RO116346B1 - Compozitie farmaceutica si metoda de tratament pentru inducerea erectiei la un barbat suferind de impotenta - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la o compozitie farmaceutica si la o metoda de tratament pentru inducerea erectiei la un barbat suferind de impotenta. Compozitia farmaceutica contine o neuropeptida aleasa dintre o peptida vasoactiva intestinala si o peptida histidin metionina in asociere cu un blocant alfa-andrenergic din grupa fentalaminei si prazosin. Metoda de tratament prevede: - in prima varianta de realizare, in cazul impotentei neurogenice, psihogenice sau provocata de ateroscleroza, administrarea prin injectare intracavernosala, in solutie acceptabila fiziologic, a compozitiei farmaceutice definite mai sus, urmata de stimulare sexuala; - in a doua varianta de realizare, in cazul impotentei numai de natura neurogenica si psihogenica, administrarea prin injectare intracavernosala a compozitiei farmaceutice definite mai sus, in varianta in care neropeptida este histidin metionina, urmata de stimulare sexuala.

Description

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică si la o metodă de tratament pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de impotență. După cum se știe, insuficiența erectilă, datorită căreia penetrarea vaginală nu este posibilă, se referă în mod comun la “impotență”, aceasta afectând aproximativ douăsprezece procente din bărbații adulți sub vârsta de patruzeci și cinci de ani, aproximativ douăzeci de procente din bărbații sub vârsta de șaizeci de ani și aproximativ cincizeci și cinci de procente din bărbații la vârsta de șaptezeci și cinci de ani.

Au fost identificate un număr de cauze ale insuficienței erectile, altele decât cele datorate unor deficiențe anatomice ale penisului sau scrotului, care precludează o erecție suficientă pentru penetrarea vaginală. Astfel, la unii bărbați, disfuncția erectilă este psihologică (datorită, de exemplu, anxietății sau depresiunii), cu nici o tulburare aparentă somatică sau organică; astfel de disfuncții erectile se referă la “psihogenic. Aproximativ cincisprezece procente până la douăzeci de procente din cazurile de impotență sunt psihogenice.

în alte cazuri, disfuncția erectilă este asociată cu ateroscleroza arterelor care alimentează penisul cu sânge; astfel de disfuncții se referă la “arteriogenetic” sau la “aterosclerotic”. Aproximativ cincisprezece procente până la douăzeci de procente din cazurile de impotență sunt psihogenice.

De asemenea, în alte cazuri, atunci când disfuncția se referă la “pierdere venoasă” sau “drenaj anormal”, există o pierdere venoasă în penis, adică presiunea suficientă pentru erecție nu poate fi nici obținută, nici menținută, în special dacă în plus, așa cum s-a observat de obicei, există unele disfuncții arteriogenice prin care este afectată hrănirea cu sânge a penisului.

în alte cazuri, disfuncția este asociată cu o neuropatie sau se datorează unei tulburări nervoase care este cauzată, de exemplu, de tulburări de natură chirurgicală sau pelvice, în sistemul nervos, tulburări care afectează penisul; o astfel de disfuncție se referă la “neurogenic”. Aproximativ zece până la cincisprezece procente din cazurile de impotentă sunt neurogenice.

Datorită unei incidențe ridicate a insuficienței erectile printre diabetici. în special în cazul celor cu diabet mellitus insulinodependent, în disfuncție erectilă la diabetici care se clasifică adesea ca “diabetogenici”, disfuncția menționată este de obicei neurogemcă, asociată cu neuropatie, dar poate fi arteriogenică sau atât neurogenică, cât și arteriogenică. Aproximativ jumătate din bărbații diabetici suferă de insuficientă erectilă și aproximativ jumătate din cazurile de impotență neurogenică se datorează diabetului.

în continuare, insuficiența erectilă este uneori un efect secundar al anumitor medicamente cum ar fi, de exemplu, beta-blocanții, administrați pentru reducerea presiunii sanguine la persoanele care suferă de hipertensiune, sau medicamentele pentru tratamentul depresiunii sau anxietății. Consumul excesiv de alcool este, de asemenea, legat de insuficiența erectilă. Aceste forme de insuficientă erectilă se referă la o legătură cu insuficiența neurogenică sau psihogenică. în orice afecțiune individuală de impotență pot exista mai multe cauze ale disfuncției erectile.

Sunt cunoscute metode pentru cura sau tratamentul impotentei. în cazurile de disfuncție psihogenică, anularea psihologică este uneori efectivă pentru tratarea disfuncției. Un caz de impotență psihogenică poate fi tratat adesea prin cuplarea anulării cu demonstrația făcută pacientului că este capabil să aibă o erecție completă, prin inducerea unei astfel de erecții pacientului, de una sau mai multe ori.

RO 116346 Bl

Insuficiența datorată consumului excesiv de alcool este uneori tratata prin reducerea sau eliminarea unui astfel de consum.

în cazuri rare, când insuficiența este netratabilă, ținând cont de pierderea 50 venoasă, se va utiliza chirurgia pentru repararea leziunii venoase și, prin aceasta, orice cură pentru insuficiență erectilă sau, dacă rămâne o insuficiență erectilă după repararea leziunii venoase, se ajunge la o insuficiență tratabilă printr-o metodă farmacologică, cum ar fi cea conform prezentei invenții, care va fi descrisă mai jos.

în unele cazuri, în special când disfuncția este psihogenică sau neurogenică și 55 nu este constatată o ateroscleroză severă, o injecție cu papaverină, un relaxant al musculaturii netede sau o fenoxibenzamină, un blocant nespecific și hipotensiv în corpus cavernosum au fost găsite ca fiind cauza unei erecții suficiente pentru penetrație vaginală. Papaverina este în prezent utilizată pentru tratamentul impotenței; de altfel, papaverina este inefectivă în înfrângerea impotenței datorită, cel puțin parțial, 6o unei ateroscleroze severe.

Așadar, în cazurile în care ateroscleroza severă nu este o cauză a disfuncției, injecția intracavernozală a fentolaminei, un compus alfa blocant adrenergic, produce o erecție suficientă pentru penetrarea intravaginală, dar cu o durată semnificativ mai scurtă decât una cauzată de o injecție intracavernozală a papaverinei sau a fenoxi- 6 5 benzaminei și, fără acest tratament, realizarea erecției este dificilă și practic imposibilă.

Pe o scară largă, se utilizează tratamentul impotenței cu împlânte penile și, prin aceasta, o erecție suficientă pentru penetrarea vaginală poate fi generată mecanic, în ultimii ani, implantele au fost utilizate în special în cazurile în care injecțiile cu 7o papaverină sunt ineficiente, cazuri obișnuite de impotență aterogenică severă. Neuropeptida, peptidă intestinală vasoactivă umană (aici se referă la “VIP”), este presupusă a fi asociată cu erecțiile la bărbații normali (de exemplu, bărbații care nu suferă de insuficiență erectilă). Injecția cu peste douăzeci micrograme de VIP (la douăzeci micrograme per mililitru de diluant) în corpul cavernos al bărbatului normal, 75 fără ca bărbatul să fie supus la o stimulare sexuală, produce numai o ușoară umflare (o ușoară tumescență) a penisului, dar nu o erecție. Cu toate acestea, când se cuplează cu stimulul sexual vizual, stimularea sexuală prin vibrație sau ambele tipuri de stimulare, cât de puțin posibil, un microgram de neuropeptidă (la un microgram per mililitru de diluant), injectat în corpul cavernos al bărbatului normai, facilitează 80 completa erecție, așa cum este menționat în literatura de specialitate [Wagner si Gerstenlerg, World J.Urd. 5.1H-172G 1987). Dozele de VIP care, pe de o parte, sunt adecvate (când se cuplează cu o stimulare sexuală], la inducerea erecției la bărbații suferinzi de impotență dar, pe de altă parte, minimizează sau evită sistemic efectele secundare datorate administrării VIP (cum ar fi înrosirea pielei și hipoten- 8 5 siunea], nu au fost identificate. Se cunoaște doar că numai VIP-ul singur, cuplat cu o stimulare sexuală, nu induce erecțiile la bărbații care sunt impotenți datorită unei ateroscleroze severe.

Neuropeptida umană, peptidă N-terminală, histidina C-terminală, metioninamida (aici se referă la “PHM”), nu s-au identificat ca fiind substanțe care, împreună cu o stimulare sexuală, să fie capabile de inducere a erecțiilor.

Tratamentul impotentei cu papaverină sau fenoxibenzamină are adesea ca rezultat priapismul, o menținere a erecției o perioadă lungă de timp, care, în mod tipic, este de câteva ore si uneori mai lungă de douăzeci și patru de ore.

RO 116346 Bl

100

105

110

115

120 /

125

130

135

1-10

Priapismul reprezintă un efect secundar serios, dăunător, al tratamentului insuficienței erectile cu aceste medicamente. Dincolo de dificultatea care poate fi cauzată pentru unii bărbați, priapismul este de obicei o durere, țesutul erectil este afectat ireversibil și pentru a fi recuperat este necesară intervenția sângerândă sau farmacologică (de exemplu injecția cu un medicament simpaticomimetic cum ar fi, de exemplu, adrenalina). Chiar dacă priapismul nu se produce la utilizarea papaverinei, această utilizare este asociată cu o durere, cu o senzație de arsură în primele două sau circa două minute după injectare și există indicații care prevăd repetarea utilizării papaverinei, fapt ce produce o fibroză intracavernoasă extensivă, nedorită. Mai mult, așa cum s-a indicat mai sus, impotența care provine de la o ateroscleroză severă nu este susceptibilă de tratament cu papaverină, fenoxibenzamină, fentolamină sau papaverină împreună cu fentolamina.

Trebuie precizat că fenoxibenzamina nu este convenabilă pentru utilizare în tratamentul impotenței, datorită cancerogenității medicamentului. Tratamentul impotenței cu împlânte penile include așadar dezavantaje serioase. Un astfel de tratament necesită intervenția chirurgicală și include o distrugere totală a țesuturilor erectile ale penisului, preluând întotdeauna o erecție normală.

Problema pe care o rezolvă invenția de față constă în extinderea gamei medicamentelor și a metodelor medicale pentru inducerea erecției la bărbații suferind de impotență de natură nerogenică și psihogenică, sau provocată de ateroscleroză severă.

Compoziția farmaceutică pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de impotență, conform invenției, cuprinde o neuropeptidă aleasă dintr-o grupare constând din peptidă vasoactivă intestinală (VIP) și peptidă histidin metionina (PHM), în concentrație de cca 5 ./g/ml la cca 5OO ^g/ml și un blocant alfa-andrenergic, ales din grupa fentolaminei, în concentrație între cca 20 ,..g/ml și cca 20 mg/ml si prazosin în concentrație între cca 2 ..g/ml și cca 10 mg/ml.

Metoda de tratament pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de impotență, care este neurogenică, psihogenică sau provocată de ateroscleroză severă, prevede:

- administrarea, la bărbatul respectiv, prin injectare intracavernosală, într-un volum cuprins între 0,1 ml și 5 ml, soluție acceptabilă fiziologic, a compoziției farmaceutice definită în revendicarea 1, dozată astfel, încât concentrația de neuropeptidă injectată să varieze între 2 ug/ml și 600 /ig/ml, la concentrații de blocant alfaandrenergic menținute în limitele definite în revendicarea 1, și

- stimularea sexuală a bărbatului, când compoziția administrată este eficientă pentru a induce o erecție suficientă penetrării vaginale.

Metoda de tratament pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de impotență, care este, în principal, numai de natură neurogenică sau psihogenică. prevede:

- administrarea, la bărbatul respectiv, prin injectare intracavernosală. într-un volum cuprins între 0,1 ml și 5 ml, de soluție acceptabilă fiziologic, a compoziției farmaceutice definită în revendicarea 1, în varianta în care neuropeptidă este histidin metionina (PHM), dozată astfel, încât concentrația respectivei neuropeptide injectate să varieze între 2 ,_;g și 600 , .g, și

- stimularea sexuală a bărbatului, când compoziția administrată este eficientă pentru a induce o erecție suficientă penetrării vaginale.

RO 116346 Bl

145 invenția de fata prezintă următoarele avantaje:

- se asigură un tratament medical eficient pentru bărbații suferinzi de impotentă tratabilă prin administrare medicamentoasă combinată cu stimulare sexuală;

- compoziția farmaceutică conform invenției conține neuropeptide ușor digerabile de organism, care, prin administrare, provoacă efecte secundare minore.

în continuare se prezintă invenția în detaliu.

S-a stabilit că PHM după injectarea intracarvenoasă cuplată cu stimularea sexuală, induce erecții la bărbații suferinzi de tipul de impotență care nu este determinată de o ateroscleroză severă.

S-a determinat, de asemenea, că impotența care este cauzată de ateroscleroza severă poate fi tratată efectiv prin injectarea intracavernoasă a VIP sau PHM în combinație cu un blocant alfa-adrenergic cum ar fi, de exemplu, fentolamina sau prazosinul și cuplată cu stimularea sexuală. Inducerea erecției cu VIP sau PHM, în conformitate cu prezenta invenție, în mod avantajos, nu provoacă priapism, durere si senzația de arsură asociată cu o inducție asemănătoare cu papaverina. Mai mult, injectarea intracavernoasă a unui compus VIP sau PH/M, sau a amânduorora în combinație cu un blocant alfa-adrenergic, asigură o metodă nechirurgicală, efectivă în primul rând pentru inducerea erecțiilor la bărbații suferinzi de impotență datorită unei ateroscleroze severe. Această metodă, conform prezentei invenții, duce în mod avantajos la evitarea chirurgiei necesare pentru aceasta, precum și a distrugerii tisulare, determinată de implantele penile, singurele mijloace efective cunoscute până în prezent pentru tratamentul impotenței prin ateroscleroză severă.

Metoda de tratament, conform invenției, de inducere a erecției la masculii umani suferind de impotență care este în mod substanțial numai neurogenică sau psihogenică, cuprinde (A) administrarea la bărbat, prin injectare intracavernoasă, a compoziției farmaceutice conform invenției, acceptabilă din punct de vedere fiziologic, metodă care include compoziția formată dintr-o cantitate de peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă, eficientă pentru inducerea erecției si (B) stimularea sexuală la bărbați.

Conform unui alt aspect al prezentei invenții, este prevăzută o metodă de tratament pentru inducerea erecției la masculii umani suferinzi de impotență cauzată de ateroscleroză severă, ce cuprinde: (A) administrarea compoziției prin injectare intracavernoasă la acel mascul și [B] stimularea sexuală a acelui mascul. Compoziția folosită este acceptabilă din punct de vedere fiziologic pentru administrarea la masculul uman prin injectare intracavernoasă și care cuprinde (i) o neuropeptidă selectata dintr-o grupare care constă din peptida intestinală vasoactivă (VIP) si peptida Nterminal histidină C-terminal metioninamidă (PHM) și (ii) un alfa-adrenergic blocant

Prin referirea la impotență, adică “substanțial numai neurogenic sau psihogenic” înseamnă că reprezintă impotența care este substanțial numai neurogenică, psihogenică sau atât neurogenică, cât și psihogenică. Aceasta reprezintă impotența care nu se datorează unei deficiente anatomice care precludează o erecție suficientă pentru penetrare vaginală (de exemplu lipsa penisului sau a unei porțiuni substanțiale a acestuia) și care nu este netratabilă pe baza pierderii venoase sau datorită unei ateroscleroze severe sau netratabile. Determinarea stării de suferință prin impotentă la bărbați, substanțial numai neurogenică sau psihogenică, este, în mod real, efectuată de către o persoană, conform datelor din literatura de specialitate.

150

155

160

165

170

175

130

185

RO 116346 Bl

190

195

200

205

210

215

220

225

30 utilizânclii-se un număr de metode de diagnostic convenabile in mod real Astfel un bărbat suferind de impotență poate fi mai întâi supus la o examinare fizică cu o atentie specială; o posibilă patologie penilă și acrotală, prin care orice deficiențe anatomice precludează o erecție suficientă pentru penetrație vaginală poate fi detectată și apoi, în absența unei astfel de deficiențe anatomice, pacienții pot fi supuși unei testări, și se pot detecta pierderile venoase sau severe, sau ateroscleroza netratabilă. Astfel de teste includ determinarea indexului de presiune sanguină penobrachială (PBPI), investigația Doppler, pentru arteritele penile și testul de papaverină. Indexul de presiune sanguină penobraheală PBPI reprezintă presiunea sanguină sistolică penilă împărțită la presiunea sanguină sistolică determinată la una din mâini. Aceste presiuni sanguine pot fi determinate prin orice fel de tehnici standard. Astfel, presiunea sanguină sistolică penilă poate fi determinată prin plasarea, în jurul bazei părții libere a pensiului în stare de neputință, a unei manșete care se umflă, și care este capabilă de a fi utilizată pentru aplicarea unei presiuni variabile, care se poate citi ușor la un aparat de măsură, la un obiect în jurul căruia este plasată manșeta, localizând arterele penile cu o probă Doppler de ultrasunet (de exemplu, o probă de 8 MHz care este, de exemplu, un Mini Doplex D5OO conform Tehnologiei Huntleigh, Luton, Anglia); apoi urmează umflarea și dezumflarea manșetei, stabilirea presiunii la care sunetul Doppler reapare. Presiunea la care reapare sunetul Doppler este presiunea sanguină sistolică penilă. O presiune sanguină a penisului bărbătesc este considerată ca fiind normală dacă valoarea indexului presiunii sanguine penile (PBPI) este mai mare de 0,80.

Cu referire la investigația Doppler, fiecare din cele două artere cavernoase penile este investigată referitor la distanța până la manșeta menționată mai înainte, utilizându-se proba de ultrasunet Doppler. Funcția fiecăreia dintre cele două artere este stabilită prin proba de ultrasunet Doppler, utilizându-se o scală arbitrară de la zero la unu, doi sau trei în care zero reprezintă faptul că funcția este deficientă, adică artera nu poate fi localizată, iar valoarea trei reprezintă faptul că artera este destul de bună ca sunetul Doppler maximal să fie observat.

în cadrul testului papaverinei, la baza părții libere a penisului care este încordat este plasat un turmchet și apoi, cu pacientul așezat, se injectează în corpul cavernos penii treizeci de miligrame de papaverină într-un mililitru de fluid acceptabil din punct de vedere fiziologic, cum ar fi. de exemplu, o soluție fiziologică salină sau o soluție salină tamponată cu fosfat. (La persoanele suspecte de impotență datorată unei leziuni nervoase suprasacrale sau unei disfuncții psihogenice, se administrează numai cincisprezece miligrame de papaverină, deoarece în asemenea cazuri, prin injectarea unei cantități ridicate de papaverină este indus priapismul). La cinci minute după injectare, turnichetul este îndepărtat și investigația Doppler prin ultrasunet a arterelor cavernoase penile este efectuată așa cum s-a descris mai înainte. Funcția arterelor este considerată ca normală dacă ambele artere au scorul 3 pe scala arbitrară. După investigația Doppler, vibrația penilă la aproximativ patruzeci de Hz cu o amplitudine de aproximativ 1,2 milimetri este efectuată cu, de exemplu, un vibrector; aceasta se efectuează timp de cinci până la zece minute și apoi este evaluat răspunsul erectil. Răspunsul erectil este clasificat ca rigiditate completă, dacă unghiul dintre penis si picioare în poziția în picioare, este mai mare de nouăzeci de grade, rigiditate înjumătățită, dacă unghiul menționat este mai mare de patruzeci și cinci grade, dar este mai mic decât nouăzeci de grade sau egal cu nouăzeci grade, si tumescență sau lipsa

RO 116346 Bl vreunui răspuns. în cazul în care acest unghi este mai mic sau egal cu patruzeci si cinci grade. Papaverina utilizată în testul de papaverină descris mai sus ar putea fi 23 = plasată din nou cu peptida intestinală vasoactivă [VIP] (aproximativ cincizeci de micrograme] sau bazată pe folosirea peptidei N-terminal metioninamidă (PH M] (aproximativ cincizeci micrograme).

Un bărbat impotent, care nu prezintă o deficiență anatomică care ar face imposibilă producerea unei erecții suficiente pentru penetrație vaginală, care are o valoare 240 a indexului de presiune sanguină penilă (PBPI) mai mare decât 0,80 și care are scorul de la doi la trei în investigațiile cu ultrasunet de tipul Doppler ale ambelor artere cavernoase ale penisului după injectarea cu papaverină, așa cum s-a descris mai înainte, și care are o erecție complet rigidă după injectarea papaverinei și o vibrație așa cum s-a descris mai sus, suferă de impotență care este “substanțial numai neurogenică 245 sau psihogenică”. Este posibil ca ateroscleroza sau pierderea venoasă să contribuie la o astfel de impotență dacă scorul este mai mic de trei în investigația Doppler a uneia sau a ambelor artere cavernoase după injectare cu papaverină, dar orice pierdere venoasă sau ateroscleroză într-o astfel de impotență nu este netratabilă și în consecință, aceasta nu este un factor “esențial” în impotență, chiar dacă ateroscle- 250 roza este mai puțin “severă (așa cum este utilizat în prezenta descriere de invenție termenul de ateroscleroză severă”]. Impotența care este un efect secundar ai medicamentelor, cum ar fi, de exemplu, medicamentele beta-blocante, este considerată a fi o impotență neurogenică. în mod similar, impotența care este un rezultat al alcoolismului sau al unui consum excesiv de alcool, este considerată a fi o impotență 255 neurogenică sau o impotență psihogenică. Astfel, un bărbat care este diagnosticat ca suferind de impotență “substanțial numai neurogenică sau psihogenică, cum se specifică aici, este privit, pentru scopurile prezentei invenții, ca suferind de impotență substanțial neurogenică sau psihogenică sau atât neurogenică, cât și psiohogenică, chiar când cauza menționată de impotență a fost identificată ca un efect secundar al 260 medicamentului, alcoolismului sau al unui consum excesiv de alcool.

Referința din prezenta invenție cu privire la impotența “a cărei cauză este o ateroscleroză severă “reprezintă impotența care este cauzată cel puțin în parte, de o “severă ateroscleroză”, dar care nu este asociată cu o deficiență anatomică, care ar face imposibilă o erecție suficientă pentru penetrarea vaginală; ea nu este netra- 26 5 tabilă, ținând cont de pierderea venoasă și astfel acest fapt ar putea contribui la acest fenomen prin factorii neurologici sau psihologici, impotența nefiind “substanțial numai neurogenică sau psihogenică”.

în prezenta definiție, ateroscleroza “severă” este diferențiată de ateroscleroza “netratabilă”. în ateroscleroza netratabilă, arterele penisului sunt asa de sever blocate. 2^0 încât tratamentul impotenței din punct de vedere farmacologic n-ar putea fi efectiv în inducerea unei erecții suficiente pentru penetrarea vaginală. în general, un bărbat cu indexul presiunii sanguine penile (PBPI) mai mic de aproximativ 0,60, cu acordul zero în investigațiile Doppler ale arterelor cavernoase penile (după injectarea papaverinei asa cum s-a descris mai sus) și cu mai puțin de o rigiditate completă în erecție după 275 injectarea papaverinei, și o mai mică vibrație, va avea o impotentă cauzată de o ateroscleroză “netratabilă”.

Referința din prezenta invenție, cu privire la impotență care este datorată pierderii venoase “netratabile” reprezintă o impotentă care, datorită pierderii venoase, nu

RO 116346 Bl poate fi tratată efectiv dm punct de vedere farmacologic, așadar, aceasta ar putea fi corectabilă prin repararea chirurgicală a pierderii venoase. Metodele sunt convenabile pentru a stabili dacă impotența este netratabilă, ținând cont de pierderea venoasă. O metodă pentru stabilirea pierderii venoase netratabile ca o cauză a impotenței este metoda prin cavernosometrie, opțional suplimentată cu cavernosografie, așa cum este menționat în literatura de specialitate [Delcour și colaboratori, Radiology 161, 789 (1986): Porst și colaboratori, J.Urol 137, 1163 (1987); Luc și colaboratori J.Urol. 137, 829 (1987]].Cavernosometria poate fi realizată prin utilizarea, atât înainte, cât și după injectarea intracavernosală a unei cantități de șaizeci miligrame de papaverină (într-un mililitru de soluție fiziologică salină] și infuzia unei soluții fiziologice saline cu un ac de calibrul douăzeci și unu, inserat într-un alt corp cavernos, pentru măsurarea presiunii intracorporale (care este înregistrată cu ajutorul unui înregistrator grafic). Gradele de infuzare necesare pentru a induce și a menține erecția sunt apoi măsurate. Dacă gradul de infuzare necesar menținerii erecției este mai mare de cincizeci mililitri pe minut înainte de administrarea papaverinei și mai mare de cincisprezece mililitri pe minut după administrarea papaverinei, înseamnă că există pierdere venoasă netratabilă. Atâta timp cât o erecție poate fi obținută la câteva grade ale debitului mai mici de aproximativ o sută mililitri per minut înainte de injectarea papaverinei și mai mici de aproximativ cincizeci mililitri per minut după injectarea papaverinei, ar fi posibil, prin utilizarea cavernozografiei, să se localizeze leziunea venoasă asociată cu pierderea venoasă și, prin aceasta, să se confirme diagnoza bazată pe cavernozometrie; astfel, este furnizată informația pentru o posibilă corecție chirurgicală a acestei pierderi venoase. în cavernozografie, penisul este iradiat cu raze X, atât înainte, cât și după injectarea intracavernosală a șaizeci miligrame de papaverină (într-un mililitru de soluție fiziologică salină), în timp ce mediul de contrast pentru infuzare în corpul cavernos (de exemplu, printr-un ac de calibrul nouăsprezece), are un grad de curgere care să mențină o erecție în timpul radiației cu raze X. Numeroase medii de contrast convenabile pentru procedeul menționat sunt corespunzătoare celor menționate în literatura de specialitate, acestea fiind în mod tipic soluții apoase ale compușilor lodurați care sunt cuprinși între aproximativ o sută optzeci miligrame per mililitru și aproximativ trei sute șaizeci miligrame per mililitru de iod. Ca exemplu, se poate cita Qmipacul 240™ și care este o soluție de lodexol care conține două sute patruzeci miligrame per mililitru de iod, (comercializat prin firma Winthrop Pharmaceuticals New-York USA) și lopamiro⁰, care este o soluție de iopamidol care este de trei sute miligrame per mililitru iod, (produs comercializat de firma Astra Meditec, Goteborg Suedia). în mod tipic, cincizeci până la o sută mililitri din mediul de contrast trebuie utilizați pentru fiecare iradiere cu raze X (de exemplu înainte și apoi după fiecare in|ectare cu papaverină). în cavernosometrie și cavernozografie, treizeci miligrame de papaverină (într-un mililitru de soluție fiziologică salină), împreună cu stimularea prin vibrație, se pot utiliza în locul a șaizeci miligrame de papaverină (într-un mililitru de soluție fiziologică salină).

□e preferință, conform prezentei invenții, termenul de “injectare intracavernosaiă se referă la injectarea în corpul cavernos al penisului. 0 astfel de injectare este efectuată prin orice mijloace de injectare convenționale (de exemplu utilizarea unei seringi hipodermice și a unui ac hipodermic sau a unui dispozitiv similar cum ar fi, de exemplu, cel cu denumirea de NovolinPen comercializat prin Squibb-Novo, Inc.

Princeton, New-Jersey, SUA) de către bărbatul care efectuează el însusi injectarea,

RO 116346 Bl

330 sau de către o altă persoană [ de exemplu partenerul. în timpul relațiilor sexuale sau un medic), care efectuează injectarea bărbatului căruia trebuie să i se inducă erecția.

O singură doză, cu ingrediente active într-o cantitate suficientă pentru inducerea erecției, se administrează sub forma unui bolus în corpul cavernos. De preferință, se poate utiliza un ac subțire (de exemplu de calibrul douăzeci și șase sau până la calibrul douăzeci și opt) scurt (de exemplu de la zece milimetri până la treisprezece milimetri) acesta fiind un ac hipodermic. în mod tipic se poate utiliza un ac de doisprezece milimetri, de calibrul douăzeci și șapte.

Termenul de “VIP” reprezintă peptida intestinală vasoactivă umană, care este o peptidă cunoscută, ce conține un număr de douăzeci și opt de aminoacizi, această peptidă fiind o neuropeptidă amidată, carboxi-terminată. Prin termenul de “PHM” se înțelege o peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă, cunoscută, având un număr de douăzeci și șapte de aminoacizi, amidată carboxiterminal, aceasta fiind o neuropeptidă umană, așa cum este menționat în literatura de specialitate (Itoh și colaboratori, Natura 304, 547-549(1983). Referința privind o masă de peptidă intestinală vasoactivă umană VIP sau o peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă (PHM) dintr-o compoziție, se referă de regulă la masa de polipeptidă și nu la sarea acidă de adiție a polipeptidei, în cazul compoziției care este preparată cu o astfel de sare de polipeptidă.

Numeroși compuși sunt cunoscuți în literatura farmacologică, ca fiind compuși blocanți, alfa-adrenergici și toți acești compuși sunt cuprinși în termenul de “blocanți alfa-adrenergici așa cum se utilizează în prezenta specificație și cum este menționat în literatura de specialitate de către Weiner în “Medicamente care inhibă nervii adrenergici’, și în alte surse (Goodman și Gilmar, Ed.’The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Mac Millan Publishing Co, New York, USA Ed VI, pag. 179 (1980). Blocanții alfa-adrenergici includ printre altele, fentolamina și prazosinul. Formele preferate de fentolamina pentru utilizare, în conformitate cu prezenta invenție, sunt clorură de fentolamina si mesilatul de fentolamina. O formă preferată de prazosin, pentru utilizare în conformitate cu prezenta invenție, este clorură de prazosin. Referirea la o masă de blocanți alfa-adrenergici în compoziție se face cu privire la masa blocanți din compoziție, care ar trebui să aibă toți acești blocanți, prezenți sub formă de sare, clorură.

Prin termenul de compoziție acceptabilă fiziologic” se înțelege o soluție apoasă care este acceptabilă din punct de vedere fiziologic pentru administrare prin injectare intracavernozală în penis. Astfel, adițional față de apă, pe lângă peptida intestinală vasoactivă VIP sau peptida N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM (sau ambele peptide), și blocanții alfa-adrenergici, în respectivele compoziții pot fi incluse, de asemenea, substanțele tampon acceptabile din punct de vedere fiziologic, sărurile, agenții conservanti și alte substanțe asemănătoare, care se utilizează la concentrații acceptabile din punct de vedere fiziologic. Compozițiile acceptalbile din punct de vedere fiziologic vor fi, de preferință, sterile în timpul administrării prin injectare intracavernosală. Printre compozițiile acceptabile din punct de vedere fiziologic, pentru utilizare în cadrul metodei conform invenției, se află soluția salină fiziologică sau soluția salină de fosfat tamponată, în care se dizolvă peptida intestinală vasoactivă VIP sau peptida N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM sau ambele peptide (opțional sub formă de sare (săruri) netoxice, cu posibilitatea prezentei blocanților alfa335

340

345

350

355

360

65

370

RO 116346 Bl adrenergici opțional în formă netoxica). 0 asemenea compoziție acceptabila din penet, de vedere fiziologic poate include așadar un agent conservant neiritant, cum ar fi. de 375 exemplu, clorură de benzalconiu în cantitate de 0,05 procente (greutate la volum) la

0,2 procente (greutate la volum). Așa cum este prezentat în literatura de specialitate, se înțelege că există numeroase săruri netoxice de peptidă intestinală vasoactivă VIP, de peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM și blocanți alfa-adrenergici, care pot fi utilizați într-o compoziție acceptabilă din punct de vedere fiziologic, 380 pentru utilizare în cadrul metodelor conform prezentei invenții, incluzând printre altele săruri cum ar fi clorură, bromură, acetatul, sulfatul și mezilatul.

Utilizarea termenului de “care constă în esență din”, în legătură cu o substanță care este o parte din compoziție”, se referă la faptul că substanța din compoziție este activă din punct de vedere farmacologic în inducerea erecției, dar că și alte substanțe, 385 cum ar fi, de exemplu, apa, substanțele tampon, sărurile, agenții de conservare și alte substanțe asemănătoare, care nu sunt farmacologic active în inducerea erecției, pot fi prezente în compoziție.

Prepararea compozițiilor farmaceutice pentru utilizare în cadrul metodelor conform prezentei invenții este cunoscută. Astfel, substanțele active din punct de

90 vedere farmacologic, sterile (peptida intestinală vasoactivă VIP sau peptida V-terminal histidină C-terminal metionamidă PHM, blocanții alfa adrenergici) sunt simplu dizolvate în concentrația dorită în soluție apoasă sterilă, ce include și alte substanțe ale compoziției care trebuie preparată. Peptida sau peptidele și blocanții alfa-adrenergici pot fi combinați cu o soluție apoasă, pentru a se prepara compoziția imediat înainte de 395 administrarea acestora sau la orice interval de timp dorit, înainte de administrarea lor. Cu toate acestea, datorită labilității fentolaminei în soluție, o compoziție care cuprinde fentolamina se va prepara prin adăugarea fentolaminei (sau a sării acesteia) imediat înante de administrarea compoziției. Dacă o compoziție este preparată mai înainte cu câteva minute înainte de momentul utilizării, compoziția va fi formată, dacă 4oo se dorește, și din agenți de conservare cum ar fi, de exemplu, o sare de benzalconiu, crezoli sau alți compuși asemănători, și se va menține, de preferință, la o temperatură între aproximativ zero grade°C și aproximativ 5°C până la utilizare.

singură doză a compoziției farmaceutice utilizată în metoda de tratament conform prezentei invenții are un volum între aproximativ 0,1 mililitri și aproximativ 405 cinci mililitri și, de preferință, aproximativ un mililitru. Astfel, concentrațiile de peptidă (peptide] și blocanți dacă este posibil) pentru doză sunt de ordinul a aproximativ 0,1 mililitri până la aproximativ cinci mililitri. Așa cum este indicat mai înainte, erecția este indusă printr-o singură doză a compoziției conform invenției.

Stimularea sexuală, ca parte a metodei de tratament conform prezentei in410 venții, reprezintă orice formă de stimulare sexuală care ar induce o erecție la bărbatul normal care nu suferă de insuficiență erectilă. Stimularea sexuală poate astfel să se producă în cursul relațiilor sexuale, între bărbatul a cărui erecție trebuie indusă conform prezentei invenții si o altă persoană. Exemplele de metode de stimulare sexuală, singure sau în combinație, includ manipularea tactilă sau erotică a suprafeței erotice

15 a organelor genitale sau a altor porțiuni erogene ale corpului; se poate folosi o sti mulare vizuală, cum ar fi, de exemplu, un film pornografic sau alte forme de stimulare sexuală sub formă de show sau prezentare, sau se poate produce o stimulare vibratorie a penisului, la aproximativ treizeci Hz și aproximativ o sută Hz, cu o amplitudine

RO 116346 Bl de aproximativ un milimetru până la aproximativ cinci milimetri, si care se poate realiza, de exemplu, prin repausul penisului pe o masă a unui aparat de vibrare, cum 4?c· ar fi, de exemplu, un sistem Vibrector (a Multicept, Gentofte Danemarca). 0 metodă preferată pentru stimularea sexuală include furnizarea stimulării sexuale, cum ar fi printr-un film pornografic, o stimulare vibratorie a penisului simultană, ca și printr-un sistem set vibrator al penisului, între aproximativ treizeci de Hz și aproximativ șaizeci

Hz (de obicei de aproximativ cincizeci Hz) la o frecvență între aproximativ un milimetru 425 și aproximativ 2,5 milimetri (de obicei de aproximativ 2,2 milimetri) în amplitudine.

Stimularea sexuală poate începe înainte sau după injectarea intracavernozală, în conformitate cu prezenta invenție. Dacă stimularea începe după injecția menționată, este de preferat ca aceasta să înceapă după cinci până la zece minute de la injectare, pentru a avea certitudinea că există o semnificativă suprapunere a efectelor farma- 430 cologice ale neuropeptidei (neuropeptidelor) și a blocantului (blocanților) alfa-adrenergic(i) chiar în compoziția administrată prin injectare, conform prezentei invenții, peste efectele stimulative ale stimulării sexuale. Dacă stimularea începe înainte sau după injectare, aceasta se va continua, de preferință, cel puțin până ce se obține o erecție suficientă pentru penetrarea vaginală. 435

Pentru realizarea metodelor de tratament conform prezentei invenții, este de preferat ca, pentru o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ un minut și aproximativ cincisprezece minute (de preferință aproximativ de la cinci minute până la zece minute), penisul să fie contractat aproape de baza acestuia și între această bază și punctul la care s-a produs injectarea în corpul cavernos, în vederea limitării pierderii 440 fluidului injectat din corpul cavernos înainte ca ingredientele din fluid, care sunt active în inducerea erecției, să fie capabile de a avea efecte de inducere a erecției. Constricția poate fi efectuată prin orice mijloc cunoscut în literatura de specialitate, cum ar fi, de exemplu, cu ajutorul unui turnichet, al unei manșete, al unei benzi de cauciuc și al altor obiecte asemănătoare, sau chiar manual, în vederea încetinirii 445 eliberării fluidului injectat și a substanței active farmacologice din compoziție, în circulația generală.

Doza de peptidă intestinală vasoactivă VIP sau de peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM și de blocanți alfa-adrenergici, mult mai convenabilă pentru inducerea erecției suficiente pentru penetrarea vaginală la bărbatul suferind 450 de impotență, va varia întrucâtva, dependent de disfuncțiile care marchează impotența, dependent de vârstă, de condițiile medicale generale și de condițiile sistemului vascular al bărbatului și de faptul că bărbatul respectiv este tratat cu medicamente cum ar fi, de exemplu, beta-blocanții, care ar putea determina o erecție suficientă. în orice caz, medicul va fi capabil să determine în mod real o doză convenabilă de -,55 peptidă intestinală vasoactivă VIP sau o peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamida PHM și o doză convenabilă de blocanți alfa-adrenergici, chiar dacă trebuie să se administreze împreună cu peptida intestinală vasoactivă VIP sau cu peptida N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM pentru inducerea erecției la bărbat, în conformitate cu prezenta invenție. 470

O doză de peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM de ordinul cuprins între aproximativ zece până la cincisprezece micrograme si aproximativ patruzeci și cinci până la cincizeci de micrograme și, mult mai preferabil, de aproximativ treizeci micrograme, este superioară pentru inducerea erecției la bărbatul suferind

RO 116346 Bl de impotentă neurogenică sau psihogenică. Pe de altă parte, când se cuplează cu stimularea sexuală, virtual, toți bărbații care suferă de o astfel de impotentă vor obține o erecție suficientă pentru penetrație vaginală, prin injectarea intracavernosală a unei doze de treizeci de micrograme, într-un diluant acceptabil din punct de vedere fiziologic, și mulți vor obține o astfel de erecție cu o doză cât de joasă posibil, de zece micrograme. Pe de altă parte, pare a fi neavantajos să se administreze mai mult de aproximativ șaizeci de micrograme.

S-a stabilit că peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM are efect farmacologic mai de durată față de peptidă intestinală vasoactivă VIP, la aceeași doză. Astfel, este de așteptat ca peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM să poată fi utilizată în doze mai mici decât peptidă intestinală vasoactivă VIP si, în consecință, ca amploarea efectelor secundare (hipotensiune, ordinul de creștere a pulsului, înroșirea feței și a trunchiului) care se observă adesea, când se utilizează doze mai mari (mai mari de aproximativ patruzeci micrograme) de peptidă intestinală vasoactivă VIP, pentru inducerea unei erecții să fie micșorată, aceste doze putând fi reduse când se utilizează peptidă N-terminal histidină C-terminal metionamidă, în loc de peptidă intestinală vasoactivă VIP. Un volum de dozaj de aproximativ un mililitru a fost găsit ca fiind convenabil.

O compoziție preferată pentru aplicarea metodelor de tratament conform prezentei invenții, pentru inducerea erecției la bărbatul suferind de o impotentă care este substanțial numai neurogenică sau psihogenică, este o soluție de peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM în doze de treizeci micrograme per mililitru de soluție fiziologică salină. De preferință, un mililitru din compoziția preferată se administrează ca un bolus, prin injectarea în corpul cavernos, în timp ce penisul este contractat la baza acestuia cu un turnichet. Aproximativ la cinci până la zece minute după injectare, turnichetul este decuplat și stimularea sexuală începe chiar înainte ca turnichetul să fie decuplat. O erecție suficientă pentru penetrație vaginală este apoi obținută în mod tipic după cinci minute. Nu se produce priapism.

Peptidă intestinală vasoactivă VIP, peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM sau amestecul lor, sau aceste peptide luate separat nu sunt efective pentru inducerea erecțiilor la bărbații suferinzi de impotență cauzată de o ateroscleroză severă. Cu toate acestea, prin cuplarea cu stimularea sexuală, administrarea prin injectare intracavernosală a unei neuropeptide (sau a amestecului acestor peptide] împreună cu un agent blocant alfa-adrenergic, pentru inducerea unei erecții suficiente pentru penetrarea vaginală, este eficientă la bărbatul care suferă de impotență cauzată de o ateroscleroză severă.

în conformitate cu prezenta invenție, în inducerea erecției la bărbatul suferind de impotentă cauzată de ateroscleroză severă, în esență, se urmează aceleași indicații în metoda conform invenției, utilizând peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă pentru inducerea erecției la bărbatul suferind de o impotentă care este substanțial numai neurogenică sau psihogenică. Astfel, între aproximativ 0,1 mililitri si aproximativ 5 mililitri și, de preferință, aproximativ un mililitru de compoziție acceptabilă din punct de vedere fiziologic, care cuprinde fie peptidă intestinală vasoactivă VIP, fie peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM sau amestecul acestor peptide și un blocant alfa-adrenergic se administrează sub forma unui bolus, prin injectare intracavernosală în timpul sau înainte de inițierea stimulării sexuale si.

RO 116346 Bl de preferință, cu penisul contractat la baza acestuia timp de aproximativ un minut până la aproximativ cincisprezece minute (de preferință aproximativ cinci minute până la aproximativ zece minute) după injectare.

în compoziția farmaceutică conform prezentei invenții, pentru utilizarea metodei conform prezentei invenții pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de impotență 515 cauzată de o ateroscleroză severă, proteina intestinală vasoactivă VIP și proteina Nterminal histidină C-terminal metionamidă PHM vor fi prezente într-o concentrație astfel ca, după injectarea intracavernosală a unui volum predeterminat al acestei compoziții pentru inducerea erecției, să fie administrate între aproximativ zece micrograme și aproximativ o sută micrograme și, mai preferabil, între aproximativ douăzeci 520 micrograme și aproximativ șaptezeci micrograme de neuropeptidă. Pentru minimalizarea efectelor secundare, când se utilizează peptida intestinală vasoactivă VIP în această compoziție, este de preferat să se administreze mai puțin de aproximativ șaizeci de micrograme de peptidă intestinală vasoactivă VIP. în majoritatea cazurilor, s-a stabilit că treizeci de micrograme de peptidă intestinală vasoactivă VIP sau de 525 peptidă N-terminal histidină C-terminal metiomnamidă PHM împreună cu un blocant alfa-adrenergic) sunt suficiente pentru a se induce o erecție suficientă pentru penetrarea vaginală, la bărbatul suferind de impotență cauzată de o ateroscleroză severă. Astfel, compozițiile tipice conform prezentei invenții, din care un mililitru este administrat prin injectare intracavernosală, pentru inducerea erecției la bărbatul suferind 530 de impotență cauzată de o ateroscleroză severă, vor cuprinde între aproximativ zece micrograme per mililitru și aproximativ o sută micrograme per mililitru și, mult mai preferabil, aproximativ treizeci micrograme per mililitru, peptidă intestinală vasoactivă VIP sau peptidă N-terminal histidină C-terminal metioninamidă PHM (sau ambele aceste peptide) împreună cu blocantul alfa-adrenergic, într-o soluție fiziologică salină. 535 Concentrația de blocant alfa-adrenergic în această compoziție va depinde de severitatea aterosclerozei, de potența blocantului și de volumul compoziției care se va administra pentru inducerea erecției. Folosind fentolamină, concentrația trebuie să fie ajustată între aproximativ cincizeci micrograme și cinci mii micrograme (și de preferință aproximativ două mii micrograme). Când se folosește prazosin, concentrația 540 va fi administrată astfel încât să se poată administra între aproximativ cinci micrograme și aproximatriv o mie cinci sute micrograme (și tipic aproximativ o sută micrograme). Este cunoscut faptul că din acțiunile relative ale blocanților alfa-adrenergici în reducerea hipertensiunii, dozele de fentolamină și de prazosin necesare, dacă cele două produse, fentolamină și prazosinul, se utilizează în combinație într-o compoziție 545 conform prezentei descrieri de invenție, doza din oricare dintre blocanții alfa-adrenergici (singuri sau în combinație cu alți compuși) este reglată pentru inducerea erecției în condițiile conform prezentei invenții, la bărbatul care suferă de impotență cauzată de o ateroscleroză severă. Desigur, plecând de la dozele cunoscute, concentrațiile din compozițiile conform prezentei invenții sunt determinate. 550

Se prezintă exemple concrete de realizare a invenției.

Exemplul 1. Trei combinații de peptidă intestinală vasoactivă VIP cu fentolamină au fost găsite a fi eficiente în inducerea erecțiilor la bărbații suferinzi de impotență cauzată de o ateroscleroză severă:

- treizeci de micrograme de peptidă intestinală vasoactivă VIP cu cinci sute 555 micrograme fentolamină;

RO 116346 Bl

- treizeci micrograme de peptidă intestinala vasoactivâ VIP cu o mie micrograme de fentolamină, și treizeci micrograme peptidă intestinală vasoactivâ cu două mii micrograme de fentolamină.

în acest context, compoziția farmaceutică conform invenției cuprinde respectiva neuropeptidă aleasă dintre VIP și PHM în concentrație de 5 Mg/ml la 5OO pg/ml, un blocant din grupa fentolaminei în concentrație cuprinsă între 20 Mg/ml și 20 mg/ml și prazosin în concentrație cuprinsă între 2 Mg/ml și 10 Mg/ml.

Exemplul 2. Pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de impotență de natură neurogenică sau psihogenică, sau care este provocată de ateroscleroză severă, se procedează după cum urmează:

a) bărbatului impotent i se administrează prin injectare intracavernosală, într-un volum cuprins între 0,1 și 5 ml, soluția acceptabilă fiziologic a compoziției farmaceutice definite în exemplul 1, dozată astfel încât concentrația de neuropeptidă injectată să varieze între 2 Mg/ml și 600 Mg/ml la concentrații de blocant alfa andrenergic menținute în limitele definite în exemplul 1;

b) stimularea sexuală a bărbatului, când compoziția farmaceutică administrată este eficientă pentru a induce o erecție suficientă penetrării vaginale, în prezenta stimulării sexuale respective.

Exemplul 3. Pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de o impotență care este, în principal, numai de natură neurogenică sau psihogenică, se procedează după cum urmează:

a] se administrează respectivului bărbat, prin injectare intracavernosală, într-un volum cuprins între 0,1 și 5 ml, soluție acceptabilă fiziologic a compoziției farmaceutice definite mai înainte, în exemplul 1 în varianta în care neuropeptidă este histidin metionina (PHM), dozată astfel încât concentrația respectivei neuropeptide injectate să varieze între 2 ug și 600 Mg, și

b) stimularea sexuală a bărbatului, când compoziția administrată este eficientă pentru a induce o erecție suficientă penetrării vaginale, în prezența unei stimulări sexuale.

Claims (3)

1. Compoziție farmaceutică destinată inducerii erecției la un bărbat suferind de impotență, caracterizată prin aceea că, cuprinde o neuropeptidă aleasă dintr-o grupare constând din peptidă vasoactivâ intestinală (VIP) și peptidă histidin metionina (PHM), în concentrație de cca 5 Mg/ml la cca 500 Mg/ml si un blocant alfa-adrenergic ales din grupa fentolaminei, în concentrație între cca 20 .,g/ml si cca 20 mg/ml și prazosin în concentrație între cca 2 x/g/ml și cca 10 Mg/ml.

2. Metodă de tratament pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de impotență, de natură neurogenică sau psihogenică, sau este provocată de o ateroscleroză severă, caracterizată prin aceea că prevede:

- administrarea, la bărbatul respectiv, prin injectare intra-cavernosală, într-un volum cuprins între 0,1 ml și 5 ml soluție acceptabilă fiziologic, a compoziției farmaceutice definită în revendicarea 1, dozată astfel, încât concentrația de neuropeptidă injectată să varieze între 2 Mg/ml și 600 Mg/ml, la concentrații de blocant alfaadrenergic menținute în limitele definite în revendicarea 1, și

RO 116346 Bl

605

- stimularea sexuală a bărbatului, când compoziția administrată este eficientă pentru a induce o erecție suficientă penetrării vaginale.

3. Metodă de tratament pentru inducerea erecției la un bărbat suferind de impotență, în principal, numai de natură neurogenică sau psihogenică, caracterizată prin aceea că, prevede:

- administrarea, la bărbatul respectiv, prin injectare intracavernosală, într-un volum cuprins între 0,1 ml și 5 ml, soluție acceptabilă fiziologic, a compoziției, farmaceutice definită în revendicarea 1, conținând ca neuropeptidă, peptida histidin metionină (PHM], dozată astfel încât concentrația PHM injectate să varieze între 2 izg/ml și 600 ^<g/ml, și

- stimularea sexuală a bărbatului, când compoziția administrată este eficientă pentru a induce o erecție suficientă penetrării vaginale.