JPH05500513A - 勃起誘発方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 勃起誘発方法及び組成物 技術分野 本発明はインポテンツを罹患しているヒト男性のペニスの勃起を誘発するための 方法及び組成物に関する。

発明の背景 膣への侵入が可能でない程度までの勃起機能不全（通常、「インポテンツ」と呼 ばれる）は、４５歳以下の成人男性の約１２％に、６０歳の男性の約２０％に、 そして７５歳の男性の約５５％に襲うと考えられている。

膣への侵入のために充分な勃起を妨げるペニス又は陰嚢の解剖学的不全以外に、 多（の勃起機能不全の原因が確認されてきた。従って、いくらかの男性では、勃 起機能障害は、外観的な肉体上の又は器質性の損傷を有しない、心理性（例えば 、心配事や押管による）である。このような勃起機能不全は「心因性」と呼ばれ る。インポテンツの約１５％〜２０％のケースが心因性である。

その他のケースでは、勃起機能障害はペニスに血液を供給する動脈のアテローム 硬化症に関連している。このような機能障害は「動脈性」又は「アテローム性」 と呼ばれる。インポテンツの約４０％〜６０％のケースが動脈性である。

さらに別のケースでは、機能障害が「静脈漏出」又は「異常ドレナージ」と呼ば れる場合で、静脈からの漏れによりペニスの勃起に必要な充分な圧力が得られな いか若しくは維持できない障害。これは普通みられる例では、さらに動脈性の障 害もあり、それにより、ペニスへの血液の供給が損なわれるときに特にこの障害 が起こる。

さらにその他のケースでは、障害がニューロパシーに関連、即ち、ペニスに影響 を与える神経系中の、例えば、外科手術からもたらされる神経損傷又は骨盤損傷 を原因とする。このような機能障害は「神経性」と呼ばれる。インポテンツの約 １０％〜１５％のケースが神経性である。

糖尿病患者、特にインスリン依存性糖尿病を罹患する患者の中に勃起機能不全の 頻度が高いため、糖尿病患者の勃起機能障害はしばしば「糖尿病誘発性」として 分類されるが、潜在的な機能障害は普通ニューロパシーに関連する神経性である 。しかし、動脈性又は神経性と動脈性との両方であるかもしれない。糖尿病の男 性のおおよそ半分は勃起機能不全を患っており、神経性インポテンツのケースの おおよそ半分は糖尿病患者である。

更に、勃起機能不全は、時々、一定の薬物、例えば、高血圧患者の血圧を減少さ せるために投与されたベーターブロッカ−や抑蕾若しくは心配事の治療のための 薬物、の副作用である。過剰のアルコール消費も勃起機能不全に結び付く。これ らの型の勃起機能不全は神経性又は心因性の機能不全の一部として認識されるか もしれない。

インポテンツを患ういずれの患者も、２以上の勃起機能障害の原因があるかもし れない。

インポテンツを治癒若しくは治療する多くの方法が公知である。心因性機能障害 の場合、心理学的カウシセリングは時々この機能障害を治癒させるのに有効であ る。心因性インポテンツのケースはしばしば一度若しくは数回勃起を誘発させる ことにより十分な勃起をすることができるんだということを患者に示すこととカ ウシセリングを結び付けることにより治癒されうる。

過剰アルコール消費が原因の機能不全は時々このような消費を減らすかやめるこ とにより治癒される。

機能不全が静脈漏出の理由のため治療できない稀なケースでは、静脈損傷部を修 復させるために外科的手術を普通行うことができ、そして、それにより、機能不 全を治癒させるか、もし静脈損傷部の修復後に勃起機能不全が残っているなら、 本発明のような薬理学的方法により機能不全を治療可能にさせる。

幾つかのケース、特に、機能障害が心因性又は神経性であり、重篤なアテローム 硬化症を伴わない場合では、パバベリン（平滑筋弛緩剤）又はフェノキシベンザ ミン（非特異性ブロッカ−および低血圧剤）を海綿体に注射することが膣に侵入 するに足る勃起をもたらすことが見いだされている。インポテンツの治療にパパ ベリンが現在広く使用されているが、パパベリンは、少なくとも部分的に重篤な アテローム硬化症か原因のインポテンツを解消するのには有効でない。

重篤なアテローム硬化症が機能障害の原因でないケースにおいても、フェントラ ミン（アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤）の海綿体内注射は、膣に侵 入するの足る勃起をもたらすが、しかし、パパベリンやフェノキシベンザミンの 海綿体内注射によりもたらされるよりも相当に短期間であり、満足のいく性交渉 が困難か不可能であるような短期間の勃起である。

ペニス移植もインポテンツを治療するのに広く使用されており、それにより、膣 に侵入するに足る勃起を物理的にもたらすことができる。近年、パパベリンの注 射が有効でないケースに特に移植が用いられ、それは、普通、重篤な動脈性イン ポテンツのケースである。

ニューロペプチド［ヒト・バソアクティブ・インテステイナル・ポリペプチド（ 以下ｆＶＩＰＪと称する）］は、正常男性（即ち、勃起機能不全を患っていない 男性）の勃起に関連すると思われる。正常男性に性的刺激を与えないで、２０μ ｇまでのＶｌ（２０μｇ／ｍｌの希釈）をその男性の海綿体に注射すると、勃起 ではないが、ペニスのわずかな膨張（わずかな膨張性）のみをもたらす。しかし 、視覚的な性的刺激、バイブレーションによる性的刺激、又は双方のタイプの刺 激を伴うとき、正常男性の海綿体に１μｇはどの少量のニューロペプチド（１μ ｇ／ｍｌの希釈）を注射すると、完全な勃起を容易にもたらす。ｌｆａｇｎｅｒ 氏及びＧｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇ氏のｆｏｒｌｄ　Ｊ、　Ｕｒｏｌ、　５．１７１ −１７２　（１９８７）を参照されたい。本発明以前は、一方では、（性的刺激 を伴うとき）インポテンツを患う男性の勃起を誘発するのに適切であるが、しか し、他方では、ＶＩＰの投与が原因となる全身性副作用（肌のほてりや低血圧） をできるだけ少なくするかなくするようなＶＩＰの用量を見いだされなかった。

性的刺激を伴う、ＶＩＰ単独では重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツ の男性には勃起を誘発しないことが知られている。

ヒト・ニューロペプチド［ペプチド・Ｎ−末端ヒスチジン・Ｃ−末端メチオニン アミド（以下ｒＰＨＭＪと称する］は、本発明以前では、性的刺激を伴って、勃 起を誘発できる物質として認識されていなかった。

パパベリンやフェノキシベンザミンでインポテンツを治療することは、しばしば プリアビスム（長期間、典型的には、２．３時間、時には２４時間以上勃起を持 続する）をもたらす。プリアピスムはこれらの薬剤で勃起機能不全を治療する重 大で有害な副作用である。幾らかの男性にもたらすかもしれない障害のほかに、 プリアビスムは普通疼痛をともなう不可逆的な勃起組織の損傷を与え、これを軽 減するため、放血や薬剤投与（例えば、アドレナリンのような交感神経作用薬の 注射）を必要とする。パパベリンの使用でたとえプリアビスムが起こらなくても 、このような使用は、注射後最初の２分程度の間痛みのある灼熱感を伴い、パバ ベリンの反復使用が望ましくない広い範囲の海綿体内線維症を起こす兆候がある 。更に、上で示したように、重篤なアテローム硬化症から起こるインポテンツは 、パパベリン、フェノキシベンザミン、フエントラミン又はフエントラミン併用 パパベリンでの治療が可能でない。

どのケースでも、フェノキシベンザミンは、その薬物の発癌性のため、インポテ ンツの治療に使用するのに適当でない。

ペニス移植でのインポテンツの治療も重大な欠点を伴う。この治療は外科的手術 が必要であり、ペニスの勃起組織の全体的な破壊を伴い、永久に正常な勃起を不 可能にする。

＆盟凶盟若 驚いたことに、性的刺激を伴ったＰＨＭの海綿体注射は重篤なアテローム硬化症 を原因としないインポテンツを患う男性の勃起を誘発するということが見いださ れた１、 更に、予期せず、重篤なアテローム硬化症を原因とするインポテンツが、ＶＩＰ 又はＰＨＭとアルファー・アトしたリン作動性効果遮断剤（例えば、フエントラ ミン又はブラゾンン等）とを併用して海綿体に注射し、性的刺激を伴わせること により有効に治療できるということが見いだされた。

本発明に従ってＶＩＰ又はＰＨＭで勃起を誘発すると、パバベリンで誘発される 際に伴うプリアピスム又は灼熱痛を伴わないという利点がある。

更に、アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤と併用してＶＩＰ又はＰＨＭ のいずれか又は双方を海綿体に注射すると、先ず、重篤なアテローム硬化症を原 因とするインポテンツを患う男性の勃起を誘発するための有効で外科的手術の必 要としない方法を与える。本発明のこの方法は、従来、重篤なアテロ−１え性イ ンポテンツを治療するのに知られている唯一の有効な手段であったペニス移植に 必要な外科的手術及びそれによりもたらされる組織破壊を避ける利点がある。

発明の詳細なｇΦ盃 本発明の態様の一面では、本発明は、実質的に神経性又は心因性のみのインポテ ンツを患うヒト・男性の勃起を誘発する方法を含み、この方法は、（Ａ）勃起誘 発有効量のＰＨＭを含有する生理学的に許容できる組成物を海綿体に注射するこ とにより前記男性に投与し、そして（Ｂ）該男性に性的刺激を与えることからな る。

本発明の態様の別の面では、本発明は、重篤なアテローム硬化症が原因のインポ テンツを患うヒト・男性の勃起を誘発する方法を含み、この方法は、（Ａ）（ｉ ）ＶＩＰ及びＰＨＭからなる群から選択されるニューロペプチド並びに（ｉｉ） アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤を含有する生理学的に許容できる組 成物を海綿体に注射することにより前記男性に投与し、そして（Ｂ）該男性に性 的刺激を与えることからなる。

本発明の態様の更に別の面では、本発明は、重篤なアテローム硬化症が原因でイ ンポテンツを患うヒト・男性の勃起を誘発するのに有効な組成物を含み、（Ａ） 該男性への前記組成物の海綿体注射による投与、及び（Ｂ）該男性の性的刺激に よるものであり、該組成物は海綿体注射によるヒト・男性へ投与するのに生理学 的に許容できるものでありかつ（ｉ）ＶＩＰ及びＰＨＭからなる群から選択され るニューロペプチド並びに（ｉｆ）アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤 を含有する。

本明細書中で「実質的に神経性又は心因性のみ」のインポテンツとは、実質的に 、神経性、心因性又は神経性と心因性との双方のみが原因のインポテンツの意味 である。これは、膣に侵入するのに足る勃起を不可能にする解剖学的不全（例え ば、ペニス又はペニスの実質的な部分の欠損）を原因とし７ないインポテンツ、 及び静脈漏出の理由で又は重篤な若しくは治療不可能なアテローム硬化症を原因 としないインポテンツを意味する。ヒト・男性が実質的に神経性又は心因性のみ のインポテンツを患っているか否かの決定は、多くの簡単にできる診断方法を使 用して当業界の通常の熟達者により容易に為される。従って、インポテンツを虫 う男性を、先ず、ペニス及び陰嚢の病理学的所見に異常があるかいなかに留意し ながら検診でき、それにより、膣に侵入するに足る勃起を不可能にする解剖学的 不全を検査し、、次いで、このような解剖学的不全がない場合、試験を受けて、 それにより、ペニスの静脈漏出又は重篤な治療不可能なアテローム硬化症を検査 できる。。

このような試験には、ペニス−腕血圧指数［ｐｅｎｏ−ｈｒａｃｈｉａｌ　ｂｌ ｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　１ｎｄｅｘ　（ＰＢＰＩ）］、ペニス動脈のドツプ ラー調査及びパパベリン試験等がある。

ＰＢＰＩはペニスの収縮期の血圧を両腕の一方で測定した収縮期の血圧で割った 値である。血圧は多くの標準的な方法のいずれかにより測定されつる。このよう にして、ペニスの収縮期の血圧は、弛緩状態のペニスの自由部の根元の回りに膨 張性の袖を巻き（該袖はそれを巻いた対象物にゲージから読み取り可能な種々の 圧をかけるのに使用されうる）、ドツプラー超音波プローブ（例えば、英国ＬＩ ｔｏｎ市、Ｈｕｎｔｌｅｉｇｈ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭｉｎｉ　Ｄｏｐｌ ｅｘ　０５００”のような８ＭＨｚプローブ）でペニス動脈の位置を決め、次い で、前記袖を膨張させ収縮させて、ドツプラー音が再現するときの圧力を確認す る。ドツプラー音が再現するときの圧力はペニスの収縮期の血圧である。男性の ペニス血圧は、ＰＢＰＩが〉０．８の場合に正常であるとされる。

ドツプラー調査に関して、ペニス海綿体の２本の動脈はドツプラ・−超音波プロ ーブを使用する前述の袖に離れた部位で調査する。、、２本の動脈の各々の機能 はＯｌｌ、２又は３の恣意的に選んだスケールを使用するドツプラー超音波によ り評価する。０は、機能が非常に不全で動脈を見つけ出すことができないことを 意味し、３は動脈が最大限のドツプラー音が観察されるのに十分であることを意 味する。。

パパベリン試験では、ペニスの自由部の根元に止血帯を巻き、締め付け、次いで 、患者を座らせた状態で、３０ｍｇのパパベリンを含有する生理食塩液又は燐酸 緩衝液のような生理学的に許容できる液体１１ｎ１をペニス海綿体に注射する（ 仙骨上部神経損傷又は心因性機能障害が原因のインポテンツと思われるヒトでは 、このケースでは高頻度でパパベリン誘発ブリアピスムが起こるので、１５ｍｇ のパバベリン投与のみでよい）。注射後５分で、止血帯を外し、ペニス海綿体動 脈の超音波ドツプラー調査を上述したようにし２て実施する。恣意的スケールで それらのうちの双方が３の場合、動脈の機能は正常であると認められる。ドツプ ラー調査後、約４　Ｑ　Ｈｚで約１．．２ｍｍの振幅でペニスをバイブレーショ ンに５〜１０分間かけ（例えば、デンマーク、Ｇｅｎｔｏｆｔｅ　、　Ｍｕｌｔ ｉｃｅｐｔ社のＶｉｂｒｅｅｔｏｒ”で実施）、次いで、勃起反応を評価した。

勃起反応は、立位でペニスと脚との間の角度が〉９０°の場合に完全な勃起硬度 、その角度が〉４５°であるが９０°以下の場合に半勃起硬度、そして、角度が ４５°以下の場合に充血腫脹若しくは反応なしとして分類する。

上述した「パパベリン試験」で使用されるパパベリンは、ＰＨＭ（約５０μｇ） 、又は、本発明の基礎をなす発見に基づく、ＶＩＰ　（約５０μｇ）と置き換え ることができるであろう。

膣に侵入するのに足る勃起を不可能にするような解剖学的機能障害はなく、ＰＢ ＰＩが〉領　８０であり、上述したようなパパベリン注射後のペニスの海綿体動 脈双方のドツプラー超音波調査で２又は３のスコアーを示し、上述したようなパ パベリンとバイブレーション後に完全な勃起硬度をもつ、インポテンツの男性は 、本明細書に使用した「実質的に神経性又は心因性のみ」のインポテンツを患っ ている。アテローム硬化症又は静脈漏出がこのようなインポテンツの一因である 可能性があり、多分、スコアーがパバベリン注射後の海綿体動脈の一方又１ｊ双 方のドツプラー調査で３未満である場合にアテローム硬化症が原因であるが、し かし、このようなインポテンツの静脈漏出またはアテローム硬化症のいずれかが 治療不可能ではな（、結果として、インポテンツの「実質的」因子でなく、この ようなアテローム硬化症がもしあっても「重篤」　（本明細書で「重篤なアテロ ーム硬化症」という用語が使用されているような）より軽度である。

ベーターブロッカ−のような薬物の副作用のインポテンツは本明細書では神経性 インポテンツであるとみなす。同様に、アルコール中毒又は過剰アルコール消費 のためのインポテンツは、本明細書の目的のため神経性又は心因性インポテンツ であるとみなす。従って、本明細書で使用される「実質的に神経性又は心因性の み」のインポテンツを患うとして本明細書に従って診断される男性は、たとえイ ンポテンツの根本原因が薬物の副作用、アルコール中毒又はアルコールの過剰消 費として認められるとしても、本発明の目的のため、実質的に神経性、心因性又 は神経性若しくは心因性の双方のみのインポテンツを患っているとみなす。

本明細書で示す「重篤なアテローム硬化症が原因」のインポテンツは、少なくと も部分的に「重篤」なアテローム硬化症が原因のインポテンツであるが、しかし 、膣に侵入するに足る勃起を不可能にするであろう解剖学的機能障害と関連せず 、静脈漏出の理由で治療不可能でなく、神経性又は心因性因子による一部となり つるが、本明細書の句の意味の範囲内の［実質的に神経性又は心因性のみ」でな いことを意味する。

本明細書では、「重篤」なアテローム硬化症は「治療不可能」なアテローム硬化 症と区別される。治療不可能なアテローム硬化症では、ペニスの動脈が非常に重 大に遮断されているので、薬学的なインポテンツの治療が、膣に侵入するのに足 る勃起を誘発するのに有効であることができないであろう。一般に、約０．６０ 未満のＰＢＰＩであり、海綿体側動脈のドツプラー調査（上述したようなパパベ リン注射後）でスコアー〇でかつパパベリン注射とバイブレーション後完全な勃 起硬度よりも少ない硬度の男性は「治療不可能」なアテローム硬化症が原因のイ ンポテンツであろう。

本明細書中で示す「治療不可能」な静脈漏出が原因のインポテンツとは、外峯手 術的に静脈漏出を修復することにより直すことができるかもしれないが、静脈漏 出のため、薬学的に有効に治療できないインポテンツを意味する。インポテンツ が静脈漏出の理由で治療できないか否かを確認するために幾つかの方法がとれる 。治療不可能な静脈漏出がインポテンツの原因か否かを確認する一方法はカバノ ソメトリ−（ｃａｖｅｒｎｏｓｏｍｅｔｒｙ）、場合により、カッくノソグラフ イ−（ｃａｖｅｒｎｏｓｏｇｒａｐｈい装備のカバノソメトリーによる。例えば 、Ｄｅｌ、ｃｏｕｒ氏等、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１６１．７９９（１９８６）： 　Ｐｏｒｓｔ氏等、Ｊ、　０ｒａ１．１３７．１１６３（１９８７）；　Ｌｕｅ 氏等、Ｊ、　Ｕｒｏｌ、　１３７．８２９（１９８７）を参照されたい。カバノ ソメトリーは、６０ｍｇのパパベリン（１ｍｌの生理食塩液中の）の海綿体注射 の前後の両方で海綿体内の圧力（プロ・ンターにより記録される）を測定するた めに１９ケージ針を通して一方の海綿体に、他方の海綿体に挿入された２１ゲー ジ針で生理食塩液の注入を使用して為すことができる。勃起を誘発し維持するの に必要な注入速度を測定する。勃起を維持するのに必要な注入速度がパパベリン の投与前に５０ｍ１／分より大きく、ノ＜ノ々ベリンの投与後に１５ｍ１／分よ りも大きい場合、治療不可能な静脈漏出が存在する。ノ（バベリン注射前約１０ ０ｍ１／分よりも小さく、パバベリン注射後約５０ｍ１／分よりも小さい流量で 勃起が達成されつる限り、カバノソメトリーを使用して、漏出に関連する静脈損 傷部を見つけだすことが可能であり、それにより、カッくノソメトリーに基づく 診断を確認し、漏出の外科的手術の治療が可能であることについての情報を与え る。カバノソグラフイーでは、６０ｍｇのパノくベリン（生理食塩液１ｍｌ中の ）の注射の前後の両方で、Ｘ線照射の間勃起が維持される流量で海綿体に（例え ば、１９ゲージの針を通して）コントラスト・メジウムを注入しなからペニスを Ｘ線照射する。この方法に適当な多くのコントラスト・メジウムが当業界で入手 できる。これらは典型的にはヨウ素化化合物の水溶液であり、約１８０ｍｇ／ｍ １〜約３６０ｍｇ／ｍ＋のヨウ素を与える。例には、０ｍｎ１ｐａｑｕｅ　２４ ．ＯＴＭ［米国、ＮｅＷＹｏｒｋ、　Ｎｅｗ　ＹｏｒｋのＶｉｎｔｈｒｏｐ　Ｐ ｈａｒａ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により市販されている２４０ｍｇ／ｍｌのヨ ウ素を与えるイオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ）の溶液］及びＩｏｐａｍｉｒｏ ”　［スエーデン、ＧｏｔｅｂｏｒｇｌＡｓｔｒａ　Ｍｅｄｉｔｅｅ社により市 販されている３００ｍ、ｇ／ｒｎ＋のヨウ素を与えるイオパミドール（ｉｎｐａ ｍｉｄｏｌ）の溶液〕がある。典型的には５０〜１００ｍ１のコントラスト・メ ジウムを各Ｘ線に使用する（即ち、パパベリンの注射前、次いで、注射後）。カ バノソメトリー及び力／（ノソグラフィーでは、３０ｍｇのパパベリン（生理食 塩液１ｍｌ中の）をノくイブレーションによる刺激を併用して６０ｍｇのパパベ リン（生理食塩液１ｍｌ中の）の代わりに使用できる。

本明細書中で言及する「海綿体」注射とは、ペニスのどちらかの海綿体に注射す ることである。このような注射は、いずれかの慣用的な注射手段［例えば、皮下 注射用シリンジ及び針又は類似の器具（例えば、米国、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ、 　Ｐｒ１ｎｃｅｔ。

ｎの５ｑｕｉｂｂ−Ｎｏｖｏ社により市販されているＮｏｖｏｌｉｎＰｅｎＴＭ 等）コにより、勃起が誘発される男性が自分自身で注射することによるか又は勃 起が誘発される男性に他のヒト（例えば、性交渉の相手又は医師）が注射するこ とにより実施する。

勃起を誘発するのに足る量の活性成分を含有する単回用量は海綿体に一度に（ａ ｓ　ａ　ｂｏｌｕｓ）投与される。好ましくは、細く（例えば、２６ゲージ〜２ ８ゲージ）短い（１０ｍｍ〜１３ｍｍ）皮下注射針を使用する。典型的には、１ ２ｍｍ。

２７ゲージの針を使用する。

「ｖＩＰＪはヒト・バソアクティブ・インテステイナル・ペプチド、即ち、公知 の、２８−アミノ酸、カルボキシ−末端アミド化ニューロペプチドを意味する。

ｒＰＨＭＪはペプチド・Ｎ−末端ヒスチジン・Ｃ−末端メチオニンアミド、即ち 、公知の、２７−アミノ酸、カルボキシ−末端アミド化、ヒト・ニューロペプチ ドを意味する。イトー氏等のＮａｔｕｒｅ　３０４．５４７−５４９（１９８３ ）を参照されたし）。

組成物中のＶＩＰ又はＰＨＭの言及は、該組成物がポリペプチドの酸付加塩で調 製された場合、ポリペプチドの酸付加塩ではなくて、ポリペプチドのことである 多（の化合物が薬学業界で、アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤である ことが知られており、これらの化合物の全てが本明細書中で使用されてしするよ うに「アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤」という用語により理解され る。例えば、Ｗｅｉｎｅｒ氏の「アドレナリン産出神経を抑制しアドレナリン受 容体を遮断する薬物（Ｄｒｕｇｓ　ｔｈａｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔ　Ａｄｒｅｎｅｒ ｇｉｃ　Ｎｅｒｖｅｓ　ａｎｄ　Ｂｌｏｃｋ　Ａｄｒｅｎｅｒｇｉメ@Ｒ ｅｃｅｐｔｏｒｓ）Ｊ　Ｇｏｏｄｍａｎ氏及びＧｉ１ｍａｎ氏編集、Ｔｈｅ　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅ窒■ ｓｕｔｉｃｓ、　ＭａｃＭｉｌｌａｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、発行、米 国、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　６ｔｈ　ＥпB 、　ｐ、　１７９（１９８０）を参照されたい。アルファー・アドレナリン作動 性効果遮断剤には、とりわけ、フェントラミン及びプラゾシンがある。本発明で 使用するのに好適なフエントラミンの形態はフェントラミンクロリド及びフェン トラミンメシレートである。本発明で使用するのに好適なプラゾシンの形態はプ ラゾシンクロリドである。別記しないかぎり、本明細書で言及する組成物中のア ルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤は、該遮断剤の全てが塩化物塩として 存在し、た場合、該遮断剤そのものが組成物中に有することである。

本明細書で「生理学的に許容できる組成物」とは、ペニスに海綿体注射すること により投与するのに生理学的に適している水溶液を意味する。従って、水、ＶＩ Ｐ又はＰＨＭ（又は両方）、及び、多分、アルファー・アドレナリン作動性効果 遮断剤も、に加えて、かかる組成物は生理学的に許容できる緩衝剤、塩、防腐剤 等を生理学的に許容できる濃度で含有できる。生理学的に許容できる組成物は、 好ましくは、海綿体注射により投与されるとき滅菌状態でありうる。本発明の方 法に使用する生理学的に許容できる組成物の中には生理食塩液又は燐酸緩衝液が あり、その中にＶＩＰ若しくはＰＨＭ又はこれらの双方（場合により、非毒性塩 の形態）が、そして多分アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤も（場合に より、非毒性塩も）溶解される。本発明では、このような生理学的に許容できる 組成物は非刺激性の防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウムも０．０５％（Ｗ／ ｖ）〜０．２％（ｗ／ｖ）で含有できる。当業者が了解するように、本発明の方 法に使用するのに生理学的に許容できる組成物には、ＶＩＰ、ＰＨＭ及びアルフ ァー・アドレナリン作動性効果遮断剤の多くの非毒性塩、とりわけ、クロリド、 プロミド、アセテート、サルフェート、及びメシレート塩を含む塩が使用できる 。

本明細書で、組成物の一部である物質に関連して「本質的に・・から構成される 」という用語の使用は、該物質が勃起を誘発するのに生理学的に活性がある組成 物中の唯一のものを意味するが、しかし、勃起を誘発するのに生理学的に活性で ない、水、緩衝液、塩、防腐剤等のその他の物質も組成物中に存在できることを 意味する。

本発明に従う方法に使用するための組成物の調製方法は熟達者に容易に明らかに なるであろう。従って、滅菌した、薬学的に活性な物質（ＶＩＰ若しくはＰＨＭ 、アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤）を単に滅菌水溶液に所望の濃度 に溶解させるのみであり、該水溶液はその組成物が調製されるその他の物質から 構成される。組成物のペプチド又はペプチド類、及びアルファー・アドレナリン 作動性効果遮断剤（存在する場合）を水溶液と合わせ組成物を作り、直ちにそれ を投与するか、所望の時間後にそれを投与する。しかし、溶液状態でのフェント ラミンの不安定性のため、フエントラミンを含有させる組成物は該組成物を投与 する直前にフェントラミン（又はその塩）を添加することにより調製すべきであ る。もし組成物がそれが使用される数時間よりも前に調製される場合、その組成 物は、望ましくは、ベンザルコニウム塩、クレゾール等の当業界で了解されてい るような防腐剤を含有し、そして、好ましくは、使用まで約り℃〜約５℃の温度 に保持する。

望ましくは、本発明の方法で使用する組成物の単回用量は約０．ｉｍｌ〜約５ｍ 約５容ｌであり、好ましくは、約１ｍｌである。従って、このような組成物中の ペプチド（類）及び遮断剤（存在する場合）の濃度は、望ましくは、投与のため に意図する量のペプチド（類）及び遮断剤（存在する場合）を含有する単回用量 の容量にする。このような容量範囲は約０．１ｍｌ〜ｍｌ〜ｌである。上で示し たように、本発明の組成物の単回用量により勃起が誘発される。

本発明の方法の一部として、性的刺激は勃起機能不全を患っていない正常な男性 に勃起を誘発しうるいずれかの形態の性的刺激である。性的刺激は、本発明に従 って勃起が誘発される男性と、別のヒトとの間の性交渉の過程で起こるものであ ることができ、又は別のヒトとの性交渉以外であることができる。性的刺激の方 法の例には、生殖器又はその他の身体の性感部位の性感帯に触れたり性欲を刺激 するように巧みに操ったりしたり、ポルノフィルムやその他の形態の性感を刺激 するショーや展示物のような視覚的刺激を与えたり、又は約３ＱＨｚ〜約１０Ｑ 　Ｈｚで約１ｍｍ〜約５ｍｍの振幅でペニスにバイブレーション刺激を与える［ 例えば、ｖｉｂｒｅｃｔｏｒシステム（デンマーク、Ｇｅｎｔｏｆｔｅ、　Ｍｕ ｌｔｉｃｅｐｔ社）の装置のようなバイブレーション装置のテーブル上にペニス を載せることにより刺激を与えることができる）方法を単独で行ったり組み合わ せて行ったりすることがある。

性交渉以閉でインポテンツの男性に勃起を誘発、例えば、心因性インポテンツを 患う患者に医者が勃起を誘発する際の、好適な性的刺激方法にはポルノフイルム のような視覚的刺激を与え、同時に、振動数約３０Ｈｚ〜約６０Ｈｚ　（普通は 約５０Ｈｚ）で振幅約１ｍｍ〜約２．５ｍｍ（普通は約２．２ｍｍ）にセットし たＶｆｂｒｅｃｔｏｒシステム等でペニスにバイブレーション刺激を与えること がある。

性的刺激は本発明に従う海綿体注射の前又は後に開始できる。注射後の刺激の開 始の場合、本発明に従う注射により投与する組成物中のニューロペプチド（類） 及びアルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤（存在する場合）の薬学的効果 と性的刺激の刺激効果との顕著な重複があることを確保するために５〜１０分内 に開始するのが好ましい。刺激が注射前又は注射後に開始されるか否かにかかわ らず、少なくとも腟に侵入するに足る勃起が起こるまで刺激を継続するのが好ま しい。

本発明の方法を実施する際に、約１分〜約１５分間（好ましくは約５分〜１０分 間）、ペニスの根元の近く及び根元と海綿体に注射する点との間を、勃起を誘発 するのに活性な注射液体の成分が勃起誘発効果を発揮できる前に海綿体から該液 体が損失するのを制限するために、締め付けるのが好ましい。この締め付けは、 注射した液体及びその中の薬学的に活性な物質の全身循環への放出を遅らせるた めに、止血帯、袖、ゴムバンド等のような当業界で公知のいずれかの手段又は手 でさえ実施できる。

医師の指示のもとに、本発明の組成物が使用され且つ本発明の方法が実施される ことを意図している。

インポテンツを患う男性に腟に侵入するに足る勃起を誘発させるのに最も適当な ＶＩＰ若しくはＰＨＭ、及びアルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤（存在 する場合）の用量は、インポテンツをもたらす機能障害の種類、年齢、一般的な 医学的状態、及びその男性の心臓血管系の状態、並びに、充分な勃起を悪くする 可能性のある、ベーター・ブロッカ−のような薬物でその男性が治療されている か否かにいくらか依存して変動しうる。いずれのケースでも、熟達した医師は、 本発明に従って、男性の勃起を誘発するために、ＶＩＰ又はＰＨＭの適切な用量 、及びＶＩＰ又はＰＨＭと併用して投与しようとするアルファー・アドレナリン 作動性効果遮断剤（存在する場合）の適切な用量を容易に決定できるであろう実 質的に神経性又は心因性のみのインポテンツを患う男性の勃起を誘発するために 、約１０−１５μｇ〜約４５−５０μｇの範囲、最適には約３０μｇのＰＨＭの 用量が優れている。一方、性的刺激を併用するときは、このようなインポテンツ を患う実質的に全ての男性は、生理学的に許容できる希釈物中に３０μｇの用量 の海綿体注射で腟に侵入するのに足る勃起に到達しうる。そして、多くのものが １０μｇはどの低い用量でこのような勃起に到達しつる。他方、約６０μｇより 多く投与しても利点はない。

予期しないで、ＰＨＭは同じ用量でＶＩＰよりも薬学的効果をいくらか長く持続 することが見いだされた。従って、ＶＩＰと同じ効果を達成するのにＶＩＰより も低い用量でＰＨＭを使用でき、結果として、ＶＩＰの高用量（約４０μｇを超 える）が勃起を誘発するのに使用するときにしばしば観察される副作用（低血圧 、脈拍数の増加、顔や体のほてり）の程度を、より低い用量で使用するＰＨＭを ＶＩＰの代わりに使用するとき減少できることが期待できる。

約１ｍｌの用量容量が都合のよいことが見いだされている。

実質的に神経性又は心因性のみのインポテンツを患う男性に勃起を起こさせるた めに本発明の方法を実施するための好適な組成物は、生理食塩液１　ｍ、　Ｉ中 にＰＨＭを３０μｇ含有する溶液であり、溶液中でＰＨＭが勃起を誘発するのに 薬学的に活性な唯一の物質である。好ましくは、好適な組成物の１ｍｌを、ペニ スの根元を止血帯で締め付けながら、一度に（ａｓ　ａ　ｂｏ］、ｕｓ）海綿体 に注射することにより投与する。注射後約５〜１０分で、締め付けを解き、止血 帯を解く前にまだ開始していない場合、性的刺激を開始する。典型的にはそれか ら５分以内に腟に侵入するのに足る勃起を起こす。プリアビスムは起こらない、 。

重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツを患う男性に勃起を誘発するのに 、ＶＩＰＳＰＨＭ又はＶＩＰ及びＰＨＭの混合物のみでは有効でない。しかし、 性的刺激と併用した場合、ニューロペプチド類の一方（又は双方の混合物）とア ルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤とを併用しての海綿体注射による投与 は重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツを患う男性に腟に侵入するのに 足る勃起を誘発するのに効果的である。

重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツを患う男性に、本発明に従って、 勃起を誘発するのに、実質的に神経性または心因性のみのインポテンツを患う男 性に勃起を誘発するためにＰＨＭを、本発明に従って、使用するのと本質的に同 じ手順に従う。従って、ＶＩＰ若しくはＰＨＭのうちの一種又はそれらの混合物 とアルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤とからなる約０．１ｍ、Ｉ〜約５ ｍｌ、好ましくは約１ｍｌの生理学的に許容できる組成物を、性的刺激の間又は その開始前に、一度に（ａｓ　ａ　ｂｏｌｕｓ）海綿体注射により投与し、好ま しくは注射後ペニスの根元を約１分〜約１５分（好ましくは、約５〜１０分）締 め付ける重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツを患う男性に勃起を誘発 するために本発明の方法に使用するための本発明の組成物では、勃起を誘発する ために予じめ決めた量の組成物を海綿体注射する際に、ＶＩＰ及びＰＨＭは共に 、約１０μｇ〜約１００μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜約７０　ｔｔ　ｇの ニューロペプチドが投与されるような濃度で存在しつる。このような組成物にＶ ＩＰを使用するときは、副作用をできるだ（プ少なくするために、約６０μｇ未 満のＶＩＰを投与するのが好ましい。殆どのケースでは、３０μｇのＶＩＰ又は ＰＨＭ（アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤と併用して）が重篤なアテ し】−ム硬化症が原因のインポテンツを患う男性に腟に侵入するのに足る勃起を 誘発するのに適切であることが見いだされた。従って、本発明に従う典型的な組 成物は、その１ｍｌが重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツを患・う男 性に勃起を誘発するために海綿体（ご注射することにより投与されるが、約１０ μｇ／ｍ１〜約１１００Ｉ１／ｍ１、より好ましくは約３０μｇ／ｍｌのＶＮＰ 又はＰＨＭ（又はＶＩＰとＰＨＭとの双方を一緒に）をアルファー・アドレナリ ン作動性効果遮断剤と併用して生理食塩液中に含有しうる。

このような組成物中のアルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤の濃度は、ア テローム硬化症の重篤度、遮断剤の強さに、そして、勃起を誘発するのに投与さ れる組成物の容量に依存しつる。フェントラミンでは、勃起を誘発するのに、約 ５０μｇ〜５０００μｇ（そして好ましくは約２０００μｇ）が投薬されるよう に濃度を調節すべきである。プラゾシンでは、約５μｇ〜約１５００μｇ（そし て典型的には約１００μｇ）が投薬されるように濃度を調節すべきである。熟達 者は、高血圧を下げるアルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤の関連する強 度から、重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツを患う男性に本発明に従 って勃起を誘発するのに必要なフェントラミン及びプラゾシンの用量を、そして 必要なその他のいずれかのアルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤（単独で 又はその他のものと併用して）を容易に理解できるであろう。勿論、公知の用量 から、本発明に従う組成物中の濃度を容易に決定できる。

重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツを患う男性に勃起を誘発するのに 有効なＶＩＰとフェントラミンとの三種の組み合わせが見いだされた。即ち、３ ０μｇのＶＩＰと５００μｇのフエントラミン、３０μｇのＶＩＰと１０００μ ｇのフェントラミン、及び３０μｇのＶＩＰと２０００μｇのフエントラミンで ある。

本明細書中で記載したすべての容量及び容量−依存濃度は２５℃におけるもので あることを予定している。

本発明を本明細書中にいくらか特徴を記載したが、熟達者は記載されそして請求 された通りの本発明の精神内であると記載したことの変動と修正の真価を認める であろう。このような変動と修正が次に示す請求の範囲により包含されるべきで あることを目的とする。

国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．実質的に神経性又は心因性のみのインポテンツを患うヒト男性に、腟に侵入 するに足る勃起を誘発する方法であって、該方法は、（Ａ）生理学的に許容でき る溶液中の勃起誘発有効量のＰＨＭを海綿体内注射により前記男性に投与し、（ Ｂ）この男性に性的に刺激することからなる、前記方法。
2. ２．前記男性に投与される生理学的に許容できる溶液の容量は０．１ｍｌ〜５ｍ ｌであり、生理学的に許容できる溶液は１０μｇ〜６０μｇ（両端の量を含む） のＰＨＭを含有する、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．重篤なアテローム硬化症が原因のインポテンツを患うヒト男性に、膣に侵入 するに足る勃起を誘発する方法であって、該方法は、　（Ａ）（ｉ）１５μｇ〜 ６０μｇ（両端の量を含む）のＶＩＰ及びＰＨＭからなる群から選択されるニュ ーロペプチド並びに（ｉｉ）該ニューロペプチドと併用して投与するときに勃起 を誘発するのに有効な用量のアルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤を含有 する生理学的に許容できる溶液を海綿体内注射により前記男性に投与し、（Ｂ） この男性に性的に刺激することからなる、前記方法。
4. ４．前記ニューロペプチドがＶＩＰである請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．前記ニューロペプチドがＰＨＭである請求の範囲第３項に記載の方法。
6. ６．前記注射される生理学的に許容できる組成物の量が０．１ｍｌ〜５ｍｌ（両 端の量を含む）であり、前記アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤が０． １ｍｇ〜５ｍｇ（両端の量を含む）用量のフェントラミン及び０．０１ｍｇ〜１ ｍｇ（両端の量を含む）用量のプラゾシンからなる群から選択される請求の範囲 第４項に記載の方法。
7. ７．前記注射される生理学的に許容できる組成物の量が０．１ｍｌ〜５ｍｌ（両 端の量を含む）であり、前記アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤が０． １ｍｇ〜５ｍｇ（両端の量を含む）用量のフェントラミン及び０．０１ｍｇ〜１ ｍｇ（両端の量を含む）用量のプラゾシンからなる群から選択される請求の範囲 第５項に記載の方法。
8. ８．前記アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤がフェントラミンである請 求の範囲第６項に記載の方法。
9. ９．前記アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤がフェントラミンである請 求の範囲第７項に記載の方法。
10. １０．注射後１分〜１０分間、男性のペニスの根元と注射したペニスの部位との 間を締め付ける、請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の方法。
11. １１．男性の性的刺激がこの男性と別のヒトとの間の性交渉中の性的刺激である 請求の範囲男性に１０項に記載の方法。
12. １２．男性の性的刺激がペニスのバイブレーションとそれと同時の視覚的性的刺 激による請求の範囲第１０項に記載の方法。
13. １３．ヒト男性への海綿体注射により投与するための生理学的に許容できる組成 物であって、（ｉ）ＶＩＰ及びＰＨＭからなる群から選択されるニューロペプチ ド及び（ｉｉ）アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤を、重篤なアテロー ム硬化症が原因のインポテンツを患うヒト男性に対する海綿体注射により該組成 物を投与しかつ該男性に性的刺激を加えると膣に侵入するのに足る勃起を該男性 に誘発するのに有効な濃度で含有する前記組成物。
14. １４．ニューロペプチドの濃度が５μｇ／ｍｌ〜５００μｇ／ｍｌ（両端の量を 含む）である請求の範囲第１３項に記載の組成物。
15. １５．ニューロペプチドがＶＩＰである請求の範囲第１４項に記載の組成物。
16. １６．ニューロペプチドがＰＨＭである請求の範囲第１４項に記載の組成物。
17. １７．前記アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤が２０μｇ／ｍｌ〜２０ ｍｇ／ｍｌ（両端の量を含む）濃度のフェントラミン及び２μｇ／ｍｌ〜１０ｍ ｇ／ｍｌ（両端の量を含む）濃度のプラゾシンからなる群から選択される請求の 範囲第１５項に記載の組成物。
18. １８．前記アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤が２０μｇ／ｍｌ〜２０ ｍｇ／ｍｌ（両端の量を含む）濃度のフェントラミン及び２μｇ／ｍｌ〜１０ｍ ｇ／ｍｌ（両端の量を含む）濃度のプラゾシンからなる群から選択される請求の 範囲第１６項に記載の組成物。
19. １９．前記アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤がフェントラミンである 請求の範囲第１７項に記載の組成物。
20. ２０．前記アルファー・アドレナリン作動性効果遮断剤がフェントラミンである 請求の範囲第１８項に記載の組成物。