RU2120305C1 - Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения - Google Patents
Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2120305C1 RU2120305C1 RU97119142A RU97119142A RU2120305C1 RU 2120305 C1 RU2120305 C1 RU 2120305C1 RU 97119142 A RU97119142 A RU 97119142A RU 97119142 A RU97119142 A RU 97119142A RU 2120305 C1 RU2120305 C1 RU 2120305C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- clotrimazole
- pharmaceutical composition
- succinic acid
- lipophilic
- composition
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения различных микозов кожи и слизистых оболочек, повышает эффективность высвобождения лекарственного вещества, снижает аллергизирующее и сенсибилизирующее действие. Фармацевтический состав в качестве липофильногидрофильной основы содержит касторовое масло и производное метилцеллюлозы, а также бензоат натрия, янтарную кислоту и клотримазол или кетоконазол. Получают фармацевтический состав смешением гидрофильной части основы мази, состоящей из воды, производного метилцеллюлозы и бензоата натрия, с липофильной частью основы мази, состоящей из масла касторового, моноглицерида дистиллированного и эмульгатора, затем добавляют раствор клотримазола или кетоконазола, янтарной кислоты и консерванта в подходящем растворителе. 2 с.п. ф-лы, 1 ил, 1 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения различных микозов кожи и слизистых оболочек.
Наиболее эффективными и малотоксичными противогрибковыми средствами являются клотримазол и кетоконазол. На их основе известен ряд фармацевтических составов: мазей, кремов, вагинальных гелей, эмульсий и т.д. Наиболее широко в последнее время для изготовления мазей и кремов применяют липофильно-гидрофильные основы; обеспечивающие высокое высвобождение лекарственного вещества и необходимые консистентные свойства.
Так, в патенте США N 4661493 (1987 г.) описан состав, содержащий:
Антимикотические средства - 1%
Парафин белый мягкий - 2%
Парафин жидкий - 2,5%
Стеариловый спирт - 5,5%
Стеариновая кислота - 4,5%
Кетомакрогол - 1%
Пропиленгликоль - 10%
Бензиловый спирт - 1%
Вода - до 100%
В патенте ФРГ N 3243544 (1984 г.) предложен состав с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе (прототип), содержащий:
Клотримазол - 10%
Спан (сорбитановый эфир жирной кислоты) - 2% (эмульгатор)
Твины (полиоксиэтиленсорбитовый эфир жирной кислоты) - 1,5 (эмульгатор)
Спермацет синтетический - 3% (липофильная основа)
Цетилстеариловый спирт - 3,5% (стабилизатор)
Изопропилмиристат - 13,5% (липофильная основа)
Бензиловый спирт - 1% (консервант)
Вода - до 100% (гидрофильная основа)
Известны также эмульсионные составы, пригодные для использования в виде мазей, гелей, кремов.
Антимикотические средства - 1%
Парафин белый мягкий - 2%
Парафин жидкий - 2,5%
Стеариловый спирт - 5,5%
Стеариновая кислота - 4,5%
Кетомакрогол - 1%
Пропиленгликоль - 10%
Бензиловый спирт - 1%
Вода - до 100%
В патенте ФРГ N 3243544 (1984 г.) предложен состав с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе (прототип), содержащий:
Клотримазол - 10%
Спан (сорбитановый эфир жирной кислоты) - 2% (эмульгатор)
Твины (полиоксиэтиленсорбитовый эфир жирной кислоты) - 1,5 (эмульгатор)
Спермацет синтетический - 3% (липофильная основа)
Цетилстеариловый спирт - 3,5% (стабилизатор)
Изопропилмиристат - 13,5% (липофильная основа)
Бензиловый спирт - 1% (консервант)
Вода - до 100% (гидрофильная основа)
Известны также эмульсионные составы, пригодные для использования в виде мазей, гелей, кремов.
В патенте Великобритании N 2187956 (1987 г.) описан состав:
Клотримазол - 1%
Серебряная соль сульфопиридазина - 1%
Вазелиновое масло - 6%
Цетостеариловый спирт - 7,2%
Цетоманогол - 1,8%
Парафин белый - 15,0%
Глицерин - 5%
Вода - до 100%
В патенте ФРГ N 3600947 (1986 г.) описаны эмульсионные и липофильно-гидрофильные составы с клотримазолом, используемые в виде крема:
Клотримазол - 1%
Спан 60 (сорбитановый эфир жирной кислоты) - 2%
Твин 60 - 1,5%
Цетилпальмитат - 3%
Lannete (смесь первичных гексадециловых и октадециловых спиртов) - 10%
Этиленгликоль моноэтиловый эфир - 31,25%
Вода - 41,25%
Недостатком указанных составов является использование углеводородных основ (вазелин, вазелиновое масло, парафины), которые медленно и не полностью высвобождают лекарственное вещества, могут вызывать нарушение физиологических функций кожи, оказывать аллергезирующее и сенсибилизирующее действие (Технология лекарственных форм, Т. 1, с. 283, 1991, А.М. Тенцова, В.М. Грецкий. Современные аспекты исследования и производства мазе. -М.: Медицина, 1990, с. 31).
Клотримазол - 1%
Серебряная соль сульфопиридазина - 1%
Вазелиновое масло - 6%
Цетостеариловый спирт - 7,2%
Цетоманогол - 1,8%
Парафин белый - 15,0%
Глицерин - 5%
Вода - до 100%
В патенте ФРГ N 3600947 (1986 г.) описаны эмульсионные и липофильно-гидрофильные составы с клотримазолом, используемые в виде крема:
Клотримазол - 1%
Спан 60 (сорбитановый эфир жирной кислоты) - 2%
Твин 60 - 1,5%
Цетилпальмитат - 3%
Lannete (смесь первичных гексадециловых и октадециловых спиртов) - 10%
Этиленгликоль моноэтиловый эфир - 31,25%
Вода - 41,25%
Недостатком указанных составов является использование углеводородных основ (вазелин, вазелиновое масло, парафины), которые медленно и не полностью высвобождают лекарственное вещества, могут вызывать нарушение физиологических функций кожи, оказывать аллергезирующее и сенсибилизирующее действие (Технология лекарственных форм, Т. 1, с. 283, 1991, А.М. Тенцова, В.М. Грецкий. Современные аспекты исследования и производства мазе. -М.: Медицина, 1990, с. 31).
Предлагаемый новый фармацевтический состав с клотримазолом или кетоконазолом содержит в качестве липофильной части основы мази масло касторовое, обладающее преимуществами перед другими видами жиров: не вызывает аллергизирующее и сенсибилизирующее действие, не образует твердой пленки при высыхании. Гидрофильной частью основы мази предлагаемого состава является производное метилцеллюлозы, которое ранее в липофильно-гидрофильных мазях с клотримазолом или кетоконазолом не применялось. Водные растворы с метилцеллюлозой и ее производными устойчивы при хранении, нетоксичны, устойчивы к действию микроорганизмов.
В состав фармацевтической композиции введены янтарная кислота и бензоат натрия, которые ранее в составах с клотримазолом и кетоконазолом не использовались. Янтарная кислота предотвращает гидролитические процессы, пролонгирует действие лекарств, способствует заживлению ран и трещин. Бензоат натрия способствует созданию оптимального значения pH состава, угнетает развитие дрожжевых грибов и других микроорганизмов, усиливает противогрибковое действие клотримазола и кетоназола.
Предлагаемый фармацевтический состав содержит следующее соотношение ингредиентов, мас.%:
Клотримазол или кетоконазол - 0,5 - 10
Бензоат натрия - 0,01 - 7
Янтарная кислота - 0,01 - 5
Масло касторовое - 8 - 20
Моноглицерид дистиллированный - 0,7 - 2,0
Метилцеллюлоза или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 1 - 5
Нипагин, и/или пиросульфит натрия, и/или ионол - 0,1 - 0,2
Пропиленгликоль - 8 - 15
Эмульгатор N 1 - 2,0 - 3,5
Вода - До 100
Предлагаемое соотношение действующего и вспомогательных веществ и целевых добавок является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение необходимого качества препарата и его терапевтическое действие.
Клотримазол или кетоконазол - 0,5 - 10
Бензоат натрия - 0,01 - 7
Янтарная кислота - 0,01 - 5
Масло касторовое - 8 - 20
Моноглицерид дистиллированный - 0,7 - 2,0
Метилцеллюлоза или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 1 - 5
Нипагин, и/или пиросульфит натрия, и/или ионол - 0,1 - 0,2
Пропиленгликоль - 8 - 15
Эмульгатор N 1 - 2,0 - 3,5
Вода - До 100
Предлагаемое соотношение действующего и вспомогательных веществ и целевых добавок является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение необходимого качества препарата и его терапевтическое действие.
Известен способ получения лекарственных составов с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе (патент ФРГ N 3600947) путем плавления при 75oC эмульгатора, основы мази, консерванта и смешения их при этой температуре с водой. Массу охлаждают до 40oC и смешивают с соответствующим растворителем и клотримазолом. Указанный способ не позволяет получить предлагаемый фармацевтический состав с клотримазолом или кетоконазолом, поскольку он содержит принципиально новые компоненты.
Новый состав получают путем смешения гидрофильной основы мази с липофильной и последующим гомогенизированием гидрофильно-липофильной основы мази с раствором клотримазола или кетоназола в пропиленгликоле, содержащим янтарную кислоту и нипагин и/или пиросульфит натрия и/или ионол при температурах от 20 до 100oC.
Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 60 мл воды, 6,5 г бензоата натрия, 3,5 г метилцеллюлозы, массу перемешивают, прибавляют к ней при перемешивании смесь 3,5 г эмульгатора N 1, 2,0 г моноглицерида дистиллированного и 15,0 г масла касторового. К полученной массе добавляют раствор, содержащий 1,2 г клотримазола, с 1,3 г янтарной кислоты, 0,2 г нипагина и 13,0 г пропиленгликоля. Массу гомогенизируют в течение 2-х часов. Получают 97,5 г мази, соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 2. Загружают 60 мл воды, 0,01 г бензоата натрия, 3,0 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, массу перемешивают, прибавляют к ней при перемешивании смесь 3,0 г эмульгатора N 1, 1,5 г моноглицерида дистиллированного и 14,0 г масла касторового. К полученной массе добавляют раствор, содержащий 2,1 г кетоконазола, 0,01 г янтарной кислоты, 0,1 г ионола, 6,4 мл спирта, и 10,0 г пропиленгликоля. Массу гомогенизируют в течение 2-х часов. Получают 98,3 г мази, соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 3. Аналогично примеру 1, загружают 2,2 г метилцеллюлозы и 8,5 г масла касторового. Получают расслаивающуюся мазь.
Пример 4. Аналогично примеру 1, загружают 5,3 г метилцеллюлозы, 21,2 г масла касторового. Получают мазь вязкой консистенции.
Пример 5. Аналогично примеру 2, загружают 10,6 г бензоата натрия и 5,3 г янтарной кислоты. Получают мазь неоднородной консистенции.
Пример 6. Аналогично примеру 1, загружают 3,2 г бензоата натрия, и 0,53 г янтарной кислоты. Получают мазь с ухудшенными фармацевтическими свойствами.
Пример 7. Аналогично примеру 2, загружают 3,0 г метилцеллюлозы, 8,0 г бензоата натрия, 14 г масла касторового, 10,6 г клотримазола, 5,3 г янтарной кислоты. Получают мазь, соответствующую требованиям на фармацевтическое средство.
Биологические испытания проведены на модели кандидоза у мышей. В экспериментах использовали нелинейных мышей массой 20 - 25 г. Модель кожного кандидоза у мышей воспроизводили в соответствии с рекомендациями, проведенными в работах Харлей, Рэй, Вилдфенера [1, 2, 3]. Для заражения применяли 3-суточную культуру Candida albicans, выращенную на твердой среде Сабуро. Для увеличения чувствительности к Candida albicans мышам предварительно (за 3 суток до заражения) однократно п/к вводили гидрокортизон в дозе 5 мг/кг и аллоксан в дозе 200 мг/кг, а также смазывали предварительно выстриженный на боку участок кожи 0,5% раствором гидрокортизона ацетата и 0,25% раствором неомицина (начиная за 3 дня до заражения и в течение 2 дней после заражения)
В предварительных экспериментах была определена заражающая доза Candida albicans - 10 микробных тел/мышь, которую вводили мышам п/к в объеме 50 мкл в заранее подготовленный участок. Лечение мазями клотримазола начинали через 2 суток после заражения. Мазь наносили тонким слоем на воспаленный участок кожи и вокруг нее 1 раз в сутки до исчезновения признаков воспаления. Степень поражения (СП) оценивали по 3-х бальной системе, исходя из следующих критериев:
1 балл - гиперемия, отек < 5 мм;
2 балла - гиперемия, отек > 5 мм:
3 балла - отек, изъязвление.
В предварительных экспериментах была определена заражающая доза Candida albicans - 10 микробных тел/мышь, которую вводили мышам п/к в объеме 50 мкл в заранее подготовленный участок. Лечение мазями клотримазола начинали через 2 суток после заражения. Мазь наносили тонким слоем на воспаленный участок кожи и вокруг нее 1 раз в сутки до исчезновения признаков воспаления. Степень поражения (СП) оценивали по 3-х бальной системе, исходя из следующих критериев:
1 балл - гиперемия, отек < 5 мм;
2 балла - гиперемия, отек > 5 мм:
3 балла - отек, изъязвление.
Кроме того, на день "3", "5" и "7" после заражения у мышей отбирали каловые шарики и проводили высев на среду Сабуро для определения степени обсеменения спорами Candida albicans.
На чертеже представлены графики изменения степени поражения (СП) у мышей разных групп в процессе лечения мазями клотримазола. На основе этих результатов рассчитывали в группах среднее время полного излечения (снижение индекса СП до 0,5) и среднее время снижения индекса СП на 50% (скорость выздоровления). Результаты представлены в таблице.
Споры Candida albicans высевались из кала в течение 5 дней после заражения по всех трех группах мышей (у 30 - 70% мышей животных). Как видно из таблицы 1, предлагаемая мазь клотримазола проявляет высокую противогрибковую активность, уменьшая в 1,9 раза время полного излечения и увеличивая в 1,7 раза скорость улучшения состояния. Экспериментальные данные свидетельствуют, что предлагаемый состав превосходит препарат сравнения: средняя продолжительность заболевания составляла при использовании предлагаемой мази клотримазола - 6,2 + 0,4 дня, тогда как при использовании известной мази клотримазола - 8,0 + 1,03 дня.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что новый фармацевтический состав - мазь клотримазола, проявляет высокую противогрибковую активность.
Клинические данные по лечению больных 1% мазью клотримазола предлагаемого нового состава.
Проведено лечение 20 больных, 12 женщин и 8 мужчин в возрасте 25 - 48 лет, с диагнозами: урогенитальный кандидоз (17 больных), разноцветный лишай (3 больных). Положительные результаты получены у 15 из 17 пациентов, страдающих урогенитальным кандидозом и у всех пациентов с разноцветным лишаем.
Пример 1. Больная У., 27 лет. Поступила с жалобами на зуд в мочевыводящих путях и обильные выделения. При лабораторном исследовании отмечен рост грибов рода Candida. 1 курс лечения: гинопеварил - свечи во влагалище 2 раза в сутки в течение 7 дней. После курса лечения жадобы прежние. При лабораторном исследовании повторно отмечен рост грибов Candida 2-N курс лечения; 1% клотримазоловая мазь предлагаемого состава вводилась во влагалище во виде тампона, ежедневно, 1 раз в день, на ночь, в течение 7 дней. После курса лечения жалобы исчезли. При контрольном лабораторном исследовании через 7 дней после окончания лечения Candida отсутствует.
Пример 2. Больной К., 32 лет. При осмотре обнаружен разноцветный лишай" на гладкой коже груди. 1% клотримазоловая мазь назначена наружно на кожу 1 раз в день в чередовании с 5% салициловорезорпиновым спиртом. Высыпания на коже разрешились через 3 дня. Рекомендовано продолжение курса лечения до 10 дней с целью профилактики рецидива заболевания.
Пример 3. Больной С., 31 год. В течение 2 месяцев на головке полового члена периодически появляются зудящие пятнистые высыпания, которые проходят самостоятельно через 4 - 6 дней и появляются вновь через 1 - 2 дня после полового контакта с женой. При лабораторном исследовании у обоих супругов отмечен рост грибов рода Candida. Диагноз: урогенитальный кандидоз. Лечение - 1% клотримазоловая мазь наружно на слизистую оболочку головки полового члена 1 раз в день, на ночь, ежедневно, 10 дней. Высыпания полностью разрешились, зуда нет. При контрольном лабораторном исследовании через 7 дней после окончания лечения Candida отсутствует. Жене пациента назначена 1% клотримазоловая мазь, которая вводилась во влагалище в виде тампона, ежедневно, 1 раз в день, на ночь, в течение 7 дней. При контрольном лабораторном исследовании через 7 дней после окончания лечения Candida отсутствует.
Claims (1)
1. Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, содержащий клотримазол или кетоконазол, липофильногидрофильную основу и целевые добавки - стабилизатор, эмульгатор и консервант, отличающийся тем, что в качестве липофильногидрофильной основы содержит касторовое масло и производное метилцеллюлозы, а также дополнительно содержит бензоат натрия и янтарную кислоту при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Клотримазол или кетоконазол - 0,5 - 10
Производное метилцеллюлозы - 1 - 5
Масло касторовое - 8 - 20
Бензоат натрия - 0,01 - 7
Янтарная кислота - 0,01 - 5
Целевые добавки - До 100
2. Способ получения фармацевтического состава по п. 1, отличающийся тем, что гидрофильную часть основы, состоящую из производного метилцеллюлозы, бензоата натрия и воды, смешивают с липофильной частью основы, состоящей из масла касторового, стабилизатора и эмульгатора, и к полученной массе добавляют раствор клотримазола или кетоконазола, янтарной кислоты и консерванта в подходящем растворителе.
Клотримазол или кетоконазол - 0,5 - 10
Производное метилцеллюлозы - 1 - 5
Масло касторовое - 8 - 20
Бензоат натрия - 0,01 - 7
Янтарная кислота - 0,01 - 5
Целевые добавки - До 100
2. Способ получения фармацевтического состава по п. 1, отличающийся тем, что гидрофильную часть основы, состоящую из производного метилцеллюлозы, бензоата натрия и воды, смешивают с липофильной частью основы, состоящей из масла касторового, стабилизатора и эмульгатора, и к полученной массе добавляют раствор клотримазола или кетоконазола, янтарной кислоты и консерванта в подходящем растворителе.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97119142A RU2120305C1 (ru) | 1997-11-27 | 1997-11-27 | Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97119142A RU2120305C1 (ru) | 1997-11-27 | 1997-11-27 | Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2120305C1 true RU2120305C1 (ru) | 1998-10-20 |
RU97119142A RU97119142A (ru) | 1999-01-27 |
Family
ID=20199130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97119142A RU2120305C1 (ru) | 1997-11-27 | 1997-11-27 | Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2120305C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2543655C1 (ru) * | 2013-10-01 | 2015-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Антибактериальная фармацевтическая композиция клотримазола и способ ее изготовления |
-
1997
- 1997-11-27 RU RU97119142A patent/RU2120305C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DE 3600947 A1 (KALI - CHEMIEPHARMA GmbH), 16.07.87. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2543655C1 (ru) * | 2013-10-01 | 2015-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Антибактериальная фармацевтическая композиция клотримазола и способ ее изготовления |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6656928B1 (en) | Composition for the topical treatment of rashes, dermatoses and lesions | |
JP5631932B2 (ja) | 半固形製剤中でのオクテニジン二塩酸塩の使用 | |
US20030017207A1 (en) | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis | |
US3422186A (en) | Methods for the removal of cerumen and the methods for the treatment of ear disease | |
IL115891A (en) | Preparations for the treatment of hemorrhoids and their use | |
AU746019B2 (en) | Topical non-steroidal anti-inflammatory drug composition | |
RU2120305C1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения | |
RU2233151C2 (ru) | Применение тозилхлорамидов для лечения заболеваний кожи и слизистой оболочки | |
US20030064103A1 (en) | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis | |
EP3675814A1 (de) | Zusammensetzung zur topischen behandlung von nicht-mikroorganismus-verursachten entzündlichen haut- und schleimhauterkrankungen | |
JPH11504946A (ja) | 抗グルココルチコイド薬剤 | |
Long | Common skin disorders and their topical treatment | |
RU2295958C1 (ru) | Фармацевтический состав для лечения грибковых заболеваний и способ его получения | |
US4446149A (en) | Medicine for treatment of cervical erosion | |
RU2595799C1 (ru) | Композиция для лечения анальных трещин в форме крема | |
RU2771010C1 (ru) | Препарат для лечения кошек при дерматитах различной этиологии | |
RU2251409C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения проктологических заболеваний | |
RU2742879C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения псориаза | |
RU2705794C1 (ru) | Комбинированная мягкая лекарственная форма для лечения геморроидальных заболеваний | |
RU2426540C1 (ru) | Противовоспалительное и противоаллергическое лекарственное средство и фармацевтическая композиция на его основе | |
RU2210365C1 (ru) | Средство для лечения чесотки | |
RU2093185C1 (ru) | Мазь, обладающая противовоспалительным и противоаллергическим действием "синадекс" | |
ROBINSON | Comparative study of ointment bases | |
Anderson et al. | A Pharmacological Evaluation of Certain Antlleprotlc Drugs. | |
RU2110253C1 (ru) | Ректальные суппозитории |