JP2023517697A - ＣＤＫ阻害剤としてのピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン - Google Patents

Abstract

式１のピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、およびＣＤＫ阻害剤としての式１の化合物を含む医薬組成物が本明細書で開示される。癌の治療および製造における式１の化合物の方法および使用も開示される。TIFF2023517697000080.tif60166【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年３月１３日に出願された米国特許出願番号第６２／９８９，４４８号に基づき優先権を主張し、そのすべては全体が参照により本明細書に援用される。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤は、癌、糖尿病、腎臓病、神経変性疾患、および感染症を含むいくつかの疾患についての治療可能性を有する。しかし、細胞周期と転写ＣＤＫに重点を置いて、抗がん剤としての開発に焦点が当てられている。

癌は、制御されない細胞分裂の病理的症状を表す。したがって、細胞周期制御の基本原理を理解することで、効果的ながん治療が可能になるとかねてから期待されてきた。特に、細胞周期の移行を促進するＣＤＫ４およびＣＤＫ６等のＣＤＫは、多くの腫瘍形成事象が細胞周期のＧ１期にこれらのキナーゼを活性化し、ＤＮＡ合成（Ｓ期）を誘発することにより、最終的に増殖を引き起こすため、治療ターゲットの鍵であると期待された。さらに、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２により制御される２つの期間であるＳ期または有糸分裂（Ｍ）期でのゲノムの安定性の摂動は、重要な腫瘍形成事象である。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、Ｇ１期からＳ期への移行時に細胞周期の進行を制御する重要な役割があるため、抗癌剤の標的として非常に有効であると考えられている。しかし、この知識をＣＤＫ阻害剤の臨床開発の成功に結びつけるのは歴史的に困難であった。たとえば、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の抑制は、大腸癌、トリプルネガティブ乳癌、およびメラノーマ等のある種の癌に臨床効果がほとんどないようだ。したがって、低毒性で、がん治療により広範でより効果的なＣＤＫ阻害剤の探索が続けられている。

本明細書に記載されるのは、強力なＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６阻害剤であり得る、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、および活性代謝物である。これらの化合物は、治療有効量のピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン化合物を投与することを含む、治療を必要とする様々なタイプの癌を治療するために使用され得る。

いくつかの実施形態は、式１

で表される化合物を含み、
式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－１０シクロアルキルであり；Ｒ^１ａはＲ^８、またはＣＯＲ^８であり；Ｒ^１ｂはＲ^８であり；Ｒ^１ｃはＲ^８、ＣＮ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^８、任意に置換されたＣ_６－１０アリール、または任意に置換されたＣ_１－１０ヘテロアリールであり；Ａは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｄは、任意に置換されたピペリジン－１，４－イル、または任意に置換されたピペラジン１，４－イルであり；Ｒ^１１はＲ^８、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、またはＣＯＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立してＨ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ＯＨ、Ｃ_１－６－Ｏ－アルキル、シアノ、もしくはＣ_１－６ジェミナル－アルキル－Ｏ－アルキル－で任意に置換されたＣ_１－６ヒドロカルビル；環等である。

いくつかの実施形態は、主題の化合物を含む組成物である、主題の組成物を含む。主題の化合物は、式１、式１Ａ、式１Ｂ、式１Ｃ、式２、式２Ａ、式３、式３Ａ、式４、式４Ａ、式５、式５Ａ、式６、式６Ａ、式７、式７Ａ、式８、もしくは式９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体等の本明細書に記載される化合物である。

いくつかの実施形態は主題の化合物を含む医薬剤形を含む。

主題の化合物または主題の組成物は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／もしくはＣＤＫ６を阻害するため、または癌を治療するために使用され得る。主題の化合物または主題の組成物は、乳癌、メラノーマ、腎癌、扁平上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、頸部癌、神経芽腫、骨髄腫、グリオーマ、リンパ腫、および白血病等の疾患または障害を治療するためにも使用され得る。

いくつかの実施形態は、有効量の主題の化合物を、治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６阻害剤に関連する疾患または障害を治療する方法を含む。

いくつかの実施形態は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６阻害剤に関連する疾患または障害の治療のための医薬の製造における主題の化合物の使用を含む。

主題の化合物または市販のＣＤＫ阻害剤で処理したＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳癌細胞のＤＮＡ含有プロファイルを示し、標記の処理の４８時間後の異なる細胞周期相の細胞のパーセンテージを示す（ｎ＝６の技術的反復）。 入手可能なＣＤＫ阻害剤または主題の化合物で処理したＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳癌細胞のＢ－ガラクトシダーゼ染色、および１４日間の処理後のβ－Ｇａｌ活性の代表的な写真を示す（矢印は陽性染色細胞を指す）。 入手可能なＣＤＫ阻害剤または主題の化合物で処理したＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳癌細胞のＢ－ガラクトシダーゼ染色の結果を示し、標記の化合物で処理してから３日後および１４日後のβ－ガラクトシダーゼ陽性細胞の割合（青カラムとして示す）および総細胞数（黒ドットとして示す）の定量化を示す（ｎ＝２の独立した実験）。 Ｃｄｋ－欠損マウス胎仔線維芽細胞（ＭＥＦ）における選択された主題の化合物の特異的な効果を示す。Ｃｄｋ２－、Ｃｄｋ４／６－またはＣｄｋ２／４／６－ｎｕｌｌ ＭＥＦにおける、標記の処理後の６日目対３日目の相対細胞数である。データは平均値±ｓ．ｅ．ｍ．である（３回の技術的反復）。 パルボシクリブまたはＰＳ００９存在下での管腔様および非管腔乳癌細胞株の細胞増殖を示す。管腔様乳癌細胞株の群（ＺＲ７５－１、Ｔ４７Ｄ、ＭＣＦ７）、および非管腔乳癌細胞株の群（ＨＣＣ１１４３、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＢＴ５４９、ＭＤＡ－ＭＢ４６８）において、パルボシクリブまたはＰＳ００９での処理開始から６日後の相対細胞数（各ケースでのＧＩ５０用量）である。データは平均±ｓ．ｅ．ｍ．である（３回の技術的反復）。非管腔乳癌細胞株において、パルボシクリブ明らかなｐＲＢ依存性を示すが、ＰＳ００９はｐＲＢ野生型と変異型両方の細胞株で効果的であることに留意する。 種々の細胞周期マーカーへの主題の化合物の影響を示す。標記の化合物で、対応するＧＩ_５０用量で処理したｐＲＢが豊富な（ｐＲＢ－ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）乳癌細胞およびｐＲＢ欠損（ｐＲＢ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）乳癌細胞の生化学的解析である。アクチンはローディングコントロールとして使用した。ブロットは３回超の独立した実験の代表的なものを示す。 ｐｈｏｓｐｈｏ ＲＢ１ Ｓｅｒ８０７／８１１に対する抗体を用いて、様々な組織におけるＰＳ００４、ＰＳ００６、およびＰＳ００９の網膜芽細胞腫タンパク質のリン酸化に対する効果を示す。顕微鏡写真は、１処理につき３匹のマウスの代表的なものである。 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞での異種移植における主題の化合物の治療効果を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１由来異種移植片を保有するマウスに、２週間にわたり標記の化合物で処理した（１回の処理につき合計４回投与）。種々の処理の最後に腫瘍重量（ｇ）を測定した。ＤＭＳＯ処理は、ＰＳ化合物を腹腔内投与した場合のコントロールであり、乳酸バッファーは、パルボシクリブを経口投与した場のコントロールである。データは平均値±ｓ．ｅ．ｍ．である（各ドットは１匹のマウスの解析を表す）。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（スチューデントt検定）。 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞での異種移植における、標記の化合物での処理後の腫瘍倍加増殖のタイムラプス解析についての主題の化合物の治療効果を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１由来異種移植片を保有するマウスに、２週間にわたり標記の化合物で処理した（１回の処理につき合計４回投与）。図８Ａの各時点でのＤＭＳＯ処理および乳酸バッファーの平均は、「ビヒクル」として表される。データは平均値±ｓ．ｅ．ｍ．である（各ドットは１匹のマウスの解析を表す）。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（スチューデントt検定）。 腫瘍解析において、ＲＢ１（ｐＲｂ）のリン酸化型について陽性であった細胞の定量を示す。データは平均値±ｓ．ｅ．ｍ．である（１処理あたりｎ＝６匹のマウス）。＊Ｐ＜０．０５；＊＊＊Ｐ＜０．００１スチューデントt検定）。 腫瘍解析において、Ｋｉ６７の存在について陽性であった細胞の定量を示す。データは平均値±ｓ．ｅ．ｍ．である（１処理あたりｎ＝６匹のマウス）。＊Ｐ＜０．０５；＊＊＊Ｐ＜０．００１スチューデントt検定）。 マウスの総重量、および末梢血中の赤血球または白血球等の種々の細胞集団の数を含む種々のパラメータに対する、種々の化合物によるマウスの処理の効果を示す。データは、１処理あたり６匹のマウス、および１３匹のコントロールマウスに対応する。 標記の化合物でマウスを処理した後の肺、骨髄、腸の切片の代表的な顕微鏡写真を示す。切片はヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。サンプルは１処理あたり少なくとも３匹のマウスの代表的なものである。

特に明記しない限り、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、アリール、ヘテロアリール等の化合物または化学構造特徴が「任意に置換された」と言及されている場合、置換基を有しない特性（すなわち、非置換）、または１以上の置換基を有する特性を意味する「置換されている」特性を含む。「置換基」という用語は、当業者に知られる広範な意味を有し、親化合物または構造特性に結合している１以上の水素原子を置き換える部分を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、当分野で知られる任意の有機化合物の通常の部分であってもよく、１５Ｄａ～５０Ｄａ、１５Ｄａ～１００Ｄａ、１５Ｄａ～１５０Ｄａ、１５Ｄａ～２００Ｄａ、１５Ｄａ～３００Ｄａ、または１５Ｄａ～５００Ｄａの分子量（置換基の原子の原子質量の和）を有し得る。いくつかの実施形態では、置換基は、０～３０個、０～２０個、０～１０個、または０～５個の炭素原子、および０～３０個、０～２０個、０～１０個、または０～５個のヘテロ原子を含むか、またはそれらの原子からなり、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよく、但し、置換基は、１つのＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを含む。置換基の例には、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール等のヒドロカルビル；ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルカルボキシレート、アルキルチオ、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ハロアルキル、ハロアルコキシル、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド等のヘテロヒドロカルビル；または、ヒドロキシ、チオール、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、ホスホノ、ホスホリックアシジル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄｙｌ）等の、必ずしもヒドロカルビルまたはヘテロカルビルではない他のＯ、Ｓ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、もしくはハロベースの置換基を含む。

便宜上、「分子量」という用語は、完全な分子でなくとも、分子の部分または一部の原子の原子質量の和を示すために、分子の部分または一部に関して使用される。

本明細書で言及される一部の化学名に関連する構造を以下に示す。これらの構造は、以下に示すように置換されていなくてもよく、置換されていない場合に通常水素原子により占められる任意の位置に独立して置換基があってもよい。

による結合点の指定がない場合、結合は通常水素原子が占める任意の位置で生じてもよい。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、当該分野で一般的に理解される広範な意味を有し、二重結合または三重結合を含まない、炭素および水素で構成される部分を含み得る。アルキルは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、またはそれらの組み合わせであってもよく、いくつかの実施形態では、１～３５個の炭素原子を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル（－ＣＨ_３）、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチル（－ＣＨ_２ＣＨ_３）、エチレン（－Ｃ_２Ｈ_４－）、プロピレン（－Ｃ_３ＣＨ_６－）、ｎ－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－ヘキシル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）等のＣ_１－１０直鎖アルキル；Ｃ_３Ｈ_７（たとえば、イソプロピル）、Ｃ_４Ｈ_９（たとえば、分岐ブチル異性体）、Ｃ_５Ｈ_１１（たとえば、分岐ペンチル異性体）、Ｃ_６Ｈ_１３（たとえば、分岐ヘキシル異性体）、Ｃ_７Ｈ_１５（たとえば、ヘプチル異性体）等のＣ_３－１０分岐アルキル；Ｃ_３Ｈ_５（たとえば、シクロプロピル）、Ｃ_４Ｈ_７（たとえば、シクロブチル、メチルシクロプロピル等のシクロブチル異性体）、Ｃ_５Ｈ_９（たとえば、シクロペンチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロプロピル等のシクロペンチル異性体）Ｃ_６Ｈ_１１（たとえば、シクロヘキシル異性体）、Ｃ_７Ｈ_１３（たとえば、シクロヘプチル異性体）等のＣ_３－１０シクロアルキル；等を含み得る。

本明細書で使用される場合、「アリール」は、当該分野で一般的に理解される広範な意味を有し、フェニル、ナフチル等の芳香環または芳香環系を含み得る。

「ヘテロアリール」という用語も、当業者に理解される意味を有し、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル等の環または環系に１個以上のヘテロ原子を有する「アリール」を含む。

特に明記しない限り、構造、名称、または他の手段による本明細書に記載される化合物への言及は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_２ＳＯ_４、酢酸塩、クエン酸塩、ナトリウム、、カリウム、およびアンモニウム塩等の薬学的に許容される塩；エステルプロドラッグ等のプロドラッグ；多形、溶媒和物、水和物等の代替固体形態；互変異性体；または、化合物が記載されたように使用される条件下で、本明細書に記載される化合物に急速に変換され得る任意の他の化学種を含む。

立体化学が示されていない場合、名称または構造の表現は、あらゆる立体異性体または立体異性体の混合物を含む。

実施形態の一部は、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９で表される化合物を含む。

式Ｉ、１Ａ、１Ｂ、または１Ｃ、２、３、４、５、６、７等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたｐ－フェニレン等の任意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、置換されていないアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、置換されていないヘテロアリールである。アリールまたはヘテロアリールが置換されている場合、１、２、３、または４つの置換基を有し、各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。置換基は、アリールまたはヘテロアリール上に含まれていてもよい。いくつかの実施形態では、アリールまたはヘテロアリール上の一部またはすべての置換基は、０～１０個の炭素原子および０～１０個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の各々は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、かつ／または分子量が１５ｇ／ｍｏｌ～５００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態では、一部またはすべての置換基は、各々１５Ｄａ～２００Ｄａ、１５Ｄａ～１００Ｄａ、または１５Ｄａ～５０Ｄａの分子量、および２～５個の化学元素からなり、該化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。

たとえば、式Ｉ、１Ａ、１Ｂまたは１Ｃ、２、３、４、５、６、７等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａの置換基は、任意に置換されていてもよいＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７、環状Ｃ_３Ｈ_５、Ｃ_４Ｈ_９、環状Ｃ_４Ｈ_７、Ｃ_５Ｈ_１１、環状Ｃ_５Ｈ_９、Ｃ_６Ｈ_１３、環状Ｃ_６Ｈ_１１等の任意に置換されたＣ_１－１０アルキル；ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＯＣ_３Ｈ_７、環状ＯＣ_３Ｈ_５、ＯＣ_４Ｈ_９、環状ＯＣ_４Ｈ_７、ＯＣ_５Ｈ_１１、環状ＯＣ_５Ｈ_９、ＯＣ_６Ｈ_１３、環状ＯＣ_６Ｈ_１１等の、Ｃ_１－１０の任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ_２；ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_２Ｆ_５等のＣ_１－６のフルオロアルキル；ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣ_２Ｆ_５等のＣ_１－６のフルオロアルコキシ；－Ｏ_２ＣＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－Ｏ_２ＣＣ_２Ｈ_５、－ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ_２Ｃ－フェニル、－ＣＯ_２－フェニル等のＣ_１－１０エステル；－ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣ_２Ｈ_５、－ＣＯＣ_３Ｈ_７、－ＣＯ－フェニル等のＣ_１－１０ケトン；またはＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５等のＣ_１－１０アミンであってもよい。いくつかの実施形態では、Ａの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－３Ｏ－アルキル、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１－４ＣＯ－アルキル、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１－４ＣＯ_２－アルキル、ＮＨ_２、またはＣ_１－４アルキルアミノであってもよい。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、３、４、５、６または７等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたｐ－フェニレン、又は任意に置換されたピリジン２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合している。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、３、４、５、６または７等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａが置換されたフェニレンである場合、たとえば以下の構造で表されるような１、２、３、または４個の置換基を有し、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄはすべてがＨでなくてもよい。

いくつかの実施形態では、Ａは、置換されていないフェニレン、

である。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、３、４、５、６または７等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ａは、フルオロ－ｐ－フェニレン、

である。

１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、３、４、５、６または７等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピリジン－２，５－イル等の任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、置換されていないピリジニルである。式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、３、４、５、６または７等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ａは、置換されていない２－ピリジニル、

である。

式１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピペリジン－１，４－イル、または任意に置換されたピペラジン－１，４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピペラジン－１，４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピペリジン－１，４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであって、１位がＡに結合している。

Ｄが置換されたピペリジン－１，４－イル、または置換されたピペラジン－１，４－イルである場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個の置換基を有し、置換基の各々は、他の置換基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、一部またはすべてのＤの置換基は、０～１０個の炭素原子および０～１０個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり（但し、少なくとも１個の非水素原子が存在する）、かつ／または分子量が１５ｇ／ｍｏｌ～５００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態では、一部またはすべての置換基は、１５Ｄａ～２００Ｄａ、１５Ｄａ～１００Ｄａ、または１５Ｄａ～５０Ｄａの分子量、および２～５個の化学元素を有し、該化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。

たとえば、式１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｄの置換基は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７、環状Ｃ_３Ｈ_５、Ｃ_４Ｈ_９、環状Ｃ_４Ｈ_７、Ｃ_５Ｈ_１１、環状Ｃ_５Ｈ_９、Ｃ_６Ｈ_１３、環状Ｃ_６Ｈ_１１等の任意に置換されたアルキル；ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＯＣ_３Ｈ_７、環状ＯＣ_３Ｈ_５、ＯＣ_４Ｈ_９、環状ＯＣ_４Ｈ_７、ＯＣ_５Ｈ_１１、環状ＯＣ_５Ｈ_９、ＯＣ_６Ｈ_１３、環状ＯＣ_６Ｈ_１１等の、Ｃ_１－１０の任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ_２；ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_２Ｆ_５等のＣ_１－６のフルオロアルキル；ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣ_２Ｆ_５等のＣ_１－６のフルオロアルコキシ；－Ｏ_２ＣＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＯＣＯＣ_２Ｈ_５、－ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５、－ＯＣＯ－フェニル、－ＣＯ_２－フェニル等のＣ_１－１０エステル；－ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣ_２Ｈ_５、－ＣＯＣ_３Ｈ_７、－ＣＯ－フェニル等のＣ_１－１０ケトン；またはＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５等のＣ_１－１０アミンであってもよい。

式１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｄは、

である。

式１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピペリジン－１，４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、置換されていないピペリジン－１，４－イル：

である。

式１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピペラジン－１，４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、置換されていないピペラジン－１，４－イル：

である。

式３または４等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており、Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合している。

式５等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａは任意に置換されたｐ－フェニレンであり、Ｄは任意に置換されたピペラジン－１，４－イルである。

式６等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａは置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており、Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合している。

式７等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａは任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており、Ｄは任意に置換されたピペラジン－１，４－イルであるか；またはＡは任意に置換されたフェニルであり、Ｄは置換されていないピペラジン－１，４－イルである。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、一般的にＲ^１－２８は、Ｈまたは、０～１２個の原子または０～１０個の炭素原子および０～５個のヘテロ原子を有する置換基等の任意の置換基であってもよく、各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、かつ／または１５ｇ／ｍｏｌ～３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。任意のＲ^１－２８は、ｂ）Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯ、ＣＯ_２、ＣＯＮ、ＮＣＯ_２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ＝Ｃ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２等の１個以上の官能基で、ａ）任意に置換された、もしくはこれらによって、またはこれらと任意に連結された１個以上のアルキル部分を含んでいるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯ_２Ｈ等のアルキル部分のない置換基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１－２８の各々は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１５Ｄａ～３００Ｄａ、１５Ｄａ～２００Ｄａ、１５Ｄａ～１００Ｄａもしくは１５Ｄａ～６０Ｄａの分子量を有し、２～５個の化学元素からなる置換基であり、該化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ^１－２８のいくつかの非限定的な例には、Ｒ^Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ^Ａ、Ｃ_１－３フルオロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、ＮＯ_２、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＣＯＲ^Ａ、ＣＯ_２Ｒ^Ａ、ＯＣＯＲ^Ａ、ＮＲ^ＡＣＯＲ^Ｂ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ等が含まれ得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１－２８は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨＦ_２、ＣＦ_３等のＣ_１－３フルオロアルキル；ＯＨ；ＮＨ_２；メチル、エチル、プロピル異性体（たとえば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体（たとえば、シクロブチルおよびメチルシクロプロピル）、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体等のＣ_１－６アルキル；－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピルの異性体、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－ブチルの異性体、－Ｏ－シクロブチルの異性体、－Ｏ－ペンチルの異性体、－Ｏ－シクロペンチルの異性体、－Ｏ－ヘキシルの異性体、－Ｏ－シクロヘキシルの異性体等のＣ_１－６アルコキシ；－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＨ、－Ｃ_３Ｈ_６－ＯＨ、Ｃ_４Ｈ_８－ＯＨ等のＣ_１－４ヒドロキシアルキル；－ＣＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ_２－Ｃ_３Ｈ_７、－ＣＯ_２－Ｃ_４Ｈ_９等のＣ_２－５－ＣＯ_２－アルキルであってもよい。

任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ^Ａは、独立して、Ｈ、または式をＣ_ａＨ_２ａ＋１有する直鎖または分岐アルキル、もしくは式Ｃ_ａＨ_２ａ－１を有するシクロアルキルを含むＣ_１－１２アルキルであって、ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であってもよく、たとえば、式ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７、Ｃ_４Ｈ_９、Ｃ_５Ｈ_１１、Ｃ_６Ｈ_１３、Ｃ_７Ｈ_１５、Ｃ_８Ｈ_１７、Ｃ_９Ｈ_１９、Ｃ_１０Ｈ_２１等の直鎖もしくは分岐アルキル、または式Ｃ_３Ｈ_５、Ｃ_４Ｈ_７、Ｃ_５Ｈ_９、Ｃ_６Ｈ_１１、Ｃ_７Ｈ_１３、Ｃ_８Ｈ_１５、Ｃ_９Ｈ_１７、Ｃ_１０Ｈ_１９等のシクロアルキル等であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、ＨまたはＣ_１－６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、ＨまたはＣ_１－３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、ＨまたはＣＨ_３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｈであってもよい。

任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ^Ｂは、独立して、Ｈ、または式をＣ_ａＨ_２ａ＋１有する直鎖または分岐アルキル、もしくは式Ｃ_ａＨ_２ａ－１を有するシクロアルキルを含むＣ_１－１２アルキルであって、ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であってもよく、たとえば、式ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７、Ｃ_４Ｈ_９、Ｃ_５Ｈ_１１、Ｃ_６Ｈ_１３、Ｃ_７Ｈ_１５、Ｃ_８Ｈ_１７、Ｃ_９Ｈ_１９、Ｃ_１０Ｈ_２１等の直鎖もしくは分岐アルキル、または式Ｃ_３Ｈ_５、Ｃ_４Ｈ_７、Ｃ_５Ｈ_９、Ｃ_６Ｈ_１１、Ｃ_７Ｈ_１３、Ｃ_８Ｈ_１５、Ｃ_９Ｈ_１７、Ｃ_１０Ｈ_１９等のシクロアルキル等であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、ＨまたはＣ_１－３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、ＨまたはＣＨ_３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、Ｈであってもよい。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－１０シクロアルキルである。Ｒ^１が任意に置換されたＣ_３－１０シクロアルキルである場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の置換基を有し得る。Ｒ^１は任意の置換基を含み得る。いくつかの実施形態では、一部またはすべてのＲ^１の置換基は、０～１０個の炭素原子、および０～１０個のヘテロ原子を有してもよく、各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（但し、少なくとも１個の非水素原子が存在する）、かつ／または分子量が１５ｇ／ｍｏｌ～５００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態では、一部またはすべての置換基は、１５Ｄａ～２００Ｄａ、１５Ｄａ～１００Ｄａ、または１５Ｄａ～５０Ｄａの分子量、および２～５個の化学元素を有し、該化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７、環状Ｃ_３Ｈ_５、Ｃ_４Ｈ_９、環状Ｃ_４Ｈ_７、Ｃ_５Ｈ_１１、環状Ｃ_５Ｈ_９、Ｃ_６Ｈ_１３、環状Ｃ_６Ｈ_１１、環状Ｃ_７Ｈ_１３、環状Ｃ_８Ｈ_１５、環状Ｃ_９Ｈ_１７、環状Ｃ_１０Ｈ_１９等の任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－１０シクロアルキル；ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＯＣ_３Ｈ_７、環状ＯＣ_３Ｈ_５、ＯＣ_４Ｈ_９、環状ＯＣ_４Ｈ_７、ＯＣ_５Ｈ_１１、環状ＯＣ_５Ｈ_９、ＯＣ_６Ｈ_１３、環状ＯＣ_６Ｈ_１１等の、Ｃ_１－１０の任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ_２；ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_２Ｆ_５等のＣ_１－６のフルオロアルキル；ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣ_２Ｆ_５等のＣ_１－６のフルオロアルコキシ；－Ｏ_２ＣＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－Ｏ_２ＣＣ_２Ｈ_５、－ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ_２Ｃ－フェニル、－ＣＯ_２－フェニル等のＣ_１－１０エステル；－ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣ_２Ｈ_５、－ＣＯＣ_３Ｈ_７、－ＣＯ－フェニル等のＣ_１－１０ケトン；またはＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５等のＣ_１－１０アミンである。いくつかの実施形態では、Ｄの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－３Ｏ－アルキル、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１－４ＣＯ－アルキル、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１－４ＣＯ_２－アルキル、ＮＨ_２、またはＣ_１－４アルキルアミノであってもよい。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたビシクロヘプタニルまたは任意に置換されたシクロペンタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたビシクロヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタニル

である。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換されていないビシクロ［２．２．１］ヘプタニル

である。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたシクロペンタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換されていないシクロペンタニル

である。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＯＲ^８、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６アルキルシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＯＣＨ_３、またはＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａはＣＯＣＨ_３である。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ^１ｂは、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６アルキルシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂはＣＨ_３である。

式１、１Ａ、１Ｂ、または１Ｃ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、ＮＲ^９Ｒ^８、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、またはＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、またはＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｃはＣＨ_３である。

式１、５、５Ａ、７、または７Ａ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、Ｒ^８、－ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、またはＣＯＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈ、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ＯＨ、Ｃ_１－６－Ｏ－アルキル、シアノ、もしくはＣ_１－６のジェミナルな－アルキル－Ｏ－アルキル－で任意に置換されたＣ_１－６ヒドロカルビルである。

式１、５、５Ａ、７、または７Ａ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＥ－Ｈｙである。

Ｅ－Ｈｙに関して、Ｅは、結合；Ｃ_１アルキレン，Ｃ_２アルキレン，Ｃ_３アルキレン（－（ＣＨ_２）_３－を含む）、Ｃ_４アルキレン（－（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）－を含む）、またはＣ_５アルキレン等のＣ_１－５アルキレン；またはＣ_１－Ｏ－アルキレン、Ｃ_２－Ｏ－アルキレン、Ｃ_３－Ｏ－アルキレン（－Ｏ－（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）－を含む）、Ｃ_４－Ｏ－アルキレン、もしくはＣ_５－Ｏ－アルキレン等のＣ_１－５－Ｏ－アルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｅは－（ＣＨ_２）_３－である。いくつかの実施形態では、Ｅは－（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）－である。いくつかの実施形態では、ＥはＣ_１－５－Ｏ－アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅは－Ｏ－（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）－である。

Ｅ－Ｈｙに関して、ＨｙはＯＨまたはＨである。いくつかの実施形態では、ＨｙはＯＨである。いくつかの実施形態では、ＨｙはＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＨ、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_１－４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は任意に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は任意に置換されたＣ_１－４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、

である。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＯＨ、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^８、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＲ^８、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＮＲ^８、ＯＣＯＲ^８である。いくつかの実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、ヘテロ原子を含む置換基を有さない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＦである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２ａはＦまたはＨであり、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、およびＲ^２ｄは、Ｒ^２についての上記の基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ａはＦであり、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、およびＲ^２ｄは、Ｒ^２についての上記の基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ａはＨであり、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、およびＲ^２ｄは、Ｒ^２についての上記の基のいずれかである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂはＦまたはＨであり、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、およびＲ^２ｄは、Ｒ^２についての上記の基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂはＦであり、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、およびＲ^２ｄは、Ｒ^２についての上記の基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂはＨであり、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、およびＲ^２ｄは、Ｒ^２についての上記の基のいずれかである。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＯＨ、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^８、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＲ^８、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＮＲ^８、ＯＣＯＲ^８である。いくつかの実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、ヘテロ原子を含む置換基を有さない。いくつかの実施形態では、１、２、３、または４つのＲ^３基はＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａはＨであり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、およびＲ^３ｄは、Ｒ^３についての上記の基のいずれかである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ｂはＨであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃ、およびＲ^３ｄは、Ｒ^３についての上記の基のいずれかである。

式１Ａ、１Ｂ、または１Ｃ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣＨ_３である。

式１Ａまたは１ＣのＺ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｒ^８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、－ＯＲ^８、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^８、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＲ^８、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＮＲ^８、またはＯＣＯＲ^８である。

式１Ａまたは１ＣのＷ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｒ^８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、－ＯＲ^８、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^８、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＲ^８、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＮＲ^８、またはＯＣＯＲ^８である。

任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｒ^８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、－ＯＲ^８、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^８、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＲ^８、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＮＲ^８、またはＯＣＯＲ^８である。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^８はＨであるか、またはＲ^８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはシアノで任意に置換されていてもよいＣ_１－６ヒドロカルビル（Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルケニル等）である。

式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、２Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、５Ａ、６、６Ａ、７、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^９はＨであるか、またはＲ^９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはシアノで任意に置換されていてもよいＣ_１－６ヒドロカルビル（Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルケニル等）である。

任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１２はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１５はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１６はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１８はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１９はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２２はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２３はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２４はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２５はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２７はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２８はＨであり、Ｒ^１－２８の残りの基は、上記の関連する基のいずれかである。

式２Ａ、３Ａ、４Ａ、６Ａ、７Ａ、８、または９等の任意の関連する構造の表現に関して、ＸはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。

式１Ａ、１Ｃ、２、２Ａ、４、４Ａ、６、６Ａ、または８等の任意の関連する構造の表現に関して、ｎは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。

式１Ａ、１Ｂ、または１Ｃで表されるいくつかの化合物について：
Ｒ^１は任意に置換されたＣ_１－６アルキルまたは任意に置換されたＣ_３－１０シクロアルキルであり；Ａは、任意に１－４Ｒ^２、（同一または異なる）置換されたアリール、または任意に１－３Ｒ^２（同一または異なる）置換されたヘテロアリールであり；Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり；Ｒ^１ｃはＨ、ＯＨ、または任意に置換されたヒドロカルビルであり；ＺはＣ（Ｒ^５）_２であり；ＷはＣ（Ｒ^６）_２であり；ｍ＝１または２であり；ｎ＝０、１、または２であり；かつＲ^４は水素またはＲ^４であり、
式１、１Ａ、１Ｂまたは１ＣのＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄの各々は、独立して、Ｈ、または、１個もしくは２個の同一もしくは異なるＲ^７で任意に置換されたＣ_１－６ヒドロカルビルであり、Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり、
式１、１Ａ、１Ｂまたは１ＣのＲ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の各々は、独立して、Ｒ^８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、－ＯＲ^８、Ｃ_１－６ヒドロカルビル、Ｃ_１－６アルコキシ、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^８、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＲ^８、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＮＲ^８、ＯＣＯＲ^８から選択され、Ｃ_１－６ヒドロカルビル、Ｃ_１－６アルコキシ、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^８、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＲ^８、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９ＣＯＮＲ^８、またはＯＣＯＲ^８の各々である。
Ｒ^８およびＲ^９は、独立してＨまたはＣ_１－６ヒドロカルビルであり、Ｃ_１－６ヒドロカルビルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはシアノで任意に置換されていてもよい。

式２または式２Ａ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり、ｎは１または２である。

式３、式３Ａ、または式９等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３である。

式６Ａ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、ＸはＣＨまたはＮであり、ＸがＣＨである場合、Ｒ^２の少なくとも１つはＨではない。

式７Ａ等の任意の関連する構造の表現に関して、ＸはＣＨまたはＮであり、ＸがＣＨである場合、Ｒ^２はＨである。

式７または式７Ａ等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ^１は任意に置換されたビシクロヘプタニルである。

式８等の任意の関連する構造の表現に関して、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり、ｎは１または２である。

式１Ｂ等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。

式１Ａ、１Ｃ、２、２Ａ、４、４Ａ、６、６Ａまたは８等の任意の関連する構造の表現に関して、ｎは１または２であってもよい。いくつかの実施形態では、式１Ａまたは１Ｃで表される化合物のように、ｎは０であってもよい。いくつかの実施形態では、式４または４Ａで表される化合物のように、ｎは３であってもよい。

いくつかの実施形態は、以下の１つ以上を含む。

いくつかの実施形態は、任意に置換された８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（２－フルオロ－４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；任意に置換された８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（３－フルオロ－４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；任意に置換された８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（４－（３－ヒドロキシブチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；任意に置換された８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（４－（３－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；任意に置換された８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（４－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；任意に置換された８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；任意に置換された６－アセチル－８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；任意に置換された６－アセチル－８－シクロペンチル－２－（（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；または任意に置換された６－アセチル－８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－メチル－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；または任意に置換された８－（（２Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（４－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンを含む。

主題の化合物は、ＣＤＫ阻害剤に関連する障害または疾患を治療するために使用され得る。障害の治療には、ヒトまたは動物の障害の診断、治療、軽減、処置、または予防が含まれる。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、乳癌、メラノーマ、腎癌、扁平上皮癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、頸部癌、神経芽腫、骨髄腫、グリオーマ、リンパ腫、および白血病を含み得る。

主題の組成物での使用に好適な添加剤には、例えば、所望の特定の剤形に適した１種以上の担体、結合剤、充填材、ビヒクル、崩壊剤、界面活性剤、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、濃化剤もしくは乳化剤、等張剤、防腐剤、潤滑剤等、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。レミントン薬科学、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ出版社、イーストン、Ｐａ、１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤において使用される様々な担体、およびそれらの調製のための既知の技術を開示している。

主題の組成物は、限定されないが、非経口、静脈内、皮内、皮下、経口、吸入、経皮、局所、経粘膜、直腸、大槽内、膣内、腹腔内、頬、および眼内を含む任意の所望の送達経路のために製剤化され得る。

非経口、皮内、または皮下製剤は、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液または溶液であり得る。許容されるビヒクル、溶液、懸濁液および溶媒には、限定されないが、水または他の滅菌された希釈剤；生理食塩水；リンガー溶液；塩化ナトリウム；モノ－またはジグリセリド等の固定油；オレイン酸等の脂肪酸；ポリエチレングリコール；グリセリン；プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗細菌剤；アスコルビン酸または重硫酸ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩等の緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張性を調整するための薬剤を含み得る。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調整することができる。非経口製剤は、アンプル、ガラスまたはプラスチック製の使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入されてもよい。

注射使用に適切な医薬組成物は、滅菌された注射可能な溶液または分散剤の即時調製のための、滅菌された水性溶液または分散剤、および滅菌された粉末を含み得る。静脈内投与のための、適切な担体には、限定されないが、生理食塩水、静菌水、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、パーシッパニー、ＮＪ）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。溶媒または分散媒には、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適切な混合物が含まれ得る。適切な流動性は、たとえば、レシチン等のコーティングの使用により、分散剤の場合には必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の増殖の予防は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の様々な抗細菌剤および抗真菌剤によりなされ得る。組成物には、たとえば、糖；マンニトール等のポリアルコール；または塩化ナトリウム等の等張剤も含まれ得る。注射可能な組成物の持続的吸収は、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤の添加により向上させることができる。

経口組成物は、不活性希釈剤または食用可能な担体を含み得る。これらは、ゼラチンカプセルに封入されたり、錠剤に圧縮されたりしてもよい。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、以下の成分、または同様の特性の化合物を含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチン等の結合剤；スターチまたはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；ショ糖またはサッカリン等の甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味などの香料。

経口または注射投与に加え、全身投与は経粘膜または経皮手段によってもよい。経粘膜または経皮投与のために、浸透剤を使用し得る。そのような浸透剤は当該分野で一般的に知られており、たとえば、界面活性剤、胆汁塩、フシジン酸誘導体が含まれる。経皮投与は、生理活性物質を含むことができ、当技術分野で一般的に知られているように、軟膏、軟膏、ゲル、またはクリームに製剤化することができる。経粘膜投与は、点鼻スプレーまたは座薬の使用を通じてなされ得る。

主題の化合物は、適切な用量レジメンにしたがって、治療有効量で投与され得る。熟練した技術者に理解されるように、正確な必要量は、対象の種、年齢、および全般的な症状、感染の重度、特定の薬剤および投与方法により、対象によって異なる場合がある。いくつかの実施形態では、望ましい治療効果を得るために、対象の体重に基づいて約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの医薬組成物が、１日１回以上投与される。別の実施形態では、望ましい治療効果を得るために、対象の体重に基づいて約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの医薬組成物が、１日１回以上投与される。

主題の化合物の１日の総用量は、正常な医学的な判断の範囲内で主治医が決定することができる。具体的な患者または対象についての具体的なの治療有効用量レベルは、治療される障害およびその障害の重度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者または対象の年齢、体重、健康全般、性別、食事；投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出率；治療の継続期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬剤；および医療分野でよく知られる他の要因を含む様々な要因に依拠する。

本明細書では、具体的に以下の実施形態が想定される。

実施形態１．
式：

で表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－１０シクロアルキルであり；
Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１ｃはＨであり；
Ａは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｄは、任意に置換されたピペリジン－１，４－イル、または任意に置換されたピペラジン１，４－イルであり；
Ｒ^１１はＲ^８、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、またはＣＯＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立してＨ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ＯＨ、Ｃ_１－６－Ｏ－アルキル、シアノ、もしくはＣ_１－６ジェミナル－アルキル－Ｏ－アルキル－で任意に置換されたＣ_１－６ヒドロカルビルである、
化合物、またはその塩。

実施形態２．
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは１または２である、
実施形態１の化合物、またはその塩。

実施形態３．
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３である、
実施形態１の化合物、またはその塩。

実施形態４．
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
ｎは１、２、または３である、
実施形態１の化合物、またはその塩。

実施形態５．
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ｒ^１は任意に置換されたビシクロヘプタニルであり；
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレンであり；
Ｄは置換されていないピペラジン－１，４－イルである、
実施形態１の化合物、またはその塩。

実施形態６．
式：

でさらに表される化合物であって、
式中、
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
ｎは１または２である、
実施形態１の化合物。

実施形態７．
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ｒ^１は任意に置換されたビシクロヘプタニルであり；
Ａは任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており、Ｄは任意に置換されたピペラジン－１，４－イルである；または、
Ａは任意に置換されたフェニルであり、Ｄは置換されていないピペラジン－１，４－イルである、
実施形態１の化合物、またはその塩。

実施形態８．
Ｒ^１は任意に置換されたシクロペンタニルである、実施形態１、２、３、４、５、６、または７の化合物。

実施形態９．
Ｒ^１は置換されていないシクロペンタニルである、実施形態８の化合物。

実施形態１０．
Ｒ^１は任意に置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、実施形態１、２、３、４、５、６、または７の化合物。

実施形態１１．
Ｒ^１は置換されていないビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、実施形態１０の化合物。

実施形態１２．
Ｒ^１ａはＨである、実施形態１、２、３、８、９、１０、または１１の化合物。

実施形態１３．
Ｒ^１ａはＣＯＣＨ_３である、実施形態１、２、３、８、９、１０、または１１の化合物。

実施形態１４．
Ｒ^１ｂはＨである、実施形態１、２、３、８、９、１０、１１、１２、または１３の化合物。

実施形態１５．
Ｒ^１ｂはＣＨ_３である、実施形態１、２、３、８、９、１０、１１、１２、または１３の化合物。

実施形態１６．
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレンである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５の化合物。

実施形態１７．
Ａは置換されていないｐ－フェニレンである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５の化合物。

実施形態１８．
Ａはフルオロ－ｐ－フェニレンである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５の化合物。

実施形態１９．
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８の化合物。

実施形態２０．
Ｄは置換されていないピペリジン－１，４－イルである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８の化合物。

実施形態２１．
Ｄは任意に置換されたピペラジン－１，４－イルである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８の化合物。

実施形態２２．
Ｄは置換されていないピペラジン－１，４－イルである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８の化合物。

実施形態２３．
Ｒ^１１はＥ－Ｈｙであり、Ｅは、結合、Ｃ_１－５アルキレン、Ｃ_１－５－Ｏ－アルキレン、または

であり、ＨｙはＯＨまたはＨである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、または２２の化合物。

実施形態２４．
Ｅは任意に置換されたＣ_１－５アルキレンである、実施形態２３の化合物。

実施形態２５．
Ｅは（ＣＨ_２）_３－である、実施形態２３の化合物。

実施形態２６．
Ｅは（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）－である、実施形態２３の化合物。

実施形態２７．
ＥはＣ_１－５－Ｏ－アルキレンである、実施形態２３の化合物。

実施形態２８．
Ｅは（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）－である、実施形態２３の化合物。

実施形態２９．
Ｅは

である、実施形態２３の化合物。

実施形態３０．
ＨｙはＯＨである実施形態２３、２４、２５、２６、２７、２８，または２９の化合物。

実施形態３１．
ＨｙはＨである実施形態２３、２４、２５、２６、２７、２８，または２９の化合物。

実施形態３２．

から選択される化合物またはその塩。

実施形態３３．
実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、または３２の化合物を含む、薬学的に許容される組成物。

実施形態３４．
実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、または３２の化合物を含む、薬学的に許容される剤形。

実施形態３５．
有効量の実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、または３２の化合物を投与することを含む、ＣＤＫ阻害剤に関連する障害を治療する方法。

実施形態３６．
前記障害は癌である、実施形態３５の化合物。

実施形態３７．
癌の治療のための医薬の製造における、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、または３２の化合物の使用。

実施形態３８．
前記癌は、乳癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、頸部癌、または白血病を含む、実施形態３６または３７の方法または使用。

実施形態３９．
さらなる治療剤を投与することをさらに含む、実施形態３５の方法。

実施形態４０．
前記さらなる治療剤は、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、免疫調節剤、アルキル化剤、またはホルモンである、実施形態３９の方法。

（実験セクション）
（参照物質）
対照の市販のＣＤＫ阻害剤は、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ社から入手した：パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）－ＨＣｌ（＃Ｓ１１１６）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）（＃Ｓ７１５８）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）（＃Ｓ７４４０）。ＰＤ－０１８３８１２、ＲＯ－３３０６（＃２１７６９９）、およびロスコビチン（＃Ｒ７７７２）は、それぞれＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ社、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、およびＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手した。すべての化合物は、５ｍＭの濃度でＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社）に溶解した（保存溶液）。

（化合物の調製）
以下に記載する合成スキームにおいて、特に明記しない限り、全ての温度は摂氏で表し、全て重量部と重量％で表す。試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ等の業者から購入し、特に明記しない限り、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社からＳｕｒｅ Ｓｅａｌボトルで購入し、そのまま使用した。

以下に説明する反応は、通常、アルゴンまたは窒素の陽圧下で、（特に明記しない限り）周囲温度で、無水溶媒中で行われた。ガラス器具はオーブン乾燥させ、かつ／または加熱乾燥させた。反応は、ＴＬＣによりアッセイし、かつ／またはＬＣ－ＭＳで解析し、出発原料の消費量から判断して終了した。分析用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルでプレコーティングされたガラスプレートである６０ Ｆ２５４ ０．２５ｍｍプレート（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で、および／または市販のエタノール性リンモリブデン酸とともに加熱して可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルでプレコーティングされたガラスプレートである６０ Ｆ２５４ ０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化した。

ワークアップは、通常、特に明記しない限り、反応溶媒または抽出溶媒で反応容量を２倍にし、その後、抽出量の２５％の体積の指定の水溶液を用いて洗浄することにより行った。生成物溶液は、濾過およびロータリーエバポレーターでの減圧下での溶媒の蒸発の前に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４および／またはＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で除去した溶媒として記録した。カラムクロマトグラフィーは、陽圧下で、２３０～４００メッシュのシリカゲルを用いて行われた。

^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルおよび^１３Ｃ－ＮＭＲは、４００ＭＨＺで作動するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ－ＶＸ４００機器で記録した。参照標準としてクロロホルム（プロトンについて７．２７ｐｐｍ、炭素について７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ_３ＯＤ（プロトンについて３．４および４．８ｐｐｍ、炭素について４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ－ｄ_６（プロトンについて２．４９ｐｐｍ）、または内部テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を適宜使用して、ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ_３溶液（ｐｐｍで報告）として得た。他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じて使用した。

開示の化合物は、当該分野で知られる手順を用いて作ることができる。以下の反応スキームは典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もこれらの化合物を調製するために使用するのに適している場合があることを認識するであろう。たとえば、当業者は、必要な試薬の変更は、以下に概説する合成方法の適切な段階で行うことができることを認識するであろう。反応には、出発原料の消費量のモニタリングが必要な場合があり、限定されないが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）を含む多くのモニタリング法がある。当業者は、以下に示す実施例に明記される任意の合成法は、他の非限定的な方法に適宜代替され得ることを理解するであろう。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン類似体は、スキーム１よび２に示す一般的な経路で調製される。スキーム１に示すように、市販の４－クロロ－２－メチルチオ－５－ピリミジンカルボン酸エチルエステル（１）を、トリエチルアミン含有ＴＨＦ中の一級アミンと縮合すると、構造２の中間体が得られる。水素化リチウムアルミニウムを使用してエステル２をアルコール３に還元した後、ＭｎＯ_２で再酸化すると、アルデヒド４が得られる。アルデヒド４とＴＨＦ中の(カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランを還流下で反応させると、目的物ではない（Ｅ）－アクリル酸エステル５が得られ、これをＤＢＵの存在下で加熱することにより、閉環しながら好都合に異性化され、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジンのコア分子６を得ることができる。化合物６中の硫化メチルを（＋／－）－トランス－２－（フェニルスルホニル）－３－フェニルオキサジリジンまたはｍ－クロロ過安息香酸で酸化すると対応するスルホキシド７またはスルホン８を得ることができる。Ｃ２－位へのアミンの導入は、スルホキシドまたはスルホンを、溶媒の存在下または非存在下で、２当量以上の芳香族アミンのようなアミンと１００℃～１７５℃の温度に加熱することで達成され、一般構造９を得ることができる。

スキーム２に示すように、水酸化アンモニウムで合成のステップ１を行う場合、スキーム１に示す化合物６の合成と同様に化合物１４を製造することができる。中間体１４は、オキサジリジンで酸化され、１５および／または１６を形成し、これはその後芳香族アミンと反応して類似体１７を生成し、次にこれが水素化ナトリウムおよびハロゲン化アルキルでの処理によりＮ８でアルキル化され、目的物１８を生成した。あるいは、化合物１４をＮ８でアルキル化して構造６を得、その後酸化して７および／または８とし、これはその後アミンで処理され、目的物１８を生成した。

（実施例１）
化合物の例は、これらの経路のいくつかにより調製することができ、以下に詳述する。ＰＳ００４の合成例の１つを以下のスキーム３に示す。

ステップ１：化合物１９の調製
テトラヒドロフラン（約０．３Ｍ）中の４－クロロ－２－メタンスルファニルピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（１）（１当量）の室温溶液に、トリエチルアミン（３当量）を加え、続いて（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン（過剰量）を加える。溶液を約３０分間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、クロロホルムと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分けられる。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１９を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用する。

ステップ２：化合物２０の調製
テトラヒドロフラン（約０．４Ｍ）中の化合物１９（１当量）の溶液を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．６当量）の室温懸濁液に滴下して加える。１０分後、水および１５％ ＮａＯＨで注意深く反応をクエンチし、混合物を約１．５時間撹拌する。濾過により白色沈殿をを除去し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、１：１ ヘキサン：酢酸エチルを加える。固体を回収し、化合物２０を得る。

ステップ３：化合物２１の調製
クロロホルム中（約０．０５Ｍ）中の化合物２０（１当量）に酸化マンガン（約７当量）を加える。懸濁物を室温で約２時間撹拌し、さらに酸化マンガン（約２等量）を加える。約４～５時間撹拌を続ける。セライトを通して混合物を濾過し、クロロホルムで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、化合物２１を得る。

ステップ４：化合物２２の調製
テトラヒドロフラン（約０．３Ｍ）中の化合物２１（１当量）の室温溶液に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１．３当量）を加える。反応混合物を還流で約７０分間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、化合物２２を得る。

ステップ５：化合物２３の調製
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７当量）中の化合物２２（１当量）の室温溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス－７－エン（１．１５当量）を加える。反応混合物を還流で一晩加熱し、その後室温に冷却する。得られた固体を濾過により回収し、１：１ ヘキサン：酢酸エチルで洗浄して化合物２３を得た。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンを加えると固体が形成され、それを回収し、ヘキサンで洗浄し、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、さらなる量の表題生成物２３を得る。

ステップ６：化合物２５の調製
クロロホルム（０．１Ｍ）中の化合物２３（１当量）の室温溶液に、（＋／－）－トランス－２－（フェニルスルホニル）－３－フェニルオキサジリジン（１．２当量）を加える。溶液を室温で一晩撹拌し、その後真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルで処理して固体を得、これを濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して化合物２５を得る。

ステップ７：ＰＳ００４の調製
化合物２５（１当量）に、１当量超のアミン２７を加え、反応混合物を１００℃～１７５℃で１時間未満加熱する。典型的なワークアップでは、冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて炭酸水素ナトリウム溶液で水性洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥させる。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化することにより、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的物ＰＳ００４を得る。

ＰＳ００２、ＰＳ００３、ＰＳ００５、ＰＳ００６、ＰＳ００７、ＰＳ０１６等の他の類似体化合物、および本明細書に記載される他の化合物は、たとえば、以下に示す任意に置換されたいくつかの試薬で、市販されているもの、または当分野で利用可能な合成方法を用いて合成されたものを使用して同様に製造することができる。場合によっては、合成中に試薬の特定の基の保護および脱保護が必要である。

たとえば、上記の芳香族アミンの１つは、以下のスキームＡに示すように調製することができ、または購入することができる。この場合、Ｂｏｃ保護置換アニリン（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）は、合成中に試薬として使用され、Ｂｏｃ－保護基は合成後に除去される。他の置換アニリンは、適切な試薬を使用して同様に調製することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン類似体は、スキーム４、５、および６で説明する一般的な経路で調製される。スキーム４に示すように、化合物２９は、スキーム１に記載された方法にしたがって作ることができる化合物４から、試薬２８で処理することにより調製することができる。化合物２９のヒドロキシ基をケトンに酸化して、化合物３０を作ることができる。化合物３０中の硫化メチルをオキサジリジンで酸化すると、対応するスルホキシドまたはスルホンが得られ、これを加熱条件下でアミンに置換すると、化合物３１が形成される。置換された４－アミノピリミジン３１のＣ５位のケトンに、試薬３２の処理とともにウィッティヒ、ホーナー・ワズワース・エモンス、クネーフェナーゲル、またはエノレートアニオン化学等の類似の化学反応を行うと、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジノン環系のＣ５－Ｃ６二重結合を導入することができる（位置は下記参照）。

これらの反応は、ＮａＨ、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＨＭＤＳ等の適切な塩基を使用して、当業者によく知られているであろう条件下で進行する。二重結合の配置が、新たに形成された二重結合を挟んでピリミジン環およびエステル基がシス関係に配置されるようなものである場合、目的物３３を形成するための閉環は、通常、反応条件下で自然に起こる。さもなければ、適切な有機溶媒中で、１００℃未満の温度に穏やかに加熱することにより、閉館を促進する必要がある場合がある。二重結合の形状が、二重結合を挟んでピリミジンおよびエステルがトランス関係に配置されるようなものである場合、たとえば、ＤＢＵ中で１００℃と２００℃の間の温度に加熱、または当業者によく知られているであろう条件下でのヨウ素等のラジカル源およびＵＶ光での処理による二重結合の異性化により、閉環が起こる。環形成および側鎖導入の順序は、以下のスキーム５に示されるものと同様に、逆であってもよい。

あるいは、スキーム５に示すような本開示の化合物の合成は、当該分野で知られる方法を使用して作ることができる置換された２－クロロ－ピリミジン中間体３４を介して進行する。化合物３５は、３４のＣ５位のケトンと試薬３２とのウィッティヒ、ホーナー・ワズワース・エモンス、クネーフェナーゲル反応、続いて上記のような自然に起こる閉環により作られる。化合物３５のＣ２側鎖の導入は、通常、［（ｔ－Ｂｕ）_２Ｐ（ＯＨ）］_２ＰｄＣｌ_２（ＰＯＰｄ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、またはＰｄ_２ｄｂａ_３と、ＢＩＮＡＰ、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、または類似のホスフィンベースのＰｄリガンド等の適切なリガンドによる触媒作用で進行し、目的物３３が生成する。

スキーム６に示すような本開示の化合物を調製するための別の代替的な経路は、上記のように作ることができる中間体３１を通じて進行し得る。ウィッティヒ、ホーナー・ワズワース・エモンス、クネーフェナーゲル反応を介した試薬３６での化合物３１の処理、および自然に起こる閉環により、Ｃ_６位の置換がないピリド［２，３－ｄ］ピリミジノン３７を形成することができる。３７のＣ_６位へのＢｒの導入は、ＮＢＳの処理により達成することができ、３８が形成される。試薬３９および触媒を用いて、化合物３８でスティルカップリング反応を行うことにより化合物４０を形成することができ、これをＨＣｌで処理して、Ｃ_６位にケトン置換基を形成し、目的物４１を得ることができる。スキーム６のスティル反応は、通常は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、およびＰｄＣ１_２（ＰＰｈ_３）_２等の試薬を用いたパラジウム触媒下で行う。典型的な溶媒には、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびトルエンが含まれ、反応の間、１００～２００℃の範囲の温度に加温してもよい。

（実施例２）
化合物の例は、上述のこれらのいくつかの経路により調製することができる。ＰＳ００９の合成の一例を、以下のスキーム７に示す。

市販の化合物１から開始して、Ｃｌをアミン４２で置換して化合物４３を得る。４３のエステル基は、その後ヒドロキシ基に還元され、４４を形成する。４４のヒドロキシ基はその後アルデヒド基に酸化され、４５を形成する。４５のアルデヒドは、その後２ステップ合成を介してケトンに変換され、４８を形成する。化合物４８は、ウィッティヒ、ホーナー・ワズワース・エモンス、クネーフェナーゲル反応および自然に起こる閉環を介して４９に変換されることができる。４９のＣ_６位にＢｒを導入して５０を形成後、５０のメチルスルフィド基は、その後試薬２４で酸化され、スルホキシドおよび／またはスルホンを形成し、これがその後アミン５３により置換されて５４を形成する。化合物５４は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のパラジウム触媒の存在下での試薬３９とのスティルカップリングを介して５５に変換されることができる。最後に、５５のＨＣｌ処理により、所望の化合物ＰＳ００９が生成する。

ＰＳ００８、ＰＳ０１０等の本明細書に記載される他の化合物は、適切な試薬を用いて、スキーム７に記載された方法を用いて同様に作ることができる。場合によっては、合成中に試薬の特定の基の保護および脱保護が必要である。

（生物学的アッセイおよび試験結果）
（細胞株および細胞培養）
以下のヒト腫瘍細胞株は、全て網膜芽細胞腫（Ｒｂ）－ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔであり、本研究で使用された：ＭＤＡ－ＭＢ２３１（乳癌）、ＭＤＡ－ＭＢ４５３（乳癌）、Ｕ８７ＭＧ（神経膠芽細胞腫）、およびＨ４６０（肺癌）。Ｒｂ欠損細胞のＭＤＡ－ＭＢ４６８（乳癌）およびＳＷ１７８３（神経膠芽細胞腫）も、ＭＣＦ１０Ａ非形質転換乳腺上皮細胞株と同様に、本研究に含まれた。腫瘍細胞株は、細胞株に応じて１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭまたはＰＲＭＩ－１６４０培地で維持した。ＭＣＦ１０Ａ細胞は、完全乳腺上皮増殖培地（ＭＥＧＭ、Ｌｏｎｚａ）で増殖させた。細胞株は、ＧｅｎｅＰｒｉｎｔ（登録商標）１０ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）での短いタンデム反復（ＳＴＲ）遺伝子プロファイリングにより確認された。

（キナーゼプロファイリング）
２７種のタンパク質キナーゼを用いた化合物のキナーゼプロファイリングが行われた。各化合物について、ＩＣ_５０の決定に使用するための最高濃度（５０μＭ）の１００×ストック溶液として、１００％ＤＭＳＯ中の２００μＭのストック溶液（５ｍＭ）を準備した。半対数希釈が段階的に行われ、２７種のキナーゼに対して単回で試験した：ＡＫＴ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ１／ＣｙｃＡ２、ＣＤＫ１／ＣｙｃＢ１、ＣＤＫ１／ＣｙｃＥ１、ＣＤＫ１２／ＣｙｃＫ、ＣＤＫ１９／ＣｙｃＣ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ２、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ１、ＣＤＫ３／ＣｙｃＣ、ＣＤＫ３／ＣｙｃＥ１、ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ１、ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ３、ＣＤＫ５／ｐ２５ＮＣＫ、ＣＤＫ５／ｐ３５ＮＣＫ、ＣＤＫ６／ＣｙｃＤ１、ＣＤＫ６／ＣｙｃＤ３、ＣＤＫ７／ＣｙｃＨ／ＭＡＴ１、ＣＤＫ８／ＣｙｃＣ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＫ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ２、ＥＲＫ１、ＨＩＰＫ２、ＰＣＴＡＩＲＥ１／ＣｙｃＹ、ＰＩＭ１。ＩＣ_５０値を以下の表１にまとめる。より低いＩＣ_５０値は、キナーゼと化合物の間のより高い結合親和性と相関がある。

表１に示すように、試験された化合物のほとんどはＣＤＫおよびＣＤＫ６に対して高い親和性を示し、それらのいくつか（ＰＳ００８、ＰＳ００９、およびＰＳ０１６等）はＣＤＫ１／２に対して更なる親和性を示した。ＰＳ００６、ＰＳ００１０、およびＰＳ０１６は、ＣＤＫ５に対する親和性もあった。ＰＳ００５およびＰＳ００７は、他の多くのＣＤＫファミリーのメンバーと結合するようである。

（細胞培養、ＧＩ５０および細胞増殖解析）
すべてのヒト癌細胞株（表２）は、米国培養細胞系統保存機関から入手し、１０％ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ）を添加したＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）またはＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｓｉｇｍａ）で維持した。非形質転換ＭＣＦ１０細胞株は、ＭＥＧＭ乳腺上皮細胞増殖培地（Ｌｏｎｚａ）で維持した。不死化マウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ）は、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭで維持した。

（増殖アッセイ：ＧＩ_５０値の決定）
ＧＩ_５０（５０％増殖阻害濃度）を決定するために、細胞を２０～４０％コンフルエントで９６穴プレートに播種し（各細胞株についてあらかじめ最適化された１０，０００～２０，０００細胞／ウェル）、１０μＭ～０．０３３μＭの範囲の１１の濃度で阻害剤を処理した。４８時間後に細胞をＰＦＡ４％で１５分間固定し、１０μｇ／ｍｌ Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で３０分間固定し、ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を、ハイコンテントスクリーニングシステム（Ｏｐｅｒａ Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、２０Ｘドライ対物レンズ（３０フィールド／ウェル）を使用して撮像した。Ｏｐｅｒａソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）により細胞数を決定し、データをＳＰＳＳソフトウェアでさらに処理した。ＧＩ_５０は、Ｐｒｉｓｍ６（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）の用量反応阻害ツールを用いて、ＩＣ_５０の絶対値を推定することにより算出した。

Ｃｄｋ欠損ＭＥＦを１０ｃｍディッシュに３連で撒き（１００，０００個／ウェル）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株で事前に決定したＧＩ_５０に基づき指定された濃度の選択された化合物で処理した。処理後３日および６日で、光学顕微鏡で細胞を数えて、各条件での相対的な細胞増殖を推定した。

ＰＳ００９とパルボシクリブの抗増殖効果の詳細な比較のために、いくつかの乳癌細胞株を、両方の阻害剤で、それぞれのＧＩ_５０（参照としてＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株で決定）で６日間にわたって処理した。相対的な細胞増殖は、６日目に処理細胞対ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理された細胞の細胞数を数えることにより算出した。

（主題の化合物はヒト癌細胞株の増殖を抑制する）
主題の化合物の細胞増殖阻害は、複数のヒト癌細胞株と、野生型網膜芽細胞腫タンパク質で試験した：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（乳癌）、Ｕ８７－ＭＧ（神経膠芽腫）、Ｈ４６０（肺癌）；およびＭＣＦ１０（非形質転換ヒト細胞の例として）および変異細胞。表３は、このヒト癌細胞株セットで試験した化合物の増殖５０％減少に必要な増殖阻害濃度（ＧＩ_５０）をまとめたものである。表３に示すように、ＰＳ００２を除くほとんどの主題の化合物は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、ＲＯ－３３０６、またはＰＤ－０１８３８１２（参照化合物）等の臨床的に既知のＣＤＫ４／６阻害剤と同程度の効力で細胞増殖を抑制した。

（細胞周期解析）
細胞を６ｃｍディッシュで増殖させ、指示化合物をＧＩ_５０濃度で２４時間処理した。トリプシン処理により細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、冷却した７０％エタノールで固定した。細胞を、３７℃で３０分間２５０μｇ／ｍｌ ＲＮａｓｅ（Ｑｉａｇｅｎ）で処理し、１０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ）で染色した。細胞周期は、ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ Ａｎａｌｙｚｅｒを用いてフローサイトメトリーにより解析した。細胞周期プロファイルを作成し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで解析した。

（フローサイトメトリー）
指示化合物での処理後、数回のトリプシン処理により細胞を回収し、その後冷却した７０％エタノールで固定した。ＤＮＡ含有量は、ヨウ化プロピジウム（１０μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）での染色により決定した。データ収集はＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行い、ＦｌｏｗＪｏを府とウェアを用いて解析した。

現在のＣＤＫ４／６阻害剤は、細胞がＳ期に入るのを阻害することで増殖を抑制する。ＤＮＡ含有量に関する細胞周期分析では、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブで処理した細胞において、ＣＤＫ４／６活性の抑制と一致する強固なＧ０／Ｇ１相の停止が確認された（図１）。一方、ＰＤ－０１８３８１２は、Ｇ２／Ｍ停止または４倍体形成につながる有糸分裂の欠陥を示唆する４ＮのＤＮＡ含有量の細胞を停止させた。ＰＳ００８およびＰＳ００９は、ＣＤＫ４／６特異的阻害剤と同様にＧ０／Ｇ１での細胞蓄積を誘導した一方、ＰＳ００３、ＰＳ００６、またはＰＳ０１６等の他のＰＳ化合物は４ＮのＤＮＡ含有量により検出されるようにＧ２／Ｍ停止を誘導した。ＰＳ００４、ＰＳ００５、ＰＳ００７およびＰＳ０１０は、Ｇ１とＧ２／Ｍ期の両方の細胞蓄積を引き起こす混合型表現型を示した。ＰＳ００５、ＰＳ００７およびＰＳ０１０等のいくつかの化合物は、ｓｕｂ－Ｇ１蓄積の増加で示されるように、細胞死を引き起こした（図１）。

（老化アッセイ）
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を６穴プレートに播種し（６５，０００細胞／ウェル）、選択された化合物で、それぞれのＧＩ_５０で処理した。処理後３、７、および１４日に、Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ β－Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）で３７℃で一晩染色した。青く着色した老化細胞を光学顕微鏡で数えた。培地および化合物は３日毎に更新した。

細胞周期の停止は、老化誘導の場合、不可逆的である場合がある。細胞老化は、平坦な細胞形態、ｐＨ６．０での老化関連ベータ－ガラクトシダーゼ（ＳＡ－βＧＡＬ）の陽性染色、ＤＮＡ損傷、および特異的分泌表現型を含むいくつかの非排他的特徴により定義される。主題の化合物による老化誘導を試験するために、様々な阻害剤に短期間（３日間）または長期間（１４日間）暴露した後、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞をＳＡ－βＧＡＬで染色した。図２および３に示すように、とりわけＰＤ－０１８３８１２、ＰＳ００３、ＰＳ００６、ＰＳ００８、ＰＳ００９が、参照ＣＤＫ４／６阻害剤と比較して、高い効率で老化を示すＳＡ－βＧＡＬ染色を高レベルで誘導した。

（抗体およびイムノブロッティング）
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１およびＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株に対応するＧＩ_５０を用いて指示化合物で処理し、４８時間後にＬａｅｍｍｌｉバッファー（６０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ ６．８、１０％グリセロール、２％ＳＤＳ）に溶解した。ＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質濃度を決定した。全細胞ライセート（２５μｇ）をＴＧＸ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ４－１５％ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓアクリルアミドゲル（ＢｉｏＲａｄ）で分離し、ニトロセルロースメンブレン（ＢｉｏＲａｄ）に転写し、以下の特異抗体を用いてプローブした：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈのβ－アクチン；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅのリン酸化ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）；ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎの網膜芽細胞腫；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇのリン酸化Ｒｂ（Ｓ８０７／８１１）およびサイクリンＢ；ならびにＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのサイクリンＡ、ｐ２１およびＦＯＸＭ１。

（主題の化合物はＣＤＫ４／６活性のみに依存するわけではない）
上記の表１に示すように、ほとんどの化合物が、ＣＤＫ２を含む他のＣＤＫに加え、ＣＤＫ４／６に高い親和性で結合する。ＣＤＫ２対ＣＤＫ４またはＣＤＫ６に対する主題の化合物の相対的な機能依存性をさらに検討するために、ＰＳ００４、ＰＳ００６、およびＰＳ００９の特異的な効果を、Ｃｄｋ２ノックアウト、Ｃｄｋ４；Ｃｄｋ６二重ノックアウト、Ｃｄｋ２；Ｃｄｋ４；Ｃｄｋ６三重ノックアウトマウスから得たＣＤＫ欠損マウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦｓ）で試験した。図４は、様々な化合物への暴露後のＭＥＦ培養の相対細胞数を示す。参照化合物パルボシクリブは、Ｃｄｋ４；Ｃｄｋ６ダブルノックアウト細胞で細胞増殖を減少させなかったことから、抗増殖効果を発揮するためにＣＤＫ４／６活性（図４の緑のカラム）に強く依存していることが示唆された。主題の化合物は、しかし、Ｃｄｋ４；Ｃｄｋ６欠損細胞（緑のカラム）の細胞増殖を効果的に阻害し、Ｃｄｋ２；Ｃｄｋ４；Ｃｄｋ６三重変異細胞（紫のカラム）をある程度抑制したことから、ＣＤＫ２および他の関連キナーゼの活性にある程度依存していることが示唆された。

ＣＤＫ４／６キナーゼは、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲＢ）をリン酸化し、転写に対する抑制活性を解除することで細胞周期の進行を駆動する。したがって、ｐＲＢ欠損細胞ではＣＤＫ４／６活性とは無関係に細胞周期転写が誘導されるため、ＣＤＫ４／６特異的阻害剤は効果がない。主題の化合物が、機能的なｐＲＢの存在にどの程度依存するのかを評価した。ｐＲＢ野生型およびｐＲＢ欠損型の、乳癌および神経膠芽腫を代表する２組のヒト癌細胞株を試験した。以下の表４に示すように、予想通り、ｐＲＢ変異細胞とｐＲＢ機能保有細胞を比較すると、パルボシクリブは、脳腫瘍（１９．９対５．７μＭ）および乳癌（９．５対１．７μＭ）の両方においてＧＩ_５０の著しい上昇を示した。ＰＳ００４もｐＲＢ欠損の神経膠芽腫細胞ではより非効率的であったが、ｐＲＢ欠損およびｐＲＢ野生型の乳がん細胞を比較すると同等の効果を示した。最後に、ＰＳ００６およびＰＳ００９は、ｐＲＢ欠損またはｐＲＢ能の高い脳腫瘍および乳癌細胞において同程度有効であったことから、この腫瘍抑制因子の存在には依存しないことが示唆された。これらのデータと一致して、ＤＮＡ含有量分析では、ほとんどの化合物によってｐＲＢ欠損腫瘍細胞がＧ２／Ｍ（４Ｎ）細胞で効率的に停止したことから、これらの主題の化合物が、Ｇ１チェックポイントが阻害された細胞で他のＧ０／Ｇ１非依存性活性を標的としている可能性を示唆している。

パルボシクリブは、非内腔乳癌細胞株と比較した場合に、内腔様細胞においてより強力な抗増殖効果をもたらすことが知られており、これは、内腔細胞における活性ｐＲＢシグナルが存在し、それによりＣＤＫ４／６活性への強力な依存性を誘導するためであると考えられる。したがって、既知のＣＤＫ４／６阻害剤と比較して、乳がん細胞株のパネルで、対象化合物の阻害範囲が広いかどうかを確認するために試験した。図５は、内腔様（ＺＲ７５－１、Ｔ４７ＤおよびＭＣＦ７）と非内腔（ＨＣＣ１１４３、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＢＴ５４９、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８）の両方のヒト乳癌細胞株のパネルの、パルボシクリブまたはＰＳ００９での処理の５日後の相対的な細胞増殖を示す。非内腔細胞４株のうち２株はパルボシクリブに耐性があり、これらの細胞におけるｐＲＢの変異と一致する一方、ＰＳ００９は、ｐＲＢ変異内腔細胞を含む、内腔および非内腔の両方の乳がん細胞を効率的に阻害することができたことから、ＰＳ００９は既知のＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブより広い範囲を有し、抗増殖効果をもたらすためにＰＳ００９は機能的なｐＲＢ経路に依存しないことが確認された。

さらに、サイクリンＡおよびＢ、ＦＯＸＭ１、および細胞周期阻害因子ｐ２１^Ｃｉｐ１等の細胞周期の進行に関与する様々なタンパク質のレベル、およびｐＲＢ（セリン８０７）とヒストンＨ３（セリン１０）のリン酸化状態を生化学的に評価した。図６に示すように、ＰＳ００９およびパルボシクリブ（または短く「パルボ」）での処理により、ｐＲＢリン酸化の強力な阻害を引き起こし、ほとんどの細胞周期マーカーのレベルを減少させた一方、他の化合物では、これらの欠陥はそれほど劇的ではなかった。

（選択された主題の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの評価）
組織学的解析のために、マウスの組織およびヒトの異種移植片を１０％緩衝ホルマリン（Ｓｉｇｍａ）で固定し、パラフィンワックスに包埋した。３または５μｍの厚さの切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。リン酸化Ｒｂに対する特異抗体（Ｓｅｒ８０７／８１１；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＫｉ６７（ＤＡＫＯ）を用いて、さらなる免疫組織化学試験を行った。

（腫瘍異種移植片）
胸腺欠損ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／ＥＮＶＩＧＯから提供された６週齢のメス）に、１００μｌ ＰＢＳ－０．１％グルコース中の５×１０^６個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を両脇腹に皮下注射した。注射からおおよそ２週間後、腫瘍が１００ｍｍ^３に達したときに、マウスを６つの異なる治療群（８マウス／群）に無作為に振り分けた：ＤＭＳＯ（ＰＳ化合物のビヒクル）、ＰＳ００４、ＰＳ００６、ＰＳ００９、乳酸バッファー（パルボシクリブのビヒクル）、およびパルボシクリブ。ＤＭＳＯ（、ＰＳ００４、ＰＳ００６、およびＰＳ００９はゴマ油で希釈し、２週間の間、１００ｍｇ／Ｋｇで、週に２回腹腔内投与した。パルボシクリブは、乳酸バッファー（５０ｍＭ乳酸ナトリウム、ｐＨ４）に溶解し、１００ｍｇ／Ｋｇ、５日／週で経口投与により送達し、続いて２日間薬剤投与を休み、これを１２日間行った。カリパス測定器を用いて腫瘍の増殖をモニターし、腫瘍サイズは以下の式を用いて推定した：腫瘍体積（ｍｍ^３）＝ｄ２・Ｄ／２、ｄおよびＤは、それぞれ最小径および最大径（ｍｍ）である。処理完了後、マウスを犠牲にし、腫瘍を摘出し、重量を測定し、組織学的解析のために固定した。

（統計解析）
Ｐｒｉｓｍ６（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を用いて統計解析を行った。比較データのすべての統計試験は、それぞれ２群間またはそれ以上の群間の差分比較のために、両側で対応のないスチューデントのｔ検定またはＡＮＯＶＡを用いて行った。ｐ＜０．０５のデータは統計的に有意であると考えられる（＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１）。

（主題の化合物の有効性）
ｉｎ ｖｉｖｏでの評価のために、まず、主題の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの標的関与を試験した。骨髄、腸、および脾臓でのリン酸化ＲＢ染色は、特にＰＳ００４およびＰＳ００９で処理した後、ｉｎ ｖｉｖｏでの明らかなＲＢ標的阻害を示した（図７）。

その後、予めＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞を皮下注射したマウスに処理することにより、主題の化合物の治療効果を試験した。パルボシクリブ（経口投与）を参照として使用し、腫瘍が明らかになった時点で、主題の化合物ＰＳ００４、ＰＳ００６およびＰＳ００９を腹腔内注射した。これらの場合の１００ｍｇ／ｋｇ用量の投与量を、合計２週間の処理で、１週間に２回の頻度で投与した。２週間の処理の間、主題の化合物ＰＳ００４および参照化合物パルボシクリブは、それらのそれぞれの対照と比較して、腫瘍増殖および腫瘍重量を有意に減少させ（図８Ａおよび８Ｂ）、一方、化合物ＰＳ００６およびＰＳ００９は、胃パン的な腫瘍倍数増殖および最終的な腫瘍重量により決定される抗腫瘍効果をもたらさなかった。

バイオマーカー解析により、ＰＳ００６とパルボシクリブの両方が、異種移植片のリン酸化ＲＢレベルを有意に減少させ、一方、ＰＳ００４およびＰＳ００９もリン酸化Ｒｂのリン酸化を減少させるが、統計的有意差には至らないことが明らかになった（図９Ａ）。さらに、ＰＳ００４またはパルボシクリブでの処理によりＫｉ６７レベルがわずかに減少するが、これらのデータは統計的有意差には至らなかった（図９Ｂ）。

（主題の化合物の溶解度および安定性）
試験されたいくつかの主題の化合物について、ｉｎ ｖｉｖｏで観察された活性が一般的に低い、または欠如していることを考慮して、これらの化合物の溶解度および安定性をｉｎ ｖｉｖｏで試験した。表５に示すように、パルボシクリブは、ｉｎ ｖｉｖｏで概ね可溶で安定である一方、主題の化合物はｉｎ ｖｉｖｏで良好な溶解性または安定性を維持するための化学製剤に明らかな欠陥があることを示す。特に、ＰＳ００６およびＰＳ００９は、非常に不安定かつ不溶であり、ｉｎ ｖｉｖｏでのそれらの低い活性を説明することができる。

したがって、試験されたいくつかの主題の化合物について、ｉｎ ｖｉｖｏで観察された低い活性または活性の欠如は、それらの低い溶解性、および／または低い安定性に起因すると考えられる。したがって、このような化合物を現在の製剤でｉｎ ｖｉｖｏでの評価は困難である。また、シクロデキストリンとの組み合わせ等の他の製剤が、主題の化合物の溶解性、および／または安定性を改善し、ｉｎ ｖｉｖｏで有利またはより優れた効力をもたらす可能性があると考えられている。

（ｉｎ ｖｉｖｏでの毒性評価）
毒性の研究のために、胸腺欠損ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／ＥＮＶＩＧＯから提供された６週齢のメス）を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＰＳ化合物（ＰＳ００４、ＰＳ００６およびＰＳ００９）で処理した。ストック溶液をゴマ油で１０ｍｇ／ｍｌに希釈し、２週間の期間の間、１週間に２回、２つの用量（５０または１００ｍｇ／Ｋｇ）で腹腔内投与した（３マウス／群）。処理後、マウスを犠牲にし、重量を測定し、いくつかの組織（肺、腸、骨髄および脾臓）を摘出し、組織学的試験のために１０％緩衝ホルマリンで固定した。血球数は示差血液分析装置（Ａｂａｃｕｓ、Ｄｉａｔｒｏｎ）で分析した。

選択された化合物の毒性を評価するために、健康なメスの胸腺欠損ヌードマウスに、まず、ＰＳ００４、ＰＳ００６、ＰＳ００９、およびＰＤ－０１８３８１２（各５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）を、２週間の間、１週間に２回腹腔内注射し、エンドポイントで様々なパラメータを測定した。参照化合物ＰＤ－０１８３８１２は、対照ＤＭＳＯと比較した場合に、有意な体重減少を誘導し、総白血球またはリンパ球のレベルを低下させた（図１０）。ＰＳ００９は体重減少を引き起こしたが、血球数には異常がなく、一方、ＰＳ００４はリンパ球数を減少させたが、他の明らかな変化はなかった。ＰＤ－０１８３８１２（６マウス中６匹）およびより少ないＰＳ００４（６マウス中４匹）の両方は、肺に多量の出血を誘発する肺毒性を誘発した。ＰＳ００６およびＰＳ００９は、各化合物について試験した６マウス中１匹で浮腫を伴う肺出血を誘発した。さらなる病理組織学的な解析により、ＰＤ－０１８３８１２およびＰＳ００４処理マウスでの腸の異常有糸分裂像、および骨髄の低形成／反応性、ならびにＰＤ－０１８３８１２、ＰＳ００４またはＰＳ００６処理マウスの脾臓の活発な髄外造血も明らかになった。

（主題の化合物の利点）
ＣＤＫ４／６の阻害はホルモン陽性ＨＥＲ２陰性進行乳がんにおいて重要な治療可能性があり、最近、３つの特異的阻害剤が臨床使用のために承認された。しかし、これらの阻害剤はホルモン陰性乳癌腫瘍において比較的効果的でなく、他の腫瘍型でのそれらの想定される使用は、まだ前臨床または臨床評価段階である。ＣＤＫファミリーが２０の異なるキナーゼにより構成され、異なるファミリーメンバー間で相補的な役割が期待されるため、ＣＤＫ４／６を特異的胃に阻害する阻害剤の適用は限定的であるかもしれない。

本明細書に記載される一連の主題の化合物は、パルボシクリブ等の既知のＣＤＫ４／６阻害剤により達成されるのと同様に、ＣＤＫ４／６キナーゼに対する相対的な特異性、およびｉｎ ｖｉｔｒｏでの有意な効力を示す。さらに、主題の化合物のいくつかは、特定の状況で治療可能性が提案されているＣＤＫ２またはＣＤＫ９等の他の関連するＣＤＫと結合することができる。パルボシクリブおよびリボシクリブ等の特異的な阻害剤は、乳癌を治療するためにホルモン治療と組み合わせて使用される一方、ＣＤＫ９にも活性を有するかもしれないＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブは、単剤治療で有効である。主題の化合物のうち、ＰＳ００４は細胞増殖を阻害し、細胞周期のＧ１／Ｇ２／Ｍ期で細胞を停止させる高い可能性があり、ＣＤＫ４／６だけでなくＣＤＫ２／９にも親和性がある。この特性は、市販のＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ、アベマシクリブ、およびリボシクリブとは異なる、ＣＤＫ阻害剤の新しい未解明の作用機序を開く。ＰＳ００６は、対応するものと比較して高い老化を誘導し、ＣＤＫ６／２／５／９に対して高い親和性を示し、細胞をＧ２／Ｍ期で停止させ、強力な細胞増殖阻害を引き起こした。ＰＳ００９は、細胞を主にＧ１で停止させ、非常に高いＳＡ－ＢＧＡＬ誘導を示し、主にＣＤＫ４／６に結合するが、他のＣＤＫのうちＣＤＫ２およびＣＤＫ９にも興味深い嗜好性を示した。興味深いことに、これらの化合物のいくつかは、ｐＲＢ変異細胞において腫瘍細胞増殖の阻害に効果的であり、これらの活性がＣＤＫ４／６キナーゼにのみ依存するわけではないことをさらに示唆している。これらの見解に沿って、主題の化合物ＰＳ００４、ＰＳ００６およびＰＳ００９は、Ｃｄｋ４：Ｃｄｋ６二重変異体、またはＣｄｋ４：Ｃｄｋ６：Ｃｄｋ２三重変異体において細胞増殖阻害に効果的である一方、参照化合物パルボシクリブはそれらの細胞において活性を示さなかった。さらに、パルボシクリブではなくＰＳ００９は、非管腔のｐＲＢ変異乳癌細胞株の増殖を阻害することができた。これらの独自の特性で、本明細書に記載される主題の化合物は、大きな治療の可能性を提供し得る。

特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、分子量、反応条件などの量を表すすべての数字は、すべての事例において、「約」という用語によって加減されると理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付する特許請求の範囲に示す数値パラメータは、得られようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、等価物としての適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。

本発明を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、または例示的な言語（例えば、「のような」）の使用は、本発明をよりよく明らかにすることを意図しており、請求項の範囲を限定するものではない。本明細書中の記載は、本発明の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。

本明細書に開示した代替要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性や特許性の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書は変更されたグループを含むものと見なされ、添付の特許請求の範囲で使用されるマーカッシュグループのすべての記載を満たす。

本明細書では、発明者が知る本発明を実施するための最良の形態を含む、いくつかの実施形態について説明する。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者に明らかであろう。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本明細書に具体的に記載した以外の方法で本発明を実施することを意図している。したがって、特許請求の範囲は、適用される法律によって許可されるように、特許請求の範囲に記載された主題の変更および同等物の一切を含む。さらに、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、考えうるあらゆる変形をした上述の要素の組み合わせが想定される。

最後に、本明細書に開示された実施形態は、請求項の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、請求項の範囲内である。したがって、限定ではなく例示として、代替実施形態を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、示され、記載された実施形態に正確に限定されるものではない。

（付記）
（付記１）
式：

で表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－１０シクロアルキルであり；
Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり；
Ａは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｄは、任意に置換されたピペリジン－１，４－イル、または任意に置換されたピペラジン１，４－イルであり；
Ｒ^１１は、Ｒ^８、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、またはＣＯＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ＯＨ、Ｃ_１－６－Ｏ－アルキル、シアノ、もしくはＣ_１－６ジェミナル－アルキル－Ｏ－アルキル－で任意に置換されたＣ_１－６ヒドロカルビルである、
化合物、またはその塩。

（付記２）
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは１または２である、
付記１に記載の化合物、またはその塩。

（付記３）
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３である、
付記１に記載の化合物、またはその塩。

（付記４）
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
ｎは１、２、または３である、
付記１に記載の化合物、またはその塩。

（付記５）
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ｒ^１は任意に置換されたビシクロヘプタニルであり；
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレンであり；
Ｄは置換されていないピペラジン－１，４－イルである、
付記１に記載の化合物、またはその塩。

（付記６）
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
ｎは１または２である、
付記１に記載の化合物、またはその塩。

（付記７）
式：

でさらに表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ｒ^１は任意に置換されたビシクロヘプタニルであり；
Ａは任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており、Ｄは任意に置換されたピペラジン－１，４－イルである；または、
Ａは任意に置換されたフェニルであり、Ｄは置換されていないピペラジン－１，４－イルである、
付記１に記載の化合物、またはその塩。

（付記８）
Ｒ^１は、置換されていないシクロペンタニル、または置換されていないビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、付記７に記載の化合物。

（付記９）
Ａは、任意に置換されたｐ－フェニレンである、付記１に記載の化合物。

（付記１０）
Ｄは、置換されていないピペリジン－１，４－イルである、付記１に記載の化合物。

（付記１１）
Ｄは、置換されていないピペラジン－１，４－イルである、付記１に記載の化合物。

（付記１２）
Ｒ^１１はＥ－Ｈｙであり、Ｅは、結合、Ｃ_１－５アルキレン、Ｃ_１－５－Ｏ－アルキレン、または

であり、ＨｙはＯＨまたはＨである、付記１に記載の化合物。

（付記１３）
Ｅは任意に置換されたＣ_１－５アルキレンである、付記１２に記載の化合物。

（付記１４）
Ｅは－（ＣＨ_２）_３－である、付記１２に記載の化合物。

（付記１５）
Ｅは－（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）－である、付記１２に記載の化合物。

（付記１６）
Ｅは－Ｏ－（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）－である、付記１２に記載の化合物。

（付記１７）
Ｅは

である、付記１２に記載の化合物。

（付記１８）
ＨｙはＯＨである、付記１２に記載の化合物。

（付記１９）
ＨｙはＨである、付記１２に記載の化合物。

（付記２０）

から選択される化合物またはその塩。

（付記２１）
有効量の付記１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＤＫ阻害剤に関連する癌を治療する方法。

Claims (21)

1. 式：
   

   

   で表される化合物、またはその塩であって、
   式中、
   Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－１０シクロアルキルであり；
   Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
   Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり；
   Ａは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
   Ｄは、任意に置換されたピペリジン－１，４－イル、または任意に置換されたピペラジン１，４－イルであり；
   Ｒ^１１は、Ｒ^８、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、またはＣＯＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ＯＨ、Ｃ_１－６－Ｏ－アルキル、シアノ、もしくはＣ_１－６ジェミナル－アルキル－Ｏ－アルキル－で任意に置換されたＣ_１－６ヒドロカルビルである、
   化合物、またはその塩。
2. 式：
   

   

   でさらに表される化合物、またはその塩であって、
   式中、
   Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
   Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
   Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
   Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３であり；
   ｎは１または２である、
   請求項１に記載の化合物、またはその塩。
3. 式：
   

   

   でさらに表される化合物、またはその塩であって、
   式中、
   Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
   Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
   Ｒ^１ａはＨまたはＣＯＣＨ_３であり；
   Ｒ^１ｂはＨまたはＣＨ_３である、
   請求項１に記載の化合物、またはその塩。
4. 式：
   

   

   でさらに表される化合物、またはその塩であって、
   式中、
   Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
   Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
   ｎは１、２、または３である、
   請求項１に記載の化合物、またはその塩。
5. 式：
   

   

   でさらに表される化合物、またはその塩であって、
   式中、
   Ｒ^１は任意に置換されたビシクロヘプタニルであり；
   Ａは任意に置換されたｐ－フェニレンであり；
   Ｄは置換されていないピペラジン－１，４－イルである、
   請求項１に記載の化合物、またはその塩。
6. 式：
   

   

   でさらに表される化合物、またはその塩であって、
   式中、
   Ａは任意に置換されたｐ－フェニレン、または任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており；
   Ｄは任意に置換されたピペリジン－１，４－イルであり、１位がＡに結合しており；
   ｎは１または２である、
   請求項１に記載の化合物、またはその塩。
7. 式：
   

   

   でさらに表される化合物、またはその塩であって、
   式中、
   Ｒ^１は任意に置換されたビシクロヘプタニルであり；
   Ａは任意に置換されたピリジン－２，５－イルであり、２位がＮＨに結合し、５位がＤに結合しており、Ｄは任意に置換されたピペラジン－１，４－イルである；または、
   Ａは任意に置換されたフェニルであり、Ｄは置換されていないピペラジン－１，４－イルである、
   請求項１に記載の化合物、またはその塩。
8. Ｒ^１は、置換されていないシクロペンタニル、または置換されていないビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、請求項７に記載の化合物。
9. Ａは、任意に置換されたｐ－フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｄは、置換されていないピペリジン－１，４－イルである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｄは、置換されていないピペラジン－１，４－イルである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^１１はＥ－Ｈｙであり、Ｅは、結合、Ｃ_１－５アルキレン、Ｃ_１－５－Ｏ－アルキレン、または
    

    

    であり、ＨｙはＯＨまたはＨである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｅは任意に置換されたＣ_１－５アルキレンである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｅは－（ＣＨ_２）_３－である、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｅは－（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）－である、請求項１２に記載の化合物。
16. Ｅは－Ｏ－（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）－である、請求項１２に記載の化合物。
17. Ｅは
    

    

    である、請求項１２に記載の化合物。
18. ＨｙはＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
19. ＨｙはＨである、請求項１２に記載の化合物。
20. 

    

    から選択される化合物またはその塩。
21. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＤＫ阻害剤に関連する癌を治療する方法。

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