NO307498B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av et preparat for behandling av impotens hos menn - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for behandling av impotens hos menn.

Preparatet fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse er egnet for indusering av penile ereksjoner hos menn som lider av impotens.

Erektil insuffisiens, i den utstrekning at vaginal penetrasjon ikke er mulig, vanlig benevnt "impotens" ansees å påvirke omtrent 12 % av voksne menn under 45 år, omtrent 2 0 % av menn med alder 60 år, og omtrent 55 % av menn med alder 75 ar.

Et antall andre årsaker til erektil insuffisiens enn anatom-iske mangler i penis eller skrotum som forhindrer en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon er blitt identifisert. Hos noen menn er den erektile dysfunksjon psykologisk (pga. f.eks. angst eller depresjon) uten noen synlig somatisk eller organisk mangel. Slik erektil dysfunksjon benevnes "psykogen". Omtrent 15 til 20 % av tilfellene av impotens er psykogene.

I andre tilfeller er den erektile dysfunksjon assosiert med aterosklerose av arteriene som fører blod til penis. Slik dysfunksjon betegnes som "arteriogen" eller "aterosklerotisk". Omtrent 40 til 60 % av tilfellene av impotens er arteriogene.

I andre tilfeller, hvor dysfunksjonen betegnes som "venøs lekkasje" eller "abnorm tømming" er der lekkasje fra venene i penis slik at tilstrekkelig trykk for en ereksjon hverken kan oppnås eller opprettholdes, særlig hvis i tillegg, som ofte iakttatt, der også er noen arteriogen dysfunksjon hvorved tilførsel av blod til penis nedsettes. I ytterligere tilfeller er dysfunksjonen assosiert med en nevropati, eller skyldes nerveskader som skriver seg fra f.eks. kirurgi eller hofteskade, i nervesystemet som påvirker penis. En slik dys funksjon betegnes som "nevrogen". Omtrent 10 til 15 % av tilfellene av impotens er nevrogene.

På grunn av den høye forekomst av erektil insuffiens blant diabetikere, særlig blant dem med insulinavhengig diabetes mellitus, klassifiseres erektil dysfunksjon hos diabetikere ofte som "diabetogen", selv om den underliggende dysfunksjon vanlig er nevrogen assosiert med nevropati, men kan være arteriogen eller både nevrogen og arteriogen. Omtrent halvparten av diabetiske menn lider av erektil insuffiens og omtrent halvparten av tilfellene av nevrogen impotens er hos diabetikere.

Videre er erektil insuffiens noen ganger en bivirkning av visse medikamenter som S-blokkere, tilført for å redusere blodtrykk hos personer som lider av hypertensjon, eller medikamenter for behandling av depresjon eller angst. Høyt alkoholforbruk har også vært forbundet med erektil insuffiens. Disse former av erektil insuffisiens kan betraktes som en undergruppe av nevrogen eller psykogen insuffisiens.

I ethvert individ som lider av impotens kan det være mer enn en grunn til erektil dysfunksjon.

Et antall metoder for å helbrede eller behandle impotens er kjent. I tilfeller av psykogen dysfunksjon er psykologisk rådgivning enkelte ganger effektiv for å helbrede dysfunksjonen. Et tilfelle av psykogen impotens kan ofte helbredes ved rådgivning koblet med at pasienten vises at han er i stand til å ha en full ereksjon ved å indusere en ereksjon en eller et fåtall ganger i pasienten.

Insuffisiens som skyldes for stort alkoholforbruk helbredes enkelte ganger ved å redusere eller eliminere slikt forbruk.

I de sjeldne tilfeller hvor insuffisiens ikke kan behandles pga. venøs lekkasje, kan kirurgi vanlig anvendes for å reparere den venøse lesjon og derved enten helbrede insuffisiensen eller, hvis der er tilbake en erektil insuffisiens etter reparasjon av den venøse skade, gjøre at insuffisiensen kan behandles med en farmakologisk metode, som f.eks. under anvendelse av preparatet fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. 1 noen tilfeller, særlig hvor dysfunksjonen er psykogen eller nevrogen og alvorlig aterosklerose ikke er involvert, er injeksjon av papaverin, et glatt muskel-relakserende middel, eller fenoksybenzamin, som er en ikke-spesifikk blokker og hypotensivt middel, i et corpus cavernosum funnet å bevirke en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon. Papaverin blir nå hyppig anvendt for behandling av impotens, selv om papaverin er ineffektivt for å overvinne impotens som i det minste delvis skyldes alvorlig aterosklerose.

Også i tilfeller hvor alvorlig aterosklerose ikke er en grunn til dysfunksjonen, bevirker intrakavernosal injeksjon av fentolamin, en a-adrenergisk blokker, en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon, men denne har betraktelig kortere varighet enn den som bevirkes ved intrakavernosal injeksjon av papaverin eller fenoksybenzamin og har så kort varighet at tilfredsstillende seksuelle relasjoner er vanskelige eller umulige.

For å behandle impotens anvendes også ofte penile implantater, hvorved en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon kan bevirkes mekanisk. I de senere år har implantater særlig vært anvendt i tilfeller hvor injeksjoner av papaverin er ineffektive, som ved vanlige tilfeller av alvorlig aterogen impotens.

Nevropeptidet benevnt "vasoaktivt intestinalt peptid" (i det følgende omhandlet som "VIP") tenkes å være assosiert med ereksjoner hos normale menn (dvs. menn som ikke lider av erektil insuffisiens) . Injeksjon av opp til 20/im VIP (ved 2 0/xg/ml fortynningsmiddel) i et corpus cavernosum hos en vanlig mann, uten at mannen underkastes seksuell stimulering, bevirker bare svak svelling (svak oppsvulming) av penis, men ikke en ereksjon. I forbindelse med visuell seksuell stimu lering, seksuell stimulering ved vibrasjon, eller begge typer av stimulering, letter imidlertid så lite som 1 ;xg av nevropeptid (i 1 fig/ ml fortynningsmiddel) injisert i corpus cavernosum hos en vanlig mann full ereksjon. Se for dette Wagner og Gerstenberg, World J. Uroi. 5, 171 - 172 (1987). Før den foreliggende oppfinnelse ble doser av VIP som på den ene side er tilstrekkelig (i sammenheng med seksuell stimulering) for å indusere ereksjoner hos menn som lider av impotens, men som på den annen side minimaliserer eller unngår systemiske bivirkninger som skyldes tilførselen av VIP (som rødming av huden og hypotensjon) ikke identifisert. Det er kjent av VIP alene, koblet med seksuell stimulering, ikke induserer ereksjoner hos menn som er impotente pga. alvorlig aterosklerose.

Det humane nevropeptid, peptid N-terminalt hestidin C-terminalt metioninamid (i det følgende omhandlet som "PHM") har før den foreliggende oppfinnelse ikke vært identifisert som en substans som sammen med seksuell stimulering er i stand til å indusere ereksjoner.

Behandling av impotens med papaverin eller fenoksybenzamin resulterer ofte i priapisme, en fastlåsing av en ereksjon i en lengre tidsperiode, typisk noen timer og enkelte ganger mer enn 24 timer. Priapisme er en alvorlig, skadelig bivirkning ved behandling av erektil insuffisiens med disse medikamenter. Utover den uleilighet som dette kan bevirke hos noen menn, er priapisme vanlig smertefull, skader irreversibelt erektilt vev og krever for avhjelping blødning eller farmakologisk intervensjon (f.eks. injeksjon av et sympatomimetisk middel som f.eks. adrenalin). Selv om priapisme ikke opptrer med bruk av papaverin, er slik bruk assosiert med en smertefull, brennende følelse i de omtrent to første minutter etter injeksjonen og der er indikasjoner at gjentatt bruk av papaverin bevirker uønsket, sterk intrakavernøs fibrose. Videre, som indikert i det foregående, kan impotens som skyldes alvorlig aterosklerose ikke underkastes behandling med papaverin, fenoksybenzamin, fentolamin eller papaverin sammen med fentolamin.

I alle fall er fenoksybenzamin ikke egnet for bruk ved behandling av impotens pga. dette medikamentets karsinogenisitet.

Behandling av impotens med penile implantater medfører også alvorlige ulemper. Slik behandling krever kirurgi og medfører total ødeleggelse det erektile vev i penis og forhindrer normal ereksjon for alltid.

Det er nå funnet at PHM, etter intrakavernosal injeksjon koblet med seksuell stimulering, overraskende induserer ereksjoner hos menn som lider av impotens som ikke er bevirket av alvorlig aterosklerose.

Det er videre funnet at impotens, som bevirkes av alvorlig aterosklerose, overraskende kan behandles effektivt ved intrakavernosal injeksjon av VIP eller PHM i kombinasjon med en a-adrenergisk blokker, som fentolamin eller prazosin og koblet med seksuell stimulering.

Induksjon av en ereksjon med VIP eller PHM medfører fordelaktig ikke priapisme eller den brennende smerte som er forbundet med slik induksjon med papaverin.

Videre gir intrakavernosal injeksjon av enten den ene eller begge av VIP og PHM i kombinasjon med en a-adrenergisk blokker den første effektive, ikke-kirurgiske fremgangsmåte for indusering av ereksjoner hos menn som lider av impotens som skyldes alvorlig aterosklerose. Denne metoden unngår fordelaktig den kirurgi som er nødvendig for, og den ødeleggelse av vev som bevirkes ved, penile implantater som er de eneste hittil kjente effektive midler for behandling av alvorlig aterosklerotisk impotens.

En metode for indusering av en ereksjon hos en mann som lider av impotens, som er hovedsakelig bare nevrogen eller psykogen, omfatter tilførsel til mannen ved intrakavernosal injeksjon av et fysiologisk tålbart preparat omfattende en effektiv ereksjoninduserende mengde av PHM, og at mannen stimuleres seksuelt.

En metode for indusering av en injeksjon hos en mann som lider av impotens, som skyldes alvorlig aterosklerose, omfatter tilførsel til mannen ved intrakavernosal injeksjon av et fysiologisk tålbart preparat omfattende (i) et nevropeptid valgt fra gruppen bestående av VIP og PHM og (ii) en a-adrenergisk blokker, og at mannen stimuleres seksuelt.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for behandling av impotens hos menn, som er kjennetegnet ved at den omfatter å blande 10/xg til 60 fig av et nevropeptid valgt fra vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) eller peptid-histidinmetionin (PHM) og mellom 50 fig og 5000 \ ig fentolamin eller mellom 5/zg og 1500 fig prazosin i et volum på 0,1 til 5 ml av en fysiologisk tålbar bærer.

Preparatet fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er effektivt for å indusere en ereksjon hos en mann som lider av impotens som skyldes alvorlig aterosklerose, etter tilførsel av preparatet ved intrakavernosal injeksjon i mannen, og seksuell stimulering av mannen, idet preparatet er fysiologisk tålbart for tilførsel til en mann ved intrakavernosal injeksjon.

Med henvisning heri til impotens som er "hovedsakelig bare nevrogen eller psykogen" menes det impotens som er hovedsakelig bare nevrogen, psykogen eller både nevrogen og psykogen. Dette betyr i sin tur impotens som ikke skyldes en anatomisk mangel som forhindrer en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon (f.eks. at penis eller en vesentlig del av denne mangler) og som ikke ellers kan være umulig å behandle pga. venøs lekkasje eller pga. alvorlig ikke-behandlbar aterosklerose. Bestemmelse om en mann lider av impotens som er hovedsakelig bare nevrogen eller psykogen foretas lett av en vanlig fagkyndig på området under anvendelse av et antall lett tilgjengelige diagnostiske prosedyrer. En mann som lider av impotens kan således først gis en fysisk undersøkelse med særlig oppmerksomhet på mulig penil og skrotal patologi, hvorved en anatomisk mangel som forhindrer en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon kan oppdages og deretter, i fravær av en slik anatomisk mangel, kan underkastes tester hvorved penil venøs lekkasje eller alvorlig eller ikke-behandlbar aterosklerose kan påvises.

Slike tester inkluderer bestemmelse av den penobrakiale blodtrykksindeks (PBPI), Doppler-undersøkelse av de penile arterier og en papaverintest.

PBPI er det penile systoliske blodtrykk dividert med det systoliske blodtrykk bestemt på en av armene. Disse blodtrykk kan bestemmes ved hjelp av hvilke som helst av de tallrike standardmetoder. Det penile systoliske blodtrykk kan således bestemmes ved at det rundt den fri del av penisroten i slapp tilstand anbringes en opp-pumpbar mansjett som er i stand til å anvendes for å utøve variabelt trykk og som kan avleses fra et instrument, mot en gjenstand som mansjetten er anbragt rundt, lokalisering av de penile arterier med Doppler-ultralydprobe (f.eks. en 8 MHz probe, som f.eks. Mini Doplex D500 tilgjengelig fra Huntleigh Technology, Luton, GB) og deretter å pumpe opp og slippe ut luft fra mansjetten og bestemme det trykk hvor Doppler-lyden kommer igjen. Det trykk hvor Doppler-lyden på nytt viser seg er det penile systoliske blodtrykk. En manns penile blodtrykk ansees som normalt hvis hans PBPI er > 0,80.

Med hensyn til Doppler-undersøkelsen blir hver av de to penile kavernøse arterier undersøkt i avstand fra den ovennevnte mansjett under anvendelse av Doppler-ultralyd-proben. Funksjonen for hver av de to arterier bedømmes ved hjelp av Doppler-ultralyd under anvendelse av en vilkårlig skala på 0, 1, 2 eller 3 hvor 0 betyr at funksjonen er så mangelfull at arterien ikke kan lokaliseres og 3 betyr at arterien er bra nok til at maksimal Doppler-lyd iakttas.

Ved papaverintesten anbringes en årepresse ved roten av den fri del av penis og strammes og deretter blir 30 mg papaverin i 1 ml av fysiologisk tålbart fluid som f.eks. fysiologisk saltløsning eller fosfat-buffret saltløsning injisert i det penile kavernøse legeme mens pasienten sitter. (Hos personer som mistenkes for impotens pga. en suprasakral nerveskade eller en psykogen dysfunksjon tilføres bare 15 mg papaverin pga. den hyppige forekomst av papaverin-indusert priapisme i slike tilfeller). Fem minutter etter injeksjonen fjernes årepressen og en Doppler-ultralyd-undersøkelse av de penile kavernøse arterier gjennomføres som beskrevet i det foregående. Funksjonen av arteriene ansees som normal hvis begge oppnår en verdi på 3 på den vilkårlige skala. Etter Doppler-undersøkelsen gjennomføres penil vibrasjon med omtrent 4 0 Hz med en amplitude på omtrent 1,2 mm (gjennomført med f.eks. en Vibrector fra Multicept, Gentofte, Danmark) i fem til ti minutter og deretter bedømmes den erektile respons. Erektil respons klassifiseres som full stivhet hvis vinkelen mellom penis og benene i stående stilling er > 90°, halv stivhet hvis vinkelen er > 45°, men mindre enn eller lik 90° og oppsvulming eller ingen respons hvis vinkelen er mindre enn eller lik 45°.

Papaverinet anvendt ved "papaverin-testen" beskrevet i det foregående kan erstattes med VIP (omtrent 50fig) eller, basert på en erkjennelse i den foreliggende oppfinnelses sammenheng, PHM (omtrent 50 fig) .

En impotent mann, som ikke har en anatomisk mangel som ville forhindre en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon, med en PBPI > 0,80, som har oppnådd verdier på 2 eller 3 ved Doppler ultralyd-undersøkelsen for begge de kavernøse arterier i penis etter papaverininjeksjon som beskrevet i det foregående, og som har en fullt stiv ereksjon etter papa-verininj eks j on og vibrasjon som beskrevet i det foregående, lider av impotens som er "hovedsakelig bare nevrogen eller psykogen", slik som den betegnelse anvendes i den foreliggende fremstilling. Det er mulig at aterosklerose eller venøs lekkasje bidrar til slik impotens, og aterosklerose bidrar sannsynligvis hvis verdier er mindre enn 3 ved Doppler-undersøkelsen av den ene eller begge de kavernøse arterier etter papaverininjeksjon. Enhver venøs lekkasje eller aterosklerose ved slik impotens er imidlertid ikke ikke-behandlbar og er følgelig ikke en "vesentlig" faktor ved impotensen, og slik aterosklerose er om den forekommer mindre enn "alvorlig" (i forhold til betegnelsen "alvorlig aterosklerose" som anvendt heri).

Impotens, som er en bivirkning av medikamenter, slik som beta-blokkere, ansees å være nevrogen impotens i den foreliggende fremstilling. Tilsvarende ansees impotens som er et resultat av alkoholisme eller overdrevet forbruk av alkohol, å være nevrogen eller psykogen impotens for formålene ved den foreliggende fremstilling. En mann som er diagnostisert i samsvar med den foreliggende fremstilling som lidende av impotens, som er "hovedsakelig bare nevrogen eller psykogen", slik som denne betegnelse er anvendt i den foreliggende fremstilling, ansees imidlertid for den foreliggende fremstillings formål som lidende av impotens som hovedsakelig er bare nevrogen, psykogen eller både nevrogen og psykogen, selv om en underliggende grunn til impotensen er blitt identifisert som en bivirkning av et medikament, alkoholisme eller et for stort forbruk av alkohol.

Med henvisningen heri til impotens "som bevirkes av alvorlig aterosklerose" menes impotens som i det minste delvis bevirkes av "alvorlig" aterosklerose, men som ikke er assosiert med anatomisk mangel som ville forhindre en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon, ikke er ikke-behandlbar pga. venøs lekkasje og, selv om både nevrologiske eller psykologiske faktorer kan ha bidratt dertil, ikke er"hovedsakelig bare nevrogen eller psykogen" innenfor betyd-ningen av denne betegnelse i den foreliggende fremstilling.

I den foreliggende fremstilling skjelnes "alvorlig" aterosklerose fra "ikke-behandlbar" aterosklerose. I ikke-behandlbar aterosklerose er arteriene i penis så kraftig blokkert at behandling av impotensen farmakologisk ikke kunne bli effektiv for induksjon av en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon. Generelt vil en mann med en PBPI under omtrent 0,60, med verdier på 0 ved Doppler-undersøkelsene av begge de penile kavernøse arterier (etter papaverininjeksjon som beskrevet i det foregående) og med mindre enn full stiv ereksjon etter papaverininjeksjon og vibrasjon ha en impotens bevirket ved "ikke-behandlbar" aterosklerose.

Henvisningen i den foreliggende fremstilling til impotens som skyldes "ikke-behandlbar" venøs lekkasje angir impotens som pga. venøs lekkasje ikke kan behandles effektivt farmakologisk, selv om den kan korrigeres ved å reparere den venøse lekkasje kirurgisk. Metoder er tilgjengelige for å fastslå om impotensen er ikke-behandlbar pga. venøs lekkasje. En metode for å fastslå om ikke-behandlbar venøs lekkasje er en grunn til impotensen er ved hjelp av kavernosometri, eventuelt supplert med kavernosografi. Se f.eks. Delcour et al., Radiology 161, 799 (1986), Porst et al., J. Uroi. 137, 1163

(1987), Lue et al., J. Uroi 137, 829 (1987). Kavernosometri kan foretas både før og etter kavernosal injeksjon av 60 mg papaverin (i 1 ml fysiologisk saltløsning), infusjon av fysiologisk saltløsning gjennom en nål nr. 19 inn i et corpus cavernosum med nål nr. 21 innstukket i det andre corpus cavernosum for måling av intrakorporalt trykk (som avtegnes på en plotter). Infusjonsmengdene som er nødvendige for å indusere og opprettholde en ereksjon måles. Hvis infusjons-mengden som behøves for å opprettholde en ereksjon er mere enn 50 ml/min. før tilførsel av papaverinet og mere enn 15 ml/min. etter tilførsel av papaverinet, er ikke-behandlbar venøs lekkasje tilstede. Så lenge som en ereksjon kan oppnås ved en strømningsmengde mindre enn omtrent 100 ml/min. før injeksjon av papaverinet og mindre enn omtrent 50 ml/min. etter injeksjon av papaverinet, kan det ved å anvende kavernosografi være mulig å lokalisere den venøse skade som er assosiert med lekkasjen og derved bekrefte diagnosen basert på kavernosometri og tilveiebringe informasjon for mulig kirurgisk korreksjon av lekkasjen. Ved kavernoso-graf ien blir penis røntgenfotografert både før og etter intra-kavernosal injeksjon av 60 mg papaverin (i 1 ml fysiologisk saltløsning) mens kontrastmedium infuseres i corpus cavernosum (f.eks. gjennom en nål nr. 19) ved en strømningsmengde som opprettholder en ereksjon under røntgenfotograferinger. Tallrike kontrastmedier egnet for prosedyren er tilgjengelig på området. Disse er typisk vandige løsninger av joderte forbindelser som tilveiebringer mellom omtrent 180 mg/ml og omtrent 360 mg/ml jod. Eksempler er Omnipaque 24 0 som er en oppløsning av ioheksol som tilveiebringer 240 mg/ml jod og som selges av Winthrop Pharmaceuticals, New York, New York, USA og Iopamiro som er en oppløsning av iopamidol som tilveiebringer 300 mg/ml jod og som selges av Astra Meditec, Gøteborg, Sverige. Typisk vil 50 - 100 ml av kontrastmediet bli anvendt for hver røntgenfotografering (dvs. før og deretter etter injeksjonen av papaverin). Ved kaversonometrien og kavernosografien kan 3 0 mg papaverin (i 1 ml fysiologisk saltløsning) koblet med stimulering ved vibrasjon anvendes i stedet for 60 mg papaverin (i 1 ml fysiologisk saltløsning).

Henvisningen heri til "intrakavernosal" injeksjon er til injeksjon i hvilken som helst av korpus cavernosum i penis. Slik injeksjon gjennomføres ved hjelp av hvilke som helst konvensjonelle injeksjonsmidler (f.eks. under anvendelse av en hypodermisk sprøyte eller nål eller en lignende innretning som f.eks. NovolinPen som selges av Squibb-Novo, Inc., Princeton, New Jersey, USA) ved at mannen gjennomfører injeksjonen på seg selv eller ved hjelp av en annen person

(som f.eks. en partner under seksuelle forhold eller en lege)

som gjennomfører injeksjonen på den mann hvis ereksjon skal induseres.

En enkelt dose, med aktive bestanddeler i tilstrekkelig mengde for å indusere en ereksjon, tilføres som en bolus i det kavernøse legeme. Foretrukket anvendes en tynn (f.eks. nål nr. 26 til 28) og kort (10 mm til 13 mm) hypodermisk nål. Typisk anvendes en 12 mm nål nr. 27.

"VIP" betyr humant vasoaktivt intestinalt peptid som er et kjent 28 aminosyrers karboksy-terminalt amidert neuropeptid."PHM"betyr peptid N-terminalt histidin C-terminalt metioninamid som er et kjent 27-aminosyrers karboksy-terminalt amidert humant neuropeptid. Se Itoh et al., Nature 304, 547 - 549 (1983) . Referanse til massen av VIP eller PHM i et preparat er til massen av polypeptidet snarere enn til massen av syreaddisjonssaltet av polypeptidet, i tilfellet av at preparatet ble fremstilt med et slikt salt av polypeptidet.

Tallrike forbindelser er kjent på det farmakologiske område som a-adrenergiske blokkere og samtlige av disse forbindelser er omfattet av betegnelsen "cc-adrenergiske blokkere" som anvendt i den foreliggende fremstilling. Se f.eks. Weiner, "Drugs that Inhibit Adrenergic Nerves and Block Adrenergic Receptors,"i Goodman og Gilman, utgivere, "The Pharmacol-ogical Basis of Therapeutics," MacMillan Publishing Co., New York, New York, USA 6. utgave, s. 179 (1980). a-adrenergiske blokkere inkluderer blant annet fentolamin og prazosin. Foretrukne former av fentolamin for bruk i samsvar med oppfinnelsen er fentolaminklorid og fentolaminmesylat. En foretrukket form for prazosin for bruk i samsvar med oppfinnelsen er prazosinklorid. Med mindre annet er angitt er henvisning i denne fremstilling til en masse av en a-adrenergisk blokker i et preparat til massen som blokkeren ville ha i preparatet hvis hele mengden av blokkeren var tilstede som kloridsaltet.

Med "fysiologisk tålbart preparat" i den foreliggende fremstilling menes en vandig oppløsning som er fysiologisk tålbar for tilførsel ved intrakaversonal injeksjon i penis. I tillegg til vann, VIP eller PHM (eller begge) og eventuelt også en eller flere a-adrenergiske blokkere kan preparatet inkludere fysiologisk tålbare buffere, salter, konserveringsmidler og lignende med fysiologisk tålbare konsentrasjoner. De fysiologisk tålbare preparater vil foretrukket være sterile ved tidspunktet for tilførsel ved intrakavernosal injeksjon. Blant de fysiologisk tålbare preparater fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er fysiologisk saltløsning eller fosfatbufret saltløsning, hvori VIP eller PHM eller begge (eventuelt i form av ett eller flere ikkegiftige salter) og eventuelt også en a-adrenergisk blokker (også eventuelt i form av et ikke-giftig salt) er oppløst.

Et slikt fysiologisk tålbart preparat fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kan også inkludere et ikke-irriterende konserveringsmiddel som f.eks. benzalkoniumklorid i mengde 0,05til 0,2 % (vekt/volum). Som den fagkyndige vil forstå er der tallrike ikkegiftige salter av VIP, PHM og a-adrenergiske blokkere som kan anvendes ved fremstilling av et fysiologisk tålbart preparat i henhold til oppfinnelsen, inkluderende blant andre kloridet, bromidet, acetatet, sulfatet og mesylatsaltene.

Anvendelse i den foreliggende fremstilling av betegnelsen"hovedsakelig bestående av" i forbindelse med en substans som er en del av et preparat angir at substansen er den eneste i preparatet som er farmakologisk aktiv ved å indusere en ereksjon, men at andre substanser som vann, buffere, salter, konserveringsmidler og lignende, som ikke er farmakologisk aktive ved induksjon av en ereksjon, kan være tilstede i preparatet.

Fremgangsmåter for fremstilling av preparater for anvendelse ved induksjon av ereksjon vil være innlysende for den fagkyndige. Således blir de sterile, farmakologisk aktive substanser (VPI eller PHM, a-adrenergisk blokker) enkelt oppløst til den ønskede konsentrasjon i den sterile vandige oppløsning som består av de andre substanser i det preparat som fremstilles. Peptidet eller peptidene og den a-adrenergiske blokker, når denne anvendes, i et preparat kan kombineres med den vandige oppløsning for fremstilling av preparatet umiddelbart før dettes tilførsel eller ved et hvilket som helst ønskelig tidspunkt før tilførselen. På grunn av labiliteten av fentolamin i oppløsning bør et preparat som omfatter fentolamin imidlertid fremstilles ved å tilsette fentolaminet (eller saltet derav) umiddelbart før tilførsel av preparatet. Hvis et preparat fremstilles mer enn noen timer før det tidspunkt hvor det anvendes vil preparatet ønskelig inkludere et konserveringsmiddel, som et benzalkoniumsalt, kresol eller lignende, som forstått innen dette område av teknikken, og vil foretrukket bli holdt ved en temperatur mellom 0 og omtrent 5°C inntil bruk.

Ønskelig har en enkeltdose av et preparat fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen et volum mellom 0,1 og5ml og foretrukket omtrent 1 ml. Konsentrasjonene av peptid og blokker i et slikt preparat blir derfor ønskelig innstilt til å anordne volumet av en enkelt dose, med de tilsiktede mengder av peptid og blokker for dosen innenfor et område på 0,1 til 5 ml. Som indikert i det foregående induseres en ereksjon ved hjelp av en enkelt dose av et preparat fremstilt i samsvar med oppfinnelsen.

Seksuell stimulering, i oppfinnelsens sammenheng, er en hvilken som helst form av seksuell stimulering som ville indusere en ereksjon hos en normal mann som ikke lider av erektil insuffisiens. Den seksuelle stimulering kan være den som forekommer under seksuelle forhold mellom mannen, hvis ereksjon skal induseres, og en annen person eller kan være utenfor seksuelle forhold med en annen person. Eksempler på fremgangsmåter for seksuell stimulering inkluderer, alene eller i kombinasjon, berøring eller erotisk manipulering av erogene områder av genitalorganene eller andre erogene deler av kroppen, tilveiebringelse av visuell stimulering, som f.eks. med en pornografisk film eller andre former av seksuelt stimulerende show eller fremvisning, eller ved å anordne vibrasjonsstimulering for penis, med mellom omtrent 3 0 og omtrent 100 Hz med en amplitude på omtrent 1 til omtrent 5 mm, anordnet f.eks. ved å la penis hvile på bordet av et vibrerende apparat som f.eks. et Vibrector system (Multicept, Gentofte, Danmark). Ved å indusere en ereksjon hos en impotent mann utenfor seksuelle forhold, som f.eks. på et legekontor med å indusere en ereksjon hos en pasient som lider av psykogen impotens, inkluderer en foretrukket fremgangsmåte for seksuell stimulering at det tilveiebringes visuell stimulering, som f.eks. med en pornografisk film, samtidig med vibrerende stimulering av penis, som med et Vibrector system innstilt til mellom omtrent 3 0 og omtrent 60 Hz (vanlig omtrent 50 Hz) i frekvens og med amplitude mellom omtrent 1 og omtrent 2,5 mm (vanlig omtrent 2,2 mm).

Den seksuelle stimulering kan begynne før eller etter den intrakaversonale injeksjon. Hvis stimuleringen begynner etter den nevnte injeksjon igangsettes den foretrukket i løpet av 5 til 10 min. for å sikre at der er tydelig overlapping av de farmakologiske virkninger av det anvendte nevropeptid og den a-adrenergiske blokker i preparatet som tilføres ved injeksjonen og de stimulerende effekter av den seksuelle stimulering. Uansett om stimuleringen begynner før eller etter injeksjonen vil den foretrukket fortsette i det minste inntil en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon oppnås.

Det er foretrukket at penis i en periode på mellom omtrent 1 og 15 min. (foretrukket omtrent 5 til 10 min.) blir innsnevret nær roten og mellom roten og det punkt hvor injeksjonen i et corpus cavernosum foregår, for å begrense tap av injisert fluid fra corpa cavernosum før bestanddelene i fluidet, som er aktive ved induksjon av ereksjonen, er blitt i stand til å ha ereksjoninduserende virkninger. Innsnev-ringen kan påvirkes ved hjelp av hvilke som helst hjelpe-midler, som f.eks. med en årepresse, mansjett, gummibånd eller lignende, eller også manuelt for å saktne frigivelsen av det injiserte fluid og farmakologiske aktive substanser deri inn i det generelle kretsløp.

Det forutsettes at preparatene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen vil bli anvendt under oppsyn av en lege.

Dosen av VIP eller PHM og a-adrenergisk blokker som er mest egnet for å indusere en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon hos en mann som lider av impotens vil variere noe avhengig av den eller de dysfunksjoner som ligger til grunn for impotensen, alderen, den generelle medisinske tilstand, og tilstanden i mannens kardiovaskulære system og om mannen behandles med medikamenter som p-blokkere som kan nedsette erektil suffisiens. I alle fall vil en lege lett kunne bestemme en passende dose av VIP eller PHM og en passende dose for en a-adrenergisk blokker for tilførsel sammen med VIPeller PHM for å indusere en ereksjon hos en mann.

En dose av PHM i området mellom omtrent 10 til 15 fig og omtrent 45 til 50 fig, og mest foretrukket omtrent 30 fig, er overlegen for å indusere en ereksjon hos en mann som lider av impotens som er hovedsakelig bare nevrogen eller psykogen.

På den annen side, ved kobling med seksuell stimulering, vil nærmest alle menn som lider av slik impotens oppnå en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon med intra-kavernosal injeksjon av en dose på 30 rø i et fysiologisk tålbart fortynningsmiddel, og mange vil oppnå en slik ereksjon med en dose så lav som 10 fig. På den annen side synes der ikke å være noen fordel ved tilførsel av mere enn omtrent 60 fig.

Uventet finnes PHM å ha en noe mer langvarig farmakologisk virkning enn VIP ved samme dosering. Det kan således forventes at PHM kan anvendes med en mindre dosering enn VIP for å oppnå den samme virkning som VIP og følgelig at størrelsen av bivirkninger (hypotensjon, økt pulstakt, rødme i ansikt og kroppen) som ofte iakttas av høyere doser (mer enn omtrent 4 0fig) VIP anvendt for å indusere en ereksjon kan reduseres når PHM anvendes i stedet for VIP ved å anvende PHM ved en mindre dosering.

Et dosevolum på omtrent 1 ml er funnet å være passende.

Et foretrukket preparat fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen for å bevirke en ereksjon hos en mann som lider av impotens, som hovedsakelig bare er nevrogen eller psykogen, er en oppløsning av PHM med 30 fig/ ml i fysiologisk saltløsning, idet PHM er den eneste substans i oppløsningen som er farmakologisk aktiv ved å indusere en ereksjon. Foretrukket tilføres 1 ml av det foretrukne preparat som en bolus ved injeksjon i et corpus cavernosum mens penisroten er innsnevret med en årepresse. Omtrent 5 til 10 min. etter injeksjonen frigis årepressen og hvis den ikke allerede er påbegynt før årepressen frigis, igangsettes seksuell stimulering. En ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon oppnås da typisk i løpet av 5 min. Priapisme forekommer ikke.

VIP, PHM eller blandinger av VIP og PHM alene er ikke effektive for å indusere ereksjoner hos menn som lider av impotens hvor alvorlig aterosklerose er årsaken. Koblet med seksuell stimulering er imidlertid tilførsel ved intra-kavernosal injeksjon av et av nevropeptidene (eller en blanding av begge) sammen med et a-adrenergisk blokkerende middel effektiv for å indusere en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon i en mann som lider av impotens, som skyldes alvorlig aterosklerose.

Ved å indusere en ereksjon i oppfinnelsens sammenheng hos en mann som lider av impotens, som skyldes alvorlig aterosklerose, følges hovedsakelig de samme trinn som ved anvendelse i oppfinnelsens sammenheng av PHM for å indusere en ereksjon i en mann som lider av impotens, som hovedsakelig bare er nevrogen eller psykogen. Således tilføres mellom omtrent 0,1 og omtrent 5 ml, og foretrukket omtrent 1 ml, av et fysiologisk tålbart preparat omfattende en av VIP eller PHM eller en blanding derav og en a-adrenergisk blokker som en bolus ved intrakavernosal injeksjon under eller før igangsetting av seksuell stimulering og foretrukket med innsnevring av penisroten i mellom omtrent 1 og omtrent 15 min. (foretrukket omtrent 5 min. til omtrent 10 min.) etter injeksjonen.

I et preparat for induksjon av en ereksjon hos en mann som lider av impotens, hvor alvorlig aterosklerose er årsaken, kan VIP og PHM sammen være tilstede i en konsentrasjon slik at etter den intrakavernosale injeksjon av et forut bestemt volum av preparatet for å indusere en ereksjon, vil det bli tilført mellom omtrent 10 og omtrent 100/xg og mere foretrukket mellom omtrent 2 0 og omtrent 70/xg nevropeptid. For å nedsette bivirkninger når VIP anvendes i et slikt preparat til et minimum foretrekkes det at mindre enn omtrent 60/xg VIP tilføres. I de fleste tilfeller finnes det at 30 fig VIP eller PHM (sammen med a-adrenergisk blokker) er tilstrekkelig for å indusere en ereksjon tilstrekkelig for vaginal penetrasjon hos en mann som lider av impotens som skyldes alvorlig aterosklerose. Et typisk preparat fremstilt i samsvar med oppfinnelsen, hvorav 1 ml skal tilføres ved intravernosal injeksjon for å indusere en ereksjon hos en mann som lider av impotens, som skyldes alvorlig aterosklerose, vil således omfatte mellom omtrent 10 og omtrent 100//g/ml og mer foretrukket omtrent 3 0/zg/ml av VIP eller PHM sammen med a-adrenergisk blokker i fysiologisk salt-løsning .

Konsentrasjonen av a-adrenergisk blokker i et slikt preparat vil avhenge av hvor alvorlig aterosklerosen er, potensen av blokkeren og volumet av preparat som skal tilføres for å indusere en ereksjon. Med fentolamin bør konsentrasjonen innstilles slik at mellom omtrent 50 og 5000 fig (og foretrukket omtrent 2000fig) tilføres for å indusere en ereksjon. Med prazosin bør konsentrasjonen innstilles slik at mellom omtrent 5 og omtrent 1500 fig (og typisk omtrent 100fig) tilføres. Den fagkyndige vil, fra de relative potenser av de a-adrenergiske blokkere til å redusere hypertensjonen, lett bestemme de doser av fentolamin og prazosin som er nødvendige hvis de to anvendes i kombinasjon, og dosen av eventuell annen a-adrenergisk blokker (alene eller i kombinasjoner med andre) som er nødvendige for å indusere en ereksjon hos en mann som lider av impotens hvor alvorlig aterosklerose er en årsak. Selvfølgelig bestemmes konsentrasjoner i preparater fremstilt i samsvar med oppfinnelsen lett ut fra de kjente doser.

Tre kombinasjoner av VIP med fentolamin er funnet å være effektive ved å indusere ereksjoner hos menn som lider av impotens hvorav alvorlig aterosklerose er en årsak: 30 fig VIP med 500 fig fentoalmin, 30 fig VIP med 1000 fig fentolamin, og 3 0 ptg VIP med 20 00 fig fentolamin.

Alle volumer og volumavhengige konsentrasjoner angitt heri er forutsatt å være ved 25°C.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for behandling av impotens hos menn, karakterisert vedat den omfatter å blande 10 fig til 6 0 fig av et nevropeptid valgt fra vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) eller peptid-histidinmetionin (PHM) og mellom 50 fig og 5000 fig fentolamin eller mellom 5 fig og 1500 fig prazosin i et volum på 0,1 til 5 ml av en fysiologisk tålbar bærer.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat nevropeptidet er VIP.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedat 500 til 5000 fig fentolamin blandes i vandig tilstand med 10 fig til 60 fig VIP.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat omtrent 3 0 fig VIP blandes med omtrent 500 fig, omtrent 1000 fig eller omtrent 2 000 fig fentolamin.

5. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de foregående krav, karakterisert vedat volumet av fysiologisk tålbar bærer er 0,1 til 1 ml.

6. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de foregående krav, karakterisert vedat den fysiologisk tålbare bærer er en saltløsning.