JP2018516276A - 安定性及び皮膚透過率が向上した薬学組成物 - Google Patents
安定性及び皮膚透過率が向上した薬学組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018516276A JP2018516276A JP2018510690A JP2018510690A JP2018516276A JP 2018516276 A JP2018516276 A JP 2018516276A JP 2018510690 A JP2018510690 A JP 2018510690A JP 2018510690 A JP2018510690 A JP 2018510690A JP 2018516276 A JP2018516276 A JP 2018516276A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- pharmaceutical composition
- calcipotriol
- dihydroxy
- seco
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、一つ以上のビタミンD又はビタミンD同族体及び一つ以上のコルチコステロイドを含有しながら、相互間の反応によって安定性が低下することを改善し、皮膚透過率が向上した局所皮膚用薬学組成物に関する。本発明の一つ以上のビタミンD又はビタミンD同族体及び一つ以上のコルチコステロイドを含有する安定化した組成物は、前記有効成分間に発生する相互反応による含量低下及び薬効低下の問題を解決し、医薬品の性状安定性、含量安定性の増進効果のみならず、不純物生成による副作用も軽減できるという効果を得ることができる。また、直鎖C12−24アルカンオール及びスクアランから選ばれる一つ又は一つ以上の皮膚透過剤を用いることによって皮膚透過率が向上し、早い治療効果を期待することができる。
【選択図】図3
【選択図】図3
Description
本発明は、乾癬などの皮膚疾患を治療するための有効薬物であって、一つ以上のビタミンD又はビタミンD類似体、及び一つ以上のコルチコステロイドを含有する薬剤組成物において、前記二種類の有効薬物に対して著しく溶解力の差を示す非水性溶媒を用いて有効薬物間の反応を遮断することによって、薬理活性成分の安定性及び皮膚透過率を向上させることを特徴とする皮膚疾患治療用薬学組成物に関する。
乾癬は、銀白色の鱗で覆われ、境界が明確で、且つ大きさが多様な赤色の丘疹や斑をなす発疹が、全身の皮膚に繰り返し発生する慢性炎症性皮膚病であり、組織学的に表皮の増殖及び真皮の炎症を特徴とし、人口の1%〜2%の頻度で現われる疾病である。
乾癬の原因は未だ完璧に究明されていないが、皮膚の免疫細胞であるT細胞の活動性が増加し、その結果、分泌される免疫物質が皮膚の角質細胞を刺激することによって角質細胞の過多な増殖及び炎症を起こすとして知られている。皮膚細胞は比較的速く分裂・増殖するので、皮膚上にフケなどの角質が積み重なって皮膚を形成するようになる。
その他にも、乾癬を起こしたり悪化させる要因として、遺伝的要因、環境的要因、薬物、皮膚刺激、乾燥、上気道炎症、精神的ストレスなどが証明されている。
乾癬は、皮膚に小さい粟状の発疹が生じながら、発疹が生じた部位上に真っ白なフケなどの角質が積み重なって現われる慢性皮膚病である。このような粟状の発疹は、周囲で発生した新しい発疹と固まり合ったり大きくなりながら周囲に広がっていく。
したがって、乾癬症状が多く広がった場合は、全身のほとんど全ての皮膚が発疹で覆われることもある。このような経過を経ながら、乾癬は慢性的に進むが、時には自然に少しずつ良好になることもあり、その反対に全身に広がる場合も多い。乾癬によるかゆみの症状は、湿疹などの他の皮膚病に比べてそれほどひどくない場合が多い。
通常、乾癬は、膝及び肘に最も多く生じ、その次に、尻や頭の皮膚にもよく現われる。このような皮膚部位は乾癬が最も先に生じる部位でもある。次に、乾癬は、腕、脚及びその他の体の部位に生じ、続いて、手、足などに生じる。
乾癬は慢性皮膚病の代表的疾患であって、ほとんどの乾癬は、慢性的な長期間の経過中に悪化と好転を繰り返し得る。乾癬は、主に20代前後の年齢に多く発生する。乾癬は、季節的に概して晩秋や冬に初めて生じる場合が多く、このとき、軽い乾癬症状が大きく悪化することもある。乾癬の症状は、日光を浴びると好転することがあり、ストレスによって悪化する場合が多い。
乾癬の治療には様々な方法が用いられている。すなわち、治療方法として、薬を塗る局所治療、光線をあてる光治療、薬を飲む全身治療、前記各方法を患者の症状に合わせて複合した複合治療などの様々な方法がある。最近は、治療方法として、新たに開発される生物学的製剤が使用されることもある。
乾癬の程度、活性度、病変の形態及び状態、発生部位に応じて治療方法を選択することになり、患者の年齢、治療接近可能性及び精神的状態も非常に重要である。乾癬の症状が軽い場合は、概して塗る薬で治療を始め、中等症や重症になると光治療や飲み薬を使用するようになる。
乾癬の局所治療において、2種以上の相違する薬理学的活性化合物を混用する配合治療が使用される。例えば、ビタミンD類似体は、角質形成細胞の増殖を抑制し、分化を促進させることによって乾癬症状を緩和させる。また、ステロイドは、炎症及び皮膚のかゆみの症状を鎮めることによって一時的に乾癬を好転させるという効果を有する。
このように、乾癬の局所治療方法としては、通常、コルチコステロイド化合物などのステロイド化合物及びカルシポトリオールなどのビタミンD類似体を同時に含有する単一剤形を使用したり、各有効成分を別途の独立製剤に剤形化して使用する治療方法がある。
当業界では、ビタミンD又はビタミンD類似体及び局所用ステロイド成分を同時に含有する局所用配合組成物を製造しようとする場合、前記二つの有効成分間の反応によって薬学組成物の保管安定性が低下したり、剤形の不安定性によって様々な問題が発生すると言われている。
このような問題を解決するために、第1薬理学的活性成分Aの最適安定性pHと第2薬理学的活性成分Bの最適安定性pHとの間の差が1以上である、皮膚用薬学組成物の特許(韓国登録特許第10−0694526号)が提供されたことがある。
このような公知技術による製品である、Daivobet(登録商標)ointment及びXamiol(登録商標)gelは、ビタミンD又はビタミンD類似体と局所用ステロイドを同時に含有する軟膏やゲル剤形の不均一系薬学組成物(immiscible mixture)であるとして知られている。
しかし、特定溶媒がビタミンD又はビタミンD類似体を溶解させ、コルチコステロイドは溶解させずに分散させて維持しなければならない薬学組成物の特性のため、組成物をなしている基剤の粘度差によって活性成分間の相分離現象が現われるようになり、薬学組成物の含量の偏重現象が問題として見付かっている。
また、ビタミンD又はビタミンD類似体は、その重量比が0.005%に過ぎないので、溶媒に完全に溶解されない場合、含量の不均一現象が発生し得る。
しかし、有効薬物を溶解させるために溶媒を過度に使用する場合、薬学組成物の安定性が低下することもある。溶媒の種類及び配合比率に応じて皮膚透過率の差が発生することもある。
本発明者等は、このような従来技術の問題を克服し、薬学組成物の長期保管安定性を向上させると同時に、皮膚透過性を大きく向上させた新規の薬学組成物を製造するために多年間試みた結果、ビタミンD類似体に対する溶媒として、直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれる一つ又は一つ以上の溶媒を用いてビタミンD類似体と局所用ステロイドを含有する配合組成物を製造する場合、皮膚透過性が著しく向上しただけでなく、ビタミンD類似体とステロイド化合物との間の反応を最大限抑制し、薬学組成物の保管安定性も大きく向上できるという事実を発見したことによって本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、乾癬及び爪の疾患を含むその他の炎症性皮膚疾患を治療するための二つの成分又は多数の成分の局所皮膚用薬学組成物の皮膚透過率を向上させることによって治療速度を高め、薬物の均一な塗布性を示し、薬学組成物の保管安定性を確保することにある。
また、本発明の他の目的は、一つ以上のビタミンD又はビタミンD類似体及び一つ以上のコルチコステロイドを混合する場合に変性が発生する問題を解決するために、ビタミンD又はビタミンD類似体とコルチコステロイドに対する溶解力の差が比較的大きく現れる直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれる一つ又は一つ以上の溶媒を用いることによって、一つ以上のビタミンD又はビタミンD類似体及び一つ以上のコルチコステロイドの二つの成分が互いに接触することを最大限防止し、皮膚透過率は高めながら、薬学組成物の保管安定性を確保できる、乾癬治療用薬学組成物を提供することにある。
また、ビタミンD又はビタミンD類似体を完全に溶解させるために使用する溶媒の種類及び適切な配合比で相分離現象を防止し、それによる含量均一性を確保しようとした。
また、本発明の更に他の目的は、乾癬治療用薬学組成物の製造方法が、1)コルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の成分を軟質パラフィンに分散させる段階;2)直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれるいずれか一つ又は一つ以上の溶媒にビタミンD又はビタミンD類似体から選ばれる一つ又は一つ以上の成分を添加して溶解させる段階;及び3)前記1)段階で得られた分散液を前記段階2)の溶液に添加する段階;からなる乾癬治療用薬学組成物の製造方法を提供することにある。
本発明は、一つ以上のビタミンD又はビタミンD類似体及び一つ以上のコルチコステロイドを含む乾癬治療用薬学組成物において、二種類の有効薬物に対する差別的な溶解力を示す直鎖状のC12−16アルカンオール又はスクアランを溶媒として用いることによって、二種類の有効薬物の化学的反応の可能性を遮断し、薬学組成物の保管安定性を向上させる一方で、有効薬物の皮膚透過力を大きく上昇させることを特徴とする。
したがって、本発明の目的は、一つ以上のビタミンD又はビタミンD類似体及び一つ以上のコルチコステロイドを混合する場合、前記各有効薬物間の反応によって変性が発生する問題を解決するために、ビタミンD又はビタミンD類似体とコルチコステロイドに対する溶解度の差が著しく現れる直鎖状のC12−16アルカンオールを溶媒として用いることによって、ビタミンD又はビタミンD類似体及びコルチコステロイドの二つの成分が同一の相に溶解されることを防止し、互いに接触して反応することを最大限防止し、有効薬物の皮膚透過率は高めながら、薬学組成物の保管安定性を確保できる乾癬治療用薬学組成物を提供することによって達成される。
溶解度係数は、二つの化合物間の溶解有無の尺度となる物質の溶解特性を示す数値である。
液体の分子凝集エネルギーをE、分子体積をVとすると、
δ=(E/V)1/2として与えられ、温度のみによる物質固有の定数である。ここで、E/Vは凝集エネルギー密度である。
δ=(E/V)1/2として与えられ、温度のみによる物質固有の定数である。ここで、E/Vは凝集エネルギー密度である。
一般に、二つの液体(1、2と示す)の混合熱ΔHMは、近似的にΔHM(χ1V1+χ2V2)(δ1−δ2)2φ1φ2として与えられる。
ここで、χ1、χ2はモル分率を示し、φ1、φ2は体積分率を示す。したがって、溶液の熱力学的性質はδ値の差による。
特に、低分子物質において、混合エントロピーは分子量、濃度のみの関数であり、物質によってそれほど変化しないので、δの値が溶液の熱力学的性質を支配し、この値で溶解度などを半定量的に予測又は説明することができる。
二つの成分の溶解度係数値が類似する場合、二つの成分はうまく混合されるというヒルデブランド(Hildebrand)理論によると、溶解度係数は、溶媒の溶解能力に対する類似性を示す。一般に、溶媒の極性が強いほど、その溶解度係数値が大きい。
また、本発明の他の目的は、1)コルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の成分を軟質パラフィンに分散させる段階;2)直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれる一つ又は一つ以上の溶媒にビタミンD又はビタミンD類似体から選ばれる一つ又は一つ以上の成分の溶液を添加して溶解させる段階;及び3)前記1)で得られた分散液を前記段階2)で得られた溶液に添加する段階;を含む、乾癬治療用薬学組成物の製造方法を提供することによって達成される。
本発明の目的は、乾癬及び爪の疾患を含むその他の炎症性皮膚疾患を治療するための二つ又は多成分薬物の皮膚透過率を向上させることによって治療速度を高め、薬物の均一な塗布性を有し、薬学組成物の長期保管安定性を確保する、乾癬治療用薬学組成物を提供することにある。
また、本発明の溶媒を用いることによって、一つ以上のビタミンD又はビタミンD類似体及び一つ以上のコルチコステロイドを混合する場合、前記各物質間の化学反応によって薬学組成物の変性が発生するという問題を、他の溶媒を用いる薬学組成物に比べて大きく抑制することができる。
本発明の薬学組成物は、多数の乾癬患者、特に順応乾癬患者に比べて、乾癬の自己評価された重症度がより高く且つ若く、発現年齢がより幼い非順応乾癬患者の人生の質を実質的に向上させる。
したがって、本発明は、乾癬の治療に効果を示す二つ以上の有効薬物間の相互反応による組成物の安定性弱化を防止し、長期間保管安定性が大きく向上した安定した剤形として提供することを可能にし、長期間の保存や安全な流通を可能にするものであって、産業上有用に適用され得る。
以下、次の実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。しかし、次の実施例は、本発明の具体的な実施態様を特定して説明しようとするものに過ぎなく、本発明の権利範囲をこれらに記載した内容に限定したり制限して解釈しようとするものではない。
本発明は、ビタミンD又はビタミンD類似体から選ばれる一つ又は一つ以上の有効成分、コルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の有効成分、直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれる一つ又は一つ以上の溶媒を含む乾癬治療用薬学組成物を提供する。
本発明は、一つ以上のビタミンD又はビタミンD類似体及び一つ以上のコルチコステロイドを含有する製剤の安定性を向上させるために、ビタミンD又はビタミンD類似体のみを選択的に溶解させる直鎖状C12−16アルカンオールを溶媒として用いて溶解させ、コルチコステロイドは軟質パラフィンに分散させることによって分散液を製造した後、前記溶液と分散液とを互いに混合し、ビタミンD又はビタミンD類似体の溶液がコルチコステロイドに反応しないと共に、各有効成分の効能を減少させず、1回に二つの薬物を患部に同時に塗布できる乾癬治療用薬学組成物を提供する。
直鎖状C12−16アルカンオール溶媒に溶解される本発明の薬学組成物の有効成分を除いた更に他の有効成分であるコルチコステロイド成分は、前記直鎖状C12−16アルカンオール溶媒に対する低い溶解により、ビタミンD類似体成分と相互反応できなく、パラフィン成分系のみに分散され、有効薬物の効果を発揮できるようになる。ビタミンD又はビタミンD類似体は非水性溶媒である直鎖状C12−16アルカンオール溶媒に溶解され、流動パラフィン上に分散されたベタメタゾンと直接接触しないので、二つの有効成分が互いに異なる反応をしたり影響を及ぼす可能性が最小化又は除去される。
本発明のビタミンD又はビタミンD類似体から選ばれる一つ又は一つ以上の成分は、セオカルシトール、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1,24S−ジヒドロキシ−ビタミンD2、1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−[((3−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−フェニル)−メトキシ)−メチル]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン又はこれらの混合物からなる群から選ばれることが好ましい。
より好ましくは、本発明のビタミンD又はビタミンD類似体は、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−[((3−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−フェニル)−メトキシ)−メチル]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。
本発明で好ましく使用可能なビタミンD又はビタミンD類似体は、当業界で広く知られているように、次の通りである。
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5−エチル−5−ヒドロキシ−1−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(6−エチル−6−ヒドロキシ−1−オクチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−4,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−ヘプチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4,4−ジクロロ−5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−フルオロ−4−メチル−ペンチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−エチル−4−フルオロ−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−フルオロ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R),20(S)−トリヒドロキシ−20−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−メトキシ−20−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−エトキシ−20−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−プロポキシ)−プロパ−1E−エン−1−イル]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシルチオ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−メチル−5−ヒドロキシ−1−ヘキシルチオ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−[3−(1−メチル−1−ヒドロキシエチル)ベンジルチオ]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−メチル−3−ヒドロキシ−1−ブチルチオ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1(E)−エン−3−イン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
24−オキソ−1(S),3(R),25−トリヒドロキシ−20(S)−9,10−セコ−コルレスタ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−オキソ−4−ヒドロキシ−4−エチル−1−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(5−メチル−5−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(4−エチル−4−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(4−エチル−4−ヒドロキシ−ヘキサ−2−イニルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニルメチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−メトキシ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−エトキシ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R),25−トリヒドロキシ−(20(S)−9,10−セコ−コレスタ−5(Z),7(E),10(19),23(E)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(6'−ヒドロキシ−6'−メチル−4'(E)−ヘプテン−1'イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R),22(S),25−テトラヒドロキシ−20(R)−9,10−セコ−コレスタ−5(Z),7(E),10(19),23(E)−テトラエン、
22(S)−エトキシ−1(S),3(R),25−トリヒドロキシ−10(R)−9,10−セコ−コレスタ−5(Z),7(E),10(19),23(E)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェノキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニルチオメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシヘプタ−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシヘプタ−1(E),3(E)−ジエン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロパ−1(E)−エン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン及び
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(1,5−ジヒドロキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),17(20)Z−テトラエン、アルファカルシドール、1−ヒドロキシ−ビタミンD2;1−ヒドロキシ−ビタミンD5;
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−1−ヘプチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6−ヒドロキシ−6−メチル−1−ヘプチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタ−1(E)−エン−1−イル−9,10)−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6−エチル−6−ヒドロキシ−1−オクチル)−9,10)−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7−ヒドロキシ−7−メチル−1−オクチル)−9,10)−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7−ヒドロキシ−7−メチルオクタ−1(E)−エン−1−イル−9,10)−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6'−メチル−1'−ヘプチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(5'−ヒドロキシ−5'−メチル−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4'−ヒドロキシ−4'−エチル−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6'−ヒドロキシ−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5'−ヒドロキシ−5'−エチル−1'−ヘプチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5'−ヒドロキシ−5'−メチル−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5'−メチル−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4'−ヒドロキシ−4'−(1"−プロピル)−1'−ヘプチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4'−ヒドロキシ−4'−メチル−1'−ペンチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3'−ヒドロキシ−3'−メチル−1'−ブチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−1−ヘプチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1(E)−エン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5'−ヒドロキシ−5'−メチル−ヘキサ−1'(E),3'(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5'−エチル−5'−ヒドロキシ−ヘプタ−1'(E),3'(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(6'−ヒドロキシ−ヘキサ−1'(E),3'(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5'−シクロプロピル−5'−ヒドロキシ−ペンタ−1'(E),3'(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(6'−ヒドロキシ−6'−メチル−ヘプタ−1'(E),3"(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−(2−ヒドロキシ−2−ペンチル)フェニルメトキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−(3−ヒドロキシ−3−プロピル)フェニルメトキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチルオキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンタ−2−イニルオキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−5,5,5−トリフルオロ−1−ペンタ−2−イニルオキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−[3−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−フェノキシメチル]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−ヒドロキシ−3−エチル−1−ペンチルチオメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−ヒドロキシ−3−エチル−1−ペンチルスルホニルメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−((1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル)フェニルチオメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチルオキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6'−エチル−6'−ヒドロキシ−オクタ−1'−イン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7'−エチル−7'−ヒドロキシ−ノン−1'−イン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1,5−ジヒドロキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−エトキシ−5−エチル−5−ヒドロキシ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−メトキシ−4−ヒドロキシ−4−エチル−2−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−エトキシ−4−ヒドロキシ−4−エチル−2−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
本発明におけるコルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の成分は、当業界で広く知られているように、ベタメタゾン(9−フルオロ−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)及びそのエステル、アルクロメタゾン及びそのエステル、クロベタゾール及びそのエステル、クロベタゾン及びそのエステル、ジフルコルトロン及びそのエステル、ジフロラゾン及びそのエステル、フルオシノニド、フルメタゾン及びそのエステル、フルオシノロン及びそのエーテルとエステル、フルチカゾン及びそのエステル、フルプレドニデン及びそのエステル、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン及びそのエステル、モメタゾン及びそのエステル、トリアムシノロン及びそのエーテルとエステル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5−エチル−5−ヒドロキシ−1−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(6−エチル−6−ヒドロキシ−1−オクチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−4,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−ヘプチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4,4−ジクロロ−5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−フルオロ−4−メチル−ペンチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−エチル−4−フルオロ−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−フルオロ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R),20(S)−トリヒドロキシ−20−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−メトキシ−20−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−エトキシ−20−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−プロポキシ)−プロパ−1E−エン−1−イル]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−エチル−4−ヒドロキシ−1−ヘキシルチオ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−メチル−5−ヒドロキシ−1−ヘキシルチオ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−[3−(1−メチル−1−ヒドロキシエチル)ベンジルチオ]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−メチル−3−ヒドロキシ−1−ブチルチオ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1(E)−エン−3−イン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
24−オキソ−1(S),3(R),25−トリヒドロキシ−20(S)−9,10−セコ−コルレスタ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−オキソ−4−ヒドロキシ−4−エチル−1−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(5−メチル−5−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(4−エチル−4−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(4−エチル−4−ヒドロキシ−ヘキサ−2−イニルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−メチル−18−(3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニルメチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−メトキシ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−エトキシ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R),25−トリヒドロキシ−(20(S)−9,10−セコ−コレスタ−5(Z),7(E),10(19),23(E)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(6'−ヒドロキシ−6'−メチル−4'(E)−ヘプテン−1'イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R),22(S),25−テトラヒドロキシ−20(R)−9,10−セコ−コレスタ−5(Z),7(E),10(19),23(E)−テトラエン、
22(S)−エトキシ−1(S),3(R),25−トリヒドロキシ−10(R)−9,10−セコ−コレスタ−5(Z),7(E),10(19),23(E)−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェノキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニルチオメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシヘプタ−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシヘプタ−1(E),3(E)−ジエン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロパ−1(E)−エン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),16−テトラエン及び
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(1,5−ジヒドロキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19),17(20)Z−テトラエン、アルファカルシドール、1−ヒドロキシ−ビタミンD2;1−ヒドロキシ−ビタミンD5;
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−1−ヘプチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6−ヒドロキシ−6−メチル−1−ヘプチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタ−1(E)−エン−1−イル−9,10)−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6−エチル−6−ヒドロキシ−1−オクチル)−9,10)−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7−ヒドロキシ−7−メチル−1−オクチル)−9,10)−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7−ヒドロキシ−7−メチルオクタ−1(E)−エン−1−イル−9,10)−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6'−メチル−1'−ヘプチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(5'−ヒドロキシ−5'−メチル−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4'−ヒドロキシ−4'−エチル−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6'−ヒドロキシ−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5'−ヒドロキシ−5'−エチル−1'−ヘプチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5'−ヒドロキシ−5'−メチル−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5'−メチル−1'−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4'−ヒドロキシ−4'−(1"−プロピル)−1'−ヘプチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4'−ヒドロキシ−4'−メチル−1'−ペンチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3'−ヒドロキシ−3'−メチル−1'−ブチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−1−ヘプチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1(E)−エン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5'−ヒドロキシ−5'−メチル−ヘキサ−1'(E),3'(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5'−エチル−5'−ヒドロキシ−ヘプタ−1'(E),3'(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(6'−ヒドロキシ−ヘキサ−1'(E),3'(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5'−シクロプロピル−5'−ヒドロキシ−ペンタ−1'(E),3'(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(6'−ヒドロキシ−6'−メチル−ヘプタ−1'(E),3"(E)−ジエン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−(2−ヒドロキシ−2−ペンチル)フェニルメトキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−(3−ヒドロキシ−3−プロピル)フェニルメトキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチルオキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンタ−2−イニルオキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−5,5,5−トリフルオロ−1−ペンタ−2−イニルオキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−[3−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−フェノキシメチル]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−ヒドロキシ−3−エチル−1−ペンチルチオメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−ヒドロキシ−3−エチル−1−ペンチルスルホニルメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3−((1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル)フェニルチオメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチルオキシメチル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6'−エチル−6'−ヒドロキシ−オクタ−1'−イン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7'−エチル−7'−ヒドロキシ−ノン−1'−イン−1'−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1,5−ジヒドロキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−5−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−エトキシ−5−エチル−5−ヒドロキシ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−メトキシ−4−ヒドロキシ−4−エチル−2−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1−エトキシ−4−ヒドロキシ−4−エチル−2−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
本発明におけるコルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の成分は、当業界で広く知られているように、ベタメタゾン(9−フルオロ−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)及びそのエステル、アルクロメタゾン及びそのエステル、クロベタゾール及びそのエステル、クロベタゾン及びそのエステル、ジフルコルトロン及びそのエステル、ジフロラゾン及びそのエステル、フルオシノニド、フルメタゾン及びそのエステル、フルオシノロン及びそのエーテルとエステル、フルチカゾン及びそのエステル、フルプレドニデン及びそのエステル、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン及びそのエステル、モメタゾン及びそのエステル、トリアムシノロン及びそのエーテルとエステル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。
さらに好ましくは、前記コルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の成分は、17−バレレート、17−プロピオネート、ジプロピオネート、アセトニド、アセトニド−21−N−ベンゾイル−2−メチル−アラニネート、アセトニド−21−(3,3−ジメチルブチレート)及び17−ブチレートからなる群から選ばれるいずれか一つ又はこれらの混合物からなる群から選ばれる。
本発明の前記直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアラン(2,6,10,15,19,23−Hexamethyltetracosane)溶媒のうち最も好ましく選ばれる溶媒は、直鎖状セタノールである。
本発明の特徴的な溶媒であるセタノール(CH3(CH2)15OH)は、密度811.00kg/m3、融点49℃、沸点344℃、モル質量242.44g/molである化合物であって、既存に使用されていた他の溶媒と異なり、直鎖状高級アルコールである。
本発明の特徴的な溶媒であるスクアラン(2,6,10,15,19,23−Hexamethyltetracosane)は、スクアレンの水素化で得られる。
また、本発明の非水性薬学組成物は、各成分が当業界に広く知られている軟膏又はローション基剤賦形剤であって、軟質パラフィン(ワセリンとしても知られている)、流動パラフィンオイル又は微晶質ワックスに混入させて製造することができる。
好ましい例として、直鎖状C12−16アルカンオール溶媒又はスクアランにビタミンD類似体の溶液(典型的に0.0005%重量部〜2.5%重量部の濃度)を添加した後、典型的には粒子サイズが0.1μm〜20μmであるパラフィンオイル中に分散させたコルチコステロイド成分の分散液を添加し、続いて、混合物を冷却させることによって本発明の薬学組成物を製造する。
本発明によって完成した組成物中の各種成分の典型的な含量は、コルチコステロイドの有効成分が0.005%重量部〜2.0%重量部で、ビタミンD類似体の有効成分が0.0001%重量部〜0.2%重量部で、溶媒成分が0.1%重量部〜40%重量部で、残りは典型的に主に上述した軟質パラフィン及び/又はパラフィンオイルなどの基剤賦形剤である。
また、本発明の組成物は、酸化防止剤(例:トコフェロール)のように、通常的に使用される他の添加剤をさらに含んでもよい。
好ましくは、本発明は、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、好ましくは、頭皮ゲル、頭皮ローション、塗擦剤として提供することができる。さらに好ましくは、非水性である他の塗布可能な液体又は半液体状の製剤形態、又は水中油又は油中水の乳剤形態の局所用薬学組成物を提供することができる。最も好ましくは、本発明の組成物は、二つの相の組成物、すなわち、軟膏及びゲルなどの組成物である。
本発明の組成物を乾癬及び関連する皮膚疾患の治療を要する患者に局所投与することを含み、前記疾患を治療する方法に関する。このような方法は、好ましくは、前記組成物の医学的に十分な投与量を1日に1回又は2回局所投与することを含む。
本発明に係る組成物は、好ましくは、ビタミンD又はビタミンD類似体成分を0.001mg/g又はml〜0.5mg/g又はml、より好ましくは、0.001mg/g又はml〜0.25mg/g又はml含有し、コルチコステロイド成分を0.05mg/g又はml〜2mg/g又はml含有する。
以下、本発明を比較例、実施例及び実験例に基づいて具体的に説明する。しかし、次の実施例及び実験例は、本発明を例示するものに過ぎなく、本発明の内容が下記の実施例及び実験例に限定されるわけではない。
比較例1:軟質パラフィンを溶媒及び分散媒として用いた単純混合軟膏剤
軟質パラフィン999.3048gを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させた溶液(溶液1)にトコフェロール、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を撹拌させた後で30℃以下に冷却した。
軟質パラフィン999.3048gを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させた溶液(溶液1)にトコフェロール、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を撹拌させた後で30℃以下に冷却した。
比較例2:軟質パラフィンを溶媒及び分散媒として用いた単純混合軟膏剤
軟質パラフィン969.3048gを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン30gを70℃に加温した後、トコフェロール、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却した。
軟質パラフィン969.3048gを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン30gを70℃に加温した後、トコフェロール、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却した。
比較例3:単純混合ゲル剤
流動パラフィン999.3048gにトコフェロール、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を撹拌させた。
流動パラフィン999.3048gにトコフェロール、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を撹拌させた。
比較例4:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びブチレングリコールを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、ブチレングリコールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却した。
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、ブチレングリコールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却した。
比較例5:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びブチレングリコールを含むゲル剤
トコフェロール、ブチレングリコールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
トコフェロール、ブチレングリコールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
[表1]
比較例6:市販中のDaivobet(登録商標)ointmen
比較例7:市販中のXamiol(登録商標)gel
実施例1:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びセタノールを含む本発明の軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、セタノールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した。
比較例6:市販中のDaivobet(登録商標)ointmen
比較例7:市販中のXamiol(登録商標)gel
実施例1:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びセタノールを含む本発明の軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、セタノールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した。
実施例2:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びセタノールを含む本発明のゲル剤
トコフェロール及びセタノールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
トコフェロール及びセタノールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
[表2]
実施例3:カルシポトリオール、ベタメタゾン及びセタノールを含む本発明の軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途にセタノール及びトコフェロールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
実施例3:カルシポトリオール、ベタメタゾン及びセタノールを含む本発明の軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途にセタノール及びトコフェロールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
[表3]
実施例4:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール及びPEG400を含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、セタノール、及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した。
実施例4:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール及びPEG400を含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、セタノール、及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した。
実施例5:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール及びPEG400を含むゲル剤
トコフェロール、セタノール、及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
トコフェロール、セタノール、及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
[表4]
実施例6:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びスクアランを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した。
実施例6:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びスクアランを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した。
実施例7:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びスクアランを含むゲル剤
トコフェロール及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
トコフェロール及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
[表5]
実施例8:カルシポトリオール、ベタメタゾン及びスクアランを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途にスクアラン及びトコフェロールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
実施例8:カルシポトリオール、ベタメタゾン及びスクアランを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途にスクアラン及びトコフェロールを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
[表6]
実施例9:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、スクアラン及びPEG400を含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、スクアラン、及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した。
実施例9:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、スクアラン及びPEG400を含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、スクアラン、及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した。
実施例10:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、スクアラン及びPEG400を含むゲル剤
トコフェロール、スクアラン、及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
トコフェロール、スクアラン、及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
[表7]
実施例11:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール及びスクアランを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、セタノール及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
実施例11:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール及びスクアランを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、セタノール及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
[表8]
実施例12:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール及びスクアランを含むゲル剤
トコフェロール、セタノール及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
実施例12:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール及びスクアランを含むゲル剤
トコフェロール、セタノール及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を流動パラフィンに徐々に添加した後で撹拌させた
[表9]
実施例13:カルシポトリオール、ベタメタゾン、セタノール及びスクアランを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途にセタノール、トコフェロール及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
実施例13:カルシポトリオール、ベタメタゾン、セタノール及びスクアランを含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途にセタノール、トコフェロール及びスクアランを70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
[表10]
実施例14:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール、スクアラン及びPEG400を含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、セタノール、スクアラン及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
実施例14:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン、セタノール、スクアラン及びPEG400を含む軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、セタノール、スクアラン及びPEG400を70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
[表11]
実施例15〜18:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びセタノールの含量別組成の軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、及びセタノールを表12の組成比率にして70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
実施例15〜18:カルシポトリオール、ベタメタゾン、流動パラフィン及びセタノールの含量別組成の軟膏剤
軟質パラフィンを80℃で溶融させた後で70℃に冷却させ、前記温度に維持させる(溶液1)。別途に流動パラフィン、トコフェロール、及びセタノールを表12の組成比率にして70℃に加温した後、カルシポトリオール水和物0.0522g(カルシポトリオール0.05g)及びベタメタゾン(0.5g、そのジプロピオネート形態で0.643g)を10分間撹拌させて溶解し、この液を溶液1に徐々に添加した後で撹拌させ、これを30℃以下に冷却してチューブに充填した
[表12]
実験例1:加速性状変化試験
前記実施例及び比較例で製造された製剤を容器に入れた後、40℃、75%相対湿度(RH)の条件で2ヶ月間保管して製剤の色の変化を観察し、その結果を下記の表13及び図1に示した
実験例1:加速性状変化試験
前記実施例及び比較例で製造された製剤を容器に入れた後、40℃、75%相対湿度(RH)の条件で2ヶ月間保管して製剤の色の変化を観察し、その結果を下記の表13及び図1に示した
[表13]
前記表13及び図1に示すように、比較例の製剤においては、カルシポトリオールとベタメタゾンとの相互反応によって色の変化が現われたが、実施例の製剤においてはこのような色の変化が全く現われないことが確認できた。
前記表13及び図1に示すように、比較例の製剤においては、カルシポトリオールとベタメタゾンとの相互反応によって色の変化が現われたが、実施例の製剤においてはこのような色の変化が全く現われないことが確認できた。
実験例2:相分離
前記実施例及び比較例で製造された製剤を容器に入れた後、40℃、75%相対湿度(RH)の条件で1週間保管して製剤の相分離有無を観察し、その結果を下記の表14及び図2に示した
前記実施例及び比較例で製造された製剤を容器に入れた後、40℃、75%相対湿度(RH)の条件で1週間保管して製剤の相分離有無を観察し、その結果を下記の表14及び図2に示した
実験例3:加速含量安定性試験
前記製剤の物理化学的安定性を評価するために、下記のような加速含量安定性試験を実施した。
前記製剤の物理化学的安定性を評価するために、下記のような加速含量安定性試験を実施した。
加速含量安定性試験は、前記実施例及び比較例の製剤を容器に入れ、加速安定性試験器に入れた後、40℃、75%相対湿度(RH)の条件で2ヶ月経過後の含量変化を測定した。このとき、約1個の内容物全量を20mL〜40mLの容量の適当な容器に入れた後、十分に撹拌して試料とした。
カルシポトリオールを製剤からn−ヘプタンに分散させ、メタノール及び0.01mol/Lのリン酸一水素アンモニウム(70:30)混合溶液に抽出した後、HPLCで定量した。
ベタメタゾンジプロピオネートを製剤からn−ヘプタンに分散させ、アセトニトリル及び0.05mol/Lのリン酸(60:25)混合溶液に抽出した後、HPLCで定量した。
実験例4:加速柔軟物質安定性試験
前記錠剤の物理化学的安定性を評価するために、下記のような加速柔軟物質安定性試験を実施した。
前記錠剤の物理化学的安定性を評価するために、下記のような加速柔軟物質安定性試験を実施した。
加速柔軟物質安定性試験は、前記実施例及び比較例の製剤を容器に入れ、加速安定性試験器に入れた後、40℃、75%相対湿度(RH)の条件で2ヶ月経過後の総柔軟物質量の変化を測定した。このとき、約1個の内容物全量を20mL〜40mL容量の適当な容器に入れた後、十分によく撹拌して試料とした。
カルシポトリオールを製剤からn−ヘプタンに分散させた後、移動相に抽出し、HPLCで定量した。
ベタメタゾンジプロピオネートを製剤からn−ヘプタンに分散させ、移動相に抽出した後、HPLCで定量した
実験例5:含量均一性試験
製剤上でベタメタゾンの分散が均一に行われるかどうかを確かめるために、実験例3のベタメタゾン含量試験法と同一の分析法で前記実施例及び比較例の製剤に対して5個ずつベタメタゾン含量を分析することによって偏差を求め、含量均一性を確認した。その結果を下記の表19に示した
製剤上でベタメタゾンの分散が均一に行われるかどうかを確かめるために、実験例3のベタメタゾン含量試験法と同一の分析法で前記実施例及び比較例の製剤に対して5個ずつベタメタゾン含量を分析することによって偏差を求め、含量均一性を確認した。その結果を下記の表19に示した
[表19]
前記表19に示すように、比較例1、2の製剤においては、含量偏差が2%以上であって、含量が不均一であることが確認でき、実施例の製剤においては、含量偏差が2%未満であって、含量が均一であることが確認できた。
前記表19に示すように、比較例1、2の製剤においては、含量偏差が2%以上であって、含量が不均一であることが確認でき、実施例の製剤においては、含量偏差が2%未満であって、含量が均一であることが確認できた。
実験例6:皮膚透過試験
次の実験方法で比較例及び実施例の製剤に対して薬物皮膚透過試験を行い、どれほどの薬物が透過されるのかをHPLCで確認し、その結果を下記の図3及び図4に示した。
次の実験方法で比較例及び実施例の製剤に対して薬物皮膚透過試験を行い、どれほどの薬物が透過されるのかをHPLCで確認し、その結果を下記の図3及び図4に示した。
実験方法
<皮膚透過試験条件>
− フランツ拡散セル(Franz diffusion cell)及びミニ豚の皮膚を用いる。
<皮膚透過試験条件>
− フランツ拡散セル(Franz diffusion cell)及びミニ豚の皮膚を用いる。
− 収得段階(recipient phase):0.04Mのアイソトニックフォスフェート緩衝液(isotonic phosphate buffer)pH7.4:IPA=70:30
− 0.04Mのアイソトニックフォスフェート緩衝液pH7.4:リン酸水素二カリウム3.864g、リン酸二水素カリウム2.416gを水1Lに溶かし、水酸化カリウム試液でpH7.4に調整
− 収得量:12mL
− 温度条件:32℃
− 4mLのサンプル、2mLのフィルター
− 0.04Mのアイソトニックフォスフェート緩衝液pH7.4:リン酸水素二カリウム3.864g、リン酸二水素カリウム2.416gを水1Lに溶かし、水酸化カリウム試液でpH7.4に調整
− 収得量:12mL
− 温度条件:32℃
− 4mLのサンプル、2mLのフィルター
Claims (14)
- ビタミンD又はビタミンD類似体から選ばれる一つ又は一つ以上の有効成分、コルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の有効成分、及び直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれる一つ又は一つ以上の溶媒を含む、乾癬治療用薬学組成物。
- 前記ビタミンD又はビタミンD類似体は、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S−ジヒドロキシ−ビタミンD2、1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−[((3−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−フェニル)−メトキシ)−メチル]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン及びこれらの混合物からなる群から選ばれるいずれか一つ又はこれらの混合であることを特徴とする、請求項1に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 前記ビタミンD又はビタミンD類似体は、カルシポトリオール又はその水和物であることを特徴とする、請求項2に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 前記コルチコステロイド又はその塩やエステルは、17−バレレート、17−プロピオネート、ジプロピオネート、アセトニド、アセトニド−21−N−ベンゾイル−2−メチル−β−アラニネート 、アセトニド−21−(3,3−ジメチルブチレート)及び17−ブチレートからなる群から選ばれるいずれか一つ又はこれらの混合であることを特徴とする、請求項1に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 前記コルチコステロイドはベタメタゾンジプロピオネートであることを特徴とする、請求項4に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 前記直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれる溶媒は、直鎖状セタノールであることを特徴とする、請求項1に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 乾癬治療用薬学組成物は、非水性組成物形態の軟膏又はゲルである、請求項1に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 前記ビタミンD類似体がカルシポトリオールで、前記コルチコステロイドがベタメタゾンで、前記溶媒がセタノールである、請求項1に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 前記ビタミンD類似体がカルシポトリオール水和物で、前記コルチコステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである、請求項8に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 前記乾癬治療用薬学組成物は、流動パラフィン、α−トコフェロール、及び軟質パラフィンをさらに含むものである、請求項9に記載の乾癬治療用薬学組成物。
- 1)コルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の成分を軟質パラフィンに分散させる段階;
2)直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれる一つ又は一つ以上の溶媒にビタミンD又はビタミンD類似体から選ばれる一つ又は一つ以上の成分の溶液を添加して溶解させる段階;及び
3)前記1)で得られた分散液を前記段階2)で得られた溶液に添加する段階;を含む、乾癬治療用薬学組成物の製造方法。 - 1)、3)段階において、コルチコステロイド又はその塩やエステルから選ばれる一つ又は一つ以上の成分がベタメタゾンであることを特徴とする、請求項11に記載の乾癬治療用薬学組成物の製造方法。
- 2)段階において、直鎖状C12−16アルカンオール及びスクアランから選ばれる一つ又は一つ以上の溶媒が、直鎖状のセチルアルコルであることを特徴とする、請求項11に記載の乾癬治療用薬学組成物の製造方法。
- 2)段階において、ビタミンD又はビタミンD類似体から選ばれる一つ又は一つ以上の成分が、カルシポトリオール又はその水和物であることを特徴とする、請求項11に記載の乾癬治療用薬学組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020150064860A KR101641372B1 (ko) | 2015-05-08 | 2015-05-08 | 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물 |
KR10-2015-0064860 | 2015-05-08 | ||
PCT/KR2016/004688 WO2016182258A2 (ko) | 2015-05-08 | 2016-05-04 | 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018516276A true JP2018516276A (ja) | 2018-06-21 |
Family
ID=56680315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018510690A Pending JP2018516276A (ja) | 2015-05-08 | 2016-05-04 | 安定性及び皮膚透過率が向上した薬学組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2018516276A (ja) |
KR (1) | KR101641372B1 (ja) |
PH (1) | PH12017501708A1 (ja) |
WO (1) | WO2016182258A2 (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010521445A (ja) * | 2007-03-15 | 2010-06-24 | ドラッグ デリバリー ソリューションズ リミテッド | ビタミンdおよびコルチコステロイドを有するポリアフロン局所組成物 |
JP2013533859A (ja) * | 2010-06-11 | 2013-08-29 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | ビタミンd類似体およびコルチコステロイドを含むスプレー医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9226860D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
KR20010032892A (ko) * | 1997-12-09 | 2001-04-25 | 나가야마 오사무 | 비타민 d3유도체를 함유하는 크림제 |
US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
MXPA01010676A (es) * | 1999-04-23 | 2003-08-20 | Leo Pharm Prod Ltd | Composicion farmaceutica de vitamina d o un analogo de vitamina d y al menos un corticoesteroide. |
-
2015
- 2015-05-08 KR KR1020150064860A patent/KR101641372B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-04 JP JP2018510690A patent/JP2018516276A/ja active Pending
- 2016-05-04 WO PCT/KR2016/004688 patent/WO2016182258A2/ko active Application Filing
-
2017
- 2017-09-18 PH PH12017501708A patent/PH12017501708A1/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010521445A (ja) * | 2007-03-15 | 2010-06-24 | ドラッグ デリバリー ソリューションズ リミテッド | ビタミンdおよびコルチコステロイドを有するポリアフロン局所組成物 |
JP2013533859A (ja) * | 2010-06-11 | 2013-08-29 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | ビタミンd類似体およびコルチコステロイドを含むスプレー医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016182258A3 (ko) | 2017-01-12 |
WO2016182258A2 (ko) | 2016-11-17 |
PH12017501708A1 (en) | 2018-03-19 |
KR101641372B1 (ko) | 2016-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11065195B2 (en) | Topical composition | |
JP5699169B2 (ja) | 少なくとも1つのビタミンdまたは1つのビタミンdアナログおよび少なくとも1つのコルチコステロイドを含有する局所用組成物 | |
DK2915534T3 (en) | Pharmaceutical composition for dermal use for the treatment of psoriasis comprising vitamin D and a corticosteroid | |
EP2139452B1 (en) | Polyaphron topical composition with vitamin d and corticosteroid | |
RU2452488C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие витамин группы d и кортикостероид | |
AU2001291637A1 (en) | Topical composition containing at least one vitamin D or one vitamin D analogue and at least one corticosteroid | |
JP2018516276A (ja) | 安定性及び皮膚透過率が向上した薬学組成物 | |
KR101755407B1 (ko) | 건선의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
TW201636025A (zh) | 皮膚用之醫藥組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180327 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180904 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190507 |