’ 〇 36毫莫耳）在吡啶（1毫 升）中之溶液内。移除冰浴，並將混合物攪拌45分鐘，然後 加熱至100 C，歷經30分鐘。於冷卻至室溫度後，在真空中 移除吡啶，且使殘留物溶於1:1二氧陸園/水（5毫升）中，及 授拌過夜。添加氯化銨（50毫克），並持續攪拌3〇分鐘。將 混合物以醋酸乙醋萃取（3χ)，使合併之萃液以無水硫酸鎂脫 〇 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之油藉矽膠層 析純化成5-(2-氟基吡啶-3-基）一氮七圜烷_2_酮。[Μ+1] = 209 1。 〇
步驟3· 5-(2-(4-(1Η·苯并[d]咪唑·2-羰基）苯氧基)峨啶-3-基）一氮 七困烷-2-酮 將碳酸鉋（0.24克，0.72毫莫耳）、（1Η-笨并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮（0.Π克，0.72毫莫耳）及5-(2-氟基吡啶-3-基）一氮 七圜烧-2-酮（0.050克，0.24毫莫耳）在ΝΜΡ (0·25毫升）中之混合 物，於氬氣下加熱至140°C，歷經36小時。於冷卻至室溫後， 使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離液層，並 將有機層以水洗滌數次，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。使所形成之油藉由逆相HPLC純化，並使 所形成之油溶於DCM中，且以飽和碳酸氫納水溶液洗蘇 144325-sp-20091130-4 -253- 201030001 (2x)，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲 得4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑·2_羰基）苯氧基）吡啶各基）環庚酮。 (ESI,正離子）m/z : 427.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。
實例203 ·· 5·(2-(4-(1Η.苯并[d]咪唑.2.羰基）苯氧基）吡啶_3•基）小 甲基一氮七園烧_2·網
步驟1.5·(2·氟基p比咬·3·基)小甲基一氮七園烧酮 於5-(2-氟基吡啶-3-基）一氮七園烷_2_酮（〇 15克，〇 72毫莫 耳）在DMF (2.5毫升）中之溶液内，在氬氣下，添加氫化鈉 (0.021克，0·86毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌15分鐘然 後，經由注射器添加碘曱烷（0 054毫升，〇 86毫莫耳）。將此 混合物在室溫下攪拌4小時，接著添加飽和氣化銨水溶液。 以醋酸乙酯萃取（2χ)混合物，且將合併之萃液以水、飽 和氣化鈉水溶液（lx)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃細’獲得5-(2-敗基V7比咬-3-基）-1-曱基一氮七圜 烷-2-酮。[M+l] = 223.1。 144325-sp-20091130-4 -254- 201030001
步驟2· 5_(2·(4·(1Η·苯并[d]咪唑·2·羰基）苯氧基)ρ比啶_3_基）小甲 基一氮七園烧·2-酮 將碳酸铯（0.29克，0.88毫莫耳）、（1Η-苯并间咪唑基）(4_ 羥苯基）甲酮（0.21克，0.878毫莫耳）及5_(2-氟基吡啶各基H_ ® 甲基一氮七圜烷-2-酮（0.07克，0.29毫莫耳）在^曱基_2_四氫吡 洛酮（0.5毫升）中之混合物，於氬氣下加熱至14(rc，歷經48 小時’然後冷卻至室溫。使所形成之混合物於醋酸乙酯與 水之間作分液處理，分離液層，並將有機層以1N氫氧化鈉 水溶液（2x)、飽和氣化鈉水溶液（1χ)洗滌’以無水硫酸鎂脫 水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使此油藉矽膠層析純化， 獲得5-(2-(4-(1Η-笨并间咪唑_2_羰基）苯氧基风啶冬基）小曱基 一氮七圜炫1 。MS (ESI，正離子）m/z : 441.1 (M+l). IC50 (uM) 144325-sp-20091130-4 255 - 201030001 圖式34
ό + QC
步驟1.3-(2-氟基吡啶-3-基）環己·2_烯酮 將3-漠基-2-氟基吡啶（11克，62 5毫莫耳）、2_環已烯酮 (24.03克’ 250毫莫耳）、ν，Ν-二環己基甲胺（30.5克，156毫莫 耳）及雙（三-第三丁基膦）把⑼（〇 958克，1 875毫莫耳）在二氧 陸圜（80毫升）中之溶液加熱至1〇5〇c，歷經6小時。使混合物 冷卻至室溫，並在減壓下蒸發二氧陸圜。添加水（2〇〇毫升）， 且以EtO Ac (2 X 200毫升）萃取混合層。將合併之有機層以鹽 水洗務’並以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下過濾與濃縮，接 著於石夕膠上急驟式層析（2〇%至5〇% Et〇Ac在己烷中），獲得 3-(2-氟基吡啶-3-基）環己_2_烯酮，為無色結晶。MS (ESI，正離 子）m/z : 191.9 (M+1)。
144325-sp-2009l 130-4 -256- 201030001 步驟2.(外消旋)-3-(2-氟基吡啶_3-基)環己-2-烯醇與（外消旋）_順 式-3-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇 將蝴氫化鈉（1.055克’ 27.9毫莫耳）添加至3-(2-氟基吡啶-3-基）環己-2-烯酮（4克，20.9毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之溶液 内。將混合物攪拌10分鐘，在冰水浴中冷卻，並添加飽和 氯化銨水溶液（5毫升）。將混合物以水（〗〇〇毫升）稀釋，且以 EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥’過濾，及濃縮。將產物之混合物直接使用於下 ❹一步驟。
外消旋 步驟3.(外消旋）·順式.3_(2_氟基吡啶冬基)環己醇 將得自前一步驟之產物之混合物（1 8克）與1〇重量％鈀/ 碳(0.20克’ 0.19毫莫耳）在THF(2〇毫升）中之懸浮液，於室溫 下’在50 psi之氫氣下攪拌1小時。使混合物經過矽藻土墊 過慮’將其以THF洗滌。使合併之濾液與洗液在減壓下濃 縮’以釋出（外消旋）-順式-3-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇，為灰 白色〇,體。MS (ESI，正離子）m/z: 196.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。
外消旋 實例204:(外消旋)-順式_3-(2_(4-(苯并[d>塞唑·2_基胺基）苯氧基) 吡啶-3-基)環己醇 將（外消旋）-順式-3-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇（6〇毫克，〇.307 144325-sp-20091130-4 257- 201030001 毫莫耳）、4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚（149毫克，0.615毫莫耳） 及碳酸鉀（85毫克，0.615毫莫耳）在NMP (2毫升）中之混合物， 於BiotageTM微波反應器中，在150°C下加熱0.5小時，並於180 °C下0.5小時。添加另外之碳酸铯（200毫克，0.615毫莫耳）， 且將混合物在BiotageTM微波反應器中於180°C下加熱兩次， 歷經1小時，及一次，歷經2小時。使混合物於H20 (10毫升） 與CH2C12 (20毫升）之間作分液處理，分離液層，並將水層以 CH2C12(3 X 20毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)， 在減壓下濃縮，以釋出褐色油，使其藉由逆相HPLC純化 (Gilson Gemini-NX 10u C18 110A，100 X 50.0 毫米，10% 至 95% H20/MeCN，0.1% TFA)。合併含有產物之溶離份，藉由添加 固體Na2C03中和，並以CH2C12(3 X 20毫升）萃取。使合併之有 機層脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮，以釋出（外消旋）-順式-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）環己 醇，為黃褐色固體。MS (ESI,正離子）m/z: 418.0 (M+1). IC50 (uM) +++++ 0 144325-sp-20091130-4 •258· 201030001 圖式35
步驟1 :(外消旋)-反式-3-(2·氟基p比唆-3-基)環己醇 將3-(2-氟基吡啶-3-基）環己-2-烯酮（1100毫克，5 75毫莫耳） 與四氟硼酸1，Γ-雙（二-異-丙基膦基）二環戊二稀鐵（i，5_環辛二 ❹婦）鍵(7) (412毫克，0.575宅莫耳）在THF (40毫升）中之混合物， 於45 C及虱氣層下撲拌5小時。使混合物經過石夕藤土塾過 濾，將其以THF洗滌。合併之濾液與洗液在減壓下之濃縮， 接著於矽膠上急驟式層析（0%至50% EtOAc在己院中），獲得 (外消旋）-反式-3-(2-氟基p比咬-3-基）環己醇，為無色油，伴隨 著其順式異構物。MS (ESI，正離子）m/z : 196.1 (M+i). IC50 (uM) +++++ ° 144325-sp-20091130-4 -259- 201030001
實例205.(外消旋）-反式-3-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基） 吡啶-3-基）環己醇 將（外消旋）-反式-3-(2-氟基吡啶-3-基）環己醇（70毫克，0·359 毫莫耳）、4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚（174毫克，0.717毫莫耳） 及碳酸铯（234毫克，0.717毫莫耳）在NMP (2.5毫升）中之混合 物於BiotageTM微波反應器中，在180°C下加熱1小時，並於180 © °C下20分鐘。使混合物於H20 (10毫升）與CH2C12(20毫升）之 間作分液處理，分離液層，且將水層以CH2C12 (3 X 20毫升） 萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，在減壓下濃縮， 及使所形成之褐色油藉由逆相HPLC純化（Gilson Gemini-NX 10u C18 110A，100x50.0 毫米，10% 至 95% H20/MeCN，0.1% TFA)。 合併含有產物之溶離份，藉由添加固體Na2C03中和，並以 CH2C12(3 X 20毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)， 及在減壓下濃縮，以釋出（外消旋）-反式-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑® -2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）環己醇，為黃褐色固體。MS (ESI, 正離子）m/z : 418.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-4 260- 201030001 圖式36
步驟1.(外消旋)-3-(2-氟基吡啶·3_基)_1·甲基環己·2·烯醇 於-78 C下’將氯化甲基鎂在四氫吱喃中之3.〇μ溶液（4,88 毫升’ 14.64毫莫耳）慢慢添加至3_(2_氟基吡啶_3_基）環己_2烯 酮（2.00克，10.46毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内。於添 φ 加完成後，將反應混合物攪拌過夜，同時使其逐漸溫熱至 室溫。使其在冰水浴中冷卻，並慢慢添加蒸餾水（5毫升）。 使混合物在減壓下濃縮’添加飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫 升）’且將其以EtOAc (3 X 100毫升）萃取。藉由鹽水洗滌合併 之有機層，及以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下過濾與濃縮， 獲得（外消旋）-3-(2-氟基吡啶_3-基)-1_甲基環己-2-烯醇，為淡黃 色液體。MS (ESI，正離子）m/z : 208.0 (M+1)。 144325-sp-20091130-4 •261 · 201030001
步驟2 :(外消旋)-E_3_(2-氟基吡啶-3·基)·1·曱基環己醇 將（外消旋）各(2-氟基吡啶-3-基）-1-曱基環己·2-烯醇（1.8克， 8.7毫莫耳）與1〇重量％把/碳(〇_277克，2.61毫莫耳）在THF (20 毫升）中之懸浮液，於壓力反應器中，在50psi之氫氣下擾拌 7小時。使混合物經過石夕藻土墊過濾，將其以THF洗務。合 併之濾液與洗液在減壓下之濃縮，接著於矽膠上急驟式層 析（20%至50% EtOAc在己烷中），獲得（外消旋）·Ε_3·(2_氟基吡® 咬-3-基Μ-甲基環己醇（530毫克’ 2.53毫莫耳），為白色固體。
MS (ESI，正離子）m/z : 210.0 (M+l). IC50 (uM) +++++。 實例206.(外消旋)-E-3-(2-(4-(苯并[d>塞峻-2-基胺基）苯氧基)p比 啶-3-基)小甲基環己醇 將（外消旋）-E-3-(2-氟基p比咬-3-基）-1-曱基環己醇（156毫克， 0.745毫莫耳）、4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚（361毫克，U91毫 莫耳）及碳酸铯（486毫克，1.491毫莫耳）在NMP (2毫升）中之 /昆合物，於微波反應器中，在18〇°C下加熱U小時。使混合 物於H2〇(10毫升）與毫升）之間作分液處理，分離 液層’並將水層以CH2C12(3 X 20毫升）萃取。使合併之有機 層脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。使所形成之褐色油 144325-SP-20091130-4 •262· 201030001 藉由逆相 HPLC 純化（Gilson Gemini-NX 10u C18 110A，100 x 50.0 毫 米，10%至95%H20/MeCN，0.1%TFA)。合併含有產物之溶離 份，藉由添加固體Na2C03中和，並以CH2C12(3 X 20毫升）萃取。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮，以釋 出（外消旋）-E-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）-1-曱基環己醇，為白色固體。MS (ESI,正離子）m/z : 432.1 (M+l).IC50(uM)+++++。
圖式37
I
實例207 : 4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）-1-甲基六氫峨咬-2-酮
Me 步驟1· 1_甲基-5,6_二氮p比咬_2(1H)_嗣 使二異丙基胺（3.02毫升，21.21毫莫耳）在四氫呋喃（44.2毫 144325-sp-20091130-4 -263- 201030001 升）中之溶液，於氬氣下冷卻至-78°C，並添加己烷中之丁基 鋰溶液2.5M (8.48毫升，21.21毫莫耳）。5分鐘後，逐滴添加 1-甲基六氫吡啶-2-酮（2克，17.67毫莫耳）在四氫呋喃（2毫升） 中之溶液。於攪拌10分鐘後’添加氣化苯基羥硒（4.06克， 21.21毫莫耳）在16毫升四氫呋喃中之溶液，且將反應物於—78 °C下攪拌2小時。以飽和NH4 C1水溶液使反應淬滅，並以 CH2 Cl2稀釋；將水層以CH2 Cl2逆萃取（ΐχ)。使合併之有機萃 液脫水乾燥（MgS04) ’過濾，及在真空中濃縮，而得1-甲基 -3-(苯基砸烧基）六氫p比交-2-嗣在二氯甲烧中之粗製收取產 物。於粗製之二氣曱烷中之1-甲基-3-(苯基硒烷基）六氫吡啶 -2-酮（50毫升）内，在0°C及氬氣下，添加3-氣基過氧苯曱酸 (7.92克，35.3毫莫耳）。使所形成之混合物逐漸溫熱至室溫 過夜。過濾橘色懸浮液，且使濾液在真空中濃縮，並於 CH2C12與飽和NaHC03水溶液之間作分液處理；將水層以 CH2C12逆萃取（5x)。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及在真空中濃縮。急驟式管柱層析（20% EtOAc/己烷至 100% EtOAc)，獲得 1-曱基-5,6-二氫吡啶-2(1Η)-酮（1.33 克，67.7% 產率），為褐色油。[M+1] = 112.2。
步驟2.4-(2-氟基吡啶-3-基)-1-甲基·5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮 於密封管中，放置3-溴基-2-氟基吡啶（0.106克，0.602毫莫 耳）、1-甲基-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮（0.134克，1.2〇5毫莫耳）、 144325-SP-20091130-4 -264- 201030001 雙（三-第三-丁基膦）纪⑼（0.046克，0.090毫莫耳）、n，N-二環己 基曱胺（0.129毫升，0.663毫莫耳）及1，4-二氧陸園（〇·5毫升）。 使混合物脫氣5分鐘後，將反應物在i〇(rc下加熱3小時。使 已冷卻之反應物在真空中濃縮，並使褐色殘留物經由急驟 式管柱層析直接純化（20% EtOAc/己烷至1〇〇% EtOAc)，獲得 4-(2-氟基吡啶-3-基）-1-曱基-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮（0.0153克， 12.32%產率），為黃褐色固體。[M+1] = 207.1。 ch3
O^N
❹ V
步驟3. 4-(2-氟基ν»比淀-3·基）·1·甲基六氫峨咬_2_網 於4-(2-氟基ϊ»比咬-3-基）-1-甲基-5,6-二氫ρ比咬-2(1Η)-酌（0.067 克’ 0.325毫莫耳）在四氫ρ夫喃（1.6毫升）中之溶液内，添加把 10重量％/活性碳（0.035克，0.032毫莫耳），並於40°C下氫化（雙 壁氣瓶壓力）3小時。使混合物經由石夕藻土墊過濾，且使濃 液在真空中？辰縮’獲得4-(2-氟基p比咬-3-基）-1-曱基六氫峨咬 -2-酮之相對較純收取產物，為乳白色油。[M+1] = 2〇9 〇。
步驟4· 4-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基 >比啶_3·基)_ι·曱基 六氫吡啶-2-酮 於密封管中，添加4-(2-氟基吡啶-3-基）-1-甲基六氫吡咬冬 144325-sp-20091130-4 -265· 201030001 酮（0.06克，0.288毫莫耳）、4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）紛（0.223 克’ 0.922毫莫耳）、碳酸铯（0.310克，0.951毫莫耳）及1_曱基 -2-四氫吡咯酮（1毫升）。於脫氣5分鐘後，將反應物在12〇。〇 下加熱14小時。以EtO Ac稀釋已冷卻之混合物，並以水洗滌； 以EtOAc逆洗滌（1χ)水層。將合併之有機萃液以1N Na〇H水溶 液洗滌’脫水乾燥(MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮。急驟 式管柱層析（20%至1〇〇% EtOAc/己烷），獲得4_(2_(4_(苯并间噻 唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）_丨_甲基六氫吡啶_2酮⑴〇46 克，37.1%產率），為黃褐色非晶質固體。MS (ESI，正離子）_ m/z : 431.9 (M+1). IC50 (uM) +++++。 實例208 :
例测·· 4·(2-(4·(1Η·苯并刚—幾基）苯氧基地咬各基)小 甲基六氫峨咬-2-明
(M+1)· IC50 (uM) +++++。 I44325-sp-20091130-4 -266- 201030001
實例209· (R)-4-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2.羰基）苯氧基 >比啶·3_基)-1-甲基四氫吡咯-2-酮與（S)-4-(2-(4-(lH·苯并[d]咪唑-2·羰基）苯氧 基 >比咬-3-基）-1-甲基四氫p比略-2-酮
步驟1. (Ε)-3·(2·氟基吡啶-3·基）丙稀酸甲酯 於Pd[P(t-Bu)3 L (0.210克，0.411毫莫耳）中，添加二氧陸圜（6 毫升）、丙烯酸甲酯（2.00毫升，22.2毫莫耳）、N，N-二環己基 甲胺（3.60毫升’ 17.0毫莫耳）及3_漠基冬氟基吡啶（1〇2克，5 8〇 毫莫耳）。使反應混合物脫氣，並加熱至，歷經5分鐘。 使反應物冷卻至室溫，且以EtOAc稀釋。將有機相以水（ιχ)、 鹽水（lx)洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠 上藉急驟式管柱層析純化（10%至5〇% Et〇Ac在己烷中），獲得 144325-SP-20091130-4 •267- 201030001 產物，其含有Cy^Me。將CysNMe藉由使混合物溶於DCM (5 毫升）中，並以己烷（10毫升）稀釋而移除。使溶液濃縮至體 積為5毫升，且將固體沉澱物藉過濾收集’及在高真空下乾 燥獲传（E)-3-(2-乱基p比咬-3-基）丙稀酸甲醋（0.995克，5.49毫 莫耳，95%產率），為白色固體。MS (ESI，正離子）: 1821 (M+1)。
步稀2· 3-(2-氟基p比咬-3-基)-4-硝基丁酸曱酿 於（E)-3-(2-氟基吡啶-3-基）丙烯酸曱酯（〇 945克，5 22毫莫耳） 中，添加硝基甲烷（1〇.〇毫升，186毫莫耳）與ij，3,3-四甲基胍 (0.120毫升，0.956毫莫耳）。將反應混合物在室溫下擾拌3〇 分鐘’加熱至50°C，歷經1小時，並以Et〇Ac與水稀釋。以 EtOAc萃取（2x)水相’且將合併之有機萃液以鹽水洗滌（1χ)， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上藉急驟式管柱 層析純化（20%至60% EtOAc在己烷中）’獲得3-(2-氟基吡啶_3_ 基)-4-硝基丁酸曱酯（0.996克’ 4.11毫莫耳，79%產率），為無 色油。MS (ESI，正離子）m/z : 243.1 (M+1)。
步称3.4-(2-氣基p比咬·3·基）四氩峨洛_2.酮 於3-(2-氟基吡啶-3-基）-4-硝基丁酸曱酯（0.991克，4.09毫莫 144325-sp-20091130-4 -268- 201030001 耳）在EtOH (20毫升）中之溶液内，在0°C下，添加二氣化鎳 (0.532克，4.10毫莫耳）與硼氫化鈉（1.60克，42.3毫莫耳）。將 反應混合物在0°C下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，歷經30分鐘， 並於室溫下攪拌30分鐘。以飽和ΚΗ2Ρ04水溶液使反應混合 物淬滅，且以水與EtO Ac稀釋。使混合物經過矽藻土墊過濾。 以EtO Ac萃取（6x)濾液，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌 (lx)，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上藉急驟 式管柱層析純化（5%至10% MeOH在DCM中），獲得4-(2-氟基 Ο 吡啶-3-基）四氫吡咯-2-酮（0.168克，0.932毫莫耳，23%產率）， 為無色油。MS (ESI,正離子）m/z : 181.1 (M+1)。
步驟4. 4-(2-氣基p比唆-3-基）-1~甲基四氯p比洛-2-嗣 於4-(2-氟基吡啶-3-基）四氫吡咯-2-酮（0.254克，1.41毫莫耳） 在DMF (5毫升）中之溶液内，在0°C下添加碘甲烷（0.090毫升， 〇 1.4毫莫耳）與氫化鈉（在礦油中之60%重量分散液，0.056克， 1.4毫莫耳）。將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘，溫熱至室 溫，並攪拌30分鐘。以EtOAc稀釋反應混合物，以水使反應 淬滅，且以鹽水與水稀釋。以EtO Ac萃取（6x)水相，並將合 併之有機萃液以鹽水洗滌（lx)，以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（50%至100% EtOAc (10% MeOH)在己烷中），獲得4-(2-氟基吡啶-3-基）-1-甲基四氫 p比咯-2-酮（0.226克，1.16毫莫耳，83%產率），為淡黃色油。 144325-SP-20091130-4 -269- 201030001 MS (ESI，正離子）m/z : 195.1 (Μ+l)。
步驟5. (R)-4-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑·2-羰基）苯氧基)峨啶_3·基)4-曱基四氫吡咯-2-酮與⑸·4·(2_(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2·羰基）苯氧 基比啶-3-基）-1-甲基四氫吡咯-2-酮 於礙酸絶（563毫克，1.73毫莫耳）、（1H-苯并[d]咪唾-2-基）(4-羥苯基）甲酮（0.381克，1.60毫莫耳）及4-(2-氟基吡啶-3-基）-1-瘳 曱基四氫吡咯-2-酮（0.131克，0.675毫莫耳）之混合物中，添 加NMP (2毫升）。使反應混合物脫氣，並加熱至i4〇°c，歷經 11小時。使混合物冷卻至室溫，且以EtOAc與水稀釋。以 a〇Ac萃取(4x)水相，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌(1χ), 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上藉急驟式管柱 層析純化（20%至60% EtOAc在己烷中），獲得4-(2-(4-(1Η-苯并[d] 味〇坐-2-#厌基）苯氧基）p比咬-3-基）-1-甲基四氫p比洛_2__ (〇 169 克’ 0.410毫莫耳，61%產率）’為灰白色固體。MS m/z : 413.1 (Μ+l)。將對掌異構物之混合物藉由製備型sfc (Chiralcel OJH (21 X 250毫米）’ 25% EtOH/O.2%二乙胺）分離，而得個別對掌 異構物（R)-4-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）,比啶！基）小 曱基四氫吡咯-2-酮與（S)-4-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧 基风啶-3-基）-1-曱基四氫吡咯-2-酮。MS (ESI，正離子）m/z ·· 413.1 (Μ+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-4 -270- 201030001
實例210· 4-(2-(4-(苯并[d}雀唑-2-基胺基）笨氧基)峨啶-3-基)-1-曱 基四貝jp比咯·2·嗣 於碳酸鉋（0.625克，1.92毫莫耳）、4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基） 酚（0.445克，1.84毫莫耳）及4-(2-氟基吡啶-3-基）-1-甲基四氫吡 咯-2-酮（0.111克，0.572毫莫耳）之混合物中，添加NMP (2毫 Θ 升）。使反應混合物脫氣，並加熱至100°C，歷經30分鐘， 加熱至120°C，歷經3.5小時，且以EtOAc與水稀釋。以EtOAc 萃取（3x)水相，並將合併之有機萃液以1M NaOH (lx)、鹽水 (lx)洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上藉 急驟式管柱層析純化（20%至80% EtOAc (10% MeOH)在己烷 中），獲得4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）-1-曱基四氫毗咯-2-酮（0.174克，0.418毫莫耳，73%產率），為白 色固體，與對掌異構物之1:1混合物。MS (ESI，正離子）m/z : W 417.1 (M+l)· IC50 (uM) +++++ 〇 144325-sp-20091130-4 271 - 201030001 圖式39
V N
實例211 : 1-(4·(2-(4-(1Η·苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基 >比啶-3-基） 六氫ρ比咬-1-基）乙酮
步驟1.三氟曱烷磺酸1-乙醯基-1，2,3,6·四氫吡啶·4·基酯 使二異丙基胺（18.0毫升，128毫莫耳）溶於50毫升THF中， 並冷卻至-78°C。逐滴添加己烷中之丁基鋰2.5Μ (51.0毫升， 128毫莫耳）。10分鐘後，將1-乙醯基六氫吡啶-4-酮（15.0克， 106毫莫耳）添加於60毫升THF中，且激烈攪拌。30分鐘後， 將正-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（41.8克，117毫莫耳）添加於120 毫升THF中。將反應混合物在-78°C下攪拌至室溫，歷經16 144325-SP-20091130-4 -272- 201030001 小時。藉由飽和NaHC〇3使反應混合物淬滅，接著以Et〇Ac 與5%檸檬酸萃取。將有機層以1N Na〇H (2χ)、水（2χ)及鹽水 洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥。在減壓下過濾與濃縮，接著 於矽膠上急驟式層析(；〇%至6〇% Et〇Ac/己烷），獲得三氟曱烷 石頁酸1-乙醯基-1，2,3,6-四氫吡啶_4_基酯，為黃色油。
步驟2. 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2·二氧硼伍園基）·5,6·二氫吡啶 ❿ ·1(2Η)_基）乙酮 使二I甲烧磺酸1-乙醯基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基酯（6.77克， 24.8毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（6 92克，27 3毫莫耳）、醋酸 鉀（2.93克，49.6毫莫耳）及與二氣甲烷之(二苯基膦基） 二環戊二烯鐵]二氣化鈀⑼複合物（1.〇1克，丨24毫莫耳）溶於 二氧陸圜（83毫升）中。將混合物以氮滌氣，接著加熱至8〇 °C。16小時後’使反應混合物冷卻至室溫，並以15〇毫升 EtOAc稀釋，且以50毫升水與50毫升鹽水洗滌，然後以MgS04 〇 脫水乾燥。在減壓下過濾與濃縮，接著於矽膠上急驟式層 析（0%至90%丑1〇八(；/己烷）’獲得1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍園-2-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基）乙酮，為橘色油。
V 步驟3· 1-(4_(2-(4·(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基 >比啶·3·基)-5,6· 144325-sp-20091130-4 •273 - 201030001 二氮p比咬·1(2Η)_基）乙網 使（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮 (0.895 克 ’ 2.270 宅莫耳）、ι_(4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍園 -2-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基）乙酮（0.60克，2.39毫莫耳）、醋酸 鉀（1‘06克，17.9毫莫耳）及鈀觸媒（0.13克，〇 18毫莫耳）溶於 24宅升3:1 MeCN.水中。將混合物以氮滌氣，並加熱至9〇。〇， 歷經15小時。將反應混合物以水稀釋，且以Et〇Ac萃取（3χ)。 將有機物質以30毫升鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。在減 壓下過濾與濃縮，接著於矽膠上急驟式層析[1()至1〇〇% Et〇Ac❹ (s有5% MeOH)/已院]，獲得i_(4-(2-(4-(1H-苯并间味α坐-2-幾基）
苯氧基风啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2Η)-基）乙酮，為黃色固體。 步驟4· 1·(4·(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基风啶_3_基）六 氫吡啶-1-基）乙酮 參 於壓力反應器中，使1-(4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧 基 >比σ定-3-基）-5,6-二氫ρ比咬-1(2H)-基）乙酮（0.42克，0.96毫莫 耳）、冰醋酸（0.11毫升’ 1.92毫莫耳）及鈀/碳1〇% (0 2〇克，〇 19 毫莫耳）懸浮於四氫呋喃（10毫升）中。使混合物在5〇 pSi下氫 化16小時。濾出觸媒，並以THF洗滌。於此溶液中，添加 鈀/碳10% (0.204克’ 0.192毫莫耳）與冰醋酸(o.iii毫升，1916 毫莫耳），且使混合物於50 psi下再氫化24小時。使混合物經 144325-sp-20091130-4 -274- 201030001 過石夕藻土過遽’並以THF洗滌。於減壓下移除溶劑，且使 殘留物於DCM與飽和NaHC03之間作分液處理。使有機層脫 水乾燥，及濃縮，而得1-(4-(2-(4-((1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(羥基） 甲基）苯氧基）p比咬-3-基）六氫p比咬-1-基）乙酮，為灰白色固體。 使此物質（0.24克，0.54毫莫耳）溶於DCM (5.4毫升）中。添加 碳酸氫鈉（0.33克，5.4毫莫耳），接著為Dess-Martin過填烧(0.35 克’ 0.81毫莫耳）。20分鐘後，以5毫升Na2S203水溶液與5 毫升NaHC03水溶液使反應淬滅。將混合物以5毫升水稀釋， β 並攪拌15分鐘。將水層以9:1 CHC13/IPA萃取（3χ)。使合併之 有機物質脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗製物質經過 Redi-Sep預填充矽膠管柱（40克）層析，以10%至100% EtOAc在 己烷中之梯度液，然後以EtOAc中之5% MeOH溶離，以提供 Η4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）六氫吡啶 -1-基）乙酮，為淡黃色固體。MS (ESI,正離子）m/z : 441Ό (M+1). IC50 (uM) +++++ °
V
實例212 : 1-(4-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶·1(2Η)·基）乙酮 如實例2步驟3之相同程序，使用4-(苯并[d]嘧唑冬基胺基） 酚，以產生所要之產物。MS (ESI，正離子）m/z: 443.0 (M+1). IC50 (uM)+++++ ° 144325-sp-2009ll30-4 -275- 201030001 圖式40
實例2W : 1-(4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基)峨啶.3.基） 六氫吡啶-1-基）乙酮
步驟1.1-(4-(2-氟基吡啶·3·基)-5,6-二氫吡啶·1(2Η)-基）乙酮 於圓底燒瓶中，添加DME (7.5毫升）與水（2.5毫升）中之3-溴基-2-氟基吡啶(0.54克，3.1毫莫耳）、1-(4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍園-2-基）-5,6-二氫吡啶-1(2Η)-基）乙酮（0.96克，3.8毫莫 耳）、反式-二氣雙（三苯膦）|巴⑼(0·17克，0 25毫莫耳）及碳酸 納（0.97克’ 9.2毫莫耳）。將反應混合物在i〇(rc下攪拌16小 時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以水（15毫升）稀釋， 並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將有機萃液以水、鹽水洗滌， 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物經過Redi-Sep 預填充石夕膠管柱（4〇克）層析，以1〇%至100% Et〇Ac在己烷中 144325-sp-20091130-4 -276· 201030001 之梯度液溶離，以提供1-(4-(2-氟基吡啶_3_基）_5,6_二氫吡啶 1(2H)-基）乙酮（0.14克，21%產率），為黃色油。Ms (孤，正離 子）m/z : 221.0 (M+1)。
V & 步驟2· 1-(4-(2-(4-(苯并[处塞唑-2-基胺基）苯氧基v比啶_3基）六氫 φ 吡啶小基）乙酮 於耐壓管中’使1-(4-(2-氟基吡啶-3-基）-5,6-二氫吡啶-l(2H)_ 基）乙酮（0.14克，0.65毫莫耳）、氫氧化把，2〇重量％ ρ(1 (乾重 為基準）於碳上，經潤濕，degussa型elOl ne/w (91毫克，0.13 毫莫耳）及冰醋酸（19微升，0.32毫莫耳）懸浮於THF (13毫升） 中。使反應混合物在50 psi下氫化5小時，然後經過石夕薄土 墊過濾，並以THF洗滌。使濾液濃縮，獲得1-(4_(2_氟基吡啶 -3-基）六氫p比咬-1-基）乙酮，為透明油。
步驟3· 1-(4·(2·(4·(苯并[d>塞唑·2-基胺基）苯氧基 >比啶·3_基）六氫 吡啶-1-基）乙酮 在已溶於Ν-曱基-2-四氫吡咯酮（3毫升）中之4_(苯并[d>塞唑 -2-基胺基）盼(0.327克’ 1.35毫莫耳）内，添加氫化納在礦油中 144325-sp-20091130-4 -277- 201030001 添加1-(4-(2-氟基吡啶·3_基）六氫吡啶+基）乙酮（〇 i5克，〇 68毫 莫耳），並將反應混合物在140。(：下攪拌16小時。於冷卻至 室溫後，使反應混合物於EtOAc與鹽水之間作分液處理。將 水層以EtOAc逆萃取（3x)，且使合併之有機物質脫水乾燥 (N^SO4)，及濃縮。使粗製物質藉由經過Redi Sep預填充矽 膠管柱（40克）層析而純化’以1〇%至1〇〇% Et〇Ac在己烧中之 梯度液溶離’接著以恥0與己烷研製，以提供^⑷^(苯 并[d]p塞唾-2-基fe：基）本乳基）p比咬_3_基）六氫峨咬小基）乙_參 (0.137克’ 0.308毫莫耳’ 45.7%產率），為灰白色固體。MS (ESI， 正離子）m/z : 445.0 (M+l)· IC50 (uM) +++++。 圖式41
144325-sp-20091130-4 -278- 201030001
實例214 : 4-(2-(4_(1Η·苯并[d]咪唑.2·羰基）苯氧基）p比啶_3_基）六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
步驟1. 4-(2-(4-(乙氧羰基）苯氧基）吡啶·3_基）_5,6_二氫吡啶 1(2Η)·羧酸第三-丁酯 於四個玻璃微波反應容器中，裝填4-(3-溴基吡啶-2-基氧 基）苯曱酸乙酯（1.025克，3.18毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-
，3.86毫莫耳）、碳酸鈉（1.725克’ 16.28毫莫耳）及反式-二氣 雙（三苯基-膦）|巴(II) (0.140克，0.199毫莫耳）。添加DME (6毫 升）、水（3毫升）及乙醇（2毫升）’並將反應混合物於氩氣下 後封，且在 Emrys Optmizer 微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB公司，Upssala，Sweden)中，於135°C下加熱15分鐘。合併反 應混合物，且於EtOAc/水之間作分液處理。將水層以EtOAc 萃取（3x)，並使合併之有機層於矽膠上蒸發，且藉急驟式層 144325-sp-20091130-4 -279· 201030001 析純化（Isco(12〇克）），以EtOAc:己烷(0:1—1:4)溶離，獲得淡 黃色結晶性固體。MS m/z : 425.1 [M+1]。
步驟2· 4-(2-(4-(乙氧羰基）苯氧基)峨啶_3基）六氫吡啶小绫酸第 三·丁酯 將4-(2_(4-(乙乳叛基）苯氧基）p比咬_3_基）_5,6_二氫p比咬_1(2印_ 羧酸第三-丁酯（5.89克，13.87毫莫耳）與氫氧化鈀/碳（0·95〇克 ，1.353毫莫耳）在EtOH(5〇毫升）中之混合物以氫（1大氣壓， 3x)拙氣/務氣。於室溫下授拌過夜後，使混合物經過石夕藻 土塾過;慮，並使，慮液濃縮至乾涸，獲得淡黃色油❺MS : 427.1 [M+1]。
步驟3. 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2.羰基）苯氧基)p比啶_3•基）六氫 吡啶-1·羧酸第三·丁酯 ，於裝有 將苯并咪唑（0.351克，2.97毫莫耳）與原曱酸三異丙酯（39 毫升，17.61毫莫耳）在甲笨（25毫升）中之混合物，於 144325-sp-20091130-4 •280- 201030001
Dean-Stark集氣瓶與回流冷凝管之100毫升圓底燒瓶中，在氮 大氣下加熱。1小時後，於真空中移除溶劑。使殘留物溶於 THF (8毫升）中，並於此溶液中，添加4-(2-(4-(乙氧羰基）苯氧 基）吡啶-3-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（1.07克，2.509毫莫 耳）在THF (8毫升）中之溶液。使混合物冷卻（-78°C )，且逐滴 添加鋰二異丙基胺（在庚烷/THF/乙苯中之2.0M溶液，1.80毫 升，3.60毫莫耳），造成帶紅色溶液。2小時後，以飽和NH4C1 使反應淬滅，並使其溫熱至室溫。使混合物於EtO Ac/飽和 © NaHC03之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，且以Na2 S04 脫水乾燦。過濾溶液，並使濾液於矽膠上蒸發，及藉急驟 式層析純化（Isco (120 克）），以 MeOH 中之 2M NH3 : CH2C12(0:1 —3:97)溶離，獲得白色非晶質固體。MS (ESI,正離子）m/z : 499.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。
N
實例215 : (1H_苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(六氫吡啶-4-基 >比啶-2-基 氧基）苯基）甲酮 使4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯（300毫克，0.601毫莫耳）溶於MeOH (10毫 升）中，並添加HC1 (4.0M，在二氧陸圜中，5毫升），且將反 應物在室溫下攪拌16小時。使溶液濃縮，獲得粗製HC1鹽。 使產物藉由逆相製備型HPLC純化，水(0.1% TFA)中之10%至 144325-sp-20091130-4 -281 - 201030001 80% MeCN (0.1% TFA)，歷經20分鐘，獲得三氟醋酸鹽，為黃 色固體。藉由溶於MeOH中，且施加至5克Bondesil-SCX離子 交換管柱，使該鹽自由態驗化。產物以MeOH中之NH3 (2.0M) 之溶離，及含有產物之溶離份之濃縮，獲得（1H-苯并[d]咪唑 -2-基）(4-(3-(六氫吡啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮，為黃色 固體。MS (ESI，正離子）m/z : 399.0 (M+1). IC50 (uM) +++++。 圖式42
實例216 : 1·(5-(2-(4-(1Η·苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基 >比啶-3-基）-3,4-二氮ρ比咬-1(2H)-基）乙嗣
步驟1.三氟甲烷磺酸1-乙醯基-1，4,5,6-四氫吡啶-3-基酯 於二異丙基胺（3.60毫升，25.5毫莫耳）在THF (30毫升）中之 144325-sp-20091130-4 -282- 201030001 -78°C溶液内，逐滴添加丁基鋰（9.35毫升，23.38毫莫耳）。在 添加完成後，將反應物於-78°C下攪拌15分鐘，接著，逐滴 添加1-乙醯基六氫吡啶各酮（3.0克，21.25毫莫耳）在THF (5毫 升）中之溶液。於另外20分鐘後，將1，1，1_三氟_N_苯基_队(三 氟甲基磺醯基）甲烷磺醯胺（8.35克，23.38毫莫耳）在THF (15 毫升）中之溶液逐滴添加至反應物中。使溶液慢慢溫熱至室 溫。16小時後，以飽和Νΐ^α使反應淬滅，並以水（2〇毫升） 稀釋。使水溶液鹼化，且以EtOAc (4X30毫升）萃取。將合併 ® 之有機物質以鹽水洗滌，及在真空中濃縮。使粗產物吸附 至矽膠充填柱上，並經過Redi-Sep®預填充矽膠管柱(4〇克）層 析，以己烷中之0%至70%EtOAc溶離，以提供三氟甲烷續酸 1-乙醯基-1，4,5,6-四氮吡啶-3-基酯（2.0克，7.32毫莫耳），為金 色油。[M+1] = 274.0。
步驟2· 1-(5-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基)-3,4-二氫吡咬 -1(2H)-基）乙酮 於三氟甲烧橫酸1-乙酿基-1，4,5,6-四氫p比咬-3-基醋（2.5克， 9.15毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（2.88克，11.34毫莫耳）、醋 酸鉀（1.91克，19.46毫莫耳）及二氧陸園（60毫升）之溶液中， 添加1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（ii)二氣甲烷複 合物（400毫克，0.547毫莫耳）。將混合物以氮滌氣，接著加 144325-sp-20091130-4 •283- 201030001 熱至80°C。16小時後’使反應物冷卻至室溫。將混合物以 150毫升EtOAc稀釋，並以50毫升水與50毫升鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物吸附至矽膠充 填柱上，且經過Redi-Sep®預填充矽膠管柱（4〇克）層析，以己 烷中之0%至40%£1〇八(^溶離，以提供1_(5_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）-3，Φ二氫吡啶-i(2H)-基）乙酮（1.2克，4.78毫莫 耳），為橘色油。[M+1] = 252.1。
步称3· 1·(5-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑·2·羰基）苯氧基比啶_3_基)_3,4_ 二氫吡啶-1(2H>-基）乙酮 於（1H-苯并[d]咪嗤-2-基）(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮 (706毫克，1.791毫莫耳）、H5-(4,4,5,5-四甲基-U，2_二氧硼伍圜 -2-基）-3,4-二氫吡啶-1(2H)-基）乙酮（0.5克，1.991毫莫耳）、醋酸 鉀（1.5克，15.28毫莫耳）及二氧陸園（10毫升）之經脫氣溶液參 中，添加A-Ph〇S(140毫克，0.198毫莫耳）。將溶液在8〇t；下攪 拌。16小時後，使反應物冷卻至室溫，以(1〇毫升）稀釋， 並將水層以DCM (5毫升）萃取。使合併之有機層在真空中濃 縮’及藉由製備型TLC純化（1:1己烷/Et〇Ac)，獲得 笨并[d]咪嗤-2-幾基）苯氧基）峨啶_3_基）_3,4-二氫峨„定―取印—基） 乙酮（1.6毫克，3.65微莫耳），為淡黃色薄膜。Ms (ESI，正離 子）m/z : 439.0 (M+1). IC50 (uM) +++++ 。 144325-sp-20091130-4 •284· 201030001
實例217 : (S)-l-(3.(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)峨啶-3_ 基）六氫吡啶·1-基）乙酮與（R)-l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基） 苯氧基 >比啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮
步驟1.5-(2·氣基吡啶·3·基）_3,4_二氫吡啶-1(2H)-叛酸第三-丁酯 於微波小玻瓶中，裝填2-氟基-3-碘基吡啶（1.325克，5.94 毫莫耳）' 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-3,4-二氫吡 啶-1(2H)-缓酸第三-丁酯（1.8克，5.82毫莫耳）、碳酸鈉水合物 (2166毫克，17.46毫莫耳）、觸媒（211毫克，0.301毫莫耳）、 DME (3毫升）、乙醇(0.857毫升）及水（1 286毫升）。將小玻瓶 加蓋’並在Biotage Initiator中加熱至14CTC，歷經15分鐘。將 反應物以水（20毫升）與醋酸乙酯（30毫升）稀釋。將有機層以 水(2 X 10毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌，及在真空中濃縮。使 粗產物吸附至矽膠充填柱上，且經過Redi_Sep®預填充矽膠管 柱(40克）層析’以己烷中之0%至50% EtOAc溶離，以提供5-(2-氟基峨咬-3-基）·3,4-二氫吡啶-i(2H)-羧酸第三-丁酯（673毫 克’ 2.418毫莫耳）’為無色漿液。[M+Na] = 332.1。 144325-sp-2009l 130-4 -285 - 201030001
步驟2· 2-襄基·3·(六氫峨咬各基 >比咬二鹽酸鹽 於含有5·(2-氣基p比咬-3-基）-3,4-二氮ρ比咬-ΐ(2Η)-叛酸第二_丁 酯（673毫克，2.418毫莫耳）之經％滌氣RBF中，添加1〇% pd/c (50毫克，0.470毫莫耳）與Et0H(15毫升）。在攪拌5分鐘後， 添加iPrOH中之5NHC1(4.0毫升，20.00毫莫耳），並將燒瓶加 蓋，使用吒氣瓶。16小時後，LC-MS顯示〜30%轉化率。將 氣瓶再充填。於另外5天後，LC-MS顯示起始物質完全消耗。 使反應物經過矽藻土藥筒過濾，且以DCM : 1〇% Et〇H (5〇毫 升）沖洗藥筒。使濾液在真空中濃縮，獲得2_氟基_3(六氫吡 啶-3-基）吡啶二鹽酸鹽，為黃色泡沫物。使此物質繼績進 行，無需進一步純化。
步驟3.1-(3-(2-氟基吡啶_3_基）六氫吡啶小基）乙酮 於2-氟基-3-(六氫吡啶_3_基）吨啶二鹽酸鹽（612毫克，2 418 毫莫耳）、DCM (20毫升）及三乙胺（2〇22微升，14 51毫莫耳） 之冰冷溶液中，逐滴添加醋酸酐微升，2 418毫莫耳）。 1小％後，將反應物倒入水中，並以DCM (1〇毫升）逆萃取含 水此合物一次。將合併之有機物質以〇 5M Na〇H洗滌，及在 真空中浪縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，且經過 144325-sp-20091130-4 -286. 201030001
Redi-Sep®預填充矽膠管柱（12克）層析，以己烷中之0%至100% EtOAc溶離，以提供1-(3-(2-氟基吡啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮 (100毫克，0.450毫莫耳），為淡黃色漿液。[M+1] = 223.1。
步驟4. (S)-H3-(2-(4-(lH-苯并[d]味唑-2-羰基）苯氧基 >比啶-3-基） 參 六氫吡啶-1-基）乙酮與（R)-l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪喹-2-羰基）苯 氧基 >比咬-3-基）六氫p比咬-1-基）乙酮 於（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮（107毫克，0.450毫莫 耳）、NMP (2毫升）及1-(3-(2-氟基吡啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙 酮（50毫克，0.225毫莫耳）之溶液中，添加碳酸铯（147毫克， 0.450毫莫耳）。將反應混合物授拌，並在Biotage Initiator中於 160°C下加熱60分鐘，然後在180°C下2小時，接著於200°C下 2小時，及最後在200°C下1小時。起始物質已被消耗，將反 應物加熱越久，其會變得越混濁。使反應物經過Acrodisc注 射遽器0.2毫米ultipor尼龍薄膜過濾。使遽液於Phenomenex Gemini 管柱（5 微米，C18，110 A，Axia，100x50 毫米）上，藉逆 相製備型HPLC (Shimadzu)純化，在90毫升/分鐘下，以10%至 80% MeCN (0.1% TFA)在水（0.1% TFA)中之線性梯度溶離，歷經 20分鐘，獲得產物，為TFA鹽。將所要之溶離份倒入10% Na2C〇3(水溶液)/DCM中，且分離DCM層，以MgS04脫水乾燥， 及在真空中濃縮，獲得（S)-l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基） 144325-sp-20091130-4 -287- 201030001 苯氧基）p比咬-3-基）六氫被°定-1-基）乙酮與（R)-l-(3-(2-(4-(lH-苯并 [d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮之混合 物，為淡黃色固體。MS (ESI，正離子）m/z: 441.0 (M+l). IC50 (uM)
實例218 : (S)-l-(3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-❹ 基）六氫吡啶·1·基）己酮與（R)-l-(3-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基） 苯氧基>比啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮 於4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）酚（109毫克，0.450毫莫耳）、NMP (2毫升）及1-(3-(2-氟基吡啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮（50毫克， 0.225毫莫耳）之溶液中，添加碳酸鉋（147毫克，0.450毫莫 耳）。將反應混合物授拌，並在Biotage Initiator中於160°C下加 熱60分鐘。LC-MS顯示完全轉化。使反應物經過Acrodisc注 射渡器0.2毫米ultipor尼龍薄膜過濾。使濾液於Phenomenex © Gemini 管柱（5 微米，C18，110 A，Axia，100x50 毫米）上，藉逆 相製備型HPLC (Shimadzu)純化，在90毫升/分鐘下，以10%至 80% MeCN (0.1% TFA)在水（0.1% TFA)中之線性梯度溶離，歷經 20分鐘，獲得產物，為TFA鹽。將所要之溶離份倒入10% Na2C03 (水溶液)/DCM中，且分離DCM層，以MgS04脫水乾燥， 及在真空中濃縮，獲得⑸-1-(3-(2-(4-(苯并[外塞唑-2-基胺基）苯 氧基）吡啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮（13.5毫克，0.030毫莫耳， 144325-sp-20091130-4 -288- 201030001 27.0%產率）與（RH_(3_(2_(4 (苯并间嘧唑_2基胺基）苯氧基）吡 咬-3-基）六氫峨咬小基）乙酮（13 5毫克，〇 〇3〇毫莫耳）之混合 物，為灰白色固體。MS (ESI,正離子）m/z: 445.1 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇
實例219 : (R)_l.(2_(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)峨啶·3_ 基）六氫吡啶_1·基）乙酮與⑻·1·(2·(2·(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2·羰基） ❹苯氧基>比啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮
步称1.2·(2-氟基峨咬-3·基）六氫峨咬-1-羧酸第三.丁酯 於六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（1.0毫升，5.20毫莫耳）、無 水醚（20毫升）及tmeDA (0.82毫升，5.47毫莫耳）之-78°C溶液 中’逐滴添加環己烷中之第二-丁基鋰1.4M (3.90毫升，5.46 144325-sp-20091130-4 -289- 201030001 毫莫耳），歷經5分鐘。2小時後，添加氣化鋅〇 5M在醚中之 溶液（6.8毫升’ 6.80毫莫耳），歷經7分鐘。3〇分鐘後，使混 合物溫熱至環境溫度’並再攪拌30分鐘，然後，以一份添 加2-氤基-3-峨基p比咬（1511毫克’ 6.78毫莫耳）、醋酸鈀⑼（127 毫克，0.566毫莫耳）、四氟硼酸三-第三_丁基鳞（268毫克， 0.924毫莫耳）。18小時後’逐滴添加NH40H (10毫升，10%水 溶液），接著為Et20 (10毫升）。將有機層萃取，以鹽水洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4 )，及在真空中濃縮。使粗產物吸附至石夕膠 充填柱上，且經過Redi-Sep®預填充矽膠管柱(4〇克）層析，以 己烷中之0%至40% EtOAc溶離，以提供2-(2-氟基吡啶-3-基）六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁醋（70毫克，0.250毫莫耳），為無色油。 [M+Na] = 303.2。
步驟2· 1-(2-(2-氣基ρ比咬-3-基）六氫p比戍-1·基）乙網 於2-(2-氟基p比咬-3-基）六氫ντ比咬-1-緩酸第三-丁酯（7〇毫克， 0.250毫莫耳）與DCM (5毫升）之溶液中，添加TFA (0.50毫升， 6.49毫莫耳）。1小時後，以1〇% Na2C03洗滌反應物。將有機 層以TEA (0.070毫升，0.499毫莫耳），接著以醋酸酐（0.024毫 升，0.250毫莫耳）處理。15分鐘後，LC-MS顯示轉化成所要 之產物[M+1 = 223]。將反應物以水洗務，及在真空中濃縮， 獲得1-(2-(2-氟基吡啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮，為黃色油。 144325-sp-20091130-4 •290- 201030001 ο ο
(R)-l-(2-(2-(4-(lH·苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基 >比啶-3-基）六氫吡 啶-1-基）乙酮與（S)-l-(2-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑·2_羰基）苯氧基Μ匕 啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮
於1-(2-(2-氟基吡啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮（20毫克，0.090 毫莫耳）、NMP (0.5毫升）之溶液中，添加碳酸鉋（55毫克，0.169 ® 毫莫耳）與（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-羥苯基）甲酮（35毫克，0.147 毫莫耳）。將反應混合物攪拌，並在Biotage Initiator中於200°C 下加熱60分鐘。使反應物經過Acrodisc注射渡器0.2毫米 ultipor尼龍薄膜過濾。使濾液於Phenomenex Gemini管柱（10微 米，C18，110人，Axia，100x30毫米）上，藉逆相製備型HPLC (Shimadzu)純化，在45毫升/分鐘下，以10%至80%MeCN(0.1% TFA)在水（0.1% TFA)中之線性梯度溶離，歷經20分鐘，獲得 產物，為TFA鹽。將所要之溶離份倒入10%Na2CO3(水溶液)/ DCM中，且分離DCM層，以MgS04脫水乾燥，及在真空中 濃縮，獲得（RH-(2-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶 -3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮與（S)-l-(2-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰 基）苯氧基）吡啶-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮之混合物，為褐色 薄膜。MS (ESI，正離子）m/z: 441.0 (M+1).IC50 (uM)+++++。 144325-sp-20091130-4 >291 - 201030001 圖式44
⑴Zn BrCH2CH2Br/TMSCI (2) PdCI2(DPPF), Cul DMA, 80 °C Br
1) TFA, PCM 2) Ac20, NaHCO； DCM
實例220 ·· 1·(3-(2·(4·(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基 >比啶-3-基） 四氮ρ比洛-1·基）乙嗣
步驟1. 3-(2-氣基p比咬-3·基）四氮p比洛-1-叛酸第三-丁醋 於經烘箱乾燥過之25毫升RBF中，裝填無水DMA (2毫升）、 鋅粉（0.843克，12.9毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌，同時， 慢慢添加氣基三甲基矽烷(0.132毫升，1.04毫莫耳）與1,2-二溴 乙烷（0.09毫升，1.040毫莫耳）之混合物。使所形成之漿液熟 成15分鐘。將3-碘基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（3.09克，10.4 毫莫耳）在DMA (5.2毫升）中之溶液慢慢添加至上述混合物 中。伴隨著逐漸添加碘化物，鋅漿液係以放熱方式反應。 於攪拌30分鐘後，使所形成之乳白色溶液冷卻至室溫，並 直接使用於下一步驟。於經烘箱乾燥過之燒瓶中，裝填3- 144325-sp-20091130-4 -292- 201030001 溴基-2-氟基峨σ疋（1.3克’ 7.39宅莫耳）、时觸媒（0.181克，0.222 毫莫耳）、碘化銅（I) (0.084克，0.443毫莫耳）及DMA(1〇毫升）。 使所形成之混合物以父替之真空/氮務氣而脫氣。將得自前 一步驟之蛾化（1-(第二-丁乳幾基）四氫？比嘻_3_基）鋅⑼(3.75 克，10.34毫莫耳）溶液過濾至混合物中。使其再—次脫氣， 然後加熱至80 C ’並授拌16小時。於冷卻至室溫後，使反 應混合物於EtOAc與IN NH4 C1之間作分液處理。以Et〇Ac逆萃 取（2x)水層’且將合併之EtOAc層再一次以IN NH4 C1，接著 ❹ 以鹽水洗務一次’脫水乾燥（Ν〇2 SO4) ’及濃縮。使粗製物質 經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（120克）層析，以〇%至4〇% EtOAc在己貌中之梯度液〉谷離，以提供3_(2_氟基p比咬各基）四 氫p比11 各-1-致酸第三-丁醋，為深紅色油。[M_56]=211 2。
參 步称2· 1-(3-(2-氣基p比咬-3-基）四氫峨洛·ΐ.基）乙辆
在已溶於DCM (3.1毫升）中之M2-氟基吡啶各基）四氮ρ比略 -1-羧酸第三-丁酯（0.25克，0.939毫莫耳）内，添加三氟醋酸 (1.05毫升，14.1毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌i小時。 於真空中蒸發溶劑’並在已溶於DCM (1毫升）中之殘留物 内，添加醋酸酐（0.44毫升，4.7毫莫耳）與碳酸氫鈉（〇 4克， 4.7毫莫耳）。將反應混合物在室溫及N2下攪拌3小時。使反 應混合物於IN NaOH與DCM之間作分液處理。將水層以DCM 144325-sp-20091130-4 -293- 201030001 逆萃取（3x)，且使合併之DCM層脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。 使粗製物質藉由經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克）層析而 純化，以0%至100% EtOAc在己烷中之梯度液，接著以EtOAc 中之10% MeOH溶離，以提供1-(3-(2-氟基吡啶-3-基）四氫吡咯 -1-基）乙酮，為黃褐色油。[M+H] = 209.2。
步驟3· 1-(3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）四 氫吡咯-1-基）乙酮 於玻璃微波反應容器中，裝填1-(3-(2-氟基吡啶-3-基）四氫 吡咯-1-基）乙酮（86毫克，0.41毫莫耳）、（1H-苯并[d]咪唑-2-基） (4-羥苯基）甲酮（197毫克，0.826毫莫耳）、碳酸铯（309毫克， 0.95毫莫耳）、碘化銅（i) (79毫克，0.413毫莫耳）及NMP (1.4毫 升）。使反應混合物脫氣，並以N2沖洗，且在Emrys Optmizer 微波反應器（Personal Chemistry, Biotage AB 公司，Upssala, Sweden) @ 中，於200°C下加熱1小時。在冷卻至室溫後，使反應混合 物於EtOAc與IN NH4C1之間作分液處理。以EtOAc逆萃取（2x) 水層，並將合併之有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04) ，及濃縮。使粗製物質經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（40克） 層析，以0%至100% EtOAc在己烷中之梯度液，然後以EtOAc 中之5% MeOH溶離，接著研製以醚，乾燥，以提供1-(3-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）四氫吡咯4-基）乙 144325-SP-20091130-4 •294- 201030001 酮，為灰白色固體。MS (ESI,正離子）m/z: 427.1 (M+l)· IC50 (uM) +++++ ° 囷式45
V N
實例221 : 1-(3-(3·(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基)p比畊-2-基） 六氫吡啶-1·基）乙酮
步驟1. 3-(2-(4-(乙氧羰基）苯氧基）吡啶-3·基）一氮四園.1_羧酸 第三-丁酯 於鋅粉(217毫克，3.31毫莫耳）在DMA (2毫升）中之懸浮液 144325-sp-20091130-4 -295- 201030001 内’在室溫下’慢慢添加氣基三甲基矽烷（67 3微升，〇 532 毫莫耳）與1,2- 一漠乙烧(45.9微升，0.532毫莫耳）。將所形成 之漿液攪拌15分鐘，接著，將3-碘基一氮四園小羧酸第三_ 丁知（753毫克’ 2.66毫莫耳）添加至上述混合物中（溫和放 熱）。將此懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。 將鋅溶液經由注射器添加至4-(3-溴基ρ比咬-2-基氧基）苯甲 酸乙醋（_ 毫克，1.862 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2 · CH2C12 (65.2 毫克， α〇8〇毫莫耳）及璜化銅（Ι) (30·4毫克，0160毫莫耳）在DMA (1 〇 毫升）中，經Ar喷射而脫氣之溶液内。將溶液加熱至8〇t：，❹ 並授拌1小時。以半飽和NH4 C1使反應淬滅，且以EtOAc (3 X 10 毫升）萃取。使合併之有機溶離份脫水乾燥（MgS〇4)，濃縮， 及藉由 ISCO 純化（40 克 Si02，0-100% EtOAc/ 己烷），獲得 3-(2-(4- (乙乳幾基）苯氧基）p比咬-3-基）一氮四圜小叛酸第三_丁酯，為 淡褐色油。
步称2· (4-(3-(—氮四園_3_基 >比啶_2·基氧基）苯基)(1H-苯并[d]咪 唑-2-基）甲酮 於1-(二異丙氧基曱基）_1H_苯并[d]咪唑（318毫克，丨28〇毫莫 耳）在THF (5毫升）中之溶液内，在〇cc下，添加LiHMDS (0.753 毫升，0.753毫莫耳），歷經1分鐘。將反應物攪拌5分鐘， 然後’在0°C下’將6毫升溶液之3.5毫升（1.0理論當量之鋰 144325-sp-20091130-4 -296- 201030001 苯并。米嗤）添加至3-(2-(4-(乙氧羰基）苯氧基）吡啶-3-基）一氮四 圜-1-羧酸第三-丁酯（300毫克，0.753毫莫耳）在THF (3毫升） 中之溶液内。將反應物在〇°c下攪拌3〇分鐘。LCMS顯示僅 5%轉化率。添加苯并咪唑之其餘溶液，並將反應物在〇。〇 下擾拌1小時。LCMS顯示起始物質對所要產物之2:1比例。 以2N HC1 (15毫升）使反應淬滅，且溫熱至室溫，及攪拌過夜。 以固體Na2C〇3使水層中和，並以CH2C12(2 X 25毫升）萃取水 層。將合併之有機離份以飽和NaC1洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ’及濃縮。接著，使粗製物質溶於Me〇H (3毫升）中，且添 加一氧陸圜中之4.0M HC1。將反應物在室溫下攪拌2小時， 然後濃縮’獲得粗製胺鹽酸鹽，將其取至下一步驟，無需 純化。
N
❹步驟3· 1_(3·(2·(4·(1Η-苯并间咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶基）一 氮四困-1-基）乙酮 於（4-(M—氮四圜各基）吡啶_2_基氧基）苯基）(ih苯并间咪 嗤-2-基）甲_ (279毫克，0.753毫莫耳）在dmf (ι 〇毫升）中之溶 液内，添加三乙胺（0.386毫升，3.〇1毫莫耳）與Hm咪吐-^ 基）乙嗣_毫克，_4毫莫耳）。猛然析出㈣，故添加THF (2毫升），以獲得均勻溶液，並將反應物在室溫下攪拌 時。以飽和NaHC〇3使反應混合物淬滅，且以cH2Ci2(3x5毫
V 144325-sp-20091130-4 -297- 201030001 升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，接 著藉RPHPLC純化，獲得1-(3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧 基）峨啶-3-基）一氮四圜-1-基）乙酮（35毫克，0.085毫莫耳， 11.27%產率’歷經2個步驟），為白色固體。MS (ESI，正離子） m/z ： 413.0 (M+l). IC50 (uM) +++++ °
實例222 : Ν·(4-(3-(四氩呋喃·2-基风啶·2·基氧基）苯基）苯并[d] 噏唑·2-胺
步驟1. Ν_(4-(3-填基吡啶·2·基氧基）苯基）苯并[d>塞唑-2_胺 將2-氟基-3-碘基吡啶(4.93克，22.11毫莫耳）、4-(苯并[处塞 唑-2-基胺基）盼（6.16克，25.4毫莫耳）及碳酸鉋（10.81克，33.2 毫莫耳）在DMSO (50毫升）中之混合物，於80°C下加熱過夜。 144325-SP-20091130-4 -298· 201030001 使反應物冷& s + 7部至室溫，並倒入水（200毫升）中。以EtOAc萃取 / \ ~J V V- χ /合、t ’且將合併之有機層以鹽水洗滌，於矽膠上蒸發， 及藉心、驟式層析純化（Isco (24〇克）），以EtOAc :己烧（0:1—1:1) X件白色結晶性固體。MS (ESI，正離子）m/z : 445.8 (M+1)。
參步驟2· Ν·(4-(3-(2,3-二氫呋喃_2_基）吡啶-2.基氧基）苯基）苯并[d] 嘧唑-2·胺 將N-(4-(3-碟基吡啶·2_基氧基）苯基）苯并[d>塞唑_2胺（〇.4〇3 克’ 0 905毫莫耳）、N-曱基二環己基胺(0.400毫升，1.886毫莫 耳’ Aldrich)、雙（三_第三_丁基膦）把⑼(〇 〇45克，〇 〇88毫莫耳，
Strem)及2,5-二氫呋喃（0.500毫升，6.78毫莫耳，Aldrich)在5毫 升二氧陸園中之混合物於氬大氣下加蓋，並在室溫下攪拌3 小時’然後在45T：下加熱過夜。將反應混合物以MeOH稀釋， ❹於矽膠上蒸發，及藉急驟式層析純化(Isco (40克）），以MeOH 中之2MNH3 : CH2C12(0:1—3:97)溶離，獲得白色非晶質固體。 MS (ESI,正離子）m/z : 386.0 (M+1)。
步驟3. Ν-(4-(3·(四氫呋喃_2_基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞 唑·2-胺 144325-SP-20091130-4 -299- 201030001 將乂(4-(3-(2,3-二氫吱咕-3-基）p比啶_2_基氧基）笨基）苯并[d]嘧 嗤-2-胺（0.258克’ 0.666毫莫耳）與1〇%把/碳_6〇克，〇 564毫 莫耳）在EtOH (5毫升）中之混合物抽氣，並以氫滌氣。6小時 後，將反應物以MeOH稀釋，於矽膠上蒸發，及藉急驟式層 析純化（Isco (40克））’以EtOAc :己烷（0:1— 1:1)溶離，獲得白 色結晶性固體。MS (ESI，正離子）uj/z : 390.0 (M+l). IC50 (uM) +++++° 圖式47
實例223: (R)-(1H-苯并[d]咪唑·2-基）(4-(3-(四氫呋喃丨基 >比啶·2-基氧基）苯基）甲酮與⑻-(1Η·苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫吱喃 -2-基 >比啶_2·基氧基）苯基）甲鲷
步驟1. (1H-苯并[d]咪唑·2·基)(4-(3·(2,3-二氫呋喃-3-基 >比啶-2-基 氧基）苯基）甲酮與（1Η·苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2,3-二氫呋喃-2- 144325-sp-20091130-4 •300· 201030001 基)峨啶-2-基氧基）苯基）f嗣 將（1H-苯并[d]咪嗤-2-基）(4-(3-溴基p比唆-2-基氧基）苯基）甲酮 (1.522克’ 3.86毫莫耳）、2,5-二氫呋喃（1.400毫升，18.98毫莫 耳，Aldrich)、N-環己基-N-甲基環己胺（1.600毫升，7.54毫莫 耳’ Aldrich)及雙（三-第三-丁基膦）飽（〇) (〇 194克，〇 38〇毫莫耳， Strem)在二氧陸圜（10毫升）中之混合物，於氬大氣下密封在 微波容器中，並在8CTC下以熱方式加熱6小時。將反應物以 EtOAc稀釋，且以水⑻與鹽水（1χ)萃取混合物。使有機混合 _ 物於矽膠上蒸發，及藉急驟式層析純化（Isco (120克）），以 EtOAc :己烧（〇:卜1:2)溶離，獲得65〇毫克（1H_苯并间咪唑_2_ 基）(4-(3-(2,3-二氫呋喃-2-基）吡啶_2-基氧基）苯基）甲酮與325毫 克（1H-苯并[d]咪唑·2-基）(4-(3-(2,3-二氫呋喃-3-基㈣啶_2-基氧 基）苯基）甲嗣。
步驟2· (1Η_苯并[d]咪唑_2·基）(4-(3-(四氫呋喃.2·基 >比啶-2·基氧 基）笨基）曱_ 將（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2,3-二氫呋喃-2_基）Ρ比啶-2-基 氧基）苯基）甲酮（0.650克，1.695毫莫耳）與氫氧化鈀，20重量 % pd (乾重為基準）於碳上’經潤濕，degussa型el〇1 ne/w (〇 21〇 克’ 0.299毫莫耳，Aldrich)在二氧陸圜（10毫升）中之混合物， 於室溫下以氫（1大氣壓’ 3x)抽氣/滌氣6小時。過濾反應物， 並使遽液濃縮至乾涵。將此物質取至下一步驟，無需進一 144325-sp.20091130-4 -301 - 201030001 步純化。 將（1H-苯并[d]咪唑-2_基）(4_(3•(四氫呋喃_2基）吡啶_2基氧 基）苯基）甲醇（0.659克，1.7毫莫耳）與（1H-苯并间咪唑·2_基） (4-(3-(四氫呋喃_2_基）吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮（〇 655克，17〇〇 毫莫耳）及經活化之氧化錳(iV)(1.37克，1576毫莫耳，strem) 在CHCl3(50毫升）中之混合物，於氬氣及50°C下加熱1小時。 使反應物冷卻至室溫，經過石夕藻土過濾，及在真空中濃縮， 而知所要之產物。MS (ESI，正離子）in/z : 386.0 (M+1). IC50 (uM) +++++ °
實例224 : Ν·(4·(3-(四氫呋喃-3-基）吡啶·2-基氧基）苯基）苯并[d] 噻唑·2·胺 144325-sp-20091130-4 -302· 201030001
步驟1.3-(2,3-二氳呋喃_3_基)-2-氟基吡啶 於裝有2-敗基-3-埃基p比β定（15.05克，67.5毫莫耳，Asymchem)、 四丁基氣化銨（18.80克，67.6毫莫耳，Alfa Aesar)、碳酸鉀（28.60 克，207毫莫耳，Aldrich)及醋酸鈀（II) (1.48克，6.59毫莫耳， Strem)之中500毫升rbf中，添加DMF (75毫升），接著為2,5-二 氫呋喃（50.00毫升，678毫莫耳，Aldrich)，並將反應混合物於 25°C下激烈攪拌2小時。將混合物倒入500毫升水中，且將 混合物以EtOAc萃取（3x)。使合併之有機層於矽膠上蒸發， 及藉急驟式層析純化（Isco (330克）），以EtOAc :己烷（0:1— 1:2) 溶離，獲得透明無色油。MS (ESI,正離子）m/z : 166.1 (M+1)。
步驟2· 2-氣基-3-(四氮咬鳴-3·基 >比咬 將3-(2,3-二氫呋喃-3-基）-2-氟基吡啶（5.26克，31.8毫莫耳）與 氫氧化鈀，20重量％ pd (乾重為基準）於碳上，經潤濕（2.500 克，3.56毫莫耳）在THF (50毫升）中之混合物以氫抽氣/滌氣 (3x)。將混合物於氫（1大氣壓）及室溫下激烈攪拌過夜。使 混合物經過矽藻土墊過濾，並使濾液濃縮至乾涸，獲得透 明無色油。MS (ESI,正離子）m/z : 168.1 (M+1)。 144325-sp-20091130-4 -303- 201030001
步称3· N-(4-(3-(E9氫吱喊-3-基）p比咬·2·基氧基）苯基）苯并[d]p塞 唑_2_胺 於玻璃微波反應容器中，裝填DMSO (10毫升）中之2_氟基 -3-(四氫咬β南-3-基）p比β定（1.00克’ 5.98毫莫耳）、4-(笨并[d]n塞〇坐 -2-基胺基）酴（1.56克，6.44宅莫耳）及碳酸絶（4.88克，14.98毫 莫耳）。將反應混合物密封於氬氣下，並在l〇〇°c下以熱方 式加熱24小時。使反應物冷卻至室溫，且以水稀釋。產物 轉變成膠質’並將水溶液傾析。將膠質於MeOH上授拌1小 時，造成沉澱物，將其過濾，以MeOH洗滌，及在真空中乾 餘’而得標題化合物’為白色結晶性固體。MS (ESI正離子） m/z : 389.9 (M+l). IC50 (uM) +++++。 圖式49
-3-基 >比啶-2-基氧基）苯基）甲酮 在室溫下’於碳酸铯（0.441克，1.354毫莫耳）與（1H-苯并[d] 咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-3-基）吡啶_2_基氧基）苯基）甲酮 (0.350克，0.908毫莫耳）在DMF (5毫升）中之漿液内，添加μ 144325-$ρ-20091130-4 -304- 201030001 溴基-2-氟基乙烷（0.090毫升，1.21毫莫耳）。1.5小時後，使混 合物於DCM/水之間作分液處理。以DCM萃取（3x)水層，並 將合併之有機層以水洗滌，且以Na2S04脫水乾燥。過濾溶 液，及在真空中濃縮。使殘留物溶於DMSO/MeOH中，並藉 由逆相 HPLC 純化（Gilson; Gemini-NX 10 //C18 110A AXIA，100 X 50 毫米管柱），以〇.1%TFA-H20: 0.1%TFACH3CN(9:1~^ 1:9)溶離。 將含有所要產物之溶離份合併，及在真空中濃縮。使殘留 物溶於MeOH中。且裝填至SCXII藥筒上，以MeOH，接著以 β MeOH中之2ΜΝΗ3溶離，獲得灰白色結晶性固體。MS (ESI，正 離子）m/z : 432.0 (M+l). IC50 (uM) +++++。 圖式50
實例226 : 3-(2_(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2·羰基）苯氧基风啶-3·基）環 戊-2-稀酮 將（1H-笨并[d]咪唑-2-基）(4-(3-漠基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮 (500毫克，1.268毫莫耳）、l〇5°C之2-環戊烯-1-酮（0.410毫升， 5.07毫莫耳）及雙（三-第三-丁基膦）鈀（〇) (64.8毫克，0.127毫莫 耳）在二氧陸圜（4毫升）中之懸浮液加蓋，脫氣，及以氬回 144325^sp-20091130-4 -305 - 201030001 填。將反應物在105°C下加熱。6小時後，使反應物冷卻至 23°C ’在真空中濃縮’並藉矽膠層析純化（溶離劑：4〇_1〇〇% EtOAc/己烷）’獲得產物，為黃色固體。Ms (ESI，正離子）m/z : 396.1 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇 囷式51
實例227 ·· (1H-苯并[d]味唑-2-基）(4_(3·(3·經基環戊基 >比啶-2-基 氧基）苯基）甲酮
步驟1· 3-(2-(4-((1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(羥基）甲基）苯氧基)Ρ比啶 -3-基)環戊_2_烯酵 使3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氡基）Ρ比啶_3_基）環戊-2- 144325-SP-20091130-4 •306- 201030001 烯酮（2125毫克，5.37毫莫耳）與氣化铈（III) (1325毫克，5 37毫 莫耳）在四氫呋喃（300毫升）與甲醇（3〇.〇毫升）中之懸浮液， 在氮氣下冷卻至0。(：。以4份批料添加硼氫化鈉（813毫克， 21.50毫莫耳），歷經20分鐘。使反應物溫熱至23它，歷經2 小時。於4小時之總反應時間後，以飽和氣化銨溶液（1〇毫 升’慢慢地-起泡）使反應淬滅。將溶液以Et〇Ac (5〇〇毫升） 稀釋，並以飽和氣化錄溶液（1〇〇毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥’在真空中濃縮，及藉矽膠層析純化 ❹（溶離劑：1-8%甲醇/二氯甲烷），獲得產物，為黃色薄膜。
步驟2· 3·(2·(4-((1Η-苯并[d]咪唑-2·基）(經基）甲基）苯氧基)峨啶 -3-基)環戊醇 於氮氣下’將3-(2-(4-((1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(羥基）曱基）苯氧 ❹基Μ啶-3-基）環戊-2-烯醇（780毫克，1.953毫莫耳）在四氫吱味 (50毫升）中之溶液，以鈀10重量％/活性碳（2〇8毫克，〇 195 毫莫耳）處理。將反應燒瓶裝上氫氣瓶，且經過真空_氫循 環法循環（3χ)。將反應物於氫下加熱至40。(：。5小時後，使 反應物冷卻至23。(： ’並經過矽藻土過濾。將濾餅以四氮咬 喃（200毫升）洗滌，合併濾液，及濃縮，獲得產物，為白色 固體。MS (ESI，正離子）m/z : 402.1 (Μ+1)。 144325-sp-20091130-4 -307- 201030001
步驟3· (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羥基環戊基风啶·2-基氧 基）苯基）曱酮 將3-(2-(4-((1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(羥基）曱基）苯氧基风啶各 基）環戊醇（780毫克，1.943毫莫耳）在四氫呋喃（2〇毫升）與二 氣甲烷(50毫升）中之溶液，以二氧化錳（1351毫克，15 54毫 莫耳）處理。將反應物於23°C及氮氣下攪拌。3小時後，使 反應物經過石夕藻土過濾，將濾餅以四氫吱喃（2〇〇毫升）洗 務，合併濾液’在真空中濃縮，並藉矽膠層析純化（溶離劑： 1-5%甲醇/二氣甲院）’獲得產物，為白色固體。(esi，正 離子）m/z : 400.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。
-2·稀網 實例228 : 3-(2-(4-(苯并[d]魂唑·2·基胺基）苯氧基)P比啶_3_基)環戊 將N-(4-(3->臭基p比咬-2-基氧基）苯基）苯并[外塞嗤_2_胺（_毫 克，1.506毫莫耳）、2-環戊烯-1-酮（0.609毫升，7.53毫莫耳）、 正-甲基二環己基胺（0.959毫升，4.52毫莫耳）及雙（三·第： 丁基膦）鈀（0) (77毫克，0.151毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）中之 溶液加蓋，脫氣，及以氬回填。將反應物加熱至9(rc。6小 144325-SP-20091130-4 -308- 201030001 時後，將反應物加熱至mrc。36小時後，使反應物冷卻至 23°C，以EtOAc (150毫升）稀釋，並以水（1〇〇毫升）與鹽水 毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，在真空中濃縮，及藉矽膠 層析純化（溶離劑：0.5-3%曱醇/二氣甲烷），獲得產物為 黃色固體。MS (ESI,正離子）jjj/z : 400.1 (M+i)。 圖式S2
® 實例229: 3·(2-(4·(苯并[d]p塞唑·2-基胺基)苯氧基)峨啶·3_基）環戊醇
步驟1.3-(2-氟基吡啶.3·基)環戊-2-烯酮 將3-溴基-2-氟基吡啶(4克，22.73毫莫耳）、2-環戊烯-1-酮 (7.35毫升’ 91毫莫耳）、正-甲基二環己基胺（12.05毫升，56.8 毫莫耳）及雙（三-第三-丁基膦）鈀（〇) (0.581克，1.136毫莫耳） 144325-SP-20091130-4 -309- 201030001 在1，4-二氧陸圜（50毫升）中之溶液，於加蓋容器中加熱至1〇5 °C。21小時後，使反應物冷卻至23。〇，以Et〇Ac (4〇〇毫升） 稀釋’並以水（150毫升）與鹽水（150毫升）洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥’在真空中濃縮’及藉石夕膠層析純化（溶離劑：仏5〇% EtOAc/己烷）’獲得產物，為黃色固體。MS(ESI，正離子） 178.0 (M+1)。
步驟2· 3·(2·氟基吡啶-3·基）環戊·2-稀醇 使3-(2-氟基吡啶-3-基）環戊-2-烯酮（1582毫克，8.93毫莫耳） 在四虱ρ矢喃（20毫升）與甲醇（2〇毫升）中之溶液，於氮氣下冷 卻至0°C。添加氯化鈽（III) (2201毫克，8.93毫莫耳），接著以 4份批料添加硼氫化鈉（676毫克，17.86毫莫耳），歷經15分 鐘。30分鐘後，以飽和氣化銨溶液（2〇毫升_起泡）使反應淬 滅，並於二氯甲炫> (100毫升）與飽和氣化錢溶液（3〇毫升）之 間作分液處理。分離有機層，且以二氯甲烷（5〇毫升）萃取_ 水層。合併有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，獲得產物， 為黃色油。MS (ESI，正離子）m/z : 180.1 (M+1)。
步驟3. 3-(2·氟基吡啶-3-基)環戊醇 將3-(2-氟基p比啶-3-基）環戊-2-烯醇（1184毫克，6.61毫莫耳） 144325-sp-2009] 130-4 -310. 201030001 在四氫呋喃（40毫升）中之溶液，以鈀1〇重量％/活性碳（7〇3 毫克，0.661毫莫耳）處理。將反應混合物在真空下抽氣，並 以氫回填（3X)，且於氫及攪拌。4小時後，使反應物 經過矽藻土過濾，將濾餅以1:1甲醇：二氣甲烷（5〇毫升）洗 滌，合併濾液，及濃縮，獲得產物，為黃色油。MS (ESI，正 離子）m/z : 182.0 (M+1)。
步驟4.3-(2-(4-(苯并[朴塞唑-2-基胺基）苯氧基 >比啶·3_基)環戊醇 將3-(2-氟基吡啶-3-基）環戊醇（869毫克，4.80毫莫耳）、4-(苯 并[d>塞嗤-2-基胺基）齡(2324毫克’ 9.59毫莫耳）及碳酸絶（3281 宅克’ 10.07宅莫耳）在N-甲基-2-四氫n比洛綱（8毫升）中之懸浮 液，於氮氣下加熱至13CTC。9小時後，使反應物冷卻至23 °C，以EtOAc(500毫升）稀釋，並以lNNaOH溶液(6x150毫升） φ 與鹽水（150毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，在真空中濃縮， 及藉矽膠層析純化（溶離劑：1-4%曱醇/二氣甲烷），獲得產 物’為黃褐色固體。MS (ESI，正離子）m/z: 404.1 (M+1). IC50 (uM) +++++ ° 144325-sp-20091130-4 311 - 201030001 圖式53
實例230 : 3-(2-(Φ(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)吡啶_3_基）環 戊鲷
步驟1. (1H_苯并[d]咪唑.2·基)(4-(3·埃基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮 使2-氟基-3-碘基吡啶（3.052克，13.69毫莫耳）、（1H-苯并[d] 。米嗤-2-基）(4-羥苯基）曱酮（4.89克，20.53毫莫耳）及碳酸鉋（7.58 克’ 23.27毫莫耳）在N_甲基_2_四氫吡咯酮（20毫升）中之溶液 脫氣’並加熱至115。(：。64小時後，使反應物冷卻至23。(：， 以EtOAc (250毫升）稀釋，且以水（1〇〇毫升）與鹽水（75毫升） 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，在真空中濃縮，及藉矽膠層析純 144325-sp-20091130-4 •312· 201030001 化（溶離劑：0.5-1.5%甲醇/二氯甲烷）’獲得產物，為黃色固 體。MS (ESI，正離子）m/z : 404·1 (M+1)。 ΟΗ 步驟2.環戊-2-烯醇 於圓底燒瓶中，添加2-環戊烯-1-酮（18.73毫升，224毫莫耳） 、曱醇（559毫升）及氯化鈽（iii)七水合物（83克，224毫莫耳）， 並在0 C下授拌，然後，分次添加蝴氫化鈉（15 75毫升，447 φ 亳莫耳）’歷經2小時。氫化物之每一次添加，獲得大放熱。 在添加完成時，將灰白色懸浮液在室溫下攪拌16小時，然 後在減壓下移除溶劑，產生淡紫色固體。使粗製固體以醋 酸乙酯溶解，並以NH4 OH在水中飽和溶液洗務。使合併之 有機物質以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮成透明油β將此油以 水稀釋’且以醋酸乙酯（3 X 40毫升）萃取，以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾，及在高真空下濃縮，獲得環戊烯醇，為透明 油。 〇
步驟3· 3·(2·(4-(1Η·苯并[d]咪唑_2-羰基)苯氧基 >比啶-3-基)環戊酮 於圓底燒瓶中，將（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-碘基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮（4.138克，9.38毫莫耳）、環戊-2-烯醇（3.16 克’ 37.5毫莫耳）、四丁基氣化銨(2.87克，10.32毫莫耳）、醋 酸鉀（1.841克，18.76毫莫耳）及醋酸鈀（II) (0.211克，0.938毫莫 144325-sp-20091130-4 - 313 - 201030001 耳）在乙腈（30毫升）（使氬起泡通過，歷經3〇分鐘）與水（3.00 毫升）中之懸浮液以隔片加蓋，脫氣，以氬回填，並加熱至 85 C。23小時後’使反應物冷卻至23°C，以二氣甲烧(2〇〇毫 升）稀釋，且以鹽水（2x 150毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥， 在真空中濃縮’及藉石夕膠層析純化（溶離劑：35-50% EtOAc/ 己炫），獲得產物，為灰白色固體。MS (ESI,正離子）m/z: 398.1 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇
實例231. 3-(2-(4-(苯并[d]p塞”坐_2_基胺基）苯氧基)Ρ比咬_3·基)環戊嗣
步驟1. Ν-(4-(3-埃基ρ比咬-2·基氧基）苯基）苯并[扑塞峻-2-胺 將2-氟基-3-破基p比咬（1.674克，7.51毫莫耳）、4-(苯并[外塞 唑-2-基胺基）盼（2.73克’ 11.26毫莫耳）及碳酸鉋(4.16克，12.76 宅莫耳）在N-曱基-2-四氫叶b 0各酮（10毫升）中之懸浮液脫氣， 並加熱至120 C。3小時又30分鐘後，使反應物冷卻至23°c， 以EtOAc (200宅升）稀釋’且以水（1〇〇毫升）與鹽水（1〇〇毫升） 洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，在真空中濃縮，及藉矽膠層析純 化（溶離劑：0-1%甲醇/二氣甲烷），獲得產物，為灰白色固 體。MS (ESI，正離子）m/z : 445.9 (M+1)。 144325-sp-20091130-4 • 314- .0 201030001
α° 步驟2.3-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2·基胺基）苯氧基 >比啶·3-基)環戊酮 使Ν-(4-(3-碘基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺（493毫 克，1.107毫莫耳）、環戊-2-烯酵(373毫克，4.43毫莫耳）、醋 酸鉀（217毫克，2.214毫莫耳）、四丁基氣化銨（338毫克，1.218 毫莫耳）及醋酸鈀（II) (24.86毫克，0.111毫莫耳）在乙腈（3毫 ® 升）與水（0.300毫升）中之懸浮液脫氣，並以氬回填。將反應 物加熱至90°C，歷經18小時。添加醋酸鈀(Π) (24.86毫克，0.111 耄莫耳），且將反應物加蓋，脫氣，及充填氣，並在微波中 加熱至135°C，歷經1小時。將粗製反應混合物以二氣甲烷(75 毫升）稀釋，且以鹽水（75毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥， 在真空中漠縮，及藉石夕膠層析純化（溶離劑：35-50% EtOAc/ 己烷），獲得白色固體。使其在製備型HPLC系統上進一步 ❹ 純化（並藉由在二氯曱烧與飽和碳酸氫納溶液之間分配而 自由驗化），獲得產物’為白色固體。MS (ESI，正離子）m/z : 402.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-4 315- 201030001 圚式54
實例232 : (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基-3-(三氟甲 基)環戊基 >比咬-2-基氧基）苯基）曱酮 .。& 步驟1 3-(2·氟基p比咬-3-基)環戊_2_烯酮 於圓底燒瓶中’添加雙（三-第三-丁基）膦鈀（0.591克，1.156 毫莫耳）’然後密封，並抽空，且以氮回填。接著，添加環 戊-2-稀酮（7.48毫升’ 93毫莫耳）、N-環己基-N-甲基環己胺 (14.73毫升’ 69.4毫莫耳）及3_溴基_2_氟基吡啶（4.07克，23.13 毫莫耳）’然後添加二氡陸圜（25毫升）。將反應混合物於氮 氣及110°C下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以 水稀釋’且以醋酸乙酯萃取，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過 144325-sp-20091130-4 -316- 201030001 滤’及在減壓下濃縮。使粗製化合物藉管柱層析純化（醋酸 乙酯/二氯甲烷），獲得3_(2_氟基吡啶各基）環戊_2_烯酮，為 橘色固體。MS (ESI，正離子）Μ : i78 〇 (M+1)。
步驟2· 3-(2-氟基吡啶各基)4•(三氟曱基)環戊_2_烯醇 將3-(2-氟基吡啶冬基）環戊_2_烯酮（19克，1〇.72毫莫耳）在 ❹四氫呋喃（30毫升）中之溶液，以（三氟甲基）三曱基矽烷（1.906 克，13.40毫莫耳），接著以THF中之氟化四正丁基銨i 〇m (0.536毫升，0.536毫莫耳）處理。反應物轉變成暗色，並於 氮氣及23°C下攪拌。 於2小時後，添加更多（三氟曱基）三曱基矽烷（19〇6克， 13.40毫莫耳）與THF中之氟化四·正-丁基銨1〇M (〇 536毫升， 0.536毫莫耳）。總計4小時後，添加1〇%鹽酸溶液（5〇毫升）， 並將反應物攪拌U分鐘。以EtOAc (200毫升）稀釋溶液，且以 10%鹽酸溶液(50毫升）、水（5〇毫升）及鹽水(5〇毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，在真空中濃縮，並藉矽膠層析純化（溶 離劑：10-45%EtOAc/己烷），獲得產物，為黃色油。MS(ESI，正 離子）m/z : 248.0 (M+1)。
步称3.3-(2-氟基吡啶各基.(三氟曱基)環戊醇 144325-sp-20091130-4 -317- 201030001 將3-(2-氟基吡啶_3_基)-1-(三氟曱基）環戊_2_烯醇(940毫克， 3.80毫莫耳）在四氫嗅喃（35毫升）中之溶液，以把1〇重量％/ 活性碳（202毫克，0.190毫莫耳）處理。將反應混合物經過3 次真空-氫循環而滌氣’並於氫及23。(：下攪拌。18小時後， 使反應物經過矽藻土過濾，且將濾餅以四氫呋喃（50毫升） 洗滌。使合併之濾液濃縮，獲得產物，為黃色油^ MS (ESI，正 離子）m/z : 250.0 (M+1)。
步驟4. (1H·苯并[d]咪唑·2·基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基-3-(三氟甲基） 環戊基 >比啶·2·基氧基）苯基）甲酮 於含有碳酸铯（1634毫克’ 5.02毫莫耳）、（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-經苯基）曱酮（717毫克’ 3.01毫莫耳）及3-(2-氟基p比咬-3-基）-1-(三氟甲基）環戊醇（500毫克，2.006毫莫耳）之小玻瓶中， 添加NMP (13.400毫升）。將混合物使用微波照射在2〇〇〇c下加© 熱5小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以5N NaOH洗滌， 然後，使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使所形成之橘色油藉管柱層析純化（醋酸乙酯/二氣甲 烧）’獲得淡橘色油。將此物質以醋酸乙酯稀釋，且以水與 ION NaOH洗蘇，接著，將混合物藉由SFC分離成其組份，其 包含兩種產物，經破認為對掌異構物，藉NMR。MS (ESI，正 離子）m/z : 468·2 (M+l)_ IC50 (uM) +++++。 144325-sp-20091130-4 -318- 201030001
實例233: (1H-苯并[d]咪唑-2·基)(4-(3-((lS，3R>3-羥基-3-甲基環戊 基)峨啶-2-基氧基）苯基）甲酮
步驟1 : 3-(2-氟基吡啶-3.基)小甲基環戊.2·烯醇 於3-(2-氟基吡啶-3-基）環戊-2-烯酮（1克，5·64毫莫耳）在THF (28.2毫升）中之溶液内，逐滴添加溴化甲基鎮（4 7〇毫升， 14.11窀莫耳），歷經5分鐘。將深褐色溶液在室溫下授拌3 小時，然後以氯化銨水溶液慢慢地使反應淬滅。將粗製反 應物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮成深褐色油。使粗製化合物藉管柱 φ 層析純化（醋酸乙酯/二氣甲烷），而得3-(2-氟基吡啶-3-基）-1-甲基環戊-2-烯醇，為透明油。]^出31，正離子）111/2:194.1(]\4+1)。
步驟2: 3-(2-氟基吡啶-3-基)-1-甲基環戊醇 於150毫升圓底燒瓶中’添加3-(2-氟基p比咬_3-基）-1-甲基環 戊-2-烯醇（282.8毫克，1.449毫莫耳，78%產率）與乙醇（14.900 144325-sp-20091130-4 -319· 201030001 毫升），然後添加把/碳10重量％ (15〇毫克，1 410毫莫耳）， 接著為四氫呋喃（3.73毫升）沖洗液。將反應容器經空氣滌 氣，並以氫回填，然後在室溫下攪拌2小時。使反應混合物 以醋酸乙酯經過矽藻土墊過濾，及在減壓下濃縮成淡黃色 油。MS (ESI，正離子）μ : 196.2 (M+1)。
步驟3 : (1Η_苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3·羥基_3·曱基環戊 基>*比啶·2·基氧基）苯基）甲嗣 於含有3-(2-氟基吡啶-3-基）-1-甲基環戊醇（57〇毫克，2 92毫 莫耳）、（1H-本并[d]p米唾-2-基）(4-經苯基）甲酮（1〇43毫克，4 38 毫莫耳）及碳酸铯（2378毫克，7.30毫莫耳）之小玻瓶中，添加 NMP (5.389毫升），然後密封，並將容器以氮經空氣滌氣。 將反應混合物使用微波照射，設定在l8〇°c下加熱5小時。 將其以醋酸乙酯稀釋，且以5NNaOH洗滌。使有機層以硫酸 鎮脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮成褐色油。使非對映 異構物之粗製混合物藉由SFC純化，而產生四種化合物。 MS (ESI,正離子）m/z : 414.2 (M+1). IC50 (uM) +++++。
實例234 : 3-(2-(4-(苯并[扑塞唑-2_基胺基）苯氧基）峨咬_3•基μ 144325-sp-20091130-4 -320- 201030001 甲基環戊醇 於20毫升微波小玻瓶中，添加在NMP(3585微升）中作成溶 液之碳酸鉋（1460毫克，4.48毫莫耳）、4-(苯并[d]噻唑-2-基胺 基）盼（565毫克，2_331毫莫耳）及3-(2-氟基吡啶-3-基H-曱基環 戊醇（350毫克，1.793毫莫耳）。將反應混合物使用微波照射 加熱至180°C，歷經3小時。以水稀釋反應物，並以醋酸乙 酯萃取’然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮 成深褐色油。非對映異構混合物藉由SFC之三次純化，獲 〇 得四種化合物。MS (ESI，正離子）m/z ·· 418.2 (M+l). IC50 (uM) +++++ °
實例235 : 1H-苯并咪唾-2-基(4-((3-(1,1·二氧化四氫-2H-硫代喊 144325-sp-20091130-4 .321- 201030001 味·4·基>2·咐啶基）氧基）苯基）甲酮
步驟1 :三氟曱烷磺酸3,6·二氫_211_硫代哌喃_4_基酯 於二氫-2H-硫代哌喃_4(3H)-酮（5.0克，43Ό毫莫耳）在THF (30 毫升）中之經攪拌溶液内，在_78°c下，添加逐滴lda(25.8毫 升’ 51，6毫莫耳）。於攪拌1小時後，添加2 (n，n雙（三氟甲基 續醯基）胺基)-5-氣吡啶（17.74克，45.2毫莫耳）在THF (50毫升） 中之溶液。然後’使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜，❿ 藉由飽和NH4Ci使反應淬滅，以醚萃取（3χ)，以MgS〇4脫水 乾燥’濃縮’及藉由ISCO純化（0-10% EtOAc/己烷），獲得黃 色油。MS (M+1) : 249.2。
步驟2 : 2-(3,6-二氫-2H-硫代喊喃-4-基)4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍園 將二氟曱烧績酸3,6-二氫-2H-硫代咬喃—4-基酯（4.5克，18.13 毫莫耳）、4,4,4'，4’，5,5,5'，5’-八甲基 _2,2，-雙（1，3,2-二氧硼伍圜）（6.90 克’ 27.2毫莫耳）、醋酸卸（5.34克，54.4毫莫耳）及PdCl2 (dppf)2 (1.480克，1.813毫莫耳）在對-二氧陸圜/H2〇 (1〇:1，22毫升） 中之混合物’於100°C下加熱24小時，冷卻，以EtOAc稀釋， 以Hz Ο洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，及藉由ISC〇純化 (0-10% EtOAc/ 己烧）’獲得黃色油。MS (M+1) : 227.1。 144325-sp-20091130-4 -322- 201030001
步驟3 : 3·(3,6·二氫·2Η-硫代哌喃-4-基）·2·氟基吡啶 在30分鐘内，將三氟甲烷磺酸3,6·二氫_2Η_硫代哌喃斗基 酯（4.0克’ 16.11毫莫耳）、2-氟基吡啶-3-基二羥基硼燒（2.498 克’ 17.72毫莫耳）、碳酸鈉（5.12克，48.3毫莫耳）及二氯雙（三 -鄰-甲苯基膦）鈀⑻（0·633克，0.806毫莫耳）在對_二氧陸圜 /1¾ Ο (10:1 ’ 22毫升）中之混合物’藉由微波於135。〇下加熱。 ❿使反應混合物冷卻，以H20稀釋，以EtOAc萃取（3x)，以MgS04 脫水乾燥’濃縮，及藉由ISCO純化（0-40% EtOAc/己烷），獲 得所期望之產物’為淡褐色油。MS (M+1) : 196,2。
步驟4 : 3-(1，1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4·基)-2·氟基吡啶 使3-(3,6-二氫-2H-硫代略喃-4-基）-2-氟基吡啶（1.3〇克，6.66毫 莫耳）在EtOH (15毫升）中之溶液，於室溫下，在把/碳（〇 7〇9 克，0.666毫莫耳）中氫化14小時。將固體過濾，且使濾液濃 縮，獲得淡黃色油。於2-氟基-3-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基）吡啶 (1.2克’ 6.08毫莫耳）、4-甲基嗎福啉4-氧化物（丨.781克，15.21 毫莫耳）在丙酮/水（7:3，30毫升）中之經攪拌混合物内，添 加氧化锇(VIII) (0.631毫升，0.304毫莫耳）。在室溫下持續攪 拌過仪。添加飽和亞硫酸氫納溶液（1〇毫升），並在15分鐘 内攪拌，以EtOAc萃取（3x)，以MgS04脫水乾燥，濃縮，而得 144325-sp-20091130-4 -323· 201030001 黃褐色固體。MS (M+l) : 230.2。
步驟5 ·· 1H-苯并咪唑-2·基(4-((3-(1,1-二氧化四氫·2Η-硫代哌喃 -4-基)·2-峨啶基）氧基）苯基）甲酮 於密封管中’在2小時内，將（1Η-苯并[d]咪唑·2_基）(4_羥苯 基）甲酮（0.485克，2.035毫莫耳）、3-(1，1-二氧化四氫_2H_硫代 味喃-4-基）-2-氟基吡啶(0.311克’ 1.356毫莫耳）及碳酸铯（1326 克’ 4.07毫莫耳）在NMP (5毫升）中之混合物，於2〇〇。〇下加 熱。使反應混合物冷卻’溶於Η2 Ο中，過濾深褐色固體， 藉由ISCO純化（50% EtOAc/己烧），獲得所期望之產物，為黃 褐色固體。MS (ESI,正離子）m/z : 448.1 (M+l). IC50 (uM) +++++。
Η 實例236: Ν·(4-(5·(四氫-2Η4喃-4-基)嘧啶-4_基氧基）苯基）苯并 144325-sp-20091130-4 -324- 201030001 [d>塞吐-2-胺
N-^N 步驟1· 4-氣基-5-(3,6-二氫-2H^痕喃-4-基）嘧啶 於150毫升可密封燒瓶中’添加在DME (45.3毫升）/水(7.56 毫升）中作成溶液之磷酸鉀（4.21克’ 19.83毫莫耳）、dppf (0.264 克，0.476毫莫耳）、二乙醯氧基鈀（0.053克，0.238毫莫耳）、 φ ‘氯基_5-碘基嘧啶（1.9〇7克，7.93毫莫耳）及2-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基)-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園（1.75克，8.33毫莫耳）。 將容器密封，並加熱至80°C，歷經20小時。使反應混合物 冷卻至室溫，且以水稀釋，然後以醋酸乙酯萃取。使合併 之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮成 深褐色油’使用之而無需純化D MS (ESI，正離子）m/z : 176.2 (M+1)。
步驟2 : 4-(5-(3,6_二氫-2H-喊喃.4·基）嘧啶_4-基氧基）苯胺 於150毫升可密封管件中，添加具有DMSO (23.700毫升）之 4-胺基酚（388毫克，3·56毫莫耳）、4氣基_5_(3,6二氫_2H^派喃 -4-基）嘧啶（700毫克，3.56毫莫耳）及碳酸铯（1218毫克，374 毫莫耳）。將谷器密封，並加熱至1〇(rc，歷經2小時。使反 應犯口物冷卻至室溫，且以水稀釋然後以醋酸乙酯萃取。 144325-sp-20091130-4 -325- 201030001 使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮成深褐色油，使用之而無需純化。MS (ESI，正離子）Wz : 270.0 (M+1)。
步驟3 : 4-(5-(四氫_2H#底喃-4-基)鳴啶-4-基氧基）苯胺 於壓力各器中，添加氫氧化把，把/碳（396毫克，2.82毫莫 耳）、乙醇（18.800毫升）及4-(5-(3,6-二氫-2如瓜喃-4-基）嘧唆-4· 基氧基）苯胺（760毫克’ 2.82毫莫耳）。將容器經空氣滌氣， 並以氫(45 psi)回填，然後加熱至5〇°c，歷經60小時。使其冷 卻至室溫，經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮，而得產物， 為暗黃色油。MS (ESI，正離子）m7z : 272.1 (M+1)。
步驟4: Ν·(Φ(5·(Ε9氫-2H^痕畴-4-基）痛啶-4-基氧基）苯基）苯并[d] p塞吐_2胺 於微波小玻瓶中，添加具有異丙醇（1.1毫升）之2-氣基苯 并[dM唑（68.5微升，0.553毫莫耳）與4-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基） 嘧啶-4-基氧基）苯胺（150毫克，0.553毫莫耳）。將反應物使用 微波照射在120°C下照射3小時。使粗製反應物在減壓下濃 縮。製備型HPLC獲得標的化合物，為鹽。將此物質以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌，並以二氣曱烷萃取，然後，使合併 144325-sp-20091130-4 -326- 201030001 之有機物質在減壓下濃縮成淡黃色油。MS (ESI，正離子）111/2: 405.0 (M+l). IC50 (uM) +++++ 〇 囷式57
實例237 : (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(φ(5-(1，2,3,6-四氫吡啶·4-基）峨 啶-4·基氧基）苯基）甲酮
步驟1: 4·(4_氣基嘧啶-5'基）-5,6-二氩吡啶·1(2Η)·叛酸第三·丁酯 於可密封管件中，添加磷酸鉀（1.308克，6 16毫莫耳）、dppf (0.051克’ 0.092毫莫耳）、醋酸鈀⑼(0.014克，0.062毫莫耳）、 4-氣基-5-碘基嘧啶（0.741克，3.08毫莫耳）及4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧蝴伍圜-2-基）-5,6-二氫p比咬-1(2H)-叛酸第三-丁酯（1 克’ 3.23毫莫耳）’接著為DME (17 60毫升）與水(2 93毫升）， 然後，將反應物於氬氣下密封，並在85°c下攪拌4小時。使 144325-sp-20091130-4 -327 - 201030001 其冷部至室溫，且以水稀釋，接著以二氣曱烷萃取，以硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮成深褐橘色殘留物， 使用之而無需純化。MS(ESI，正離子）Wz: 2962(M+1)。
步驟2 : 4-(4-(4·(1Η·苯并[d]咪唑·2·羰基）笨氧基）嘴啶心基)_5,6_ 二氫吡啶-1(2Η)·羧酸第三-丁酯 _ 於小玻瓶中，添加4-(4-氯基嘧啶_5_基）_5,6_二氫吡啶_1(2H)_ 竣酸第二-丁酯（320毫克’ 1.082毫莫耳）、DMSO (5.4毫升）、 碳酸鉋（370毫克，1.136毫莫耳）及（1H-苯并间咪唑-2-基）(4-羥 苯基）曱酮（258毫克，1.082毫莫耳）’然後密封’並加熱至1〇〇 °C，歷經45分鐘。將反應混合物以水稀釋，且以醋酸乙酯 萃取’接著以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。 於藉由管柱層析純化（10%曱醇/二氯甲烷）後，取得粗製物 質，獲得4-(4-(4-(1Η-苯并[d]»米唾-2-幾基）苯氧基）鳴咬_5_基）5 6_ . 二氩峨啶-1(2H)-羧酸第三-丁酯。MS (ESI,正離子）m/z : 498 3 (M+1)。 Η
步驟3 : (1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(4_(5-(1，2,3,6-四氫吡啶.4_基），咬 144325-sp-20091130-4 -328- 201030001 -4·基氧基）苯基）甲酮 於圓底燒瓶中’添加4-(4-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基） 嘧啶-5-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-叛酸第三-丁酯（5〇〇毫克，1.005 毫莫耳）、甲酸（10毫升）及鹽酸5.0Ν(0·256毫升，7.03毫莫耳）， 並攪拌。15分鐘後，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅， 且以二氯甲烷萃取，然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮’獲得（1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(5-(1，2,3,6-四氫吡啶 -4-基）喷啶-4-基氧基）笨基）曱酮，為淡黃色固體D IC5〇 (uM) ❹ +++++ °
V
實例238 : 1·(4.(4·(4·(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基）嘧啶_5· 基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)·基）乙酮 在氮氣下’於圓底燒瓶中，添加具有DCM (1毫升）之（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）嚷啶-4-基氧基） 苯基）曱酮（60.8毫克，0.153毫莫耳）。伴隨著攪拌，逐滴添加 氣化乙醯（12微升，0.168毫莫耳），以產生懸浮液，其係迅 速地變成溶液。在完成添加氣化物後，以一液份添加三乙 胺（32.0微升，0.229毫莫耳）。1〇分鐘後，將反應物以水稀釋， 並以二氣曱烧萃取’然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮成黃色油。使其藉管柱層析純化（2M NH3/Me〇H/ DCM)。使所形成之油再溶於二氣甲烷中，且經過矽膠填充 144325-sp-20091130-4 -329· 201030001 柱沖洗，而產生1-(4-(4-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）笨氧基）嘧啶 -5-基）-5,6-二氮p比咬-1(2H)-基）乙嗣，為淡黃色油。MS (ESI,正 離子）m/z : 440.2 (M+l). IC50 (uM) ++++。 圖式58
實例239 : (1H-苯并[d]咪唑_2•基)(4-(2，-氟基-6-甲氧基-3,4’_聯吡 啶_2-基氧基）苯基）甲酮
144325-sp-2009ll30-4 -330- 201030001 步驟1· 2,6-二氟-3-碘基吡啶
於裡二異丙基胺（4.34毫升’ 8·69毫莫耳，在庚烧服/乙 苯中之2顧溶液）在ΤΗΡ(20毫升）中之經擾掉溶液内，在％ °C及氮大氣下，添加2,6_二氟吡啶（〇79毫升，869毫莫耳）。 將混合物於挪下攪拌45分鐘1後，經由注射器添加雙 ⑼毫升）中以⑽克’ 8·69毫莫耳）。將反應物於就下 再授拌30分鐘。以趣e稀釋反應混合物，並以腦亞硫酸 鈉水溶液H分離㈣層，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤， 及濃縮。使所形成之粗產物藉矽膠層析純化，獲得2,6二氟 -3-破基p比咬。
步驟2· 2-氟基·3·碘基-6-甲氧基吡啶與氟基-3_蛾基_2甲氧基 吡啶 於氮大氣下，使鈉金屬（0.14克，5.89毫莫耳）溶於Me〇H (3 毫升）中》使溶液冷卻至ere，然後，經由注射器添加Me〇H (3 _ 毫升）中之2,6-二氟各碘基吡啶（1.42克，5.89毫莫耳）。將反應 混合物在(TC下攪拌3小時，接著，使其逐漸溫熱至室溫過 夜。使反應混合物濃縮，然後於EtOAc與水之間作分液處理。 分離有機層，以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 /慮，及濃細，而传2-氟基-3-破基-6-甲氧基比σ定與卜氟基與 基-2-甲氧基说咬之混合物。
144325-SP-20091130-4 -331 - 201030001 步称3· (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-峨基_6·甲氧基吡咬_2_基氧 基）苯基）甲酮與（1Η.苯并[d]咪唑-2·基）(4-(5.碘基-6·甲氧基吡啶 -2·基氧基）苯基）甲網 將2-氟基-3-破基-6-f氧基吡啶與6-氟基-3-峨基_2_甲氧基吡 啶之混合物（0.40克，1.59毫莫耳）、（1H_苯并间咪唑_2_基, 經笨基）甲酮（0.76克’ 3.18毫莫耳）及碳酸鉋（1 〇4克，3.18毫 莫耳）在NMP (4毫升）中混合。將反應混合物置於氮大氣下， 並在120 C下授拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水 稀釋’且以EtOAc萃取（2x)。將合併之有機層以飽和氣化鈉 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之粗 產物藉矽膠層析純化’獲得（1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4_(3_蛾基_6· 甲氧基p比啶-2-基氧基）苯基）甲酮與（1H-苯并[d]咪吐-2-基）(4_(5_ 峨基-6-甲氧基吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮之混合物。對兩種異 構物之[M+1] = 472.0。
步驟4. (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4_(2，-氟基-6-甲氧基_3,4，·聯，比唆 •2-基氧基）苯基）甲酮 於氬大氣下’將（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-碘基-6-曱氧基，比 啶-2-基氧基）苯基）曱酮與（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5-峨基_6_甲 氧基吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮之混合物（0.22克，0.45毫莫 耳）' 2-氟基吡啶-4-二羥基硼烷（0.077克，0.55毫莫耳）及肆（三 144325-sp-20091130-4 • 332 - 201030001 笨膦）把（0.053克’ 0.046宅莫耳）在二氧陸圜（2毫升）中混合。 經由注射器添加ί炭酸鈉（0.64毫升，1.28毫莫耳，2.0M，在水 中），並將反應混合物在80 C下授摔16小時。接著，將反應 混合物於100 C下再揽拌24小時，然後冷卻至室溫。以水稀 釋反應混合物，且以EtO Ac萃取（2χ)。將合併之有機層以飽 和氣化納洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所 形成之粗產物藉矽膠層析純化，獲得（1Η_苯并[d]咪唑_2基） (4-(2 -氟基-6-曱氧基-3,4'-聯p比唆-2-基氧基）苯基）甲嗣與（iH-苯 ® 并[d]咪唑-2_基氟基-2-甲氧基-3,4，-聯吡啶-6-基氧基）苯 基）甲酮之混合物。接著，將區域異構物藉逆相HpLC分離。 然後，使所要之區域異構物於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間作分液處理。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及濃縮’而得（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(2'-氟基-6-甲氧基-3,4，-聯吡啶-2-基氧基）苯基）曱_。MS (£SI，正離子）响：44〇 9 (M+1). IC50(uM)++++ 〇
144325-sp-20091130-4 - 333 - 201030001
實例240 : (1H-苯并[d]咪唑-2·基）(4-(5-(2-氟基吡啶-4.基)-2-甲氧 基嘧啶-4-基氧基）苯基）甲酮
步驟1.5-峨基-2-甲氧基嘧啶-4(1H)-酮 於氮大氣下，將2-甲氧基嘧啶-4(1H)-酮（1.00克，7.93毫莫耳） 與正-埃基琥珀醯亞胺（3.57克，15.86毫莫耳）在DMF (8毫升） 中混合。將反應混合物在7(TC下攪拌2.5小時。使反應混合 物冷卻至室溫，以水稀釋，且以Et〇Ac萃取（3χ)。將合併之 有機層以飽和氣化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使所形成之固體懸浮於DCM中，過濾，並以DCM洗 滌’獲得5-峨基-2-甲氧基嘧啶-4(1Η)-酮。[M+l] = 252.9。
步驟2· (1Η·笨并[d]咪唑-2-基）(4-(5-破基-2·甲氧基嘧啶·4-基氧 基）苯基）甲綱 於5-埃基-2-甲氧基嘴咬-4(1Η)-酮（0.25克，0.99毫莫耳）與六 氟磷酸（V) (1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基氧基）參（二甲胺基）鱗 (0.53克，1.19毫莫耳）在乙腈（8毫升）中之經授拌混合物内， 144325-SP-20091130-4 - 334· 201030001 添加1，8-二氮雙環并[5.4·〇]>]---7-烯（0.30毫升，1.98毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，然後，添加（1H_苯并[d] 味唾-2-基）(4-羥苯基）曱酮（0.47克，198毫莫耳）。將反應混合 物於室溫下再攪拌19小時。使反應混合物濃縮。使所形成 之粗產物藉矽膠層析純化，獲得（1H_苯并[d]咪唑_2_基）(4_(5_ 碟基-2-甲氧基嘧啶斗基氧基）苯基）甲酮。[M+1]=；473 1。
步稀3. (1H·苯并[d]咪唑-2.基）(4·(5·(2·氟基吡啶.4·基）·2_甲氧基 嘧啶-4·基氧基）苯基）曱酮 於氬大氣下，將（1Η·苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5-峨基-2-甲氧基嘧 °定-4-基氧基）苯基）曱酮（o f)%克，〇.2〇毫莫耳）、2_氟基吡啶_4_ 二經基硼烷(0.043克’ 0.30毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0.023克， 0.020毫莫耳）在二氧陸園（0.8毫升）中混合。經由注射器添加 φ 碳酸鈉（030毫升，0.60毫莫耳，2.0M，在水中），並將反應 混合物在9(TC下攪拌44小時。使反應混合物冷卻至室溫， 以水稀釋，且以EtOAc萃取。分離有機層，以飽和氣化鈉洗 務，以硫酸鎂脫水乾燥’過濾’及濃縮。使所形成之粗產 物藉矽膠層析純化，獲得（1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5-(2-氟基吡 。定-4-基）-2-甲氧基，啶-4-基氧基）苯基）甲酮。MS (ESI，正離子） m/z : 442.2 (M+l). IC50 (uM) ++++。 144325-sp-20091130-4 -335 - 201030001 表Ilia :實例241至255係於下方表列出。 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 241 +++++ (6-氟基-1Η-笨并[d]咪 唑-2-基)(4-(3-(四氫-2H-喊喃-4-基)?比°定-2-基乳 基)苯基)曱酮 418.0 242 ++++ 1-(4-異丙芊基)-N-(4-(3-(四氫-2H-P瓜喃 -4-基)吡啶-2-基氧基） 苯基)-1Η-苯并[d]咪唑 -2-胺 519.2 243 +++++ (4-(3-(四氫-2H-i痕喃-4-基)吡啶-2-基氧基） 苯基)-1Η-苯并[d]咪唑 -2-胺 495.0 244 U°XXNlP Η +++++ N-(4-(2'-氟基-3,4'-聯吡 淀-2-基氧基)苯基)苯并 [d]呤唑-2-胺 399.0 245 α°ΧΧΝιΡ Η +++++ N-(4-(2'-曱氧基-3,3’-聯 叶匕咬-2-基氧基)苯基)苯 并[d]哼唑-2-胺 411.0 246 U°XVP Ο Η +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-氟基四氮 瓜喃-4-基)口比。定-2-基氧基)苯基)甲_ 418 144325-sp-20091130-4 - 336 - 201030001 參 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 247 0 ' +++++ (4-(3-(4-氟基四氫-2Η-喊0南-4-基)p比°定-2-基氧 基)苯基XI-曱基-1Η-苯 并[d]咪唑-2-基)曱酮 432 248 V U°Ol/P 〇 \ +++++ 1-(4-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯 氧基 >比唆-3-基)六氫I比 咬-1-基)乙嗣 455.1 249 Ο 0 Η ο Η +++++ (±)-(1Η-笨并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氫-2H-哌喃 -2-基)吡啶-2-基氧基)苯 基)曱酮 400.0 250 \/>Η uOl/P +++++ (1H-苯并[d]咪哇-2-基)(4-(3-((ls，4s)-4-羥基 -4-甲基環己基)吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 428.1 251 \^ΡΗ u°OlniP Η +++++ (ls,4s)-4-(2-(4-(苯并[d] p基。坐-2-基胺基)苯氧基） ?比唆-3_基)-1-甲基壤 己醇 432.1 144325-sp-20091130-4 -337- 201030001 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 252 CrOH 0，。 ότ°χνΡ +++++ (外消旋)-順式-(1Η-苯 并[dp米唑-2-基)(4-(3-(3-羥基環己基)吡啶-2-基 氧基)笨基)曱酮 414.0 253 α°Όνΐρ cr。 +++++ (外消旋)-反式-(1H-苯 并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羥基環己基)吡啶-2-基 氧基)苯基)曱酮 414.0 254 pH OH σ·" +++++ (外消旋)-E-(1H-苯并[d] 咪唑-2-基)(4-(3-(3-羥基 -3-甲基環己基)吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 428.1 255 ϊ Η +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氫吱喃-3-基)吡啶-2-基氧基)苯基) 曱酮 386.0 表Illb :實例241至255係按下述製成： 實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 241 17 相同 h2n-^j^-f h2n’ 144325-sp-20091130-4 - 338 - 201030001
實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 242 18 相同 C,^0y κ 243 18 步驟4並非必須， 此係由於市購可得之 起始物質所致。 ci气Ό h F 244 19 步驟4省略 HO、d/OH 245 19 步驟4省略 ζχ：：° 246 20 相同 〇 247 2 相同 αχνΡ 0 144325-sp-20091130-4 339 - 201030001 實例# 合成 囷式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 248 2 相同 V 〇 249 24 相同 0 250 27 使用其他立體異構物 〇 251 27 使用其他立體異構物 Η0^αΝχΡ Η 252 35 相同 0 Η 253 35 相同 H"〇vto 0 Η 254 36 相同 η〇^Ό 〇 Η 255 48 相同 η〇^\λΌ 0 Η 144325-sp-20091130-4 340- 201030001 圖式60
Pd(OAc)2, DPPF
NaOAc, CO, EtOH 135°C
實例256 : 2·(4-(1Η·苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)-Ν·(2七比啶-2·基） 乙基）菸鹼醯胺
步驟1 : ·2-(4-(1Η-笨并[d]咪唑·2·羰基）苯氧基)菸鹼酸乙酯 在2.0升熱壓鍋中’於（1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-溴基吡啶 ❹ -2-基氧基）苯基）甲酮（17.0克，43.1毫莫耳）在乙醇（600毫升） 中之溶液内，添加dppf (0.716克，1.29毫莫耳）與Pd(〇Ac)2(77 毫克，0.344毫莫耳）及醋酸鈉（14 13克，172毫莫耳），並施加 CO(氣體）15公斤/平方公分壓力。然後，將反應混合物加熱 至咼達135 C，且在該溫度下保持丨小時。使反應物質於真 空下》辰縮，並以水稀釋，接著，藉由醋酸乙酯（3 χ 5〇〇毫升） 萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下 濃縮’而得標題化合物，為深褐色固體。MS卿，正離子） 144325-sp-20091130*4 *341 - 201030001 m/z : 389.1 (Μ+l)。
步驟2 : -2·(4_(1Η-苯并[d]咪唑·2_羰基）苯氧基)菸鹼酸 於2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2-羰基）苯氧基）菸鹼酸乙酯（12 〇克， 30.9毫莫耳）在曱酵（1〇〇毫升）中之溶液内，添加Na〇H水溶液 (1.85克，46.3毫莫耳，30毫升）。將反應混合物加熱至高達 回流，歷經1小時。使反應混合物濃縮，以水稀釋，及過濾。 將水層以醋酸乙醋洗滌，且藉由添加2ΝΗα酸化至pH6。藉 過濾收集褐色沉澱物，乾燥，而得標題化合物。MS (ESI，正 離子）m/z : 360.1 (Μ+l)。
步驟3· 2.(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)_N_(2.(晚啶_2_基）乙 基）菸鹼醯胺 將HATU (122毫克，0.321毫莫耳）添加至2_(4_(iH-苯并[d]咪。坐 -2-羰基）苯氧基）於鹼酸（1〇5毫克，〇·292毫莫耳）與二異丙基乙 胺（102微升，0.584毫莫耳）在]^^(1毫升）中之混合物内，並 將此合物在室溫下擾拌1〇分鐘。添加2_苯乙胺（55 4微升， 0.438毫莫耳），且將混合物在室溫下攪拌i小時。使混合物 於矽膠上藉層析純化，以釋出2-(4-(1Η-苯并间咪唑-2-羰基） 本氧基）-N-本乙基於驗醢胺，為灰白色固體。ms (ESI，正離 子）m/z : 463.1 (Μ+l). IC50 (uM) +。 144325-sp-20091130-4 •342· 201030001 表IVa :實例257至276係於下方表列出：
實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 257 〇T〇aCF3 ο +++++ 2-(4-( 1H-笨并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(4-(三氟 曱基)苯乙基)菸鹼醯胺 531.0 258 丫cxx ο +十+++ 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(4-曱基 苯乙基)菸鹼醢胺 477.0 259 ογίί^Όί。〆 uxvP 0 +++++ 2-(4-(1Η-笨并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-苯乙基 菸鹼醯胺 493.0 260 〇 ο +++++ (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑 -2-幾基)苯氧基)-N-(2-苯 基丙基)菸鹼醯胺 477.1 261 H〇CT〇 u°xv^ 0 ++++十 (R)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑 幾基)苯氧基)(1 -經基-3-苯基丙-2_基)於驗 醯胺 493.0 262 Η?:Ό uXV^ ο +++++ (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑 -2-幾基)苯氧基)-Ν-(1-羥基-3-苯基丙-2-基)菸鹼 醯胺 493.0 263 \ςτ〇 α°χν^ 0 +++++ (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑 -2-羰基)苯氧基)-Ν-(1-甲氧基-3-苯基丙-2-基)菸 驗酿胺 507.1 144325-sp-20091130-4 -343 - 201030001 實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 264 ο Ο) ο ++++ 2-(4-( 1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-(嘍吩 -2-基)乙基)菸鹼醯胺 469.0 265 ΟγΝΗ u°XV^ 〇 +++ (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪。坐 -2-叛基)苯氧基)-Ν-(1-甲 氧基丙-2-基)菸鹼醯胺 431.0 266 rc〇 0 +++++ 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-(吡啶 -2-基)乙基)菸鹼醯胺 464.1 267 广OH O^/NH u°XV^ O +++ 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-羥乙 基)於驗醯胺 403.0 268 O^NH N^J u°xvP 〇 +++++ (外消旋)-2-(4-(1Η-苯并 [d]咪唑-2-羰基)笨氧 基)比0$^2** 基)丙 -2-基)务驗酿胺 478.1 269 〇jT〇 uxx/^ 0 +++++ 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-曱基 -2-(p比咬-2-基)丙基)务驗 醯胺 492 270 oiTO G°XV^ O +++++ 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-Ν-(1-辛基 環丙基)菸鹼醯胺 489 271 H〇"YT^l ΟγΝΗ uXvP 0 +++++ (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑 -2-羰基)苯氧基)-Ν-(1-羥 基-3-(4-曱乳苯基)丙-2-基)菸鹼醯胺 523.1
144325-sp-20091130-4 -344- 201030001
實例# 結構 IC50 (uM) IUPAC名稱 MS 272 ΟγΝΗ ΙΙ^Λ〇η 〇 +++++ (S)-2-(4-(lH-笨并[d]咪唑 -2-羰基)苯氧基)-Ν-(1-羥 基-3-(4-羥苯基)丙-2-基） 菸鹼醯胺 509.0 273 9 ΟγΝΗ αχνΡ +++ 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2,3-二 氫-1H-茚-2-基)菸鹼醯胺 475.1 274 〇γίΓ〇 U ΧΧ,λΡ 0 +++++ (R)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑 -2-羰基)苯氧基)-N-(2-苯 基丙基)菸鹼醯胺 477.0 275 〇jT〇lf 0 +++++ 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-Ν-(1-(4-說 苯基)-2-曱基丙-2-基)菸 驗醯胺 509.1 276 αχν^ 0 +++++ (外消旋)-2-(4-(1Η-苯并 [d]咪唑-2-羰基)笨氧基)-N-(l-(4-氟笨基)丙-2-基） 菸鹼醯胺 495.1 表IVb :實例258至277係按下述製成： 實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 257 57 相同 η2Ν^)^ 258 57 相同 259 57 相同 144325-sp-20091130-4 • 345- 201030001 實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 260 57 相同 h2n^Y^ 261 57 相同 :χ〇 262 57 相同 :〕.J〇 263 57 相同 264 57 相同 h2n^^ 265 57 相同 κ η2ν ο— 266 57 相同 X) 267 57 相同 Η2Ν 〜0Η 268 57 相同 269 57 相同 270 57 相同 η2Ν^ HCI 271 57 相同 Η0^·'λΎ^ι ΝΗ2 272 57 相同 HCI 叫1 273 57 相同 η2ν^Ο〇 144325-sp-20091130-4 -346· 201030001 實例# 合成 圖式 與主要途徑 相同與否之情況 試劑差異 274 57 相同 h2n^Y^ 275 57 相同 H,>〇CrF HCI 276 57 相同 表（V):實例277至326及其製備係於下方表列出。 Ο 外消旋混合物係/可藉已知方法，經由對掌性HPLC分離， 獲得下列對掌性化合物。製備型*係意謂製備型實驗係根據 所表列出之先前實例或圖式進行。 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 277 +++++ ϊ η (R)-(1H-苯并[d]咪唑 -2-基)(4-(3-(四氫吱喃 -3-基)?比°定-2-基氧基） 苯基)甲酮 386.0 實例255 278 +++++ ί η (S)-(1H-苯并[d]咪唑 -2-基)(4-(3-(四氫吱喃 -3-基)p比咬-2-基乳基） 苯基)曱酮 386.0 實例255 279 +++++ Ο-Λ α°ϋΝιΡ Η (R)-N-(4-(3-(四氫咬喃 -3-基)ρ比咬-2-基乳基） 苯基)苯并[d]嘍唑-2-胺 390.0 實例224 144325-sp-20091130-4 -347· 201030001 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 280 +++++ Η (S)-N-(4-(3-(四氫呋喃 -3-基)吡啶-2-基氧基） 笨基)苯并[d]嘍唑-2-胺 389.9 實例224 281 +++++ 5 Η (S)-(1H-苯并[d]咪唑 -2-基)(4-(3-(四氫呋喃 -2-基)?比°定-2-基氧基） 苯基)曱酮 386.0 實例223 282 +++++ S°XXi^ ί η (R)-(1H-苯并[d]咪唑 -2-基)(4-(3-(四氮咬0南 -2-基)p比嗔-2-基乳基） 苯基)曱酮 386.0 ❿ 實例223 283 +++++ Η〇 ϊ η (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3R)-3-(羥 甲基)環戊基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲酮 413.9 圖式47 284 +++++ η〇\ ο ότα/Ρ s η (1H-笨并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3S)-3-(羥 甲基)環戊基)吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 414.0 Φ 圖式47 285 +++++ η〇\ 、'、 S Η (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS，3S)-3-(羥 曱基)環戊基)吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 414.0 圖式47 144325-sp-2TO91130-4 -348 - 201030001 鲁 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 286 +++++ HO S Η (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS,3R)-3-(羥 曱基)環戊基)吡啶-2-基氧基)苯基)曱酮 414.0 圖式47 287 +++++ Cr〇H uxVP 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS，3R)-3-羥 基環己基)吡啶-2-基氧 基)苯基)甲酮 414.0 實例252 288 +++++ 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3S)-3-羥 基環己基)吡啶-2-基氧 基)苯基)曱酮 414.0 實例252 289 +++++ ux^P 0 (111-苯并[(1]咪唑-2-基)(4-(3-((lS，3S)-3-羥 基環己基)吡啶-2-基氧 基)苯基)甲酮 414.0 實例253 290 +++++ 〇rOH S H (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3R)-3-羥 基環己基)吡啶-2-基氧 基)苯基)曱酮 414.0 實例253 291 +++++ OH H (lr,4r)-4-(2-(4-(苯并[d] 嘧唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)環己醇 418.2 實例189 144325-sp-20091130-4 349- 201030001 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 292 +++++ OH ό Η (lr，4s)-4-(2-(4-(苯并[d] 嘧唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)環己醇 418.2 實例189 293 +++++ Cf0H Η (lR，3S)-3-(2-(4-(苯并 [d>塞唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)環己醇 418.0 實例204 294 +++++ 0， Η (lS,3R)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘧唑-2-基胺基)苯氧 基风啶-3-基)環己醇 418.0 實例204 295 +++++ σΟΗ α°χχΝχΡ Η (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘧唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)環己醇 418.0 實例205 296 +++++ σ0Η Η (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并 [d>塞唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)環己醇 418.0 實例身 297 +++++ ο (R)-l-(3-(2-(4-(lH-苯 并[d]咪唑-2-羰基)苯氧 基)p比咬-3-基)六氫p比 啶-1-基)乙酮 441.0 實例217 298 +++++ 0 (S)-l-(3-(2-(4-(lH-苯 并[d]咪唑-2-羰基)苯氧 基)p比咬-3-基)六氫p比 淀-1_基)乙網 441.0 實例217 144325-sp-20091130-4 - 350- 201030001 參 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 299 +++++ Sr°^〇^rP o H ((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS,3R)-3-羥 基環戍基)p比咬-2-基氧 基)苯基)甲綱 400.1 實例227 300 +++++ 、、OH 0 O H ((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(( lR,3S)-3-羥 基環戊基)吡啶-2-基氧 基)苯基)甲綱 400.1 實例227 301 +++++ ςΓ O H ((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS,3S)-3-羥 基環戍基)^^·^-基氧 基)苯基)甲酮 400.1 實例227 302 +++++ 、PH O H ((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3R)-3-羥 基壤戍基)p比淀·2-基乳 基)苯基)甲酮 400.1 實例227 303 +++++ H (lR，3S)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘍唑-2-基胺基)苯氧 基)吡咬-3-基)環戊醇 404.1 實例229 304 +++++ /OH 0^〇OkNiP H (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并 [d>塞唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)環戊醇 404.1 實例229 144325-sp-20091130-4 -351 - 201030001 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 305 +++++ 、PH Ο Η (lS，3R)-3-(2-(4-(苯并 [d]〇塞唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)環戊醇 404.1 實例229 306 +++++ 、、ΟΗ Η (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘧唑-2-基胺基)笨氡 基)吡啶-3-基)環戊醇 404.1 實例229 307 +++++ SrXyrP 0 Η (S)-3-(2-(4-(lH-苯并 [d]咪唑-2-羰基)苯氧 基)吡啶-3-基)環戊酮 398.1 參 實例230 308 +++++ d Ci°X\xP ο Η (R)-3-(2-(4-(lH-苯并 [d]咪唑-2-羰基)苯氧 基)吡啶-3-基)環戊酮 398.1 實例230 309 +++++ HO f u 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(( lR,3S)-3-羥 基-3-甲基環戍基)吡啶 -2-基氧基)苯基)曱酮 414.2 參 實例233 310 +++++ ho4? t) 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(( lS，3S)-3-羥 基-3-曱基環戊基)吡啶 -2-基氧基)苯基)曱酮 414.2 實例233 144325-sp-20091130-4 -352 - 201030001 參 參 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 311 +++++ H〇,/ 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3R)-3-羥 基-3-曱基環戊基)吡啶 _2_基氧基)苯基)甲酮 414.2 實例234 312 +++++ HO,/ 6 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS，3R)-3-羥 基-3-甲基環戊基)吡啶 -2-基氧基)苯基)甲酮 414.2 實例233 313 +++++ HO f U°OlnxP H (lS，3R)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘧唑-2-基胺基)苯氧 基)p比0¢-3-基)-1-曱基 環戊醇 418.2 實例234 314 +++++ ho4? b ά°ΌιΝχΡ H (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并 [d>塞唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)小甲基 環戊醇 418.2 實例234 315 +++++ HQ6 H (lR,3S)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘧唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)-1-甲基 環戊醇 418.2 實例234 316 +++++ H0,7 uiaNxP H (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘧唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)-1-甲基 環戊醇 418.2 實例234 317 +++++ f3〇^ u°x>7^ 0 (1H-笨并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR,3R)-3-羥 基-3-(三氟曱基)環戊 基)吡啶-2-基氡基)苯 基)曱酮 468.2 實例232 144325-sp-20091130-4 -353 - 201030001 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 318 +++++ _ ^ OH F3Cb 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS，3S)-3-經 基-3-(三氟甲基)環戊 基)吡啶-2-基氧基)苯 基)曱酮 468.2 實例232 319 +++++ 〇xaF uOl/P 0 (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪 唑-2-羰基)苯氧 基)-N-( 1 -(4-氟苯基)丙 -2-基)菸鹼醯胺 495.0 實例276 320 +++++ 〇T；caF uxv^ 0 (R)-2-(4-(lH-笨并[d]咪 唑-2-羰基)苯氧 基)-Ν-(1-(4-|^ 苯基)丙 -2-基)菸鹼醯胺 495.0 實例276 321 +++++ NH uXV^P o (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪 唑-2-羰基)苯氧基)-N-(l-(吡啶-2-基)丙-2-基)於驗醯胺 478.1 實例268 322 +++++ 、rt^i ΟγΝΗ uXX/P o (R)-2-(4-(lH-笨并[d]咪 唑-2-羰基)苯氧基)-N~( 1 -(?比唉^2-基)丙-2-基)於驗醢胺 478.1 實例β 323 +++++ a°x^NiP H (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘧唑-2-基胺基)笨氧 基)吡啶-3-基)-1-曱基 環己醇 432.1 實例206 324 +++++ a0>aNiP H (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并 [d]嘧唑-2-基胺基)苯氧 基)吡啶-3-基)-1-甲基 環己醇 432.1 實例206 144325-sp-20091130-4 354· 201030001 實例 # IC50 (uM) 結構 IUPAC名稱 MS 製備型* 325 +++++ α°χνΡ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(( lS，3S)-3-羥 基-3-甲基環己基)毗啶 -2-基氧基)苯基)甲酮 428.1 實例254 326 +++++ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3R)-3-羥 基-3-曱基環己基)吡啶 -2-基氧基)苯基)甲酮 428.1 實例254 生物學實例
實例1 mPDE10A7酵素活性與抑制 摩爹活Ί IMAP TR-FRET檢測係用以分析酵素活性（分子 裝置公司，Sunnyvale CA)。將5微升經序列稀釋之PDE10A (BPS Bioscience，San Diego, CA)或組織勻漿於室溫下，在384-井聚苯 乙烯檢測板(Coming, Coming, NY)中，與等體積之經稀釋螢光 素標識之cAMP或cGMP —起培養60分鐘。於培養之後，藉由 φ 添加60微升經稀釋之結合試劑使反應停止，並在室溫下培 養 3 小時至過夜。板係於 Envision (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts)上讀取關於時間解析螢光共振能轉移。數據係 以 GraphPad Prism (La Jolla, CA)分析。 摩#命鈔.為確認抑制作用形態，將5微升經序列稀釋 之化合物於室溫下，在384-井聚苯乙烯檢測板（Coming, Corning, NY)中，與 5 微升經稀釋之 PDE10 酵素（BPS Bioscience, San Diego, CA)或組織勻衆一起培養30分鐘。於培養之後，添加10微升 經稀釋螢光素標識之cAMP或cGMP受質，並在室溫下培養60 144325-sp-20091130-4 -355- 201030001 分鐘。藉由添加60微升經稀釋之結合試劑使反應停止，且 板係於 Envision (Perkin Eimer，Waltham，Massachusetts)上讀取關於 時間解析螢光共振能轉移。數據係以G哪hpad阳师（La 似， CA)分析。 在大白鼠中’阿樸嗎啡所引致對於驚嚇回應之前脈衝抑制 上之不足’一種關於抗精神病活性之活體内試驗 思想病症為精神分裂症之特徵，其可由於不能夠過澹或 控管感覺與運動資訊所造成。控管感覺與運動資訊之能力_ 可在許多動物中以及在人類中測試。常用之試驗為阿樸嗎 啡所引致對於驚嚇回應之前脈衝抑制上不足之逆轉。驚嚇 回應係為對突然強烈刺激(譬如爆發噪音)之反射。在此實 例中’係使大白鼠曝露至突爆噪音，例如12_程度，歷經 :毫秒，度量大白鼠之反射活動。大白鼠對爆發噪音之反 射可經由在驚嚇刺激之前，使用高於背景（輸）3曲至12此 :較低強度之刺激而被減弱，其會減弱驚嚇反射達2〇%至 出前脈衝抑制可藉由會影響CNS中受體發 體催動本厂帛而被減弱。一種常用之藥物為多巴胺受 體催動劑阿樸嗎啡。阿撲 女又 產生& 7樸馬非之技樂會降低藉由前脈衝所 屋生驚嚇反射之抑制 防止阿樸嗎啡降…槓砷扃樂物’譬如齒哌咬酮，會 以測試PDE10抑制劑之η“ W此項榀測可用 所引致對於驚嚇之L神病功效’因其會降低阿樸嗎啡 驚赫之則脈衝抑制上之不足。 144325-SP-20091130-4 -356- 201030001 實例3 在大白鼠中之有條件迴避反應（CAR)，一種關於抗精神病活 性之活趙内試驗 有條件k避反應（CAR)係發生於例如當動物學習到音調 與光線會預測溫和足部電擊之開始時。受試者學習到當音 調與光線開啟時，其必須離開該室並進入安全區域。戶^ 已知之抗精神病藥物係在不會造成鎮靜作用之劑量下降低 此迴避反應。檢驗待測化合物抑制有條件迴避之能力已被 β廣泛地使料五十年，Μ檢具可用抗精神病性質之華物。 在此實例中’將動物放置在二室穿梭機制箱中，並呈現 由光線與音調所組成之中性條件刺激㈣，接著為由經過 穿梭機制箱室中地板格栅之溫和足部電擊所組成之厭惡非 有條件刺激(US卜動物係藉由從一室跑至其中格拇未經通 電之另一室而自由逃避US。於數次呈現^仍對之後動 物典型上係學習在呈現CS期間離開該室，並完全迴避us。 ❹以L床上有關聯劑量之抗精神病藥物治療之動物具有其在 CS存在下迴避速率之壓抑，即使其對電擊本身之逃避回應 不受影響亦然。 明確言之，有條件之迴避訓練係使用穿梭機制箱（Med Associates’ St，Albans，VT)進行。穿梭機制箱係被區分成2個相 等隔室，其各含有光源，當啟動時放出85狃音調之揚聲器， 及可傳送擾頻足部電擊之充電格柵。活動期間包括每天2〇 次試驗（試驗間之間隔為25-40秒），於此段期間内1〇秒照明 與同時發生之10秒音調係發出所施加〇·5 mA電擊之後續傳 144325-sp-20091I30-4 - 357 - 201030001 送k號’歷經最高10秒。主動迴避’被定義為在1〇秒條件 刺激（光線與音調）期間橫越至相對隔室中’會防止電擊傳 送。在電擊傳送之後越過至另一間隔室，係終止電擊傳送， 2被記錄為逃避反應。若動物在電擊傳送期間未離開條件 室，則其係被記錄為逃避失敗。訓練係每日持續’直到達 成在連續2天了’於20次試驗中迴避16或更多*電擊（80%迴 避）為止。於達到此標準之後，給予大白鼠一天之藥理學測 忒。於試驗當天，將大白鼠隨機地指定至實驗組，稱重， 並以腹膜腔内方式（i.p.)(lcc結核菌素注射器，26 3/8號針頭）_ 或經口（P.O·) (18號餵入針頭）注射對照組或化合物溶液。化 合物係在對腹膜腔内方式於10毫升/公斤下及對經口之 毫升/公斤下注射。化合物可以急性方式或慢性方式投藥。 關於測試，係將各大白鼠放置在穿梭機制箱中，並給予20 人具有如上文關於訓練試驗所述之相同參數之試驗。記錄 迴避、逃避及逃避失敗之次數。 實例4 PCP-所引致之活動過度（PCP_LMA) _ 所使用之設備：得自San Diego儀器之4X8原本籠子光束活 性系統(PAS)架構。開啟PAS程式，並使用下列變數製備實 驗活動期間： •多相實驗 • 300秒/間隔（5分鐘） • 12個間隔（1小時） •個別於螢幕切換上。 144325-sp-20091130-4 •358 - 201030001 •於第一個光束段落之後開始記錄。 •於間隔結束之後，結束活動期間。 籠子製備：
TechniplastTM 大白鼠 冰m 千具有過濾頂部，但無金屬網蓋。 二置〜毫升塾草與—種食物丸粒在籠子中，並放置 在過濾、頂部上之保持器中。放置已備好之 框〇 °確定塾草或丸粒不會阻斷光束。 動物製備： Φ 將大白鼠作記號’並記錄其艘重，大白鼠帶 第I階段：習慣
開始實驗活動期間。蔣女ώ I 、 將大白鼠放置在封閉物中。當電腦 偵測出大白鼠中斷光击味，甘 朿時〃應開始記錄。電腦將記錄1 小時。在習慣階段_，製備瑞培里_(risperidQne)(正對照 組）.度量出瑞培里啊（risperid〇ne：)，計算毫克/毫升濃度 下之最後體積，並添加最後體積之1%冰醋酸，以溶解瑞培 里：。當瑞培里綱被溶解時，添加鹽水至最後體積，以‘ 成濃度為1毫克/毫升。使用Amgen化合物溶液(5毫升/公斤） 或瑞培里嗣（risperidone)(具有23gl/2針頭之1毫升注射器）對 照組（1毫升/公斤），充填注射器（具有23gl/2針頭或口腔灌 食法針頭之3毫升注射器），以皮下方式。 第II階段：化合物預處理 確定第I階段已結束。自封閉物移大白鼠，開始下一階 段，使用螢幕上個別切換，以經口方式或腹膜腔内方式投 予化合物，及以皮下方式投予對照組，並將大白鼠放回封 144325-sp-20091130-4 -359- 201030001 閉物中。當電腦偵測出大白鼠中斷 τ蚵尤束時，其應開始記錄。 電腦將記錄!小時。在第π階段期間，製備pcp:使pcp溶於 鹽水中至濃度為5毫克/毫升。以剛容液α毫升/公斤)充填 注射器（具有26g3/8針頭之1毫升注射器）。 第ΠΙ階段：pep投藥 確定第II階段結束。自封閉物移大白鼠，開始下一階段， 使用螢幕上個別切換，以皮τ方式㈣pep，並將大白鼠放 回封閉物中。電腦將記錄1小時。 ❹ 清理：結束活動期間，以終止竇給， 據 樂 、、jh I驗，因此電腦將收集 。輸出原始數據至excel檔案，供數據分析。使大白鼠 死，並採取必要組織/試樣，以供PKffi。 、 數據產生：輸出原始數據至excel檔案，供數據分析。全 部移動時間係被電腦記錄為光束中斷之次數。全部移動時 間（秒數）係被合併成5分鐘箱’且針對各治療組作平均，對 於㈣隻動物之N。數據係使用雙向觸⑽分析關於統計意 義，接著為Bonferroni氏後-h〇c試驗，用於多次比較。 一 前述發明已大致詳細地藉由說明與舉例方式加以描述，_ 以達清楚與明瞭之目的。熟諳此藝者將顯而易見的：’:改 變與修正可在隨文所附請求項之範圍内實施。因此，應明 瞭的是，上述說明係意欲為說明性而非限制性。因此，本 發明之範圍不應參照上述說明文作決定，而是應替代地參 照下述隨文所附之請求項作決定，伴隨著此請求項作為標 題之全部等效事物範圍。 τ 在本申請案中引述之所有專利 、專利申請案及刊物均據 144325-sp-20091130-4 -360- 201030001 此以其全文併入供參考，以提供所有目的 專利、專利申过老^ u私/ 猶如各個別 度。]申吻案或刊物係如此個別地表示-般之相同程 本發明化合物可以經口方式、非 霧:直腸方式或局部方式投予，在含有習:藥=受喷 =佐Μ及媒劑之劑量單位配方中’用於治療扣跡相關 ❿ 疾病，譬如急性、炎性及神經病原性疼痛，牙痛、一般 頭痛、群集頭痛、混合之血管與非血管徵候鎮、 緊張頭痛、-般發炎、關節炎、風濕疾病、骨關節炎、炎 性腸病症、炎性眼疾、炎性或不安定膀胱病症、牛皮癖、 具有炎性成份之皮膚病苦、慢性炎性症狀、炎性疼痛及有 關聯之痛覺過敏與感覺異常、神經病原性疼痛及有關聯之 痛…覺過敏與感覺異常、糖尿病患者之神經病疼痛、灼狀神 、工痛交感神經上保持之疼貞、去傳入神經徵候帛、氣喘、 上皮組織傷害或機能障礙、單純疱療，在呼吸、生殖泌尿、 胃腸或血管區域上之内臟能動性之失調，傷口、灼傷、過 敏性皮膚反應、搔療病、白斑病、—般胃腸病症、胃潰癌、 十二指腸潰癌、腹渴、藉由壞死化劑所引致之胃損傷、毛 髮生長、血管運動神經或過敏性鼻炎、枝氣管病症或膀胱 病症。於本文中使用之非經腸一詞，包括皮下、靜脈内、 肌内、胸骨内、灌注技術或腹膜腔内方式。 本文中疾病與病症之治療係意欲亦包括本發明之化合 物’其醫藥鹽，或任一種醫藥組合物，對咸認需要預防治 療例如疼痛、發炎等之病患(意即動物，較佳為哺乳動物， 144325-sp^2009ll30-4 -361- 201030001 最佳為人類）之預防投藥。 關於以本發明化合物及/或本發明組合物治療聰〇_受體 所媒介之疾病、癌症及/或高血糖之劑量服用法係以多種因 素為基礎，包括疾病之類型，病患之年齡、體重、性別、 醫療症狀，症狀之嚴重性、投藥途徑及所採用之特定化合 :。因此，劑量服用法可廣泛地改變，但可例行性地使： 標準方法敎。每千克體重每天約·毫克至3g毫克，較佳 為約0.1毫克至1〇毫克/公斤，更佳為約0.25毫克至i毫克/公 斤之譜之劑量程度，可用於本文中所㈣之所有使用方法。❻ 本發明之具醫藥活性化合物可根據製藥學之習用方法严 理，以製造藥用劑，供投藥至病患，包括人類及其他哺Z 動物。 對於口服投藥’醫藥組合物可呈例如膠囊、片劑、懸浮 液或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有特定量活^成 份之劑量單位形式製成。例如’此等可含有—數量之活性 成份，約u2_毫克，較佳為約U 毫克，更佳為約5 至150宅克。供人類或其他哺乳動物用之適當曰服劑量可廣❹ 泛地改變’依病患之症狀及其他因素而定，但再—次， 使用例行方法測定。 X σ 活性成份亦可作成與適當載劑（包括鹽水、右旋糖或 之組合物’藉由注射投藥。每日非經腸劑量服用法传為約 αι至約30毫克，公斤全_，較佳為約μ至約10毫克7公 斤’而更佳為約0_25毫克至1毫克/公斤。 Α 可注射製劑’譬如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根 144325-sp-20091130-4 -362- 201030001 康已头技藝’使用適當分散' 無菌可注射製劑亦可“菌可二:广劑調配而成。 性非《 _料液，在無毒 =~上可Μ之稀釋劑或溶劑中，例如在u叮二醇中 ==可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林 揮發丄◊氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不 揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而 之不揮發油均可被 仃/皿和 ι祜σ成早或二酸甘油酯。此外， 酸類’譬如油酸’已發現可用於可注射劑之製備上。 供藥物之直腸投藥用之_可經由將藥物與適當無刺激 性賦形劑（譬如可可豆脂與聚乙二醇）漏合而製成，該賦形 劑在-般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將 在直腸中熔解，並釋出藥物。 本發明化合物之活性成份之適當局部劑量係為每日—至 四次，較佳為一或兩次，投予αι毫克至15〇毫克。對於局部 投藥而言’活性成份可佔配方之0 001%至1〇% w/w，例如㈣ 參 至2%重量比，惟其可佔配方多達1〇% w/w，但較佳為不超過 5% w/w ’而更佳為01%至1%。 適合局部投藥之配方，係包括適合經過皮膚穿透之液體 或半液體製劑（例如擦劑、洗劑、軟膏、乳膏或糊劑），及 適合投予眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。 對投藥而言，一般係將本發明化合物與一或多種適於所 指示投藥途徑之佐劑合併。可將化合物與乳糖、藉、糖、& 粉粉末、烷酸之纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、 ΠΓ\ι 化鎮、磷酸與硫酸之鈉與鈣鹽、阿拉伯膠 '明膠、海薄酸 144325-sp-20091130^ -363- 201030001 納、聚乙稀基四氫㈣及/或聚乙稀醇混合，並壓片或包膠， 以便於ϋ。或者，本發明化合物可被溶解於鹽水、水、 聚乙二醇' 丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油'芝 麻油：西黃箸樹膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑與投藥模 式係為醫藥技藝上所習知。載劑或稀釋劑可包括時間延遲 物質’譬如單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋單獨或具 有蠟，或此項技藝中所習知之其他物質。 醫藥組合物可以固體形式（包括顆粒、粉末或检劑）或以 液體形式（例如溶液、懸浮液或乳化液）組成。可使醫藥組魯 合物接受習用醫藥操作，譬如滅菌，及/或可含有習用佐 劑，譬如防腐齊卜安定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。 供口服投藥之固體劑型可包括膝囊、片劑、丸劑、粉末 及顆粒。在此種固體劑型中’可將活性化合物與至少一種 惰性稀釋劑混合’譬如嚴糖、乳糖或殿粉。此種劑型，如 在正常實施中’亦可包含惰性稀釋劑以外之其他物質例 如潤滑劑’譬如硬脂酸鎮。在膠囊、片劑及丸劑之情況中， 此劑型亦可包含緩衝劑。片劑與丸劑可另外被製成具有腸_ 溶性塗層。 供口服投藥之液體劑型可包括藥學上可接受之乳化液、 溶液、懸浮液、糖渡及_，含有此項技藝中常用之惰性 稀釋劑，譬如水。此種組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕、 增甜、矯味及芳香劑。 本發明化合物可具有一 能夠以其光學異構物形式 或多個不對稱碳原子，且因此係 ’以及以外消旋或非外消旋混合 144325-SP-20091130-4 • 364 - 201030001 ==構物可根據習用方法，藉由外祕 由以光Π:例如藉由非對映異構物鹽之形成，經 ==性酸或鹼處理，酸之實例為酒石酸、二乙 醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石 _ 掉腦續酸，然後藉由結晶化作用，酿基酒石酸及 合物，接著自此等鹽釋出光學活性驗離:對映異構物之現 物n m 性鹼。關於分離光學異構 =不同方法，係涉及利用對掌性層析管柱，經最適 ❹ 參 以使對掌異構物之分離達到U 種可採用之方法，係涉及合成 X又另 锧非對映異構物分子，其 ::吏本發明化合物與呈活化形式之光學上純酸或光學 ί:異！酸醋反應。經合成之非對映異構物可藉習用方式 I言如層析、蒸潑、結晶化作用或昇華作用，然後水 =放對掌異構上純化合物。本發明之光學活性化合物 地利用活性起始物質獲得。此等異構物可呈自由態 酸、自由態鹼、酯或鹽形式。 /樣地’本發明化合物可以異構物存在，其係為具有相 5子式其中原子，相對於彼此，係以不同方式排列 之化口物。特疋吕之’本發明化合物之伸烧基取代基通常 ^較佳係經排列，並被插入如關於各此等基團之定義中所 私丁之刀子内’從左邊解讀至右邊。但是，在某些情況中， 熟諳此藝者將明瞭的是’可製備本發明化合物，其中此等 取代基係以相對於分子中其他原子之取向逆轉。意即，欲 被插入之取代基可與上文所指出者相同，惟其係以逆取向 被插入分子中。㉟諳此藝者將明瞭的λ，本#明化合物之 144325-sp-2009]130-4 -365- 201030001 異構形式係欲被解釋為被涵蓋在本發明之範圍内。 本發明化合物可以衍生自無機或有機酸類之鹽形式使 用此等鹽包括但不限於下列：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻 酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、酸 性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡萄糖 庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁 烯一酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙烷磺 酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 2-莕磺酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、 2-丙酸苯鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽及十 烧酸鹽。而且’驗性含氮基團可以作用劑四級化，譬如 低碳烷基鹵化物，譬如曱基、乙基、丙基及丁基氯化物、 >臭化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，例如二曱基、二乙基、 二丁基及二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物，譬如癸基、月桂基、 肉豆蔻基及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物，芳烷基鹵化 物’例如苄基與苯乙基溴化物’及其他。於是獲得水或油 可溶性或可分散性產物。 可被採用以形成藥學上可接受酸加成鹽類之酸類，其實 例包括無機酸類’譬如鹽酸、硫酸及碟酸，與有機酸類， 譬如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。其他實例包括 與驗金屬或鹼土金屬’譬如鈉 '鉀、鈣或鎂，或與有機鹼 之鹽。 144325-sp-20091130-4 -366- 201030001 亦被涵蓋於本發明範圍内者為含有羧酸或羥基之基團之 藥學上可接受酯類，包括本發明化合物之代謝上不安定酯 或前體藥物形式。代謝上不安定酯係為可產生例如血液含 量上之增加，且延長化合物之相應未經酯化形式之功效者。 前體藥物形式係為當被投予時未呈分子之活性形式者，但 其在一些活體内活性或生物轉變，譬如新陳代謝作用，例 如酵素或水解分裂之後，係變成具治療活性。關於涉及酯 類之前體藥物之一般討論，可參閱Svensson與Tunek藥物代謝 9 回顧 165 (1988)，及 Bundgaard 前體藥物之設計，Elsevier (1985)。 經遮蔽之羧酸根陰離子之實例包括多種酯類，譬如烷基（例 如曱基、乙基）、環烷基（例如環己基）、芳烷基（例如芊基、 對-甲氧基苄基）及烷羰基氧基烷基（例如三甲基乙醯基氧 基甲基）。胺類已被遮蔽成為芳基羰基氧基甲基取代之衍生 物，其係在活體内藉由酯酶分裂，釋出自由態藥物與甲醛 (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989))。而且，含有酸性 NH 基團譬 如咪唑、醯亞胺、4哚等之藥物已以N-醯氧基甲基遮蔽 (Bundgaard前體藥物設計，Elsevier (1985))。經基已被遮蔽成為 酯類與醚類。EP 039,051 (Sloan 與 Little, 4/11/81)係揭示 Mannich 鹼 異羥肟酸前體藥物，其製備及用途。本發明化合物之酯類 可包括例如甲基、乙基、丙基及丁基酯類，以及在酸性部 份基團與含有羥基部份基團之間所形成之其他適當酯類。 代謝上不安定酯類可包括例如曱氡基曱基、乙氧基曱基、 異丙氧基曱基、α-甲氧基乙基，一些基團，譬如〇：-(((：!-C4) 烷氧基）乙基，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、 144325-sp-20091130-4 •367· 201030001 異丙氧基乙基等；2-酮基-1，3-二氧伍圜烯斗基曱基，譬如5_ 甲基-2_酮基_1，3,二氧伍圜烯斗基曱基等；C】_C3烷硫基曱基， 例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基等；醯氧基 曱基，例如三曱基乙醯基氧基甲基、仏乙醯氧基甲基等； 乙錢基-1-曱基；或士醢氧基·峰代之甲基，例如①乙醯 氧基乙基。 再者，本發明化合物可以結晶性固體存在其可自常用 溶劑結晶，譬如乙醇、顧二甲基_甲醯胺、水或其類似物（ 因此’本發明化合物之結晶形式可以母體化合物或立藥學 上可接受鹽之多晶型物、溶劑合物及/或水合物存在。所有 此種形^同樣地係欲被解釋為落在本發明之範圍内。 一雖然本發明化合物可以單獨活性藥劑投藥，但其亦可虚 ==發明化合物或其他藥劑合併使用。當以组合投 不夺^療劑可被調配成個別組合物，其係在相同時間或 2夺間下給予’或治療劍可以單一組合物給予。 制明之說明例而已，並非意欲將本發明限 變：係音：在：:Γ對熟諳此藝者顯而易見之變型與改 所附之請求項中：之犯圍與本性内’其係被界定於隨文 自舸文說明，熟諳此藝者 徵，且在未偏離其精神與範^易地確定本發明之必要特 變與修正’以使其適合各種用途與：:行本發明之各種改 144325-sp-2〇〇91l30-4

Claims (1)

  1. 201030001 七、申請專利範圍： 1· 一種具有式Π或結構之化合物
    (R4)r, (II);
    (R4)n (ill)； 或其任何藥學上可接受之鹽，其中 Z 為 NH、NR6、S 或 Ο ; m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; η為0, 1或2 ; ρ為0,1或2 ; y 為 0,1,2, 3 或 4; X1為N或C ; X5為N或C ; X6為N或C ; 環A為·^厌連結之飽和或％i連結之部份不飽和4-，5-，6-，7-， 8_，9_，10-，11-或I2-員碳環，含有0, 1或2個N原子，且含有〇 144325-sp-20091130-4 201030001 或1個s或〇原子；或氮連結之飽和、氮連結之部份飽和或 、之不飽和4_，5_，6-，7-，8-，9-，10-，11-或12-員環雜環，含有 ，、’氮及或2個其他Ν原子，且含有〇或1個；§或〇原 子，在各該碳環或雜環中； R於各情況中係獨立為F、Cl、Br、CN、ΟΗ、〇(：卜4烷 基、ci-4烷基或烷基； R3於各情況中係獨立為F、C1、Br、CN、〇H、〇Ch烧 基、C1M院基、Ci 4齒烷基或_NRaCH烷基； R4於各情況中係獨立為F、C1、CH3、CN、CF3、CHf2、◎ CH2F、ORa 或 NRaRa ; r5為Α·8烷基、Cl 4鹵烷基、_c(=〇)Rb或RC ; R6為Q-8烷基、Ch鹵烷基、_C(=〇)Rb或RC ; R7為飽和、部份飽和或不飽和3_，4_，5_，6_或7_員單環狀或 8_，9_，10'，11-或12_員雙環狀環，含有〇，1，2,3或4個1^原子及〇 或1個選自〇與S之原子’其係被或3個基團取代，取 代基選自F、Cl、Br、C卜6烷基、Ch鹵烷基、-ORa、_〇(：卜4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa ⑬ 、-OC(=〇)Rb、-〇c(=〇)NRaRa ' -〇C2.6烷基 NRaRa、-OC2-6烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=〇)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa) NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa ' -NRaC2_6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 ORa、-Cu 烷基 NRaRa、-(：卜6 烷基 ORa、 -C卜6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Ch 烷基 〇C(=0)Rb、-〇ν6 烷基 C(=0)NRaRa、-Q-6 烷基 C(=0)0Ra、R8及酮基； 144325-sp-20091130-4 201030001 圮為<^-6烷基，被0，1，2或3個基團取代，取代基選自F、 Cl、Br、（：卜6烧基' C卜4鹵烧基、-ORa、-OC卜4鹵烧基、CN、 -C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、 -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 ORa、-Ck 烷基 NRaRa、-CV6 烷基 ORa、-Ck φ 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-CV6 烷基 0C(=0)Rb、-Cu 烷基 C(=0)NRaRa、-Cu 烷基 C(=0)ORa及酮基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、F、Cl、Br、q _6 烧基、C】.4 鹵烧基、-ORa、-0(^.4 鹵烧基、CN、_C(=0)Rb、 -C(=0)0Ra、_C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -OC(=0)NRaRa、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、 -N(Ra)C(=0)Rb 、 -N(Ra)C(=0)0Rb 、 -N(Ra )C(=0)NRa Ra 、 ® -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2-6烷基 NRaRa、-NRaC2-6烷基 ORa、-Cu烷基 NRaRa、 - 6 烷基 ORa、-C】_ 6 烷基 N(Ra )C(=0)Rb、- 6 烷基 0C(=0)Rb、 -(：卜6 烷基 C(=0)NRaRa、烷基 C(=0)0Ra、R7、R8及酮基； Ra於各情況下係獨立為H或Rb ; Rb於各情況下係獨立為苯基、芊基或烷基，該苯 基、芊基及烷基係被0，1，2或3個取代基取代，取代基 選自鹵基、（^_4烷基、鹵烷基、-OH、-OCh烷基、-NH2、 144325-sp-20091130-4 201030001 -NHCh烷基、-00:(=0)(^-4烷基或-NAm烷基χν4烷基； Re為C〇_4烧基連結之飽和 '部份飽和或不飽和3-，4-，5-，6-或7-員單環狀或8-，9-，10-，11-或12-員雙環狀環，含有〇, 1, 2或 3個N原子及〇或1個選自〇與s之原子，其中該Coi烷基與 該環部份基團可被0, 1，2或3個基團取代，取代基選自F、 Cl、Br、Cu烷基、CV4 鹵烷基、R7、-〇Ra、_OCl 4 鹵烷基、 CN、-C(=〇)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -OC(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、-〇C2.6 烷基 NRaRa、-〇C2_6 烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=〇)Rb 、-N(Ra)C(=0)0Rb 、-N(Ra )C(=0)NRa Ra 、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S〇=0)2NRaRa、 -NRaC2_6 烧基 NRaRa、-NRaC2-6烧基 〇Ra、-Cb6烧基 NRaRa、 - 6 烷基 〇Ra、_ 6 烷基 N(Ra )C(=〇)Rb、七卜 6 烷基 〇c(=〇)Rb、 -C卜6烷基 C(=0)NRaRa ' -(：卜6 烷基 C(=0)0Ra、R7、r8 及酮基。 2. 如請求項1之化合物，其中χ6為n。 3. 如請求項1之化合物，其中X6為c。 4. 如請求項1之化合物，其中下式基團：
    係選自下列組成之組群
    144325- sp-2009113〇^ -4- 201030001
    如請求項1之化合物，其中下式基團：
    6.如請求項1之化合物
    其中環A係選自下列組成之組群：
    144325-sp-20091130-4 201030001
    7. —種治療可以pde1〇抑制劑治療之症狀之方法，其包括投瘳 予如請求項1之化合物之步驟，其中該症狀係選自下列組 成之組群：精神病、巴金生氏病、癡呆症、迷亂性強迫病 症、遲發運動困難、舞蹈病、抑營、心、情病症 '衝動性、 藥瘾、注意力不足/活動過度病症（ADHD)、伴隨著巴金生 氏病狀態之抑鬱、伴隨著尾狀核或殼狀核疾病之人格改 變*伴者尾狀核與淡蒼球疾病之癡呆症與躁狂及伴隨著 淡蒼球疾病之強迫作用。 8. —種醫藥組合物，盆句合 0 3如岣未項1之化合物與藥學上可❺ 接受之稀釋劑或載劑。 ' 9. 如請求項1之化合物或复杯 其係選 任何樂學上可接受之鹽 自下列組成之組群： 氧甲基）峨咬-2-基氡基）苯 (出-笨并[d]咪唾基）(4 (3 (三 基）甲酿I ; [d] «米唾 (4-(3-乙块基p比咬基 -2-基）曱_ ; 氧基）苯基）(1-甲基-1H-苯并 144325-sp-20091130-4 201030001 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）苯曱腈； (4-(3,3’-聯吡啶-2-基氧基）笨基）(1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基） 甲酮； (4-(3-(9H-嘌呤-6-基 >比啶-2-基氧基）苯基）(1H-苯并[d]咪唑-2-基）曱酮； 2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苄基）-1Η-苯并[d] 咪嗤； (1H-苯并[d]p米吐-2-基）(4-(3-(六氫p比唆-1-基）p比咬基氧基） Φ 苯基）甲酮； (4-(3-氣基p比咬-2-基氧基）苯基）(6-氟基-1H-笨并[d]p米唾-2- 基）曱酮； (4-(3-溴基p比咬-2-基氧基）苯基）(ih-咪《坐并[4,5-b]p比咬-2-基） 甲酮； (5-氟基-1Ή-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(三氟曱基）吡啶_2_基氧 基苯基）甲銅； (1H_咪唑并[4,5七]吡啶-2-基）(4-(3-(三氟甲基风啶_2_基氧 基）苯基）曱酮； (5,6-二氟-1H-苯并间咪唑_2_基）(4-(3-(三氟曱基）吡啶_2_基 乳基）苯基）甲嗣； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-溴基吡啶_2_基氧基）苯基）甲酮； (4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）(1_甲基苯并间咪唑_2_ 基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4识3_經基_3甲基丁小炔基风啶 -2-基氧基）苯基）甲酮； 144325-sp-20091130-4 201030001 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）p比啶_3基）苯甲酸； 3- (2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）吡啶_3基）笨曱腈； (1H-苯并[d]味唑_2_基）(4-(3-環戊烯基吡啶_2_基氧基）苯基） 甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基风啶_2·基氧 基）苯基）甲酮； (1H_苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2-(三氟曱基风啶_4_基）,比啶_2_ 基氧基）苯基）甲酮； 4- (2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶各基）_5,6_二氫 吡啶-1(2H)-緩酸第三-丁酯； 3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶各基）苯甲酸； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(4-(甲磺醯基）苯基）峨啶_2_基氧 基）苯基）甲酮； (1H-本并[d]e米吐-2-基）(4-(3-(3-(甲續醯基）苯基）峨咬_2_基氧 基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(4-甲氧苯基）吡啶_2_基氧基）苯 基）曱酮； (1H-苯并[d]咪唾-2-基）(4-(3-(3-甲氧苯基 >比咬_2-基氧基）苯 基）甲酮； (4-(3-漠基p比咬-2-基氧基）苯基）(1-(四氫-；2H-p辰。南_2_基）_ιη· 苯并[d]咪唑-2-基）曱酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(嘧啶-5-基）吡啶-2-基氧基）苯基） 曱酮； (4-(3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）甲酮； 144325-sp-20091130-4 201030001 (1H_苯并[d]咪唑_2_基）(4_(6|甲基_3,3,聯吡啶么基氧基）苯 基）F酮； (1H-苯并间咪唑-2-基）(4-(3_(喹啉_5_基）吡啶_2·基氧基）苯基） 甲酮； (1H-苯并间咪唑-2-基）(4-(3-(啥啉_4_基）吡啶_2_基氧基）苯基） 甲酮； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）笨氡基)_3,4，_聯吡啶_2,_甲腈； (1H-苯并[d]咪唑冬基）(4_(2L甲氧基·3 3，，吡啶_2基氧基） # 苯基）甲酮； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5，-甲氧基_3,3，_聯吡啶基氧基） 苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(6'-甲氧基-3,3，-聯吡啶_2-基氧基） 苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪嗤-2-基）(4-(6-甲氧基-2,3'-聯p比咬-2'-基氧基） 苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-甲氧基-2,3'-聯吡啶-2'-基氧基） β苯基）甲酮； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5-甲氧基-2,3’_聯吡啶-2’-基氧基） 苯基）甲酮； (1H-苯并间味η坐-2-基）(4-(3-(2-甲氧基u奎ρ林-3-基）p比咬-2-基 氧基）苯基）曱_ ; (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2-曱氧苯基）吡啶-2-基氧基）苯 基）甲酮； (4-(3'-曱氧基-3,4|-聯吡啶-2-基氧基）笨基）(1-曱基-111-苯并 144325-sp-20091130-4 -9- 201030001 [d]咪唑-2-基）甲酮； (1H-本并[d]咪唾-2-基）(4-(3-(四氫p比d各·ι_基）峨。定_2_基氧基） 苯基）甲酮； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-嗎福淋基吡啶_2_基氧基）苯基） 曱酮； (4 (2,6-—甲氧基-3,3-聯p比咬-2-基氧基）苯基）(1_子基— 〖Η-苯 并[d]咪唑-2-基）甲酮； (1H-笨并[d]咪唑-2-基）(4-(4，-曱氧基_3,3，_聯吡啶-2-基氧基） 本基）曱嗣； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5，-(甲硫基）_3,3，_聯吡啶_2·基氧基） 苯基）甲酮； (1H-苯并[d]味唑-2-基）(4-(2’-氯基_3,4，-聯吡啶-2-基氧基）苯 基）甲酮； (1H-笨并[即米。圭_2_基）(4-(2，-氟基_3,4，-聯峨咬-2-基氧基）苯 基）曱酮； (4-(2’_氣基-3,4’-聯吡啶-2-基氧基）笨基）(1_甲基_m_苯并间 咪唑-2-基）曱酮； (4_(2’-氟基聯吡啶-2-基氧基）苯基）(1_甲基-1H_苯并间 咪唑-2-基）曱酮； (1-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(2，-甲基-3,4，-聯吡啶_2_基氧 基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑_2_基）(4_(2，_氟基_3,3,聯吡啶·2基氡基）笨 基）甲酮； (1Η-苯并间咪唑_2_基）(4_(2，_羥基-3,4，聯吡啶_2•基氧基）笨 144325-sp-20091130-4 •10· 201030001 基）甲_ ; 2-(4-(2’-(三氟曱基）-3,4’-聯吡啶_2_基氧基）芊基苯并⑷ 味嗤； (1H-苯并间咪唑-2-基）(4-(4-曱氧基_2,3，_聯吡啶_2，_基氧基） 苯基）甲酮； (4-(4-曱氧基-2J-聯吡啶-2·-基氧基）苯基）(1_曱基_1H_笨并 [d]咪唑-2-基）甲酮； 4-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3_基） Φ 吡啶-2(1H)-酮； (6-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃冰 基风啶-2-基氧基）苯基）曱酮與（5-氟基小曱基-1H-苯并[d]咪 唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基风啶-2-基氧基）苯基）曱酮； (4-(5-氣基-2'-曱基-3,4·-聯吡啶-2-基氧基）苯基）(1-曱基 苯并[d]咪唑-2-基）甲酮； (1沁苯并[(1]咪唑-2-基）(4-(2'，5-二甲基-3,4|-聯吡啶-2-基氧基） 苯基）甲酮； . (4-(2>二曱基-3,4’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）(1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基）甲酮； (1H-笨并[d]咪唑-2-基）(4-(5-氯基-2’-甲基-3,4’-聯吡啶-2-基氧 基）苯基）甲酮； Ν-(4-(3-ί^丙基ρ比咬-2-基乳基）苯基）苯并[⑴魂°坐-2-胺， 2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基）菸鹼酸； 2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）-N-(環丙基曱基）菸鹼 醯胺； 144325-sp-2009] 130-4 -11 - 201030001 N-(4-(3-嗎福啉基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑-2-胺； N-(4-(3-(4-曱氧基六氫吡啶-1-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并 [唑-2-胺； N-(4-(3-曱基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺； N-(4-(3-曱基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]噚唑-2-胺； N-(4-(3-(2-曱基吡啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d] 咪唑-2-胺； N-(4-(3-甲基吡啶-2-基氧基）苯基）-iH-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-嗎福啉基吡啶_2_基氧基）苯基）_1H_咪唑并[4,5-b]吡@ 啶-2-胺； 2-(4-(1-曱基-1H-苯并间咪唑-2-基胺基）苯氧基）於鹼腈； 1-甲基-Ν·(4-(3-(嗎福啉基甲基风啶_2_基氧基）苯基卜版苯 并[d]咪嗤-2-胺； 苯并[外塞唾-2-基(4-(3-溴基吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； 苯并[处塞《坐-2-基(4_(3-(3,6_二氫_2H_哌喃冬基 >比啶_2•基氧 基）苯基）甲酵； N-(4-(3-(l，2,3,6-四氫吡啶斗基）吡啶冬基氧基）苯基）苯并[d]參 魂σ坐-2-胺； 1-(4-(2-(4-(苯并[d]嘍唑_2_基胺基）苯氧基）吡啶各基）六氫吡 p井-1-基）乙酮； (4 (3,3如吡啶1基氧基）苯基）_N_曱基笨并问嘧唑_2胺； ((3,3如吡啶_2_基氧基）苯基）—I甲基_1H苯并[出咪唑_2_ 胺； ((3 (四氫2H-哌喃_4·基）吡啶_2_基氧基）苯基）_1H苯并 144325-sp.2009l 130-4 -12- 201030001 [d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-演基峨啶_2·基氧基）苯基)_m苯并[d]咪唑_2胺； 6J-二氣-N-(4-(3-曱基吡啶-2-基氧基）苯基>1H_苯并[d]咪唑 -2-胺； N-(4-(3-(三氟甲基）吡啶·2_基氧基）苯基）_1H苯并[d]咪唑-2_ 胺； 6,7-二氟-N-(4-(3-(三氟曱基风啶-2-基氧基）苯基）_1H_苯并 [d]咪唑-2-胺； ® μ曱基-N-(4_(3-甲基吡啶-2-基氧基）苯基）_1H-苯并[d]咪唑 -2-胺； 1- 曱基-N-(4-(3-(三氟甲基风啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d] 咪唑-2-胺； 4- 甲基-N-(4-(3-(三氟曱基）吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d] 咪唑-2-胺； N-(4-(吡啶-2-基氧基）苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-氟基吡啶-2-基氧基）苯基）小曱基-1H-苯并[d]咪唑 W -2-胺； 5- 氟-N-(4-(3-(三氟曱基Η啶-2-基氧基）苯基)-1Η-苯并[d]咪 唑-2-胺； 2- (4-(3-(三氟曱基）吡啶-2-基氧基）苯基胺基HH-苯并间咪 唑-5-甲腈； 6- 氣基-5-氟-N-(4-(3-(三氟甲基）吡咬-2-基氧基）苯基)-1Η-苯 并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-環丙基吡啶-2-基氧基）苯基）-1-甲基-1H-苯并[d]咪 144325-sp-20091130^ -13- 201030001 唑-2-胺； NIG-氯基吡啶丨基氧基）笨基）小甲基_m•笨并间咪唑 -2,胺； 4- 氟-N-(4-(3-(三I曱基）,比。定·2_基氣基）苯基>1Hj并_ 唑-2-胺； 5,7_二氟娜-(3-(三氟甲基）m基氧基）苯基HH_苯并 [d]咪唑-2-胺； 5,6-二氟-N-(4-(3-(三氟曱基）吡啶_2·基氧基）苯基）_ih苯并 [d]咪唑-2-胺； N-(2-氟基-4-(3-(三氟甲基）吡啶_2_基氧基）苯基）1H苯并间 咪唑-2-胺； 1-異丙基-5-(二氟甲基）-N-(4-(3-(三氟甲基）吡啶_2_基氧基） 苯基HH-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）苯基）_1H_咪唑并[4,5 b]吡 σ定-2-胺； Ν-(4-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）苯基）_1Η_咪唑并[4,5纠吡 咬-2-胺， Ν-(4-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）苯基）_7Η-嘌呤-8-胺； 1-甲基-5-(三氟曱基）-Ν-(4-(3-(三氟曱基）Ρ比啶-2-基氧基）苯 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； 5- 氟基-1-甲基-N-(4-(3-(三氟甲基 >比啶_2_基氧基）苯基）_1H_ 苯并[d]咪唑-2-胺； 5-氯基-1-乙基-N-(4-(3-(三氟甲基风啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； 144325-sp-20091130-4 -14- 201030001 4-氟-N-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）_1H_苯 并[d]咪唑-2-胺； 4’6-二氟-N-(4-(3-(2-甲基吡啶_4·基风啶_2_基氧基）苯基)_m_ 苯并[d]咪唑-2-胺； n_(4-(3-氟基吡啶-2-基氧基）苯基）·1Η_苯并[d]咪唑_2_胺； N-(3-氟基-4-(3-(三氟甲基）吡啶_2_基氧基）苯基）_m_苯并间 咪唑-2-胺； N-(6-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）吡啶_3_基）-iH-苯并[d]咪 參 嗤_2_胺； N-(4-(3-環丙基p比咬-2-基氧基）苯基）-iH-咪唾并[4,5-b]p比咬 -2-胺； N-(4-(3-環丙基吡啶-2-基氧基）苯基）-iH-咪唑并[4,5-c]吡啶 -2-胺； N-(4-(3-嗎福啉基吡啶基氧基）苯基）-iH-咪唑并[4,5-c]峨 啶-2-胺； N-(4-(3-環丙基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]呤唑-2-胺； N-(2-氟基-4-(3-(三氟曱基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘍 唑-2-胺； N-(5-(3-(三氟甲基）吡啶_2_基氧基）吡啶-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-胺； 2-(4-(苯并[d]4唑-2-基胺基）苯氧基）-N-(呋喃-2-基甲基）菸 鹼醯胺； N-(4-(3-溴基吡啶_2-基氧基）苯基）苯并[d>塞唑-2-胺； 1-((2-(4-(苯并间噻唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）甲基）四 144325-sp-20091130-4 -15- 201030001 氫p比洛-3-醇； 4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-羰基）苯氧基风啶-3-基）笨甲腈； (4-(3,3’_聯吡啶-2-基氧基）苯基）(笨并[处塞唑-2-基）曱酮； 苯并[d]喹唑-2-基（4-(3-嗎福啉基吡啶-2-基氧基）苯基）曱 酮； 4-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基）晚啶-3-基）笨甲腈； 3- (2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶-3-基）苯甲腈； N-(4-(3-環戊烯基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d>t唑-2-胺； N-(4-(3,3'-聯p比咬-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞嗤-2-胺； N-(4-(3-(2-甲氧基嘧咬-5-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[外塞 唑-2-胺； N-(4-(3-(°f咬-5-基 > 比。定-2-基氧基）笨基）笨并[(1]嚷唾-2-胺； 4- (2-(4-(笨并[d]魂啥-2-基胺基）笨氧基 >比咬-3-基）苯甲酸曱 酯； N-(4-(3-(3-甲氧笨基）P比咬-2-基氧基）苯基）笨并[办塞唾_2_胺； Ν-(4-(6·-甲氧基-3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞唑_2_ 胺； N-(4-(6'-氣基-3,3'-聯p比啶-2-基氧基）苯基）苯并[办塞唑-2-胺； Ν-(4-(2·-甲基-3,4'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]P塞唑-2-胺； N-(4-(2’-氟基-3,4'-聯峨唆-2-基氧基）苯基）苯并[外塞唑-2-胺； N-(4-(3-〇|： ”林-5-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并间嘧唑_2-胺； N-(4-(3-(2,3-二氫笨并[b][l,4]二氧陸圜烯-6-基）峨啶-2-基氧 基）笨基）苯并[d]嘧唑-2-胺； N-(4-(3-(2,3--一鼠笨并咬痛-5-基）p比咬-2-基氧基）苯基）苯并 144325-sp-20091130-4 -16- 201030001 [d]噻唑-2-胺； N-(4-(3-(苯并[d][l，3]二氧伍園烯-5-基）吡啶-2-基氧基）苯基） 苯并[d]嘧唑-2-胺； N-(4-(3-環己烯基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]噻唑-2-胺； N-(4-(3七奎啉-4-基 >比啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺； N-(4-(3-(3,6-二氫-2H-喊喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d] 塞唑-2-胺； N-(4-(6’-曱基-3J-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]噻唑-2-胺； • N-(4-(2'-甲氧基-3,4’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d>塞唑-2- 胺； 聯吡啶-2-基氧基）苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； 1-甲基-N-(4-(6’-甲基-3,3·-聯吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d] 咪唑-2-胺； N-(4-(6'-曱基-3,3’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-環戊烯基吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[处塞唑-2-胺； 參 N-(4-(5'-(甲硫基)-3,3'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]喳唑-2-胺； N-(4-(f-曱氧基_3,3·-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘍唑-2-胺； (1H-苯并间咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-«派喃-4-基）吡啶-2-基氧 基）苯基）甲酮； (1Η-°米。坐弁[4,5-b]p)：b β定-2-基）(4-(3-(四鼠-2H-喊喃-4-基）ρ比咬 -2-基氧基）苯基）甲酵； 144325-sp-20091130-4 -17· 201030001 2-(二氟（4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基风啶-2-基氧基）苯基）甲 基）-1Η-本并[d]0米嗤； (4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）(1-曱基 -1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲酮； (1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基）p比啶 -2-基氧基）苯基）曱; 1-(4-曱氧基苄基）况(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基）p比啶-2-基氧 基）苯基HH-苯并[d]味吐-2-胺； 7-甲氡基-N-(4-(3-(ra氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯 基)-1Η-苯并[d]咪嗤-2-胺； N-(4-(3-(tz9氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧 唑-2-胺； N-(4-(3-(ra氫-2H-哌〇南-4-基）峨啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘮 唑-2-胺； N-(4-(3-(4-氤基四氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯 并[d]嘧唑-2-胺； 4-(2-(4-(苯并间嘍唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶_3_基）四氫-2H_ 哌喃-4-醇； (1H-笨并间咪唑-2-基）(4-(3-(4-(二氟曱基）四氫-2H-哌喃-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫-2H-哌喃-3-基风啶-2-基氧 基）苯基）甲綱； 义(4-(3-(四氫-2H-哌喃-3-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]遠 唑-2-胺； 144325-sp-20091130-4 -18 - 201030001 (±)-队(4-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基）吡啶-2-基氧基）苯基）笨并[d] 口塞唑-2-胺； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，4R)-4-羥基環己基）吡啶_2_ 基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，4SM-羥基環己基）吡啶_2-基 氧基）苯基）甲酮； 4-(2-(4-(苯并[d]隹唑-2-基胺基）苯氧基）P比啶-3-基）環己_3_婦 醇； ❿ 4-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶-3-基）環己醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(αΓ，4Γ)-4-羥基-4-曱基環己基）吡 咬-2-基氧基）苯基）f酮； (lR，4R)-4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）小 甲基環己醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，4S)-4-羥基-4-(三氟甲基）環 己基）吡啶-2-基氧基）苯基）曱酮； (1H-笨并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，4R)-4-羥基-4-(三氟曱基）環 •己基)11比咬-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，4S)-4-乙基-4-羥基環己基）吡 。定-2-基氧基）苯基）甲嗣； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，4R)-4-乙基-4-羥基環己基） 比α定-2-基氧基）苯基）甲酮； (4-(3-((4S，7S)-l-氧螺[3.5]壬-7-基风啶-2-基氧基）苯基）(1Η-苯 并[d]咪唑-2-基）甲酮； 4-(2-(4-(1Η-苯并间咪唑-2-羰基）苯氧基;Mb啶-3-基）環己酮； 144325-sp-20091130-4 -19· 201030001 4-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）笨氧基）吡啶_3·基）環己酮； 4- (2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）環庚酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(環氧己烷-4-基）吡啶-2-基氧基） 苯基）甲酮； N-(4-(3-(環氧己烷-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并间嘧唑 -2-胺； 5- (2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶各基;)一氮七 圜烷-2-酮； 5-(2-(4-(1Η-苯并[d]p米嗤-2-數基）苯氧基）?比咬-3-基）-1_甲基_ 一氮七圜烷-2-酮； (外消旋）-順式-3-(2-(4-(苯并[d>i嗤-2-基胺基）苯氧基）p比咬 -3-基）環己醇； (外消旋）-反式-3-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基风啶 -3-基）環己酵； (外消旋）-E-3-(2-(4-(苯并[d]p塞嗤-2-基胺基）苯氧基）?比咬_3_ 基Η-甲基環己醇； 4-(2-(4-(苯并[d],塞唑-2-基胺基）苯氧基 >比啶_3-基）-1-甲基六❹ 氮？比咬-2-嗣； 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]*1 米。坐-2-裁基）苯氧基）?比α定_3_基）-1-甲基 六氫ρ比咬-2-_ ; (R)-4-(2-(4-(lH-苯并间咪°坐-2-幾基）苯氧基）?比咬-3-基）-1-曱 基四氫p比咯-2-酮； ⑻-4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）-1-曱 基四氮ρ比1-2-酿J， 144325-sp-20091130-4 -20- 201030001 4-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）笨氧基风啶-3-基）-1-甲基四 氫p比β各-2-酮 1-(4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶·3_基）六氫 ρ比咬^ -1-基）乙嗣， 1-(4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶各基）_5,卜二 風p比咬-1(2H)-基）乙嗣； 1-(4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）六氫叶匕 啶-1-基）乙酮； 〇 4-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶-3-基）六氫，比 啶-1-羧酸第三-丁酯； (1H-苯并[d]咪嗤-2-基）(4-(3-(六氫p比咬-4-基）p比咬-2-基氧基） 苯基）甲酮； l-(5-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶各基）_3,4_二 氫吡啶-1(2H)-基）乙酮； (S)-l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶各基）六 氫吡啶-1-基）乙酮； ❿ （R)-l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]B米β坐-2-叛基）苯氧基）?比咬_3_基）六 氫吡啶-1-基）乙酮； (S)-l-(3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基风啶_3_基）六 氫吡啶-1-基）乙酮； (R)-l-(3-(2-(4-(苯并[dM唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶-3-基）六 氫吡啶-1-基）乙酮； (RH-(2-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基风啶_3_基）六 氫吡啶-1-基）乙酮； 144325-sp-20091130-4 -21 - 201030001 (S)-l-(2-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）吡啶_3基）六 氫吡啶-1-基）乙酮； 1-(3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑·2·羰基）苯氧基）吡啶_3_基）四氫 吡咯-1-基）乙酮； 1-(3-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡畊基）六氫 吡啶-1-基）乙酮； 队(4-(3-(四氫呋喃-2-基）吡啶_2-基氧基）苯基）苯并间嘧唑 -2-胺； (RH1H-苯并[d]味嗤-2-基）(4-(3-(四氫呋喃冬基）吡啶_2_基氧 基）苯基）甲酮（S)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-2-基） 吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； N-(4-(3-(四氫呋喃_3-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]噻唑 -2-胺； (1-(2-氟基乙基）-1Η-苯并[d]咪嗤-2-基）(4-(3-(四氫吱。南_3_基） 吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； 3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪嗤-2-羰基）苯氧基）吡咬_3_基）環戊_2_ 浠酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-羥基環戊基）吡啶_2_基氧基） 苯基）甲酮； 3-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶_3_基）環戊_2稀 酮； 3-(2-(4-(笨并[d>塞吐-2-基胺基）苯氧基 >比咬-3-基）環戊醇； 3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)峨啶-3-基）環戊_ ; 3-(2-(4-(苯并[d]P塞n坐-2-基胺基）苯氧基>»比咬-3-基）環戊酿j ; 144325-sp-20091130^4 -22- 201030001 (1H_笨并间咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基-3-(三氟曱基）環 戊基 > 比啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H_苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-羥基-3-甲基環戊基风 啶-2-基氡基）笨基）甲酮； 3-(2-(4-(苯并间嘍唑_2_基胺基）苯氧基）吡啶各基）甲基環 戊醇； 1H-苯并咪唑冬基（4_((3_(u_二氧化四氫-2H硫代哌喃斗 基）-2-吡啶基）氧基）苯基）甲酮； ® Ν-(4-(5-(四氫-2Η-哌喃-4-基）嘧啶斗基氧基）苯基）苯并间喧 唑-2-胺； (1H-苯并[d]咪嗤_2_基）(4_(5_(1，2,3,6-四氫p比α定_4_基）嘴啶_4-基 氧基）苯基）甲酿J ; 1-(4-(4-(4-(苯并间嘍唑-2-基胺基）苯氧基）嘧啶_5_基）_5 6_二 氫p比啶-1(2H)-基）乙酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(2，-氟基-6-甲氧基_3,4，_聯吡啶么基 氧基）苯基）甲酮； ® (1H_苯并[d]咪唑基）(4-(3·(4-氟基四氫-2H-哌喃斗基）吡啶 -2-基氧基）苯基）甲酮； (4-(3-(4-氟基四氫-2H-喊喃斗基）吡啶_2_基氧基）苯基）(1_甲 基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲酮； 1H-苯并[d]咪唑_2·羰基）苯氧基）吡啶_3 1-(4-(2-(4-(1-甲基-1H-寒 基）六氫晚啶-1-基）乙酮； '-基）(4-(3·(四氫-2H-哌喃冬基风啶_2 (±M1H-苯并[d]咪唑-2 基氧基）苯基）甲酮； 144325-sp-20091130-4 -23, 201030001 (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((ls，4s)-4-羥基-4-甲基環己基）吡 β定-2-基氧基）苯基）甲酮； (ls，4s)-4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基风啶各基）小 曱基環己醇； (外消旋）-順式-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-經基環己基） 峨咬-2-基氧基）苯基）甲嗣； (外消旋）-反式-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-經基環己基） p比唆-2-基氧基）苯基）甲嗣； (外消旋）-Ε-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(3-羥基_3_曱基環己 基风啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-本并[d]咪°坐-2-基）(4-(3-(四氫咬南-3-基）p比。定基氧基） 苯基）甲酮； 2-(4-(1Η-苯并[d]D米嗤-2-幾基）苯氧基）-N-(2-〇比唆_2-基）乙基） 菸鹼醯胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基>N-苯乙基菸鹼醢胺； (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）_N-(2-笨基丙基）於 鹼醯胺； (R) -2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氡基羥基_3_苯基 丙-2-基）菸鹼醯胺； (S) -2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氡基）_N_(1_羥基_3苯基 丙-2-基）菸鹼醯胺； ⑸-2-(4-(1Η-苯并[d]e米。坐-2-叛基）苯氧基甲氧基_3_苯 基丙-2-基）於鹼醯胺； 2-(4-(1Η-苯并间味°坐-2-幾基）苯氧基）_n-(2-(p塞吩·2_基）乙基） 144325-SP-20091130-4 -24- 201030001 终驗酿胺； ⑶邻-⑽苯并_ 0坐_2·絲）苯氧基）御甲氧基丙_2_ 基）於驗酿胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑_2_羰基）苯氧基）善(2七比 啶-2-基）乙基） 於驗醯胺； 2-(4-(1Η·苯并间味唾_2-幾基）苯氧基）_N_(2_羥乙基）於驗醯 胺； (外消旋）-2-(4-(1Η-苯并间咪唑冬羰基）苯氧基）_N_(1_(吡啶 -2-基）丙-2-基）終驗酿胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪嗤_2_幾基）苯氧基）善(2_曱基_2_(吡啶冬 基）丙基)於驗酿胺； 2-(4-(1Η-苯并间咪唑羰基）苯氧基）_Ν_(1·苄基環丙基）於 鹼醯胺； (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）_N_(1-羥基_3_(4·甲 氧本基）丙-2-基）终驗醯胺； (S)-2-(4-(lH-苯并[d]味唑-2-羰基）苯氧基經基-3-(4-羥 @苯基）丙-2-基)於驗酿胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）_n_(2,3-二氫-1H-茚-2- 基）菸鹼醯胺； (R)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-N-(2-苯基丙基）菸 鹼醯胺； 2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）笨氧基）-Ν-(1-(4-氟苯基）-2-甲 基丙-2-基）路驗醯胺； (外消旋）-2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-Ν-(1-(4-氟苯 144325-sp-20091130-4 -25- 201030001 基）丙-2-基）終驗酿胺； (RM1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-3-基）吡啶-2-基氧 基）苯基）甲酮； ⑸-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫吱喃-3-基）吡啶-2-基氧 基）苯基）甲酮； (R) -N-(4-(3-(iz9氫呋喃-3-基风啶-2-基氧基）苯基）笨并[处塞 唑-2-胺； (S) -N-(4-(3-(四氫呋喃-3-基）吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧 < -2-月安； ❿ (S)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-2-基）p比啶-2-基氧 基）苯基）甲酮； (R)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(四氫呋喃-2-基）吡啶-2-基氧 基）苯基）甲酮； (1H-笨并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3R)-3-(羥曱基）環戍基）吡啶 基氧基）苯基）甲g同； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR,3S)-3-(羥甲基）環戊基）吡啶 -2-基氧基）苯基）甲酮； Θ (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-(羥曱基）環戊基）吡啶 -2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-(羥曱基）環戊基）吡啶 基氧基）苯基）甲_ ; (1H-笨并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-羥基環己基）吡啶-2-基 氧基）苯基）甲酿| ; (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3S)-3-羥基環己基）吡啶-2-基 144325-SP-20091130-4 -26- 201030001 氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基環己基）吡啶-2-基 氧基）笨基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3R)-3-羥基環己基）吡啶么 基氧基）苯基）甲酮； (lr，4r)-4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶-3-基）環 己醇； (lr，4s)-4-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶-3-基）環 φ 己醇； (lR，3S)-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶各基）環 己醇； (lS，3R)-3-(2-(4-(苯并[d>i喷-2-基胺基）苯氧基 >比咬-3-基）環 己醇； (lS,3S)-3-(2-(4-(苯并[d]P塞唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶-3·基）環 己醇； (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基）苯氧基风啶各基）環 ®己醇； (R)-l-(3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）笨氧基）吡啶-3-基）六 氫吡啶小基）乙酮； ⑸-1-(3-(2-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）笨氧基）吡啶-3-基）六 氫吡啶-1-基）乙酮； ((1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-羥基環戊基）吡咬·2_ 基氧基）苯基）甲酮； ((1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3S)-3-羥基環戊基）吡咬士 144325-sp-20091130-4 -27- 201030001 基氧基）苯基）甲酮； ((1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基環戊基）吡啶_2_ 基氡基）苯基）甲酮； ((1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3R)-3-羥基環戊基）吡啶_2-基氧基）笨基）甲酮； (lR，3S)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基风啶各基）環 戊酵； (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基风啶·3_基）環 戊醇； (lS，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶·3_基）環 戊醇； (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶_3_基）環 戊醇； (S)-3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3_基）環戍 酮； (R)-3-(2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）吡啶_3·基）環戍 酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3S)-3-羥基-3-曱基環戊基风 啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS,3S)-3-羥基-3-甲基環戊基）峨 °定-2-基氧基）苯基）甲綱； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR，3R)-3-羥基-3-甲基環戍基） 吡啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3R)-3-羥基-3-甲基環戍基 >比 144325-sp-20091130-4 -28· 201030001 啶-2-基氧基）苯基）甲酮； (lS，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]嘧唑-2-基胺基）苯氧基）峨啶-3-基）-1_ 甲基環戊醇； (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并[d]嘍唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）4· 甲基環戊醇； (lR，3S)-3-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基 曱基環戊醇； (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并[d>塞唑-2-基胺基）苯氧基）吡啶-3-基）-1-瘳 曱基環戊醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lR,3R)-3-羥基-3-(三氟甲基）環 戊基)°定-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-羥基-3-(三氟甲基）環 戊基）吡啶-2-基氧基）苯基）甲嗣； (S)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)-Ν-(1-(4-氟苯基）丙 -2-基）於驗酿胺； (R) -2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-Ν-(1-(4-氟苯基）丙 ❹-2-基)於驗醯胺； (S) -2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基）-Ν-(1-(吡啶-2-基）丙 -2-基）於驗醯胺； (R)-2-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-羰基）苯氧基)-Ν-(1-(吡啶-2-基）丙 -2-基）於驗醯胺； (lS，3S)-3-(2-(4-(苯并[d]喳唑-2-基胺基）苯氧基）P比啶·3_基） 曱基環己醇； (lR，3R)-3-(2-(4-(苯并[处塞嗤-2-基胺基）苯氧基）ρ比ϋ定_3_基)小 144325-sp-20091I30-4 -29· 201030001 曱基環己醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-((lS，3S)-3-經基-3-曱基環己基风 淀-2-基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2_基）(4-(3-((lR，3R)-3-羥基-3-甲基環己基） ρ比咬-2-基氧基）苯基）曱_ ;或 其任何藥學上可接受之鹽。 10· —種化合物’其係選自下列組成之組群： (4-(3,4 -聯ρ比咬-2-基氧基）苯基）(1Η-苯并[d]10米唾-2-基）甲_ ; (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基）吡啶_2_基參 氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶_2_基 氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基）吡啶-2- 基氧基）苯基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3-(，啶-4-基风啶-2-基氧基）苯基） 曱酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3’-曱氧基-3,4’-聯吡啶-2-基氧基）〇 苯基）甲酮； (5-氟基-1Η-笨并[d]咪唑-2-基）(4-(2'-|L基-3,4，-聯吡啶-2-基氧 基）苯基）甲嗣； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(3'-甲氧基-3,4’-聯吡啶-2-基氧基） 苯基）甲酮； N-(4-(3,4’-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑-2-胺； N-(4-(3-(吡啶-4-基）吡啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2- 144325-sp-2009l 130-4 -30·
    201030001 \ 胺； N-(4-(3-(嘧啶-4-基）吡啶_2_基氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-胺； 4.6- 二氟-N-(4-(3-(响啶-4-基）P比啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并 [d]咪唑-2-胺； 4-氟-N-(4-(3-(喷啶-4-基）说啶-2-基氧基）苯基）-lH-苯并[d]咪 唑-2-胺； 4-氟-N-(4-(3-(峨啶-4-基风啶-2-基氧基）苯基）-lH-苯并[d]咪 φ 唑-2-胺； 4.6- 二氟-N-(4-(3-〇比啶-4-基风啶-2-基氧基）苯基）-1Η-苯并 [d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-(峨啶-4-基风啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]噻唑_2_胺； N-(4-(3'-甲氧基-3,4'-聯吡啶-2-基氧基）苯基）苯并间噻唑_2_ 胺； N-(4-(3-(鳴啶-4-基风啶-2-基氧基）苯基）苯并[d]嘧唑冬胺； N-(4-(2 -(二氟甲基)-3,4’-聯p比唆-2-基氧基）苯基）苯并[处塞唑 蠢_2_胺； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(4-(5-(2-氟基吡啶-4-基）-2-甲氧基嘧 啶-4-基氧基）苯基）曱酮；或其任何藥學上可接受之睡。 144325-sp-20091130-4 •31- 201030001 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)； 144325-SP-20091130-1
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