CN115844897A - 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115844897A CN115844897A CN202210917522.2A CN202210917522A CN115844897A CN 115844897 A CN115844897 A CN 115844897A CN 202210917522 A CN202210917522 A CN 202210917522A CN 115844897 A CN115844897 A CN 115844897A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- stirring
- timolol
- percent
- water
- gel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 45
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 claims description 34
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 claims description 34
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 27
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 14
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 11
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims description 8
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 38
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 24
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSGPMWAUIWWQKT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(CC)=O.[Na] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(CC)=O.[Na] DSGPMWAUIWWQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000887 Chrysolaminarin Polymers 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 2
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000001054 red pigment Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途。所述外用制剂为噻吗洛尔凝胶剂、乳膏，对皮肤无刺激，可透过皮肤发挥药效。本发明所提供的凝胶剂或乳膏，具有显著的皮肤保湿作用，能持续改善面部潮红、祛除红血丝、减少皮肤灼热、紧绷，修复皮肤屏障的功效，同时具有使用方便，稳定性好等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗敏感肌肤的外用制剂、制备方法及其用途。
背景技术
敏感肌肤(sensitve skin，SS)特指皮肤在生理或病理条件下发生的一种高反应状态，主要发生于面部，一般具有以下特征：①皮肤轻薄，干燥缺水，含有较明显的红血丝；②温度变化及季节变化均会容易引起皮肤泛红、发热、刺激及有瘙痒感；③肌肤保水能力差，表现为明显的紧绷和干燥。敏感性肌肤在世界各国均有较高的发生率：欧洲25.4％～89.9％，美洲22.3％～50.9％，中国女性约为36.1％，女性发病率高于男性。随着环境日益加重和精神压力增加等，其发生率逐渐升高。敏感性皮肤女性中超过70％存在面部泛红或红血丝的症状。
敏感肌肤的原因复杂，主要包括：①遗传、神经功能亢进、精神压力等个体因素，②季节、温度、日晒变化，化妆品、消毒品使用、空气污染，外用刺激性药物或糖皮质激素等造成的皮肤屏障功能受损，③特应性皮炎(66％)、银屑病、敏感肌肤(57％)、痤疮、接触性性皮炎、湿疹等疾病的继发/伴发症状。尽管敏感肌肤的诱因较多，目前研究普遍认为敏感肌肤是通过皮肤屏障功能受损-神经血管异常-免疫炎症通路发生的。以表皮失水率(transepidermal water loss，TEWL)增加，角质层含水量降低为表征的敏感性皮肤屏障功能受损，在环境温度变化时可引发和加重敏感肌肤。这可导致皮肤神经末梢的保护能力减弱、神经纤维密度增加及感觉神经的反应性增高。环境温度变化等引发的过高或者过低的生理温度，通过激活瞬时受体电位香草酸亚族1(transient receptor potentialvanilloid 1，TRPV1，也称为辣椒素受体1)，可使敏感性皮肤出现烧灼、刺痛及瘙痒症状；同时，TRPV1的激活，可促进内皮素-1(endothelin 1，ET-1)的分泌，从而促进血管内皮生长因子(VEGF)的产生和释放，使得血管反应性增高，引发面部血管扩张；TRPV1还可以局部皮肤释放P物质、血管活性肠肽、神经降压肽、胰泌素、白色素(IL)-23和白色素(IL)-31等神经递质和炎性因子的释放，从而引发皮肤免疫和炎症反应。
尽管敏感肌肤的致病原因及致病机制研究较为充分，但是其治疗方式比较有限。通常是采用低敏感性护肤品，保湿护肤、修复皮肤屏障；采用低温冷敷、红光和黄光、强脉冲光等物理治疗，减轻炎症；采用抗组胺类、抗炎药、抗抑郁药物进行对症辅助治疗。这些治疗方式对已经过敏的肌肤修复效果不佳。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种治疗敏感肌肤的外用制剂。该外用制剂能够在敏感肌肤的皮肤表面形成一层保湿膜，减弱皮肤对外界冷热、刺激源的敏感程度；其中的活性成分能通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)等产生和释放，抑制炎症反应，产生收缩血管、促进血管内皮细胞凋亡，抑制血管生成的作用，对面部潮红、面部红色素及红血丝具有良好的祛除效果，从而舒缓并促进敏感肌肤恢复，从根本上治疗该症。
本发明通过筛选和比较了多个药理活性化合物，最终选定马来酸噻吗洛尔，并以此制备外用制剂。通过体外透皮试验、抑菌效力检查试验，优化了处方组成和制备工艺，发现了一种稳定性好，对皮肤无刺激，具有优良透皮能力的马来酸噻吗洛尔外用制剂。经患者试用和皮肤检查，进一步确证了疗效。
为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：
本发明的外用制剂可以是用于局部给药的任何剂型，特别是，溶液剂，霜剂，凝胶剂，乳膏剂或软膏剂。优选地，本发明的外用制剂可以采用凝胶剂，乳膏剂或软膏剂的形式；更优选地，以凝胶剂或乳膏剂的形式。进一步优选地，以凝胶剂的形式。
本发明提供了一种治疗敏感肌肤的乳膏剂，包含以下质量分数的组分：噻吗洛尔或者药学上可接受的盐0.1％～1.0％(以噻吗洛尔计)、乳化剂2.0％～10.0％、增稠剂0.5％～3.0％、润肤剂8.0％～35.0％、pH值调节剂适量、抑菌剂0.01％～0.5％、保湿剂2％～5％及余量的纯化水。
本发明中所述乳化剂选自单硬脂酸甘油酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚甘油-4油酸酯、聚氧乙烯(4)月桂醇醚、十二烷基硫酸钠等。本发明中所述增稠剂选自十六醇、十八醇、硅酸铝镁和棕榈醇中的一种或几种组合。本发明中所述润肤剂选自橄榄油，椰子油，蓖麻油，杏仁油、花生油、液体石蜡、羊毛脂、乙酰化羊毛脂。本发明中所述pH值调节剂选自三乙胺、三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、硬脂酸中的一种或几种组合。本发明中所述抑菌剂选自苯甲酸钠、苯扎氯铵、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯丁酯钠中的一种或几种组合。本发明中所述保湿剂选自甘油、白士林、丙二醇中的一种或几种组合。
优选地，所述的噻吗洛尔或者药学上可接受的盐为马来酸噻吗洛尔，其质量分数为0.1％～1.0％(以噻吗洛尔计)，更优选地，质量分数为0.5％。
优选地，所述乳化剂的质量分数为2.0％～10.0％聚山梨醇酯60，更优选地，质量分数为2.0％。
优选地，所述促增稠剂为质量分数为0.5％～3.0％的十六醇和十八醇，其质量比为1:1，更优选地，质量分数为2.0％，其质量比为1:1。
优选地，所述润肤剂为质量分数为8.0％～35.0％的液体石蜡，更优选地，质量分数为10％。
优选地，所述pH值调节剂为三乙醇胺。
优选地，所述抑菌剂为质量分数为0.01％～0.5％的羟苯甲酯，更优选地，质量分数为0.2％。
优选地，所述保湿剂为质量分数为2.0％～5.0％的甘油，更优选地，质量分数为2.0％。
本发明提供一种制备所述用于治疗敏感肌肤乳膏剂的方法，包括以下步骤：
(1)、取处方量的乳化剂、增稠剂、润肤剂、抑菌剂混合，加热至50～70℃，搅拌溶解，得到油相基质；
(2)、称取处方量的马来酸噻吗洛尔，保湿剂、水，搅拌溶解后，用三乙醇胺调pH值至5.0～9.0，搅拌均匀，作为水相基质；
(3)将油相基质加至水相基质中，高速均质搅拌10～30分钟；搅拌冷却至10～30℃，灌装，即得。
优选地，所述高速均质机的机械搅拌转速为300r/min～1000r/min，更优选地，搅拌转速为300r/min～600r/min。
本发明提供了一种治疗敏感肌肤的凝胶剂，包含以下质量分数的组分：噻吗洛尔或者药学上可接受的盐0.1％～1.0％(以噻吗洛尔计)、卡波姆0.5％～2.0％、促渗透剂1％～5％、丙二醇3％～12％、pH值调节剂适量、抑菌剂0.01％～0.5％及余量的纯化水。
本发明中所述促渗透剂选自甘油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油中的一种或几种组合。
本发明中所述pH值调节剂选自三乙胺、三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或几种组合。
本发明中所述抑菌剂选自苯甲酸钠、苯扎氯铵、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯丁酯钠中的一种或几种组合。
优选地，所述的噻吗洛尔或者药学上可接受的盐为马来酸噻吗洛尔，其质量分数为0.2％～1.0％(以噻吗洛尔计)，更优选地，质量分数为0.5％。
优选地，所述卡波姆的质量分数为0.3％～1.0％，更优选地，质量分数为0.5％。
优选地，所述促渗透剂为质量分数为2％～5％，更优选地，质量分数为3％。
优选地，所述丙二醇的质量分数为3％～8％，更优选地，质量分数为5％。
优选地，所述pH值调节剂为三乙胺。
进一步地，为了保持凝胶剂的贮存和使用中稳定性，保障用药安全，所述凝胶剂中还包括抑菌剂，优选地，所述抑菌剂为质量分数为0.01％～0.4％，更优选地，所述抑菌剂为质量分数为0.01％～0.2％。该混合抑菌剂加入到凝胶剂中，增强了凝胶剂的稳定性，而且具有非常优异的抑菌性能，稳定考察试验证实其符合贮存和使用稳定性的要求。
本发明另一目的是提供一种制备所述用于治疗敏感肌肤凝胶剂的方法，包括以下步骤：
(1)、取处方量的抑菌剂、丙二醇混合，搅拌溶解；
(2)、取卡波姆，加入处方水总量60％～65％的水，搅拌分散；与溶解的抑菌剂和丙二醇混合均匀，加入pH值调节剂调pH值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；
(3)、称取处方量的马来酸噻吗洛尔，用处方水总量20％的水溶解后加入凝胶基质中，再投入促渗透剂，搅拌下用pH值调节剂调pH值至5.0～9.0，并加水至全量，高速均质搅拌10～35分钟；
(4)、慢速搅拌下，抽真空8～20分钟，除去气泡；
(5)、检验合格后，灌装即得。
优选地，所述高速均质机的机械搅拌转速为500r/min～1200r/min，更优选地，搅拌转速为1000r/min～1200r/min。
本发明所述的优选制备方法，是经过大量试验、合理统筹与对比总结得出，制备工艺简单，流程较短，得到的凝胶剂无色透明、粘稠适中、稳定性较好。
结合上述的所有技术方案，本发明的马来酸噻吗洛尔外用制剂积极效果为：(1)本发明的马来酸噻吗洛尔外用制剂可以用于治疗敏感肌肤，经大量试验得出本配方外用制剂，成分均匀分散，黏度适中，无刺激性、稳定性好。(2)经患者长期试用，本发明的外用制剂具有较佳的保湿性能和皮肤屏障修复功效。(3)本品具有较佳的降低皮肤红色素及祛除红斑的效果，能显著改善皮肤的面部潮红，发热和刺痛。(4)制备工艺简便可行，原料来源易得且成本较低，具有广泛市场前景。
附图说明
图1：体外透皮试验结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种治疗敏感肌肤外用制剂的制备方法：
(1)、取5g羟苯甲酯、50g丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取5g卡波姆，加入650g水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯和丙二醇混合均匀，加入碳酸氢钠调pH值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取13.66g马来酸噻吗洛尔(相当于10.00g噻吗洛尔)，用200g水溶解后，加入凝胶基质中，再投入20g辛酸癸酸聚乙二醇甘油，搅拌下用碳酸氢钠调pH值至5.0～9.0，并加水至1000g，800r/min高速均质搅拌20分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空8分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得。
实施例2
一种治疗敏感肌肤外用制剂的制备方法：
(1)、取5g羟苯甲酯、30g丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取20g卡波姆，加入650g水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯和丙二醇混合均匀，加入三乙胺调pH值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取6.83g马来酸噻吗洛尔(相当于5.00g噻吗洛尔)，用200g水溶解后，加入凝胶基质中，再投入50g氢化蓖麻油，搅拌下用三乙胺调pH值至5.0～9.0，并加水至1000g，1200r/min高速均质搅拌35分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空20分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得。
实施例3
一种治疗敏感肌肤外用制剂的制备方法：
(1)、取2g羟苯甲酯、0.3g羟苯丙酯、50g丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取5g卡波姆，加入650g水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯、羟苯丙酯和丙二醇混合均匀，加入三乙胺调pH值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取6.83g马来酸噻吗洛尔(相当于5.00g噻吗洛尔)，用200g水溶解后，加入凝胶基质中，再投入20g蓖麻油，搅拌下用三乙胺调pH值至5.0～9.0，并加水至1000g，1000r/min r/min高速均质搅拌20分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空15分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得。
实施例4
一种治疗敏感肌肤外用制剂的制备方法：
(1)、取2g羟苯甲酯、0.1g羟苯丙酯、50g丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取5g卡波姆，加入650g水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯、羟苯丙酯和丙二醇混合均匀，加入三乙胺调pH值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取6.83g马来酸噻吗洛尔(相当于5.00g噻吗洛尔)，用200g水溶解后，加入凝胶基质中，再投入20g蓖麻油，搅拌下用三乙胺调pH值至5.0～9.0，并加水至1000g，1000r/min r/min高速均质搅拌20分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空15分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得。
实施例5
一种治疗敏感肌肤外用制剂的制备方法：
(1)、取200g羟苯甲酯、30g羟苯丙酯、5kg丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取500g卡波姆，加入65kg水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯、羟苯丙酯和丙二醇混合均匀，加入三乙胺调pH值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取683g马来酸噻吗洛尔(相当于500g噻吗洛尔)，用20kg水溶解后，加入凝胶基质中，再投入2kg蓖麻油，搅拌下用三乙胺调pH值至5.0～9.0，并加水至100kg，1000r/min高速均质搅拌20分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空15分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得，得到马来酸噻吗洛尔凝胶剂。
实施例6
一种治疗敏感肌肤外用制剂的制备方法：
(1)、6.83g马来酸噻吗洛尔(相当于5.00g噻吗洛尔)、20g聚山梨醇酯60、10g十六醇和10g十八醇、100g液体石蜡、2g羟苯甲酯、20g甘油。
取处方量的乳化剂、增稠剂、润肤剂、抑菌剂混合，加热至70℃，搅拌溶解，得到油相基质；(2)、称取处方量的马来酸噻吗洛尔，保湿剂、水，搅拌溶解后，用三乙醇胺调pH值至5.0～9.0，搅拌均匀，作为水相基质；(3)将油相基质加至水相基质中，600r/min高速均质搅拌20分钟；搅拌冷却至25℃，灌装，即得。
实施例7
对实施例5制备的样品进行涂布性、离心稳定性和高温稳定性试验，考察外用制剂的稳定性。
涂布性试验方法：取实施例5适量，在手臂上涂布，评价难易程度。
离心稳定性试验方法：取实施例5 5g，分别置10ml离心管中，在转速6000rpm下离心15min，观察有无分层现象。
高温稳定性试验方法：取实施例5约10g灌装于10ml安瓶中，封口后置药品稳定试验箱中，在温度60℃±2℃的条件下放置10天。分别于试验开始后的3天、5天和10天取样，观察有无分层现象。
试验结果如下：
表1.外用制剂基本性质评价
| 样品号 | 实施例5 |
| 性状 | 稠度适中 |
| 涂布性 | 易涂布 |
| 离心稳定性 | 无分层现象 |
| 高温3天 | 无分层现象 |
| 高温5天 | 无分层现象 |
| 高温10天 | 无分层现象 |
实验结果表明：按照本专利提供的制剂处方和制备方法制备的实施例5的涂布性、离心稳定性和高温稳定性较好。
实施例8
对实施例5制备的样品按照进行抑菌效力检查。试验结果如下：
表2.抑菌效力试验结果
注：NI未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。
实验结果表明:本试验中，试验结果证实羟苯甲酯为0.2％、羟苯丙酯为0.03％在本品中，可获得最佳的抑菌效果，保障药品质量稳定。
实施例9
对实施例1、实施例5、实施例2制备的样品进行体外经皮透过量试验，对促渗透剂进行筛选。使用改良的Franz立式扩散池，以小型猪离体皮肤为模型，生理盐水为接受液，于2，4，6，8，24小时分别取样，HPLC法测定马来酸噻吗洛尔浓度，计算累积透过量和皮内滞留量。以24小时的累积透过量和24小时的皮内滞留量作为透过能力的评价指标。试验结果如图1。
由上述试验结果可知，促渗透剂蓖麻油对马来酸噻吗洛尔经皮透过量有显著影响，因此选择蓖麻油的百分浓度定为2％，即可保证具有一定的皮肤透过性，使药物能通过皮肤角质层，渗透于皮肤内，发挥药效，又可避免过多的系统暴露，提高用药安全性，避免系统性不良反应发生。
实施例10
为了进一步明确处方的优异性，将治疗敏感肌肤的外用制剂实施例5进行稳定性考察试验。考察凝胶剂的性状、pH值、有关物质、含量测定及微生物限度。
性状：为透明或半透明凝胶。
pH值：参照中国药典检验，pH值应为5.0～9.0
有关物质：参照美国药典马来酸噻吗洛尔片(Timolol Maleate Tablets)有关物质项下检验方法进行检验，将限度订为：杂质B不得过0.4％，杂质D不得过0.4％，其他单个杂质不得过0.2％，杂质总和不得过1.0％。
含量测定：参照美国药典马来酸噻吗洛尔片(Timolol Maleate Tablets)含量测定项下检验方法进行检验，将限度订为本品含马来酸噻吗洛尔按噻吗洛尔(C13H24N4O3S)计算，应为标示量的90.0％～110.0％。
微生物限度：依照中国药典通则1105和1106进行检验，依照中国药典四部通则1107非无菌药品微生物限度标准，将本品的微生物限度订为：每1g供试品中需氧菌总数不得过102cfu；每1g供试品中霉菌和酵母菌总数不得过101cfu；每1g供试品中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出。
(1)影响因素试验
取实施例5分别在光照(4500lx±500lx)、高温(40℃±2℃)条件下放置30天，考察其稳定性，结果如下：
表3.影响因素试验结果
| 考察条件 | 性状 | pH值 | 含量(％) |
| 0天 | 透明凝胶 | 符合规定 | 100.2 |
| 光照10天 | 透明凝胶 | 符合规定 | 100.1 |
| 光照30天 | 透明凝胶 | 符合规定 | 99.8 |
| 高温10天 | 透明凝胶 | 符合规定 | 100.2 |
| 高温30天 | 透明凝胶 | 符合规定 | 100.1 |
从上述试验结果，可知：本品在高温下，较为稳定；在光照下，含量有一定的影响，但是在放置30天时，也符合标准规定。整体而言，本品对光和热均有较好的稳定性。
(2)加速稳定性试验
将实施例5制备的样品分别进行加速稳定性试验。按市售包装，在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，考察凝胶剂的性状、pH值、有关物质、含量测定及微生物限度。检验结果如下：
表4.加速稳定性实验结果
注：“-”表示本项指标不作考察。
结果表明：使用本发明提供的方法制备的马来酸噻吗洛尔外用制剂样品按市售包装，在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置，于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性考察项目检测，各项指标与0月比较，无明显变化。
(3)长期稳定性试验
将实施例5制备的样品分别进行加速稳定性试验。按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件下放置36个月，于试验期间第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末分别取样一次，考察样品的性状、pH值、有关物质、含量测定及微生物限度。已完成的检验结果如下：
表5.长期稳定性试验结果
结果表明：使用本发明提供的方法制备的马来酸噻吗洛尔外用制剂样品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置，于试验期间第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按稳定性考察项目检测，各项指标与0月比较，无明显变化。
经影响因素、加速试验与长期试验结果可知，本发明的外用制剂在长期放置24个月时均能保持较好的质量均一性，稳定性较好。
实施例11
皮肤表皮失水率(TEWL值)试验
由于敏感肌肤的皮肤较薄，表皮失水率常较高，因此，可通过检测皮肤的TEWL值，来间接客观反映皮肤角质层屏障功能，以此来评价本发明外用制剂对敏感肌肤皮肤屏障的修复能力。
选取140例22岁～50岁敏感肌肤女性患者，随机均分为7组，第1-7组外用安慰剂(无噻吗洛尔，其制备过程与实施例5一致)、实施例1-6的样品。每天均匀涂抹患处2次，早、晚各1次，持续使用4周。采用Tewameter测试仪检测患者使用前和第28天给药前的TEWL值。通过比较使用前、后的TEWL值，来评估本品对皮肤的修复能力。每次检测时，患者需提前进入测试室(测试环境：温度为20℃～25℃，相对湿度为35％～50％)休息20分钟后，方可开始测试。TEWL值的判断标准及试验结果如表6～表7所示。
表6.皮肤表皮失水率(TEWL值)判断标准
表7.皮肤TEWL值变化
注：TEWL值变化率＝(第28天给药前TEWL值-使用前TEWL值)/使用前TEWL值×100％
由上表可知，使用前各组受试者皮肤TEWL值大多数在28g/m2·h以上，说明皮肤屏障均存在不同程度的受损，而使用本发明的安慰剂和实施例1-6样品4周后，患者的皮肤屏障功能均有增强。经t检验，具有极显著统计学意义(p＜0.0001)。试验结果揭示：本品的基质也有一定修复敏感肌肤的功效；在有活性成分噻吗洛尔时，修复作用显著提高；相对于乳膏剂而言，凝胶剂的修复能力更强。
在本说明书的描述中，参考术语“实施例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种凝胶剂在制备治疗敏感肌肤药物中的应用，其特征在于，所述凝胶剂包括：
其中，各组分按其质量(单位：g)占所制备凝胶剂的全量质量(单位：g)的百分比计算。
2.如权利要求1所述的的应用，其特征在于，所述噻吗洛尔为马来酸噻吗洛尔，所述的马来酸噻吗洛尔占所制成凝胶剂的百分比为0.5％(以噻吗洛尔计)。
3.如权利要求1～2任一项所述的的应用，其特征在于，所述促渗透剂选自蓖麻油、氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油中的一种或几种组合；和/或
所述pH值调节剂选自三乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种组合；和/或
所述抑菌剂选自醋酸氯己定、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种组合。
4.如权利要求1～3任一项所述的的应用，其特征在于，所述卡波姆的质量分数为0.3％～1.0％，更优选地，质量分数为0.5％；
所述促渗透剂为质量分数为2％～5％，更优选地，质量分数为3％；
所述丙二醇的质量分数为3％～8％，更优选地，质量分数为5％。
5.如权利要求1～4任一项所述的的应用，所述抑菌剂，优选羟苯甲酯和羟苯丙酯；所述的羟苯甲酯和羟苯丙酯的比例分别为0.2％和0.03％。
6.一种如权利要求1～5任一项所述的的应用，其特征在于，所述凝胶剂制备方法包括如下步骤：
(1)、取处方量的抑菌剂、丙二醇混合，搅拌溶解；
(2)、取卡波姆，加入处方水总量60％～65％的水，搅拌分散；与溶解的抑菌剂和丙二醇混合均匀，加入pH值调节剂调pH值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；
(3)、称取处方量的马来酸噻吗洛尔，用处方水总量20％的水溶解后加入凝胶基质中，再投入促渗透剂，搅拌下用pH值调节剂调pH值至5.0～9.0，并加水至全量，高速均质搅拌10～35分钟；
(4)、慢速搅拌下，抽真空8～20分钟，除去气泡；
(5)、检验合格后，灌装即得。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述高速均质机的机械搅拌转速为500r/min～1200r/min，更优选地，搅拌转速为1000r/min～1200r/min。
8.一种乳膏剂在制备治疗敏感肌肤药物中的应用，其特征在于，乳膏剂包含以下质量分数的组分：噻吗洛尔或者药学上可接受的盐0.1％～1.0％(以噻吗洛尔计)、乳化剂2.0％～10.0％、增稠剂0.5％～3.0％、润肤剂8.0％～35.0％、pH值调节剂适量、抑菌剂0.01％～0.5％、保湿剂2％～5％及余量的纯化水。
9.一种乳膏剂在制备治疗敏感肌肤药物中的应用，其特征在于，乳膏剂由如下方法制备而成：6.83g马来酸噻吗洛尔(相当于5.00g噻吗洛尔)、20g聚山梨醇酯60、10g十六醇和10g十八醇、100g液体石蜡、2g羟苯甲酯、20g甘油；
取处方量的乳化剂、增稠剂、润肤剂、抑菌剂混合，加热至70℃，搅拌溶解，得到油相基质；
称取处方量的马来酸噻吗洛尔，保湿剂、水，搅拌溶解后，用三乙醇胺调pH值至5.0～9.0，搅拌均匀，作为水相基质；(3)将油相基质加至水相基质中，600r/min高速均质搅拌20分钟；搅拌冷却至25℃，灌装，即得。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210917522.2A CN115844897B (zh) | 2022-08-01 | 2022-08-01 | 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 |
| CN202410664280.XA CN118453616A (zh) | 2022-08-01 | 2022-08-01 | 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210917522.2A CN115844897B (zh) | 2022-08-01 | 2022-08-01 | 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410664280.XA Division CN118453616A (zh) | 2022-08-01 | 2022-08-01 | 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115844897A true CN115844897A (zh) | 2023-03-28 |
| CN115844897B CN115844897B (zh) | 2024-07-16 |
Family
ID=85660421
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210917522.2A Active CN115844897B (zh) | 2022-08-01 | 2022-08-01 | 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 |
| CN202410664280.XA Pending CN118453616A (zh) | 2022-08-01 | 2022-08-01 | 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410664280.XA Pending CN118453616A (zh) | 2022-08-01 | 2022-08-01 | 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN115844897B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106727278A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-05-31 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 一种马来酸噻吗洛尔凝胶剂及其制备方法 |
| CN109475561A (zh) * | 2016-06-16 | 2019-03-15 | 阿尔米雷尔有限公司 | 包含噻吗洛尔的组合物及其在通过局部给药治疗红斑痤疮中的应用 |
| CN113559057A (zh) * | 2021-08-16 | 2021-10-29 | 江苏苏赋科技发展有限公司 | 一种马来酸噻吗洛尔凝胶剂及其制备方法 |
-
2022
- 2022-08-01 CN CN202210917522.2A patent/CN115844897B/zh active Active
- 2022-08-01 CN CN202410664280.XA patent/CN118453616A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109475561A (zh) * | 2016-06-16 | 2019-03-15 | 阿尔米雷尔有限公司 | 包含噻吗洛尔的组合物及其在通过局部给药治疗红斑痤疮中的应用 |
| CN106727278A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-05-31 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 一种马来酸噻吗洛尔凝胶剂及其制备方法 |
| CN113559057A (zh) * | 2021-08-16 | 2021-10-29 | 江苏苏赋科技发展有限公司 | 一种马来酸噻吗洛尔凝胶剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李艳飞等: "噻吗洛尔与卡替洛尔联合他克莫司治疗面部毛细血管扩张及缓解皮肤敏感状态的疗效观察", 《当代医学》, vol. 27, no. 17, pages 6 - 7 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN118453616A (zh) | 2024-08-09 |
| CN115844897B (zh) | 2024-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11331326B2 (en) | Composition for prevention or treatment of inflammatory skin diseases or severe pruritus comprising the aqueous solubilized ursodeoxycholic acid | |
| EP0738516A1 (en) | External preparation for skin protection | |
| CN109125107B (zh) | 一种有效改善和修复面部激素依赖性皮炎的多肽组合物 | |
| CN108283620A (zh) | 一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法 | |
| WO2022178983A1 (zh) | 一种天然药物的外用制剂、制备方法及其应用 | |
| EA029649B1 (ru) | Гель на основе полифенолов гранатовой кожуры для лечения воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его приготовления | |
| CN108057018A (zh) | 秋水仙碱外用组合物及其制备方法 | |
| WO2020093956A1 (zh) | 一种含维生素k1 的外用制剂及其制备方法 | |
| CN107198721A (zh) | 一种治疗儿童湿疹的复方黄柏凝胶及制备方法 | |
| CN110339298B (zh) | 一种外用于治疗黄褐斑的中药组合物、制备方法及制剂 | |
| CN115844897B (zh) | 一种治疗敏感肌肤的外用制剂及其制备方法和用途 | |
| JP7369278B2 (ja) | 経皮浸透促進組成物、及びチモロール製剤におけるその適用 | |
| PT2011504E (pt) | Agente dermatológico para o tratamento e/ou de cuidados da pele nos casos de dermatite atópica | |
| CN105982882A (zh) | 一种光学活性原料组合物组方治疗痔疮的外用药及制备工艺 | |
| CN109528693A (zh) | 一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法 | |
| CN114748527B (zh) | 一种治疗婴幼儿湿疹、皮炎的复方龙胆凝胶 | |
| EA039464B1 (ru) | Композиции для местного применения для ухода за кожей | |
| WO2024199216A1 (zh) | 一种米诺地尔和芦可替尼的外用组合物及其用途 | |
| ES2664930T3 (es) | Composición adyuvante para uso tópico | |
| ES2958970T3 (es) | Composiciones para uñas con propiedades antifúngicas | |
| CN115844810A (zh) | 一种治疗玫瑰痤疮的外用制剂及其制备方法和用途 | |
| CN109364067B (zh) | 一种化合物在制备提高血脑屏障通透性药物中的用途 | |
| CN107115383A (zh) | 具有防治皮肤干燥综合征功效的皮肤养护/治疗组合物 | |
| Antil et al. | Formulation Of Anti Septic Ointment For Treatment Of Skin Disorders | |
| CN117815399A (zh) | 用于治疗特应性皮炎的组合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |