KR20110086603A

KR20110086603A - 포스포디에스테라제 10 억제제로서의 피리딘 및 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20110086603A
Application number: KR1020117013477A
Authority: KR
Inventors: 제니퍼 알. 알렌; 카우스타브 비스와스; 프랑크 제이알. 차베즈; 닝 첸; 프레넬 필스 데모린; 제임스 알. 팔세이; 마이크 프론; 폴 해링턴; 다니엘 비. 호네; 에사 후; 매튜 알. 칼러; 록산느 쿤즈; 홀거 모넨쉐인; 톰 엔구옌; 알렉스 피크렐; 안드레아스 레이첼트; 샤논 럼펠트; 롭 알자사; 켈빈 샴; 구오민 야오
Original assignee: 암젠 인크
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2009-11-16
Publication date: 2011-07-28
Also published as: EP2364306A1; US20130079325A1; TW201030001A; JP2012508777A; MX2011005093A; BRPI0921598A2; WO2010057126A1; EP2364306B1; ES2413808T3; AU2009313773A1; MA32891B1; US20100125062A1; EA201100749A1; US8318718B2; AU2009313773B2; AR074343A1; IL212670A0; CR20110279A; US8759532B2; CA2742833C

Abstract

피리딘 및 피리미딘 화합물, 및 이들을 함유하는 조성물, 및 그와 같은 화합물의 제조 방법. PDE10의 억제에 의해 치료가능한 장애 또는 질환, 예컨대 비만, 인슐린 비의존형 당뇨병, 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애 등의 치료 방법을 또한 제공한다.

Description

포스포디에스테라제 10 억제제로서의 피리딘 및 피리미딘 유도체 {PYRIDINE AND PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE 10 INHIBITORS}

관련 출원에 대한 상호참조

본원은 2008년 11월 14일에 출원된 미국 가출원 제61/114,595호 및 2009년 4월 2일에 출원된 미국 가출원 제61/166,215호의 이익을 주장하며, 이들은 본원에 참고로 통합되어 있다.

PDE10 억제제인 특정 피리딘 및 피리미딘 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 제조하는 공정이 본원에 제공된다. 또한, 비만, 비인슐린 의존성 당뇨병, 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애 등과 같은, PDE10의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

신경전달물질 및 호르몬 뿐만 아니라, 빛과 냄새와 같은 다른 유형의 세포외 신호는 세포내 사이클릭 뉴클레오타이드 일인산(cAMP 및 cGMP)의 양을 변화시켜 세포내 신호를 생성한다. 이들 세포내 전령물질(messenger)은 많은 세포내 단백질의 기능을 변화시킨다. 사이클릭 AMP는 cAMP-의존성 단백질 키나아제(PKA)의 활성을 조절한다. PKA는 이온 채널, 효소, 및 전사 인자를 포함하는, 많은 유형의 단백질을 인산화시키고 그 기능을 조절한다. cGMP 신호전달의 하류 매개체(downstream mediator)는 또한 키나아제 및 이온 채널을 포함한다. 키나아제에 의해 매개되는 작용 외에, cAMP 및 cGMP는 일부 세포 단백질에 직접 결합하여 이들의 활성을 직접 조절한다.

사이클릭 뉴클레오타이드는 아데닐릴 사이클라아제 및 구아닐릴 사이클라아제의 작용으로부터 생성되며, 이들은 ATP를 cAMP로, 그리고 GTP를 cGMP로 변환시킨다. 세포외 신호는, 종종 G 단백질-결합된 수용체의 작용을 통하여, 상기 사이클라아제의 활성을 조절한다. 대안적으로, cAMP 및 cGMP의 양은 사이클릭 뉴클레오타이드를 분해하는 상기 효소의 활성을 조절함으로써 변화될 수 있다. 세포 항상성은 자극-유도된 증가 이후 사이클릭 뉴클레오타이드의 신속한 분해에 의해 유지된다. 사이클릭 뉴클레오타이드를 분해하는 효소는 3',5'-사이클릭 뉴클레오타이드-특이적 포스포디에스터라아제(PDE)라 불린다.

독특한 아미노산 서열, 촉매 및 조절 특징, 및 소분자 억제제에 대한 민감도에 근거하여, 11개의 PDE 유전자 패밀리(PDE1-PDE11)가 확인되었다. 이들 패밀리는 21개의 유전자에 의해 암호화되며, 추가의 다중 접합(splice) 변이체가 많은 이들 유전자로부터 전사된다. 상기 유전자 패밀리 각각의 발현 패턴은 뚜렷하게 구별된다. PDE는 cAMP 및 cGMP에 대한 친화도 면에서 서로 상이하다. 상이한 PDE의 활성은 상이한 신호에 의해 조절된다. 예를 들어, PDE1은 Ca² ⁺/칼모둘린에 의해 자극된다. PDE2 활성은 cGMP에 의해 자극된다. PDE3은 cGMP에 의해 억제된다. PDE4는 cAMP 특이적이며, 롤리프람(rolipram)에 의해 특이적으로 억제된다. PDE5는 cGMP-특이적이다. PDE6은 망막에서 발현된다.

PDE10 서열들은 다른 PDE 유전자 패밀리로부터 생물정보학 및 서열 정보를 이용하여 확인되었다(Fujishige et al., J. Biol . Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney et al., Gene 234:109-117, 1999; Soderling et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 96:7071-7076, 1999). 상기 PDE10 유전자 패밀리는 그 아미노산 서열, 기능적 특성 및 조직 분포에 근거하여 구별된다. 인간 PDE10 유전자는 거대하며, 200 kb가 넘으며, 접합 변이체 각각을 암호화하는 24개에 달하는 엑손을 갖는다. 상기 아미노산 서열은 두 개의 GAF 도메인(cGMP에 결합), 촉매 영역, 및 선택적으로 접합된 N 및 C 말단을 특징으로 한다. 적어도 세 개의 선택적인 엑손이 N 말단을 암호화하며 두 개의 엑손이 C-말단을 암호화하기 때문에 수많은 접합 변이가 가능하다. PDE10A1은 cAMP 및 cGMP 모두를 가수분해하는 779개의 아미노산 단백질이다. cAMP 및 cGMP에 대한 K_m 값은 각각 0.05 및 3.0 마이크로몰이다. 인간 변이체 외에, 랫트 및 마우스 조직과 서열 은행으로부터 높은 상동성을 갖는 몇 가지 변이체들이 분리되었다.

PDE10 RNA 전사체는 인간 고환 및 뇌에서 처음으로 검출되었다. 이후의 면역조직화학적 분석은 가장 높은 수준의 PDE10이 기저핵(basal ganglia)에서 발현됨을 밝혀내었다. 구체적으로, 후각 결절(olfactory tubercle), 미상핵(caudate nucleus) 및 중격의지핵(nucleus accumbens) 내 선조 신경원(striatal neuron)에 PDE10가 풍부하다. PDE10 복합체의 면역 침전이 해마 조직 및 피질 조직에 가능했음에도 불구하고, 웨스턴 블롯은 다른 뇌조직에서의 PDE10의 발현을 밝혀내지 못했다. 이는 이들 다른 조직에서의 PDE10의 발현량이 선조 신경원에서보다 100배 낮음을 제시한다. 해마에서의 발현은 상기 세포체에 한정되는 반면, PDE10은 선조 신경원의 말단, 수상돌기 및 축색돌기에서 발현된다.

PDE10의 조직 분포는 PDE10 억제제가 PDE10 효소를 발현하는 세포 내에서, 예를 들어, 기저핵을 포함하는 뉴런에서 cAMP 및/또는 cGMP의 수준을 높이는데 사용될 수 있으며, 따라서, 비만, 비인슐린 의존성 당뇨병, 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애 등과 같은 기저핵과 관련된 여러 가지 신경정신병적 상태를 치료하는데 유용할 것임을 보여준다.

발명의 요약

본 발명은 질환, 예컨대 PDE10 매개된 질환 및 다른 만성병, 예컨대 정신분열증, 양극성 장애, 또는 강박 장애의 질환의 치료에 유용한 신규 부류의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 본 발명의 화합물 및 조성물, 및 중간체를 사용하는, PDE10 매개된 질환 및 다른 만성병, 예컨대 정신분열증, 양극성 장애, 또는 강박 장애의 치료 방법, 및 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 방법을 포함한다.

본 발명의 화합물은 하기 일반 구조의 화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:

[화학식 I]

상기 식에서, m, n, p, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷,X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², Y 및 Z는 하기에서 정의된다.

본 발명의 화합물은 하기 일반 구조의 화학식 (II) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:

[화학식 II]

상기 식에서, m, n, p, y, R², R³, R⁴, R⁹, X¹, X⁵, X⁶, 및 Z는 하기에서 정의된다.

본 발명의 화합물은 하기 일반 구조의 화학식 (III) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:

[화학식 III]

본 발명의 화합물은 하기 일반 구조의 화학식 (IV) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:

[화학식 IV]

상기 식에서, m, n, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³, X⁴, X⁶, Y 및 Z는 하기에서 정의된다.

상기는 단지 본 발명의 특정 측면을 요약하고, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도하지도 해석되지도 않는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 공보는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

각각의 X¹, X²,X³, X⁴, 및 X⁵는 독립적으로 N 또는 C이고; 여기서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 2개 이하는 N이고;

X⁶은 N 또는 C이고;

각각의 X⁷, X⁹,X¹⁰, 및 X¹²는 독립적으로 N 또는 C이고; 각각의 X⁸ 및 X¹¹는 C이고; 여기서, X⁷, X⁹, X¹⁰, 및 X¹² 중 3개 이하는 N이고;

Y는 NH, NR⁵, CH(OH), C(=O), -CR^aR^b, 또는 CF₂이고; 또는 대안으로, Y 및 R³ 는 상기 Y 및 R³ 모두를 갖는 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;

Z는 NH, NR⁶, S, SO, SO₂, O, 또는 C이고; 여기서, X⁵가 N일 때, Z는 C만 되고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

R¹은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:

(a) H, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)R^d, -C(=O)-O-R^a, -OR^c, -NR^aR^c, -N(R^c)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)R^c, -C(=O)NR^aR^b, 또는 -C(=O)NR^aR^c;

(b) 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화, 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리, 여기서, 각각의 상기 고리는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 원자를 가지며, 여기서, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -NR^aR^c, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C_1-6알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환됨;

단, 상기 불포화 6-원 모노시클릭 고리는 식

이 아니고; 여기서, 각각의 D₁ 및 D₂는 독립적으로 N 또는 C이고; 상기 부분 불포화 5-원 모노시클릭 고리는 식

이 아님;

(c) 그룹 -L-R⁷, 여기서, L은 CH₂, NH, N(C₁ _- ₄알크), -C(=O)NR^aR^a(C_1- ₄알크), O, S, S=O, 또는 S(=O)₂임;

(d) F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 C₁ _- ₆알크;

R²은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크이고;

R³은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄할로알크, 또는 -NR^aC₁ _- ₄알크이고;

R⁴는 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, CH₃, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, OR^a, 또는 NR^aR^a이고;

R⁵는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;

R⁶는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, 또는 -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;

R⁷은 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;

R⁸은 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 C₁ _- ₆알크이고;

R^a는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 R^b이고;

R^b는 독립적으로, 각 경우에, 페닐, 벤질 또는 C₁ _- ₆알크이고, 상기 페닐, 벤질 및 C₁ _- ₆알크는 할로, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₃할로알크, -OH, -OC₁ _- ₄알크, -NH₂, -NHC₁ _- ₄알크, -OC(=O)C_1-4알크, 또는 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;

R^c는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는 C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 여기서, 상기 C₀ _- ₄알크 및 상기 고리 잔기는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, R⁷, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC_2-6알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸, 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있고;

R^d는 결합 질소 및 0, 1 또는 2개의 추가 N 원자를 가지며 0 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 갖는, 질소 결합된 포화, 부분 포화, 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 고리 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 옥소, 할로, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₃할로알크, -OC₁ _- ₄알크, -NH₂, -NHC₁ _- ₄알크, 및 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, 그룹

은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

.

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 Ia의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 Ia]

상기 식에서, m, n, p, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁷,X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², Y 및 Z는 화학식 I의 화합물, 및 하기의 임의의 다른 구체예에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 Ib의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 Ib]

본 발명의 다른 측면은 화학식 Ic의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 Ic]

상기 식에서, m, n, p, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, 및 Z는 화학식 I의 화합물, 및 하기의 임의의 다른 구체예에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 다른 측면은 화학식 Id의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 Id]

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 다른 측면은 화학식 Ie의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 Ie]

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 다른 측면은 화학식 If의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 If]

또 다른 구체예에서, Y는 NH, N-CH₃, CF₂, 또는 -C(=O)이다.

또 다른 구체예에서, Y는 NH이다.

또 다른 구체예에서, Y는 -C(=O)이다.

또 다른 구체예에서, Y는 -N-CH₂-C₆C₅-F이다.

또 다른 구체예에서, Y는 -CH₂-이다.

또 다른 구체예에서, Y 및 R³은 상기 Y 및 R³ 모두를 갖는 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서, Y는 NH이고, R³는 C₁ _- ₄알크 또는 -NR^aC₁ _- ₄알크이다.

또 다른 구체예에서, X¹은 N 또는 C이고, 각각의 X², X³, X⁴, 및 X⁵는 C이다.

또 다른 구체예에서, X⁵는 N이다.

또 다른 구체예에서, X⁵는 C이다.

또 다른 구체예에서, Z는 NH, N-C₁ _- ₄알크, N-할로C₁ _- ₄알크, S, 또는 -C=이다.

또 다른 구체예에서, Z는 N 또는 -C=이다.

또 다른 구체예에서, m은 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, p는 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, p는 0이다.

또 다른 구체예에서, R¹은 H, F, Cl, Br, I, -OR^a, C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)-O-R^a, -C(=O)NR^aR^a, -OR^c, 및 -C(=O)NR^aR^c로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, R¹은 H, F, Cl, Br, -OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -OR^c, 및 -C(=O)NR^aR^c로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, R¹은 포화 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 N 원자, 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 가지며, 여기서, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R¹은 부분 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 N 원자, 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 가지며, 여기서, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된다; 단, 상기 불포화 6-원 모노시클릭 고리 및 상기 불포화 5-원 모노시클릭 고리는 식 는

이 아니고; 여기서, 각각의 D₁ 및 D₂는 독립적으로 N 또는 C이다.

또 다른 구체예에서, R¹은 포화, 부분 포화 또는 불포화 9- 또는 10-원 바이시클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 고리는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자, 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 가지며, 여기서, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -NR^aR^a, -NR^aR^c, R⁷, R⁸ 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R¹은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아제티디닐, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -SR^a, R⁷, 및 옥소로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 모두로부터 0, 1, 2 또는 3개의 그룹의 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R¹은 -L-R⁷이고, 여기서 L은 -CH₂-이다.

또 다른 구체예에서, R¹는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 C₁ _- ₆알크이다.

또 다른 구체예에서, R¹은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: Cl, Br, I, COOH,

또 다른 구체예에서, R¹은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

또 다른 구체예에서, R²은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크이다.

또 다른 구체예에서, R³은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크이다.

또 다른 구체예에서, R⁴는 F 또는 CN이다.

또 다른 구체예에서, R⁵는 메틸 또는 -CH₂-C₆H₅-F이다.

또 다른 구체예에서, R⁶은 메틸, - CH₂-CH₂-F, 또는 R^c이다.

또 다른 구체예에서, R⁷은 0 또는 1개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 포화 3-, 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R⁷은 0 또는 1개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 포화 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 이는 0, 1, 2 또는 3개의 -OR^a에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R⁸는 0 또는 1개의 -OR^a에 의해 치환된 C₁ _- ₆알크이다.

또 다른 구체예에서, R^a는 H 또는 C₁ _- ₆알크이고, 이는 0 또는 1개의 -OH, -OC_1-4알크, -OC(=O)C_1- ₄알크, 또는 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R^c는 0 또는 1개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 함유하는 C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 5-, 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, R⁷, 또는 R⁸로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R^c는 0 또는 1개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 함유하는 C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 9- 또는 10-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, R⁷, 또는 R⁸로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서,

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태가 정신병, 파킨슨병, 치매, 강박 장애, 지연성 운동이상증, 무도병(chorea), 우울증, 기분장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨증후군성 상태와 관련된 우울증, 꼬리핵(caudate) 또는 조가비핵(putamen) 질환과 관련된 인성 변화, 꼬리핵 및 담창구(pallidal) 질환과 관련된 치매 및 조병(mania), 및 담창구 질환과 관련된 강박행동으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상기 상태가 정신분열증, 양극성 장애, 및 강박 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 II의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 II]

상기 식에서:

Z는 NH, NR⁶, S 또는 O이고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

X¹은 N 또는 C이고;

X⁵은 N 또는 C이고;

X⁶은 N 또는 C이고;

고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 탄소 결합된 포화 또는 탄소 결합된 부분 불포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 카보시클릭 고리; 또는 결합 질소 및 0, 1 또는 2개의 추가 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 질소 결합된 포화, 질소 결합된 부분 포화, 또는 질소 결합된 불포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 고리 헤테로사이클이고;

R⁶는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;

R⁷은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;

R⁹는 H, F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -NR^aR^c, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸ 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R^a는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 R^b이고;

R^c는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 여기서, 상기 C₀ _- ₄알크 및 상기 고리 잔기는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, R⁷, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸, 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있다.

또 다른 구체예에서, Z는 NH, N-C₁ _- ₄알크, 또는 S.

또 다른 구체예에서, Z는 NH이다.

또 다른 구체예에서, Z는 S.

또 다른 구체예에서, X⁶는 N이다.

또 다른 구체예에서, X⁶는 C이다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 IIa의 일반 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IIa]

상기 식에서, m, n, p, y, R², R³, R⁴, 및 R⁹는 화학식 II의 화합물, 및 하기의 임의의 다른 구체예에서 정의된 바와 같다.

화학식 IIa의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIa의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp2 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIa의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIa의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 4-원 고리 불포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 7-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

본 발명의 다른 측면은 화학식IIb의 일반 구조를 갖는 화합물 또는 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IIb]

화학식 IIb의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIb의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp2 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIb의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 4-원 고리 포화 카보사이클이고, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 7-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

본 발명의 다른 측면은 화학식IIc의 일반 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IIc]

화학식 IIc의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIc의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp2 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIc의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 4-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 7-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

본 발명의 다른 측면은 화학식IId의 일반 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IId]

상긱 식에서, m, n, p, y, R², R³, R⁴, 및 R⁹는 화학식 II의 화합물, 및 하기의 임의의 다른 구체예에서 정의된 바와 같다.

화학식 IId의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IId의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp2 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IId의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 4-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 7-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서, 고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 탄소 결합된 포화 또는 탄소 결합된 부분 포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 카보사이클 고리이다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 탄소 결합된 포화 4-, 5-, 6-, 7-원 카보사이클 고리이다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 탄소 결합된 부분 포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-원 카보사이클 고리이다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 질소 결합된 포화 4-, 5-, 6-, 7-원 카보사이클 고리이다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 질소 결합된 부분 포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-원 카보사이클 고리이다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 질소 결합된 불포화 4-, 5-, 6-, 8-, 10-, 또는 12-원 카보사이클 고리이다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 아제티디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 및 테트라히드로티오피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 및 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아제티디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -SR^a, R⁷, 및 옥소로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 모두로부터 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

또 다른 구체예에서, m은 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, p는 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, y는 0, 1, 2, 또는 3이다.

또 다른 구체예에서, R⁹은 H, F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -NR^aR^a, -NR^aR^c, R⁷, R⁸ 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, R⁴는 F 또는 CN이다.

또 다른 구체예에서, R⁶은 메틸, - CH₂-CH₂-F, 또는 R^c이다.

또 다른 구체예에서, R⁷은 0 또는 1개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 갖는 포화 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R^a는 H 또는 C₁ _- ₆알크이고, 이는 0 또는 1개의 -OH, -OC₁ _- ₄알크, -OC(=O)C_1-4알크, 또는 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R^c는 0 또는 1개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, R⁷, 또는 R⁸로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, R^c는 0 또는 1개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 9- 또는 10-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, R⁷, 또는 R⁸로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹에 의해 치환된다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법에 관한 것이고; 여기서, 상기 상태는 정신병, 파킨슨병, 치매, 강박 장애, 지연성 운동이상증, 무도병(chorea), 우울증, 기분장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨증후군성 상태와 관련된 우울증, 꼬리핵(caudate) 또는 조가비핵(putamen) 질환과 관련된 인성 변화, 꼬리핵 및 담창구(pallidal) 질환과 관련된 치매 및 조병(mania), 및 담창구 질환과 관련된 강박행동으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법에 관한 것이고; 여기서, 상기 상태는 정신분열증, 양극성 장애, 및 강박 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 III의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 III]

상기 식에서:

Z는 NH, NR⁶, S, 또는 O이고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

X¹은 N 또는 C이고;

X⁵은 N 또는 C이고;

X⁶은 N 또는 C이고;

R³은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크이고;

R⁷은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _-4할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;

R^a는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 R^b이고;

R^c는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 여기서, 상기 C₀ _- ₄알크 및 상기 고리 잔기는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, R⁷, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC_2-6알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸, 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있다.

또 다른 구체예에서, Z는 NH, N-C₁ _- ₄알크, 또는 S이다.

또 다른 구체예에서, Z는 NH이다.

또 다른 구체예에서, Z는 S이다.

또 다른 구체예에서, X⁶는 N이다.

또 다른 구체예에서, X⁶는 C이다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 IIIa의 일반 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IIIa]

상기 식에서, m, n, p, y, R², R³, R⁴, 및 R⁹는 화학식 III의 화합물, 및 하기의 임의의 다른 구체예에서 정의된 바와 같다.

화학식 IIIa의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIa의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp2 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIa의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 4-원 고리 불포화 카보사이클이고, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 7-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 IIIb의 일반 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IIIb]

상기 식에서, m, n, p, y, R², R³, R⁴, 및 R⁹는 화학식 III의 화합물, 및 하기의 임의의 다른 구체예에서 정의된 바와 같디.

화학식 IIIb의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIb의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp2 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIb의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 4-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIb의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 7-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 IIIc의 일반 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IIIc]

화학식 IIIc의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIc의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp2 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIc의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해3-피리디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 4-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIIc의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 7-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 IIId의 일반 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IIId]

화학식 IIId의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp3 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIId의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp2 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIId의 화합물의 하나의 구체예에서, 고리 A는 sp 혼성화를 갖는 탄소 원자를 통해 피리미디닐 고리에 결합된다.

화학식 IIId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 헤테로사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 4-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

화학식 IIId의 화합물의 또 다른 구체예에서, 고리 A는 7-원 고리 포화 카보사이클이고, 이는 -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, 또는 옥소로 임의 치환된다.

또 다른 구체예에서,

또 다른 구체예에서, 고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는,탄소 결합된 포화 4-, 5-, 6-, 7-원 카보사이클 고리이다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는,탄소 결합된 부분 포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-원 카보사이클 고리이다.

또 다른 구체예에서, 고리 A는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아제티디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -SR^a, R⁷, 및 옥소로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 모두로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, m은 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, p는 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, y는 0, 1, 2, 또는 3이다.

또 다른 구체예에서, R⁴는 F 또는 CN이다.

또 다른 구체예에서, R⁶은 메틸, - CH₂-CH₂-F, 또는 R^c이다.

또 다른 구체예에서, R^c는 0 또는 1개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는,C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, R⁷, 또는 R⁸로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹에 의해 치환된다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법에 관한 것이고; 여기서, 상기 상태는 정신병, 파킨슨병, 치매, 강박 장애, 지연성 운동이상증, 무도병(chorea), 우울증, 기분장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨증후군성 상태와 관련된 우울증, 꼬리핵(caudate) 또는 조가비핵(putamen) 질환과 관련된 인성 변화, 꼬리핵 및 담창구(pallidal) 질환과 관련된 치매 및 조병(mania), 및 담창구 질환과 관련된 강박행동으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법에 관한 것이고; 여기서, 상기 상태는 정신분열증, 양극성 장애, 및 강박 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 IV의 일반 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 IV]

상기 식에서:

X¹은 N 또는 C이고;

X²은 N 또는 C이고;

X³은 N 또는 C이고;

X⁴은 N 또는 C이고; 여기서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 2개 이하는 N이고;

X⁶은 N 또는 C이고;

Y는 NH, NR⁵, CH(OH) 또는 C(=O);

Z는 NH, NR⁶, S 또는 O이고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 독립적으로 각 경우에, 0, 1 또는 2이고;

R¹은 H, F, Cl, Br, C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b 및 -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)R^d, -OR^c, -NR^aR^c, -N(R^c)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)R^c, -C(=O)NR^aR^c 및 포화 또는 부분 포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화, 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리로부터 선택되고, 이들 모두는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 가지며, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _-6알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C_1-6알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 또는 R¹은 -L-R⁷이고, 여기서, L은 CH₂, NH, N(C₁ _- ₄알크), O, S, S=O 또는 S(=O)₂; 또는 R¹는 C₃ _- ₄알크이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고; 또는 R¹은 페닐, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;

R²은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C_1-4할로알크이고;

R³은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크;

R⁴는 독립적으로, 각 경우에, F, Me 또는 CN이고;

R⁵는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, 또는 -C(=O)R^b이고;

R⁶는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, 또는 -C(=O)R^b이고;

R⁷은 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고,이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;

R^a는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 R^b이고;

R^b는 독립적으로, 각 경우에, 페닐, 벤질 또는 C₁ _- ₆알크이고, 상기 페닐, 벤질 및 C₁ _- ₆알크는 할로, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₃할로알크, -OC₁ _- ₄알크, -NH₂, -NHC₁ _- ₄알크, 및 -N(C₁ _- ₄알크)C₁ _- ₄알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의히 치환되고;

R^c는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는 C₀ _- ₁알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C_1-6알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;

R^d는 결합 질소 및 0, 1 또는 2개의 추가 N 원자를 가지며 0 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 갖는, 질소 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 고리 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 옥소, 할로, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₃할로알크, -OC_1-4알크, -NH₂, -NHC₁ _- ₄알크, 및 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, Z는 NH이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, Z는 NR⁶이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, Z는 S이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, Z는 O이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, Y는 NH이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, Y는 NR⁵이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, Y는 CH(OH)이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, Y는 C(=O)이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, X¹는 N이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, X²는 N이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, X³는 N이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, X⁴는 N이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, X¹, X², X³ 및 X⁴ 모두는 C이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, X⁶는 N이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, X⁶는 C이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 포화 또는 부분 포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화, 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이들 모두는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 자지며, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고; 또는 R¹은 -L-R⁷이고, 여기서, L은 CH₂, NH, N(C₁ _- ₄알크), O, S, S=O 또는 S(=O)₂이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화 또는 부분 포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고; 또는 R¹은 -L-R⁷이고, 여기서, L은 CH₂, NH, N(C₁ _- ₄알크), O, S, S=O 또는 S(=O)₂이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC_1-4할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C_1-6알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고; 또는 R¹은 -L-R⁷이고, 여기서, L은 CH₂, NH, N(C₁ _- ₄알크), O, S, S=O 또는 S(=O)₂이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C_1-6알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고; 또는 R¹은 -L-R⁷이고, 여기서, L은 CH₂, NH, N(C₁ _- ₄알크), O, S, S=O 또는 S(=O)₂.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C_1-6알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고; 또는 R¹은 -L-R⁷이고, 여기서, L은 CH₂, NH, N(C₁ _- ₄알크), O, S, S=O 또는 S(=O)₂이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹는 F, Cl, Br, C_1-6알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 C₃ _- ₄알크이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 및 모폴린으로부터 선택되고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C_1-4할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란으로부터 선택되고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 F, Cl, Br, C_1-6알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 페닐이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 및 모폴린으로부터 선택되고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 F, Cl, Br, C_1-6알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 포화 5- 또는 6-원 카보시클릭 고리이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹은 하기로부터 선택된다:

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, m은 0이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, m은 1이고, R⁴은 F이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, m은 2이고; R⁴은 F이다.

또 다른 구체예에서, 임의의 상기 또는 하기 구체예와 관련하여, n은 0이다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 화학식 IV의 화합물을 사용하는, 정신분열증, 양극성 장애, 또는 강박 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 화학식 IV의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 PDE10의 억제에 의해 치료가능한 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IV의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서의, 상기 임의의 구체예에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 정신분열증, 양극성 장애, 또는 강박 장애의 치료용 의약의 제조에서의, 상기 임의의 구체예에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(3-에티닐피리딘-2-일옥시)-페닐)-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-메타논;

4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;

(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논;

(4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

2-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논;

(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)-페닐)메타논;

(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조산;

3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-시클로펜테닐피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

tert-부틸-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;

3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조산;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(퀴놀린-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-3,4'-바이피리딘-2'-카보니트릴;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(6'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(6-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-메톡시퀴놀린-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(3'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(2',6'-디메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(4'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5'-(메틸티오)-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-클로로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(2'-클로로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(4-(2'-플루오로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-히드록시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

2-(4-(2'-(트리플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(4-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)메타논;

(4-(4-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

4-(2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온;

(6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 (5-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(5-클로로-2'-메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2',5-디메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(2',5-디메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-클로로-2'-메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)니코틴산;

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)-N-(시클로프로필메틸)니코틴아미드;

N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민;

N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;

2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페녹시)니코티노니트릴;

1-메틸-N-(4-(3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올;

N-(4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논;

N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-N-메틸벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

6,7-디플루오로-N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

6,7-디플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-메틸-N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-메틸-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

4-메틸-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-플루오로피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

5-플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴;

6-클로로-5-플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

4-플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

5,7-디플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

5,6-디플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(2-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-이소프로필-5-(트리플루오로메틸)-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;

N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민;

N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-7H-퓨린-8-아민;

1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

5-플루오로-1-메틸-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

5-클로로-1-에틸-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

4-플루오로-N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

4,6-디플루오로-N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-플루오로피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(3-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;

N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민;

N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민;

N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민;

N-(2-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)-N-(푸란-2-일메틸)니코틴아미드;

N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

1-((2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;

4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;

(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(벤조[d]티아졸-2-일)메타논;

벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;

3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;

N-(4-(3-시클로펜테닐피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

메틸 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)벤조에이트;

N-(4-(3-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(6'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(6'-클로로-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(2'-메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(2'-플루오로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(퀴놀린-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-시클로헥세닐피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(2'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-메틸-N-(4-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(5'-(메틸티오)-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(4'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올;

2-(디플루오로(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;

(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

1-(4-메톡시벤질)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

7-메톡시-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민;

N-(4-(3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-올;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(±)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥스-3-엔올;

4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1R,4R)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(3-((4S,7S)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥사논;

4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥사논;

4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헵타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

N-(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제판-2-온;

5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸아제판-2-온;

(rac)-시스 -3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

(rac)-트랜스-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

(rac)-E-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;

4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온;

4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온;

(R)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;

(S)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;

4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온

1-(4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논;

1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

tert-부틸-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

1-(5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논;

(S)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

(R)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

(S)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

(R)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

(R)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

(S)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논;

1-(3-(3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피라진-2-일)피페리딘-1-일)에타논;

N-(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(R)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (S)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

N-(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논;

3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;

3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논;

3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;

1H-벤즈이미다졸-2-일(4-((3-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-피리디닐)옥시)페닐)메타논;

N-(4-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논;

1-(4-(4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-6-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(4-(3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;

1-(4-(2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;

(±)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1s,4s)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1s,4s)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;

(rac)-시스 -(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(rac)-트랜스-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(rac)-E-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시-3-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)니코틴아미드;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-펜에틸니코틴아미드;

(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-페닐프로필)니코틴아미드;

(R)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)니코틴아미드;

(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)니코틴아미드;

(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-메톡시-3-페닐프로판-2-일)니코틴아미드;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)니코틴아미드;

(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-메톡시프로판-2-일)니코틴아미드;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;

(rac)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)니코틴아미드;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로필)니코틴아미드;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-벤질시클로프로필)니코틴아미드;

(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;

(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-히드록시-3-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)니코틴아미드;

(R)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-페닐프로필)니코틴아미드;

2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일)니코틴아미드;

(rac)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;

(R)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(S)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(R)-N-(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(S)-N-(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(S)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(R)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3S)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1R,4R)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

(1R,4S)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

(1R,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

(1S,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

(1S,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

(1R,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;

((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1R,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;

(1R,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;

(1S,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;

(1S,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;

(S)-3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논;

(R)-3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1S,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;

(1R,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;

(1R,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;

(1S,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;

(R)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;

(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)니코틴아미드;

(R)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)니코틴아미드.;

(1S,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;

(1R,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논; 또는

이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 또 다른 측면은 하기의 그룹 (V)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:

(4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;

N-(4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

4,6-디플루오로-N-(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

4-플루오로-N-(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

4-플루오로-N-(4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

4,6-디플루오로-N-(4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

N-(4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-(4-(2'-(트리플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논; 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 또 다른 실시형태는 그룹 (V)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. .

본 발명의 또 다른 실시형태는 PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상기 상태가 정신병, 파킨슨병, 치매, 강박 장애, 지발성 안면마비(tardive dyskinesia), 무도병(chorea), 우울증, 기분 장애, 충동성(impulsivity), 약물 중독, 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 상태를 갖는 우울증, 미상(caudate) 또는 피각(putamen) 질환을 갖는 인성 변화, 미상 및 담창구(pallidal) 질환을 갖는 치매 및 조증(mania), 및 담창구 질환을 갖는 강박행동(compulsion)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법이다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상기 상태가 정신분열증, 양극성 장애, 및 강박 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 그룹 (V)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 몇 가지 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 전형적으로 라세믹 혼합물의 형태로 표시된다. 본 발명은 라세믹 혼합물, 부분적으로 라세믹 혼합물 및 분리된 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명은 약제학적으로 허용가능한 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 모두를 포함하며, 여기에서 하나 이상의 원자들은 동일한 원자번호를 갖지만 자연상에 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다.

본 발명의 화합물 내에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 ²H 및 ³H와 같은 수소, ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C와 같은 탄소, ³⁸Cl과 같은 염소, ¹⁸F와 같은 불소, ¹²³I 및 ¹²⁵I와 같은 요오드, ¹³N 및 ¹⁵N과 같은 질소, ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O와 같은 산소, ³²P와 같은 인, 및 ³⁵S와 같은 황의 동위원소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C가 혼입의 용이성 및 손쉬운 검출 수단의 관점에서 이 목적을 위해 특히 유용하다.

중수소, 즉 ²H와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 치환은, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있으므로, 일부 경우 바람직할 수 있다.

¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N와 같은 양전자 방출 동위원소를 이용한 치환은 기질 수용체 점유(occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영법(PET) 연구에 유용할 수 있다.

동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 또는 종래에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 용매화물, 예를 들어, D₂O,d₆-아세톤,d₆-DMSO를 포함한다.

본 발명의 특정 구체예는 하기 실시예에 예시된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 착화물, 용매화물, 다형체, 입체이성질체, 대사산물, 전구약물, 및 이의 기타 유도체를 포함하며, 달리 특정하지 않는 한, 하기 정의가 명세서 및 청구항에 발견되는 용어에 적용된다:

"Cα-βalk"는 분지된, 환형 또는 선형 관계에 있거나 또는 상기 세 가지가 임의로 조합된 최소한의 α 및 최대한의 β 탄소 원자를 포함하는 알킬 그룹을 의미하며, 여기에서 α 및 β는 정수를 나타낸다. 이 부분에 기술된 알킬 그룹은 또한 하나 또는 두 개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. C₀ alk의 표시는 직접 결합을 나타낸다. C₁ _-6알킬의 예로는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

.

"벤조 그룹"은, 단독으로 또는 조합하여, 2가 라디칼 C₄H₄=을 의미하고, 이중 하나는 -CH=CH-CH=CH-이고, 여기서, 또 다른 고리에 인접하여 부착될 때, 벤젠 같은 고리, 예컨대 테트라히드로나프탈렌, 인돌 등을 형성한다.

용어 "옥소" 및 "티옥소"는 그룹 =O (카보닐에서와 같이) 및 =S (티오카보닐에서와 같이)을 각각 나타낸다.

"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐 원자를 의미한다.

"C_V _-W할로알크"는 상기에 기재된 바와 같은 알크 그룹을 의미하고, 여기서, 알크 사슬에 결합된 수소 원자의 임의의 수-적어도 하나-는 F, Cl, Br 또는 I로 치환된다.

그룹 N(R^a)R^a 등은 치환기를 포함하고, 여기서, 2개의 R^a 그룹은 함께, N, O 또는 S 원자를 임의로 포함하는 고리를 형성하고, 하기와 같은 그룹을 포함한다:

그룹 N(Cα-β알크)Cα-β알크 (여기서, α 및 β는 상기에서 정의된 바와 같다)는 치환기를 포함하고, 여기서, 2개의 Cα-β알크 그룹은 함께, N, O 또는 S 원자를 임의로 포함하는 고리를 형성하고, 하기와 같은 그룹을 포함한다:

"카보사이클"는 자체로 또는 다른 용어들과 조합한 고리를 의미하고, 달리 언급하지 않으면, "Cα-β알크"의 시클릭 버전을 나타낸다. 따라서, 용어 "카보사이클"는 용어 "Cα-β알크"에 포함되는 것을 의미한다. 카보사이클의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로부틸렌, 시클로헥실렌 등을 포함한다.

"헤테로사이클"는 적어도 하나의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 다른 원자를 포함하는 고리를 포함한다. 특허청구범위에서 발견될 수 있는 헤테로사이클의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:

"약제학적으로 허용가능한 염"은 통상적인 수단에 의해 제조된 염을 의미하며, 당해 기술분야의 숙련자에 의해 널리 알려져 있다. "약리학적으로 허용가능한 염"은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 구연산, 젖산, 푸말산, 숙신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 만델산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 무기 및 유기산의 염기성 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 카르복시 그룹과 같은 산성 관능기를 포함하는 경우, 그 때 상기 카르복실 그룹을 위한 적합한 약제학적으로 허용가능한 양이온쌍은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있으며, 알칼리, 알칼리 토, 암모늄, 4차 암모늄 양이온 등을 포함한다. "약리학적으로 허용가능한 염"의 추가적인 예를 위하여, 하기 및 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1(1977)]을 참조한다.

"포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된"은 수소로 포화된 치환체, 수소로 완전히 불포화된 치환체 및 수소로 부분적으로 포화된 치환체를 포함한다.

"이탈 그룹"은 일반적으로 아민, 티올 또는 알콜 친핵체와 같은 친핵체에 의해 용이하게 치환될 수 있는 그룹을 지칭한다. 상기 이탈 그룹은 당해 기술분야에 널리 알려져 있다. 상기 이탈 그룹의 예로는 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 할로겐화물, 트리플레이트(triflate), 토실레이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 이탈 그룹은 본원의 적절한 곳에 나타나 있다.

"보호 그룹"은 일반적으로 카르복시, 아미노, 하이드록시, 머캅토 등과 같은 선택된 반응성 그룹이 친핵성, 친전자성, 산화, 환원 등과 같은 원하지 않는 반응을 겪지 않도록 보호하는데 사용되는 당해 기술분야에 널리 알려져 있는 그룹을 지칭한다. 바람직한 보호 그룹은 본원의 적절한 곳에 나타나 있다. 아미노 보호 그룹의 예로는 아르알킬, 치환된 아르알킬, 사이클로알케닐알킬 및 치환된 사이클로알케닐 알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 실릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아르알킬의 예로는 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤즈하이드릴을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 이들은 임의로 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아실아미노, 아실 등과 포스포늄 및 암모늄 염과 같은 염으로 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라세닐, 9-(9-페닐플루오레닐), 페난트레닐, 두레닐 등을 포함한다. 사이클로알케닐알킬 또는 치환된 사이클로알킬레닐알킬 라디칼의 예로는, 바람직하게는 6-10개의 탄소 원자를 가지며, 사이클로헥세닐 메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 아실, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐 그룹은 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소-부톡시카보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로 아세틸, 프탈로일 등을 포함한다. 동일한 아미노 그룹을 보호하기 위해 보호 그룹의 혼합물이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 일차 아미노 그룹은 아르알킬 그룹 및 아르알콕시카보닐 그룹에 의해 보호될 수 있다. 아미노 보호 그룹은 또한 이들이 부착되는 질소, 예를 들어 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈이미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜 등과 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이들 헤테로사이클릭 그룹은 추가로 인접하는 아릴 및 사이클로알킬 고리를 포함할 수 있다. 또한, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 니트로프탈이미딜과 같이, 모노, 디- 또는 트리-치환될 수 있다. 아미노 그룹은 또한 염산염, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 부가염의 형성을 통해, 산화와 같은 원하지 않는 반응이 일어나지 않도록 보호될 수 있다. 상기 아미노 보호 그룹 중 대부분은 또한 카르복시, 하이드록시 및 머캅토 그룹을 보호하는데 적합하다. 예를 들어, 아르알킬 그룹, 알킬 그룹은 또한 tert-부틸과 같은, 하이드록시 및 머캅토 그룹을 보호하는데 적합한 그룹이다.

실릴 보호 그룹은 하나 이상의 알킬, 아릴 및 아르알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 규소 원자이다. 적합한 실릴 보호 그룹으로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아미노 그룹의 실릴화는 모노- 또는 디-실릴아미노 그룹을 제공한다. 아미노알콜 화합물의 실릴화는 N,N,O-트리실릴 유도체를 생성할 수 있다. 실릴 에테르 관능성으로부터 실릴 관능성을 제거하는 것은 별개의 반응 단계로서 또는 알콜 그룹과의 반응 중에 원위치에(in situ), 예를 들어, 금속 수산화물 또는 암모늄 플루오라이드 시약으로 처리하여 용이하게 수행된다. 적합한 실릴화제는, 예를 들어, 트리메틸실릴 클로라이드, tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드, 페닐디메틸실릴 클로라이드, 디페닐메틸 실릴 클로라이드 또는 이들의 이미다졸이나 DMF와의 조합 생성물이다. 아민의 실릴화 방법 및 실릴 보호 그룹의 제거 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 상응하는 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이러한 아민 유도체를 제조하는 방법 역시 아미노산/아미노산 에스테르 또는 아미노알콜 화학을 포함하는 유기 화학 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다.

보호 그룹은 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않을 조건 하에서 제거된다. 이러한 방법은 당해 기술분야에 널리 알려져 있으며, 산 가수분해, 가수소분해(hydrogenolysis) 등을 포함한다. 바람직한 방법은 알콜, 아세트산 등 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 시스템 중에서 팔라듐 온 탄소(palladium on carbon)를 이용하는 가수소분해에 의해 벤질옥시카보닐 그룹을 제거하는 것과 같은, 보호 그룹을 제거하는 것을 포함한다. t-부톡시카보닐 보호 그룹은 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 시스템 중에서, HCl 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기 또는 유기산을 이용하여 제거될 수 있다. 얻어지는 아미노 염은 손쉽게 중화되어 유리 아민을 생성할 수 있다. 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등과 같은 카르복시 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려진 가수소분해 및 가수소분해 조건 하에서 제거될 수 있다.

본 발명의 화합물은 사이클릭 및 비환식(acyclic) 아미딘 및 구아니딘 그룹, 헤테로원자 치환된 헤테로아릴 그룹(Y' = O, S, NR) 등과 같은 호변이성(tautomeric) 형태로 존재할 수 있는 그룹을 함유할 수 있음에 유의하여야 하며, 이들은 하기 예로 제시되어 있다:

그리고, 본원에 한 가지 형태가 명명, 기술, 표시 및/또는 청구되더라도, 모든 호변이성 형태가 그러한 명명, 기술, 표시 및/또는 청구에 내재적으로 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물의 전구약물이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 전구약물은 환자에게 상기 전구약물을 투여한 이후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물을 제조하고 사용하는 것과 관련된 적합성 및 기술들은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 널리 알려져 있다. 에스테르를 포함하는 전구약물의 일반적인 논의를 위해, 문헌[Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]을 참조한다. 마스킹된(masked) 카르복실레이트 음이온의 예로는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로헥실), 아르알킬(예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질), 및 알킬카보닐옥시알킬(예를 들어, 피발로일옥시메틸)과 같은, 여러 가지 에스테르를 포함한다. 아민은 아릴카보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 마스킹되며 이들은 생체내 에스터라아제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데하이드를 방출한다(Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). 또한, 이미다졸, 이미드, 인돌 등과 같은 산성 NH 그룹을 함유하는 약물들은 N-아실옥시메틸 그룹으로 마스킹되어 왔다(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). 하이드록시 그룹은 에스테르 및 에테르로서 마스킹되어 왔다. EP 제039,051호(Sloan and Little, 4/11/81)는 만니히-염기(Mannich-base) 하이드록삼산(hydroxamic acid) 전구약물, 이들의 제조 및 용도를 개시하고 있다.

명세서 및 청구항은 ". . . 및 . . .로부터 선택된" 및 "는 . . . 또는 . . .이다" (때때로 마쿠쉬 그룹으로 언급됨)라는 표현을 사용한 종(species)의 목록을 함유하고 있다. 이 표현이 본원에 사용되는 경우, 달리 나타내지 않는 한, 이는 전체로서의 그룹, 또는 이의 임의의 한 가지 구성원, 또는 이의 임의의 하위그룹을 포함하는 것을 의미한다. 이 표현을 사용한 것은 단지 속기 목적을 위한 것에 지나지 않으며, 어떤 식으로든 필요에 따라 각각의 요소 또는 하위그룹을 제거를 제한하고자 하는 것은 아니다.

유용성 및 사용방법

PDE10 효소를 억제함으로써 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 일반적으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 각각의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 장애 또는 질환을 치료하는 단계를 포함한다.

특정 구체예에서, 본 발명은 PDE10의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 본원에 기술된 화합물을 사용하는 것을 제공한다.

본 발명의 화합물은 PDE10 효소 활성을 억제하며, 이로써 PDE10을 발현하는 세포 내 cAMP 또는 cGMP의 수준을 상승시킨다. 따라서, PDE10 효소 활성의 억제는 세포에서 cAMP 또는 cGMP 양의 부족에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용할 것이다. PDE10 억제제는 또한 cAMP 또는 cGMP의 양을 정상 수준 이상으로 상승시키는 것이 치료적 효과를 낳는 경우에 유익할 것이다. PDE10의 억제제는 말초 및 중추신경계의 장애, 심혈관 질환, 암, 소화기 질환, 내분비 질환 및 비뇨기 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

PDE10 억제제 단독으로 또는 다른 약물과 병용으로 치료될 수 있는 징후로는 기저핵(basal ganglia), 전전두엽 피질(prefrontal cortex), 및 해마에 의해 어느 정도 매개될 것으로 생각되는 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 징후들은 정신병, 파킨슨병, 치매, 강박 장애, 지발성 안면마비, 무도병, 우울증, 기분 장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 상태를 갖는 우울증, 미상 또는 피각 질환을 갖는 인성 변화, 미상 및 담창구 질환을 갖는 치매 및 조증, 및 담창구 질환을 갖는 강박행동을 포함한다.

정신병은 개인의 현실 인식에 영향을 미치는 장애이다. 정신병은 망상 및 환각을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 정신분열증, 후기 발병 정신분열증, 분열정동장애(schizoaffective disorder), 전구단계(prodromal) 정신분열증, 및 양극성 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 모든 형태의 정신병을 겪고 있는 환자를 치료하는데 사용하기에 적합하다. 치료는 정신분열증의 양성 증상 뿐만 아니라 인지 결함 및 음성 증상을 위한 것일 수 있다. PDE10 억제제에 대한 다른 징후들은 약물 남용(암페타민(amphetamine) 및 PCP 포함), 뇌염, 알콜 중독, 간질, 낭창(Lupus), 우육종증(sarcoidosis), 뇌종양, 다발성 경화증, 루이 소체를 갖는 치매, 또는 저혈당증으로부터 유발되는 정신병을 포함한다. 외상후 스트레스 장애(PTSD), 및 분열성 성격장애와 같은 다른 정신병적 장애 역시 PDE10 억제제로 치료될 수 있다.

강박 장애(OCD)는 전두-선조 신경원 경로에서의 결함과 연관되어 왔다(Saxena et al., Br . J. Psychiatry Suppl , 35:26-37, 1998). 이러한 경로에서의 뉴런은 PDE10을 발현하는 선조 신경원으로 돌출되어 있다. PDE10 억제제는 이들 뉴런에서 cAMP가 증가하게 하며; cAMP의 증가는 CREB 인산화의 증가를 유발함으로써 이들 뉴런의 기능적 상태를 개선한다. 그러므로 본 발명의 화합물은 OCD의 징후에 사용되기에 적합하다. OCD는 일부 경우 기저핵에서 자가면역 반응을 야기하는 스트렙토코커스 감염으로부터 유발될 수 있다(Giedd et al., AmJPsychiatry.157:281-283,2000). PDE10 억제제는 신경 보호 역할을 할 수 있기 때문에, PDE10 억제제의 투여는 반복된 스트렙토코커스 감염 이후 기저핵에 대한 손상을 예방함으로써 OCD의 발달을 막을 수 있다.

뇌에서, 뉴런 내 cAMP 또는 cGMP의 수준은 기억, 특히 장기 기억의 질적인 면과 관련된 것으로 여겨진다. 어떤 특정 기전에 구속됨이 없이, PDE10은 cAMP 또는 cGMP를 분해하므로, 이 효소의 수준이 동물, 예를 들어, 인간에서의 기억에 영향을 미친다고 제안되고 있다. 이로써 cAMP 포스포디에스터라아제(PDE)를 억제하는 화합물은 세포내 cAMP 수준을 증가시킬 수 있으며, 이는 결국 전사 인자(cAMP 반응 결합 단백질)를 인산화시키는 단백질 키나아제를 활성화시킨다. 상기 인산화된 전사 인자는 이후 DNA 프로모터 서열에 결합하여 장기 기억에 중요한 유전자를 활성화시킨다. 상기 유전자가 더 활성일수록 장기 기억은 더 좋다. 따라서, 포스포디에스터라아제를 억제함으로써 장기 기억이 향상될 수 있다.

치매는 기억상실 및 기억과 구별되는 추가적인 지적 손상을 포함하는 질환이다. 본 발명의 화합물은 모든 치매의 형태인 기억 손상을 겪고 있는 환자를 치료하는데 사용되기에 적합하다. 치매는 그 원인에 따라 분류되며, 퇴행성신경 치매(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병(Pick's disease)), 혈관성(예컨대, 경색, 출혈, 심장 질환), 복합 혈관성 및 알츠하이머병, 뇌수막염(bacterial meningitis), 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 외상성(예컨대, 격막하혈종(subdural hematoma) 또는 외상성 뇌손상), 감염성(예컨대, HIV), 유전성(다운 증후군), 독성(예컨대, 중금속, 알콜, 일부 약물), 대사성(예컨대, 비타민 B12 또는 엽산 결핍), CNS 저산소증, 쿠싱병(Cushing's disease), 정신성(예컨대, 우울증 및 정신분열증), 및 뇌수종(hydrocephalus)을 포함한다.

기억 손상 상태는 새로운 정보를 배우는 능력의 장애 및/또는 이전에 배웠던 정보를 회상하는데 있어서의 불능에 의해 나타난다. 본 발명은 경증 인지 장애(MCI) 및 노화 관련 인지 저하를 포함하는, 치매와 구별되는 기억상실을 다루는 방법을 포함한다. 본 발명은 질환의 결과로서 기억 손상을 위한 치료방법을 포함한다. 기억 손상은 치매의 일차적인 증상이며, 또한 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관 질환, 및 두부 외상 뿐만 아니라 노화 관련 인지 저하와 같은 상기 질환과 관련된 증상일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS), 다발계 위축증(MSA), 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, 척수 손상, CNS 저산소증, 뇌 노화, 당뇨병 관련 인지 장애, 마취제의 조기 노출로 인한 기억 결함, 다발경색 치매 및 급성 신경 질환을 포함하는 다른 신경 상태 뿐만 아니라 HIV 및 심혈관 질환으로 인한 기억 손상의 치료에 사용하기에 적합하다.

본 발명의 화합물은 또한 폴리글루타민-반복 질환으로 알려진 부류의 장애의 치료에 사용하기에 적합하다. 이들 질환은 공통된 병원성 돌연변이를 갖는다. 게놈 내에 아미노산 글루타민을 암호화하는 CAG 반복의 확장은 확장된 폴리글루타민 영역을 갖는 변이 단백질의 생성을 유발한다. 예를 들어, 헌팅턴병은 단백질 헌팅틴(huntingtin)의 돌연변이와 연관되어 왔다. 헌팅턴병을 갖지 않는 개체에서, 헌팅틴은 약 8 내지 31개의 글루타민 잔기를 함유하는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅턴병을 갖는 개체의 경우, 헌팅틴은 37개가 넘는 글루타민 잔기를 갖는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅턴병(HD) 외에, 다른 알려진 폴리글루타민-반복 질환 및 관련된 단백질로는 치상핵적핵-담창구시상하부 위축증(dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA)(아트로핀-1); 척수소뇌성 실조증(spinocerebellar ataxia) 타입-1 (아탁신-1); 척수소뇌성 실조증 타입-2(아탁신-2); 척수소뇌성 실조증 타입-3(마카도-조셉(Machado-Joseph)병 또는 MJD로도 불림)(아탁신-3); 척수소뇌성 실조증 타입-6(알파 1a-전압 의존성 칼슘 채널); 척수소뇌성 실조증 타입-7(아탁신-7); 및 척수 및 및 연수근 위축증(SBMA, 케네디 병으로도 알려짐)을 포함한다.

기저핵은 운동 뉴런의 기능을 조절하는데 중요하며, 기저핵의 장애는 운동 장애를 야기한다. 기저핵 기능과 관련된 운동 장애 중 가장 우세한 것은 파킨슨병이다(Obeso et al., Neurology . 62(1 Suppl 1):S17-30, 2004). 기저핵의 기능장애와 관련된 다른 운동 장애는 지발성 안면마비, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy) 및 뇌성마비, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 다발계 위축증, 윌슨병, 긴장 이상(dystonia), 틱(tic), 및 무도병을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 기저핵 뉴런의 기능장애와 관련된 운동 장애를 치료하는데 사용하기에 적합하다.

PDE10 억제제는 cAMP 또는 cGMP 수준을 상승시키는데 유용하며, 뉴런이 세포사멸을 겪는 것을 방지한다. PDE10 억제제는 교질 세포에서 cAMP를 상승시킴으로써 염증을 억제할 수 있다. 세포사멸 억제 및 염증 억제 특성의 조합 뿐만 아니라 시냅스 가소성(synaptic plasticity) 및 신경생성(neurogenesis)에 대한 양성 효과는 이들 화합물이 뇌졸중, 척수 손상, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS), 및 다발계 위축증(MSA)을 포함하는 임의의 질환 또는 손상으로부터 야기되는 신경퇴화를 치료하는데 유용하게 한다.

기저핵에 영향을 미치는 자가면역 질환 또는 감염성 질환은 ADHD, OCD, 틱, 투렛병, 시드넘 무도병(Sydenham chorea)을 포함하는 기저핵의 장애를 야기할 수 있다. 또한, 임의의 뇌손상은 뇌졸중, 대사 이상, 간질환, 다발성 경화증, 감염, 종양, 약물 과다복용 또는 부작용, 및 두부 외상을 포함하는 기저핵을 잠재적으로 손상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 시냅스 가소성 증가, 신경생성, 항염증, 신경세포 재생 및 세포사멸 감소를 포함하는 효과들의 조합에 의해 뇌에서 질환 진행을 멈추게 하거나 손상된 회로를 회복시키는데 사용될 수 있다.

일부 암세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 변형시, 세포는 PDE10를 발현하고 세포내 cAMP 또는 cGMP의 양을 감소시킴으로써 암이 될 수 있다. 이들 유형의 암세포에서, PDE10 활성의 억제는 cAMP를 상승시킴으로써 세포 성장을 억제한다. 일부 경우, PDE10은 변형된 암세포에서 발현되지만 모 세포주에서는 발현되지 않을 수 있다. 변형된 신장 암종 세포에서, PDE10이 발현되고, PDE10 억제제는 배양시 상기 세포의 성장 속도를 감소시킨다. 유사하게, 유방암 세포는 PDE10 억제제의 투여에 의해 억제된다. 많은 다른 유형의 암세포들 역시 PDE10의 억제에 의해 성장 정지에 민감할 수 있다. 그러므로, 본 발명에 개시된 화합물은 PDE10을 발현하는 암세포의 성장을 정지시키는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 cAMP 신호전달 시스템의 조절에 집중함으로써, 당뇨병 및 비만과 같은 관련 장애의 치료에 사용하기에 적합하다. PDE-10, 특히 PDE-10A를 억제함으로써, cAMP의 세포내 수준은 증가되고, 이로써 인슐린-함유 분비 과립의 방출을 증가시키고, 따라서 인슐린 분비를 증가시킨다. 예를 들어, 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있는 WO 2005/012485호를 참조한다. 본 발명의 화합물은 또한 미국 특허출원 공개 제2006/019975호에 개시된 질환을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이는 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.

시험

본 발명의 화합물의 PDE10 억제 활성은, 예를 들어, 하기 생물학적 실시예에 기술된 시험관내 및 생체내 분석을 이용하여, 시험될 수 있다.

투여 및 약제학적 조성물

일반적으로, 본 발명의 화합물은 비슷한 유용성을 제공하는 제제를 위한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실질적인 양은 여러 가지 인자, 예컨대, 치료될 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자에 좌우된다.

본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 하루에 약 0.1-1000 mg, 바람직하게는 하루에 0.5 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 하루에 3.5 mg 내지 70 mg의 범위일 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로 중 임의의 하나에 의해 약제학적 조성물로 투여될 수 있다: 경구, 전신성(예컨대, 경피, 비강내 또는 좌제에 의해), 또는 비경구(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 간편한 일일 투여법을 이용한 경구일 수 있으며, 이는 고통 정도에 따라 조절될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엑릭서르(elixir), 에어로졸, 또는 임의의 다른 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있다.

제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대, 약물 투여 방식(예컨대, 경구 투여의 경우, 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 제형이 바람직함) 및 약물의 생체이용률에 좌우된다. 최근에, 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생체 이용률이 증가될 수 있다는 원칙에 근거하여, 특히 좋지 않은 생체 이용률을 나타내는 약물을 위하여 약제학적 제형이 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제4,107,288호는 10 내지 1,000 nm 범위의 크기의 입자를 갖는 약제학적 제형을 기술하고 있으며, 여기에서 활성 물질은 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 고정된다. 미국 특허 제5,145,684호는 표면 개질제의 존재하에 약물을 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄한 다음 액체 매질 중에 분산시켜 매우 높은 생체이용률을 나타내는 약제학적 제형을 생성하는 약제학적 제형의 제조를 기술하고 있다.

상기 조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 화학식 (I)의 화합물로 구성된다. 허용가능한 부형제는 비독성이며, 투여를 돕고, 화학식 (I)의 화합물의 치료 이점에 불리한 영향을 미치지 않는다. 그러한 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우에 당해 기술분야의 숙련자에게 일반적으로 이용가능한 기체 부형제일 수 있다.

고체 약제학적 부형제로는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실리카 겔, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지 우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래를 포함하는 여러 가지 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광물유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사 용액을 위한, 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.

압축 가스가 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물을 분산시키는데 사용될 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.

다른 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A. R. (Mack Publishing Company, 18th ed., 1995)]에 기술되어 있다.

제형 내 화합물의 수준은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 이용되는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 통상적으로, 상기 제형은, 중량 퍼센트(중량%) 기준으로, 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제와 함께, 총 제형 기준으로 약 0.01-99.99 중량%의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 약 1-80 중량%의 수준으로 존재한다.

상기 화합물은 단일 활성 제제로, 또는 정신병, 특히 정신분열증 및 양극성 장애, 강박 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애 및/또는 기억상실의 치료에 사용되는 기타 제제와 같은 다른 약제학적 제제, 예컨대, 니코틴 α-7 효능제, PDE4 억제제, 기타 PDE10 억제제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린 m1 및 m2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨, NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 카나비노이드 조절제, 및 콜린에스터라아제 억제제(예컨대, 도네페질(donepezil), 리바스티기민(rivastigimine), 및 갈란타나민(galanthanamine))와 병용하여 투여될 수 있다. 그러한 조합에서, 각각의 활성 성분은 그들의 일반적인 투여 범위 또는 그들의 일반적인 투여 범위 이하의 용량에 준하여 투여될 수 있으며, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용하는데 적합한 약물로는 클로자릴(Clozaril), 자이프렉사(Zyprexa), 리스페리돈(Risperidone), 및 세로켈(Seroquel)과 같은 기타 적합한 정신분열증 약물; 리튬(Lithium), 자이프렉사(Zyprexa), 및 데파코트(Depakote)를 포함하나 이에 제한되지 않는 양극성 장애 약물; 레보도파(Levodopa), 팔로델(Parlodel), 퍼막스(Permax), 미라펙스(Mirapex), 타스마(Tasmar), 콘탄(Contan), 케마딘(Kemadin), 아르탄(Artane), 및 코젠틴(Cogentin)을 포함하나 이에 제한되지 않는 파킨슨병 약물; 레미닐(Reminyl), 코그넥스(Cognex), 아리셉트(Aricept), 엑셀론(Exelon), 아카티놀(Akatinol), 네오트로핀(Neotropin), 엘데프릴(Eldepryl), 에스트로겐(Estrogen) 및 클리퀴놀(Cliquinol)을 포함하나 이에 제한되지 않는 알츠하이머병의 치료에 사용되는 제제; 티오리다진(Thioridazine), 할로페리돌(Haloperidol), 리스페리돈(Risperidone), 코그넥스(Cognex), 아리셉트(Aricept), 및 엑셀론(Exelon)을 포함하나 이에 제한되지 않는 치매의 치료에 사용되는 제제; 딜란틴(Dilantin), 루미놀(Luminol), 테그레톨(Tegretol), 데파코트(Depakote), 데파켄(Depakene), 자론틴(Zarontin), 뉴론틴(Neurontin), 바르비타(Barbita), 솔페톤(Solfeton), 및 펠바톨(Felbatol)을 포함하나 이에 제한되지 않는 간질의 치료에 사용되는 제제; 데트롤(Detrol), 디트로판(Ditropan) XL, 옥시콘틴(OxyContin), 베타세론(Betaseron), 아보넥스(Avonex), 아조티오프린(Azothioprine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 및 코팍손(Copaxone)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 제제; 아미트립틸린(Amitriptyline), 이미프라민(Imipramine), 데스피라민(Despiramine), 노르트립틸린(Nortriptyline), 파록세틴(Paroxetine), 플루옥세틴(Fluoxetine), 세트랄린(Setraline), 테라베나진(Terabenazine), 할로페리돌(Haloperidol), 클로로프로마진(Chloropromazine), 티오리다진(Thioridazine), 설프리드(Sulpride), 퀘티아핀(Quetiapine), 클로자핀(Clozapine), 및 리스페리돈(Risperidone)을 포함하나 이에 제한되지 않는 헌팅턴의 치료에 사용되는 제제; PPAR 리간드(예컨대 로시글리타존(Rosiglitazone), 트로글리타존(Troglitazone) 및 피오글리타존(Pioglitazone)과 같은, 효능제, 길항제), 인슐린 분비촉진제(예컨대, 글리부리드(Glyburide), 글리메피리드(Glimepiride), 클로르프로파미드(Chlorpropamide), 톨부타미드(Tolbutamide), 및 글리피지드(Glipizide)와 같은 설포닐우레아 약물, 및 비-설포닐 분비촉진제), 알파-글루코시다아제 억제제(예컨대, 아카보스(Acarbose), 미글리톨(Miglitol), 및 보글리보스(Voglibose)), 인슐린 감작제(예컨대, PPAR-γ 효능제, 예컨대, 글리타존; 비구아니드(biguanide), PTP-1B 억제제, DPP-IV 억제제, 및 11베타-HSD 억제제), 간에서 글루코스 생성을 낮추는 화합물(예컨대, 글루카곤 길항제 및 메타포민(metaformin), 예컨대, 글루코파아지(Glucophage) 및 글루코파아지 XR), 인슐린 및 인슐린 유도체(인슐린의 장시간 작용 및 단시간 작용 형태 및 제형)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당뇨병의 치료에 사용되는 제제; 및 β-3 효능제, CB-1 효능제, 신경펩타이드 Y5 억제제, 섬모영양인자(Ciliary Neurotrophic Factor) 및 유도체(예컨대, 악소킨(Axokine)), 식욕 억제제(예컨대, 시부트라민(Sibutramine)), 및 리파아제 억제제(예컨대, 오를리스타트(Orlistat))를 포함하나 이에 제한되지 않는 항비만 약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

실험

하기 반응식에서, 본 발명의 화합물은, m, n, p, R¹, R², R³, R⁴, R⁹, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷,X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², Y 및 Z와 같은 그의 정의와 함께, 하기에 기재된 바와 같다.

달리 지적하지 않으면, 모들 물질은 상업적인 공급자로부터 벋고, 추가 정제 없이 사용되었다. 달리 지시하지 않으면, 모든 부는 중량에 의하고, 온도는 섭씨온도이다. 반응을 보조하는 모든 마이크로웨이브는 Smith Synthesizer^TM(Biotage^TM)로 수행되었다. 모든 화합물은 지정된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 보여주었다. 융점은 Buchi 장치 상에서 측정되었고, 보정되지 않았다. 질량 스펙트럼 데이타는 전기분무 이온화 기술로 측정되었다. 모든 예는 고성능 액체 크로마토그래피로 측정시 >90% 순도로 정제되었다. 달리 언급하지 않으면, 반응은 실온에서 수행되었다.

하기 약어가 사용된다:

DCM 디클로로메탄

DMSO - 디메틸 설폭시드

DMF - N,N-디메틸포름아미드

THF - 테트라히드로푸란

Et₂O - 디에틸 에테르

EtOAc - 에틸 아세테이트

MeOH - 메틸 알콜

EtOH - 에틸 알콜

IPA- 이소프로필 알콜

MeCN - 아세토니트릴

MeI - 아이오도메탄

NMP - 1-메틸-2-피롤리디논

DCM - 디클로로메탄

TFA - 트리플루오로아세트산

MTBE- 메틸 tert-부틸 에테르

DIPEA- 디이소프로필에틸 아민

HBTU- 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암미늄 헥사플루오로포스페이트

HATU- O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

Sat. - 포화

h - 시

min - 분

mL - 밀리리터

g - 그램

mg - 밀리그램

RT - 실온

모든 화합물은 PDE10에 대한 IC50 값을 기준으로 5개의 부류로 나누어 진다. 각 부류의 IC50의 범위는 하기와 같다:

"+"는 1.0 Um에서 시작하여 5.0 uM에서 끝나는 범위에서의 IC₅₀ 값을 나타낸다;

"++"는 250 nM 에서 시작하여 1.0 uM 에서 끝나는 범위에서의 IC₅₀ 값을 나타낸다;

"+++"는 100 nM 에서 시작하여 250 nM 에서 끝나는 범위에서의 IC₅₀ 값을 나타낸다;

"++++"는 25 nM 에서 시작하여 100 nM 에서 끝나는 범위에서의 IC₅₀ 값을 나타낸다;

"+++++"는 25 nM 미만의 IC₅₀ 값을 나타낸다.

반응식 1

실시예 1: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. 에틸 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤조에이트

2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (848 mg, 5137 μmol), 탄산세슘 (2008 mg, 6164 μmol) 및 에틸 4-히드록시벤조에이트 (854 mg, 5137 μmol)을 DMSO (12 mL)에서 조합시키고, 80℃로 밤새 가열했다. 개시물질의 사라짐이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 원하는 생성물을 얻고, 이를 추가 정제없이 사용했다.

단계 2. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)-페닐)메타논

톨루엔 (1.6 mL) 중 벤젠-1,2-디아민 (175 mg, 1618 μmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (665 μL, 4353 μmol), 및 벤젠설폰산 (10 mg, 65 μmol)의 용액을 4시간 동안 가열 환류시키고, 그 다음, 천천히 증류하여 용매의 반을 제거했다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디이소프로필 아민으로 중화시키고, 그 다음, 1.7 mL의 THF 중 에틸 4-(3-(트리플루오로-메틸)-피리딘-2-일옥시)벤조에이트 (554 mg, 1780 μmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1.2 당량의 LDA (0.97l mL, 2.0M)을 첨가했다. -78℃에서 1.5시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 2N HCl을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 휘저었다. 그 다음, 혼합물을 1N NaOH로 pH 9로 조정했다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 정제 다음에, (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 384 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 2

실시예 2: (4-(3-에티닐피리딘-2-일옥시)-페닐)-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-메타논

단계 1. (4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)-페닐)-(1-메틸-1H-벤조[d]-이미다졸-2-일)-메타논

DMF (3 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)-페닐)-메타논 (0.5 g, 1 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.5　g, 2 mmol) 및 아이오도메탄 (0.2 g, 1 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.

단계 2. (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-(4-(3-(2-(트리메틸실릴)-에티닐)-피리딘-2-일옥시)-페닐)-메타논

1 mL DMF 중 (4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)-페닐)-(1-메틸-1H-벤조[d]-이미다졸-2-일)-메타논 (0.18　g, 0.44 mmol)-, 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.88 mmol)-, 구리 아이오다이드 (0.0084　g, 0.044 mmol)-, 디클로로비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐 (0.015　g, 0.022 mmol)-, 트리메틸실릴아세틸렌 (0.093 mL, 0.66 mmol)의 용액을 110℃로 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 그 다음, 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 실리카겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)-로 정제하여 (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-(4-(3-(2-(트리메틸실릴)-에티닐)-피리딘-2-일옥시)-페닐)-메타논을 얻었다.

단계 3. (4-(3-에티닐피리딘-2-일옥시)-페닐)-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-메타논

(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-(4-(3-(2-(트리메틸실릴)-에티닐)-피리딘-2-일옥시)-페닐)-메타논 (0.19　g, 0.44 mmol)- 및 탄산칼륨 (0.12　g, 0.88 mmol)-을 1 mL MeOH에서 현탁시켰다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 분취 TLC 판 (10% MeOH/DCM)으로 정제하여 (4-(3-에티닐-피리딘-2-일옥시)-페닐)-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 354.0 (M+1). IC50 (uM) +++.

반응식 3

실시예 3: 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴.

유리 마이크로웨이브 반응 용기에 1,2-디메톡시메탄 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.1427 g, 0.36 mmol), 4-시아노페닐붕산 (0.0760 g, 0.43 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(ii) (0.0314 g, 0.029 mmol), 및 탄산나트륨 모노히드레이트 (0.13 mL, 1.8 mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage^TM Initiator^TM 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 10분 동안 가열했다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 10% 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 Biotage^TM 충진 실리카겔 칼럼 (25M)을 통해 크로마토그래피를 수행하여 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 417.5 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 4: (4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논.

동근바닥플라스크에 DMSO (1.581 mL) 및 물 (0.527 mL) 중 (4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논 (.250 g, 0.633 mmol), 피리딘-3-일붕산 (0.233 g, 1.898 mmol), PdCl₂(dppf) (0.035 g, 0.063 mmol), 및 탄산나트륨 (0.335 g, 3.16 mmol)을 첨가하고, 80℃ 밤새 교반했다. 반응물을 분별깔때기로 워크업(work up)했다. 조 생성물을, Phenomenex Synergi 칼럼(4 마이크론, MAX-RP, 80 Å, 150×30 MM, ACN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 25% 내지 100%)을 사용하여 15분에 걸쳐 역상 분취 HPLC로 정제하여 (4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 394.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 4

실시예 5: (4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

단계 1: (4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

무수 THF (300 ml) 중 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (39.5 g, 195 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 30분에 걸쳐 적가된 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (212 ml, 212 mmol)으로 처리했다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 그 다음, 100 mL의 무수 THF에서 용해된 메틸 4-(2-브로모페녹시)벤조에이트 (50.00 g, 163 mmol)을 천천히 반응물에 첨가했다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 따뜻하게 했다. 1시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 ml)을 적가하여 쿠엔칭(quenching)시켰다. 반응물을 400 mL의 에틸 아세테이트 및 400 mL의 물로 희석했다. 층들을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mlx2)로 추출했다. 모든 유기 층을 조합하고, 중탄산나트의 포화 수용액(2x) 로 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 소량으로 감소시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 에테르로 잘 세정하고, 건조하여 생성물을 고형물로서 얻었다. 모액을 농축하고, 헥산 중 10 내지 60 % EtOAc의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 또 다른 배치의 생성물을 얻었다.

단계 2: (4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

맑은 마이크로웨이브 비알에 (4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논 (0.300 g, 0.627 mmol), 피리딘-4-일붕산 (0.093 g, 0.753 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스포인)디클로로팔라듐 (II) (0.022 g, 0.031 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.123 g, 1.254 mmol), 디옥산 (4.5 mL) 및 물 (0.500 mL)을 충전했다. 비알을 뚜껑으로 덮고, Personal Chemistry SmithSynthesizer에서 120℃로 12분 동안 가열했다. 반응물을 EtOAc (10 ml) 및 물 (10 ml)으로 희석했다. 유기 부분을 수집하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 헥산 중 20 내지 60 % EtOAc의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다.

파트 1로부터 얻은 생성물을 DCM (5ml)에서 취하고, TFA (2 ml) 및 몇 방울의 물로 처리했다. 혼합물을 실온에서 O/N 교반하게 했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 MeOH (10 ml) 중 2M 암모니아에서 취하고, 다시 진공 하에서 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감소시켰다. 수득한 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 흡입 여과로 수집하고, 건조하여 생성물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 392.9 (M+1).

IC50 (uM) +++++.

반응식 5

실시예 6: (4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

단계 1: 6-브로모-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린

EtOAc (30 mL) 중 6-브로모퓨린 (2.0 g, 10 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (1.0 ml, 11 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트 (0.050 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 환류 콘덴서 하에서 48시간 동안 환류에서 교반했다. 반응 혼합물 (서스펜션)을 실온으로 냉각되도록 하고, 고형물을 흡입 여과로 제거하고, EtOAc (50 mL)로 세정했다. 조합된 세정물을 진공에서 농축하여 2.1 g을 오일로서 얻었다. 오일을 Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼을 통해 헥산 중 30% 내지 60% EtOAc의 구배로 용리하는, 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 얻었다.

단계 2: 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린

둥근바닥플라스크에, 환류 콘덴서 하에서, 6-브로모-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (1.0 g, 3.5 mmol), 2-플루오로피리딘-3-일붕산 (0.75 g, 5.3 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.0 g, 11 mmol), 1-부탄올 (50 mL) 및 DI 물 (10 mL)을 첨가했다. 혼합물을 (진공/퍼지 3회)로 퍼지하여 산소를 제거하고, 그 다음, PdCl₂(P-tert-Bu₂Ph)₂ (0.026 g, 0.042 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃ 오일 배쓰에서 45분 동안 교바했다 (TLC에 의한 완료, 80% EtOAc/hex).

반응 혼합물을 실온으로으로 냉각되도록 하고, Et₂O (500 mL)로 희석했다. 혼합물을 물 (3×100 L), 그 다음, 포화 NaCl 용액 (100 mL)로 세정했다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 부탄올을 진공에서 공비증류로 톨루엔 (2×200 mL)로 제거하여 1 g을 황색 오일성 잔류물로서 얻었다; 83947-12-1. 조 생성물을 Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통해, 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc로 용리하는, 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 얻었다.

단계 3: (4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

스크류캡 두꺼운 벽 플라스크에 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.350 g, 1.469 mmol), 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (0.440 g, 1.469 mmol), 탄산세슘 (0.957 g, 2.94 mmol) 및 DMF (6 mL)을 충전했다. 비알을 뚜껑으로 덮고, 100℃로 가열했다. 12시간 후, 반응물을 실온으로으로 냉각되도록 하고, 20 mL의 물로 희석했다. 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기 층을 조합시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 헥산 중 20 내지 60 % EtOAc의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 순수한 분획을 조합시키고, 진공 하에서 감소시켜서 오일성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM (10 mL)에서 용해시키고, 1mL의 TFA 및 몇 방울의 물로 처리했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 했다. MeOH 중 10 mL의 2N 암모니아를 반응물에 첨가하고, 진공에서 감소시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc에서 분할했다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감소시켰다. 수득한 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트:에테르로 분쇄하고, 그 다음, 진공 오븐에서 건조하여 생성물을 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 434.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 6

실시예 7: 2-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸

단계 1. 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)페놀.

메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (40.0 g, 241 mmol) 및 벤젠-1,2-디아민 (26.0 g, 241 mmol)의 혼합물을 밀폐 용기에서 150℃로 18시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고, 100℃로 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 -20℃로 밤새 냉각시키고, 그 다음, 여과하고 수집하여 25.8 g (48%)의 라벤더색 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 225 (M+1).

단계 2. 2-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸.

2-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘 (1.00 g, 5.31 mmol), 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)페놀 (1.43 g, 6.38 mmol) 및 탄산세슘 (2.60 g, 7.97 mmol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 25% i-PrOH/CHCl₃로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/헥산 = 0→80%)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 393 (M+1). IC50 (uM) ++++.

반응식 7

실시예 8: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

두꺼운 비알에 (4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논 (0.150 g, 0.314 mmol), 피페리딘 (0.041 mL, 0.470 mmol), 탄산세슘 (0.204 g, 0.627 mmol), (r)-binap (0.020 g, 0.031 mmol), Pd3dba3 (0.014 g, 0.016 mmol) 및 톨루엔 (4 mL)을 충전했다. 질소로 플라스크에 5분 동안 거품을 일으켰다. 비알을 뚜껑으로 덮고, 80℃로 가열했다. 12시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할했다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 헥산 중 20 내지 60 % EtOAc의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 맑은 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에서 용해시키고, 1mL의 TFA로 처리했다. 혼합물을 실온에서 교반되도록 했다. MeOH 중 10 mL의 2N 암모니아를 반응물에 첨가하고, 진공에서 감소시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc에서 분할했다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감소시켰다. 수득한 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트:에테르에서 분쇄하고, 그 다음, 진공 오븐에서 건조하여 생성물을 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 398.8 (M+1). IC50 (uM) ++++.

[표 Ia]: 실시예 9 내지 71은 하기 표에 나타나 있다:

[표 Ib]: 실시예 9 내지 71은 하기에 따라 제조되었다:

반응식 8

실시예 72. N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

단계 1. 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀

N-메틸피롤리돈 (16 mL) 중 2-클로로벤조티아졸 (2.47 mL, 20 mmol) 및 4-아미노페놀 (2.18 g, 20.0 mmol)의 용액을 160℃에서 7시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 수성 2N NaOH로 쿠엔칭시키고, 그 다음, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 2N NaOH로 세정했다. 조합된 수성 층에 수성 5N HCl을, pH 6이 될 때까지 첨가하고, 그 다음, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 MeOH에서 용해시키고, 산화규소로 처리했다. 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc의 구배로 용리하는 Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(120 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀을 황갈색 고형물로서 얻었다.

단계 2. 3-시클로프로필-2-플루오로피리딘

톨루엔 (40 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합 용매 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (1.56 g, 8.86 mmol), 시클로프로필붕산 (990 mg, 11.5 mmol)-, 인산칼륨 (6.59 g, 31.0 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (249 mg, 0.89 mmol)-의 용액에 질소 분위기 하에서 팔라듐(ii) 아세테이트 (99.5 mg, 0.443 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, Celite^TM의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정했다. 조 생성물을 헥산 중 0% 내지 10% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(120 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 3-시클로프로필-2-플루오로피리딘을 밝은 황색 오일로서 얻었다.

단계 3. N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)-벤조[d]티아졸-2-아민

DMSO (40 mL) 중 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (1.17 g, 4.81 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.88 g, 5.78 mmol) 및 3-시클로프로필-2-플루오로피리딘 (660 mg, 4.81 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 125℃로 16시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 여러 번 세정하여 DMSO을 제거했다. 수성 층을 EtOAc로 3회 역추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(120 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민을 황갈색 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 360.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 73: 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)니코틴산.

단계 1. 메틸 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)니코티네이트.

DMSO (15 mL) 중 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (900 mg, 3.71 mmol) 및 메틸 2-플루오로니코티네이트 (576 mg, 3.71 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.45 g, 4.46 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열했다.

혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 메틸 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)니코티네이트를 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 378.0 (M+1).

단계 2. 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-페녹시)-니코틴산

THF (6 mL)- 및 물 (2 mL)의 혼합 용매 중 메틸 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-페녹시)-니코티네이트 (0.70 g, 1.84 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.39 mg, 9.2 mmol)-를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 수성 2N HCl로 pH 5로 쿠엔칭시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-페녹시)-니코틴산을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온)- m/z: 364.0 (M+1)-. IC50 (uM) +.

실시예 74: 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)-N-(시클로프로필메틸)니코틴아미드

100 mL 둥근바닥플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)니코틴산 (0.3031 g, 0.834 mmol), 시클로프로필메탄아민 (0.0869 g, 1.22 mmol), 및 트리에틸아민 (0.347 mL, 2.50 mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반했다. 그 다음, HATU (0.3955 g, 0.917 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (3×10 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 물 (1×10 mL), 포화 염화나트륨 (1×10 mL), 포화 중탄산나트륨 (1×10 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 Phenomenex Gemini^TM 칼럼 (5 마이크론, 150×30 mm, 아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, 구배 10% 내지 100%)를 사용하는 역상 분취 HPLC로 15분에 걸쳐 정제했다. 생성물을 DCM에서 취하고, 포화 중탄산나트륨로 추출하여 TFA 염을 제거하여 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)-N-(시클로프로필메틸)니코틴아미드를 백색 분말로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 417 (M+1). IC50 (uM) +++.

실시예 75: N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민.

단계 1. 4-(2-클로로피리딘-3-일)모폴린.

유리 마이크로웨이브 비알에 3-브로모-2-클로로피리딘 (0.5489 g, 2.85 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.131 g, 0.143 mmol), 크산트포스(xantphos) (0.165 g, 0.285 mmol), 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.524 mL, 4.28 mmol)를 첨가했다. 비알을 뚜껑으로 덮고, 진공 하에서 5분 동안 두었다. 모폴린 (0.248 mL, 2.85 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)를 첨가했다. 반응물을 100℃에서 교반되도록 했다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 10% 내지 80% EtOAc의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (25M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 4-(2-클로로피리딘-3-일)모폴린을 얻었다. MS: [M+H] = 199.0.

단계 2. N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민.

동근바닥플라스크에 DMSO (3.48 mL) 중 4-(2-클로로피리딘-3-일)모폴린 (0.2076 g, 1.045 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.304 g, 1.254 mmol), 및 탄산세슘 (0.409 g, 1.254 mmol)을 80℃에서 2일 동안 첨가했다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 50% 염화나트륨 용액으로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 10% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (25M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 405 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 76. N-(4-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

단계 1. 2-클로로-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘

둥근바닥플라스크에 톨루엔 (6442 μL) 중 3-브로모-2-클로로피리딘 (620 mg, 3.22 mmol), 4-메톡시-피페리딘 (371 mg, 3.22 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (147 mg, 0.161 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (186 mg, 0.322 mmol), 및 나트륨 tert-부톡시드 (464 mg, 4.83 mmol)을 충전하고, 밀폐히고, 그 다음, 아르곤으로 5분 동안 살포했다. 반응 혼합물을 100℃에서, 2시간 동안 교반하면서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep 충진 실리카겔 칼럼 (40 g)을 통한 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)을 오렌지색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 226.8 (M+1).

단계 2. N-(4-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

톨루엔 (440 μL) 중 2-클로로-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘 (25.0 mg, 0.11 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (32.1 mg, 0.132 mmol), Pd₂(dba)₃ (5.05 mg, 5.51 μmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (5.15 mg, 8.27 μmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (26.5 mg, 0.276 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 5분 동안 살포했다. 혼합물을 120℃로 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 가열했다. 더 많은 페놀 (32 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 마이크로웨이브에서 추가 25분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM로 세정했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (12 g, 0-50% EtOAc-헥산) 로 정제하여 N-(4-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 433.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 9

실시예 77. N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

단계 1. 4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤젠아민

DMSO (12 mL) 중 4-아미노페놀 (0.87 g, 8.0 mmol)의 용액에 탄산세슘 (3.1 g, 9.6 mmol) 및 2-플루오로-3-피콜린 (0.89 g, 8.0 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 여러 번 세정하여 DMSO을 제거했다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(120 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤젠아민을 황갈색 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 201.2 (M+1).

단계 2. 2-(4-이소티오시아네이토페녹시)-3-메틸피리딘

둥근바닥플라스크에 4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤젠아민 (100 mg, 0.5 mmol), O,O-디피리딘-2-일 카보노티오에이트 (122 mg, 0.52 mmol) 및 DCM (2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM 및 물 사이에서 분할하고, 염수로 세정했다. 수성 층을 DCM로 추출하고, 조합된 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 2-(4-이소티오시아네이토페녹시)-3-메틸피리딘을 황갈색 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 243.1 (M+1).

단계 3. N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

THF (5 mL) 중 2-(4-이소티오시아네이토페녹시)-3-메틸피리딘 (136 mg, 0.56 mmol), 2-아미노티오펜올 (72 μL, 0.67 mmol), 및 N, N'-디시클로헥실카보디이미드 (174 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을, Phenomenex Gemini^TM 칼럼 (10 마이크론, C18, 110 Å, 150×30 mm, 용리액으로서 CH₃CN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 10% 내지 100%, 14 분에 걸쳐)을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민의 TFA 염을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 334.1 (M+1). IC50 (uM) ++++.

실시예 78. N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민

THF (5 mL) 중 2-(4-이소티오시아네이토페녹시)-3-메틸피리딘 (136 mg, 0.56 mmol), 2-아미노페놀 (74 mg, 0.67 mmol), 및 N, N'-디시클로헥실카보디이미드 (174 mg, 0.84 mmol) 을 75℃에서 16시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 318.1 (M+1).

실시예 79. N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

단계 1. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸피리딘.

동근바닥플라스크에 아세토니트릴:물 (5:1 비) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (1.0376 g, 5.9 mmol), 2-메틸피리딘-4-일붕산 (1.6154 g, 12 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(o) (0.5501 g, 0.59 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (0.4846 g, 1.2 mmol), 및 탄산나트륨 (0.74 mL, 18 mmol)을 85℃에서 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응물을 LCMS로 모니터했다. 완료시, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 0.5% 내지 5% 메탄올의 구배로 용리하는, Biotage^TM 충진 실리카겔 칼럼 (40S)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-피리딘을 얻었다. [M+1] = 189.0.

단계 2. 4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)벤젠아민.

25 mL 둥근바닥플라스크에 디메틸 설폭시드 중 2-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘 (0.7204 g, 3.828 mmol), 4-아미노페놀 (0.4254 g, 3.832 mmol), 및 탄산세슘 (1.6144 g, 4.593 mmol)을 90℃에서 첨가했다. 완료시, 반응물을 Celite^TM 를 통해 여과하고, 여과물을 농축했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (3×20 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 물 (3×15 mL), 염수 (3×15 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 5% 메탄올의 구배로 용리하는, Biotage^TM 충진 실리카겔 칼럼 (40M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)벤젠아민을 얻었다.

단계 3. N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

15 mL 둥근바닥플라스크에 클로로포름 중 4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)벤젠아민 (0.0978 g, 0.35 mmol) 및 탄산나트륨 (0.0823 g, 0.78 mmol)을 첨가했다. 티오포스겐 (0.030 mL, 0.39 mmol)을 천천히 첨가하고, 밤새 교반되도록 했다. 용액을 여과하고, 농축하여 2-(4-이소티오시아네이토페녹시)-3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘. 그 다음, 플라스크에 테트라히드로푸란 중 1,2-페닐렌디아민 (0.0470 g, 0.410 mmol), 및 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (0.1032 g, 0.5200 mmol)을75℃에서 첨가하고, 밤새 교반했다. 완료시, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 5% 메탄올의 구배로 용리하는, Biotage^TM 충진 실리카겔 칼럼 (25M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 394.1(M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 80. N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

10 mL의 iPrOH 중 4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤젠아민 (1.00 g, 4.99 mmol) 및 2-클로로벤즈이미다졸 (0.860 g, 5.64 mmol)의 혼합물을 170℃에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂ 중 2M NH₃)로 정제하여 N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 317.1 (M+1). IC50 (uM) ++++.

실시예 81. N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민.

단계 1. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)모폴린.

마이크로웨이브 반응 용기에 톨루엔 (15 mL) 중 2-플루오로-3-아이오도피리딘 (1.0211 g, 4.579 mmol), 모폴린 (0.3989 mL, 4.579 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.2633 g, 0.2748 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (0.2232 g, 0.5495 mmol), 및 나트륨 t-부톡시드 (1.1363 g, 13.74 mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 교반하고, Discover® 모델 마이크로웨이브 반응기 (CEM, Matthews, NC)에서 150℃에서 20분 동안 가열했다 (125 와트, Powermax^TM 특징, 램프 시간 5분). 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 5% 메탄올의 구배로 용리하는, Biotage^TM 충진 실리카겔 칼럼 (40M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)모폴린을 얻었다.

단계 2. 4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)벤젠아민

25 mL 둥근바닥플라스크에 4-(2-플루오로피리딘-3-일)모폴린 (0.523 g, 2.87 mmol), 4-아미노페놀 (0.451 g, 2.88 mmol), 탄산세슘 (1.18 g, 3.45 mmol) 및 DMSO (5 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃로 8시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 SCX 카트리지를 통해 여과하고, DCM, MeOH, 및 MeOH 중 2.0 암모니아로 헹구었다. 암모니아 헹굼물을 조합시키고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, CH₂Cl₂ 중 1% 내지 5% MeOH의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (40M)을 통한 크로마토그래피로 수행하여 4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)벤젠아민을 얻었다. MS: [M+1] = 272.1

단계 3. N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민

15 mL 둥근바닥플라스크에 CHCl₃ 중 4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)벤젠아민 (0.313 g, 1.15 mmol) 및 탄산나트륨 (0.271 g, 2.54 mmol)을 첨가했다. 티오포스겐 (0.098 ml, 1.27 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1] = 314.0. IC50 (uM) ++++.

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실시예 82. 2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페녹시)니코티노니트릴

단계 1. (4-벤질옥시-페닐)-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민

30 mL의 DCM 중 4-벤질옥시-페닐아민 (2 g, 8.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1 mL) 및 디-2-피리딜티오노카보네이트 (2.5 g, 8.4 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 30 mL DMF, N-메틸-벤젠-1,2-디아민 (1.5 g, 12.7 mmol) 및 EDCI (2 g, 10.5 mmol)에서 용해시켰다. 수득한 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 실리카겔 크로마토그래피 (98:2 클로로포름/MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 (4-벤질옥시-페닐)--(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민을 얻었다. [M+1] = 330.1

단계 2. 4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-페놀

18 mL의 THF 및 18 mL의 MeOH 중 화합물 (4-벤질옥시-페닐)-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민 (1.8 g, 5.4 mmol)의 용액에 Pd(OH)₂ (0.36 g, 20%) 및 9 mL의 아세트산을 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 psi에서 H₂ 분위기에서 3시간 동안 유지했다. 반응 그 다음, 혼합물을 Celite^TM의 케이크 상에서 여과했다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-페놀을 얻었다. [M+1] = 240.

단계 3. 2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페녹시)니코티노니트릴.

DMSO (1 mL) 중 4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페놀 (120 mg, 0.5 mmol)의 용액에 탄산세슘 (196 mg, 0.6 mmol) 및 2-플루오로니코티노니트릴 (61 mg, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 여러 번 세정하여 DMSO을 제거했다. 수성 층을 EtOAc로 3회 역추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 CH₂Cl₂ 중 MeOH의 0% 내지 5%의 구배로 용리하는 Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하고, 그 다음, 에테르로 분쇄하여 2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페녹시)니코티노니트릴을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 342.2 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 83. 1-메틸-N-(4-(3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민

단계 1. 2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)-페녹시)-니코틴알데히드

DMSO (60 mL) 중 2-클로로피리딘-3-카복스알데히드 (3g, 21 mmol), 4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페놀 (5g, 21 mmol), 탄산세슘 (10g, 32 mmol)의 용액을 80℃로 밤새 가열했다. 수성 워크업(물, 염수)으로 정제하고, DCM으로 추출한 다음, Biotage (0-10% DCM/MeOH)로 부분 고화된 생성물을 생성했다.

단계 2. 1-메틸-N-(4-(3-(모폴리노메틸)-피리딘-2-일옥시)-페닐)--1H-벤조[d]-이미다졸-2-아민

DCM (2 mL) 중 2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페녹시)니코틴알데히드 (0.2 g, 0.6 mmol)의 서스펜션에 모폴린 (0.05 mL, 0.6 mmol)을 첨가했다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.1 g, 0.6 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. LC/MS는 완전한 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)으로 정제하여 생성물 1-메틸-N-(4-(3-(모폴리노-메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 416.1(M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 84: N-(4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민.

단계 1. 4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)아닐린.

50 mL 둥근바닥플라스크에 DMSO 중 2-클로로-3-(피리딘-4-일)피리딘 (.75031 g, 3.9 mmol), 4-아미노페놀 (.4302 g, 3.9 mmol), 탄산세슘 (0.38 ml, 4.7 mmol)을 80℃에서 첨가했다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 물 (10ml)로 희석하고, DCM (3x15 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 물 (1x10mL), 염수 (1x10 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 DCM에서 취하고, SCX 카트리지 상에 적재했다. 불순물을 DCM 및 MeOH으로 여과했다. 4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)아닐린을, MeOH (MS 264.0) 중 2.0M 암모니아를 사용하여 카트리지로부터 여과했다.

단계 2. N-(4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민.

25ml 둥근바닥플라스크에 톨루엔/t-BuOH (5/1) 중 4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)벤젠아민 (.1531 g, 0.58 mmol), 2-브로모벤조[d]티아졸 (.1874 g, 0.88 mmol), 팔라듐 아세테이트 (.0264 g, 0.12 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐 (.0878 g, 0.23 mmol), 및 탄산세슘 (0.077 ml, 0.81 mmol)을 100℃에서 밤새 충전했다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 5% MeOH의 구배로 용리하는 Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (25M)을 통한 크로마토그래피를 수행했다. 추가 정제를, Phenomenex Gemini 칼럼 (5 마이크론, 150 X 30 mm, ACN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 10% 내지 100%, 15분에 걸쳐)을 사용하여 역상 분취 HPLC로 수행했다. 생성물 피크 분획을 수집하고, 유기 용매를 제거했다. 수성 용액을 물 (5 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨을 pH ~ 10일 때까지 첨가했다. 용액을 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-(4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 397.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 85: 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. 벤조티아졸-2-일-[4-(3-브로모-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메타논

250 mL 둥근바닥플라스크에 메틸 4-히드록시벤조에이트 (6 g, 38.7 mmol) 및 100 mL의 DMF을 첨가했다. 3-브로모-2-클로로-피리딘 (7.43 g, 38.7 mmol) 및 탄산세슘 (20 g, 76.4 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 차가운 물로 희석하여 생성물이 침전되도록 했다. 고형물을 여과로 수집하고, 조 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트에 의한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 2. 벤조티아졸-2-일-[4-(3-브로모-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메타논

250ml 둥근바닥플라스크에 벤조티아졸-2-일-[4-(3-브로모-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메타논 (4 g, 15.2 mmol), 벤조티오졸 (2.06 g, 15.2 mmol) 및 100 mL 건조 THF를 충전했다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각하고, LDA (2.0 M, 45.6 mL)을 천천히 5분 동안 첨가하고, 수득한 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl로 쿠엔칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 413 (M+1). IC50 (uM) +.

실시예 86: 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올.

단계 1. 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논.

유리 마이크로웨이브 비알에 DMF (6.63 mL) 및 물 (2.209 mL) 중 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (1.0902 g, 2.65 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.114 g, 5.30 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (0.149 g, 0.212 mmol), 및 탄산나트륨 (0.843 g, 7.95 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage Initiator 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 20분 동안 가열했다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 5% 내지 50% EtOAc로 용리하는 Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (40S)을 통한 크로마토그래피를 수행하여, 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 414.8 (M+1).

단계 2. 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올.

동근바닥플라스크에 THF (4.83 mL) 중 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.6000 g, 1.448 mmol)을 첨가했다. 팔라듐 히드록시드 (0.051 g, 0.072 mmol)을 첨가했다. 둥근바닥플라스크를 질소(g)로 플러시하고, 그 다음, 진공에서 그 공정을 3회 반복했다. 그 다음, 수소(g)의 밸룬을 반응물에 첨가했다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과했다. 조 생성물을 Phenomenex Synergi 칼럼(4 마이크론, MAX-RP, 80 Å, 150×30 MM, ACN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 50% 내지 100%)을 사용하여 역상 분취 HPLC로 15분에 걸쳐 정제하여 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 416.9 (M+1). IC50 (uM) +++.

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실시예 87: N-(4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민.

단계 1. tert-부틸 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트.

둥근바닥플라스크에 DME (3.62 mL) 및 물 (1.207 mL) 중 N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (0.5770 g, 1.449 mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일붕산 (0.987 g, 4.35 mmol), PdCl₂(dppf) (0.080 g, 0.145 mmol), 및 탄산나트륨 (0.768 g, 7.24 mmol)을 80℃에서 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응물이 실온으로 냉각되도록 했다. 용매를 제거했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 5% 내지 80% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 tert-부틸-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 501.0 (M+1).

단계 2. N-(4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민.

Tert-부틸-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (501.9mg)을 DCM에서 취하고, TFA을 첨가했다. 완료시, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, Agilent SCX 카트리지 상에 적재했다. 불순물을 카트리지로부터 DCM 및 MeOH으로 세정했다. N-(4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민을, MeOH 중 2.0M 암모니아를 사용하여 카트리지로부터 여과했다. MS (ESI, 양이온) m/z: 401.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 88: 1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논.

단계 1. tert-부틸 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)카바메이트.

동근바닥플라스크에 THF 중 N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (4.41 g, 11.06 mmol), 디-t-부틸 디카보네이트 (2.449 g, 11.22 mmol), 및 dmap (2.095 g, 17.14 mmol)을 첨가하고, 밤새 50℃에서 교반했다. 완료시, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 물에서 취하고, DCM으로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)카바메이트를 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 499.9 (M+1).

단계 2. 1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논.

동근바닥플라스크에 톨루엔 중 tert-부틸 벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)카바메이트 (0.2713 g, 0.544 mmol), 1-(피페라진-1-일)에타논 (0.140 g, 1.089 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.050 g, 0.054 mmol), binap (0.068 g, 0.109 mmol), 및 탄산세슘 (0.174 mL, 2.177 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 Phenomenex Synergi 칼럼 (4 마이크론, MAX-RP, 80 Å, 150×30 MM, ACN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 10% 내지 100%)을 사용하는 역상 분취 HPLC로 15분에 걸쳐 정제하여 tert-부틸-4-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐(벤조[d]티아졸-2-일)카바메이트 (MS 545.6)을 얻었다. 이를 DCM에서 취하고, TFA를 첨가했다. 정제 후, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 446.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 15

실시예 89: N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-N-메틸벤조[d]티아졸-2-아민.

DMF (3.17 mL) 중 N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (표 1a로부터 실시예 4; 0.377 g, 0.950 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (0.095 g, 2.375 mmol)을 첨가했다. 반응물을 10분 동안 교반되도록 했다. 메틸 아이오다이드 (0.059 mL, 0.950 mmol)을 첨가하고, 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 쿠엔칭시키고, DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 Phenomenex Synergi 칼럼 (4 마이크론, MAX-RP, 80 Å, 150×30 MM, ACN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 10% 내지 100%)을 사용하는 역상 분취 HPLC로 15분에 걸쳐 정제하여 N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-N-메틸벤조[d]티아졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 410.9 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 16

실시예 90: N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

단계 1. N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

동근바닥플라스크에 DMSO (14.01 mL) 중 4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페놀 (1.0058 g, 4.20 mmol), 3-브로모-2-클로로피리딘 (1.213 g, 6.31 mmol), 및 탄산세슘 (2.74 g, 8.41 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 교반했다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)/염수 (10mL)로 희석하고, DCM (3 X 15mL)로 추출했다. 침전물은 추출 동안에 형성되었다. 고형물을 여과하여 N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다.

단계 2. N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민

마이크로웨이브 비알에 DME (1.317 mL) 및 물 (0.439 mL) 중 N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (0.2082 g, 0.527 mmol), 피리딘-3-일붕산 (0.194 g, 1.580 mmol), PdCl₂(PPh₂ iPr₂)₂ (0.020 g, 0.032 mmol), 및 탄산나트륨 (0.279 g, 2.63 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, Discover® 모델 마이크로웨이브 반응기 (CEM, Matthews, NC)에서 100℃에서 15분 동안 가열했다 (60 와트, Powermax 특징, 램프 시간 5분). 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 5% MeOH의 구배로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 394.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 91: N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

단계 1. N-(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

동근바닥플라스크에 ACN (3.72 mL) 및 물 (1.240 mL) 중 N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (0.5674 g, 1.488 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.938 g, 4.47 mmol), PdCl₂(PPhtBu₂)₂ (0.093 g, 0.149 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (0.698 mL, 11.16 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 교반했다. 완료시, 반응물을 실온으로냉각되도록 했다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 Phenomenex Synergi 칼럼 (4 마이크론, MAX-RP, 80 Å, 150×30 MM, ACN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 25% 내지 90%)을 사용하는 역상 분취 HPLC로 20분에 걸쳐 정제하여 N-(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 385.0 (M+1).

단계 2. N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

동근바닥플라스크에 THF (몇 방울의 MeOH가 용해도를 돕기 위해 첨가됨) 중 N-(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (0.0784 g, 0.204 mmol), 활성탄 상 팔라듐, 10 중량% (0.043 g, 0.041 mmol), 및 아세트산 (0.023 mL, 0.408 mmol)을 첨가했다. 둥근바닥플라스크로부터 산소를 제거하기 위해, 반복해서, 플라스크를 질소로 플러시하고, 진공 하에서 두었다. 그 다음, 수소 가스를 반응물에 도입하고, 교반되도록 했다. 완료시, 반응물을 셀라이트를 통해 여과했다. 조 생성물을 SCX 카트리지를 통과시켰다. 분순물을 DCM 및 MeOH를 사용하여 칼럼으로부터 제거했다. 생성물을, MeOH 중 2.0 암모니아를 사용하여 카트리지로부터 플러시하여 N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 387.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

[표 IIa]: 실시예 92 내지 170은 하기 표에 나타나 있다:

[표 IIb]: 실시예 92 내지 170은 하기와 같이 제조되었다:

반응식 17

실시예 171: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

맑은 150 ml 가압 튜브에 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (1.5 g, 3.80 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.959 g, 4.57 mmol), 비스-[4-(디-tert-부틸포스피노)-N,N-디메틸벤젠아민]팔라듐 디클로라이드 (2.69 g, 3.80 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.373 g, 3.80 mmol), 디옥산 (9 mL) 및 물 (1.000 mL)을 충전했다. 반응 플라스크를 질소로 플러시하고, 뚜껑으로 덮었다. 반응물을 100℃로 16시간 동안 가열했다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 분할했다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 그 다음, 여과했다. 휘발성물질을 작은 부피로 감소시키고, 침전된 고형물을 여과했다. 수득한 케이크를 뜨거운 MeOH에서 현탁시키고, 여과하고, 건조하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 397.9 (M+1).

단계 2. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올

350 ml 두꺼운 벽의 용기에 THF (20 mL) 및 MeOH (20.00 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (1.2 g, 3.02 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (5.71 g, 91 mmol)을 충전했다. 반응물을 2회 팔라듐/탄소 10% (0.321 g, 0.302 mmol)로 질소 하에서 처리했다. 용기를 뚜껑으로 덮고, 혼합물을 70℃로 가열했다. 6시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하에서 감소시키고 수득한 잔류물을 DCM 및 물로 분할했다. DCM 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, DCM 중 2 내지 12 %MEOH의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 401.9 (M+1).

단계 3. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

클로로포름 (50 mL) 및 THF (50.0 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올 (0.500 g, 1.245 mmol)의 서스펜션을 이산화망간 (1.083 g, 12.45 mmol)으로 실온에서 질소 하에서 처리했다. 혼합물을, 교반하면서50℃로 가열했다. 40분 후, 반응물을, 작은 패드의 셀라이트를 통해 따뜻하게 하면서 여과했다. 여과물을 감소시키고, DCM 중 0 내지 10 % MeOH의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 순수한 분획을 감소시키고, 잔류물을 에틸 에테르에서 분쇄하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 399.9 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 172: (1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올.

단계 1. (4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논.

유리 마이크로웨이브 비알에 DMF (7.02 mL) 및 물 (2.340 mL) 중 (4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논 (1.1099 g, 2.81 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.180 g, 5.62 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (0.158 g, 0.225 mmol), 및 탄산나트륨 (0.893 g, 8.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage Initiator 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 20분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 5% MeOH의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (40M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 (4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 398.9 (M+1).

단계 2. (1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올.

동근바닥플라스크에 THF (3.05 mL) 중 (4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논 (0.3642 g, 0.914 mmol)을 첨가했다. 팔라듐 히드록시드 (0.032 g, 0.046 mmol)을 첨가했다. 둥근바닥플라스크를 질소(g)로 플러시하고, 그 다음, 진공에서 그 공정을 3회 반복했다. 그 다음, 수소(g)의 밸룬을 반응물에 첨가했다. 완료시, 반응물을 여과했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 0.5% 내지 10% MeOH의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (40S)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 (1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 403.0 (M+1).

단계 3. (1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논.

동근바닥플라스크에 클로로포름 (8.20 mL) 중 (1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-일옥시)페닐)메탄올 (0.992 g, 2.459 mmol) 및 이산화망간 (1.069 g, 12.29 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과했다. 조 생성물을 Phenomenex Synergi 칼럼 (4 마이크론, MAX-RP (80 Å, 150×30 MM, ACN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 40% 내지 80%)을 사용하는 18분에 걸쳐 역상 분취 HPLC로 정제하여 (1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 401.9 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 173: 2-(디플루오로(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.100 g, 0.250 mmol)의 용액을 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) (0.662 mL, 5.01 mmol)으로 실온에서 처리했다. 6시간 후, 반응물을 물 및 DCM로 분할했다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 헥산 중 20 내지 70 % EtOAc의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(디플루오로(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 421.9 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 174: (4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

DMF (5 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.350 g, 0.881 mmol)의 용액을 아이오도메탄 (0.083 mL, 1.321 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 4시간 후, 물로 희석하고, DCM로 2회 추출했다. 유기 부분을 조합시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감소시키고, 헥산 중 30 내지 80 % EtOAc의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 411.9 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 175: (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

THF (10 mL) 중 (4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논 (0.120 g, 0.292 mmol)의 용액을 비우고, Pd(OH)₂(20 mg)로 질소 하에서 처리했다. 반응물을 수소 분위기 하에서 밸룬과 함께 교반했다. 24시간 후, 반응물을 작은 플러그의 셀라이트을 통해 여과하고, 여과물을 이산화망간 (0.254 g, 2.92 mmol)로 처리했다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하에서 감소시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세정하고, 그 다음, 물 및 그 다음, 염수로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 헥산 중 30 내지 80 % EtOAc의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 414.0. IC50 (uM) +++++.

반응식 18

실시예 176: 1-(4-메톡시벤질)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

단계 1. 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로피리딘.

동근바닥플라스크에 DME (47.5 mL) 및 물 (11.86 mL) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (5.2201 g, 29.7 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (7.79 g, 37.1 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (1.666 g, 2.373 mmol), 및 탄산나트륨 (15.72 g, 148 mmol)을 첨가하고 80℃에서 밤새 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 10% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (40M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로피리딘을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 180.1 (M+1).

단계 2. 2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘.

동근바닥플라스크에 EtOAc (66.9 mL) 중 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로피리딘 (3.5962 g, 20.07 mmol) 및 탄소상 팔라듐 히드록시드 (1.409 g, 2.007 mmol)을 첨가했다. 둥근바닥플라스크를 아르곤으로 플러시하고, 그 다음, 진공 하에서 3회 두었다. 그 다음, 수소 밸룬을 반응물에 부착시켰다. 완료시, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여 2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 182.1 (M+1).

단계 3. 4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)아닐린.

동근바닥플라스크에 DMSO (63.6 mL) 중 2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘 (3.4590 g, 19.09 mmol), 4-아미노페놀 (3.12 g, 28.6 mmol), 및 탄산세슘 (18.66 g, 57.3 mmol)을 110℃에서 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 50% 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 5% MeOH의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (40M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)아닐린을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 271.1 (M+1).

단계 4. 2-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸.

동근바닥플라스크에 DMF (21.85 mL) 중 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (1.000 g, 6.55 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1.540 g, 9.83 mmol), 및 탄산칼륨 (1.359 g, 9.83 mmol) 을 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 273.2 (M+1).

단계 5. 1-(4-메톡시벤질)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

유리 마이크로웨이브 반응 용기에 IPA 중 4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)아닐린 (0.2573 g, 0.952 mmol) 및 2-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 (0.312 g, 1.142 mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage Initiator 마이크로웨이브 반응기에서 170℃에서 30분 동안 가열했다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 10% 내지 80% EtOAc의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (40S)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 1-(4-메톡시벤질)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다. IC50 (uM) +++++.

실시예 177: 7-메톡시-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.

단계 1. 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온

동근바닥플라스크에 THF 중 2-아미노-3-메톡시벤조산 (2.2705 g, 13.58 mmol), 디페닐 포스포라지데이트 (3.51 mL, 16.30 mmol), 및 트리에틸아민 (3.79 mL, 27.2 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 교반했다. 완료 시, 반응물을 실온으로 냉각되도록 했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 백색 침전물을 추출 동안에 형성하고 고형물을 여과하여 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 165.0 (M+1).

단계 2. 2-클로로-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸

동근바닥플라스크에 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (1.8163 g, 11.06 mmol). POCl₃ (1.031 mL, 11.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류시켰다. 완료시, POCL₃을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-클로로-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 182.9 (M+1).

단계 3. 7-메톡시-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민

유리 마이크로웨이브 반응 용기에 IPA 중 4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)아닐린 (0.1130 g, 0.418 mmol) 및 2-클로로-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸 (0.092 g, 0.502 mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage Initiator 마이크로웨이브 반응기에서 170℃에서 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 5% MeOH의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (40S)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 7-메톡시-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 417.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 178: N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민.

유리 마이크로웨이브 반응 용기에 N-메틸-2-피롤리디논 (7.18 mL) 중 2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘 (0.3904 g, 2.154 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.783 g, 3.23 mmol), 및 탄산세슘 (2.106 g, 6.46 mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage Initiator 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 30분 동안 가열했다. 반응물을 분별깔때기로 워크업했다. 조 생성물을 Phenomenex Synergi 칼럼 (4 마이크론, MAX-RP, 80 Å, 150×30 MM, ACN/H₂O 중 0.1% TFA, 구배 15% 내지 100%)을 사용하는 역상 분취 HPLC로 15분에 걸쳐 정제했다. 추가 정제를, 실리카겔의 플러그에 조 생성물을 흡착시켜 수행하고, 헥산 중 5% 내지 60% EtOAc의 구배로 용리하는, Biotage 충진 실리카겔 칼럼 (25M)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 404.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 179: N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민.

단계 1. 4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)벤젠아민.

DMSO (400 mL) 중 3-브로모-2-클로로피리딘 (75.50 g, 392.3 mmol, Aldrich), 4-아미노페놀 (51.46 g, 471.6 mmol, TCI America) 및 탄산세슘 (256.80 g, 788.2 mmol, Strem)의 혼합물을 1L 플라스크에서 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열했다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 물로 희석했다. 30분 동안 교반 후, 혼합물을 여과하고, 고형물을 50% EtOAc/헥산 (1 L) 및 물 (300 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 물 (3x 300 mL) 및 염수 (1x 200 mL)로 세정한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 무정형 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 264.9, 266.9 (M+1).

단계 2. N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민

NMP (3 mL) 중 4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)아닐린 (1.73 g, 6.53 mmol) 및 2-클로로벤족사졸 (1.00 g, 6.51 mmol, TCI America)의 혼합물을 스크류캡 플라스크에서 밀폐시키고, 170℃에서 20시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물/EtOAc로 분할했다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 실리카겔 상에서 증발시키고, EtOAc:헥산 (0:1 → 1:2)로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco (80 gram))로 정제하여 황갈색 무정형 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 382.0, 383.9 (M+1).

단계 3. N-(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민

유리 마이크로웨이브 반응 용기에 N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민 (0.500 g, 1.308 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.414 g, 1.971 mmol), 무수 탄산나트륨 (0.700 g, 6.60 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (II) (0.092 g, 0.131 mmol, Strem)을 충전했다. 7:3:2 DME:H₂O:EtOH (11 mL)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 밀폐시키고, Emrys Optmizer 마이크로웨이브 반응기에서 (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Sweden)에서 140℃에서 15분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc/물 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출했다. 조합된 유기 층을 실리카겔 상에서 증발시키고, EtOAc:헥산 (0:1 → 1:2)로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco (80 gram))로 정제하여 밝은 오렌지색 무정형 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 386.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

단계 4. N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민

THF (6 mL) 중 N-(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민 (0.277 g, 0.719 mmol) 및 팔라듐 히드록시드, 20 wt% Pd (건조 기준)/탄소, 습식의 것 (0.505 g, 0.719 mmol)을 함유하는 플라스크에 진공 어댑터를 구비하고, 수소 (1 atm)로 비우고/퍼지했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 계속하고 혼합물을 여과하고, 농축 건조하여 황갈색 고형물을 얻었다. 물질을 DCM에서 용해시키고, DCM, 그 다음 MeOH/DCM (1:9) 중 2M NH₃로 용리하는 SCX II 카트리지 상에 적재하고, 황갈색 결정질 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 388.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 180: N-(4-(3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

단계 1: 4-(2-클로로피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-올

THF (2 mL) 중 3-브로모-2-클로로피리딘 (0.33 g, 1.715 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.857 mL, 1.715 mmol, 2M 용액)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.158 mL, 1.715 mmol)을 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 쿠엔칭시키고, 그 다음, 수성 워크업을 수행했다. 분취 TLC 판 (10% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용했다.

단계 2: 2-클로로-3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘

DCM (1 mL, 15.54 mmol) 중 4-(2-클로로피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.11 g, 0.515 mmol)의 용액에 DAST (0.102 mL, 0.772 mmol), 그 다음, 1방울의 MeOH을 실온에서 적가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 쿠엔칭시키고, DCM으로 추출했다. 회수된 잔류물을 다음 단계에서 사용했다.

단계 3: N-(4-(3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

2-클로로-3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘 (0.11g, 0.510 mmol)에, 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.124 g, 0.510 mmol)을 DMSO (1 mL) 중 탄산세슘 (0.332 g, 1.020 mmol)와 함께 첨가했다. 수득한 혼합물을 90℃로 밤새 가열했다. 수성 워크업(work up)을 수행하고, 분취 TLC 판 (3%MeOH/DCM)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 422 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 181: 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-올

단계 1: 4-(2-플루오로피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-올

THF (5 mL) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (0.93 g, 5.28 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.64 mL, 5.28 mmol, 2M 용액)을 실온에서 적가했다. 밤새 교반 후, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.486 mL, 5.28 mmol)을 적가했다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 쿠엔칭시키고, DCM으로 추출했다. Biotage (0-10%MeOH/DCM)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.

단계 2: 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-올

DMSO (1 mL) 중 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.123 g, 0.507 mmol) 및 4-(2-플루오로피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.1 g, 0.507 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.330 g, 1.014 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반했다. 멀티 워터 (multiple water)로 수성 워크업을 수행하고, 염수를 세정하여 DMSO를 제거하고, DCM로 추출했다. (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 420 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 182: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1: 4-(2-플루오로피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카브알데히드

밀폐 튜브에 디옥산 (7.30 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카브알데히드 (0.25 g, 2.190 mmol), 3-브로모-2-플루오로피리딘 (0.321 g, 1.825 mmol), 팔라듐(ii) 아세테이트 (0.016 g, 0.073 mmol), 탄산세슘 (0.714 g, 2.190 mmol), 물 (1.644 μL, 0.091 mmol), BINAP (0.068 g, 0.110 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 100℃로 밤새 가열했다. 더 많은 촉매 및 리간드 (팔라듐(ii) 아세테이트 (0.016 g, 0.073 mmol), binap (0.068 g, 0.110 mmol))을 첨가하고, 수득한 혼합물을, 개시 물질이 완전히 소비될 때까지 113℃로 가열했다. 수성 워크업 그 다음, DCM 추출. Biotage (0-100% MeOH/DCM) 및 분취 TLC 판 (5% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 얻고, 이를 다음 단계에서 사용했다.

단계 2: 3-(4-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로피리딘

DCM (2 mL) 중 4-(2-플루오로피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카브알데히드 (0.1 g, 0.478 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (0.126 mL, 0.956 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 점차 실온으로 밤새 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 포화 바이카보네이트 용액으로 쿠엔칭시키고, DCM으로 추출했다. 회수된 잔류물을 다음 단계에서 사용했다.

단계 3: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

NMP 중 3-(4-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로피리딘 (0.1 g, 0.432 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.282 g, 0.865 mmol) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.155 g, 0.649 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 175℃로 밤새 가열했다. 분취 TLC 판 (5% MeOH/DCM 및 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 450 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 183: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. 테트라히드로-2H-피란-3-올

THF (100 mL) 중 3,4-디히드로-2H-피란 (5.42 mL, 59.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에서 보란 테트라히드로푸란 착물 (29.7 mL, 29.7 mmol, THF 중 1.0 M)을 주사기로 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 5 M 수성 나트륨 히드록시드 (40 mL) 및 30% 수성 수소 퍼옥사이드 (20 mL)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 3시간 동안 교반했다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 테트라히드로-2H-피란-3-올을 얻었다.

단계 2. 디히드로-2H-피란-3(4H)-온

DCM (100 mL) 중 피리디늄 클로로크로메이트 (11.02 g, 51.1 mmol) 및 3 Å 분자체 (10.0 g)의 교반된 혼합물에 DCM (100 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-3-올 (3.48 g, 34.1 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 부분적으로 농축했다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 디히드로-2H-피란-3(4H)-온을 얻었다.

단계 3. 5,6-디히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트

THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (3.06 mL, 21.8 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 아르곤 분위기 하에서 부틸리튬 (8.73 mL, 21.8 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, THF (15 mL) 중 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (1.82 g, 18.2 mmol)을 천천히 주사기로 첨가했다. 혼합물을 추가 15 분 동안 교반한 후, THF (15 mL) 중 n-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (7.14 g, 20.0 mmol)을 천천히 주사기로 첨가했다. 반응 그 다음, 혼합물을 -78℃에서 추가 15 분 동안 교반한 후, 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5,6-디히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트를 얻었다.

단계 4. 3-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)-2-플루오로피리딘

탄산나트륨 (29.0 mL, 58.0 mmol, 물 2.0 M)을 DME (82 mL) 중 5,6-디히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (4.49 g, 19.3 mmol), 2-플루오로피리딘-3-붕산 (2.72 g, 19.3 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.12 g, 0.97 mmol)의 교반된 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 주사기로 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반했다. 반응 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EtOAc 및 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)-2-플루오로피리딘을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 180.0.

단계 5. 2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘

팔라듐 (0.005 g, 0.005 mmol, 10 중량% 활성탄 상)을 THF (2 mL) 중 3-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)-2-플루오로피리딘 (0.10 g, 0.558 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기(balloon) 하에 두고, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 182.1 (M+1).

단계 6. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘 (0.10 g, 0.55 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.33 g, 1.38 mmol), 및 탄산세슘 (0.54 g, 1.66 mmol)을 NMP (2 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 140℃에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드 (1×), 포화 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 400.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 184: N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘 (0.10 g, 0.55 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.33 g, 1.38 mmol), 및 탄산세슘 (0.54 g, 1.66 mmol)을 NMP (2 mL)에서 혼합시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 120℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 404.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 185: (±)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

단계 1. (±)-N-(4-(3-(3,4-디히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

25 mL 밀폐가능 비알에 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐 (0) (83 mg, 0.163 mmol) 및 N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (650 mg, 1.632 mmol)를 충전했다. 비알을 밀폐시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 디옥산 (5.38 ml) 첨가 후, N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (1.072 ml, 4.90 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (549 mg, 6.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 105℃로 가열했다. 개시 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100 mL 둥근바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 원하는 생성물을 라세미 혼합물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 402.0 (M+1).

단계 2. (±)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

에탄올 (0.15M) 중 N-(4-(3-(3,4-디히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (357 mg, 0.889 mmol) 및 팔라듐/탄소, 습식 (95 mg, 0.089 mmol)의 혼합물을 수소 (g) 분위기 하에 위치시키고, 실온에서 교반했다. 개시 물질을 완전히 소비시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 케이크를 통해 여과하고, MeOH 및 THF로 세정하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 혼합물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 404.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 186: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올; (1S,4S)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올

4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (0.420 g, 2.174 mmol)을 20 mL MeOH에서 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 나트륨 보론 히드레이트 (0.123 g, 3.26 mmol)을 천천히 적가하고, 7시간 동안 계속 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 3 mL의 DCM을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 정제하고, 유리 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-100 % EtOAc)를 통해 분리하여 (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 및 (1S,4S)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올을 백색 고형물로서 얻었다.

단계 2. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실) 피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

(1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 (75 mg, 0.384 mmol) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (183 mg, 0.768 mmol)을 1 mL NMP에서 용해시키고, 탄산세슘 (250 mg, 0.768 mmol)을 첨가했다. 반응물을 210℃로 1시간 동안 밀폐 반응 용기에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1 mL DMF로 희석하고, 여과했다. 여과물을, 생성물 정제 목적을 위해 HPLC상 w/o 추가 워크업 절차에 주입했다. 수집된 HPLC 분획을 조합시키고, K₂CO₃을 첨가했다 (수성상 pH 9). 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 조합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 414.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 187: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

(1s,4s)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 (0.058 g, 0.297 mmol) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.142 g, 0.594 mmol)을 1 mL NMP에서 용해시키고, 탄산세슘 (0.194 g, 0.594 mmol)을 첨가했다. 반응물을 210℃로 1시간 동안 밀폐 반응 용기에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1 mL DMF로 희석하고, 여과했다. 여과물을 생성물 정제 목적을 위해 HPLC상 w/o 추가 워크업 절차에 주입했다. 수집된 HPLC 분획을 조합시키고, K2CO3을 첨가했다 (수성상 pH 9). 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 조합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 414.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 188: 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥스-3-엔올

단계 1: 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄설포네이트

500 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥사논 (7.71 g, 33.8 mmol)을 첨가했다. THF 중 NaHMDS (35.4 mL, 35.4 mmol)의 1M 용액을, 반응물을 -20℃로 냉각시킨 후 적가했다. 수득한 오렌지색 용액을 1시간 동안 교반한 후, 트리플루오로메탄폰산 무수물 (10 mL, 35.4 mmol)을 10분에 걸쳐 적가했다. 황색 서스펜션을, 12시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 따뜻하게 했다. 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석한 후, 디에틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조하여 오렌지색 오일을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄설포네이트를 담황색 오일로서 얻었다.

단계 2: 3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-1-에닐)-2-플루오로피리딘

밀폐가능 용기에 물 (7.91 mL, 15.81 mmol), 및 2-플루오로피리딘-3-일붕산 (0.891 g, 6.33 mmol) 중 2N 용액으로서 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄설포네이트 (1.90 g, 5.27 mmol), 탄산나트륨을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.305 g, 0.264 mmol)을 아르곤 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밀폐시키고, 80℃에서의 교반을 설정했다. 개시 물질의 완전한 소비 후, 흑색 혼합물을 물로 희석한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻고, 이를 정제없이 사용했다. MS (ESI, 양이온) m/z: 308.0 (M+1).

단계 3: 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-3-엔올

3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-1-에닐)-2-플루오로피리딘 (1.5 g, 4.88 mmol)을 함유하는 플라스크에 무수 디클로로메탄 (48.8 mL)을 질소 하에서 첨가했다. 0℃로 냉각한 후, 수소 플루오라이드-피리딘 착물 (1.696 mL, 19.51 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 개시 물질이 소비될 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 쿠엔칭시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 맑은 오일을 감압 하에서 얻었다. 물질을 정제없이 사용했다.

단계 4: 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥스-3-엔올

탄산세슘 (1391 mg, 4.27 mmol)을 함유하는 비알에 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (1035 mg, 4.27 mmol), 및 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-3-엔올 (330 mg, 1.708 mmol), 그 다음, NMP (2.2 mL)을 첨가했다. 반응물을 200℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사로 가열했다. 흑색 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5N NaOH로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 갈색 잔류물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥스-3-엔올 (44.8 mg, 0.108 mmol, 3단계, 6.31 % 수율)을 담갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 416.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 189: 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올

단계 1: 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올

4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-3-엔올 (750 mg, 3.88 mmol) 및 에탄올 (31.100 ml):테트라히드로푸란 (7.78 ml)을 함유하는 플라스크에 10% 팔라듐/탄소, (240 mg, 2.255 mmol)을 첨가한 후, 공기의 반응물을 퍼지하고 수소로 역충전했다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가 30 mol% Pd/C을 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 충전한 후, 감압 하에서 농축하여 수율 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올을 담황색 오일로서 얻고, 이를 정제없이 사용했다. MS (ESI, 양이온) m/z: 196.1 (M+1).

단계 2: 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올

4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (819 mg, 3.38 mmol)을 함유하는 비알에 NMP (7.5 mL) 중 용액으로서 탄산세슘 (918 mg, 2.82 mmol) 그 다음, 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 (220 mg, 1.127 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 200℃로 2.5시간 동안 마이크로웨이브 조사로 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 15% IPA:클로로포름으로 추출한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 암갈색 잔류물을 얻었다.

암갈색 잔류물을 실리카의 플러그 상에 흡수시키고, 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 수율 맑은 오일을 얻었고, 이는 시스 및 트랜스 화합물의 혼합물이었다. 오일을 SFC로 정제하여 2개의 화합물을 얻었다. 키랄성이 임의로 할당되었다. IC50 (uM) +++++.

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실시예 190: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. 1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일 트리플루오로메탄설포네이트

THF (60 mL) 중 디이소프로필아민, (6.24 mL, 44.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에서 n-부틸리튬 (17.7 mL, 44.2 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 그 온도에서 교반한 후, 1,4-시클로헥산dione mono-에틸렌 케탈 (6.00 g, 38.4 mmol)을 THF (20 mL) 중 용액으로서 천천히 첨가했다. 혼합물을 추가 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 그 다음, n-페닐트리플이미드 (13.7 g, 38.4 mmol)을 천천히 THF (50 mL) 중 서스페션으로서 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하면서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류 오일을 3:1 에틸 아세테이트/헥산 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물로 3회 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일 트리플루오로메탄설포네이트를 얻었다.

단계 2. 2-플루오로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)피리딘

1,2-디메톡시에탄 (200 mL) 및 수성 탄산나트륨 (53.2 mL, 106 mmol, 2N) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (10.2 g, 35.4 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-일붕산 (5.00 g, 35.5 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (1.23 g, 1.06 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 가열하고, 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)피리딘을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 236.1 (M+1).

단계 3. 2-플루오로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘

THF (40 mL) 중 2-플루오로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)피리딘 (7.99 g, 34.0 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 팔라듐/탄소 (10% 활성, 0.80 g)을 첨가했다. 혼합물을 1기압의 수소 하에 두었고, 5시간 동안 40℃에서 교반했다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 다시 둔 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 2-플루오로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 238.1 (M+1).

단계 4. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논

아세톤 (350 mL) 중 2-플루오로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘 (7.88 g, 33.2 mmol)의 용액에 수성 염산 (39.9 mL, 39.9 mmol, 1N)을 첨가했다. 혼합물을 45℃로 5시간 동안 가열하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 유기 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (2x), 물 (1×), 포화 수성 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 194.1 (M+1).

단계 5. (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올 및 (1s,4s)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올

THF (15 mL) 중 건조 세륨(III) 클로라이드 (1.61 g, 6.52 mmol)의 서스펜션을 아르곤 하에서 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (2.17 mL, 6.52 mmol, 디에틸 에테르 중 3M)을 3분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 추가 30분 -78℃에서 교반했다. THF (3 mL) 중 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (1.05 g, 5.43 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 쿠엔칭시키고, 실온으로 따뜻하게 하고, 에틸 아세테이트로 여러 번 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올 및 (1s,4s)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올을 순수 입체이성질체 화합물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 각 화합물에 대한 210.1 (M+1).

단계 6. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

NMP (2 mL) 중 탄산세슘 (0.51 g, 1.56 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.37 g, 1.563 mmol), 및 (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올 (0.11 g, 0.52 mmol)의 혼합물을 160℃로 3일 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 1N 수성 나트륨 히드록시드 (2x), 물 (1×), 포화 수성 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 428.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 191: (1R,4R)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올

NMP (1 mL) 중 탄산세슘 (0.50 g, 1.52 mmol),4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.37 g, 1.52 mmol), 및 (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올 (0.11 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밀폐 튜브에서 120℃로 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 1N 수성 나트륨 히드록시드 (2×), 물 (1×), 포화 수성 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1R,4R)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 432.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 192: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1s,4s)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. (1S,4S)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산올 및 (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산올

4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (1.00 g, 5.18 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (12.4 mL, 6.21 mmol, THF 중 0.5 M 용액)의 교반된 혼합물에 0℃에서 질소 분위기 하에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.26 mL, 0.26 mmol, THF 중 1.0 M)을 주사기로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 1시간 동안 교반했다. 10% 수성 염산을 첨가하고, 혼합물을 추가 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 물 (1×), 포화 수성 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 대략 (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산올 대 (1s,4s)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산올의 10:1 혼합물을 얻었다. 그 다음, 이성질체를 역상 HPLC로 분리했다. 그 다음, 분리된 이성질체를, DCM 및 포화 수성 중탄산나트륨 사에시 개별적으로 분할했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (1s,4s)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산올 및 (1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산올을 별개의 백색 고형물로서 얻었다. 이성질체 모두에 대한 [M+1] = 264.1.

단계 2. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1s,4s)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

(1s,4s)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산올 (0.05 g, 0.19 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.14 mg, 0.57 mmol), 및 탄산세슘 (0.19 g, 0.57 mmol)을 NMP (0.5 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 140℃에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 4회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1s,4s)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 482.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 193: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

(1R,4R)-4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산올 (0.10 g, 0.40 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.28 g, 1.19 mmol), 및 탄산세슘 (0.39 g, 1.19 mmol)을 NMP (1 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 140℃에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 4회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 482.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 194: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. (1S,4S)-1-에틸-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 및 (1R,4R)-1-에틸-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올

THF (3 mL) 중 건조 세륨(III) 클로라이드 (0.31 g, 1.24 mmol)의 서스펜션을 40℃에서 2시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 서스펜션을 -78℃로 냉각시키고, 에틸마그네슘 브로마이드 (1.24 mL, 1.24 mmol, MTBE 중 1.0 M)을 주사기로 적가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF (0.5 mL) 중 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (0.20 g, 1.04 mmol)을 주사기로 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드로 쿠엔칭시키고, EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 분리된 이성질체 (1S,4S)-1-에틸-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 및 (1R,4R)-1-에틸-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올을 얻었다. 이성질체 모두에 대한 [M+1] = 224.1.

단계 2. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1s,4s)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

(1S,4S)-1-에틸-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 (0.056 g, 0.26 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.19 g, 0.78 mmol), 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.78 mmol)을 NMP (0.75 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 140℃에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOA로 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 442.2 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 195: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

(1R,4R)-1-에틸-4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 (0.04 g, 0.16 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.11 g, 0.47 mmol), 및 탄산세슘 (0.15 mL, 0.47 mmol)을 NMP (0.5 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 140℃에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 4회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 442.2 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 196: (4-(3-((4S,7S)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

단계 1. 2-플루오로-3-((4s,7s)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피리딘

나트륨 히드라이드 (0.31 g, 7.76 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산) 및 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (1.82 g, 8.28 mmol)의 혼합물을 DMF (10 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 그 다음, 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (0.50 g, 2.59 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-3-((4S,7S)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피리딘을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 222.1 (M+1).

단계 2. (4-(3-((4s,7s)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

2-플루오로-3-((4s,7s)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피리딘 (0.070 g, 0.32 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.23 g, 0.95 mmol), 및 탄산세슘 (0.31 g, 0.95 mmol)을 NMP (1 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 100℃ 2시간 동안, 120℃ 2시간 동안, 140℃ 72시간 동안, 및 150℃ 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (4-(3-((4s,7s)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 440.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 197: 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥사논

4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (0.05 g, 0.26 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.19 g, 0.78 mmol), 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.78 mmol)을 NMP (1 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 140℃에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 부분적으로 정제했다. 그 다음, 불순한 생성물을 최소량의 DCM에서 용해시키고, 헥산을, 침전물이 형성될 때까지 첨가했다. 수득한 서스펜션을 부분적으로 농축하고, 여과하여 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥사논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 412.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 198: 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥사논

4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (0.05 g, 0.26 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.19 g, 0.78 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.78 mmol)을 NMP (1 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 120℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 4회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥사논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 416.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 199: 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헵타논

단계 1. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헵타논

DCM (8 mL) 중 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테레이트 (0.64 g, 4.50 mmol) 및 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (0.79 g, 4.09 mmol)의 용액에 -25℃에서 아르곤 하에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (2.25 mL, 5.18 mmol, 헥산 중 2.0 M)을 첨가했다. 반응물을 2시간 동안 그 온도에서 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 10:1 포화 암모늄 클로라이드/암모늄 히드록시드 혼합물 (1×), 물 (1×), 포화 수성 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헵타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 208.1 (M+1).

단계 2. 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헵타논

NMP (0.3 mL) 중 탄산세슘 (0.34 g, 1.03 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.25 g, 1.03 mmol), 및 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헵타논 (0.071 g, 0.343 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 140℃로 36시간 동안 가열하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 1N 수성 나트륨 히드록시드 (2x), 포화 수성 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헵타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 426.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 200: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. 옥세판-4-온

DCM (400 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (9.23 mL, 100 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (13.80 mL, 110 mmol)의 교반된 용액에 -25℃에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (54.90 mL, 110 mmol, 헥산 중 2.0 M)을 천천히 주사기로 첨가했다. 반응 혼합물을 -25℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 10:1 포화 암모늄 클로라이드:암모늄 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 옥세판-4-온을 얻었다.

단계 2. (E)-2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 및 (E)-2,5,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일 트리플루오로메탄설포네이트

THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (1.97 mL, 14.1 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 아르곤 분위기 하에서 n-부틸리튬 (5.40 mL, 13.50 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 첨가했다. 혼합물을 대략 35분 동안 교반한 후, THF (7 mL) 중 옥세판-4-온 (1.34 g, 11.74 mmol)을 천천히 주사기로 첨가했다. 혼합물을 추가 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, THF (10 mL) 중 n-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (4.19 g, 11.74 mmol)을 천천히 주사기로 첨가했다. 반응 그 다음, 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하면서 밤새 교반했다. 혼합물을 진공에서 부분적으로 농축하고, 그 다음, 3:1 EtOAc:헥산 및 물 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 포화 염화나트륨으로 1회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (E)-2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일 트리플루오로메탄설포네이트:(E)-2,5,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 대략 7:3 혼합물을 얻었다. 조 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.

단계 3. (E)-2-플루오로-3-(2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일)피리딘 및 (E)-2-플루오로-3-(2,5,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일)피리딘

탄산나트륨 (15.2 mL, 30.3 mmol. 물 2.0 M)을 1,2-디메톡시에탄 (40 mL) 중 (E)-2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일 트리플루오로메탄설포네이트:(E)-2,5,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.49 g, 10.11 mmol), 2-플루오로-3-피리딘붕산 (1.43 g, 10.11 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.58 g, 0.51 mmol)의 대략 7:3 혼합물의 교반된 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 주사기로 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (E)-2-플루오로-3-(2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일)피리딘 및 (E)-2-플루오로-3-(2,5,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일)피리딘의 대략 7:3 혼합물을 얻었다. [M+1] = 194.1.

단계 4. 2-플루오로-3-(옥세판-4-일)피리딘

팔라듐 (0.20 g, 0.0188 mmol, 10 중량% 활성탄상)을 THF (15 mL) 중 (E)-2-플루오로-3-(2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일)피리딘:(E)-2-플루오로-3-(2,5,6,7-테트라히드로옥세핀-4-일)피리딘 (0.75 g, 3.88 mmol)의 대략 7:3 혼합물의 교반된 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기(밸룬) 하에서 두었고, 실온에서 4.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 2-플루오로-3-(옥세판-4-일)피리딘을 얻었다. [M+1] = 196.1.

단계 5. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

2-플루오로-3-(옥세판-4-일)피리딘 (0.10 g, 0.51 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.37 g, 1.54 mmol), 및 탄산세슘 (0.50 g, 1.54 mmol)을 NMP (1.5 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 140℃에서 96시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 414.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 201: N-(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

2-플루오로-3-(옥세판-4-일)피리딘 (0.055 g, 0.28 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.20 g, 0.85 mmol), 및 탄산세슘 (0.28 mL, 0.85 mmol)을 NMP (0.75 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 120℃에서 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 1 M 수성 나트륨 히드록시드, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고형물을 얻었다. 고형물을 MeOH에서 슬러리화하고, 여과하여 N-(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 418.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 33

실시예 202: 5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제판-2-온

단계 1. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 옥심

96% 포름산 (2.5 mL) 중 아미노옥시설폰산 (0.35 g, 3.11 mmol)의 서스펜션을 96% 포름산 (2.5 mL) 중 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 (0.50 g, 2.59 mmol)의 용액에 실온에서 적가했다. 용액을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 40℃로 2시간 동안 따뜻하게 하고, 그 다음, 0℃로 냉각했다. 에틸 아세테이트 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을, 10 N 수성 나트륨 히드록시드 용액 (10 mL), 그 다음, 포화 수성 중탄산나트륨을 적가하여 중화시켰다. 수득한 2염기성 혼합물을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 옥심을 얻었다. [M+1] = 209.1.

단계 2. 5-(2-플루오로피리딘-3-일)아제판-2-온

벤젠설포닐 클로라이드 (0.05 mL, 0.40 mmol)을 피리딘 (1mL) 중 4-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥사논 옥심 (0.075 g, 0.36 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 45분 동안 교반하고, 100℃로 30분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류물을 1:1 디옥산/물 (5 mL)에서 용해시키고, 밤새 교반했다. 암모늄 클로라이드 (50 mg)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-플루오로피리딘-3-일)아제판-2-온을 얻었다. [M+1] = 209.1.

단계 3. 5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제판-2-온

NMP (0.25 mL) 중 탄산세슘 (0.24 g, 0.72 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.17 g, 0.72 mmol), 및 5-(2-플루오로피리딘-3-일)아제판-2-온 (0.050 g, 0.24 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 140℃로 36시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물로 여러 번 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 역상 HPLC로 정제하고, 수득한 오일을 DCM에서 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2x)로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헵타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 427.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 203: 5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸아제판-2-온

단계 1. 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸아제판-2-온

DMF (2.5 mL) 중 5-(2-플루오로피리딘-3-일)아제판-2-온 (0.15 g, 0.72 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 나트륨 히드라이드 (0.021 g, 0.86 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.054 mL, 0.86 mmol)을 주사기로 첨가했다. 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 추출물을 물 (3x), 포화 수성 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸아제판-2-온을 얻었다. [M+1] = 223.1.

단계 2. 5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸아제판-2-온

1-메틸-2-피롤리디논 (0.5 mL) 중 탄산세슘 (0.29 g, 0.88 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.21 g, 0.878 mmol), 및 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸아제판-2-온 (0.07 g, 0.29 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 140℃로 48시간 동안 가열하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 1N 수성 나트륨 히드록시드 (2x), 포화 수성 염화나트륨 (1×)로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸아제판-2-온을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 441.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 34

단계 1. 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-2-에논

디옥산 (80 mL) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (11 g, 62.5 mmol), 2-시클로hex엔-1-온 (24.03 g, 250 mmol), N,N-디시클로헥실메틸아민 (30.5 g, 156 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (o) (0.958 g, 1.875 mmol)의 용액을 105℃로 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산을 감압 하에서 증발시켰다. 물 (200 ml)을 첨가하고, 혼합물 층을 EtOAc (2×200 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과, 및 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-2-에논을 무색 결정으로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 191.9 (M+1).

단계 2. (rac)-3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-2-엔올 및 (rac)-시스 -3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올

나트륨 보로히드레이트 (1.055 g, 27.9 mmol)을 MeOH (20 ml) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-2-에논 (4 g, 20.9 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 빙수욕에서 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (5 ml)을 첨가했다. 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (2×100 ml)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물의 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 3. (rac)-시스 -3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올

THF (20ml) 중 이전 단계로부터의 생성물 (1.8 g) 및 10 wt.% 팔라듐/탄소 (0.20 g, 0.19 mmol)의 혼합물의 서스펜션을 실온에서 50 psi의 수소 가스 하에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 THF로 세정한 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 조합된 여과물 및 세정물을 감압 하에서 농축하여 (rac)-시스 -3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 196.1(M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 204: (rac)-시스 -3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올

NMP (2 ml) 중 (rac)-시스 -3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 (60 mg, 0.307 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (149 mg, 0.615 mmol), 및 탄산칼륨 (85 mg, 0.615 mmol)의 혼합물을 Biotage^TM 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 0.5시간 동안 및 180℃에서 0.5시간 동안 가열했다. 추가 탄산세슘 (200 mg, 0.615 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Biotage^TM 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 two times 1시간 동안 2회 및 2시간 동안 1회 가열했다. 혼합물을 H₂O (10 ml) 및 CH₂Cl₂ (20 ml) 사이에서 분할하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3×20 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 역상 HPLC (Gilson Gemini-NX 10u C18 110A, 100×50.0 mm, 10% 내지 95% H₂O/MeCN, 0.1% TFA)로 정제한 갈색 오일을 얻었다. 생성물 함유 분획들을 조합하고, 고형물 Na₂CO₃의 첨가로 중화시키고, CH₂Cl₂ (3×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 (rac)-시스 -3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올을 황갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 418.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 35

단계 1: (rac)-트랜스-3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올

THF (40 mL) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-2-에논 (1100 mg, 5.75 mmol) 및 1,1'-비스(디-i-프로필포스피노)페로센(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (i) 테트라플루오로보레이트 (412 mg, 0.575 mmol)의 혼합물을 45℃에서 수소 가스의 분위기 하에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 THF로 세정한 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 조합된 여과물 및 세정물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (rac)-트랜스-3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올을 무색 오일로서 시스 -이성질체와 함께 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 196.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 205. (rac)-트랜스-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올

NMP (2.5 ml) 중 (rac)-트랜스-3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥산올 (70 mg, 0.359 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (174 mg, 0.717 mmol), 및 탄산세슘 (234 mg, 0.717 mmol)의 혼합물을 Biotage^TM 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 1시간 동안 및 180℃에서 20분 동안 가열했다. 혼합물을 H₂O (10 ml) 및 CH₂Cl₂ (20 ml) 사이에서 분할하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3×20 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 수득한 갈색 오일을 역상 HPLC (Gilson Gemini-NX 10u C18 110A, 100×50.0 mm, 10% 내지 95% H₂O/MeCN, 0.1% TFA)로 정제했다. 생성물 함유 분획들을 조합하고, 고형물 Na₂CO₃의 첨가로 중화시키고, CH₂Cl₂ (3×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 (rac)-트랜스-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올을 황갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 418.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 36

단계 1. (rac)-3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥스-2-엔올

테트라히드로푸란 (4.88 mL, 14.64 mmol) 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3.0 M 용액을 THF (20 ml) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로헥스-2-에논 (2.00 g, 10.46 mmol)의 용액에 천천히 -78℃에서 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을, 실온으로 점차 따뜻하게 하면서 밤새 교반했다. 이를 빙수 배쓰에서 냉각시키고, 증류된 물 (5 ml)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (200 ml)을 첨가하고, EtOAc (3×100 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수소 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 감압 하에서 농축하여 (rac)-3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥스-2-엔올을 밝은 황색 액체로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 208.0 (M+1).

단계 2: (rac)-E-3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올

THF (20 ml) 중 (rac)-3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥스-2-엔올 (1.8 g, 8.7 mmol) 및 10 wt.% 팔라듐/탄소 (0.277 g, 2.61 mmol)의 서스펜션을 가압 반응기에서 50 psi의 수소 가스 하에서 7시간 동안 교반했다. 혼합물을 THF로 세정한 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 조합된 여과물 및 세정물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (rac)-E-3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올 (530 mg, 2.53 mmol)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 210.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 206. (rac)-E-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올

NMP (2 ml) 중 (rac)-E-3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올 (156 mg, 0.745 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (361 mg, 1.491 mmol), 및 탄산세슘 (486 mg, 1.491 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 partitioned between H₂O (10 ml) 및 CH₂Cl₂ (20 ml) 사이에서 분할하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3×20 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 갈색 오일을 역상 HPLC (Gilson Gemini-NX 10u C18 110A, 100×50.0 mm, 10% 내지 95% H₂O/MeCN, 0.1% TFA)로 정제했다. 생성물 함유 분획들을 조합하고, 고형물 Na₂CO₃의 첨가로 중화시키고, CH₂Cl₂ (3×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 (rac)-E-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 432.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 37

실시예 207: 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온

단계 1. 1-메틸-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온

테트라히드로푸란 (44.2 mL) 중 디이소프로필아민 (3.02 mL, 21.21 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산 (8.48 mL, 21.21 mmol) 중 부틸리튬 용액, 2.5M을 첨가했다. 5분 후, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 1-메틸피페리딘-2-온 (2 g, 17.67 mmol)의 용액을 적가했다. 10분 동안 교반한 후, 16 mL의 테트라히드로푸란 중 페닐셀렌닐 클로라이드 (4.06 g, 21.21 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 수성 포화 NH₄Cl 용액으로 쿠엔칭시키고, CH₂Cl₂로 희석하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (1×)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 디클로로메탄 중 1-메틸-3-(페닐셀라닐)피페리딘-2-온의 조 생성물을 얻었다. 디클로로메탄 (50 mL) 중 조 1-메틸-3-(페닐셀라닐)피페리딘-2-온에 0℃에서 아르곤 하에서 3-클로로벤조퍼옥소산 (7.92 g, 35.3 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 밤새 점차 따뜻하게 했다. 오렌지색 서스펜션을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하고, CH₂Cl₂ 및 수성 포화 NaHCO₃ 용액 사이에서 분할하고; 수성 층을 CH₂Cl₂ (5x)로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 대 100% EtOAc)로 정제하여 1-메틸-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (1.33 g, 67.7 % 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. [M+1] = 112.2.

단계 2. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온

밀폐 튜브에 3-브로모-2-플루오로피리딘 (0.106 g, 0.602 mmol), 1-메틸-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (0.134 g, 1.205 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.046 g, 0.090 mmol), N,N-디시클로헥실메틸아민 (0.129 mL, 0.663 mmol), 및 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 넣었다. 혼합물을 5분 동안 탈가스한 후, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열했다. 냉각된 반응물을 진공에서 농축하고, 갈색 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 대 100% EtOAc)을 통해 직접 정제하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (0.0153 g, 12.32 % 수율)을 황갈색 고형물로서 얻었다. [M+1] = 207.1.

단계 3. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온

테트라히드로푸란 (1.6 mL) 중 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (0.067 g, 0.325 mmol)의 용액에 팔라듐, 10 wt. %/활성탄 (0.035 g, 0.032 mmol)을 첨가하고, 40℃에서 3시간 동안(이중벽 밸룬 압력) 수소화했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온의 비교적 순수산 생성물을 우유빛 오일로서 얻었다. [M+1] = 209.0.

단계 4. 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온

밀폐 튜브에 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온 (0.06 g, 0.288 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.223 g, 0.922 mmol), 탄산세슘 (0.310 g, 0.951 mmol), 및 1-메틸-2-피롤리디논 (1 mL)을 첨가했다. 5분 동안 탈가스한 후, 반응물을 120℃로 14시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고; 수성 층을 EtOAc (1×)로 역세정했다. 조합된 유기 추출물을 수성 1N NaOH 용액로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20% 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온 (0.046 g, 37.1 % 수율)을 황갈색 무정형 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 431.9 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 208: 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온

표제 화합물을, 실시예 1의 단계 4에 기재된 절차에 따라 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온 (단계 3, 실시예 1) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논으로부터 제조했다. MS (ESI, 양이온) m/z: 427.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 209. (R)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온 및 (S)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온

단계 1. (E)-메틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)아크릴레이트

Pd[P(t-Bu)₃]₂ (0.210 g, 0.411 mmol)에 디옥산 (6 mL), 메틸 아크릴레이트 (2.00 mL, 22.2 mmol), N,N-디시클로헥실메틸아민 (3.60 mL, 17.0 mmol), 및 3-브로모-2-플루오로피리딘 (1.02 g, 5.80 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 110℃로 5분 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석했다. 유기 상을 물 (1×), 염수 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 Cy₂Nme를 함유하는 생성물을 얻었다. Cy₂NMe를, DCM (5 mL)에서 혼합물을 용해시키고, 헥산 (10 mL)으로 희석하여 제거했다. 용액을 5 mL의 부피로 농축하고, 고형 침전물을 여과로 수집하고, 고진공 하에서 건조하여 (E)-메틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)아크릴레이트 (0.995 g, 5.49 mmol, 95% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 182.1 (M+1).

단계 2. 메틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-니트로부타노에이트

(E)-메틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)아크릴레이트 (0.945 g, 5.22 mmol)에 니트로메탄 (10.0 mL, 186 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.120 mL, 0.956 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 50℃로 1시간 동안 가열하고, EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 상을 EtOAc (2×)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 메틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-니트로부타노에이트 (0.996 g, 4.11 mmol, 79% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 243.1 (M+1).

단계 3. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-2-온

EtOH (20 mL) 중 메틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-니트로부타노에이트 (0.991 g, 4.09 mmol)의 용액에 0℃에서 니켈 클로라이드 (0.532 g, 4.10 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (1.60 g, 42.3 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 30분에 걸쳐 따뜻하게 하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 KH₂PO₄로 쿠엔칭시키고, 물 및 EtOAc로 희석했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 EtOAc (6 x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% 내지 10% MeOH)로 정제하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-2-온 (0.168 g, 0.932 mmol, 23% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 181.1 (M+1).

단계 4. 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온

DMF (5 mL) 중 4-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-2-온 (0.254 g, 1.41 mmol)의 용액에 0℃에서 아이오도메탄 (0.090 mL, 1.4 mmol) 및 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60중량% 분산, 0.056 g, 1.4 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 쿠엔칭시키고, 염수 및 물로 희석했다. 수성 상을 EtOAc (6 x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 내지 100% EtOAc (10% MeOH))로 정제하여 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온 (0.226 g, 1.16 mmol, 83% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 195.1 (M+1).

단계 5. (R)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온 및 (S)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온

탄산세슘 (563 mg, 1.73 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.381 g, 1.60 mmol), 및 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온 (0.131 g, 0.675 mmol)의 혼합물에 NMP (2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 140℃로 11시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 상을 EtOAc (4 x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온 (0.169 g, 0.410 mmol, 61% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 413.1 (M+1). 거울상이성질체들의 혼합물을, 분취 SFC (Chiralcel OJH (21×250 mm), 25% EtOH/0.2% 디에틸아민)로 분리하여 개별적인 거울상이성질체 (R)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온 및 (S)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 413.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 210. 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온

탄산세슘 (0.625 g, 1.92 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.445 g, 1.84 mmol), 및 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온 (0.111 g, 0.572 mmol)의 혼합물에 NMP (2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 100℃로 30분 동안 가열하고, 120℃로 3.5시간 동안 가열하고, EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 상을 EtOAc (3 x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 1 M NaOH (1×), 염수 (1×)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 80% EtOAc (10% MeOH))로 정제하여 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온 (0.174 g, 0.418 mmol, 73% 수율)을 백색 고형물 및 거울상이성질체의 1:1 혼합물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 417.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 211: 1-(4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

단계 1. 1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트.

디이소프로필아민 (18.0 mL, 128 mmol)을 50 mL의 THF에서 취하고, -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬, 헥산 중 2.5 M (51.0 mL, 128 mmol)을 적가했다. 10분 후, 1-아세틸피페리딘-4-온 (15.0 g, 106 mmol)의 용액에 60 mL의 THF에서 격렬한 교반과 함께 첨가했다. 30분 후, n-페닐트리플이미드 (41.8 g, 117 mmol)을 120 mL의 THF에서 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 실온으로 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃로 쿠엔칭시키고, 그 다음, EtOAc 및 5% 시트르산으로 추출했다. 유기 층을 1 N NaOH (2×), 물 (2×), 및 염수로 세정하고, 그 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과, 및 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 황색 오일로서 얻었다.

단계 2. 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논.

1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (6.77 g, 24.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (6.92 g, 27.3 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.93 g, 49.6 mmol), 및 디클로로메탄 (1.01 g, 1.24 mmol)과의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로라이드 팔라듐(ii)착물을 디옥산 (83 mL)에서 취했다. 혼합물을 질로로 퍼지하고, 그 다음, 80℃로 가열했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 150 mL의 EtOAc로 희석하고, 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세정하고, 그 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과, 및 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 90% EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논을 오렌지색 오일로서 얻었다.

단계 3. 1-(4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논.

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.895 g, 2.270 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (0.60 g, 2.39 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.06 g, 17.9 mmol), 및 팔라듐 촉매 (0.13 g, 0.18 mmol)을 24 mL의 3:1 MeCN:물에서 취했다. 혼합물을 질로로 퍼지하고, 90℃로 15시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출했다. 유기물을 30 mL의 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과, 및 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 [10 내지 100% EtOAc(5% MeOH 함유)/헥산]로 정제하여 1-(4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논을 황색 고형물로서 얻었다.

단계 4. 1-(4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논.

1-(4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (0.42 g, 0.96 mmol), 아세트산, 빙초산 (0.11 mL, 1.92 mmol) 및 팔라듐/탄소, 10% (0.20 g, 0.19 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL)에서 가압 반응기에서 현탁시켰다. 혼합물을 50 psi에서 16시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과하고, THF로 세정했다. 용액에 팔라듐/탄소, 10% (0.204 g, 0.192 mmol) 및 아세트산을 첨가하고, 빙초산 (0.111 mL, 1.916 mmol) 및 혼합물을 50 psi에서 추가 24시간 동안 수소화했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세정했다. 용매를 감압 하에서 제거했고, 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO₃ 사이에서 분할했다. 유기 층을 건조시키고, 농축하여 1-(4-(2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(히드록시)메틸)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논을 회백색 고형물로서 얻었다.

물질 (0.24 g, 0.54 mmol)을 DCM (5.4 mL)에서 취했다. 중탄산나트륨 (0.33 g, 5.4 mmol)을 첨가하고, 그 다음, 데스마틴(dess-martin) 페리오디난 (0.35 g, 0.81 mmol)을 첨가했다. 20분 후, 반응물을 5 mL의 aq. Na₂S₂O₃ 및 5 mL의 aq. NaHCO₃로 쿠엔칭시켰다. 혼합물을 5 mL의 물로 희석하고, 15분 동안 교반했다. 수성 층을 9:1 CHCl₃/IPA로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 물질을, 헥산 중 10% 내지 100% EtOAc, 그 다음, EtOAc 중 5% MeOH 의 구배로 용리하는 Redi-Sep 충진 실리카겔 칼럼 (40 g)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 1-(4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논을 밝은 황색 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 441.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 212: 1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논

4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀을 사용하여 실시예 3의 단계 3과 동일한 절차로 원하는 생성물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 443.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 213: 1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

단계 1. 1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논. 둥근바닥플라스크에 DME (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (0.54 g, 3.1 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (0.96 g, 3.8 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (0.17 g, 0.25 mmol), 및 탄산나트륨 (0.97 g, 9.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (3×50 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을, 헥산 중 10% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep 충진 실리카겔 칼럼 (40 g)를 통한 크로마토그래피를 수행하여 1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (0.14 g, 21 % 수율)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 221.0 (M+1).

단계 2. 1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논.

1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (0.14 g, 0.65 mmol), 팔라듐 히드록시드, 20 wt % pd (건조 기준)/C, 습식, 데구사(degussa)형 e101 ne/w (91 mg, 0.13 mmol) 및 아세트산, 빙초산 (19 uL, 0.32 mmol)을 THF (13 mL)에서 가압 튜브에서 현탁시켰다. 반응 혼합물을 50 psi에서 5시간 동안 수소화한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF로 세정했다. 여과물을 농축하여 1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논을 맑은 오일로서 얻었다.

단계 3. 1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

N-메틸-2-피롤리디논 (3 mL)에 용해된 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (0.327 g, 1.35 mmol)에 나트륨 히드라이드, 미네랄 오일 중 60% 분산 (54 mg, 1.4 mmol)을 첨가했다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 (0.15 g, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc로 3회 역추출하고, 조합된 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 헥산 중 10% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep 충진 실리카겔 칼럼 (40 g)을 통한 크로마토그래피로 정제하고, 그 다음, Et₂O 및 헥산으로 분쇄하여 1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 (0.137 g, 0.308 mmol, 45.7 % 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 445.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 41

실시예 214: tert-부틸-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

단계 1. tert-부틸-4-(2-(4-(에톡시카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트

4개의 유리 마이크로웨이브 반응 용기에 에틸 4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)벤조에이트 (1.025 g, 3.18 mmol), tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.195 g, 3.86 mmol), 탄산나트륨 (1.725 g, 16.28 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (II) (0.140 g, 0.199 mmol)을 충전했다. DME (6 mL),물 (3 mL) 및 에탄올 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 밀폐시키고, Emrys Optimizer 마이크로웨이브 반응기 (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Sweden)에서 135℃에서 15분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 조합시키고, EtOAc/물 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 실리카겔 상에서 증발시키고, EtOAc:헥산 (0:1 → 1:4)로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco (120 gram))로 정제하여 밝은 황색 결정질 고형물을 얻었다. MS m/z: 425.1 [M+1].

단계 2. tert-부틸-4-(2-(4-(에톡시카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트.

EtOH (50 mL) 중 tert-부틸-4-(2-(4-(에톡시카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (5.89 g, 13.87 mmol) 및 팔라듐 히드록시드/탄소 (0.950 g, 1.353 mmol)의 혼합물을 비우고 수소 (1 atm, 3x)로 퍼지했다. 그 후, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조하여 밝은 황색 오일을 얻었다. MS m/z: 427.1 [M+1].

단계 3. tert-부틸-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

톨루엔 (25 mL) 중 벤즈이미다졸 (0.351 g, 2.97 mmol) 및 트리이소프로필 오르토포르메이트 (3.9 mL, 17.61 mmol)의 혼합물을, Dean-Stark 트랩 및 환류 콘덴서이 구비된 100 mL 둥근바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에서 가열했다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 THF (8 mL)에서 용해시키고, 용액에 THF (8 mL) 중 tert-부틸-4-(2-(4-(에톡시카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.07 g, 2.509 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 (-78℃)로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0M 용액, 1.80 mL, 3.60 mmol)을 적가하여 적색을 띤 용액을 얻었다. 2시간 후, 반응물을 포화 NH₄Cl로 쿠엔칭시키고, 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 EtOAc/포화 NaHCO₃ 사이에서 분할했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 실리카겔 상에서 증발시키고, MeOH:CH₂Cl₂ (0:1 → 3:97) 중 2M NH₃로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco, (120 gram))로 정제하여 백색 무정형 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 499.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 215: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

tert-부틸-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 0.601 mmol)을 MeOH (10 mL)에서 용해시키고, HCl (디옥산 중 4.0 M, 5 mL)을 첨가하고, 반응물을 16시간 실온에서 교반했다. 용액을 농축하여 조 HCl 염을 얻었다. 생성물을 역상 분취 HPLC (물 (0.1% TFA) 중 10% 내지 80% MeCN (0.1%TFA)로 20분에 걸쳐 정제하여 트리플루오로아세트산 염을 황색 고형물로서 얻었다. 염을, MeOH에 용해시기코 5 g Bondesil-SCX 이온교환 칼럼에 적용하여 유리 염기를 만들었다. MeOH (2.0 M)에서 NH₃로 생성물을 용리하고, 분획을 함유하는 생성물을 농축하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 399.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 42

실시예 216: 1-(5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논

단계 1. 1-아세틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트

THF (30 mL) 중 디이소프로필아민 (3.60 mL, 25.5 mmol)의 -78℃ 용액에 부틸리튬 (9.35 mL, 23.38 mmol)을 적가했다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 그 다음, THF (5 mL) 중 1-아세틸피페리딘-3-온 (3.0 g, 21.25 mmol)의 용액을 적가했다. 추가 20분 후, THF (15 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (8.35 g, 23.38 mmol)의 용액을 반응물에 적가했다. 용액을 천천히 실온으로 따뜻하게 했다. 16시간 후, 반응물을 포화 NH₄Cl로 쿠엔칭시키고, 물 (20 mL)로 희석했다. 수성 용액을 염기성화하고, EtOAc (4 X 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0% 내지 70% EtOAc로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 1-아세틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.0 g, 7.32 mmol)을 황금색 오일로서 얻었다. [M+1] = 274.0.

단계 2. 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논.

1-아세틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.5 g, 9.15 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.88 g, 11.34 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.91 g, 19.46 mmol), 및 디옥산 (60 mL)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(ii) 디클로로메탄 착물 (400 mg, 0.547 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 질로로 퍼지하고, 그 다음, 80℃로 가열했다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 150 mL의 EtOAc로 희석하고, 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (1.2 g, 4.78 mmol)을 오렌지색 오일로서 얻었다. [M+1] = 252.1.

단계 3. 1-(5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논.

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (706 mg, 1.791 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (0.5 g, 1.991 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.5 g, 15.28 mmol), 및 디옥산 (10 mL)의 탈가스 용액에 A-Phos (140 mg, 0.198 mmol)을 첨가했다. 용액을 80℃에서 교반했다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, H₂O (10 mL)로 희석하고, 수성 층을 DCM (5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 진공에서 농축하고, Prep TLC (1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 1-(5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (1.6 mg, 3.65 μmol)을 밝은 황색 필름으로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 439.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 217: (S)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 및 (R)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

단계 1. Tert-부틸 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트

마이크로웨이브 비알에 2-플루오로-3-아이오도피리딘 (1.325 g, 5.94 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.8 g, 5.82 mmol), 탄산나트륨 히드레이트 (2166 mg, 17.46 mmol), 촉매 (211 mg, 0.301 mmol), DME (3 mL), 에탄올 (0.857 mL) 및 물 (1.286 mL)을 충전했다. 비알을 뚜껑으로 덮고, Biotage Initiator에서 140℃로 15분 동안 가열했다. 반응물을 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석했다. 유기 층을 물 (2 X 10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 tert-부틸 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (673 mg, 2.418 mmol)을 무색 시럽으로서 얻었다. [M+Na] = 332.1.

단계 2. 2-플루오로-3-(피페리딘-3-일)피리딘 디히드로클로라이드

tert-부틸 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (673 mg, 2.418 mmol)을 함유하는 N₂ 퍼지된 둥근바닥플라스크에 10% Pd/C (50 mg, 0.470 mmol) 및 EtOH (15 mL)을 첨가했다. 5분 동안 교반한 후, iPrOH (4.0 mL, 20.00 mmol) 중 , 5N HCl을 첨가하고, 플라스크를 수소의 밸룬으로 뚜껑을 덮었다. 16시간 후, LC-MS는 ~30%의 전환을 보여주었다. 밸룬을 재충전했다. 추가 5일 후, LC-MS는 개시물질의 완전한 소비를 보여준다. 반응물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 카트리지를 DCM:10% EtOH (50 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공에서 농축하여 2-플루오로-3-(피페리딘-3-일)피리딘 디히드로클로라이드를 황색 폼으로서 얻었다. 물질을 추가 정제없이 사용했다.

단계 3. 1-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

2-플루오로-3-(피페리딘-3-일)피리딘 디히드로클로라이드 (612 mg, 2.418 mmol), DCM (20 mL) 및 트리에틸아민 (2022 μL, 14.51 mmol)의 빙냉된 용액에 아세트산 무수물 (229 μL, 2.418 mmol)을 적가했다. 1시간 후, 반응물을 물에 붓고, 수성 혼합물 DCM (10 mL)로 1회 역추출했다. 조합된 유기물을 0.5M NaOH로 세정하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(12 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 1-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 (100 mg, 0.450 mmol)을 밝은 황색 시럽으로서 얻었다. [M+1] = 223.1.

단계 4. (S)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 및 (R)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (107 mg, 0.450 mmol), NMP (2 mL) 및 1-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 (50 mg, 0.225 mmol)의 용액에 탄산세슘 (147 mg, 0.450 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage Initiator에서 160℃에서 60분 동안, 그 다음, 180℃에서 2시간 동안, 그 다음, 200℃에서 2시간 동안 및 마지막으로 200℃에서 1시간 동안 가열했다. 개시 물질은 완전히 소비되었지만, 반응물이 더 많을수독 더 길게 가열되었다. 반응물을, Acrodisc 주사기 필터 0.2 mm 얼티포(ultipor) 나일론 멤브레인을 통해 여과했다. 여과물을, 물 (0.1% TFA) 중 10% 내지 80% MeCN (0.1%TFA)의 선형 구배로 90 mL/min로 용리하는, Phenomenex Gemini 칼럼 (5 마이크론, C18, 110 Å, Axia, 100x50 mm)상 역상 분취 HPLC (Shimadzu)로 20분에 걸쳐 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 원하는 분획을 10% Na₂CO₃ (aq)/DCM에 붓고, DCM 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (S)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 및 (R)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논의 혼합물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 441.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 218: (S)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 및 (R)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (109 mg, 0.450 mmol), NMP (2 mL) 및 1-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 (50 mg, 0.225 mmol)의 용액에 탄산세슘 (147 mg, 0.450 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage Initiator에서 160℃에서 60분 동안 가열했다. LC-MS는 완전한 전환을 보여준다. 반응물을 Acrodisc 주사기 필터 0.2 mm 얼티포(ultipor) 나일론 멤브레인을 통해 여과했다. 여과물을, 물 (0.1% TFA) 중 10% 내지 80% MeCN (0.1%TFA)의 선형 구배로 90 mL/min로 용리하는, Phenomenex Gemini 칼럼 (5 마이크론, C18, 110 Å, Axia, 100x50 mm)상 역상 분취 HPLC (Shimadzu)로 20분에 걸쳐 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 원하는 분획을 10% Na₂CO₃ (aq)/DCM에 붓고 DCM 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (S)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 (13.5 mg, 0.030 mmol, 27.0 % 수율) 및 (R)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 (13.5 mg, 0.030 mmol)의 혼합물을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 445.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 43

실시예 219: (R)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 및 (S)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

단계 1. Tert-부틸 2-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 mL, 5.20 mmol), 건조 에테르 (20 mL) 및 TMEDA (0.82 mL, 5.47 mmol)의 -78℃ 용액에 시클로헥산 (3.90 mL, 5.46 mmol) 중 sec-부틸리튬, 1.4M 을 5분에 걸쳐 적가했다. 2시간 후, 에테르 (6.8 mL, 6.80 mmol) 중 아연 클로라이드, 0.5M의 용액을 7분에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고, 추가 30분 동안 교반한 다음, 2-플루오로-3-아이오도피리딘 (1511 mg, 6.78 mmol), 팔라듐(ii) 아세테이트 (127 mg, 0.566 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (268 mg, 0.924 mmol)을 한번에 첨가했다. 18시간 후, NH4OH (10 mL, 10% 수성 용액)의 용액에 dropwise, 그 다음, Et2O (10 mL). 유기 층을 추출하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리하는, Redi-Sep® 충진 실리카겔 칼럼(40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여, tert-부틸 2-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (70 mg, 0.250 mmol)을 무색 오일로서 얻었다. [M+Na] = 303.2.

단계 2. 1-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

tert-부틸 2-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (70 mg, 0.250 mmol) 및 DCM (5 mL)의 용액에 TFA (0.50 mL, 6.49 mmol)을 첨가했다. 1시간 후, 반응물을 10% Na₂CO₃로 세정했다. 유기 층을 TEA (0.070 mL, 0.499 mmol)로 처리하고, 그 다음, 아세트산 무수물 (0.024 mL, 0.250 mmol). 15분 후, LC-MS는 원하는 생성물로의 전환을 보여준다 [M+1 = 223]. 반응물을 물로 세정하고, 진공에서 농축하여 1-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논을 황색 오일로서 얻었다.

(R)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 및 (S)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논

1-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 (20 mg, 0.090 mmol), NMP (0.5 mL)의 용액에 탄산세슘 (55 mg, 0.169 mmol) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (35 mg, 0.147 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, Biotage Initiator에서 200℃에서 60분 동안 가열했다. 반응물을 Acrodisc 주사기 필터 0.2 mm 얼티포(ultipor) 나일론 멤브레인을 통해 여과했다. 여과물을, 물 (0.1% TFA) 중 10% 내지 80% MeCN (0.1%TFA)의 선형 구배로 45 mL/min로 용리하는, Phenomenex Gemini 칼럼 (10 마이크론, C18, 110 Å, Axia, 100x30 mm)상 역상 분취 HPLC (Shimadzu)로 20분에 걸쳐 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 원하는 분획을 10% Na₂CO₃ (aq)/DCM에 붓고, DCM 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (R)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논 및 (S)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논의 혼합물을 갈색 필름으로 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 441.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 220: 1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논

단계 1. tert-부틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트

오븐 건조된 25 mL 둥근바닥플라스크에 건조 DMA (2 mL), 아연말 (0.843 g, 12.9 mmol)을 충전했다. 혼합물을, 클로로트리메틸실란 (0.132 mL, 1.04 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (0.09 mL, 1.040 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하면서 실온에서 교반했다. 수득한 슬서리를 15분 동안 숙성시켰다. DMA (5.2 mL) 중 tert-부틸 3-아이오도피롤리딘-1-카복실레이트 (3.09 g, 10.4 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 천천히 첨가했다. 아연 슬러리는 아이오다이드의 점진적인 첨가와 함께 발열적으로 반응한다. 30분 동안 교반 후, 수득한 우유빛 용액을 실온으로 냉각시키고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.

오븐 건조된 플라스크에 3-브로모-2-플루오로피리딘 (1.3 g, 7.39 mmol), Pd 촉매 (0.181 g, 0.222 mmol), 구리(i) 아이오다이드 (0.084 g, 0.443 mmol), 및 DMA (10 mL). 수득한 혼합물을 진공/질소 퍼지를 번갈아 가면서 탈가스했다. 이전 단계의 (1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)아연(II) 아이오다이드 (3.75 g, 10.34 mmol) 용액을 혼합물에 충전했다. 이를 한번 더 탈가스하고, 그 다음, 16시간 동안 교반하면서 80℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 1 N NH₄Cl 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하고, 조합된 EtOAc 층을 1 N NH4Cl로 한번 더 세정하고, 그 다음, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc의 구배로 용리하는, Redi-Sep 충진 실리카겔 칼럼 (120 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하여 tert-부틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 암적색 오일로서 얻었다. [M-56]= 211.2.

단계 2. 1-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논

DCM (3.1 mL)에 용해된 tert-부틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.25 g, 0.939 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.05 mL, 14.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, DCM (1 mL)에 용해된 잔류물에 아세트산 무수물 (0.44 mL, 4.7 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.4 g, 4.7 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N NaOH 및 DCM 사이에서 분할했다. 수성 층을 DCM로 3회 역추출하고, 조합된 DCM 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc, 그 다음, EtOAc 중 10% MeOH의 구배로 용리하는, Redi-Sep 충진 실리카겔 칼럼 (40 g)을 통한 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논을 황갈색 오일로서 얻었다. [M+H]= 209.2.

단계 3. 1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논

유리 마이크로웨이브 반응 용기에 1-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논 (86 mg, 0.41 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (197 mg, 0.826 mmol), 탄산세슘 (309 mg, 0.95 mmol), 구리(i) 아이오다이드 (79 mg, 0.413 mmol), 및 NMP (1.4 mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 플러시하고, Emrys Optmizer 마이크로웨이브 반응기 (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Sweden)에서 200℃에서 1시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 1 N NH₄Cl 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하고, 조합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc, 그 다음, EtOAc 중 5% MeOH의 구배로 용리하는, Redi-Sep 충진 실리카겔 칼럼 (40 g)을 통한 크로마토그래피를 수행하고, 그 다음, 에테르로 분쇄하고, 건조하여 1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 427.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 221: 1-(3-(3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피라진-2-일)피페리딘-1-일)에타논

단계 1. tert-부틸 3-(2-(4-(에톡시카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트

DMA (2 mL) 중 아연말 (217 mg, 3.31 mmol)의 서스펜선에 실온에서 클로로트리메틸실란 (67.3 μL, 0.532 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (45.9 μL, 0.532 mmol)을 천천히 첨가했다. 수득한 슬서리를 15분 동안 교반하고, 그 다음, tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트 (753 mg, 2.66 mmol)을 상기 혼합물에 첨가했다 (완만한 발열). 서스펜션을 실온에서 30분 교반했다.

아연 용액을, 아르곤 살포로 탈가스된, DMA (1.0 mL) 중 에틸 4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)벤조에이트 (600 mg, 1.862 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (65.2 mg, 0.080 mmol), 및 구리(I) 아이오다이드 (30.4 mg, 0.160 mmol)의 용액에 주사기로 첨가했다. 용액을 80℃로 가열하고, 1시간 교반했다. 반응물을 하프(half) 포화 NH₄Cl로 쿠엔칭시키고, EtOAc (3×10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, ISCO (40 g SiO₂, 0-100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 tert-부틸 3-(2-(4-(에톡시카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트을 밝은 갈색 오일로서 얻었다.

단계 2. (4-(3-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논

THF (5 mL) 중 1-(디이소프로폭시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (318 mg, 1.280 mmol)의 용액에 0℃에서 LiHMDS (0.753 mL, 0.753 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가했다. 반응물을 5분 교반하고, 그 다음, 3.5 mL의 6 mL 용액 (이론 당량 1.0의 리튬 벤조이미다졸)을 THF (3 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(4-(에톡시카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트 (300 mg, 0.753 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응물을 0℃에서 30분 교반했다. LCMS는 단지 5% 전환을 보여준다. 벤조이미다졸의 잔류 용액을 첨가하고, 반응물을 1시간 0℃에서 교반했다. LCMS는 개시 물질 대 원하는 생성물의 2:1 비를 보여준다. 반응물을 2 N HCl (15 mL)로 쿠엔칭시키고, 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 수성 층을 고형물 Na₂CO₃로 중화시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (2×25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 포화 NaCl로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축했다. 그 다음, 조 물질을 MeOH (3 mL)에서 취하고, 디옥산 중 4.0 M HCl을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2시간 교반하고, 그 다음, 농축하여 조 아민 히드로클로라이드를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 취했다.

단계 3. 1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에타논

DMF (1.0 mL) 중 (4-(3-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논 (279 mg, 0.753 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.386 mL, 3.01 mmol) 및 1-(1H-이미다졸-1-일)에타논 (100 mg, 0.904 mmol)을 첨가했다. 고형물을 분쇄하고, 이로써, THF (2 mL)을 첨가하여 균질 용액을 얻고, 반응물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃로 쿠엔칭시키고, CH₂Cl₂ (3×5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 그 다음, RPHPLC로 정제하여 1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에타논 (35 mg, 0.085 mmol, 11.27 % 수율, 2단계)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 413.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 222: N-(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

단계 1. N-(4-(3-아이오도피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

DMSO (50 mL) 중 2-플루오로-3-아이오도피리딘 (4.93 g, 22.11 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (6.16 g, 25.4 mmol), 및 탄산세슘 (10.81 g, 33.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)에 부었다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 실리카겔 상에서 증발시키고, EtOAc:헥산 (0:1 → 1:1)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco (240 gram))로 정제하여 백색 결정질 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 445.8 (M+1).

단계 2. N-(4-(3-(2,3-디히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

5 mL의 디옥산 중 N-(4-(3-아이오도피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (0.403 g, 0.905 mmol), N-메틸디시클로헥실아민 (0.400 mL, 1.886 mmol, Aldrich), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.045 g, 0.088 mmol, Strem) 및 2,5-디히드로푸란 (0.500 mL, 6.78 mmol, Aldrich)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 뚜껑으로 덮고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 45℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 실리카겔 상에서 증발시키고, MeOH:CH₂Cl₂ (0:1 → 3:97) 중 2M NH₃로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco, (40 gram))로 정제하여 백색 무정형 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 386.0 (M+1).

단계 3. N-(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

EtOH (5 mL) 중 N-(4-(3-(2,3-디히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (0.258 g, 0.666 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소 (0.060 g, 0.564 mmol)의 혼합물을 비우고, 수소로 퍼지했다. 6시간 후, 반응물을 MeOH로 희석하고, 실리카겔 상에서 증발시키고, EtOAc:헥산 (0:1 → 1:1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco (40 gram))로 정제하여 백색 결정질 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 390.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 223: (R)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 (S)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2,3-디히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2,3-디히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

디옥산 (10 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (1.522 g, 3.86 mmol), 2,5-디히드로푸란 (1.400 mL, 18.98 mmol, Aldrich), N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (1.600 mL, 7.54 mmol, Aldrich) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.194 g, 0.380 mmol, Strem)의 혼합물을 마이크로웨이브 용기에서 아르곤 분위기 하에서 밀폐시키고, 80℃에서 6시간 동안 열가열했다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물 (1×) 및 염수 (1×)로 추출했다. 유기 혼합물을 실리카겔 상에서 증발시키고, EtOAc:헥산 (0:1 → 1:2)로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco (120 gram))로 정제하여 650 mg의 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2,3-디히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 325 mg의 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2,3-디히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다.

단계 2. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

디옥산 (10 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2,3-디히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.650 g, 1.695 mmol) 및 팔라듐 히드록시드, 20 wt % pd (건조 기준)/C, wet, 데구사형(degussa type) e101 ne/w (0.210 g, 0.299 mmol, Aldrich)의 혼합물을 비우고/ 수소 (1 atm, 3x)로 실온에서 6시간 동안 퍼지하고. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.

CHCl₃ (50 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올 (0.659 g, 1.7 mmol) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.655 g, 1.700 mmol) 및 망간(IV) 활성 산화물 (1.37 g, 15.76 mmol, Strem)의 혼합물을 아르곤 하에서 50℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 386.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 224: N-(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

단계 1. 3-(2,3-디히드로푸란-3-일)-2-플루오로피리딘

2-플루오로-3-아이오도피리딘 (15.05 g, 67.5 mmol, Asymchem), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (18.80 g, 67.6 mmol, Alfa Aesar), 탄산칼륨 (28.60 g, 207 mmol, Aldrich) 및 팔라듐(ii) 아세테이트 (1.48 g, 6.59 mmol, Strem)이 충전된 500 mL 둥근바닥플라스크에 DMF (75 mL), 그 다음, 2,5-디히드로푸란 (50.00 mL, 678 mmol, Aldrich)을 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬히 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 500 mL의 물에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출했다. 조합된 유기 층을 실리카겔 상에서 증발시키고, EtOAc:헥산 (0:1 → 1:2)로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isco (330 gram))로 정제하여 맑은 무색 오일을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 166.1 (M+1).

단계 2. 2-플루오로-3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘

THF (50 mL) 중 3-(2,3-디히드로푸란-3-일)-2-플루오로피리딘 (5.26 g, 31.8 mmol) 및 팔라듐 히드록시드, 20 wt % pd (건조 기준)/C, 습식 (2.500 g, 3.56 mmol)의 혼합물을 비우고/수소로 3회 퍼지했다. 혼합물을 격렬히 수소 (1 atm) 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조하여 맑은 무색 오일을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 168.1 (M+1).

단계 3. N-(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

유리 마이크로웨이브 반응 용기에 DMSO (10 mL) 중 2-플루오로-3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘 (1.00 g, 5.98 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (1.56 g, 6.44 mmol) 및 탄산세슘 (4.88 g, 14.98 mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 밀폐시키고, 100℃에서 24시간 동안 열가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석했다. 생성물은 검(gum)으로 되었고, 수성 용액을 데칸트했다. 검을 MeOH 상에서 1시간 동안 교반하고, 이에 따라 침전물이 생기고, 이를 여과하고, MeOH로 세정하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 결정질 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 389.9 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 225. (1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

DMF (5 mL) 중 탄산세슘 (0.441 g, 1.354 mmol) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.350 g, 0.908 mmol)의 슬러리에 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.090 mL, 1.21 mmol)을 실온에서 첨가했다. 1.5시간 후, 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할했다. 수성 층을 DCM로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 DMSO/MeOH에서 용해시키고, 0.1%TFA-H₂O:0.1%TFA CH₃CN (9:1 → 1:9)로 용리하는 역상 HPLC (Gilson; Gemini-NX 10mm C18 110A AXIA, 100×50 mm 칼럼)으로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고, MeOH 중 MeOH then 2M NH₃로 용리하는 SCX II 카트리지 상에 적재하여 회백색 결정질 고형물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 432.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 50

실시예 226: 3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논

디옥산 (4 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (500 mg, 1.268 mmol), 2-시클로펜텐-1-온 (0.410 mL, 5.07 mmol), 105℃ 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (64.8 mg, 0.127 mmol)의 서스펜션을 뚜껑으로 덮고, 탈가스하고, 아르곤으로 역충전했다. 반응물을 105℃에서 가열했다. 6시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 40-100% EtOAc/헥산) 로 정제하여 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 396.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 51

실시예 227: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. 3-(2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(히드록시)메틸)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-엔올

테트라히드로푸란 (300 mL) 및 메탄올 (30.0 mL) 중 3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논 (2125 mg, 5.37 mmol) 및 세륨 (iii) 클로라이드 (1325 mg, 5.37 mmol)의 서스펜션을 0℃로 질소 하에서 냉각했다. 나트륨 보로히드레이트 (813 mg, 21.50 mmol)을 4로트로 20분에 걸쳐 첨가했다. 반응물을 23℃로 2시간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 총 반응시간 4시간 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 ml, 천천히 - 비등)으로 쿠엔칭시켰다. 용액을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 1-8% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 생성물을 황색 필름으로서 얻었다.

단계 2. 3-(2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(히드록시)메틸)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올

테트라히드로푸란 (50 mL) 중 3-(2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(히드록시)메틸)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-엔올 (780 mg, 1.953 mmol)의 용액을 팔라듐, 10 중량%/활성탄 (208 mg, 0.195 mmol)으로 질소 하에서 처리했다. 반응 플라스크에 수소 밸룬을 구비하고, 진공-수소 사이클로 3회 순환시켰다. 반응물을 40℃로 수소 하에서 가열했다. 5시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 세정하고, 여과물을 조합시키고, 농축하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 402.1 (M+1).

단계 3. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

테트라히드로푸란 (20 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 중 3-(2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(히드록시)메틸)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올 (780 mg, 1.943 mmol)의 용액을 이산화망간 (1351 mg, 15.54 mmol)으로 처리했다. 반응물을 23℃에서 질소 하에서 교반했다. 3시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (200 mL)로 세정하고, 여과물을 조합하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 1-5% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 400.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 228: 3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논

디옥산 (4 mL) 중 N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (600 mg, 1.506 mmol), 2-시클로펜텐-1-온 (0.609 mL, 7.53 mmol), n-메틸디시클로헥실아민 (0.959 mL, 4.52 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (77 mg, 0.151 mmol)의 용액을 뚜껑으로 덮고, 탈가스하고, 아르곤으로 역충전했다. 반응물을 90℃로 가열했다. 6시간 후, 반응물을 110℃로 가열했다. 36시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 0.5-3% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 400.1 (M+1)-.

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실시예 229: 3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올

단계 1. 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논

1,4-디옥산 (50 mL) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (4 g, 22.73 mmol), 2-시클로펜텐-1-온 (7.35 mL, 91 mmol), n-메틸디시클로헥실아민 (12.05 mL, 56.8 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.581 g, 1.136 mmol)의 용액을 105℃로 뚜껑있는 용기에서 가열했다. 21시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, EtOAc (400 mL)로 희석하고, 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 15-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 178.0 (M+1)-.

단계 2. 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜트-2-엔올

테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논 (1582 mg, 8.93 mmol)의 용액을 0℃로 질소 하에서 냉각했다. 세륨 (III) 클로라이드 (2201 mg, 8.93 mmol)을 첨가하고, 그 다음, 나트륨 보로히드레이트 (676 mg, 17.86 mmol)을 4로트로 15분에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL - 비등!)으로 쿠엔칭시키고, 디클로로메탄 (100 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 180.1 (M+1).

단계 3. 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜탄올

테트라히드로푸란 (40 mL) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜트-2-엔올 (1184 mg, 6.61 mmol)을 팔라듐, 10 중량%/활성탄 (703 mg, 0.661 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 비우고, 수소 (3X)로 역충전하고, 수소 하에서 23℃에서 교반했다. 4시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 1:1 메탄올:디클로로메탄 (50 mL)로 세정하고, 여과물을 조합시키고, 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 182.0 (M+1).

단계 4. 3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올

N-메틸-2-피롤리디논 (8 mL) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜탄올 (869 mg, 4.80 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (2324 mg, 9.59 mmol) 및 탄산세슘 (3281 mg, 10.07 mmol)의 서스펜션을 130℃로 질소 하에서 가열했다. 9시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, EtOAc (500 mL)로 희석하고, 1N NaOH 용액 (6×150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 1-4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 404.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 230: 3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논

단계 1. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-아이오도피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

N-메틸-2-피롤리디논 (20 mL) 중 2-플루오로-3-아이오도피리딘 (3.052 g, 13.69 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (4.89 g, 20.53 mmol) 및 탄산세슘 (7.58 g, 23.27 mmol)의 용액을 탈가스하고, 115℃로 가열했다. 64시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (75 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 0.5-1.5% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 404.1 (M+1).

단계 2. 시클로펜트-2-엔올

둥근바닥플라스크에, 2-시클로펜텐-1-온 (18.73 mL, 224 mmol), 메탄올 (559 mL), 및 세륨(iii) 클로라이드 헵타히드레이트 (83 g, 224 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가한 후, 나트륨 보로히드레이트 (15.75 mL, 447 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가했다. 히드라이드의 각 첨가로 큰 발열이 생겼다. 첨가 완료시, 회백색 서스펜션을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 밝은 보라색 고형물을 얻었다. 조 고형물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물 중 NH₄OH의 포화용액으로 세정했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 오일을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3×40 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 고진공 하에서 농축하여 시클로펜트-2-엔올을 맑은 오일로서 얻었다.

단계 3. 3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논

아세토니트릴 (30 mL) (30분 동안 아르곤 거품을 일으킴) 및 물 (3.00 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-아이오도피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (4.138 g, 9.38 mmol), 시클로펜트-2-엔올 (3.16 g, 37.5 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (2.87 g, 10.32 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.841 g, 18.76 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.211 g, 0.938 mmol)의 서스펜션을 둥근바닥플라스크에서 셉텀으로 뚜껑을 덮고, 탈가스하고, 아르곤으로 역충전하고, 85℃로 가열했다. 23시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 염수 (2×150 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 35-50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 생성물을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 398.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 231: 3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논

N-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중 2-플루오로-3-아이오도피리딘 (1.674 g, 7.51 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (2.73 g, 11.26 mmol) 및 탄산세슘 (4.16 g, 12.76 mmol)의 서스펜션을 탈가스하고, 120℃로 가열했다. After 3시간 30분 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 0-1% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 생성물을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 445.9 (M+1).

단계 2. 3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논

아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (0.300 mL) 중 N-(4-(3-아이오도피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (493 mg, 1.107 mmol), 시클로펜트-2-엔올 (373 mg, 4.43 mmol), 칼륨 아세테이트 (217 mg, 2.214 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (338 mg, 1.218 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (24.86 mg, 0.111 mmol)의 서스펜션을 탈가스하고, 아르곤으로 역충전했다. 반응물을 90℃로 18시간 동안 가열했다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (24.86 mg, 0.111 mmol)을 첨가하고, 반응물을 뚜껑으로 덮고, 탈가스하고, 아르곤으로 충전하고, 135℃로 마이크로웨이브에서 1시간 동안 가열했다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄 (75 mL)로 희석하고, 염수 (75 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 35-50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 백색 고형물을 얻었다. 분취 HPLC 시스템 상에서 추가 정제하고 (디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할하여 유기 염기화시켜서) 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 402.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 232: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1: 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논

둥근바닥플라스크에 비스(트리-t-부틸)포스핀 팔라듐 (0.591 g, 1.156 mmol)을 첨가한 후, 밀폐시키고, 비우고, 질소로 역충전했다. 순차적으로, 시클로펜트-2-에논 (7.48 mL, 93 mmol), N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (14.73 mL, 69.4 mmol), 및 3-브로모-2-플루오로피리딘 (4.07 g, 23.13 mmol)을 첨가한 후, 디옥산 (25 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 하에서 110℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논을 오렌지색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 178.0 (M+1).

단계 2. 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로펜트-2-엔올.

테트라히드로푸란 (30 mL) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논 (1.9g, 10.72 mmol)의 용액을 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.906 g, 13.40 mmol), 그 다음, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, THF 중 1.0M (0.536 mL, 0.536 mmol)로 처리했다. 반응물은 흑색으로 변했고, 질소 하에서 23℃에서 교반했다.

2시간 후, 더 많은 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.906 g, 13.40 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, THF 중 1.0M (0.536 mL, 0.536 mmol)를 첨가했다. 총 4시간 후, 10% 염산 용액 (50 ml)을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반했다. 용액을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 10% 염산 용액 (50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 10-45% EtOAc/헥산) 로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 248.0 (M+1).

단계 3. 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로펜탄올

테트라히드로푸란 (35 mL) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로펜트-2-엔올 (940 mg, 3.80 mmol)의 용액을 팔라듐, 10 중량%/활성탄 (202 mg, 0.190 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 3번의 진공-수소 사이클을 통해 퍼지하고, 수소 하에서 23℃에서 교반했다. 18시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (50 mL)으로 세정했다. 조합된 여과물을 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 250.0 (M+1).

단계 4. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

탄산세슘 (1634 mg, 5.02 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (717 mg, 3.01 mmol), 및 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로펜탄올 (500 mg, 2.006 mmol)을 함유하는 비안에 NMP (13.400 ml)을 첨가했다. 혼합물을 200℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브 조사로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5N NaOH로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 오렌지색 오일을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 담오렌지색 오일을 얻었다. 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및10 N NaOH로 세정한 후, SFC로 혼합물을 이의 성분으로 분리하는데, 이는 NMR로 거울상이성질체로서 확인된 2개의 생성물로 이루어져 있었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 468.2 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 233: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1: 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜트-2-엔올

THF (28.2 mL) 중 3-(2-플루오로피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논 (1 g, 5.64 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (4.70 mL, 14.11 mmol)을 5분에 걸쳐 적가했다. 암갈색 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 수성 암모늄 클로라이드로 천천히 쿠엔칭시켰다. 조 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 암갈색 오일을 감압 하에서 얻었다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜트-2-엔올을 맑은 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 194.1 (M+1).

단계 2: 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올

150 mL 둥근바닥 플라스크에 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜트-2-엔올 (282.8 mg, 1.449 mmol, 78 % 수율) 및 에탄올 (14.900 ml)을 첨가한 후, 팔라듐/탄소, 10 중량% (150 mg, 1.410 mmol)을 첨가하고, 그 다음, 테트라히드로푸란 (3.73 ml)로 헹구었다. 반응 용기를 공기로 퍼지하고, 수소로 역충전한 후, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 에틸 아세테이트로 여과하고, 감압 하에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 196.2 (M+1).

단계 3: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올 (570 mg, 2.92 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (1043 mg, 4.38 mmol), 및 탄산세슘 (2378 mg, 7.30 mmol)을 함유하는 비알에 NMP (5.389 mL)을 첨가한 후, 밀폐하고, 질소 공지로 용기를 퍼지했다. 반응 혼합물을 설정하여 180℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브 조사로 가열했다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 5 N NaOH로 세정했다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 부분입체이성질체의 조 혼합물을 SFC로 정제하여 4개의 화합물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 414.2 (M+1). IC50 (uM) +++++.

실시예 234: 3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올

20 mL 마이크로웨이브 비알에 탄산세슘 (1460 mg, 4.48 mmol), 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페놀 (565 mg, 2.331 mmol), 및 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올 (350 mg, 1.793 mmol)을 NMP (3585 μL) 중 용액으로서 첨가했다. 반응 혼합물을 180℃로 3시간 동안 마이크로웨이브 조사로 가열했다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 암갈색 오일을 얻었다. SFC로 부분입체이성질체 혼합물을 3회 정제하여 4개의 화합물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 418.2 (M+1). IC50 (uM) +++++.

반응식 55

실시예 235: 1H-벤즈이미다졸-2-일(4-((3-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-피리디닐)옥시)페닐)메타논

단계 1: 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일-트리플루오로메탄설포네이트

THF (30 mL) 중 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (5.0 g, 43.0 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 LDA (25.8 mL, 51.6 mmol)을 적가했다. 1시간 동안 교반 후, THF (50 mL) 중 2-(n,n-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노)-5-클로로피리딘 (17.74 g, 45.2 mmol)의 용액 을 첨가했다. 반응 그 다음, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반하고, 포화 NH₄Cl로 쿠엔칭시키고, 에테르 (3x)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하고, ISCO (0-10% EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색 오일을 얻었다. MS (M+1): 249.2.

단계 2: 2-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란

p-디옥산/H₂O (10:1, 22 ml) 중 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (4.5 g, 18.13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octa메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (6.90 g, 27.2 mmol), 칼륨 아세테이트 (5.34 g, 54.4 mmol), 및 PdCl₂(dppf)₂ (1.480 g, 1.813 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, H₂O로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하고, ISCO (0-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 오일을 얻었다. MS (M+1): 227.1.

단계 3: 3-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2-플루오로피리딘

p-디옥산/H₂O (10:1, 22 mL) 중 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (4.0 g, 16.11 mmol), 2-플루오로피리딘-3-일붕산 (2.498 g, 17.72 mmol), 탄산나트륨 (5.12 g, 48.3 mmol), 및 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(ii) (0.633 g, 0.806 mmol)의 혼합물을 135℃에서 30분 내에 마이크로웨이브로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H₂O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하고, ISCO (0-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 예상된 생성물을 담갈색 오일로서 얻었다. MS (M+1): 196.2.

단계 4: 3-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-플루오로피리딘

EtOH (15 ml) 중 3-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2-플루오로피리딘 (1.30 g, 6.66 mmol)의 용액을 실온에서 팔라듐/탄소 (0.709 g, 0.666 mmol)에서 14시간 동안 수소화했다. 고형물을 여과하고, 여과물을 농축하여 the light yellow 오일을 얻었다.

아세톤/물 (7:3, 30 mL) 중 2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)피리딘 (1.2 g, 6.08 mmol), 4-메틸모폴린 4-산화물 (1.781 g, 15.21 mmol)의 교반된 혼합물에 오스뮴(VIII) 옥사이드 (0.631 mL, 0.304 mmol)을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반을 계속했다. 나트륨 수소설파이트의 포화 용액(10 mL)을 첨가하고, 15분 내에 교반하고, EtOAc (3x)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 황갈색 고형물을 얻었다. MS (M+1): 230.2.

단계 5: 1H-벤즈이미다졸-2-일(4-((3-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-피리디닐)옥시)페닐)메타논

NMP (5 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.485 g, 2.035 mmol), 3-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-플루오로피리딘 (0.311 g, 1.356 mmol), 및 탄산세슘 (1.326 g, 4.07 mmol)의 혼합물을 밀폐 튜브에서 200℃에서 2시간 내에 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H₂O에서 취하고, 여과하여 암갈색 고형물을 얻고, ISCO (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 예상된 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 448.1 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 236: N-(4-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

단계 1. 4-클로로-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리미딘

150 mL 밀폐가능 플라스크에 인산칼륨 (4.21 g, 19.83 mmol), dppf (0.264 g, 0.476 mmol), 디아세톡시팔라듐 (0.053 g, 0.238 mmol), 4-클로로-5-아이오도피리미딘 (1.907 g, 7.93 mmol), 및 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.75 g, 8.33 mmol)을 DME (45.3 mL)/물 (7.56 mL) 중 용액으로서 첨가했다. 용기를 밀폐시키고, 80℃로 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 암갈색 오일을 얻고, 이를 정제없이 사용했다. MS (ESI, 양이온) m/z: 176.2 (M+1).

단계 2: 4-(5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일옥시)아닐린

150 mL 밀폐가능 튜브에 4-아미노페놀 (388 mg, 3.56 mmol), 4-클로로-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리미딘 (700 mg, 3.56 mmol), 및 탄산세슘 (1218 mg, 3.74 mmol)을 DMSO (23.700 ml)와 함께 첨가했다. 용기를 밀폐시키고, 100℃로 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 암갈색 오일을 얻고, 이를 정제없이 사용했다. MS (ESI, 양이온) m/z: 270.0 (M+1).

단계 3: 4-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일옥시)아닐린

가압 용기에 팔라듐 히드록시드, 팔라듐/탄소 (396 mg, 2.82 mmol), 에탄올 (18.800 ml), 및 4-(5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일옥시)아닐린 (760 mg, 2.82 mmol)을 첨가했다. 용기를 공기로 퍼지하고, 수소 (45 psi)로 역충전한 후, 50℃로 60시간 동안 가열했다. 이를 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축하여 생성물을 담황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 272.1 (M+1).

단계 4: N-(4-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민

마이크로웨이브 비알에 2-클로로벤조[d]티아졸 (68.5 μL, 0.553 mmol) 및 4-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일옥시)아닐린 (150 mg, 0.553 mmol)을 이소프로판올 (1.1 mL)과 함께 첨가했다. 반응물을 120℃로 3시간 동안 마이크로웨이브로 조사했다. 조 반응물을 감압 하에서 농축했다. 분취 HPLC로 정제하여 표적 화합물을 염으로서 얻었다. 물질을 포화 aq. 중탄산나트륨으로 세정하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 조합된 유기물을 감압 하에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 405.0 (M+1). IC50 (uM) +++++.

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실시예 237: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논

단계 1: tert-부틸-4-(4-클로로피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트

밀폐가능 튜브에 인산칼륨 (1.308 g, 6.16 mmol), dppf (0.051 g, 0.092 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.014 g, 0.062 mmol), 4-클로로-5-아이오도피리미딘 (0.741 g, 3.08 mmol), 및 tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1 g, 3.23 mmol), 그 다음, DME (17.60 mL) 및 물 (2.93 mL)를 첨가한 후, 반응물을 아르곤 하에서 밀폐시키고 85℃에서 4시간 동안 교반했다. 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 디클로로메탄로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 암갈색을 띤 오렌지색 잔류물을 얻었고, 이를 정제없이 사용했다. MS (ESI, 양이온) m/z: 296.2 (M+1).

단계 2: tert-부틸-4-(4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트

비알에 tert-부틸-4-(4-클로로피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (320 mg, 1.082 mmol), DMSO (5.4 mL), 탄산세슘 (370 mg, 1.136 mmol), 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (258 mg, 1.082 mmol)를 첨가한 후, 밀폐시키고, 100℃로 45분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을, 칼럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제한 후 취하여, tert-부틸-4-(4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 498.3 (M+1).

단계 3: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논

둥근바닥 플라스크에, 교반하면서 tert-부틸-4-(4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (500 mg, 1.005 mmol), 포름산 (10 ml), 및 염산, 5.0N (0.256 ml, 7.03 mmol)을 첨가했다. 반응물을, 15분 후 포화 수성 중탄산나트륨으로 쿠엔칭시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논을 담황색 고형물로서 얻었다. IC50 (uM) +++++.

실시예 238: 1-(4-(4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논

둥근바닥플라스크에 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논 (60.8 mg, 0.153 mmol)을 DCM (1 mL)와 함께 질소 하에서 첨가했다. 교반하면서, 아세틸 클로라이드 (12 μL, 0.168 mmol)을 적가하여 서스펜션을 얻고, 이는 빨리 용액이 되었다. 클로라이드의 첨가 완료 후, 트리에틸아민 (32.0 μL, 0.229 mmol)을 하나의 분취량으로 첨가했다. 반응물을 10분 후 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (2M NH₃/MeOH/DCM)로 정제했다. 수득한 오일을 디클로로메탄에서 재용해시키고, 실리카의 플러그를 통해 플러시하여 1-(4-(4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논을 담황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 440.2 (M+1). IC50 (uM) ++++.

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실시예 239: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-6-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

단계 1. 2,6-디플루오로-3-아이오도피리딘

THF (20 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (4.34 mL, 8.69 mmol, 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0 M 용액)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에서 2,6-디플루오로피리딘 (0.79 mL, 8.69 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 요오드 (2.21 g, 8.69 mmol)을 주사기로 첨가했다. 반응물을 추가 30분 동안 -78℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 나트륨 설파이트로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디플루오로-3-아이오도피리딘을 얻었다.

단계 2. 2-플루오로-3-아이오도-6-메톡시피리딘 및 6-플루오로-3-아이오도-2-메톡시피리딘

나트륨 금속 (0.14 g, 5.89 mmol)을 MeOH (3 mL)에서 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, MeOH (3 mL) 중 2,6-디플루오로-3-아이오도피리딘 (1.42 g, 5.89 mmol)을 주사기로 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 점차 밤새 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 농축하고, 그 다음, EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-플루오로-3-아이오도-6-메톡시피리딘 및 6-플루오로-3-아이오도-2-메톡시피리딘의 혼합물을 얻었다.

단계 3. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-아이오도-6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-아이오도-6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

2-플루오로-3-아이오도-6-메톡시피리딘 및 6-플루오로-3-아이오도-2-메톡시피리딘 (0.40 g, 1.59 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.76 g, 3.18 mmol), 및 탄산세슘 (1.04 g, 3.18 mmol)의 혼합물을 NMP (4 mL)에서 혼합시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 두었고, 120℃로 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-아이오도-6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-아이오도-6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐)메타논의 혼합물을 얻었다. 이성질체 모두에 대한 [M+1] = 472.0.

단계 4. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-6-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-아이오도-6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-아이오도-6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (0.22 g, 0.45 mmol), 2-플루오로피리딘-4-붕산 (0.077 g, 0.55 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.053 g, 0.046 mmol)의 혼합물을 디옥산 (2 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 혼합시켰다. 탄산나트륨 (0.64 mL, 1.28 mmol, 물 2.0 M)을 주사기로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 그 다음, 혼합물을 100℃에서 추가 24시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-6-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-2-메톡시-3,4'-바이피리딘-6-일옥시)페닐)메타논의 혼합물을 얻었다. 그 다음, 레지오이성질체를 역상 HPLC로 분리했다. 그 다음, 원하는 레지오이성질체를 DCM 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-6-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 440.9 (M+1). IC50 (uM) ++++.

반응식 59

실시예 240: (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논

단계 1. 5-아이오도-2-메톡시피리미딘-4(1H)-온

2-메톡시피리미딘-4(1H)-온 (1.00 g, 7.93 mmol) 및 n-아이오도석신이미드 (3.57 g, 15.86 mmol)을 DMF (8 mL)에서 질소 분위기 하에서 혼합시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 고형물을 DCM에서 현탁시키고, 여과하고, DCM로 세정하여 5-아이오도-2-메톡시피리미딘-4(1H)-온을 얻었다. [M+1] = 252.9.

단계 2. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-아이오도-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논

아세토니트릴 (8 mL) 중 5-아이오도-2-메톡시피리미딘-4(1H)-온 (0.25 g, 0.99 mmol) 및 (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.53 g, 1.19 mmol)의 교반된 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.30 mL, 1.98 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.47 g, 1.98 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 19시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-아이오도-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. [M+1] = 473.1.

단계 3. (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논

(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-아이오도-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논 (0.095 g, 0.20 mmol), 2-플루오로피리딘-4-붕산 (0.043 g, 0.30 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.023 g, 0.020 mmol)을 디옥산 (0.8 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 혼합했다. 탄산나트륨 (0.30 mL, 0.60 mmol, 물 2.0 M)을 주사기로 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 44시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 442.2 (M+1). IC50 (uM) ++++.

[표 IIIa]: 실시예 241 내지 255는 하기 표에 나타나 있다.

[표 IIIb]: 실시예 241 내지 255는 하기와 같이 제조되었다:

반응식 60

실시예 256: 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)니코틴아미드

단계 1: 에틸 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시) 니코티네이트

에탄올 (600 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (17.0 g, 43.1 mmol)의 용액에 dppf (0.716 g, 1.29 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (77 mg, 0.344 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (14.13 g, 172 mmol)을 2.0 L 오토클레이브에서 첨가하고, CO(g) 15 kg/cm² 압력을 적용했다. 그 다음, 반응 혼합물을 135℃로 가온하고, 그 온도에서 1시간 동안 유지했다. 반응 질량을 진공 하에서 농축하고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3×500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 암갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 389.1 (M+1).

단계 2:- 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)니코틴산

메탄올 (100 mL) 중 에틸 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시) 니코티네이트 (12.0 g, 30.9 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액 (1.85 g, 46.3 mmol, 30 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 여과했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세정하고, 2N HCl의 첨가로 pH 6으로 산성화했다. 갈색 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 360.1 (M+1).

단계 3. 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)니코틴아미드

HATU (122 mg, 0.321 mmol)을 DMF (1 mL) 중 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)니코틴산 (105 mg, 0.292 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (102 μL, 0.584 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 2-펜에틸아민 (55.4 μL, 0.438 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-펜에틸니코틴아미드을 회백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 463.1 (M+1). IC50 (uM) +.

[표 IVa]: 실시예 257 내지 276은 하기 표에 나타나 있다:

[표 IVb]: 실시예 258 내지 277는 하기와 같이 제조되었다:

[표 V]: 실시예 277 내지 326 및 이의 제조는 하기 표에 나타나 있다.

라세미 혼합물을 키랄 HPLC로 분리할 수 있고, 공지된 방법으로 하기 키랄 화합물을 얻을 수 있다. Prep*란, 분취 실험이 이전 표에 나타나 있는 실시예 또는 반응식에 따라 수행했다는 것을 의미한다.

생물학적 실시예

실시예 1

mPDE10A7 효소 활성 및 억제

효소 활성. IMAP TR-FRET 분석을 사용하여 효소 활성을 분석하였다(Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA). 5 μL의 연속희석된 PDE10A(BPS Bioscience, San Diego, CA) 또는 조직 균질액을 동일한 부피의 희석된 플루오로세인 표지된 AMP 또는 cGMP와 함께 상온에서 384-웰 폴리스티렌 분석 플레이트(Corning, Corning, NY)에서 60분 동안 배양하였다. 배양 후, 60 μL의 희석된 결합 시약을 첨가하여 상기 반응을 중지시키고, 상온에서 3 시간 내지 하룻밤 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 시간분해 형광 공명 에너지 전달(time resolved fluorescence resonance energy transfer)을 위해 엔비젼(Envision; Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts) 상에서 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism; La Jolla, CA)으로 분석하였다.

효소 억제. 억제 프로파일을 확인하기 위하여, 5 μL의 연속희석된 화합물을 5 μL의 희석된 PDE10 효소(BPS Bioscience, San Diego, CA) 또는 조직 균질액과 함께 상온에서 30분 동안 384-웰 폴리스티렌 분석 플레이트(Corning, Corning, NY)에서 배양하였다. 배양 후, 10 μL의 희석된 플루오로세인 표지된 cAMP 또는 cGMP 기질을 첨가하고 상온에서 60분 동안 배양하였다. 60 μL의 희석된 결합 시약을 첨가하여 상기 반응을 중지시키고 상기 플레이트를 시간분해 형광 공명 에너지 전달을 위해 엔비젼(Envision; Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts) 상에서 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism; La Jolla,CA)으로 분석하였다.

IC50에 의해 측정된 바와 같이 유용한 활성을 갖는 본 발명의 예시적인 화합물들이 하기 표 6에 나타나 있다. 표로 작성된 IC50 데이터는 각 화합물에 대한 평균 IC50을 나타낸다.

[표 VI]: 본 발명의 제조 화합물에 대한 평균 IC50:

실시예 2

랫트에서 놀람 반응(startle response)의 전펄스 억제의 아포모르핀(apomorphine)으로 유발된 결손, 항정신병성 활성에 대한 생체내 시험

정신분열증의 특징인 사고 장애(thought disorder)는 여과, 관문(gate), 또는 감각운동 정보의 불능으로부터 비롯될 수 있다. 감각 운동 정보를 게이트(gate)로 조절하는 능력은 많은 동물에서 뿐만 아니라 인간에서 시험될 수 있다. 통상적으로 사용되는 시험은 놀람 반응의 전펄스(prepulse)에서 아포모르핀-유발된 결손의 반전이다. 상기 놀람 반응은 한 차례의 소음과 같은 갑작스런 강한 자극에 대한 반사 작용이다. 이러한 예에서, 랫트는 40 msec 동안 120 db의 수준의 갑작스런 한 차례의 소음에 노출되며, 예컨대, 랫트의 반사 활동이 측정된다. 한 차례의 소음에 대한 랫트의 반사작용은 상기 놀람 자극에 앞서 백그라운드를 넘는 3 db 내지 12 db(65 db)에서의 낮은 강도의 자극을 제공함으로써 약화될 수 있으며, 이는 놀람 반사를 20% 내지 80%까지 약화시킨다.

상기 기술된 놀람 반사의 전펄스 억제는 CNS 내 수용체 신호전달 경로에 영향을 미치는 약물에 의해 약화될 수 있다. 한 가지 통상적으로 사용되는 약물은 도파민 수용체 효능제인 아포모르핀이다. 아포모르핀의 투여는 전펄스에 의해 생성되는 놀람 반사의 억제를 감소시킨다. 할로페리돌과 같은 항정신병성 약물은 아포모르핀이 놀람 반사의 전펄스 억제를 감소시키는 것을 막는다. PDE10 억제제가 놀람의 전펄스 억제에서 아포모르핀-유발된 결손을 감소시키기 때문에, 이 분석법은 PDE10 억제제의 항정신병성 효능을 시험하는데 사용될 수 있다.

실시예 3

랫트에서의 조건 회피 반응(CAR), 항정신병성 활성에 대한 생체내 시험

조건 회피 반응(CAR)은, 예를 들면, 소리(tone)와 빛이 가벼운 전기충격(foot shock)의 시작을 예보한다는 것을 동물이 학습할 때 일어난다. 상기 대상은 소리와 빛이 계속되는 경우 챔버를 떠나 안전한 영역으로 들어가야 한다는 것을 학습한다. 모든 공지된 항정신병성 약물은 진정작용을 유발하지 않는 용량에서 이 회피 반응을 감소시킨다. 조건 회피를 억제하는 시험 화합물의 능력의 조사가 50년 가까이 유용한 항정신병성 특성을 갖는 약물을 선별하는데 널리 사용되어 왔다.

본 실시예에서, 동물은 두 개의 챔버를 가진 왕복 상자(shuttle box)에 놓여지며, 빛과 소리로 구성된 중립 조건 자극(CS)을 받은 다음, 왕복 상자 챔버 내 바닥 격자를 통해 가벼운 전기충격으로 구성된 혐오성 비조건 자극(US)을 받는다. 동물은 한 챔버로부터 전기가 통하지 않는 격자를 갖는 다른 챔버로 이동하여 상기 US를 자유롭게 피하게 된다. CS-US 쌍을 몇 차례 제시한 후, 동물은 통상적으로 CS 제시 동안 챔버를 떠나 US를 완전히 회피하는 것을 학습한다. 임상 용량의 항정신병성 약물로 처리된 동물은, 상기 충격 자체에 대한 이들의 도피 반응이 영향을 받지 않음에도 불구하고, CS 존재시 이들의 회피 속도가 억제된다.

구체적으로, 조건 회피 훈련은 왕복 상자(Med Associates, St.Albans,VT)를 이용하여 수행된다. 상기 왕복 상자는 2개의 동일한 구획으로 나뉘며, 각각은 광원, 활성화될 때 85 dB의 소리를 내는 스피커 및 무질서한 전기충격을 전달할 수 있는 전기가 통하는 격자를 포함한다. 세션은 하루당 20회 시험(25-40초의 시험간 간격)으로 구성되며, 이 동안에 10초 조명과 동시에 10초 소리가 이후의 최대 10초 동안 적용된 0.5 mA 충격의 전달을 암시한다. 상기 10초 조건 자극(빛과 소리) 동안 반대편 구획으로 건너가는 것으로 정의된, 능동 회피는 충격의 전달을 방지한다. 충격 전달 이후 다른 구획으로 건너가면 충격 전달이 종료되며 도피 반응으로서 기록된다. 만약 동물이 충격 전달 동안에 조건 챔버를 떠나지 않는 경우 도피 실패로 기록된다. 훈련은 연이은 2일에 20회 실험 중 16 이상의 충격의 회피(80% 회피)가 이뤄질 때까지 매일 계속된다. 이러한 기준에 도달한 후, 랫트는 하루의 약리 시험을 받는다. 시험날, 랫트를 무작위로 실험 그룹으로 할당하여 체중을 재고, 대조군 또는 화합물 용액 중 하나를 복강내로(i.p)(1 cc 투베르쿨린 주사기, 26 3/8 게이지 바늘) 또는 경구로(p.o)(18 게이지 공급 바늘) 주사한다. 화합물은 복강내 투여의 경우 1.0 mL/kg으로, 그리고 경구 투여의 경우 10 mL/kg으로 주사된다. 화합물은 급성으로 또는 만성으로 투여될 수 있다. 시험을 위해, 각 랫트를 왕복 상자에 넣고, 훈련 시험을 위해 전술한 바와 같은 동일한 매개변수를 이용하여 20회의 시험을 한다. 회피, 도피, 및 도피 실패의 수가 기록된다.

실시예 4

PCP-유발된 과잉행동(PCP-LMA)

사용 기기: 샌디에고 기기(San Diego Instruments)사로부터 구입한 4×8 홈 케이지 포토빔 활성 시스템 프레임(home cage photobeam activity system(PAS) frame). PAS 프로그램을 열고, 하기 변수를 이용하여 실험 세션을 준비한다:

다상 실험(Multiphase experiment)

300 초/간격 (5 분)

12 간격 (1 시간)

스크린 스위치 상의 개체(Individual on screen switches).

첫번째 빔 차단 이후 기록 시작.

간격이 끝난 후 세션을 종결.

케이지(cage) 준비:

여과 탑을 갖지만 철망 뚜껑이 없는 테크니플라스트(Techniplast^TM) 랫트 케이지. ~400 mL의 깔짚(bedding) 및 하나의 사료 펠렛을 케이지 내에 넣고 여과 탑 상의 홀더에 250 mL 테크니플라스트 물병을 둔다. PAS 프레임 내에 상기 준비된 케이지를 둔다. 깔짚이나 펠렛이 포토빔을 방해하지 않게 한다.

동물 준비:

랫트를 표시하고 이들의 무게를 기록한다. 랫트를 시험실로 가져간다.

단계 I: 습관화(Habituation)

실험 세션을 시작한다. 랫트를 실험용 구획(enclosure)에 둔다. 컴퓨터는 랫트가 빔을 차단시키는 것을 감지할 때 기록을 시작하여야 한다. 컴퓨터는 1시간 동안 기록할 것이다. 습관화 단계 동안에, 리스페리돈(양성 대조군)을 준비한다. 리스페리돈을 덜어 내어, 1 mg/mL 농도로 최종 부피를 계산하고 상기 최종 부피의 1% 빙초산을 첨가하여 리스페리돈을 용해시킨다. 리스페리돈이 용해되면, 최종 부피에 식염수를 가하여 1 mg/mL의 농도를 만든다. 암겐(Amgen) 화합물 용액(5 mL/kg)으로 주사기(23g1/2 바늘 또는 경구 게이지 바늘을 갖는 3 mL 주사기)를 채우거나 리스페리돈 대조군(1 mL/kg)으로 주사기(23g1/2 바늘을 갖는 1 mL 주사기)를 채운다.

단계 II: 화합물 전-치료

단계 I이 종료되었는지 확인한다. 실험용 구획으로부터 랫트를 꺼내어 화면상의(on-screen) 개별 스위치를 이용하여 다음 단계를 시작하고, 화합물을 경구로 또는 복강내로 투여하고 대조군을 피하로 투여한 다음, 랫트를 다시 실험용 구획에 둔다. 컴퓨터는 랫트가 빔을 차단시키는 것을 감지할 때 기록하기 시작하여야 한다. 컴퓨터는 1시간 동안 기록할 것이다.

단계 II 동안에, pcp를 준비한다: pcp를 5 mg/mL의 농도로 식염수에 용해시킨다.

주사기(26g3/8 바늘을 갖는 1 mL 주사기)를 pcp 용액(1 mL/kg)으로 채운다.

단계 III: PCP 투여.

단계 II가 종료되었는지 확인한다. 실험용 구획으로부터 랫트를 꺼내어, 화면상의 개별 스위치를 이용하여 다음 단계를 개시하고, pcp를 피하로 투여한 다음, 랫트를 다시 실험용 구획에 넣는다. 컴퓨터는 1시간 동안 기록할 것이다.

클린-업(Clean-up):

컴퓨터는 데이터를 편집하도록 세션을 끝내 실험을 종료한다. 미가공 데이터를 데이터 분석을 위해 엑셀 파일로 내보낸다. 랫트를 안락사시키고 PK를 위해 필요한 조직/시료를 채취한다.

데이터 생성:

미가공 데이터를 데이터 분석을 위해 엑셀 파일로 내보낸다. 총 운동 시간은 컴퓨터에 의해 포토빔 차단 횟수로 기록된다. 총 운동 시간(초)은 5분으로 결합되어 각 처리군의 경우 7-10마리의 동물의 N에 대하여 평균을 낸다. 데이터를 이원분산분석(two-way ANOVA)을 이용하여 통계적 유의성을 분석한 다음, 다중 비교를 위해 본페로니 사후 검정(Bonferroni's post-hoc test)을 수행한다.

전술한 발명은 명확성과 이해를 위해 도식과 예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었다. 첨부된 청구항의 범주 내에서 변화 및 변형이 행해질 수 있음이 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 그러므로, 상기 설명은 예시적인 것이지 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범주는 상기 설명을 참고로 하여 결정되어서는 안되며, 대신 하기 첨부된 청구항과 상기 청구항의 등가물의 전체 범주를 참고로 하여 결정되어야 한다.

본원에 언급된 모든 특허, 특허출원 및 공개는 각각의 특허, 특허출원 또는 공개가 개별적으로 나타내어졌던 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.

본 발명의 화합물은 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통, 일반적인 두통, 편두통, 군발성 두통(cluster headache), 복합 혈관성 및 비혈관성 증후군, 긴장성 두통, 일반적인 염증, 관절염, 류마티스성 질환, 골관절염, 염증성 장질환, 염증성 안질환, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증 성분을 갖는 피부병, 만성 염증성 상태, 염증성 통증 및 관련 통각과민증 및 이질통증(allodynia), 당뇨병성 신경병증 통증, 작열통(causalgia), 교감신경계에 의해 유지되는 통증(sympathetically maintained pain), 구심로차단 증후군(deafferentation syndrome), 천식, 상피 조직 손상 또는 기능장애, 단순 포진, 호흡기, 비뇨생식기, 소화기 또는 혈관 영역에서의 내장 운동 장애, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 소양증, 백반(vitiligo), 일반적인 위장관 장애, 위궤양, 십이지장궤양, 설사, 괴사제(necrotising agent)에 의해 유발되는 위병변, 모발 성장, 혈관운동신경 또는 알레르기성 비염, 기관지 장애 또는 방광 장애과 같은, PDE10 관련 질환의 치료를 위하여, 통상적인 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 및 매질을 함유하는 투여 단위 제형으로, 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 직장으로, 또는 국소로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 주입 기술 또는 복강내를 포함한다.

또한, 본원에서 질환 및 장애의 치료는, 예를 들어, 통증, 염증 등과 같은 예방적 치료를 필요로 한다고 여겨지는 대상(즉, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간)에게 본 발명의 화합물, 이의 약제학적 염, 또는 상기 중 하나의 약제학적 조성물을 예방적으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조성물을 이용하여 PDE10-수용체-매개 질환, 암, 및/또는 과혈당증을 치료하기 위한 투여 요법은 질환의 유형, 환자의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 상태의 중증도, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물을 포함하는 여러 가지 인자에 기초한다. 따라서, 상기 투여 요법은 크게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 이용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 하루당 kg 체중당 0.01 mg 내지 30 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.25 mg 내지 1 mg/kg의 투여 수준이 본원에 개시된 모든 사용방법에 유용하다.

약제학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 약제학의 통상적인 방법에 따라 가공되어 인간 및 다른 포유동물을 포함하는 환자에게 투여하기 위한 약제를 생성할 수 있다.

경구 투여의 경우, 상기 약제학적 조성물은, 예를 들어, 캡슐, 정제, 현탁액, 또는 액체의 형태일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 주어진 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 이들은 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 150 mg의 활성 성분의 양을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물을 위한 적합한 일일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 좌우되어 크게 달라질 수 있지만, 통상적인 방법을 이용하여 결정될 수 있다.

상기 활성 성분은 또한 식염수, 덱스트로스, 또는 물을 포함하는 적합한 담체를 갖는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다. 일일 비경구 투여 요법은 총 체중의 약 0.1 내지 약 30 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 및 보다 바람직하게는 약 0.25 mg 내지 1 mg/kg일 것이다.

멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사가능한 조제물은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 조제물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 매질 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.

약물의 직장 투여를 위한 좌제는, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액상이므로 직장 내에서 용해되어 약물을 방출하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 상기 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 활성 성분의 적합한 국소 용량은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 1 또는 2회 투여되는 0.1 mg 내지 150 mg이다. 국소 투여의 경우, 상기 활성 성분은 10 중량% 정도를 차지할 수 있음에도 불구하고, 상기 제형의 0.001 중량% 내지 10 중량% w/w, 예컨대 1 중량% 내지 2 중량%를 차지할 수 있지만, 바람직하게는 상기 제형의 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1 중량%를 차지할 수 있다.

국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통해 침투하기에 적합한 액체 또는 반고체 조제물(예컨대 찰제(liniment), 로션, 연고, 크림, 또는 페이스트) 및 눈, 귀, 또는 코에 투여하기에 적합한 점적약일 수 있다.

투여를 위해, 본 발명의 화합물은 보통 상기 명시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 상기 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로오스 에스테르, 스테아린산, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-피롤리딘, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있으며, 통상적인 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 참기름, 트라가칸트 검, 및/또는 여러 가지 완충제에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 약제학적 기술분야에 널리 알려져 있다. 상기 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와 함께, 또는 당해 기술분야에 널리 알려진 다른 물질과 같은, 시간 지연 물질을 포함할 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 고체 형태(과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태(예컨대, 용액, 현탁액, 또는 유화액)로 구성될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 멸균과 같은 통상적인 약제학적 공정이 행해지고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등과 같은 통상적인 보조제를 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함할 수 있다. 그러한 고체 제형에서, 상기 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스, 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 제형은 또한 일반적인 실행에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예컨대, 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 부가적으로 장용 코팅제를 이용하여 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제형은 물과 같이 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서르를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제, 감미제, 풍미제, 및 향미제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로 광학 이성질체 형태 뿐만 아니라 이의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세믹 혼합물의 분할에 의해, 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성에 의해, 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적합한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 및 캄포술폰산이며, 이후 결정화에 의해 부분입체이성질체의 혼합물을 분리한 다음, 이들 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 유리시킨다. 광학 이성질체를 분리하기 위한 상이한 공정은 상기 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 이용을 포함한다. 또 다른 이용가능한 방법은 본 발명의 화합물을 활성화된 형태 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트 중에서 광학적으로 순수한 산과 반응시켜 공유결합된 부분입체이성질체 분자를 합성하는 것을 포함한다. 상기 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화, 또는 승화와 같은 통상적인 수단에 의해 분리된 다음, 가수분해되어 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 산출할 수 있다. 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 활성인 출발 물질을 이용하여 유사하게 수득될 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다. 이와 유사하게, 본 발명의 화합물은 이성질체, 즉 같은 분자식의 화합물이지만 원자가 또 다른 원자와 대비하여 상이하게 배열되는 화합물로 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물의 알킬렌 치환체는, 이들 각각의 그룹에 대한 정의에서 표시된 바와 같이 정상적으로 그리고 바람직하게는 상기 분자 내로 배열 및 삽입되며, 이들 그룹은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽혀진다. 하지만, 일부 경우, 당해 기술분야의 숙련자라면 이러한 치환체가 분자내 다른 원자에 대비하여 반대 방향인 본 발명의 화합물을 제조하는 것이 가능함을 인식할 것이다. 즉, 삽입될 치환체는 반대 방향으로 분자 내로 삽입되는 것을 제외하고 상기 언급된 것과 동일할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련자라면 본 발명의 화합물의 이러한 이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려되어야 한다는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 염은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 2-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 하기와 같은 제로로 4원화될 수 있다: 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 diamyl 설페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드, 및 다른 것들. 수용해성 또는 오일용해성 또는 분산성 생성물이 상기로 얻는다.

약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 이용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예컨대 염산, 황산 및 인산 및 유기산, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다. 다른 예는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 또는 유기 염기를 갖는 염을 포함한다.

또한, 본 발명의 범위에, 본 발명의 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 프로드럭 형태를 포함하는 카복실산 또는 히드록실 함유 그룹의 약제학적으로 허용가능한 에스테르가 포함된다. 대사적으로 불안정한 에스테르는, 예를 들어 혈액 수치의 증가를 산출할 수 있고, 화합물의 상응하는 비에스테르화된 형태의 효능을 지속할 수 있는 것이다. 프로드럭 형태는 투여될 때 분자의 활성 형태는 아니지만 일부 생체내 활성 또는 생물학적전환, 예컨대 대사, 예를 들어, 효소 또는 가수 분해 후에 치료적으로 활성화되는 것이다. 에스테르를 포함하는 프로드럭의 일반적인 논의에 대하여 하기를 참조한다: Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988)- and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)-. 잠복된 카복실레이트 음이온의 예는 하기를 포함한다: 다양한 에스테르, 예컨대 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸)-, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실)-, 아르알킬 (예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질)-, 및 알킬카보닐옥시알킬 (예를 들어, 피발로일옥시메틸)-. 아민은 유리 약물 및 포름알데히드를 생체 내에서 방출하는 에스테라제에 의해 분해되는 아릴카보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 잠복되었다 (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)-)-. 또한, 산 NH 그룹, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 그룹 (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)-)과 함께 잠복되었다-. 히드록시 그룹은 에스테르 및 에테르로서 잠복되었다. EP 039,051 (Sloan 및 Little, 4/11/81)-은 만니치(Mannich) 염기 히드록삼산 프로드럭, 이의 제조 및 용도를 개시한다. 본 발명의 화합물의 에스테르는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 에스테르, 및 산 잔기 및 히드록실 함유 잔기 사이에 형성된 다른 적당한 에스테르를 포함할 수 있다. 대사적으로 불안정한 에스테르는, 예를 들어 하기를 포함할 수 있다: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소-프로폭시메틸, α-메톡시에틸, 그룹 예컨대 α-((C₁-C₄)-알킬옥시)-에틸, 예를 들어, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소-프로폭시에틸 등; 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 그룹, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3,디옥솔엔-4-일메틸 등; C₁-C₃ 알킬티오메틸 그룹, 예를 들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 등; 아실옥시메틸 그룹, 예를 들어, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시메틸 등; 에톡시카보닐-1-메틸; 또는 α-아실옥시-α-치환된 메틸 그룹, 예를 들어 α-아세톡시에틸.

또한, 본 발명의 화합물은 에탄올, N,N-디메틸-포름아미드, 물 등과 같은 통상적인 용매로부터 결정화될 수 있는 결정성 고체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 결정성 형태는 모 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 다형체, 용매화물 및/또는 수화물로 존재할 수 있다. 그러한 모든 형태는 유사하게 본 발명의 범주에 속하는 것으로 고려되어야 한다.

본 발명의 화합물은 단일 활성 약제학적 제제로 투여될 수 있지만, 이들은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 다른 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 병용으로 투여되는 경우, 상기 치료제는 같은 시간에 또는 다른 시간에 제공되는 별개의 조성물로 제형화되거나, 상기 치료제는 단일 조성물로 제공될 수 있다.

전술한 내용은 단지 본 발명의 예시에 지나지 않으며 본 발명을 상기 개시된 화합물로 한정하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술분야의 숙련자에게 자명한 변형 및 변화가 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범주 및 특성 내에 속하는 것으로 의도된다.

전술한 설명으로부터, 당해 기술분야의 숙련자라면 본 발명의 필수적인 특징을 손쉽게 알아낼 수 있으며, 본 발명의 정신 및 범주에 벗어남이 없이 다양한 용법 및 조건에 맞도록 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims

화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
각각의 X¹, X²,X³, X⁴, 및 X⁵는 독립적으로 N 또는 C이고; 여기서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 2개 이하는 N이고;
X⁶은 N 또는 C이고;
각각의 X⁷, X⁹,X¹⁰, 및 X¹²는 독립적으로 N 또는 C이고; 각각의 X⁸ 및 X¹¹는 C이고; 여기서, X⁷, X⁹, X¹⁰, 및 X¹² 중 3개 이하는 N이고;
Y는 NH, NR⁵, CH(OH), C(=O), -CR^aR^b, 또는 CF₂이고; 또는 대안으로, Y 및 R³ 는 상기 Y 및 R³ 모두를 갖는 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
Z는 NH, NR⁶, S, SO, SO₂, O, 또는 C이고; 여기서, X⁵가 N일 때, Z는 C만 되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R¹은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
(a) H, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)R^d, -C(=O)-O-R^a, -OR^c, -NR^aR^c, -N(R^c)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)R^c, -C(=O)NR^aR^b, 또는 -C(=O)NR^aR^c;
(b) 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화, 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리, 여기서, 각각의 상기 고리는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 원자를 가지며, 여기서, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -NR^aR^c, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C_1-6알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환됨;
단, 상기 불포화 6-원 모노시클릭 고리는 식
이 아니고; 여기서, 각각의 D₁ 및 D₂는 독립적으로 N 또는 C이고; 상기 부분 불포화 5-원 모노시클릭 고리는 식
이 아님;
(c) 그룹 -L-R⁷, 여기서, L은 CH₂, NH, N(C₁ _- ₄알크), -C(=O)NR^aR^a(C_1- ₄알크), O, S, S=O, 또는 S(=O)₂임;
(d) F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 C₁ _- ₆알크;
R²은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크이고;
R³은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄할로알크, 또는 -NR^aC₁ _- ₄알크이고;
R⁴는 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, CH₃, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, OR^a, 또는 NR^aR^a이고;
R⁵는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;
R⁶는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, 또는 -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;
R⁷은 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;
R⁸은 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 C₁ _- ₆알크이고;
R^a는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 R^b이고;
R^b는 독립적으로, 각 경우에, 페닐, 벤질 또는 C₁ _- ₆알크이고, 상기 페닐, 벤질 및 C_1-6알크는 할로, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₃할로알크, -OH, -OC₁ _- ₄알크, -NH₂, -NHC₁ _- ₄알크, -OC(=O)C_1- ₄알크, 또는 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R^c는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는 C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 여기서, 상기 C₀ _- ₄알크 및 상기 고리 잔기는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, R⁷, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC_2-6알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸, 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있고;
R^d는 결합 질소 및 0, 1 또는 2개의 추가 N 원자를 가지며 0 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 갖는, 질소 결합된 포화, 부분 포화, 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 고리 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 옥소, 할로, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₃할로알크, -OC_1-4알크, -NH₂, -NHC₁ _- ₄알크, 및 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
제1항에 있어서,
제1항 또는 제2항에 있어서,
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y는 NH; -C(=O)이고; 또는 Y는 NH이고, Y 및 R³은 상기 Y 및 R³ 모두를 갖는 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z는 NH, N-C₁ _- ₄알크, N-할로C_1- ₄알크, S, 또는 -C=인 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 H, F, Cl, Br, I, -OR^a, C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)-O-R^a, -C(=O)NR^aR^a, -OR^c, 및 -C(=O)NR^aR^c로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 포화 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 N 원자, 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 가지며, 여기서, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, 및 옥소로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되는, 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 부분 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 N 원자, 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 가지며, 여기서, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, 및 옥소로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되고; 단, 상기 불포화 6-원 모노시클릭 고리 및 상기 불포화 5-원 모노시클릭 고리는 식
이 아니고; 여기서, 각각의 D₁ 및 D₂는 독립적으로 N 또는 C인, 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 포화, 부분 포화 또는 불포화 9- 또는 10-원 바이시클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 고리는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자, 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 가지며, 여기서, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -NR^aR^a, -NR^aR^c, R⁷, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되는, 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아제티디닐, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -SR^a, R⁷, 및 옥소로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 모두로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C_1-4할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되는 C₁ _- ₆알크인, 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염:
제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서,
제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서,
화학식 II의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 II]

상기 식에서:
Z는 NH, NR⁶, S 또는 O이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X¹은 N 또는 C이고;
X⁵은 N 또는 C이고;
X⁶은 N 또는 C이고;
고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 탄소 결합된 포화 또는 탄소 결합된 부분 불포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 카보시클릭 고리; 또는 결합 질소 및 0, 1 또는 2개의 추가 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 질소 결합된 포화, 질소 결합된 부분 포화, 또는 질소 결합된 불포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 고리 헤테로사이클이고;
R²은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크이고;
R³은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄할로알크, 또는 -NR^aC₁ _- ₄알크이고;
R⁴는 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, CH₃, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, OR^a, 또는 NR^aR^a이고;
R⁵는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;
R⁶는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;
R⁷은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;
R⁸은 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 C₁ _- ₆알크이고;
R⁹는 H, F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -NR^aR^c, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸ 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R^a는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 R^b이고;
R^b는 독립적으로, 각 경우에, 페닐, 벤질 또는 C₁ _- ₆알크이고, 상기 페닐, 벤질 및 C₁ _- ₆알크는 할로, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₃할로알크, -OH, -OC₁ _- ₄알크, -NH₂, -NHC₁ _- ₄알크, -OC(=O)C_1-4알크, 또는 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R^c는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 여기서, 상기 C₀ _- ₄알크 및 상기 고리 잔기는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, R⁷, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC_2-6알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸, 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
제15항에 있어서, 고리 A는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아제티디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -SR^a, R⁷, 및 옥소로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되는 모두로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제15항에 있어서,
화학식 III의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 III]

상기 식에서:
Z는 NH, NR⁶, S, 또는 O이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X¹은 N 또는 C이고;
X⁵은 N 또는 C이고;
X⁶은 N 또는 C이고;
고리 A는 0, 1 또는 2개의 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 탄소 결합된 포화 또는 탄소 결합된 부분 불포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 카보시클릭 고리; 또는 결합 질소 및 0, 1 또는 2개의 추가 N 원자, 및 0 또는 1개의 S 또는 O 원자를 갖는, 질소 결합된 포화, 질소 결합된 부분 포화, 또는 질소 결합된 불포화 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 고리 헤테로사이클이고;
R²은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크이고;
R³은 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, Br, CN, OH, OC₁ _- ₄알크, C₁ _- ₄알크 또는 C₁ _- ₄할로알크이고;
R⁴는 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, CH₃, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, OR^a, 또는 NR^aR^a이고;
R⁵는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;
R⁶는 C₁ _- ₈알크, C₁ _- ₄할로알크, -C(=O)R^b, 또는 R^c이고;
R⁷은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁸ 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되고;
R⁸은 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 C₁ _- ₆알크이고;
R⁹는 H, F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -NR^aR^c, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸ 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R^a는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 R^b이고;
R^b는 독립적으로, 각 경우에, 페닐, 벤질 또는 C₁ _- ₆알크이고, 상기 페닐, 벤질 및 C₁ _- ₆알크는 할로, C₁ _- ₄알크, C₁ _- ₃할로알크, -OH, -OC₁ _- ₄알크, -NH₂, -NHC₁ _- ₄알크, -OC(=O)C_1-4알크, 또는 -N(C₁ _- ₄알크)C_1- ₄알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R^c는 0, 1, 2 또는 3개의 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 원자를 갖는, C₀ _- ₄알크 결합된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 고리이고, 여기서, 상기 C₀ _- ₄알크 및 상기 고리 잔기는 F, Cl, Br, C₁ _- ₆알크, C₁ _- ₄할로알크, R⁷, -OR^a, -OC₁ _- ₄할로알크, CN, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -OC₂ _- ₆알크OR^a, -SR^a, -S(=O)R^b, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^b, -N(R^a)C(=O)OR^b, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^b, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크NR^aR^a, -NR^aC₂ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크OR^a, -C₁ _- ₆알크N(R^a)C(=O)R^b, -C₁ _- ₆알크OC(=O)R^b, -C₁ _-6알크C(=O)NR^aR^a, -C₁ _- ₆알크C(=O)OR^a, R⁷, R⁸, 및 옥소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법.
제19항에 있어서, 상기 상태는 정신병, 파킨슨병, 치매, 강박 장애, 지연성 운동이상증, 무도병(chorea), 우울증, 기분장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨증후군성 상태와 관련된 우울증, 꼬리핵(caudate) 또는 조가비핵(putamen) 질환과 관련된 인성 변화, 꼬리핵 및 담창구(pallidal) 질환과 관련된 치매 및 조병(mania), 및 담창구 질환과 관련된 강박행동으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제19항에 있어서, 상기 상태는 정신분열증, 양극성 장애, 및 강박 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제1항의 화합물:
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(3-에티닐피리딘-2-일옥시)-페닐)-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-메타논;
4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;
(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논;
(4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
2-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메타논;
(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)-페닐)메타논;
(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조산;
3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-시클로펜테닐피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
tert-부틸-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조산;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(퀴놀린-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-3,4'-바이피리딘-2'-카보니트릴;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(6'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(6-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-메톡시퀴놀린-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(3'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(2',6'-디메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(4'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5'-(메틸티오)-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-클로로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(2'-클로로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(4-(2'-플루오로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-히드록시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
2-(4-(2'-(트리플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(4-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)메타논;
(4-(4-메톡시-2,3'-바이피리딘-2'-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
4-(2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온;
(6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 및 (5-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(5-클로로-2'-메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2',5-디메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(2',5-디메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-클로로-2'-메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)니코틴산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)-N-(시클로프로필메틸)니코틴아미드;
N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민;
N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)페녹시)니코티노니트릴;
1-메틸-N-(4-(3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올;
N-(4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논;
N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-N-메틸벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
6,7-디플루오로-N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
6,7-디플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
1-메틸-N-(4-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
1-메틸-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
4-메틸-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-플루오로피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
5-플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴;
6-클로로-5-플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
4-플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
5,7-디플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
5,6-디플루오로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
1-이소프로필-5-(트리플루오로메틸)-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민;
N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-7H-퓨린-8-아민;
1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
5-플루오로-1-메틸-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
5-클로로-1-에틸-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
4-플루오로-N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
4,6-디플루오로-N-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-플루오로피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(3-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민;
N-(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민;
N-(4-(3-시클로프로필피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민;
N-(2-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)-N-(푸란-2-일메틸)니코틴아미드;
N-(4-(3-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
1-((2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;
(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(벤조[d]티아졸-2-일)메타논;
벤조[d]티아졸-2-일(4-(3-모폴리노피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;
3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)벤조니트릴;
N-(4-(3-시클로펜테닐피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
메틸 4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)벤조에이트;
N-(4-(3-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(6'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(6'-클로로-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(2'-메틸-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(2'-플루오로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(퀴놀린-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-시클로헥세닐피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(2'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
1-메틸-N-(4-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-시클로펜테닐피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(5'-(메틸티오)-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(4'-메톡시-3,3'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올;
2-(디플루오로(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
(4-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
1-(4-메톡시벤질)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
7-메톡시-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민;
N-(4-(3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-올;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(±)-N-(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥스-3-엔올;
4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1R,4R)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,4S)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,4R)-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(3-((4S,7S)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥사논;
4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥사논;
4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로헵타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
N-(4-(3-(옥세판-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)아제판-2-온;
5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸아제판-2-온;
(rac)-시스 -3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(rac)-트랜스-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(rac)-E-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;
4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온;
4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온;
(R)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;
(S)-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;
4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온
1-(4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논;
1-(4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
tert-부틸-4-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
1-(5-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논;
(S)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
(R)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
(S)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
(R)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
(R)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
(S)-1-(2-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논;
1-(3-(3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피라진-2-일)피페리딘-1-일)에타논;
N-(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(R)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논 (S)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
N-(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜트-2-에논;
3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;
3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논;
3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;
1H-벤즈이미다졸-2-일(4-((3-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-피리디닐)옥시)페닐)메타논;
N-(4-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논;
1-(4-(4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-6-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(4-(3-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
1-(4-(2-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
(±)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1s,4s)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1s,4s)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;
(rac)-시스 -(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(rac)-트랜스-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(rac)-E-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(3-히드록시-3-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)니코틴아미드;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-펜에틸니코틴아미드;
(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-페닐프로필)니코틴아미드;
(R)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)니코틴아미드;
(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)니코틴아미드;
(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-메톡시-3-페닐프로판-2-일)니코틴아미드;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)니코틴아미드;
(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-메톡시프로판-2-일)니코틴아미드;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)니코틴아미드;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
(rac)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)니코틴아미드;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로필)니코틴아미드;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-벤질시클로프로필)니코틴아미드;
(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;
(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-히드록시-3-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)니코틴아미드;
(R)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(2-페닐프로필)니코틴아미드;
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일)니코틴아미드;
(rac)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;
(R)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(S)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(R)-N-(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(S)-N-(4-(3-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(S)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(R)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3S)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1R,4R)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(1R,4S)-4-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(1R,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(1S,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(1S,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(1R,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로헥산올;
(R)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
(S)-1-(3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논;
((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1R,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;
(1R,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;
(1S,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;
(1S,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜탄올;
(S)-3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논;
(R)-3-(2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)피리딘-3-일)시클로펜타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1S,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;
(1R,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;
(1R,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;
(1S,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로펜탄올;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;
(R)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)니코틴아미드;
(S)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)니코틴아미드;
(R)-2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)니코틴아미드.;
(1S,3S)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;
(1R,3R)-3-(2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸시클로헥산올;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1S,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논; 또는
이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
(4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(2'-플루오로-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(3'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)메타논;
N-(4-(3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
4,6-디플루오로-N-(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
4-플루오로-N-(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
4-플루오로-N-(4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
4,6-디플루오로-N-(4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(4-(3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3'-메톡시-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(3-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
N-(4-(2'-(트리플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민;
(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(4-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)메타논; 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염.
제24항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 억제제로 치료될 수 있는 상태의 치료 방법.
제25항에 있어서, 상기 상태는 정신병, 파킨슨병, 치매, 강박 장애, 지연성 운동이상증, 무도병(chorea), 우울증, 기분장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨증후군성 상태와 관련된 우울증, 꼬리핵(caudate) 또는 조가비핵(putamen) 질환과 관련된 인성 변화, 꼬리핵 및 담창구(pallidal) 질환과 관련된 치매 및 조병(mania), 및 담창구 질환과 관련된 강박행동으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제25항에 있어서, 상기 상태는 정신분열증, 양극성 장애, 및 강박 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제24항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.