FR2955325A1 - Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2955325A1
FR2955325A1 FR1050362A FR1050362A FR2955325A1 FR 2955325 A1 FR2955325 A1 FR 2955325A1 FR 1050362 A FR1050362 A FR 1050362A FR 1050362 A FR1050362 A FR 1050362A FR 2955325 A1 FR2955325 A1 FR 2955325A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
base
ylmethyl
thiazol
piperidine
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR1050362A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2955325B1 (fr
Inventor
Ahmed Abouabdellah
Antoine Ravet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR1050362A priority Critical patent/FR2955325B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Priority to EP11704677.1A priority patent/EP2526100B1/fr
Priority to JP2012549449A priority patent/JP5833570B2/ja
Priority to ARP110100169A priority patent/AR079934A1/es
Priority to CN201610215000.2A priority patent/CN105837565A/zh
Priority to SG2012052635A priority patent/SG182567A1/en
Priority to US13/574,188 priority patent/US9000010B2/en
Priority to PCT/IB2011/050229 priority patent/WO2011089550A1/fr
Priority to AU2011208418A priority patent/AU2011208418B2/en
Priority to RU2012135525/04A priority patent/RU2012135525A/ru
Priority to CN201180014923.7A priority patent/CN102803258B/zh
Priority to MX2012008377A priority patent/MX2012008377A/es
Priority to KR1020127021533A priority patent/KR20120125302A/ko
Priority to CA2787476A priority patent/CA2787476C/fr
Priority to TW100102138A priority patent/TW201139431A/zh
Publication of FR2955325A1 publication Critical patent/FR2955325A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2955325B1 publication Critical patent/FR2955325B1/fr
Priority to IL220859A priority patent/IL220859A0/en
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) : dans laquelle R2 représente un hydrogène, fluor, hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, C1-6-alkyle, C1-6-alcoxy, -NR8R9 ; n et m représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, étant entendu que la somme m+n est au plus égale à 5 ; A représente une liaison covalente, un oxygène, un C1-6-alkylène ou -O-C1-6-alkylène ; Ri représente un phényle ou un hétérocycle, éventuellement substitué ; R3 représente un hydrogène, fluor, C1-6-alkyle ou trifluorométhyle ; R4 représente un hétérocycle à 5-Chaînons éventuellement substituté ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exclusion du 4-hydroxy-4- (4-chloro-phényl) - pipéridine-1-carboxylate de 5-méthyl-isoxazol-3-ylméthyle. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), des compositions en contenant et leur application en thérapeutique.

Description

1 Dérivés de carbamates d'alkyl-hétérocycles, leur préparation et leur application en thérapeutique
L'invention a pour objet des dérivés de carbamates d'alkyl-5 hétérocycles, leur préparation et leur application en thérapeutique. Il existe toujours une nécessité de trouver et de développer des produits inhibiteurs de l'enzyme FAAH (Fatty Acide Amide Hydrolase). Les composés de l'invention répondent à ce but. 10 De plus, ces composés doivent présenter des propriétés métaboliques, pharmacocinétiques et un index de sécurité permettant leur utilisation commme médicaments. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) : (I)
dans laquelle : 20 - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, C1-alkyle, C1-alcoxy, - NR8R9 ; - n et m représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, étant entendu que la somme 25 m+n est au plus égale à 5 ; - A représente une liaison covalente, un atome d'oxygène, un groupe C2_6_alkylène ou un groupe -O-CI_6-alkylène dans lequel l'extrémité représentée par un atome d'oxygène est liée au groupe R1 ; 30 - R1 représente un groupe R5 éventuellement substitué par un 15 2 ou plusieurs groupes R6 et/ou R7 ; R5 représentant un groupe choisi parmi un phényle, , pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzothiazolyle, benzoisothiazolyle, benzoxazolyle, benzoisoxazolyle, benzoimidazolyle, isobenzofuranyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzothiadiazolyle, benzoxadiazolyle, indazolyle, indolizinyle, indolyle, isoindolyle, imidazopyridinyle, imidazopyrimidinyle, imidazopyrazinyle, imidazopyridazinyle, triazolopyridinyle, pyrrolopyridinyle pyrrolopyrimidinyle, pyrrolopyrazinyle, pyrrolopyridazinyle, pyrrolotriazinyle, pyrazolopyridinyle, pyrazolopyrimidinyle, pyrazolopyrazinyle, pyrazolopyridazinyle, furopyridinyle, furopyrimidinyle, furopyrazinyle, furopyridazinyle, furotriazinyle, oxazolopyridinyle, oxazolopyrimidinyle, oxazolopyrazinyle, oxazolopyridazinyle, isoxazolopyridinyle, isoxazolopyrimidinyle, isoxazolopyrazinyle, isoxazolopyridazinyle, oxadiazolopyridinyle, thiènopyridinyle, thiènopyrimidinyle, thiènopyrazinyle, thiènopyridazinyle, thiènotriazinyle, triazolopyridinyle, thiazolopyrimidinyle, thiazolopyrazinyle, thiazolopyridazinyle, isothiazolopyridinyle, isothiazolopyrimidinyle, isothiazolopyrazinyle, isothiazolopyridazinyle, thiadiazolopyridinyle; R6 représentant un atome d'halogène, un groupe cyano, - CH2CN, nitro, hydroxyle, C1_8-alkyle, C1_6-alcoxy, C1_6-thioalkyle, C1_6-haloalkyle, C1_6-haloalcoxy, C1_6-halothioalkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle- C1_3-alkylène, C3_7-cycloalkyle-C1_3-alkylène-0-, - (CH2) p-NR8R9r - NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR8SO2NR8R9, -COR8, -CO2R8, - (CH2) p-CONR8R9r -SO2R8, -SO2NR8R9 ou -0- (C1_3-alkylène) -0- ; R7 représentant un groupe choisi parmi un phényle, 3 phényle-C1_4-alkylène-, phényle-(CH2)p-0-, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, furanyle, thiènyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, thiadazolyle, imidazopyrimidinyle, thiènopyrimidinyle, benzofuranyle, benzothiènyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiènopyridinyle, imidazopyridinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle ; le ou les groupes R7 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R6 identiques ou différents l'un de l'autre ; p représentant un nombre pouvant avoir la valeur 0, 1, 2 ou 3 ; - R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, un groupe C1_6-alkyle ou un groupe trifluorométhyle ; - R4 représente un hétérocycle à 5-Chaînons choisi parmi un furanyle, pyrrolyle, thiènyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, imidazole, triazolyle, tétrazolyle; cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1_6-alkyle, C1_6-haloalkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_3-alkylène, C1_6-haloalcoxy, cyano, -NR8R9r - NRBC (0) R9, -NR8CO2R9, _NR8SO2R9, -NR8SO2NR8R9, -C (0) R8, -CO2R8, - C (0) NR8R9r -C(0)N(R8) (C1_3-alkylène-NR1oR1) , -SO2R8r -SO2NR8R9, - 0- (C1_3-alkylène) -0- ; R8 et R9 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, ou formant avec le ou les atomes d'azote qui les portent, dans le cas de NR8R9r un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, 4 thiomorpholine, azépine, oxazépine ou pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe C2_6-alkyle ou benzyle ; dans le cas de NR8COR9r un cycle lactame ; dans le cas de NR8CO2R9r un cycle oxazolidinone, oxazinone ou oxazépinone ; dans le cas de NR8SO2R9r un cycle sultame ; dans le cas de NR8SO2NR8R9r un cycle dioxyde de thiazolidine ou dioxyde de thiadiazinane; Rn et R11 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6 alkyle ; à l'exclusion du composé suivant : 4-hydroxy-4-(4-chloro-phényl)-pipéridine-1-carboxylate de 5-méthyl-isoxazol-3-ylméthyle.
Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I), un deuxième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels m et n représentent indépendamment l'un de l'autre la valeur 1 ou 2.
Parmi les composés de formule générale (I), un troisième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels m et n représentent chacun la valeur 2.
Parmi les composés de formule générale (I), un quatrième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels A représente un groupe -O-C1-alkylène dans lequel l'extrémité représentée par un atome d'oxygène est liée au groupe RI, en particulier un groupe -0- (CH2) 2- encore appelé éthylènoxy.
Parmi les composés de formule générale (I), un cinquième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels A représente un groupe -O-C1_6-alkylène dans lequel 5 l'extrémité représentée par un atome d'oxygène est liée au groupe RI, en particulier un groupe -0-CH2- encore appelé méthylènoxy.
Parmi les composés de formule générale (I), un sixième sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R1 représente un groupe R5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6 et/ou R7 ; R5 représentant un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzothiazolyle, benzoisothiazolyle, benzoxazolyle, benzoisoxazolyle, benzoimidazolyle, isobenzofuranyle, benzofuranyle, benzothiophényle, indazolyle, indolizinyle, indolyle, isoindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiènopyridinyle; R6 représentant un atome d'halogène, un groupe cyano, - CH2CN, nitro, hydroxyle, C1-alkyle, C1_6-alcoxy, C1_6-thioalkyle, C1_6-haloalkyle, C1_6-haloalcoxy, C1_6- halothioalkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle- C1_3-alkylène, C3_7-cycloalkyle-C1_3-alkylène-O-, - (CH2) p-NR8R9r - NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR8SO2NR8R9, -COR8, -CO2R8, - (CH2) p-CONR8R9r -SO2R8, -SO2NR8R9 ou -0- (C1_3-alkylène) -0- ; R7 représentant un groupe choisi parmi un phényle, phényle-C1_4-alkylène-, phényle-(CH2)p-O-, pyridinyle, pyridazinyle, isoxazolyle, benzothiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazinyle, triazinyle, benzoxazolyle ; le ou les groupes R7 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R6 6 identiques ou différents l'un de l'autre tel que défini précédemment ; p représentant un nombre pouvant avoir la valeur 0, 1, 2 ou 3 ; R8 et R9 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, ou formant avec le ou les atome(s) d'azote qui les portent dans le cas de NR8R9r un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, oxazépine ou pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_6-alkyle ou benzyle ; dans le cas de NR8COR9r un cycle lactame ; dans le cas de NR8CO2R9r un cycle oxazolidinone, oxazinone ou oxazépinone ; dans le cas de NR8SO2R9r un cycle sultame ; dans le cas de NR8SO2NR8R9r un cycle dioxyde de thiazolidine ou dioxyde de thiadiazinane.
Parmi les composés de formule générale (I), un septième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R1 représente un groupe R5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6 et/ou R7 ; R5 représentant un groupe choisi parmi un phényle, benzothiazolyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, indolyle; R6 représentant un atome d'halogène, un groupe cyano, -CH2CN, nitro, hydroxyle, C1-alkyle, C1_6-alcoxy, C1_ thioalkyle, C1_6-haloalkyle, C1_6-haloalcoxy, C1_6- halothioalkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle- C1_3-alkylène, C3_7-cycloalkyle-C1_3-alkylène-O-, - (CH2) p-NR8R9r 7 - NR6COR9r -NR6CO2R9, -NR6SO2R9, -NR6SO2NR6R9, -CORS, -CO2R6, - (CH2) p-CONR6R9 , °-SO2R6r -SO2NR6R9 ou -0- (C1_6-alkylène) -0- ; R7 représentant un groupe choisi parmi un phényle, phényle-C1_4-alkylène-, phényle-(CH2)p-0-, pyridinyle, pyridazinyle, isoxazolyle, benzothiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazinyle, triazinyle, benzoxazolyle ; le ou les groupes R7 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R6 identiques ou différents l'un de l'autre ; p représentant un nombre pouvant avoir la valeur 0, 1, 2 ou 3 ; R8 et R9 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, ou formant avec l'atome d'azote qui les portedans le cas de NR6R9r un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, oxazépine ou pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_6-alkyle ou benzyle ; dans le cas de NR6COR9r un cycle lactame ; dans le cas de NR6CO2R9r un cycle oxazolidinone, oxazinone ou oxazépinone ; dans le cas de NR6SO2R9r un cycle sultame ; dans le cas de NR6SO2NR6R9r un cycle dioxyde de 25 thiazolidine ou dioxyde de thiadiazinane.
Parmi les composés de formule générale (I), un huitième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R1 représente un groupe choisi parmi un phényle, 30 benzothiazolyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6 et/ou R7 ; R6 représentant un atome d'halogène, un groupe cyano, C1_6-alkyle, C1_6-alcoxy, C1_6-haloalkyle, C1_6-haloalcoxy, C6_7- 8 cycloalkyle, - (CH2) p-NR8R9r -NR8COR9, -CO2R8, - (CH2) p-CONR8R9r -SO2R8r -SO2NR8R9 ; R7 représentant un groupe choisi parmi un phényle, phényle-C1_4-alkylène-, phényle-(CH2)p-0-, isoxazolyle, benzothiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, benzoxazolyle ; le ou les groupes R7 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R6 identiques ou différents l'un de l'autre, tels que définis précédemment ; p représentant un nombre pouvant avoir la valeur 0 ou 1 R8 et R9 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe C1_6-alkyle ; ou bien R8 et R9 formant avec l'atome d'azote qui les porte dans le cas de -NR8R9r un cycle morpholine ; dans le cas de -NR8COR9r un cycle lactame.
Parmi les composés de formule générale (I), un neuvième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I), un dixième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R4 représente un hétérocycle à 5-Chaînons choisi parmi un pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazole, oxazolyle, isoxazolyle ; cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants -C(0)NR8R9 dans lequel R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I), un onzième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R4 représente un hétérocycle à 5-Chaînons choisi parmi un thiazolyle, isoxazolyle ; cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou 9 plusieurs substituants -C(0)NR8R9 dans lequel R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I), on peut citer un 5 douzième sous-groupe représenté par les composés de formule (Ii) : O dans laquelle RI, A, R4, n et m sont tels que définis 10 précédemment.
D'autres sous-groupes constitués des composés de formule (Ii) font également partie de la présente invention.
15 Ainsi, parmi les composés de formule générale (Ii) précitée, un sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels A représente un groupe -0-(CH2)2-•
Parmi les composés de formule générale (Ii) précitée, un 20 sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels A représente un groupe -0-CH2-.
Parmi les composés de formule générale (I), on peut citer un treizième sous-groupe représenté par les composés de formule 25 (Iii) : 10 dans laquelle RI, A, n et m sont tels que définis précédemment.
D'autres sous-groupes constitués des composés de formule 5 (Iii) font également partie de la présente invention.
Ainsi, parmi les composés de formule générale (Iii) précitée, un sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels A représente un groupe -0-(CH2)2-• Ainsi, parmi les composés de formule générale (Iii) précitée, un sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels A représente un groupe -O-CH2-.
15 Parmi les composés de formule générale (I), un quatorzième sous-groupe est constitué des composés de formule générale (I) dans laquelle : - R2 représente un atome d'hydrogène ; - m et n représentent indépendamment l'un de l'autre la 20 valeur 1 ou 2 ; - A représente un groupe -O-CI_6-alkylène dans lequel l'extrémité représentée par un atome d'oxygène est liée au groupe RI, en particulier un groupe éthylènoxy ou méthylènoxy; 25 R1 représente un groupe choisi parmi un phényle, benzothiazolyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6 et/ou R7 ; R6 représentant : 30 - un atome d'halogène, en particulier un chlore, fluor, brome ; - un groupe cyano ; un groupe C2_2-alkyle, en particulier un méthyle, isopropyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle, tert-butyle ; 10 11 - un groupe C1-alcoxy, en particulier un méthoxy, hexyloxy, butoxy, éthoxy ; un groupe C1_6-haloalkyle, en particulier un trifluorométhyle, pentafluoroéthyle ; un groupe C1_6-haloalcoxy, en particulier un trifluorométhoxy, difluorométhoxy ; un groupe C3_7-cycloalkyle, en particulier un cyclopentyle ; - un groupe - (CH2) p-NR8R9r dans lequel p vaut 0 ou 1 ; R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ou R8 et R9 représentent chacun un méthyle, ou bien R8 et R9 forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle morpholine ; - un groupe -NR8COR9r dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène et R9 représente un méthyle, ou bien R8 et R9 forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle lactame, en particulier 5-lactame ; un groupe -CO2R8r dans lequel R8 représente un méthyle ; - un groupe - (CH2) p-CONR8R9r dans lequel p vaut 0 ou 1 ; R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ; - un groupe -SO2R8r dans lequel R8 représente un méthyle ; - un groupe -SO2NR8R9r dans lequel R8 et R9 représentent 25 chacun un atome d'hydrogène ; R7 représentant un groupe choisi parmi un groupe phényle ; un groupe phényle-C1_4-alkylène- en particulier un 1,1-diméthyl-1-phényl-méthylène , un benzyle ; un groupe phényle-(CH2)p-O- dans lequel p vaut 0 ou 1 ; isoxazolyle, 30 benzothiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, benzoxazolyle ; le ou les groupes R7 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R6 identiques ou différents l'un de l'autre, tels que définis précédemment, tel qu'un atome d'halogène, un groupe cyano. 12 R3 représente un atome d'hydrogène R4 représente un hétérocycle à 5-Chaînons choisi parmi un thiazolyle, isoxazolyle ; cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants- C(0)NR8R9 dans lequel R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I), un quinzième sous-groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois R1 et/ou R2 et/ou R3 et/ou R4 et/ou n et/ou m et/ou A sont tels que définis dans les sous-groupes ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I), les composés 15 suivants peuvent être cités (nomenclature IUPAC générée par le logiciel AutoNom): 1.4-[2-(4-Chloro-naphthalèn-l-yloxy)-éthyl]-pipéridine-lcarboxylate de thiazol-2-ylméthyle 2. 4-[2-(4-Fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate 20 de thiazol-2-ylméthyle 3. 4-[2-(4-Fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 4. 4-[2-(4-Trifluorométhyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 25 5. 4-[2-(4-Chloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 6. 4-[2-(4-Fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 7. 4-[2-(4-Chloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate 30 de thiazol-5-ylméthyle 8. 4-[2-(4-Trifluorométhyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 13 9. 4-[2-(7-Méthoxy-naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 10. 4-[2-(4-Cyano-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate thiazol-4-ylméthyle 11. (+/-)-3-(6-Méthoxy-Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 12. (+/-) -3- (7-Méthoxy-Naphthalèn-2-yloxyméthyl) - pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 13. (+/-)-3-(3,4-Dichloro-phénoxyméthyl)-pyrrolidine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 14. 4-[2-(6-Méthoxy-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 15. 4-[2-(Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 16. (+/-) -3- (4-Chloro-Naphthalèn-l-yloxyméthyl) - pyrrolidine-l-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 17. (+/-)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 18. 4-[2-(4'-Fluoro-biphényl-4-yloxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 19. 4-[2-(Quinolin-6-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son chlorhydrate 20. 4-[2-(Isoquinolin-6-yloxy)-éthyl]-pipéridine-lcarboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son chlorhydrate 21. (+/-) -3- (3' -Cyano-biphényl-3-yloxyméthyl) - pyrrolidine-l-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 22. (+/-) -3- (4' -Fluoro-biphényl-4-yloxyméthyl) - pyrrolidine-l-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 23. (+/-) -3- (5-Chloro-Naphthalèn-2-yloxyméthyl) - pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 14 24. (+/-)-3-(3-Trifluorométhoxy-phénoxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 25. (+/-)-3-[4-(1-Méthyl-l-phenyl-éthyl)-phénoxyméthyl] -pyrrolidine-l-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 26. (+/-)-3-(Quinolin-3-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 27. (+/-)-3-(Isoquinolin-6-yloxyméthyl)-pyrrolidine-lcarboxylate de thiazol-4-ylméthyle 28. (+/-)-3-(Quinolin-7-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 29. (+/-)-3-(Isoquinolin-7-yloxyméthyl)-pyrrolidine-lcarboxylate de thiazol-4-ylméthyle 30. (+/-)-3-(4-Chloro-3-trifluorométhyl-phénoxyméthyl) -pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 31. (+/-) -3- (5-Fluoro-Naphthalèn-2-yloxyméthyl) - pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 32. 4-[2-(2,4-Diméthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 33. 4-[2-(2,3-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 34. 4-[2-(2,4-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 35. 4-[2-(2,5-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 36. 4-[2-(3,4-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 37. 4-[2-(3,5-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 38. 4-[2-(4-Cyclopentyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 15 39. 4-[2-(2-Benzooxazol-2-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 40. 4-[2-(4-Benzyloxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 41. 4-[2-(4-Carbamoylméthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 42. 4-[2-(Quinolin-7-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifluoroacétate 43. 4-[2-(Quinolin-6-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifuoroacétate 44. 4-[2-(4-Cyano-3-fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 45. 4-[2-(Biphényl-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 46. 4-[2-(2-Isopropyl-5-méthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 47. 4-[2-(3-Trifluorométhyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 48. 4-{2-[4-(1,1,3,3-Tétraméthyl-butyl)-phénoxy]-éthyl}- pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 49. 4-[2-(4-Benzyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 50. 4-[2-(4-Pyrrol-l-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-l- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifluoroacétate 51. 4-[2-(4-Carbamoyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 52. 4-[2-(3-Cyano-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 16 53. 4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 54. 4-[2-(2-Benzyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 55. 4-[2-(8-Acetylamino-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 56. 4-[2-(3-Méthoxycarbonyl-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl] -pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 57. 4-[2-(3-Phénoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 58. 4-[2-(Isoquinolin-7-yloxy)-éthyl]-pipéridine-l- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifluoroacétate 59. 4-[2-(4-Hexyloxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 60. 4-[2-(3-Butoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 61. 4-[2-(Quinolin-5-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifluoroacétate 62. 4-[2-(3-Pentafluoroéthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 63. 4-[2-(5-Acetylamino-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 64. 4-[2-(5-Bromo-2-chloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 65. 4-[2-(2-Méthyl-quinolin-6-yloxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifluoroacétate 17 66. 4-[2-(4'-Cyano-biphényl-3-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 67. 4-[2-(6-Cyano-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 68. 4-[2-(4-Thiazol-2-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 69. 4-[2-(Biphényl-3-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 70. 4-[2-(Biphényl-4-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 71. 4-[2-(2-Cyano-quinolin-8-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifluoroacétate 72. 4-[2-(4-Chloro-2-cyano-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifluoroacétate 73. 4-[2-(2-Méthyl-benzothiazol-5-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 74. 4-[2-(4'-Cyano-biphényl-4-yloxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 75. 4-[2-(2-Morpholin-4-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 76. 4-[2-(4-Chloro-2-isoxazol-5-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 77. 4-[2-(2,4-Diméthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 78. 4-[2-(2,3-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 79. 4-[2-(Naphthalèn-l-yloxy)-éthyl]-pipéridine-l- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 18 80. 4-[2-(3-Diméthylamino-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 81. 4-[2-(3-Trifluorométhyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 82. 4-[2-(4-Benzyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 83. 4-[2-(2-Ethoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 84. 4-{2-[4-(1-Méthyl-1-phenyl-éthyl)-phénoxy]-éthyl}-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 85. 4-[2-(4-Phénoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 86. 4-[2-(2-Bromo-4-fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 87. 4-[2-(2-Benzyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 88. 4-[2-(3-Phénoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 89. 4-[2-(4-Hexyloxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 90. 4-[2-(3-Butoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 91. 4-[2-(4-Chloro-5-isopropyl-2-méthyl-phénoxy)-éthyl]- pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 92. 4-[2-(3-Pentafluoroéthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 93. 4-[2-(5-Acetylamino-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 19 94. 4-[2-(5-Bromo-2-chloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 95. 4-[2-(4'-Cyano-biphényl-3-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 96. 4-[2-(6-Cyano-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 97. 4-[2-(4-Thiazol-2-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 98. 4-[2-(Biphényl-3-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 99. 4-[2-(Biphényl-4-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 100. 4-[2-(4-Chloro-2-cyano-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 101. 4-[2-(2-Méthyl-benzothiazol-5-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 102. 4-[2-(4'-Cyano-biphényl-4-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 103. 4-[2-(2-Morpholin-4-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 104. 4-[2-(4-Chloro-2-isoxazol-5-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 105. 4-[2-(4-Diméthylaminométhyl-phénoxy)-éthyl]- pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle et son trifluoroacétate 106. 4-[2-(Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 107. 4-[2-(Naphthalèn-l-yloxy)-éthyl]-pipéridine-l- carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 20 108. 4-[2-(7-Méthoxy-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 109. 4-[2-(2-Cyclopentyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 110. 4-[2-(2-Benzyloxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 111. 4-[2-(Isoquinolin-7-yloxy)-éthyl]-pipéridine-l- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 112. 4-[2-(Quinolin-5-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 113. 4-[2-(2-Méthyl-quinolin-6-yloxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 114. 4-[2-(2-Cyano-quinolin-8-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 115. 4-[2-(2,4-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 116. 4-[2-(4-Cyclopentyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 117. 4-[2-(2-Benzooxazol-2-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 118. 4-[2-(4-Cyano-3-fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 119. 4-{2-[4-(1,1,3,3-Tétraméthyl-butyl)-phénoxy]-éthyl} -pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 120. 4-[2-(4-Pyrrol-l-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-l- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 21 121. 4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 122. 4-[2-(4-Diméthylaminométhyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 123. 4-[2-(2-Méthyl-quinolin-8-yloxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle et son trifluoroacétate 124. 4-[2-(3-Cyano-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 125. 4-(2-Phénoxy-éthyl)-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 126. 4-[2-(Biphényl-4-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 127. 4-[2-(4-Carbamoyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 128. 4-[2-(4-Fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 129. 4-[2-(2,4-Diméthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 130. 4-[2-(4-Diméthylaminométhyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle et son trifluoroacétate 131. 4-[2-(2,3-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 132. 4-[2-(2,4-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 133. 4-[2-(2,5-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 22 134. 4-[2-(3,5-Dichloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 135. 4-[2-(4-Cyclopentyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 136. 4-[2-(Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 137. 4-[2-(Naphthalèn-l-yloxy)-éthyl]-pipéridine-lcarboxylate de thiazol-5-ylméthyle 138. 4-[2-(2-Méthyl-quinolin-8-yloxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 139. 4-[2-(2-Benzooxazol-2-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 140. 4-[2-(4-Benzyloxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 141. 4-[2-(4-Sulfamoyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 142. 4-[2-(Isoquinolin-5-yloxy)-éthyl]-pipéridine-lcarboxylate de thiazol-5-ylméthyle 143. 4-[2-(4-Carbamoylméthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 144. 4-[2-(Quinolin-7-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 145. 4-[2-(Quinolin-6-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 146. 4-[2-(Quinolin-8-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 147. 4-[2-(3-Diméthylamino-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle et son trifluoroacétate 23 148. 4-[2-(4-Cyano-3-fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 149. 4-[2-(Biphényl-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 150. 4-[2-(Biphényl-3-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 151. 4-[2-(3-Trifluorométhyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 152. 4-[2-(4-Benzyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 153. 4-[2-(2-Ethoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 154. 4-[2-(2-Cyclopentyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 155. 4-{2-[4-(1-Méthyl-1-phényl-éthyl)-phénoxy]-éthyl}-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 156. 4-[2-(4-Phénoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 157. 4-[2-(2-Bromo-4-fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 158. 4-[2-(4-Pyrrol-l-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-lcarboxylate de thiazol-5-ylméthyle 159. 4-[2-(3-Cyano-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 160. 4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 161. 4-[2-(2-Benzyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 162. 4-[2-(2-Benzyloxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 24 163. 4-[2-(2-Cyano-quinolin-8-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 164. 4-[2-(3-Méthoxycarbonyl-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl] -pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 165. 4-[2-(3-Phénoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 166. 4-[2-(4-Chloro-2-cyano-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 167. 4-[2-(Isoquinolin-7-yloxy)-éthyl]-pipéridine-l- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 168. 4-[2-(4-Hexyloxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 169. 4-[2-(3-Butoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 170. 4-[2-(4-Chloro-5-isopropyl-2-méthyl-phénoxy)-éthyl]- pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 171. 4-[2-(2-Méthyl-benzothiazol-5-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 172. 4-[2-(Quinolin-5-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 173. 4-[2-(3-Pentafluoroéthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 174. 4-[2-(5-Bromo-2-chloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 175. 4-[2-(4-Difluorométhoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 176. 4-[2-(4'-Cyano-biphényl-3-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 177. 4-[2-(6-Cyano-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 25 178. 4-[2-(4-Thiazol-2-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 179. 4-[2-(7-Méthoxy-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 180. 4-[2-(4-Chloro-2-isoxazol-5-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 181. 4-[2-(2-Carbamoyl-4-chloro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 182. 4-[2-(5-Acetylamino-Naphthalèn-2-yloxy)-éthyl]- pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 183. 4-[2-(4'-Cyano-biphényl-4-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 184. 4-[2-(4-Methanesulfonyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 185. 4-[2-(5-Acetylamino-2-propyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 186. 4-[2-(1H-Indol-6-yloxy)-éthyl]-pipéridine-lcarboxylate de thiazol-5-ylméthyle 187. 4-{2-[4-Fluoro-2-(1H-pyrazol-3-yl)-phénoxy]-éthyl}- pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 188. 4-[2-(4-Cyano-2-fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 189. 4-[2-(2-Isopropyl-5-méthyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 190. 4-[2-(2-Morpholin-4-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1- carboxylate de thiazol-5-ylméthyle et son trifluoroacétate 191. 4-[2-(2-Méthyl-quinolin-6-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 26 192. 4-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phénoxy]-éthyl}-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-5-ylméthyle 193. 4-[2-(3-Tétrazol-l-yl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-lcarboxylate de thiazol-5-ylméthyle 194. (R)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle (énantiomère I) 195. (S)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle (énantiomère II) 196. (+/-) -3- (5-Chloro-Naphthalèn-2-yloxyméthyl) - pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 197. (+/-)-3-(4'-Fluoro-biphényl-4-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle 198. 4-[2-(4-Fluoro-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle 199. 4-[2-(4-Trifluorométhoxy-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle 200. (-)-(R)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1- carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle (énantiomère I) 201. (+/-)-3-(6-Méthoxy-Naphthalèn-2-yloxyméthyl)- pyrrolidine-1-carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5- ylméthyle 202. (+)-(S)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1- carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle (énantiomère II).
Les composés de formule générale (I), (Ii) et (Iii) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I), (Ii) et (Iii) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels 5 sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou 10 l'isolement des composés de formule (1), (Ii) et (Iii) font également partie de l'invention.
Dans le cadre de l'invention, on entend par : - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 8, une 15 chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe C1_6-alkyle représente une chaîne 20 carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle ; - alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou 25 ramifié, par exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un 30 groupe C3_7-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ; - alcoxy, un groupe -0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, 27 linéaire ou ramifiée ; - thioalkyle, un groupe -S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; - haloalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ; - haloalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ; - halothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - TFA : acide trifluoroacétique ; - ACN : acétonitrile.
Au sens de la présente invention, il est à noter que les termes « allant de à » et « compris entre et » signifient que les bornes sont également considérées.
Un autre objet de l'invention vise un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention, comprenant l'étape consistant à faire réagir un dérivé amine, composé de formule générale (II) qui suit : R2 NH RI ùA (II) dans laquelle RI, R2, A, n et m sont tels que définis dans la formule (I) définie ci-dessus, 28 avec un carbonate de formule générale (III), qui suit : (III) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule 5 générale (I) définie ci-dessus, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaminopyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant organique tel que le toluène, l'acétonitrile ou le dichloroéthane, à une 10 température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de l'invention peuvent en outre être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui 15 suivent. Ces méthodes, ainsi que les composés intermédiaires utilisés, sont également un objet de la présente invention.
Le cas échéant, un composé de formule (II) pourra être protégé, en particulier au niveau de sa fonction amine, 20 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. A titre d'exemples de groupes protecteurs ainsi que de méthodes de protection et de déprotection, on peut citer l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2nd Edition (John Wiley 1 Sons, Inc. New York). 25 Un procédé de préparation mettant en oeuvre un composé de formule (II) protégé est par exemple décrit dans le schéma 1 qui suit.
Pour ce qui concerne plus particulièrement les composés de 30 formule générale (I) dans laquelle A représente plus particulièrement un atome d'oxygène ou un groupe
alkylène, ils peuvent également être préparés selon le mode opératoire décrit dans le schéma 1 qui suit. Schéma 1 R2 1)R1OHouR1X
HONG NGP (IV) (IVa) '' O~ X N 2) déprotection R/ G (Ila) (I) déprotection HOC Cette méthode de préparation (schéma 1), consiste à faire réagir, dans un premier temps, un alcool de formule générale (IIa), dans laquelle R2, m et n sont tels que définis dans la formule générale (I) définie ci-dessus, G représente une partie du groupe A tel que défini dans la formule générale (I) à savoir soit une liaison covalente, soit la partie C1_6-alkylène du groupe -O-CI_6-alkylène, et GP représente un groupe protecteur tel qu'un Boc (tert-butyloxycarbonyl), un Cbz (benzyloxycarbonyl), un benzyle ou un benzhydrile ; - soit avec un dérivé alcool de formule générale (IV), dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus en utilisant les conditions de réaction de Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28), - soit avec un dérivé halogéné de formule générale (IVa), dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus et X représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode en utilisant les réactions de substitution nucléophiles aromatiques, hétéroaromatiques ou de O- 31 arylation, O-hétéroarylation de Buchwald, par exemple au moyen d'un catalyseur au Palladium ou au Cuivre ; suivie d'une réaction de déprotection par exemple en présence d'acide trifluoroacétique ou d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol ou le dioxane, pour conduire à l'amine de formule générale (IIb) dans laquelle G, R2, m et n sont tels que définis dans l'amine de formule (IIa) ci-dessus et R1 est tel que défini dans la formule générale (I) définie ci-dessus. Une alternative à la réaction de Mitsunobu consiste à faire réagir un dérivé alcool de formule générale (IV) avec un composé dit de formule générale (IIe) et dérivant de l'activation de la fonction alcool d'un composé de formule générale (IIa) par un groupe tosylate. Le dérivé de formule générale (IIb) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I) selon une réaction de condensation avec un carbonate de formule générale (III) telle que définie ci-dessus, dans les conditions décrites précédemment.
Une variante d'obtention des composés de formule générale (I) (schéma 1) dans laquelle A représente plus particulièrement un atome d'oxygène ou un groupe -0-C1_6- alkylène, consiste à déprotéger un alcool de formule générale (IIa) tel que défini ci-dessus, selon une réaction de déprotection telle que définie ci-dessus afin d'obtenir un aminoalcool de formule générale (IIc) puis à faire réagir cet aminoalcool de formule générale (IIc) dans laquelle R2, m et n sont tels que définis dans la formule générale (I) définie ci-dessus, et G représente une partie du groupe A tel que défini dans la formule générale (I), à savoir soit une liaison covalente soit la partie C1_6-alkylène du groupe -O-CI_6-alkylène, avec un carbonate de formule générale (III) telle que définie ci-dessus, dans les conditions décrites précédemment, pour conduire au dérivé 32 carbamate de formule générale (Ia), dans laquelle R2, R3, R4, m et n sont tels que définis dans la formule générale (I) définie ci-dessus et G représente une partie du groupe A tel que défini dans la formule générale (I), à savoir soit une liaison covalente soit la partie C1_6-alkylène du groupe -0-C1_6-alkylène. Le dérivé carbamate (Ia) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par action d'un alcool de formule générale RIOH (IV) telle que définie ci-dessus, en utilisant les conditions de réaction de Mitsunobu ou par action d'un dérivé halogéné de formule générale R1X (IVa) tel que défini ci-dessus en utilisant les réactions de substitution nucléophiles aromatiques, hétéroaromatiques ou de O-arylation, O-hétéroarylation de Buchwald, par exemple au moyen d'un catalyseur au Palladium ou au Cuivre.
Pour ce qui concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I) dans laquelle RI représente un groupe R5 substitué notamment par un groupe R6 de type C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyle-C1_3-alkylène, ou par un groupe R7 tel que défini dans la formule générale (I) définie ci-dessus, ils peuvent également être préparés selon le mode opératoire décrit dans le schéma 2 qui suit.
Schéma 2 O R3 OO R4 (III) NH R5 A RS A U Suzuki ou Stille ou Négishi (I) Ainsi, la première étape consiste à faire réagir une amine de formule générale (IId), dans laquelle A, R2, R5, m et n sont tels que définis dans la formule générale (I) définie ci-dessus et U1 représente un atome de chlore, de brome, d'iode ou un groupement triflate, avec un carbonate de formule générale (III) telle que définie ci-dessus, dans les conditions décrites ci-dessus, pour conduire au dérivé carbamate de formule générale (lb), dans laquelle A, R2, R3, R4, R5, m et n sont tels que définis dans la formule générale (I) définie ci-dessus et U1 est tel que défini ci-dessus. La réaction de couplage catalysée au moyen d'un métal de transition comme le Palladium (0) est ensuite réalisée sur l'intermédiaire clé de formule générale (Ib) telle que définie ci-dessus, U1 étant dans la position où l'on souhaite introduire le groupe R6 ou R7 (schéma 2): - soit par une réaction de type Suzuki, par exemple au moyen d'un acide boronique d'alkyle, de cycloalkyle, d'aryle ou d'hétéroaryle,
- soit selon une réaction de type Stille, par exemple en utilisant un dérivé tri-alkylstanneux d'aryle ou d'hétéroaryle - soit par une réaction de type Negishi, par exemple en 34 utilisant un dérivé zincate d'halogénure d'alkyle, de cycloalkyle, d'aryle ou d'hétéroaryle.
Alternativement, les autres composés de formules générales (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV) et (IVa) ainsi que les autres réactifs sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Un autre objet de la présente invention se rapporte aux composés de formule générale (Ia) . HO, (la) dans laquelle R2, R3, R4, m et n sont tels que définis dans la formule générale (I), et G représente une partie du groupe A tel que défini dans la formule générale (I), à savoir soit une liaison covalente soit la partie C1-alkylène du groupe -O-Cl -alkylène.
Parmi ces composés, on peut citer : • 4-(2-Hydroxy-éthyl)-pipéridine-1-carboxylate de thiazol-2-ylméthyle • 3-Hydroxyméthyl-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle Un autre objet de la présente invention se rapporte aux composés de formule générale (II) .
NH (II) dans laquelle A, RI, R2, m et n sont tels que définis dans la formule générale (1).
Parmi ces composés, on peut citer : • 4-[2-(4-Chloro-naphthalèn-1-yloxy)-éthyl]-pipéridine • 3-(6-Méthoxy-naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine • 3'-(Pyrrolidin-3-ylméthoxy)-biphényl-3-carbonitrile • 3-(5-Chloro-naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine • 3-(3-Trifluorométhoxy-phénoxyméthyl)-pyrrolidine • 3-[4-(1-Méthyl-l-phényl-éthyl)-phénoxyméthyl]- pyrrolidine • 7-(Pyrrolidin-3-ylméthoxy)-quinoline • 3-(Pyrrolidin-3-ylméthoxy)-quinoline • 3-(4-Chloro-3-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-pyrrolidine • 7-(Pyrrolidin-3-ylméthoxy)-isoquinoline • 3-(5-Fluoro-naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine • 3-(4'-Fluoro-biphényl-4-yloxyméthyl)-pyrrolidine 20 Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les spectres R.M.N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass 25 Spectroscopy) confirment les structures et les puretés des composés obtenus. PF(°C) représente le point de fusion en degrés Celsius. Rf indique le temps de rétention obtenu par analyse CCM (Chromatographie sur Couche Mince). 5 10 36
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne des tableaux ci-après.
La nomenclature UICPA (Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée - IUPAC en anglais) a été utilisée pour la dénomination des composés dans les exemples ci-dessous.
Exemple 1 (Composé N°17) 3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle S 0J N> N 15 O
1.1 3-Hydroxyméthyl-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-20 ylméthyle A une solution de 1,13 g (11,24 mmoles) de pyrrolidin-3-yl- méthanol (commercial) dans 20 mL de méthanol, est ajoutée à température ambiante, une solution de 3,00 g (10,70 mmoles) de 4-nitro-phényl-carbonate de thiazol-4-ylméthyle dans 20 25 mL de dichlorométhane via une ampoule d'addition. La solution est agitée pendant 15 heures. L'eau est ensuite ajoutée au milieu réactionnel. Après extraction de la phase aqueuse avec du dichlorométhane, les phases organiques sont successivement lavées par une solution aqueuse de soude 1M 30 puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après avoir séché les phases organiques sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On obtient ainsi 0,56 g de produit désiré sous forme d'huile après 37 purification sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/métahnol (97/3 à 95/5).
1.2 3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 0,25 g (1,03 mmole) 3-hydroxyméthyl-pyrrolidine-1-carboxylate de thiazol-4-ylméthyle sont mis en solution dans 8 mL de toluène. 0,35 g (1,34 mmole) de triphénylphosphine et 0,16 g (1,13 mmole) de naphthalèn-2-ol sont ajoutés, puis le milieu est refroidi à 0°C pour addition lente d'une solution de 0,27 g (1,34 mmole) de diisopropylazodicarboxylate dans 2 mL de toluène. Le milieu est agité 14 heures à température ambiante. Le résidu obtenu est repris dans l'eau et extrait deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques groupées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 à 98/2 de dichlorométhane, de méthanol. On obtient 0,15 g de produit attendu sous la forme de poudre. PF(°C) : 90-92 LC-MS : M+H = 369 RMN 1H (DMSO) ô (ppm) : 9,10 (s, 1H) ; 7,85 (m, 3H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,20 (m, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,10 (m, 2H) ; 3,60 (m, 1H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 2,70 (m, 1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 1,80 (m, 1H)
Exemple 2 (Composé N°22) 3-(4'-Fluoro-biphényl-4-yloxyméthyl)-pyrrolidine-lcarboxylate de thiazol-4-ylméthyle Os N o 38
2.1 3-(4'-Fluoro-biphényl-4-yloxyméthyl)-pyrrolidine-l- carboxylate de tert-butyle On procéde de la même maniére que pour l'exemple 1 (étape 1.2) à partir de 1,50 g (7,45 mmoles) de 3-hydroxyméthylpyrrolidine-1-carboxylate de tert-butyle (commercial), de 2,15 g (11,18 mmoles) de 4'-fluoro-biphényl-4-ol, 2,93 g (11,18 mmoles) de triphénylphosphine et 2,26 g (11,18 mmole) de diisopropylazodicarboxylate. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, 1,55 g de produit attendu sous la forme d'huile.
2.2 3-(4'-Fluoro-biphényl-4-yloxyméthyl)-pyrrolidine 1,55 g (4,17 mmoles) de 3-(4'-fluoro-biphényl-4-yloxyméthyl)-pyrrolidine-l-carboxylate de tert-butyle est mis en solution dans 40 mL de dichlorométhane puis à 0°C, on ajoute ensuite 6,00 mL (80,77 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Après deux heures d'agitation à température ambiante, on concentre à sec puis le résidu est repris dans l'eau et le dichlorométhane. Une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium est ajoutée puis on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 0,98 g de produit sous la forme d'huile utilisée telle que dans l'étape suivante. 2.3 3-(4'-Fluoro-biphényl-4-yloxyméthyl)-pyrrolidine-l- carboxylate de thiazol-4-ylméthyle 0,30 g (1,07 mmole) de 4-nitro-phényl-carbonate de thiazol-4-ylméthyle, de 0,34 g (1,28 mmole) de 3-(4'-fluorobiphényl-4-yloxyméthyl)-pyrrolidine, de 0,20 g (1,61 mmole) 39 de N,N-diisopropyléthylamine et de 0,01 g (0,11 mmole) de diméthylaminopyridine sont mis en solution dans 10mL de 1,2-dichloroéthane. Le mélange est agité à 70°C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, de l'eau est ajoutée au milieu réactionnel. Après extraction de la phase aqueuse avec du dichlorométhane, les phases organiques sont successivement lavées trois fois par une solution aqueuse de soude 1M puis 2 fois par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Après avoir séché les phases organiques sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane et du méthano (98/2), 0,16 g de produit attendu sous forme de poudre.
PF(°C) : 115-117 LC-MS : M+H = 413 RMN 1H (DMSO) 5 (ppm) : 9,10 (s, 1H) ; 7,70 (m, 3H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,60 (m, 1H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,20 (m, 1H) ; 2,70 (m, 1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 1,80 (m, 1H)
Exemple 3 (Composé N°200) (-)-(R)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle Chiral N 3.1 (R)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1- carboxylate de tert-butyle On procéde de la même maniére que pour l'exemple 1 (étape 1.2) à partir de 2,00 g (9,94 mmoles) de (R)-3- 30 40 hydroxyméthyl-pyrrolidine-1-carboxylate de tert-butyle (commercial), de 2,00 g (13,91 mmoles) de naphthalèn-2-ol, 3,90 g (14,91 mmoles) de triphénylphosphine et 3,01 g (14,91 mmoles) de diisopropylazodicarboxylate. On obtient 1,75 g de produit sous la forme d'huile après purification sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane.
3.2 (R)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine On procéde de la même maniére que pour l'exemple 2 (étape 2.2) à partir de 1,75 g (5,34 mmoles) de (R) -3- (naphthalèn- 2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de tert-butyle, 5,00 mL (67,31 mmoles) d'acide trifluoroacétique. On obtient 1,20 g de produit sous la forme d'huile. 3.3 4-Nitro-phényl-carbonate de 3-carbamoyl-isoxazol-5- ylméthyle A une solution de 2,00 g (14,07 mmoles) de 3-carbamoylisoxazol-5-ylméthanol, de 1,71 mL (21,11 mmoles) de pyridine et de 0,17 g (1,41 mmoles) de N,N-diméthylaminopyridine dans 15 mL de dichlorométhane, refroidie à environ 0°C, sont ajoutés, par petites portions, 2,84 g (14,07 mmoles) de chloroformiate de 4-nitrophényle. Le milieu est maintenu sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré puis rincé abondamment avec le diisopropyléther. Après séchage sous vide à environ 60°C, on obtient 3,12 g (72%) de produit attendu sous la forme d'un solide blanc utilisé tel quel dans l'étape suivante. PF(°C) : 143-145 RMN H (DMSO, 400 MHz) S (ppm) : 8,40 (d, 2H) ; 8,25 (large s, 1H) ; 7,90 (large s, 1H) ; 7,65 (d, 2H) ; 7,0 (s, 1H) ; 5,50 (s, 2H). 41 3.4 (-)-(R)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1- carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle 0,21 g (0,92 mmole) de (R)-3-(naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine est mis en solution dans 3,80 mL de dichlorométhane puis 0,31 g (1,01 mmole) de 4-nitro-phénylcarbonate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle et de 0,15 mL (1,38 mmole) de N-méthylmorpholine sont ajoutés. On agite à température ambiante pendant 20 heures puis de l'eau est ajoutée au milieu réactionnel. Après extraction de la phase aqueuse avec du dichlorométhane, les phases organiques sont successivement lavées trois fois par une solution aqueuse de soude 1M puis 2 fois par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Après avoir séché les phases organiques sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On obtient ainsi 0,14 g de produit désiré sous forme de solide blanc après purification sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol et puis reprise dans l'éther isopropylique. PF(°C) : 138-140 LC-MS : M+H = 396 RMN H (DMSO) 5 (ppm) : 8,15 (s large, 1H); 7,80 (m, 4H); 7,50 (m, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,20 (m, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 2,80 (m, 1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 1,85 (m, 1H) [q] 20'c - 7,917 (c = 0,312 ; DMSO, 589 nm)
Exemple 4 (Composé N°202) (+)-(S)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle 4.1 (S)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1- carboxylate de tert-butyle On procéde de la même maniére que pour l'exemple 1 (étape 1.2) à partir de 2,00 g (9,94 mmoles) de (S)-3-30 42 hydroxyméthyl-pyrrolidine-1-carboxylate de tert-butyle (commercial), de 2,00 g (13,91 mmoles) de naphthalèn-2-ol, 3,90 g (14,91 mmoles) de triphénylphosphine et 3,01 g (14,91 mmoles) de diisopropylazodicarboxylate. On obtient 2,80 g de produit sous la forme d'huile après purification sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane.
4.2 (S)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine On procéde de la même maniére que pour l'exemple 2 (étape 2.2) à partir de 1,75 g (5,34 mmoles) de (S) -3- (naphthalèn- 2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-l-carboxylate de tert-butyle, 5,00 mL (67,31 mmoles) d'acide trifluoroacétique. On obtient le produit sous la forme d'huile après purification sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/9/1).
4.3 (+)-(S)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine-1- carboxylate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle On procéde de la même maniére que pour l'exemple 3 (étape 3.4) à partir de 0,21 g (0,95 mmole) de (S)-3-(Naphthalèn-2-yloxyméthyl)-pyrrolidine, de 0,32 g (1,04 mmole) de 4-nitrophényl-carbonate de 3-carbamoyl-isoxazol-5-ylméthyle (étape 4.3), de 0,16 mL (1,42 mmole) de N-méthylmorpholine. On obtient 0,21 g d'une poudre après purification sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol et trituration dans l'éther isopropylique. PF(°C) : 139-141 LC-MS : M+H = 396 RMN H (DMSO) ô (ppm) : 8,15 (s large, 1H); 7,80 (m, 4H); 7,50 (m, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,20 (m, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 2,80 (m, 1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 1,85 (m, 1H) [q] 200c + 9,944 (c = 0,036 ; DMSO, 589 nm) 5 10 43 Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau, les composés sont sous forme de base libre ou de sel. * A représente un groupe -O-CI_6-alkylène dans lequel l'extrémité représentée par un atome d'oxygène est liée au groupe R.
Tableau 1 (I) N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 1. CI ® 2 2 -OCH2CH2- H H N-=-\ base s 2. F 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base 3. F 2 2 -OCH2CH2- H H N=---\ base 1,s 4. F F 2 2 -OCH2CH2- H H jas base F 5. ci ® 2 2 -OCH2CH2- H H N=---\ base ~s N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 6. F 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 7. ci ® 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 8. FF 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base F s 9. O.Me 2 2 -OCH2CH2- H H js base 10. NC 2 2 -OCH2CH2- H H Ns base 11. Me 2 1 -OCH2- H H N\ base (+/-) 12. O.Me 2 1 -OCH2- H H N\ base 13. ci ci 2 1 -OCH2- H H N\ base ® (+/-) 14. Me 2 2 -OCH2CH2- H H N=---\ base o N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 15. % 2 2 -OCH2CH2- H H Ns base 16. CI 1 2 -OCH2- H H N~ base (+/-) 17. ® 1 2 -OCH2- H H N~ base (+/-) 18. F 2 2 -OCH2CH2- H H jas base ® 19. I 2 2 -OCH2CH2- H H W.= S HCI N 20. I i 2 2 -OCH2CH2- H H N~ HCI 21. NC 1 2 -OCH2- H H N\ base 22. F 1 2 -OCH2- H H S base ® ~ 23. CI 1 2 -OCH2- H H N~ base (+/-) N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 24. F 1 2 -OCH2- H H (+/-) base 0 o F ®-. 25. Me me 1 2 -OCH2- H H N~ base (+/-) 26. N 1 2 -OCH2- H H N~ base (+/-) 27. N 1 2 -OCH2- H H N-=- base (+/-) 28. 1 2 -OCH2- H H N \ base (+/-) 29. N~ 1 2 -OCH2- H H N~ base (+/-) 30. CI F F 1 2 -OCH2- H H N~ base F S (+/-) 31. F 1 2 -OCH2- H H ~ base 32. 32. M e® Me 2 2 -OCH2CH2- H H N-=- base s 33. c' 2 2 -OCH2CH2- H H N=~ base ® ci s N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 34. ci ® ci 2 2 -OCH2CH2- H H Ns base 35. c, 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base ci ® 36. c, ® 2 2 -OCH2CH2- H H N=\ base ci s 37. c' 2 2 -OCH2CH2- H H s base et 38. • 2 2 -OCH2CH2- H H N-=\ base 39. N 2 2 -OCH2CH2- H H -s base 0 40. 2 2 -OCH2CH2- H H Ns base 41. H2N o 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base 42. 2 2 -OCH2CH2- H H N--=\ CF3CO2H s 43. 2 2 -OCH2CH2- H H ~s CF3CO2H 44. NC 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base F® 45. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N-=\ base N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 46. Me 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base Me ® Me 47. FF ®. 2 2 -OCH2CH2- H H N----==\ base F v 48. Me me 2 2 -OCH2CH2- H H ~S base Mme Me 0 49. 2 2 -OCH2CH2- H H NS base 50. 2 2 -OCH2CH2- H H N=\ CF3CO2H 51. ° 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base H2N 52. NC 2 2 -OCH2CH2- H H N-=---\ base S 53. Me Me 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base Me me e Me 54. ® 2 2 -OCH2CH2- H H NS base \ 55. ° 2 2 -OCH2CH2- H H N=\ base s 56. °Me 2 2 -OCH2CH2- H H -s base N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 57. ° 2 2 -OCH2CH2- H H Ns base 58. N 2 2 -OCH2CH2- H H ~s CF3CO2H 59. Cj 6H13 2 2 -OCH2CH2- H H -s base ° ® 60. C 4H9 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base 1 ° ® 61. 2 2 -OCH2CH2- H H ~s CF3CO2H 62. F F F 2 2 -OCH2CH2- H H N-=---\ base ~ s F F 63. • N~o 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base ® 64. sr 2 2 -OCH2CH2- H H N=\ base ci s 65. Me 2 2 -OCH2CH2- H H N CF3CO2H " s ® 66. NC ® 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base 67. "c 2 2 -OCH2CH2- H H N-=---\ base N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 68. (fis i® 2 2 -OCH2CH2- H H N~\ S base ~=" 69. 2 2 -OCH2CH2- H H N--=\ base 70. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N-=-\ base 71. c" 2 2 -OCH2CH2- H H N--=\ CF3CO2H I " s 72. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N--=\ CF3CO2H cl CN s 73. Me-N 2 2 -OCH2CH2- H H s base s 74. NC ® 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base ® 75. 2 2 -OCH2CH2- H H ~s base 76. Cl ® o." 2 2 -OCH2CH2- H H N-=-\ base I, 77. Me ®Me 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base 78. ci 2 2 -OCH2CH2- H H jas base et 79. 0101 2 2 -OCH2CH2- H H jas base N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 80. Me-NsMe 2 2 -OCH2CH2- H H jas CF3CO2H 81. F 2 2 -OCH2CH2- H H jas base F F 82. ® ® 2 2 -OCH2CH2- H H jas base 83. ® O Me 2 2 -OCH2CH2- H H NS base 84. ® ® 2 2 -OCH2CH2- H H js base Me Me 85. ® ® 2 2 -OCH2CH2- H H jas base 86. F ®Br 2 2 -OCH2CH2- H H js base 87. ®® 2 2 -OCH2CH2- H H jas base 88. ® ® 2 2 -OCH2CH2- H H jas base o 89. c ® 2 2 -OCH2CH2- H H base 6H13o 90. C4H9O 2 2 -OCH2CH2- H H jas base 91. Me ®Me 2 2 -OCH2CH2- H H 1,s base Me CI 92. F F F 2 2 -OCH2CH2- H H js base F F N° R~ mn A* R2 R3 R4 Base ou sel 93. NH 22-OCH2CH2- H H N\ base 94. ®c~ 2 2 -OCH2CH2- H H jas base Br 95. CN 22-OCH2CH2- H H jas base 96. CN 22-OCH2CH2- H H jas base 97. ® 22-OCH2CH2- H H j/s base N'S U 98. ® 22-OCH2CH2- H H Ns base 99. 22-OCH2CH2- H H N\ base 100. CN 22-OCH2CH2- H H jas base ci 101. Me _ 22-OCH2CH2- H H jas base N° R~ mn A* R2 R3 R4 Base ou sel 102. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N=---\ base CN 103. ( o 2 2 -OCH2CH2- H H N=---\ CF3CO2H ®NJ 104. o-N 2 2 -OCH2CH2- H H jas base ® Ci 105. H3C.N 2 2 -OCH2CH2- H H N-=----\ CF3CO2H CH3 106.0 2 2-OCH2CH2- H H ~S base 107. % 2 2 -OCH2CH2- H H N---=--\ base 108. % 2 2 -OCH2CH2- H H N---=--\ base ® o CH3 109. • 2 2 -OCH2CH2- H H jas base 110.®®2 2 -OCH2CH2- H H jas base 111. 0 2 2 -OCH2CH2- H H js CF3CO2H iN N° R~ mn A* R2 R3 R4 Base ou sel 112. N 2 2 -OCH2CH2- H H jas CF3CO2H 113. N 2 2 -OCH2CH2- H H jas CF3CO2H CH3 114. N 2 2 -OCH2CH2- H H jas CF3CO2H CN 115. ®Ci 2 2 -OCH2CH2- H H jas base Ci 116. Ô* 2 2 -OCH2CH2- H H jas base 117. N 2 2 -OCH2CH2- H H jas base 00 118. F® 2 2 -OCH2CH2- H H js base CN 119. Me Me 2 2 -OCH2CH2- H H JAS base Me Me Me 120. 2 2 -OCH2CH2- H H jas CF3CO2H 121. Me 2 2 -OCH2CH2- H HS base Me Me Me Me Me N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 122. H3C.N 2 2 -OCH2CH2- H H jas CF3CO2H CH3 123. N 2 2 -OCH2CH2- H H jas CF3CO2H Me 124. CN 2 2 -OCH2CH2- H H jas base 125. 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 126. 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base S 127.0 NH2 2 2 -OCH2CH2- H H s base 128. F® 2 2 -OCH2CH2- H H S base 129. Me 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base Me ®"" S 130. H3C.N 2 2 -OCH2CH2- H H N\ CF3CO2H CH3 S 131. ® ci 2 2 -OCH2CH2- H H s base ci 132. *cl 2 2 -OCH2CH2- H H S base ci N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 133. cl 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base ci S 134. ci ci 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 135. Ô* 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 136. ®e 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 137. SS 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 138. ®N CH 3 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 139. 0 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base ® ~N I_ S 140. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base S 141. ® SOZNHZ 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 142. ® 2 2 -OCH2CH2- H H S base 143. H2N 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base o S 144. ® 2 2 -OCH2CH2- H H s base N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 145. 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 146. ®N~ 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 147. S NMe 2 2 -OCH2CH2- H H N~ CF3CO2H Me s 148. F 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base CN S , 149. S 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 150. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 151. ® F 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base FF s 152. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 153. 0C2H5 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base S 154. • 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base S 155. Me me 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base SI S 156. 0 o ® 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 157. Br 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base F ®' S 158. N/ 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 159. NC 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base S 160. Me 2 2 -OCH2CH2- H H NI_\ S base Me Me Me Me Me 161. 2 2 -OCH2CH2- H H S base 162. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base S 163. CN 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base N S I 164. o o 2 2 -OCH2CH2- H H S base 165. S® 2 2 -OCH2CH2- H H s base 166. CN 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base ci S N° R~ mn A* R2 R3 R4 Base ou sel 167. 2 2 -OCH2CH2- H H s base 168. ® 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base C6H13O s 169. C4H9O 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 170. Me 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base ci ® S Me Me 171. s 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base \S s 172. " 2 2 -OCH2CH2- H H s base 173. F F F 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base F ® s F , 174.0 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base c' s Br 175. Fco ® 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 176.0 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base s 177. "c 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 178. N, ® 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base S 179. °'Me 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base s 180. °-N 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base Ci s 181. ° 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base ® "H2 s Ci 182. o~N % 2 2 -OCH2CH2- H H NI_~ S base H ®, , 183. ® CN 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 184. ® SOZMe 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 185. O N •3H7 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base s 186. N 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base ® S 187. " 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base N / s ® F 188. NC F 2 2 -OCH2CH2- H H N~ base ® s N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 189. Me 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base Me ® Me S 190. ®"J 2 2 -OCH2CH2- H H N\ CF3CO2H S 191. Me 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base S 192. 2 2 -OCH2CH2- H H S base 193. "•" 2 2 -OCH2CH2- H H N\ base N S 194. ® 1 2 -OCH2- H H N=\ base S (R) Enantiomère I 195. 1 2 -OCH2- H H N=\ base S (s) Enantiomère II 196. cl ,1.1 1 2 -OCH2- H H N=\ base s (+/-) 197. F 1 2 -OCH2- H H S base ® (+/-) N° R~ m n A* R2 R3 R4 Base ou sel 198. F 2 2 -OCH2CH2- H H O base HZN _N 199. F\ /F 2 2 -OCH2CH2- H H ° base FJ~ HZN .N ° 200. % ® 2 1 -OCH2- H H O base HZN ,N (R)(-) Enantiomère I 201. Me 2 1 -OCH2- H H ° base O HzN .N ° (+/-) 202. 2 1 -OCH2- H H O base HZN ,N (s)(+) Enantiomère II Le tableau 2 qui suit donne les résultats des analyses RMN 1H, les points de fusions (PF) pour les composés du tableau 1.5 Tableau 2 N° RMN 1H 400Mhz DMSO/CDC13 PF (°C) 8,25 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,70 1 (d, 1H); 5,45 (s, 2H); 4,20 (m, 4H); 2,90 (m, 2H); 1,80 (m; 5H); 1,30 (m, huile 2H) 2 7,80 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,90 (m, 2H); 5,35 (s, 2H); 4,00 huile (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,10 (m, 2H) 8,80 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 5,30 (s, 2H); 4,20 3 76-78 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,25 (m, 2H) 9,10 (s, 1H), 7,65 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 4 huile 2H); 4,00 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,15 (m, 2H) 9,10 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 6,90 (d, 2H); 5,10 (s, 2H); 3,90 (m, 53-55 4H); 2,80 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 1,10 (m, 2H) 8,80 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,00 (m, 2H); 6,80 (m, 2H); 5,30 (s, 2H); 4,20 6 96-98 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 1,75 (m, 6H); 1,20 (m, 2H) 9,10 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 5,30 (s, 2H); 3,90 (m, 7 93-97 4H); 2,80 (m, 2H); 1,60 (m, 6H); 1,10 (m, 2H) 9,10 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 5,30 (s, 2H); 4,10 (m, 8 47-49 2H); 3,95 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 1, 65 (m, 6H); 1,10 (m, 2H) 9,10 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,95 (m, 2H); 5,15 9 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 1,70 (m, 95-97 5H); 1,15 (m, 2H) 8,80 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 5,30 (s, 2H); 4,20 (m, 108-110 2H); 4,05 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 1,75 (m, 5H); 1,20 (m, 2H) 8,80 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,10 (m, 4H), 5,30 (s, 2H); 4,05 (m, 11 2H); 3,90 (s, 3H); 3,80-3,35 (m, 4H); 2,80 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,90 (m, 128-130 1H) 63 8,80 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,05 (m, 4H), 5,35 (s, 2H); 4,10 (m, 12 2H); 3,90 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 112-114 2,80 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,90 (m, 1H) 8,80 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,75 (d, 1H); 5,30 (s, 13 2H); 3,90 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 78-80 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 8,80 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,10 (m, 4H); 5,30 (s, 2H); 4,20 14 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 1,80 (m, 5H); 1,25 (m, 100-102 2H) 8,80 (s, 1H); 7,80 (m, 3H); 7,45 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 5,30 15 (s, 2H); 4,25 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 1,85 (m, 5H); 1,25 (m, 88-90 2H) 9,10 (m, 1H); 8,50 (m, 2H); 7,95 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,70 16 (m, 1H); 7,00 (d, 1H); 5,60 (s, 2H); 4,40 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,00 (m, 84-86 1H); 3,85 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,30 (m, 1H) 9,10 (s, 1H); 7,85 (m, 3H); 7,70 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,20 17 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 90-92 1H); 3,30 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 8,80 (s, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,40 (s, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,95 (d, 2H); 5,30 (s, 18 62 64 2H); 4,20 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 1,80 (m, 5H); 1,25 (m, 2H) 9,10 (s, 1H); 9,05 (m, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,70 19 (m, 3H); 5,20 (s, 2H); 4,25 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 1,80 (m, 140-150 5H); 1,15 (m, 2H) 9,70 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,80 (s, 20 1H); 7,70 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 150-160 1,80 (m, 5H); 1,20 (m, 2H) 9,10 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,00 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 21 huile 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 9,10 (s, 1H); 7,70 (m, 3H); 7,60 (d, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 5,20 22 (s, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,20 (m, 115-117 1H); 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 9,10 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,30 (d, 23 1H); 5,20 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 89-91 3,25 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 9,10 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 5,20 24 (s, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,20 (m, 54-56 1H); 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 9,10 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,30-7,10 (m, 7H); 6,90 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 25 4,00 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,70 76-78 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,60 (s, 6H) 9,10 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,70 26 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,55 (m, 83-85 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) 9,20 (s, 1H); 9,10 (m, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,40 27 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 122-124 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 9,10 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,30(d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,40 (m, 28 2H); 7,30 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 94-96 3,40 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 9,20 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 29 121-123 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 9,10 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 30 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 60-62 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 9,10 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,15 31 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 76-78 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) 7,90 (m, 4H); 7,75 (d, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 5,35 194 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,30 (m, 100-112 1H); 2,80 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) 7,90 (m, 4H); 7,75 (d, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 5,35 195 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,30 (m, 112-114 1H); 2,80 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) 8,10 (d, 1H), 7,85 (m, 2H); 7,75 (d, 1H), 7,50 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 5,35 (s, 196 2H); 4,20 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 100-102 2,80 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) 7,85 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,30 (m, 2H), 7,05 197 (d, 2H); 5,40 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 81-83 1H); 3,30 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) 8,15 (si, 1H); 7,85 (si, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 5,25 198 106-108 (s, 2H); 4,00 (m, 4H); 2,90 (m, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,10 (m, 2H) 8,15 (si, 1H); 7,85 (si, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 6,80 (s, 1H); 5,25 (s, 199 112-115 2H); 4,05 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,10 (m, 2H) 8,15 (si, 1H); 7,80 (m, 4H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 6,80 200 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 138-140 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) 8,15 (si, 1H); 8,85 (si, 1H); 8,75 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,80 201 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 193-195 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) 8,15 (si, 1H); 7,80 (m, 4H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 6,80 202 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 139-141 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) Le tableau 3 qui suit donne les résultats des masses M+H mesurées en LC-MS ainsi que les temps de rétention pour les composés du tableau 1.
Conditions LC-MS: Méthode A HPLC /ZQ - Gradient 10 min Phases mobiles: Phase A: CH3COONH4 + 3% ACN Phase B: ACN Phase stationnaire/colonne: Colonne Kromasil C18 Dimensions: 50*2,1 mm ; 3,5 }gym Débit: D= 0,8 mL/min Température de la colonne: T= 40 °C Volume d'injection: V= 5 pL Gradient: T= 0 min : 100% de A, de T= 5,5 min à T= 7 min: 100% de B, de T= 7,1 min à T= 10 min: 100% de A. Méthode B LC/TRAP - Gradient 20 min Phases mobiles: H20/CH3COONH4/ACN Phase stationnaire/colonne: Colonne Kromasil C18
Méthode C LC/ZQ - Gradient 20 min Phases mobiles: TFA/ACN Phase stationnaire/colonne: Colonne Kromasil C18 67
Méthode D LC/TOF - Gradient 20 min Phases mobiles: H20/CH3COONH4/ACN Phase stationnaire/colonne: Colonne Kromasil C18
Méthode E Phase stationnaire/colonne: Jsphere Dimensions: 33*2 mm; 4 }gym Gradient: H20 + 0.05% TFA: ACN + 0.05% TFA; 2:98 (1 min) to 95:5 (5.0 min) to 95:5 (6.25 min).
Méthode F Phase stationnaire/colonne: Waters XBridge C18 Dimensions: 4.6*50 mm; 2,5 }gym Gradient: H20 + 0.05% TFA: ACN + 0.05% TFA 95:5 (0 min) to 95:5 (0.3 min) to 5:95 (3.5 min) to 5:95 (4 min).
Méthode G 20 YMC Phase stationnaire/colonne: Jsphere Dimensions: 33*2 mm; 4 }gym Gradient: H20 + 0.1% TFA: ACN + 0.08% TFA 95:5 (0 min) to 5:95(2.5 min) to 5:95 (3 min). 25 Tableau 3 N ° Méthode M+H TEMPS DE RETENTION 1. D 431 10,40 2. A 365 9,70 3. D 365 8,80 4. D 415 10,00 5. D 381 9,80 6. D 365 9,00 7. D 381 9,70 8. C 415 10,50 9. D 427 10,00 10. D 372 8,30 11. E 399 8,50 12. D 387 10,50 13. D 387.01 10,00 14. D 427 11,10 15. D 397 11,50 16. D 403 10,00 17. D 369 8,90 18. D 441 10,70 19. D 398 5,70 20. D 398 5,80 21. D 420 9,40 22. D 413 10,00 23. D 403 10,40 24. D 403 9,60 25. D 437 11,00 26. D 370 6,00 27. D 370 5,30 28. D 370 5,20 29. D 370 5,30 30. D 421 10,10 31. D 387 9,90 32. F 375.12 4,20 33. F 414.98 4,10 34. F 414.98 4,19 35. F 414.97 4,11 36. F 414.99 4,17 37. F 415.03 4,30 38. F 415.16 4,60 39. F 464.05 3,95 40. F 453.10 4,17 41. F 404.09 2,81 42. F 398.09 2,52 43. F 398.07 2,50 44. F 390.04 3,55 45. F 423.09 4,14 46. F 403.15 4,44 47. F 415.06 4,07 48. F 459.19 4,90 49. F 437.16 4,29 50. F 412.09 3ä93 51. F 390.10 2ä86 52. F 372.07 3ä72 53. F 459.21 5ä15 54. F 437.15 4ä27 55. H 454.41 2ä01 56. F 455.09 3,89 57. F 439.09 4,19 58. F 398.08 2,51 59. F 447.16 4,73 60. F 419.15 4,29 61. F 398.07 2,55 62. F 465.04 4,27 63. F 454.08 3,17 64. F 460.92 4,14 65. F 412.08 2,51 66. F 448.07 4,04 67. F 422.06 3,78 68. F 430.01 3,65 69. F 423.12 4,24 70. F 423.11 4,22 71. F 423.05 3,39 72. F 406.01 3,66 73. F 418.03 3,56 74. F 448.07 3,94 75. F 432.10 2,82 76. F 448.00 3,92 77. F 375.12 4,04 78. F 415.00 3,91 79. F 397.11 4,08 80. F 390.13 2,59 81. F 415.06 3,97 82. F 437.11 4,19 83. F 391.12 3,55 84. F 465.20 4,44 85. F 439.09 4,17 86. F 442.97 3,80 87. G 437.11 3,87 88. G 439.10 3,77 89. G 447.11 4,16 90. G 419.12 3,85 91. G 437.03 4,26 92. G 465.01 3,79 93. G 454.11 2,85 94. G 460.94 3,76 95. F 448.11 3,56 96. G 422.09 4,31 97. G 430.04 3,23 98. G 423.10 3,79 99. G 423.10 3,78 100. G 406.03 3,33 101. G 418.05 3,15 102. G 448.09 3,51 103. G 432.12 2,57 104. G 448.03 3,53 105. F 404.13 2,55 106. F 397.07 3,99 107. F 397.08 4,13 108. F 427.08 4,03 109. G 415.11 4,08 110. G 453.13 3,63 111. G 398.11 2,39 112. G 398.11 2,37 113. G 412.14 2,38 114. G 423.08 3,08 115. H 415.27 2,49 116. H 415.27 2,49 117. H 464.38 2,34 118. H 390.33 2,12 119. H 459.45 3,04 120. H 412.36 2,37 121. H 459.45 2,92 122. H 404.39 1,35 123. H 412.36 1,36 124. H 372.32 2,10 125. F 347.16 3,55 126. F 423.20 4,12 127. F 390.2 2,71 128. F 365.15 3,60 129. F 375.20 4,06 130. F 404.24 2,49 131. G 415.04 3,95 132. F 415.10 4,01 133. F 415.09 3,99 134. F 415.12 4,15 135. H 415.11 4,38 136. F 397.20 3,94 137. F 397.19 3,97 138. F 412.20 2,43 139. F 464.19 3,85 140. F 453.21 4,09 141. F 426.16 2,82 142. F 398.18 2,48 143. F 404.20 2,81 144. F 398.19 2,47 145. F 398.19 2,50 146. F 398.17 2,40 147. F 390.22 2,57 148. F 390.16 3,46 149. F 423.18 4,06 150. F 423.20 4,09 151. F 415.12 3,88 152. F 437.22 4,13 153. F 391.20 3,53 154. F 415.27 4,41 155. F 465.29 4,42 156. F 439.20 4,08 157. F 443.06 3,87 158. F 412.21 3,85 159. F 372.17 3,43 160. F 459.33 4,84 161. F 437.23 4,15 162. F 453.21 3,89 163. F 423.18 3,37 164. F 455.2 3,70 165. F 439.20 4,05 166. F 406.13 3,55 167. F 398.18 2,49 168. F 447.29 4,55 169. F 419.27 4,25 170. F 437.23 4,56 171. F 418.15 3,37 172. F 398.18 2,52 173. F 465.15 4,07 174. F 461.03 4,08 175. F 413.15 3,69 176. F 448.20 3,86 177. F 422.07 3,76 178. F 430.14 3,53 179. F 427.21 3,88 180. F 448.15 3,81 181. F 424.15 3,04 182. F 454.23 3,11 183. F 448.20 3,99 184. F 425.16 3,00 185. F 446.13 3,44 186. F 386.2 3,36 187. F 431.19 3,19 188. F 390.15 3,36 189. F 403.28 4,34 190. F 432.22 2,72 191. F 412.20 2,49 192. F 430.21 3,05 193. F 415.20 3,17 194. D 369 4,70 195. D 369 4,73 196. A 403 5,08 197. A 413 5,00 198. B 392 1,14 199. B 458 1,28 200. B 396 1,15 201. A 426 1,13 202. B 396 1.15 73
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). 1/ Test radioenzymatique L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004), 60(2), 171-177). Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -80°C. Les homogénats membranaires sont préparés extemporanément par homogénéisation des tissus à l'aide d'un appareil Precellys® dans le tampon de réaction (Tris-HC1 10 mM pH=8, NaCl 150 mM et acide éthylène-diamine-tétraacétique (EDTA) 1 mM). La réaction enzymatique est conduite dans des plaques de filtration Multiscreen 96puits dans un volume final de 70}l. Du tampon de réaction supplémenté avec de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (BSA, 1 mg/ml) est utilisé pour la réaction enzymatique, la dilution des composés et de l'anandamide [éthanolamine 1-3H]. Sont ajoutés successivement dans les puits, du tampon de réaction contenant la BSA (43l/puits), les composés dilués testés à différentes concentrations (7pl/puits contenant 1% de DMSO) et la préparation membranaire (10}l/puits soit 200 pg de tissu par essai). Après 20 minutes de pré-incubation des composés avec l'enzyme à 25°C, la réaction est démarrée par l'addition d'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée avec de l'anandamide froide (10} l/puits, concentration finale de 10 pM, 0, 01pCi par essai). Après 20 minutes d'incubation à 25°C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition d'une solution de charbon actif 5M préparée dans un tampon NaCl 1,5M et HC1 74 0,5M (50-pl/puits). Le mélange est agité 10 minutes puis la phase aqueuse contenant l'éthanolamine [1-3H] est récupérée par filtration sous-vide et comptée par scintillation liquide.
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0,1 et 1000 nM, de préférence entre 0,1 et 500 nM, de préférence entre 0,2 et 100 nM, voire entre 0,2 et 50 nM.Par exemple les composés n°26, n°38, n°39, n°49, n°60, n°90, n°196, et n° 199, n°200 et n°202 ont des CI50 respectives de 86 nM, 14 nM, 13 nM, 19 nM, 95 nM, 92 nM, 252 nM, 350 nM, 122 nM et 8 nM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH.
L'activité in vivo des composés de l'invention peut être 20 évaluée dans un test d'analgésie.
2/ Test d'analgésie L'administration intrapéritonéale (i.p.) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 mg/kg dans une solution de chlorure 25 de sodium à 0,9 % contenant 5 % d'éthanol) chez des souris mâles OF1 de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale (p.o.) ou par voie 30 intrapéritonéale (i.p.) en suspension dans du Tween 80 à 0,5 %, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants réduisent de 30 à 80 % le nombre d'étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg. 75
L'enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse des dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide), la N-palmitoyléthanolamine, la N-oléoyléthanolamine, l'oléamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes.
Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes . la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète et à la chimiothérapie, les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable, les douleurs aiguës ou chroniques périphériques, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie, les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures , les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses, les maladies neuro-dégénératives aiguës et 76 chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, l'épilepsie, les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil, les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques, l'ischémie rénale, les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo- épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaire, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes), les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivites, syndrome de SjOgrer's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire, les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites, les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable, l'ostéoporose, les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome, les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies 77 respiratoires, emphysème, les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées, l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.
L'utilisation des composés selon l'invention, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), (Ii) ou (Iii), ou un sel d'addition à un acide, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (1), (Ii) ou (Iii). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel d'addition à un acide, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique 30 et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- 78 cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I), (Ii) ou (Iii) ci-dessus, ou son sel d'addition à un acide, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut 25 comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg 30 Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif 79 par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.15

Claims (13)

  1. Revendications1. Composé répondant à la formule générale (I) O R3 D R4 (1) dans laquelle - R2 représente un atome d'hydrogène, defluor ou un groupe hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, C1_6-alkyle, C1-6-alcoxy, - NR8R9 ; - n et m représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, étant entendu que la somme m+n est au plus égale à 5 ; - A représente une liaison covalente, un atome d'oxygène, un groupe C1_6_alkylène ou un groupe -0-C1_6-alkylène dans lequel l'extrémité représentée par un atome d'oxygène est liée au groupe R1 ; - R1 représente un groupe R5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6 et/ou R7 ; R5 représentant un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, naphtalènyle, giinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzothiazolyle, benzoisothiazolyle, benzoxazolyle, benzoisoxazolyle, benzoimidazolyle, isobenzofuranyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzothiadiazolyle, benzoxadiazolyle, indazolyle, indolizinyle, indolyle, isoindolyle, imidazopyridinyle, imidazopyrimidinyle, imidazopyrazinyle, imidazopyridazinyle, triazolopyridinyle, pyrrolopyridinyle pyrrolopyrimidinyle, pyrrolopyrazinyle, pyrrolopyridazinyle,pyrrolotriazinyle, pyrazolopyridinyle, pyrazolopyrimidinyle, pyrazolopyrâzinyle, pyrazolopyridazinyle, furopyridinyle, furopyrimidinyle, furopyrazinyle, furopyridazinyle, furotriazinyle, oxazolopyridinyle, oxazolopyrimidinyle, oxazolopÿrazinyle, oxazolopyridizinyle, isoxazolopyridinyle, isoxazolopyrimidinyle, isoxazolopyrazinyle, isoxazolopyridazinyle, oxadiazolopyridinyle, thiènopyridinyle, thiènopyrimidinyle, thiènopyrazinyle, thiènopyridazinyle, thiènotriazinyle, thiazolopyridinyle, thiazolopyrimidinyle, thiazolop.yrazinyle, thiazolopyridazinyle, isothiazolopyridinyle, isothiazolopyrimidinyle, isothiazolopyrazinyle, isothiazolopyridazinyle, thiadiazolopyridinyle; R6 représentant un atome d'halogène, un groupe.cyano, -CH2CN, nitro, 'hydroxyle, C1_8-alkyle, C1_6-alcoxy, C1_6- thioalkyle, C1_6-haloalkyle, C1_6-halôalcoxy, C1_6- halothioalkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_,-cycloalkyle- C1_3-alkylène, C3_7-cycloalkyle-C1-3-alkylène-0-, - (CH2) p-NR8R9r -NR8COR9r -NR3CO2R9, -NR8S02R9, -NR8SO2NR8R9, -COR$, -0O2R8, -CH2) p-CONR8R9i -S02R8r -SO2NRBR9 ou -0- (C1_3-alkylène) -0- R7 représentant un groupe choisi parmi un phényle, phényle-C1_4-alkylène-, phényle- (CH2)p-O-, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, furanyle, thiènyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, imidazopyrimidinyle, thiènopyrimidinyle, benzothiènyle, benzimidazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, furopyridinyle, thiènopyridinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle ; le ou les groupes R7 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R6 identiques ou pyridinyle, triazinyle, isoxazolyle, thiazolyle, thiadazolylé, benzofuranyle, benzoxazolyle, benzisothiazolyle, pyrrolopyridinyle, imidazopyridinyle,différents l'un de l'autre ; p représentant un nombre pouvant avoir la valeur 0, 1, 2 ou 3 ; R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, un groupe 5 C1_6-alkyle ou un groupe trifluorométhyle ; - R4 représente un hétérocycle à 5-Chaînons choisi parmi un furanyle, pyrrolyle, thiènyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, imidazole, triazolyle, tétrazolyle; 10 cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-6-alkyle, C1_6-haloalkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1-3-alkylène, C1_6-haloalcoxy, cyano, -NR8R9r -NR8C (0) R9, -NR8CO2R9, _NR8SO2R9, -NR8S02NR8R9, -C (0) R8, -0O2R8, 15 -C (0) NR8R9r -C (0) N (R8) (C1_3-alkylène-NR10R11), -S02R8; -S02NR8R9, -0- (C1_3-alkylène) -O- . Ra et R9 représentant indépendamment 1un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle, V ou formant avec le ou les atomes d'azote qui les portent, 20 dans le cas de NR8R9, un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, oxazépine ou pipérazine, ce cycle, étant éventuellement substitué par un,groupe C1_6-alkyle ou benzyle 25 dans le cas de NR8COR9r un cycle lactame ; dans le cas de NR8CO2R9, un cycle oxazolidinone, oxazinone ou oxazepinone ; dans le cas de NR8SO2R9, un cycle sultame dans le cas de NR9S02NR8R9, un cycle dioxyde de 30 thiazolidine ou dioxyde de thiadiazinane; R10 et R11 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6 alkyle ; à l'exclusion du composé suivant 4-hydroxy-4-(4-chloro-phényl)-pipéridine-1-carboxylate -méthyl-isoxazol-3-ylméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 5 caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que m et n représentent indépendamment 10 l'un de l'autre la valeur 1.ou 2.; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  4. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que A 15 représente un groupe -O-C1_6-alkylène dans lequel l'extrémité représentée par un atome d'oxygène est liée au groupe R1 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  5. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des 20 revendications précédentes caractérisé en ce que R1 représente un groupe R5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6 et/ou R7 ; R5 représentant un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, 25 triazinyle, naphtalènyle, qunnolinyle; isoquinolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzothiazolyle, benzoisothiazolyle, benzoxazolyle, benzoisoxazolyle, benzoimidazolyle, isobenzofuranyle, benzofuranyle, benzothiophényle, 30 indazolyle, a.ndolizinyle, indolyle, isoindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiènopyridinyle; R6 représentant un atome d'halogène, un groupe cyano, -CH2CN, nitro, hydroxyle, C1_8-alkyle, C1_6-alcoxy, C1_6- thioalkyle, C1_6-haloalkyle, C1..6-haloalcoxy, C1_6-halothioalkyle, C3-7-cycloalkyle, C3_7--cycloalkyle- C1_3-alkylène, C3_7-cycloalkyle-C1_3-alkylène-0-, - (CH2) p-NR$R9, NR9COR9, -NR8CO2R9, NR8502R9, -NR8SO2NRBR9, -COR8, -CO2R8., -CH2) p-CONR8R9, -S02R8, -S02NRBR9 ou -0- (C1_3-alkylène) -0- ; R7 représentant un groupe choisi parmi un phényle, phényle-01_9-alkylène-, phényle-- (CH2) Q-O-, pyridinyle, pyridazinyle, isoxazolyle, benzothiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazinyle,•triazinyle, benzoxazolyle ; le ou les groupes R7 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R6 identiques ou différents l'un de l'autre tels que définis précédemment p représentant un nombre pouvant avoir la valeur 0, 1, 2 ou 3 ; R8 et R9 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, ou formant avec le ou les atomes d'azote qui les portent dans le cas de NR8R9, un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, oxazépine ou pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_6-alkyle ou benzyle ; dans le cas de NR8COR9i un cycle lactame ; dans le cas de NR9CO2R9r un cycle oxazolidinone, 25 oxazinone ou oxazépinone ; dans le cas de NR8S02R9, un cycle sultame ; dans le cas de NRBSO2NRBR9r un cycle dioxyde thiazolidine ou dioxyde de thiadiazinane à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 30
  6. 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  7. 7. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des. revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 représente un hétérocycle à 5-Chaînons choisi parmi un thiazolyle, i.soxazolyle cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants -C (0) NR8R9 dans lequel R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  8. 8. Composé selon. l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé est de'formule (Ii) Q dans laquelle R1, A, R4, n et m sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 20
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications• précédentes, caractérisé en ce que le composé, est de formule (Iii) . 25 dans laquelle R1r A, n et, m sont tels que définis dans l'une des. revendications 1 à 8 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 10 15
  10. 10. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant l'étape consistant à faire réagir un dérivé amine, composé de formule générale (II) qui suit : NH (II) dans laquelle R1, R2, A, n et m sont tels que définis dans l'une des revendication précédentes, avec un carbonate de formule générale (III), qui suit : (IIl) 10 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaminopyridine ou la 15 N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant organique tel que le toluène, l'acétonitrile ou le dichloroéthane, à une température comprise entre la température ambianté et la température de reflux du solvant. 20
  11. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9,. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament. 25
  12. 12. Composition pharmaceutique, contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, à l'état de base ou dé sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement un ou plusieurs excipientspharmaceutiquement acceptables..
  13. 13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, , pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène, les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires, les douleurs 'aiguës ou chroniques 10 périphériques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, les pathologies. neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro- .dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, 15 l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro- 20 , intestinales, l'incontinence urinaire ou l'inflammation vésicale.
FR1050362A 2010-01-20 2010-01-20 Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique Expired - Fee Related FR2955325B1 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1050362A FR2955325B1 (fr) 2010-01-20 2010-01-20 Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
CN201180014923.7A CN102803258B (zh) 2010-01-20 2011-01-19 烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗应用
ARP110100169A AR079934A1 (es) 2010-01-20 2011-01-19 Derivados de carbamato de alquil -heterociclos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
CN201610215000.2A CN105837565A (zh) 2010-01-20 2011-01-19 烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗应用
SG2012052635A SG182567A1 (en) 2010-01-20 2011-01-19 Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
US13/574,188 US9000010B2 (en) 2010-01-20 2011-01-19 Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
PCT/IB2011/050229 WO2011089550A1 (fr) 2010-01-20 2011-01-19 Dérivés carbamates alkyl-hétérocycliques, leur préparation et leur application thérapeutique
AU2011208418A AU2011208418B2 (en) 2010-01-20 2011-01-19 Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
EP11704677.1A EP2526100B1 (fr) 2010-01-20 2011-01-19 Dérivés carbamates alkyl-hétérocycliques, leur préparation et leur application thérapeutique
JP2012549449A JP5833570B2 (ja) 2010-01-20 2011-01-19 アルキル−複素環カルバメート誘導体、この調製およびこの治療的適用
MX2012008377A MX2012008377A (es) 2010-01-20 2011-01-19 Derivados de alquil-heterociclo-carbamato, su preparacion y su uso en terapeutica.
KR1020127021533A KR20120125302A (ko) 2010-01-20 2011-01-19 알킬-헤테로사이클 카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도
CA2787476A CA2787476C (fr) 2010-01-20 2011-01-19 Derives carbamates alkyl-heterocycliques, leur preparation et leur application therapeutique
RU2012135525/04A RU2012135525A (ru) 2010-01-20 2011-01-19 Производные алкилгетероциклических карбаматов, их получение и применение в терапии
TW100102138A TW201139431A (en) 2010-01-20 2011-01-20 Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
IL220859A IL220859A0 (en) 2010-01-20 2012-07-10 Alkyl-heterocycle-carbamate derivatives, their preparation and therapeutic application

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1050362A FR2955325B1 (fr) 2010-01-20 2010-01-20 Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2955325A1 true FR2955325A1 (fr) 2011-07-22
FR2955325B1 FR2955325B1 (fr) 2012-01-20

Family

ID=42357698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR1050362A Expired - Fee Related FR2955325B1 (fr) 2010-01-20 2010-01-20 Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2955325B1 (fr)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070910A2 (fr) * 2003-12-23 2005-08-04 Sanofi-Aventis Derives de 1 -piperazine- et 1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu’ inhibiteurs de l’enzyme faah
WO2005090347A1 (fr) * 2004-02-26 2005-09-29 Sanofi-Aventis Derives d’aryl- et d’heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070910A2 (fr) * 2003-12-23 2005-08-04 Sanofi-Aventis Derives de 1 -piperazine- et 1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu’ inhibiteurs de l’enzyme faah
WO2005090347A1 (fr) * 2004-02-26 2005-09-29 Sanofi-Aventis Derives d’aryl- et d’heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCHLOSBURG JOEL E ET AL: "Targeting fatty acid amide hydrolase (FAAH) to treat pain and inflammation", AAPS JOURNAL, AMERICAN ASSOCIATION OF PHARMACEUTICAL SCIENTISTS, US LNKD- DOI:10.1208/S12248-008-9075-Y, vol. 11, no. 1, 1 March 2009 (2009-03-01), pages 39 - 44, XP001525246, ISSN: 1550-7416 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2955325B1 (fr) 2012-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1720550B1 (fr) Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah
EP2393809B1 (fr) Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme faah
EP2430006B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2430012B1 (fr) Dérivés de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur prépraration et leur application en thérapeutique
EP2344486B1 (fr) Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur utilisation comme inhbiteurs de l'enzyme faah
EP1633735A1 (fr) Derives de piperidinyl- et piperazinyl-alkylcarbamates, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2356108B1 (fr) Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2955325A1 (fr) Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2955580A1 (fr) Derives de carbamate d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2011208418B2 (en) Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2009027601A2 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PLFP Fee payment

Year of fee payment: 7

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 8

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 9

ST Notification of lapse

Effective date: 20190905