CN107308156A - 一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法，所述组合物包括Isavuconazole和中、长链脂肪酸，所述中、长链脂肪酸和Isavuconazole的质量比为20:1～75:1。

Description

一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法。
背景技术
Isavuconazole(BAL4815)是一种新型三唑类广谱抗真菌药。体外研究结果显示，Isavuconazole(BAL4815)对各种侵袭性真菌病菌(包括曲霉菌、镰刀菌属、赛多孢属、念珠菌属、接合菌和隐球菌属等)有抑制作用，具有克服许多侵袭性真菌感染治疗药的关键限制的潜力。Isavuconazole(BAL4815)显示出高度生物利用，提供完美的静脉-口服选择。Isavuconazole(BAL4815)有可预测的线性药代动力学，无相关食物效应，药物相互作用少。
Isavuconazole(BAL4815)是一种难溶性药物，在水中几乎不溶，同时该活性成分的临床起效剂量比较大，上市的口服剂量为100mg、注射给药剂量为200mg(按Isavuconazole计)。
针对康唑类难溶性药物的增溶、成药，已有相关的文献报道：
如CN101959508A磺烷基醚环糊精组合物专利，其实施例公开了采用SBE6,6-β-CD提高泊沙康唑稳定性。
如CN1125653C含有伏立康唑的制剂专利，公开了伏立康唑与磺丁基-β-环糊精(SBECD)的组合物，实现增溶、成药的效果。
如US6407079B1公开了伊曲康唑与羟丙基-β-环糊精的组合物，实现增溶、成药的效果。
由于Isavuconazole(BAL4815)难溶性、高剂量的特点，不适用于参考上述文献报道的方式来实现增溶及成药。其采用其他制剂技术手段来增溶、成药同样充满挑战。
Isavuconazonium sulfate
目前已上市的产品是将Isavuconazole(BAL4815)制备成水溶性前药Isavuconazonium sulfate，通过复杂的结构修饰改善了活性成分Isavuconazole(BAL4815)的水溶性，使本品得以成药上市。然而该产品的贮存、运输、临床使用条件极其严苛，其冻干制剂应在2-8℃的冰箱中保存；经注射用水复溶后的冻干制剂应当立即使用，或者在制备成给患者输注溶液之前在25℃以下储存最多1小时；制备的输注溶液应在20-25℃下保存不超过6小时或在2-8℃保存不超过24小时；另外其在使用时，静脉内制剂必须通过带有在线过滤器(孔径0.2至1.2微米)的输注装置进行给药；稀释静脉内制剂后，需避免不必要的振动或剧烈摇动溶液。提示产品在贮存、运输或临床使用过程中存在降解并产生难溶性活性成分(BAL4815)的风险。
因此，这种改良性前药是以降低产品稳定性和增加临床使用的安全性风险为代价的，同时复杂的结构修饰也显著提升了产品的生产成本，增加患者负担。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的改良性前药稳定性差、临床使用条件苛刻，目的在于提供一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法，解决改良性前药稳定性差、临床使用条件苛刻的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法，所述组合物包括Isavuconazole和中长链脂肪酸，所述中长链脂肪酸和Isavuconazole的质量比为20:1～75:1。
一种抗真菌改良药物组合物，所述组合物每1000份包括以下重量份数的组分：Isavuconazole 4-10份、中长链脂肪酸100-300份、磷脂20-80份、油酸1-30份、甘油10-20份、泊洛沙姆1-10份、pH调节剂、余量为注射用水，所述pH调节剂用于将组合物的pH值调节到4～9。
一种抗真菌改良药物组合物，所述组合物每1000份包括以下重量份数的组分：Isavuconazole 8份、中长链脂肪酸200份、磷脂50份、油酸20份、甘油17份、泊洛沙姆4份、pH调节剂、余量为注射用水。
上述中链脂肪酸或长链脂肪酸选自大豆油、葵花油、菜籽油、茶油、蓖麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼油、中链甘油三酸酯中的一种或多种。优选为注射级的大豆油、中链甘油三酸酯的一种或多种。
上述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂中的一种或多种。
一种抗真菌改良药物组合物的制备方法，可以按下述步骤制备：
(1)在氮气保护下，将Isavuconazole、中长链脂肪酸、油酸加热溶清，得油相；
(2)在氮气保护下，将磷脂、甘油、泊洛沙姆、注射用水置于70℃水浴剪切搅拌装置中进行分散，得到水相，保温备用；
(3)在氮气保护下，于高速剪切下，将油相缓缓加入水相中，得初乳；用pH调节剂调节上述乳剂的pH为4～9，补加注射用水定容，于70℃水浴保温、备用。
(4)在氮气保护下，将初乳于高压均质上，开启低温循环，频率35HZ，于约1000bar下，高压均质循环10次，即得白色乳剂。
(5)将乳剂通过5微米的滤膜进行过滤，通氮气，灌封，旋转水浴灭菌，即得Isavuconazole脂肪乳注射液。
一种抗真菌改良药物组合物的制备方法，也可以按下述步骤制备：
(1)在氮气保护下，将无菌无热原的Isavuconazole、磷脂、中长链脂肪酸、油酸加热溶清，得油相；
(2)在氮气保护下，将甘油、泊洛沙姆、注射用水(约800ml)搅拌分散均匀，经0.22μ.滤膜除菌过滤，备用；
(3)在氮气保护下，将油相缓缓加入水相中，边加边高速剪切，得初乳；用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节初乳的pH4～9，补加注射用水定容。
(4)在氮气保护下，将初乳于高压均质上，开启低温循环，频率35HZ，于约1000bar下，高压均质循环10次，即得白色乳剂。
(5)将上述无菌操作下得到的白色乳剂，进一步无菌分装，即得Isavuconazole脂肪乳注射液。
所述pH调节剂为0.1mol/L的氢氧化钠溶液。
所述步骤(3)中调节的pH范围是4～9，优选pH范围是6～8。
其中，磷脂、泊洛沙姆作为乳化剂，能有效提高乳化效果，增加乳剂的物理稳定性，例如不破乳、不析油、不分层。
进一步的，甘油的作用时调节乳剂的渗透压；油酸为助乳剂。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法，本发明的改良型新药不仅解决了原药(BAL4815)难以直接成药的难题，并且克服了前药稳定性差、临床使用条件苛刻等弊端，并且本发明在安全性、稳定性方面相较于前药有显著提升；
2、本发明一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法，本发明的制备工艺简单，相对于现有的前药的制备，有效的降低生产成本、减少患者负担；
3、本发明一种抗真菌改良药物组合物及其制备方法，本发明所制备的改良型新药在中长链的脂肪酸中溶解后，更加稳定，利于保存。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明实施例1粒度分布图谱示意图；
图2为本发明实施例1zeta电位图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
Isavuconazole 4-10份、中长链脂肪酸100-300份、磷脂20-80份、油酸1-30份、甘油10-20份、泊洛沙姆1-10份、pH调节剂、余量为注射用水，所述pH调节剂用于将组合物的pH值调节到4～9。
实施例1
原辅料名称 单位处方量
Isavuconazole 0.8g
大豆油 20g
油酸 2g
甘油 1.7g
卵磷脂 5g
泊洛沙姆 0.4g
注射用水 加至100ml
(1)在氮气保护下，将Isavuconazole、大豆油、油酸加热溶清，得油相；
(2)在氮气保护下，将卵磷脂、甘油、泊洛沙姆、注射用水(约70ml)，置70℃水浴剪切搅拌分散，保温，备用；
(3)在氮气保护下，于70℃、1.2万rpm高速剪切下，将油相缓缓加入水相中，边加边剪切得初乳；用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节上述乳剂的pH6.0～8.0，补加注射用水定容，于70℃水浴保温、备用。
(4)在氮气保护下，将初乳于高压均质上，开启低温循环，频率35HZ，于约800bar下，高压均质循环5次，即得白色乳剂。
(5)将乳剂过5微米滤膜过滤，通氮气，灌封，旋转水浴灭菌，即得Isavuconazole脂肪乳注射液
将该乳剂置离心机中，4000rpm离心15min，未见乳剂分层或破乳，说明该乳剂物理稳定性良好；另取乳剂适量，采用MALVERN ZEN3600纳米粒度及电位分析仪测定产品平均粒径如图1所示348nm，粒度分布符合美国药典对于乳剂的要求；zeta电位值如图1所示为-47mv，说明该脂肪乳剂非常稳定，利于保存。
实施例2
原辅料名称 单位处方量
Isavuconazole 4g
大豆油 300g
油酸 10g
甘油 10g
卵磷脂 25g
泊洛沙姆 2g
注射用水 加至1L
(1)在氮气保护下，将无菌无热原的Isavuconazole、卵磷脂、大豆油、油酸加热溶清，得油相；
(2)在氮气保护下，将甘油、泊洛沙姆、注射用水(约800ml)搅拌分散均匀，经0.22μ.滤膜除菌过滤，备用；
(3)在氮气保护下，将油相缓缓加入水相中，边加边高速剪切，得初乳；用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节初乳的pH6.0～7.0，补加注射用水定容。
(4)在氮气保护下，将初乳于高压均质上，开启低温循环，频率35HZ，于约1000bar下，高压均质循环10次，即得白色乳剂。
(5)将上述无菌操作下得到的白色乳剂，进一步无菌分装，即得Isavuconazole脂肪乳注射液。
将该乳剂置离心机中，4000rpm离心15min，未见乳剂分层或破乳，说明该乳剂物理稳定性良好；另取乳剂适量，采用MALVERN ZEN3600纳米粒度及电位分析仪测定产品平均粒径在210nm，粒度分布符合美国药典要求；zeta电位值为-57mv，说明该脂肪乳剂非常稳定，利于保存。
实施例3
(1)在氮气保护下，将无菌无热原的Isavuconazole、卵磷脂、中链甘油三酸酯、油酸加热溶清，得油相；
(2)在氮气保护下，将无菌无热原的泊洛沙姆、甘油、注射用水(约70ml)搅拌分散均匀，经0.22μm滤膜除菌过滤，备用；
(3)在氮气保护下，将油相缓缓加入水相中，边加边高速剪切，得初乳；用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节初乳的pH7.0～8.0，补加注射用水定容。
(4)在氮气保护下，将初乳于高压均质上，开启低温循环，频率35HZ，于约1000bar下，高压均质循环6次，即得白色乳剂。
(5)将上述无菌操作下得到的白色乳剂，进一步无菌分装，即得Isavuconazole脂肪乳注射液。
将该乳剂置离心机中，4000rpm离心15min，未见乳剂分层或破乳，说明该乳剂物理稳定性良好；另取乳剂适量，采用MALVERN ZEN3600纳米粒度及电位分析仪测定产品平均粒径在283nm，粒度分布符合美国药典要求；zeta电位值为-53mv，说明该脂肪乳剂非常稳定，利于保存。
实施例4
原辅料名称 单位处方量
Isavuconazole 1.2g
大豆油 10g
油酸 2g
甘油 1.5g
卵磷脂 5g
泊洛沙姆 0.2g
注射用水 加至100ml
本实施例中，大豆油与Isavuconazole的质量比为8:1，在发明的范围外，Isavuconazole根本不能溶于大豆油，不能完成制备。
实施例5
原辅料名称 单位处方量
Isavuconazole 1.2g
大豆油 96g
油酸 2g
甘油 10g
卵磷脂 35g
泊洛沙姆 5g
注射用水 加至1000ml
本实施例中大豆油与Isavuconazole的质量比为80，大于本发明的比值，Isavuconazole能溶解在大豆油中，并且所制备的改良药物的稳定性也较好，但是无限或较大程度的增加大豆油的量对于本改良药物的稳定性能无意义，在本发明的比例范围内，不仅能得到较好的稳定性，改善临床使用条件，也更加节约成本，便于使用。
实施例6
原辅料名称 单位处方量
Isavuconazole 0.8g
大豆油 40g
油酸 0.5g
甘油 2g
卵磷脂 1g
泊洛沙姆 0g
注射用水 加至100ml
本实施例中所制备的改良药物的其他辅剂的范围在本发明的范围外，所制备的改良药物的化学稳定性也较好，但是其物理稳定性较差，发生了分层、析油等现象。
实施例7
将实施例1～3的Isavuconazole脂肪乳注射液及对照制剂(市售Isavuconazoniumsulfate冻干)，置于长期试验(25℃/RH60％)条件下进行稳定性考察。检测结果见下表1、表2、表3：
表1Isavuconazole脂肪乳注射液粒径考察结果表
表2Isavuconazole脂肪乳注射液zeta电位考察结果表
品名 初始 长期3月 长期6月
实施例1 -47mv -46mv -50mv
实施例2 -57mv -60mv -58mv
实施例3 -53mv -50mv -49mv
表3Isavuconazole脂肪乳注射液及对照制剂有关物质考察结果表
品名 初始 长期3月 长期6月
实施例1 0.39％ 0.40％ 0.52％
实施例2 0.18％ 0.22％ 0.27％
实施例3 0.23％ 0.27％ 0.31％
对照制剂 4.35％ 4.89％ 5.45％
综上所述，早期的研究表明：当乳剂本身的pH值为7，在低电解质浓度的zeta电位为-40到-50mV，这已足够提供良好的稳定性和至少2年的保存期限；当中长链脂肪酸和Isavuconazole的质量比在75～20：1的范围内时，Isavuconazole能较好的溶解在中长链脂肪酸中，进而所制备的抗真菌改良药不仅稳定性好，便于储存以及临床的使用；并且本发明的辅剂组分与中长链脂肪酸和Isavuconazole相辅相成，所制备的改良药物的物理稳定性也较好，更加便于使用；进一步的，本发明实施例1与市售Isavuconazonium sulfate相比，本发明的Isavuconazole脂肪乳注射液的稳定性显著提高，并且可以室温保存，无需在2～8℃下进行冷藏。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种抗真菌改良药物组合物，其特征在于，所述组合物包括Isavuconazole和中、长链脂肪酸，所述中、长链脂肪酸和Isavuconazole的质量比为20:1～75:1。
2.根据权利要求1所述的一种抗真菌改良药物组合物，其特征在于，所述中、长链脂肪酸为大豆油、葵花油、菜籽油、茶油、蓖麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼油、中链甘油三酸酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种抗真菌改良药物组合物，其特征在于，所述中链脂肪酸或长链脂肪酸为大豆油、中链甘油三酸酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种抗真菌改良药物组合物，其特征在于，每1000份组合物中包括有Isavuconazole 4-10份、中长链脂肪酸100-300份，还包括有磷脂20-80份、油酸1-30份、甘油10-20份、泊洛沙姆1-10份、pH调节剂、余量为注射用水，所述pH调节剂用于将组合物的pH值调节到4～9。
5.根据权利要求4所述的一种抗真菌改良药物组合物，其特征在于，每1000份组合物中包括有Isavuconazole 8份、中长链脂肪酸200份，还包括有磷脂50份、油酸20份、甘油17份、泊洛沙姆4份、pH调节剂、余量为注射用水。
6.根据权利要求5所述的一种抗真菌改良药物组合物，其特征在于，所述磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂中的一种或多种。
7.根据权利要求1-5所述的一种抗真菌改良药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将Isavuconazole、中长链脂肪酸、油酸加热溶清，得油相；
(2)在氮气保护下，将磷脂、甘油、泊洛沙姆、注射用水置于70℃水浴剪切搅拌装置中进行分散，得到水相，保温备用；
(3)在氮气保护下，于高速剪切下，将油相缓缓加入水相中，得初乳；用pH调节剂调节上述乳剂的pH为4～9，补加注射用水定容，于70℃水浴保温、备用。
(4)在氮气保护下，将初乳于高压均质上，开启低温循环，频率35HZ，于约1000bar下，高压均质循环10次，即得白色乳剂。
(5)将乳剂通过5微米的滤膜进行过滤，通氮气，灌封，在旋转水浴灭菌，即得Isavuconazole脂肪乳注射液。
8.根据权利要求1-5所述的一种抗真菌改良药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将无菌无热原的Isavuconazole、磷脂、中长链脂肪酸、油酸加热溶清，得油相；
(2)在氮气保护下，将甘油、泊洛沙姆、注射用水搅拌分散均匀，经0.22μ滤膜除菌过滤，备用；
(3)在氮气保护下，将油相缓缓加入水相中，边加边高速剪切，得初乳；用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节初乳的pH4～9，补加注射用水定容。
(4)在氮气保护下，将初乳于高压均质上，开启低温循环，频率35HZ，在1000bar下，高压均质循环10次，即得白色乳剂。
(5)将上述无菌操作下得到的白色乳剂，进一步无菌分装，即得Isavuconazole脂肪乳注射液。
9.根据权利要求6和7所述的一种抗真菌改良药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中调节pH在6～8之间。
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