KR20100101112A - 경구 분립상 항종양제 - Google Patents

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Abstract

높은 약리 활성에 의해 취급이 위험한 경우가 많은 항종양제를 안전하게 복용할 수 있어, 캡슐제나 정제와 동등한 안정성을 갖는 경구 분립상 항종양제를 제공한다. 항종양제를 함유하는 분립상 조성물을, 셀룰로오스 유도체를 제외한 당류에 의해 코팅한 것을 특징으로 하는 경구 분립상 항종양제.

Description

경구 분립상 항종양제{ORAL POWDER AND GRANULAR ANTITUMOR AGENT}
본 발명은 당류에 의한 코팅막으로 피복한 경구 분립상 항종양제에 관한 것이다.
국립 암 센터 암 대책 정보 센터 「최신 암 통계」에 의하면, 암에 이환될 확률 (2000 년) 은 64 세까지 남성 11 ％, 여성 10 ％, 74 세까지 남성 27 ％, 여성 17 ％ 이다. 또한, 후생 노동성 대신관방 통계 정보부 「인구 동태 통계」에 의하면, 암은 1981 년부터 일본의 사인 중 1 위를 점유하여, 2004 년에는 사망수 320,315 명, 총사망수의 31.1 ％ 가 되었다.
이와 같이 많은 국민이 이환되는 암에 대한 치료법으로는, 외과 요법, 화학 요법, 방사선 요법, 유전자 치료, 면역 요법 등을 들 수 있다.
이 중 화학 요법은 항종양제를 사용하여 실시하는 약물 요법으로서, 항종양제에는 주사제, 정제, 캡슐제, 드라이 시럽제, 과립제 등의 제형이 있다.
주사제를 사용한 치료법은 점적을 사용하여 서서히 투여하는 경우가 많아, 환자에게 장시간의 구속을 강요하고 있다. 한편, 캡슐제, 정제 등의 경구제는 환자가 자택이나 직장 등 병원 이외에서도 복용할 수 있기 때문에, 일상 생활에 현저한 지장을 초래하지 않는다는 큰 이점이 있다. 그 때문에, 수술 후의 장기 입원에 의한 치료를 할 수 없는 환자에 대하여 퇴원 후의 애주번트 요법으로서 사용되는 경우도 많다.
그런데 임상 현장에서는, 암 이환율이 높은 고령자는 연하(嚥下) 기능의 저하에 따라 정제나 캡슐제가 연하 곤란한 경우가 많다. 또한, 암환자 중에는 위루, 경관 튜브 등으로 영양을 섭취하고 있기 때문에, 물리적으로 정제나 캡슐제를 복용할 수 없는 사람도 있다. 그 때문에 약제사에 의한 정제의 분쇄나 캡슐 내용물의 취출 작업을 실시하여, 분립상 제제로서 투여하고 있는 것이 현상황이다.
일반적으로, 항종양 효과를 나타내는 활성 성분은 극약으로 분류될 만큼 약리 활성이 높은 것이 많아, 그 취급에는 충분한 주의를 요한다. 그러나, 정제의 분쇄나 캡슐 내용물의 취출 작업에 의해 조제된 항종양제는 약물이 노출된 상태이기 때문에, 약리 활성이 높은 약물에 의해 오염될 위험성을 항상 안고 있으며, 이 오염은 약제사뿐만 아니라 복용하는 환자나 복약 보조자에게까지 미칠 가능성이 있다.
한편, 지금까지 분립상 제제로서 산제, 드라이 시럽제, 세립제, 과립제 등이 시판되고 있다. 그러나, 약물이 노출되지 않도록 표면 처리된 분립상 항종양제로는 현재까지 장용성(腸溶性) 코팅을 실시한 과립제가 알려져 있을 뿐이고 (특허문헌 1), 코팅의 목적이 주로 부작용 경감이기 때문에, 안전하게 복용하는 것을 주안점으로 코팅을 실시한 분립상 항종양제는 존재하지 않았다. 이것은 약리 활성이 높은 항종양제를 환자, 보조자 및 의료 종사자가 취급하는 것에 대하여 배려가 부족했기 때문은 아닐까 생각된다.
일본 공개특허공보 평4-36237호
본 발명의 목적은 높은 약리 활성에 의해 취급이 위험한 경우가 많은 항종양제를 안전하게 복용할 수 있어, 캡슐제나 정제와 동등한 안정성을 갖는 경구 분립상 항종양제를 제공하는 것에 있다.
또한 본 명세서에 있어서 「안전하게 복용할 수 있다」란, 약물이 노출되어 있지 않아 조제 및 복용시에 약물이 오염되는 경우가 없는 것을 말한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서, 신속하게 용해되는 여러 가지 코팅 기제를 사용하여 경구 투여 가능한 분립상 항종양제의 제조를 시도하였다.
그 결과, 약물을 코팅함으로써 약물 오염의 위험성은 없어졌지만, 종래의 제형에서는 확인되지 않았던 신규 유연 물질을 포함하는 총 유연물 질량의 증가가 확인되어, 안정성이 현저하게 저하되는 문제점이 밝혀졌다.
그 때문에, 신속하게 용해되는 코팅 기제를 사용하여 표면을 코팅하면서 종래의 제형과 동등한 안정성을 갖는 분립상 물질을 얻는 것은 불가능한 것처럼 생각되었지만, 본 발명자들은 계속해서 여러 가지 검토를 실시한 결과, 다음의 지견을 얻었다.
(a) 코팅 기제에 수용성 고분자가 아니라 당류를 사용하면 종래의 제형과 동등한 안정성을 확보할 수 있다.
(b) 이렇게 하여 얻어지는 분립상 물질은 코팅막의 물리적 마손이 적기 때문에, 조제 및 복용시에 약물이 부착될 우려가 없어 안전하게 복용할 수 있다. 또한, 코팅막은 신속하게 용해되기 때문에 바이오 어베일러빌리티의 저하를 초래하지 않는다.
본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 항종양제를 함유하는 분립상 조성물을, 셀룰로오스 유도체를 제외한 당류에 의해 코팅한 것을 특징으로 하는 경구 분립상 항종양제를 제공하는 것이다.
본 명세서에 있어서 「분립상 물질」이란, 의약품을 가루 또는 입자 형상으로 제조한 제제를 가리킨다. 이들 가루 또는 입자 형상으로 제조한 의약품의 입도 분포에 따라 산제, 세립제, 과립제 등의 분류가 이루어진다.
본 발명에 의하면, 다음의 우수한 효과가 나타난다.
(a) 코팅 기제에 수용성 고분자가 아니라 당류를 사용하면 종래의 제형과 동등한 안정성을 확보할 수 있다.
(b) 이렇게 하여 얻어지는 분립상 물질은 코팅막의 물리적 마손이 적기 때문에, 조제 및 복용시에 약물이 부착될 우려가 없다. 또한, 코팅막은 신속하게 용해되기 때문에 바이오 어베일러빌리티의 저하를 초래하지 않는다.
(c) 따라서, 본 발명에 의해, 높은 약리 활성에 의해 취급이 위험한 경우가 많은 항종양제를 안전하게 복용할 수 있어, 캡슐제나 정제와 동등한 안정성을 갖는 경구 분립상 항종양제가 얻어진다.
본 발명에 있어서의 항종양제로는, 항종양 효과를 나타내는 약효 성분을 함유하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 알킬화제, 대사 길항제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분 제제 등을 들 수 있다.
알킬화제로는, 구체적으로는 클로르에틸아민계 항종양제, 에틸렌이민계 항종양제, 술폰산에스테르계 항종양제 등을 들 수 있다.
대사 길항제로는, 구체적으로는 메르캅토푸린계 항종양제, 메토트렉사이트 항종양제, 플루오로우라실계 항종양제, 시토신계 항종양제 등을 들 수 있다.
항종양성 항생 물질로는, 구체적으로는 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 블레오마이신계 항종양제, 안트라사이클린계 항생 물질, 네오카르지노스타틴 항종양제 등을 들 수 있다.
또한 그 밖의 것으로서, 아세글라톤, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸염산염 수화물, 프로카르바진염산염, 타목시펜시트르산염, 토레미펜시트르산염, 게피티니브, 소부족산(sobuzoxane), 타미바로텐, 트레티노인, 비칼루타미드, 플루타미드, 이매티닙메실산염, 엘로티닙염산염, 소라페닙토실산염, 수니티닙말산염 등을 들 수 있다.
항종양제 중에서도, 약효 및 안전성의 관점에서, 경구 투여 가능한 항종양제가 바람직하다. 본 명세서에 있어서 「경구 투여 가능한 항종양제」란 입으로 복용함으로써 항종양 효과를 나타내는 약효 성분을 함유하는 것이면 특별히 제한은 없지만, 현재 경구제로서 시판되고 있는 약효 성분을 함유하는 것이 바람직하다.
경구 투여 가능한 항종양제 중에서도, 약제 안정성을 개선시킨다는 관점에서, 대사 길항제가 바람직하고, 특히 바람직하게는 그 배합제이다. 대사 길항제로는 메르캅토푸린, 메토트렉사이트, 카페시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 시타라빈옥포스페이트, 하이드록시카르바미드, 테가푸르·우라실, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제이며, 그들의 몰비가 1 : 0.4 : 1 인 배합제가 더욱 바람직하다.
본 발명의 경구 분립상 항종양제는 상기 항종양제를 함유하는 분립상 조성물을 셀룰로오스 유도체를 제외한 당류에 의해 코팅하여 이루어지는 것이다.
본 발명에 있어서의 당류로는, 셀룰로오스 유도체를 제외한 의약품의 첨가제로서 일반적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 단당류, 올리고당, 다당류 등을 들 수 있다.
단당류로는, 3 탄당 (글리세로알데히드, 디하이드록시아세톤 등), 4 탄당 (에리트로오스, 트레오스 등), 5 탄당 (크실로오스, 아라비노오스, 리보오스, 데옥시리보오스 등), 6 탄당 (글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스 등), 데옥시당 (푸코오스, 람노오스, 티오글루코오스 등), 아미노당 (글루코사민, 갈락토사민 등), 당알코올 (만니톨, 이노시톨 등), 우론산 (글루쿠론산, 갈락투론산 등), 알돈산 (글루콘산 등) 등을 들 수 있다.
올리고당으로는, 2 당류 (트레할로오스, 코지비오스, 니게로오스, 말토오스, 이소말토오스, 멜리비오스, 소포로오스, 라미나리비오스, 겐티오비오스, 셀로비오스, 락토오스, 투라노오스, 자당, 류크로오스(leucrose), 팔라티노오스 등), 3 당류 (6-케스토오스, 1-케스토오스, 네오케스토오스, 멜레지토오스, 라피노오스, 파노오스, 이소파노오스, 락토수크로오스 등), 4 당류 (스타키오스, 스코로도오스 등), 5 당류 (베르바스코오스 등) 나 그 밖의 것 (사이클로덱스트린, 사이클로프룩탄, 사이클로덱스트란 등) 을 들 수 있다.
다당류로는, 전분, 아가로오스, 카라기난, 키틴 등을 들 수 있다.
또한, 이들 당류는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다.
본 발명에 있어서의 당류 중에서도, 약제 안정성의 개선 및 코팅막의 물리적 마손도의 관점에서, 단당류 또는 올리고당이 바람직하고, 특히 당알코올 또는 2 당류가 바람직하고, 또한 만니톨 또는 자당이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 당류로부터 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체는 제외되며, 제외되는 셀룰로오스 유도체로는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스 등을 들 수 있다.
이들 당류를 코팅하는 대상이 되는 분립상 조성물로는, 항종양제와 공지된 제제 첨가물을 사용하여 통상적인 조립(造粒) 수단에 의해 조립한 것을 들 수 있다. 조립 수단으로는, 예를 들어 유동층 조립법, 교반 조립법, 전동 유동층 조립법, 압출 조립법, 분무 건조 조립법 등을 사용하여 핵 입자를 조립하는 수단을 들 수 있다.
본 발명에 사용하는 분립상 조성물의 전형적인 제조법으로는, 예를 들어 압출 조립 장치에 의해, 제제 첨가물을 사용하여 경구 투여 가능한 항종양제를 함유하는 핵 입자를 조립하는 방법을 들 수 있다.
상기 제제 첨가물은, 이것을 사용하는 경우, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서 사용된다. 이러한 제제 첨가물로는, 분립상 제제의 제조에 일반적으로 사용되는 여러 가지 제제 첨가제이면 특별히 문제는 없고, 예를 들어 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 착향제, 교미제(矯味劑) 등을 들 수 있다. 부형제로는, 당류, 경질 무수 규산 및 규산칼슘 등을 들 수 있다. 붕괴제로는, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨 등을 들 수 있다. 결합제로는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 활택제로는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크 및 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 착색제로는, 식용 황색 5 호 색소, 식용 적색 2 호 색소, 식용 청색 2 호 색소, 식용 레이크 색소, 황색 3 이산화철 및 산화티탄 등을 들 수 있다. 착향제로는, 오렌지, 레몬 각종 향료 등을 들 수 있다. 교미제로는, L-멘톨, 캠퍼, 박하 등을 들 수 있다.
얻어진 조립물 (분립상 조성물) 의 코팅 수단으로는, 유동층, 코팅팬 등을 사용하는 수단을 들 수 있다.
보다 바람직하게는, 유동층 조립 코팅 장치를 사용하여, 당류를 용해시킨 수용액을 핵 입자에 분무하여 코팅하는 방법을 들 수 있다.
또한, 당류에 의한 코팅의 비율은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위이면 특별히 제한은 없지만, 전체 코팅량의 70 ∼ 100 질량％ 가 바람직하고, 또한 비율이 90 ∼ 100 질량％ 의 범위가 특히 바람직하고, 당류만으로 코팅하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 코팅시의 코팅량은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위이면 특별히 제한은 없지만, 분립상 항종양제 전체량에 대하여 1 ∼ 20 질량％ 가 바람직하고, 또한 2 ∼ 15 질량％ 가 바람직하고, 특히 3 ∼ 10 질량％ 가 바람직하다.
본 발명의 분립상 항종양제의 제형은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 과립제, 산제 및 세립제를 들 수 있다. 또한, 과립제, 산제 및 세립제에는, 사용시 용해시켜 사용하는 드라이 시럽제를 포함하고, 또한 구강 내에서 신속하게 용해, 붕괴되어 물 없이도 복용할 수 있는 분립상 물질을 포함한다. 여기서 본 발명에서 말하는 분립상 물질의 입자직경은 75 ∼ 1400 ㎛ 인 것이 바람직하고, 과립제인 경우에는 또한 250 ∼ 1000 ㎛ 인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 항종양제로서 테가푸르를 함유하는 경우, 1 회의 테가푸르 최저 투여량은 20 ㎎ 정도로 예상되는데, 약물 농도가 0.5 질량％ 보다 낮은 경우, 테가푸르 20 ㎎ 상당량을 복용하려면 4 g 보다 많은 분립상 물질을 복용할 필요가 있어 복용하기 쉽다고는 하기 어렵고, 또한 약물 농도가 15 질량％ 보다 높은 경우, 테가푸르 20 ㎎ 상당량은 133 ㎎ 보다 적어지는데, 이 양은 일반적인 분포(分包) 장치로는 충전하는 것이 매우 곤란한 양이 되기 때문에, 테가푸르를 코팅막으로 피복한 분립상 물질 중에 0.5 ∼ 15 질량％ 로 함유하는 것이 바람직하고, 특히 5 ∼ 10 질량％ 로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 경구 분립상 항종양제는 항종양제, 및 필요에 따라 상기 제제 첨가물을 함유하는 것으로서, 약물이 표면에 노출되지 않도록 표면 처리되어 있기 때문에 약물이 부착될 우려가 없어, 안전하게 복용할 수 있는 경구 제제이다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
테가푸르 150 g, 기메라실 43.5 g, 오테라실칼륨 147 g, 유당 2659.5 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 (상품명 「HPC-M」닛폰 소다 주식회사 제조) 60 g 을 연합기(練合機) (장치명 「달톤 만능 혼합 교반기 25AM-02-rr」, 주식회사 달톤 제조) 에 주입하고, 정제수 300 g 을 첨가하여 회전 속도 75 min-1 로 5 분간 연합하였다.
이 연합물을 φ 0.5 ㎜ 의 스크린을 장착한 압출 조립기 (장치명 「페렛타다블 EXD-60」, 후지 파우달 주식회사 제조) 를 사용하여 조립하였다. 이 조립물을 메시 1.5 ㎜ 의 체로 통과 후, 유동층 조립 코팅 장치 (장치명 「멀티플렉스 MP-01」, 주식회사 파우렉 제조) 를 사용하여 건조시켰다. 건조 후 얻어진 조립물을 355 ∼ 1000 ㎛ 로 정립 (整粒) 하여 과립제를 얻었다.
비교예 1
정제수 441 g 에 하이프로멜로오스 (치환도 타입 2910, 상품명 TC-5R) 23.5 g, 탤크 5.9 g 을 첨가하여 코팅액으로 하였다. 실시예 1 의 과립 800 g 을 유동층 조립 코팅 장치 (멀티플렉스 MP-01) 에 주입하고, 상기 코팅액을 스프레이 속도 3.2 g/분으로 분무하여 코팅 과립을 얻었다.
비교예 2 ∼ 4
비교예 1 과 동일한 방법에 따라, 표 1 에 나타내는 수용성 고분자를 표 1 에 기재된 양으로 사용하여 코팅 과립을 얻었다.
시험예 1
실시예 1 및 비교예 1 ∼ 4 에서 얻어진 과립을 60 ℃ 에서 10 일간 보존한 후, 생성되는 총 유연물 질량을 일본 약국방 일반 시험법 물리학적 시험법 수재(收載) 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다.
Figure pct00001
표 1 의 결과로부터 명확한 바와 같이, 과립제에 수용성 고분자를 코팅함으로써 총 유연물 질량이 증가하여 안정성이 저하되는 것이 판명되었다.
실시예 2
테가푸르 300 g, 기메라실 87 g, 오테라실칼륨 294 g, 유당 2319 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 (상품명 「HPC-L」 닛폰 소다 주식회사 제조) 60 g 을 연합기 (장치명 「달톤 만능 혼합 교반기 25AM-02-rr」) 에 주입하고, 정제수 300 g 을 첨가하여 회전 속도 75 min-1 로 10 분간 연합하였다. 이 연합물을 φ 0.5 ㎜ 의 스크린을 장착한 압출 조립기 (장치명 「페렛타다블 EXD-60」) 를 사용하여 조립하였다. 이 조립물을 유동층 조립 코팅 장치 (장치명 「멀티플렉스 MP-01」) 를 사용하여 건조시켰다. 건조 후 얻어진 조립물을 250 ∼ 1000 ㎛ 로 정립하여 과립제를 얻었다.
한편, 자당 15 g 을 정제수 135 g 으로 용해시켜 코팅액으로 하였다. 상기 과립 500 g 을 유동층 조립 코팅 장치 (멀티플렉스 MP-01) 에 주입하고, 상기 코팅액을 스프레이 속도 9 g/분으로 분무하여 코팅 과립을 얻었다.
실시예 3
실시예 2 와 동일한 방법에 따라 D-만니톨 25 g 을 정제수 225 g 으로 용해시켜 코팅액으로 하였다. 상기 과립 500 g 을 유동층 조립 코팅 장치 (멀티플렉스 MP-01) 에 주입하고, 상기 코팅액을 스프레이 속도 12 g/분으로 분무하여 코팅 과립을 얻었다.
비교예 5
자당을 사용한 코팅을 실시하지 않은 것 이외에는 실시예 2 와 동일하게 하여 과립을 얻었다.
시험예 2
실시예 2, 3 및 비교예 5 에서 얻어진 과립에 방습 포장 (HDPE 보틀 ＋ 실리카겔) 을 실시하고, 40 ℃ 75 ％ R.H. 로 6 개월간 보존한 후, 생성되는 유연물 질량을 일본 약국방 일반 시험법 물리학적 시험법 수재 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다.

 실시예 비교예 캡슐제
2 3 5
총 유연물 질량 (％) 0.29 0.23 0.24 0.30
비교를 위해서 시판품 (테가푸르·기메라실·오테라실 캡슐, 판매명 「TS-1 캡슐」) 의 방습 포장 (PTP ＋ 알루미늄 봉지) 품의 총 유연물 질량을 함께 나타냈다. 표 2 의 결과로부터 명확한 바와 같이, 과립제에 자당 또는 D-만니톨의 코팅을 실시해도 총 유연물 질량에 큰 차이가 없는 것이 판명되었다. 또한, 자당과 D-만니톨에서는 D-만니톨 쪽이 다량으로 코팅하였음에도 불구하고 총 유연물 질량이 적다.
시험예 3
실시예 2, 3 에서 얻어진 코팅 과립의 마손도를 하기 평가법에 따라 평가하였다.
평가법 :
입자직경을 355 ∼ 710 ㎛ 로 정립한 코팅 과립 약 30 g 을 알루미나제 볼 4 개와 함께, 알루미나제 포트를 장착한 유성 볼밀 (Pulverisette5, FRITSCH 제조) 에 넣고 회전수 눈금 6 으로 10 분간 운전한다. 포트로부터 과립을 취출하고, 메시 250 ㎛ 의 체로 통과시킨다. 또한, 마손도는 하기 식으로부터 산출한다.
마손도 A (％) = (주입량 - 메시 250 ㎛ 체 상 질량)/주입량 × 100
마손도 A 가 작을수록 과립 표면으로부터의 마손이 작고, 코팅 과립의 경우 약물에 의한 오염을 방지할 수 있는 것을 의미한다.

 실시예
2 3
마손도 (= A) (％) 2.1 2.6
상기 측정법으로 별도 측정한 테가푸르 과립 (「판매명 : 스테로진 과립, 코토부키 제약 주식회사 제조」) 의 마손도는 7.4 ％ 였다. 표 3 의 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 2, 3 의 코팅 과립은 기존의 과립제에 비해 거의 마손되지 않는 것이 판명되었다.
시험예 4
실시예 2, 3 에서 얻어진 과립을 일본 약국방 일반 시험법 제제 시험법 수재 용출 시험법에 따라 실시하였다.
＜측정 조건＞
용출 시험법 : 제 2 법 (50 min-1)
시험액 : 물 (900 ㎖)
측정 파장 : λ = 262 ㎚
샘플링 : 개시 5 분 후
성분명
 실시예
2 3
테가푸르의 용출률 (％) 93.8 94.5
기메라실의 용출률 (％) 84.2 83.7
오테라실칼륨의 용출률 (％) 93.4 94.0
표 4 의 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 2, 3 의 코팅 과립에서는 5 분간 동안 약효 성분 (테가푸르, 기메라실, 오테라실칼륨) 의 대부분이 용출되었다.
이상의 결과로부터, 코팅 기제에 수용성 고분자가 아니라 당류를 사용하면 종래 제형과 동등한 안정성을 확보할 수 있는 데다가, 코팅막은 신속하게 용해되고 약물이 방출되어, 바이오 어베일러빌리티 저하의 우려가 없는 것이 판명되었다. 또한 코팅막의 물리적 마손이 적기 때문에, 조제 및 복용시에 약물이 부착될 우려가 없어 안전하게 복용할 수 있는 것이다.

Claims (12)

  1. 항종양제를 함유하는 분립상(粉粒狀) 조성물을, 셀룰로오스 유도체를 제외한 당류에 의해 코팅한 것을 특징으로 하는 경구 분립상 항종양제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    당류가 단당류 또는 올리고당인 경구 분립상 항종양제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    당류가 당알코올 또는 2 당류인 경구 분립상 항종양제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당류가 만니톨 또는 자당인 경구 분립상 항종양제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제형이 과립제인 경구 분립상 항종양제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항종양제가 경구 투여 가능한 항종양제인 경구 분립상 항종양제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    항종양제가 대사 길항제인 경구 분립상 항종양제.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    항종양제가 테가푸르를 함유하는 것인 경구 분립상 항종양제.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항종양제가 (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 함유하는 것인 경구 분립상 항종양제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 몰비 1 : 0.4 : 1 로 함유하는 경구 분립상 항종양제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    코팅막으로 피복한 분립상 물질 중에 테가푸르를 0.5 ∼ 15 질량％ 함유하는 경구 분립상 항종양제.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    코팅막으로 피복한 분립상 물질 중에 테가푸르를 5 ∼ 10 질량％ 함유하는 경구 분립상 항종양제.
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