HU208088B - Process for producing composition suitable for inducing erection - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás impotenciában szenvedő betegek hímvessző erekciójának indukálására alkalmas készítmény előállítására.

Az olyan mértékű erekcióhiányt, amely azt eredményezi, hogy a vaginalis behatolás nem történhet meg, általában „impotenciának” nevezik és feltételezik, hogy a 45 év alatti férfi felnőttek körülbelül 12%-át, a 60 év korú férfiak körülbelül 20%-át, és a 75 év korú férfiak körülbelül 55%-át érintő betegség.

A pénisz vagy herezacskó anatómiai rendellenességén kívül, amely erekcióhiányt okoz és így eleve kizárja a vaginába történő behatoláshoz szükséges erekció létrejöttét, számos más elégtelen erekciót okozó elváltozást is kimutattak. Egyes férfiakban az erekció hiánya pszichológiai eredetű (amely, lehet például nyugtalanság vagy depresszió következtében létrejött rendellenesség) és nem jár együtt nyilvánvaló szomatikus vagy szervi elváltozásokkal; ezt az erekció elégtelenséget „pszichogén” rendellenességnek nevezik. Az impotencia esetek közül körülbelül 15-20% pszíchogén jellegű.

Más esetekben az erekció hiánya amiatt következik be, hogy a péniszt vérrel ellátó artériákban atheroszklerózis alakult ki; az ilyen elégtelen erekciót „arteriogén” vagy „atheroszklerózisos” rendellenességnek nevezik. Az impotencia esetek körülbelül 40-60%-a arteriogén jellegű.

További elégtelen erekciót eredményező esetek azok, amelyeket ún. „vénás szivárgás” vagy „abnormális vérellátás” eseteknek neveznek. Ezek azok amelyek esetében a péniszben található vénákból szivárgás történik, így a megfelelő erekcióhoz szükséges nyomás vagy nem állítható elő, vagy nem tartható fent különösen akkor, ha - amint ezt általában megfigyelik - ez együttjár bizonyos arteriogén rendellenességgel is és a pénisz vérellátása eleve nem megfelelő.

Ismét más esetekben a rendellenes erekció neurózis következtében jön létre, illetve idegsérülés következménye, amely a péniszt befolyásoló idegrendszerben például sebészeti vagy medence sérülésből ered; ezt a rendellenességet „neurogén” erekcióhiánynak nevezik. Az impotencia esetek körülbelül 10-15%-a neurogén jellegű.

Mivel a diabetes betegségben szenvedő betegek között igen gyakori az erekció elégtelenség, különösen olyan betegek esetében, akik inzulin függő diabetes mellhúsban szenvednek, a diabetikus betegek erekció hiányát gyakran „diabetogén” erekciónak nevezik, habár általában az alapvető erekcióhiány neurogén, amely neurózissal jár együtt, de lehet arteriogén is vagy egyidőben neurogén és arteriogén típusú. A diabetikus betegségben szenvedő férfiak körülbelül fele erekció elégtelenségben szenved és a neurogén impotencia esetek körülbelül fele diabetikus betegekben lép fel.

Ezen túlmenően erekció elégtelenséget válthat ki bizonyos esetekben bizonyos hatóanyagok mellékhatása, amelyek lehetnek például béta-blokkolók, amiket a magas vérnyomású betegek vérnyomáscsökkentésére alkalmaznak vagy depresszió vagy nyugtalanság kezelésére alkalmazott hatóanyagok. A túlzott alkoholfogyasztás ugyancsak eredményezhet erekció elégtelenséget. Ezeket az erekció elégtelenség formákat a neurogén vagy pszichogén elégtelenségek alcsoportjának tekinthetjük.

Bármely egyedi impotencia esetben egyidőben több erekció elégtelenséget okozó hatás is felléphet.

Az impotencia kezelésére számos eljárás ismert. A pszichogén elégtelenség eseteiben a pszichológiai kezelés esetenként hatásos és eredményes. A pszichogén impotencia gyakran konzultáció segítségével gyógyítható, amelyet olyan betegnek végzett demonstrációval kapcsolnak össze, amelyben egy vagy több alkalommal megmutatják a kezelt egyednek, hogy képes erekció indukálására.

A túlzott alkoholfogyasztásból eredő erekció elégtelenséget gyakran kezelhetik az alkoholfogyasztás csökkentésével vagy megszüntetésével.

Azokban a ritka esetekben, amikor az erekció elégtelenség nem kezelhető, mivel vénás szivárgás áll fent, sebészeti beavatkozást végezhetnek és a véna sérülést korrigálhatják, és ekkor vagy megtörtént az erekció elégtelenség kiküszöbölése, vagy amennyiben ez fennmaradt, a vénás sérülés sebészeti kezelése az erekcióhiányt farmakológiai eljárásokkal kezelhetővé teszi, amelyek olyanok lehetnek, mint például a találmány szerinti eljárás.

Bizonyos esetekben, különösen amennyiben a rendellenesség .pszichogén vagy neurogén eredetű és atheroszklerózisos tünet nincs, a barlangos testbe adott papaverin simaizom lazító vagy fenoxibenzamin nem specifikus blokkoló és vérnyomáscsökkentő injektálása megfelelő, a vaginális behatoláshoz elegendő erekciót eredményez. A papaverint jelenleg széles körben használják impotencia kezelésére, habár a papaverin nem hatásos olyan impotenciák esetében, amelyek legalább részben súlyos atheroszklerózisból erednek.

Továbbá azokban az esetekben, amelyekben nem súlyos atheroszklerózis az erekcióelégtelenség okozója, a fentolamin intrakavernás injektálása, ahol a hatóanyag alfa-adrenerg blokkoló hatású a vaginális behatoláshoz megfelelő erekciót eredményez. Ez a hatás azonban jelentősen rövidebb ideig tart, mint a papaverin vagy a fenoxi-benzamin intrakavernás injektálásával nyert hatás és ez a rövid ideig tartó hatás gyakran nem teszi lehetővé a szexuális kapcsolatot vagy azt nagyon nehézkessé teszi.

Széles körben alkalmazott továbbá impotencia kezelésre a pénisz beültetés, melynek során a vaginális behatoláshoz szükséges erekciót mechanikus úton állítják elő. Az utóbbi években a beültetéseket különösen azokban az esetekben alkalmazzák, amelyekben a papaverin injekció hatástalan és ezek általában a súlyos atherogén impotencia esetek.

Azt találták, hogy az emberi vazoaktív bél peptid, amely egy neuropeptid (a továbbiakban „VIP”) egészséges férfiak erekciójában szerepet játszik (azaz olyan férfiaknál, akik nem szenvednek erekció elégtelenségben). Még 20 μg VIP dózis (20 μg/ml hígítóanyag koncentrációban) corpus cavernosumba történő injektálása

HU 208 088 Β normál férfiak esetében anélkül, hogy azokat szexuális stimulálásnak vetnénk alá, is csak enyhe duzzadást okoz (gyenge duzzadtság) a péniszben, de nem eredményez erekciót. Azonban amennyiben vizuális szexuális stimulálással vagy vibrációs szexuális stimulálással együtt alkalmazzák vagy mindkét típusú stimulálást párhuzamosan alkalmazzák, akár már 1 μg ilyen neuropeptid (1 μ£/πι1 hígítóanyag dózisban) corpus cavernosumba történő' injektálása egészséges férfiaknál elősegíti a teljes erekciót [lásd Wagner és Gerstenberg, World J. Urol. 5, 171-172 (1987) közleményét.] A jelen találmány eló'tt nem határozták meg azt a VIP dózist, amely egyrészt megfelelő ahhoz (szexuális stimulálással kapcsolva), hogy impotenciában szenvedő férfiakban erekciót idézzen elő, de ugyanakkor minimálisra csökkenti illetve nem okoz semmilyen szervezetre kifejtett mellékhatást, amely a VIP adagolásból következne (mint például a bőr pirulása vagy alacsony vérnyomás). Ismert, hogy a VEP önmagában szexuális stimulálással kapcsolva nem okoz erekciót olyan férfiakban, akiknek impotenciája súlyos atheroszklerózisból következik.

Az N-terminális csoportként hisztidint C-terminális csoportként metionin-amidot tartalmaz (hisztidin-metionin peptid, a továbbiakban „PHM”) a jelen találmány eló'tt nem alkalmazták szexuális stimulálással együtt erekció indukálására képes hatóanyagként.

Az impotencia papaverinnel vagy fenoxi-benzaminnal történő kezelése gyakran kóros hímvessző merevedést eredményez, amely esetben az erekció hosszú időn át, jellemzően néhány órán át, esetenként 24 órán túli időtartamon át fennmarad. A kóros hímvessző merevedés ezen hatóanyagok igen súlyos mellékhatása amennyiben ezeket erekció elégtelenség kezelésére alkalmazzák. Azon túlmenően, hogy a mellékhatás egyes férfiakban zavart okozhat, a kóros hímvessző merevedés rendszerint fájdalmas és irreverzíbilis módon károsítja az erekciós szövetet. Megszüntetése kivéreztetést vagy farmakológiai beavatkozást igényel (például szimpatikus idegműködést fokozó hatóanyag, mint például adrenalin injekció szükséges). Még azokban az esetekben is amennyiben papaverin alkalmazása során kóros hímvesszőmerevedés nem áll fenn, az alkalmazás fájdalmas forróságérzéssel jár együtt az injekció után az első két vagy több percben, és kimutatták, hogy a papaverin ismételt alkalmazása nem kívánatos kiterjedt intrakavemás fibrózist okoz. Ezen túlmenően kimutatták, hogy a súlyos atheroszklerózisból eredő impotencia nem kezelhető papaverinnel, fenoxi-benzaminnal, fentolaminnal vagy papaverin és fentolamin együttes alkalmazásával.

Ezen túlmenően a fenoxi-benzaminnal történő kezelés impotencia esetében egyáltalán nem alkalmazható amiatt, hogy a hatóanyag karcinogén.

A pénisz implantátumokkal történő impotencia kezelés ugyancsak számos súlyos hátránnyal rendelkezik. Ez a kezelés sebészeti beavatkozást igényel és a hímvesszőben az erekciós szövetek teljes tönkretételét jelenti a hímvesszőben, és örökre kizárja a normális erekció létrejöttét.

Kutatásaink során azt találtuk, hogy a PHM intrakavernás injektálása, amelyet szexuális stimulálással együtt alkalmazunk, meglepő módon impotenciában szenvedő férfiakban amennyiben az impotencia nem súlyos atheroszklerózis következtében jött létre, erekciót indukál.

Ezen túlmenően azt találtuk, hogy a súlyos atheroszklerózis következtében létrejött impotencia hatásosan kezelhető VIP vagy PHM intrakavemás injekciójával, ha azok bármelyikét valamely alfa-adrenerg blokkoló anyaggal kombinációban alkalmazunk, amely utóbbi a fentolanim vagy prazosin lehet, és szexuális stimulálást is alkalmazunk.

Ezen túlmenően a VIP illetve a PHM találmány szerinti formában történő alkalmazása intrakavemás injekció formájában valamely alfa-adrenerg blokkolóval együttesen az első hatásos nem sebészeti eljárás impotenciában szenvedő férfiakban erekció indukálására, akik esetében az impotencia oka súlyos atheroszklerózis. Ez a találmány szerinti eljárás előnyösen elkerüli a sebészeti beavatkozást, amely ilyen esetekben általában az erekció létrehozásához szükséges, és a pénisz implantátumok beültetésekor szövetkárosítással jár együtt. Ez a beültetés eddig az egyedüli ismert eljárás volt a súlyos atheroszklerózisos impotencia kezelésére.

A hisztidil-metionin peptid PHM kémiai szerkezete a következő: His-Ála-Asp-Gly-Val-Phe-Thr-SerAsp-Phe-Ser-Lys-Leu-Leu-Gly-Glu-Leu-Ser-AlaLys-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Leu-Met-NH₂.

Előállítását például N. Hoh és munkatársai, Natúré, 304:547 (1983) ismertetik.

A vazoaktív bél peptidet (VIP) Feid, S. I. Mutt, V. Science, 169: 1217 (1970), valamint a 3 880 826 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Kereskedelmi forgalomban a Bachem Inc., USA cégtől szerezhető be. A peptid kémiai szerkezete a következő: His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-AspAsn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-ValLys-Lys-Thr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH₂.

A találmány tárgya tehát eljárás erekció indukálására alkalmas készítmény előállítására, melynek során valamely ismert módon előállított hisztidil-metionin peptidet (PHM) legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve 2-600 μ^Ι hatóanyagtartalmú intrakavernális injekció alakra dolgozunk fel.

Ugyancsak a találmány tárgya eljárás erekció indukálására alkalmas intrakavernális injekció alakú készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy vazoaktív bél peptid (VIP) és hisztidil-metionin peptid (PHM) közül valamelyiküket és 3-{[4,5-dihidro-lH-imidazol2-il)-metil]-(4-metil-fenil)-amino[-fenol (fentolamint) és l-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazoIinil)-4-(2-furanil-karbonil)-piperazin (prazosin) közül valamelyiket legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverve intrakavernális injekció alakú készítménnyé dolgozunk fel, és a készítményben a VIP-et vagy PHM-et 5-500 pg/ml mennyiségben, a fentolamint 20 μg/ml és 20 mg/ml, illetve a prazosint 2 μg/ml és 10 mg/ml közötti koncentrációban alkalmazzuk.

HU 208 088 Β

A készítmények alkalmazása során (A) a férfinak intrakavernás injekció formájában fiziológiailag elfogadható készítményt adagolunk, továbbá (B) szexuális stimulálást alkalmazunk.

A továbbiakban a leírásban „lényegében csak neurogén vagy pszichogén” impotenciának nevezett erekció elégtelenséget olyan impotenciának tekintjük, amely lényegében vagy csak neurogén vagy csak pszichogén vagy neurogén és pszichogén eredetű, azaz az ilyen impotencia alatt olyan eseteket értünk, amelyek nem anatómiai rendellenességekből erednek, amely rendellenességek kizárják a vaginális behatoláshoz szükséges erekciót (például hímvessző hiánya vagy jelentős részének hiánya), illetve nem olyan impotenciát értünk amely vénás szivárgás vagy súlyos és kezelhetetlen atheroszklerózis következtében kezelhetetlen. A szakember számára számos könnyen rendelkezésre álló diagnosztikai eljárás segítségével egyszerű meghatározni, hogy a férfi csak neurogén vagy pszichogén impotenciában szenved-e. Ennek során az impotenciában szenvedő férfit először fizikai vizsgálatnak vetik alá, különösen abból a szempontból, hogy fennáll-e valamely pénisz vagy here patológia, amiből eredően olyan anatómiai károsodást szenvedett, amely kizárja a vaginális behatoláshoz szükséges erekciót. Ezt követően amennyiben a fenti ok nem áll fent olyan vizsgálatot végeznek, hogy fennáll-e a pénisz vénás szivárgása vagy súlyos illetve kezelhetetlen atheroszklerózis.

Ez a vizsgálat magában foglalja a pénisz vérnyomásindex meghatározását (PBPI), a pénisz artériák Doppler vizsgálatát és papaverin tesztvizsgálatot.

A PBPI a pénisz összehúzódási vérnyomása osztva az egyik ágon mért összehúzódási vérnyomással. Ezeket a vérnyomásokat különféle standard eljárásokkal határozhatjuk meg. A pénisz szisztolikus vérnyomását meghatározhatjuk úgy, hogy az ernyedt állapotban a pénisz szabad részének alsó területére egy felfújható mérőpárnát helyezünk, amely alkalmas arra, hogy különféle nyomásokat alkalmazzunk úgy, hogy ezeket egy mérőn leolvashassuk. Ezután a pénisz artériákat Doppler ultrahang próba segítségével lokalizáljuk (például 8 NHZ próba, mint például Mini Doplex D500, amely a Huntleigh Technology, Luton, UK terméke). Ezt követően a párnát felfújjuk illetve nyomását leeresztjük és megállapítjuk azt a nyomást, amely mellett a Doppler hang visszatér. Az a nyomás amelynél a Doppler hang visszatér, a pénisz szisztolikus vérnyomása. Valamely férfipénisz vérnyomása normálisnak tekinthető, amennyiben PBPI értéke nagyobb mint 0,80.

A Doppler vizsgálat során a pénisz mindkét, a fenti párnaborítástól távoli kavernás artériáját megvizsgáljuk, Doppler ultrahang próbát alkalmazva. A két artéria funkcióját a Doppler ultrahang eljárással egy önkényes 0, 1, 2 vagy 3 skála segítségével minősítjük, ahol a 0 érték azt jelenti, hogy a funkció oly mértékben károsodott, hogy az artéria nem lokalizálható, 3 pedig azt jelenti, hogy az artéria megfelelő ahhoz, hogy maximális Doppler hangot érzékeljünk.

A papaverin tesztvizsgálat során a pénisz szabad részére egy érszorítót helyezünk és megszorítjuk, majd a beteget leültetjük és 30 mg papaverint adagolunk 1 ml fiziológiásán elfogadható folyékony hordozóanyagban, mint például fiziológiás sóoldatban vagy foszfát-pufferrel módosított fiziológiás sóoldatban injekció formájában a pénisz kavernás testbe. (Azon betegek esetében,-akikről feltételezzük, hogy az impotencia keresztcsont feletti idegsérülésből vagy pszichogén okból következett be, csak 15 mg papaverint adagolunk, mert ezekben az esetekben igen nagy valószínűséggel papaverin indukált kóros hímvesszőmerevedés következhet be.) Az injekció beadagolása után 5 perccel az érszorítót eltávolítjuk és egy ultrahangos Doppler vizsgálót alkalmazunk a fentiek szerint a pénisz kavernás artériának vizsgálatára. Az artériák működése normálisnak tekinthető, ha az önkényes skálán mindkettő 3 értéket mutat. A Doppler vizsgálat után 40 Hz érték mellett körülbelül 1,2 mm amplitúdóval végzett pénisz vibrációt alkalmazunk. (Ezt például Vibrector segítségével végezzük, amely a Multicept, Gentofte, Denmark terméke) 5-10 percen át, majd az erekcióválaszt értékeljük. Az erekciós választ teljes merevségnek értékeljük, amennyiben álló helyzetben a pénisz és a lábak közötti szög nagyobb mint 90°. Fél erekciónak minősítjük azt az esetet, amikor ez a szög nagyobb mint 45°, de kisebb vagy egyenlő mint 90°, illetve ernyedt állapotnak minősítjük amennyiben nem tapasztalunk választ, illetve amennyiben a fenti szög kisebb vagy egyenlő mint 45°.

A fenti „papaverin tesztvizsgálatban” alkalmazott papaverint helyettesíthetjük VIP anyaggal (körülbelül 50 pg) vagy helyettesíthetjük a jelen találmány felfedezése alapján PHM anyaggal (körülbelül 50 pg).

Egy impotens férfi, aki nem rendelkezik olyan anatómiai károsodásokkal amelyek kizárnák a vaginális behatoláshoz szükséges erekciót, továbbá aki PBPI nagyobb mint 0,80 értékkel rendelkezik és a Doppler ultrahangos vizsgálat során a pénisz mindkét kavernás artériájában, illetve a fent leírt papaverin injekciós tesztvizsgálat során ugyanerre 2 vagy 3 értéket mutat, illetve amely férfi papaverin injekció és vibráció alkalmazása esetében a fentiek szerint teljesen merev erekciót mutatott, olyan impotenciában szenved, amely „lényegében csak neurogén vagy pszichogén” eredetű. Ezt az elnevezést alkalmazzuk a találmány szerinti leírásban. Lehetséges, hogy az ilyen impotenciához hozzájárul atheroszklerózis vagy vénás szivárgás és ebben az esetben az atheroszklerózis valószínűleg úgy mutatkozik, hogy a Doppler vizsgálatban az egyik vagy mindkét kavernás artéria esetében a papaverin injekció után a jelzőszám kisebb mint 3; azonban az ilyen esetekben fellépő vénás szivárgás vagy atheroszklerózis nem kezelhetetlen és ennek következtében nem „alapvető” faktor az impotencia esetében, és az ilyen esetekben, amennyiben jelen van valamely atheroszklerózis, ez nem „súlyos” (a korábbiakban leírt „súlyos atheroszklerózis” elnevezés értelmében).

A jelen találmány szerinti leírásban a hatóanyagokból következő mellékhatásként fellépő impotenciákat, amely hatóanyagok lehetnek például béta-blokkolók, neurogén impotenciának nevezzük. Hasonlóan a jelen

HU 208 088 Β találmányban az alkoholizmusból vagy túlzott alkoholfogyasztásból eredő impotenciát is neurogén vagy pszichogén impotenciának nevezzük. Ennélfogva egy férfi, akit a jelen találmány szempontjából „lényegében csak neurogén vagy pszichogén” jellegű impotenciában szenvedő betegnek tekintünk, a találmány szerinti leírásnak megfelelően olyan beteg, aki csak neurogén, pszichogén vagy neurogén és pszichogén eredetű impotenciában szenved, még akkor is, ha ez az impotencia valamely hatóanyag mellékhatásából, alkoholizmusból vagy túlzott alkoholfogyasztásból ered.

A találmány szerinti leírásban az olyan impotencia alatt, amely „súlyos atheroszklerózis következtében lép fel” olyan betegséget értünk, amely legalábbis részben „súlyos” atheroszklerózis következménye, de nem jár együtt anatómiai károsodással amely kizárja a vaginális behatoláshoz szükséges erekciót, ezen túlmenően nem kezelhetetlen mértékű vénás szivárgás következménye, és habár lehetséges, hogy neurológiai és pszichológiai faktorok is hozzájárulnak nem „lényegében csak neurogén vagy pszichogén” jellegű, amely elnevezések a találmány szerinti leírásban definiáltak.

A jelen találmány szerinti eljárásban a „súlyos” atheroszklerózis megkülönböztetett a „nem kezelhető” atheroszklerózistól. A nem kezelhető atheroszklerózis esetében a pénisz artériái olyan súlyosan elzártak, hogy az impotencia farmakológiai kezelése nem lehet hatásos és vaginális penetrációhoz elegendő erekciót nem eredményezhet. Általában azokat a férfiakat nevezzük „nem kezelhető” atheroszklerózisban szenvedőknek, amelyek PBPI értéke kisebb mint 0,60, a Doppler vizsgálatban mindkét pénisz kavernás artéria esetében 0 értéket mutatnak (papaverin fent leírt injekció után), továbbá papaverin injekció és vibráció után kisebb mint teljesen merev erekciót mutatnak.

A jelen leírás értelmében a „kezelhetetlen” vénás szivárgás következtében létrejövő impotencia alatt olyan impotenciát értünk, amely vénás szivárgás következtében jön létre, ahol a szivárgás farmakológiai úton nem kezelhető hatásosan, azonban kezelhető a vénás szivárgás sebészeti úton történő kezelésével. Vannak módszerek, amelyekkel meghatározhatjuk, hogy az impotencia vénás szivárgás következtében kezelhetetlen jellegű. Az egyik vizsgálat, amellyel meghatározhatjuk, hogy az impotencia oka kezelhetetlen vénás szivárgás a kavernometria, amelyet kívánt esetben kavernografikus vizsgálattal egészítenek ki. Lásd például Delcour és munkatársai, Radiology 161, 799 (1986); Porst és munkatársai, J. Urol. 137, 1163 (1987); Lue és munkatársai, J. Urol. 137, 829 (1987) közleményét. A kavernometriai vizsgálatot úgy végezhetjük, hogy 60 mg papaverin (1 ml fiziológiás sóoldatban) intrakavernális injektálása előtt és után fiziológiás sóoldat infúziót végzünk 19 méretű tűn keresztül a corpus cavernosumba egy 21 méretű tű segítségével, amelyet a másik corpus carnosumba illesztünk abból a célból, hogy a testen belüli nyomást mérjük (és amely nyomást kijelzőn rögzítünk). Az erekció indukálásához és fenntartásához szükséges infúzió sebességeket mérjük. Amennyiben az erekció fenntartásához szükséges infúzió sebessége a papaverin adagolás előtt 50 ml/perc és a papaverin adagolás után nagyobb mint 15 ml/perc kezelhetetlen vénás szivárgás van jelen. Amennyiben erekciót lehet megvalósítani a papaverin adagolás előtt kisebb mint körülbelül 100 ml/perc infúzió sebességgel, illetve a papaverin adagolás után körülbelül kisebb mint 50 ml/perc infúzió sebességgel, lehetővé válik, hogy kavernográfia segítségével lokalizáljuk a szivárgással kapcsolatos vénás sérülést, ennélfogva megerősítsük a kavernometria révén kialakított diagnózist és információt adjunk arról, hogy hol kell a lehetséges sebészeti szivárgás korrekciót végrehajtani. A kavernográfia során a péniszt röntgensugárzással vizsgáljuk 60 ml papaverin (1 ml fiziológiailag elfogadható sóoldatban) intrakavernás injektálása után, miközben kontraszt anyagot juttatunk infúzió segítségével a corpus cavernosumba (például a 19 méretű tűn keresztül) olyan áramlási sebességgel, amely a röntgensugárzásos vizsgálat során fenntartja az erekciót. Az eljárásban számos szakirodalomban ismert kontrasztanyagot és eljárást alkalmazhatunk; ezek általában jódozott vegyületek vizes oldatai, amelyek körülbelül 180 mg/ml és körülbelül 360 mg/ml közötti jódkoncentrációt biztosítanak. Ilyen anyagok például az Omnipaque 240, amely iohexol oldat és 240 mg/ml jódot szolgáltat, a Winthrop Pharmaceuticals, New York, New York, USA terméke, továbbá az Iopamiro, amely iopamidol oldat, ami 300 mg/ml jódot szolgáltat, és az Stra Meditec, Göteborg, Sweden terméke. Jellemzően az egyes röntgendifrakciós vizsgálatok során 50100 ml kontraszt közeget alkalmazunk (azaz a papaverin injekció előtt és után). A kavernometriai és kavernográfia vizsgálatok során a 60 mg papaverin helyett 30 mg papaverint alkalmazhatunk (1 ml fiziológiás sóoldatban) stimulációval együttesen, amelyet vibrációval hajtunk végre.

Az „intrakavernás” injekció alatt olyan injekciót értünk, amelyet a pénisz bármelyik corpus cavernosumába adagolunk. Az injekciót bármely szokásos injektálási eljárással hajtjuk végre (például szubkután injekcióra alkalmazott tűt, illetve injekciós berendezést alkalmazunk vagy hasonló berendezést alkalmazunk, amely lehet például NovolinPen, amely a Squibb-Novo, Inc., Princeton, New Jersey, USA terméke). Az injekciót vagy maga a férfi hajtja végre, vagy más személy végzi (például a szexuális viszony partnere vagy az orvos), aki a férfinak akiben erekciót kíván kiváltani, az injekciót beadja.

A megfelelő mennyiségű erekciót kiváltó egyszeri dózis aktív hatóanyagot a kavema testbe egy adagban adagoljuk. Előnyösen vékony (például 26/28 méretű) és rövid (10-13 mm) szubkután tűt alkalmazunk. Jellemzően 12 mm-es 27 méretű tűt alkalmazunk. A „VIP” elnevezés alatt humán vazoaktív bélpeptidet értünk, amely ismert, 28 aminosavból álló peptid, amely karboxi-terminálison amidált neuropeptid. A „PHM” elnevezés alatt egy ismert emberi neuropeptidet értünk, amely N-terminális hisztidint, C-terminális metioninamidot tartalmaz és 27 karboxi-terminálison amidált aminosavat tartalmaz. Lásd Itoh és munkatársai, Natu5

HU 208 088 Β re 304, 547-549 (1983) közleményét, amely referenciát ad meg a formált alakban található VIP vagy PHM tömegére és nem ad referenciát a savaddíciós só tömegére ugyanezekre a polipeptidekre, abban az esetben ha a formált alakot a polipeptid ilyen sójának felhasználásával készítették.

A szakirodalomban számos vegyületet ismernek, amelyek alfa-adrenerg blokkoló hatásúak és ezeket a vegyületeket a jelen találmány szerinti leírásban „alfaadrenerg blokkoló” vegyületeknek nevezzük. Lásd például Winer, „Drugs that Inhibit Adrenergic Nerves and Block Adrenergic Receptors”, Goodman and Gilman, eds., „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Mac Millan Publishing Co., New York, New York, USA, 6th Ed., p. 179 (1980) közleményét. Alfa-adrenerg blokkoló anyagok például egyebek között a fentolamin és a prazosin. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható előnyös fentolamin forma a fentolaminklorid és a fentolamin-mezilát. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható prazosin forma a prazosin-klorid. Hacsak másképp nem jelezzük a találmány szerinti leírásban, az alfa-adrenderg blokkoló anyag mennyisége a készítményben úgy tekintendő, mintha valamennyi blokkoló anyag klorid só formában lenne jelen.

A találmány szerinti leírásban a „fiziológiásán elfogadható készítmény” elnevezés alatt olyan vizes oldatot értünk, amely pénisz esetében intrakavernás injekció formában történő alkalmazásra elfogadható. Ennélfogva a vízen kívül a VIP vagy PHM (vagy mindkét) hatóanyagon és kívánt esetben az alfa-adrenderg blokkoló anyagon vagy anyagokon kívül az ilyen készítmény tartalmazhat fiziológiailag elfogadható puffereket, sókat, tartósítóanyagokat és hasonló adalékanyagokat, amelyeket fiziológiailag elfogadható koncentrációban alkalmazunk. A fiziológiailag elfogadható formált alakok előnyösen az adagolás időpontjában az intrakavernás injekció alkalmazásakor sterilek. A találmány szerinti fiziológiásán elfogadható formált alakok, amelyek az eljárásban alkalmazhatók, lehetnek fiziológiásán elfogadható sóoldatok vagy foszfát puffereit sóoldatok, amelyekben a VIP vagy PHM vagy mindkét anyag (amelyek kívánt esetben nem toxikus só formájúak) továbbá a lehetségesen jelenlevő alfa-adrenerg blokkoló anyagok (amelyek ugyancsak lehetnek nem toxikus só formájúak) oldottak. A találmány szerinti eljárással előállított fenti fiziológiailag elfogadható formált alakok továbbá tartalmazhatnak nem irritáló hatású tartósítóanyagokat, mint például benzalkónium-klorid 0,05 töineg/térfogat% - 0,2 tömeg/térfogat% mennyiségét. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a VIP, PHM és alfa-adrenerg blokkoló anyagok a találmány szerinti formált alakban alkalmazható fiziológiásán elfogadható nem toxikus sói lehetnek például egyebek között klorid, bromid, acetát, szulfát és mezilát sók.

A találmány szerinti leírásban az „alapvető alkotórész” elnevezés alatt olyan anyagot értünk, amely a készítmény része és az egyetlen alkotóelem, amely farmakológiailag aktív erekció indukálásában, azonban más alkotóelemek mint például víz, pufferek, sók, tartósítóanyagok és hasonló adalékanyagok, amelyek az erekció indukálásában gyógyszerészetileg nem aktívak, ugyancsak jelen lehetnek a készítményben.

A készítmény előállítási eljárása a szakember számára könnyen érthető. így a steril, farmakológiailag aktív anyagokat (VIP vagy PHM, alfa-adrenerg blokkoló) egyszerűen kívánt koncentrációban oldjuk a steril vizes oldatban, amely más kívánt adalékanyagokat tartalmaz. A peptidet vagy peptideket és az alfa-adrenerg blokkoló anyagot - amennyiben ilyent is alkalmazunk - a vizes oldatban a készítményhez elegyíthetjük, és így a készítményt közvetlenül felhasználásra alkalmas állapotba hozhatjuk vagy bármely időpontban a felhasználás előtt előállíthatjuk. Mivel a fentolamin oldatban nem stabil, a fentolamint tartalmazó készítményeket a fentolamin vagy sója közvetlenül adagolás előtti hozzáadásával állíthatjuk elő. Amennyiben a készítményeket a felhasználás időpontja előtt több mint néhány órával állítjuk elő, a készítmények kívánatosán tartósítóanyagot tartalmaznak, amely lehet benzalkónium-só, krezol vagy hasonló anyag, amelyek a szakirodalomban ismertek és a készítményt a felhasználás időpontjáig előnyösen körülbelül 0-5° C közötti hőmérsékleten tároljuk.

Kívánatosán a találmány szerinti eljárásban alkalmazott készítmény egy dózisa körülbelül 0,1 ml és körülbelül 0,5 ml, előnyösen körülbelül 1 ml térfogatú. Ennélfogva a találmány szerinti eljárásban alkalmazott készítményekben a peptid vagy peptidek és a blokkolóanyag (amennyiben ilyet alkalmazunk) koncentrációi olyanok, hogy az egyszeres dózis térfogatának megfelelnek és ugyanakkor biztosítják a peptid vagy peptidek és a blokkolóanyag (amennyiben alkalmazzuk) dózisban megkívánt mennyiségét úgy, hogy ez a térfogat körülbelül 0,1-5 ml közötti legyen. Mint fent jelöltük, az erekciót a találmány szerinti készítmény egyetlen dózisa indukálja.

Az alkalmazási eljárásban alkalmazott szexuális stimulálás bármely szexuális stimulálási forma amely erekció elégtelenségben nem szenvedő normális férfiban erekciót indukál - lehet. A szexuális stimulálás lehet olyan, amely a férfi, akinek a találmány szerinti erekcióját indukálni kívánjuk, és más személy között létrejövő szexuális kapcsolat során kialakul vagy bármely külső más személlyel létrejövő szexuális inger hatására létrejövő stimulálás. A szexuális stimulálás módszerei lehetnek például egyedül vagy kombinációban a nemi szervek vagy más erogén testzónák érintése vagy erotikus manipulálása; vizuális stimulálás, amelyet például pornográf filmekkel vagy más szexuálisan stimuláló bemutatókkal, illetve vizuális képekkel idézünk elő; vagy vibrációs stimulálás, amelyet a péniszre alkalmazunk és amely körülbelül 1-5 ml amplitúdójú, körülbelül 30-100 Hz közötti vibrálás, amelyet az ernyedt péniszre vibrációs berendezésben alkalmazhatunk, ami lehet Vibrector rendszer (Multicept, Gentofte, Denmark). Abban az esetben, amennyiben szexuális viszony mentes impotens férfi számára erekciót kívánunk indukálni például lehetséges, hogy az orvos indu6

HU 208 088 Β kál erekciót a pszichogén impotenciában szenvedő betegben és ebben az esetben előnyösen alkalmazott szexuális stimulációs módszer a vizuális stimulálás, mint például pornográf film és szimultán vibrátor segítségével a péniszre alkalmazott stimuláció, amelyet például Vibrector berendezéssel hajthatunk végre, amely körülbelül 30 Hz - körülbelül 60 Hz (rendszerint körülbelül 50 Hz) frekvenciával és körülbelül 1 mm körülbelül 2,5 mm amplitúdóval (rendszerint körülbelül 2,2 mm amplitúdóval) működik.

A szexuális stimuláció kezdete történhet az intrakavernális injekció előtt vagy után. Amennyiben a stimulálást a fenti injekció adagolása után végezzük, ez körülbelül az adagolás után 5-10 perccel kezdődjön, abból a célból, hogy jelentős átfedést érjünk el a találmány szerinti készítményben adagolt neuropeptid vagy neuropeptidek és alfa-adrenerg blokkoló vagy blokkolók - amennyiben ez utóbbiakat is alkalmazunk - hatása között, illetve a szexuális stimulálás hatása között. Mindkét esetben akár az injektálás előtt, akár ezután kezdjük a stimulálást, ezt addig végezzük, ameddig a vaginális penetrációhoz legalább megfelelő erekciót nem érünk el.

A találmány szerinti eljárás során a pénisz szabad részének aljánál történő elzárás időpontja és az injekció corpus cavernosumba történő beadagolása közötti időtartam körülbelül 1 perc-15 perc (előnyösen körülbelül 5 perc - körülbelül 10 perc) közötti, mivel azt kell elérni, hogy limitáljuk az injektált folyadék elvesztését a corpus cavemosumból, mielőtt a folyadékban található erekciót indukáló hatóanyagok az erekciót indukáló hatás kifejtése előtt elvesznek. Az elszorítást bármely szakirodalomban ismert eszközzel végrehajtjuk és ez lehet például egy szorító pánt, egy párna, egy gumiszalag vagy hasonló eszköz, vagy az elszorítást akár kézi úton is elvégezhetjük abból a célból, hogy az injektált folyadék és a farmakológiailag aktív vegyűlet vagy vegyületek általános keringési rendszerbe történő kibocsátását csökkentsük.

A találmány szerinti készítmény alkalmazásába beleértendő, hogy ezt az orvos irányítása alatt végezzük.

Természetesen ebbe beleértendő, hogy a VIP vagy PHM vegyűlet és amennyiben alkalmazzuk, az alfaadrenerg blokkoló anyag dózisa, amely képes impotenciában szenvedő férfiban a legjobb erekciót létrehozni vaginális behatolás céljából, attól függően változhat, hogy milyen az impotenciát okozó rendellenesség vagy rendellenességek fajtája, továbbá milyen a beteg kora, általános egészségi állapota, illetve a férfi szív-ér keringési rendszere, illetve hogy a kezelt férfi hatóanyagokkal kezelt-e, amelyek lehetnek például béta-blokkolók, amelyek az erekció hatásosságát csökkenthetik. Bármely esetben a gyakorló orvos könnyen meghatározhatja az alkalmas VIP vagy PHM, illetve az alfaadrenerg blokkoló - amennyiben ilyet is alkalmazunk dózisát, amely férfiban a találmány szerinti eljárásnak megfelelően erekciót eredményez.

Az alkalmazott PHM dózis körülbelül 10-15 pg és körülbelül 45-50 pg mennyisége, legelőnyösebben körülbelül 30 pg mennyisége általában jobb hatású a lényegében csak neurogén vagy pszichogén eredetű erekció hiányban szenvedő férfi betegekre. Ezen túlmenően amennyiben szexuális stimulálással kombináljuk, lényegében valamennyi ilyen impotenciában szenvedő férfi megfelelő erekciót mutat vaginális behatoláshoz abban az esetben, amennyiben 30 pg dózist alkalmazunk fiziológiásán elfogadható hígítóanyagban. Számos beteg hasonló erekciót mutat akár 10 pg dózis esetében is. Ezen túlmenően nem mutatkozik jobb hatás, amennyiben körülbelül 60 pg értéknél magasabb dózist alkalmazunk.

Nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a PHM valamivel hosszabb farmakológiai hatást mutat mint azonos dózisú VIP hatóanyag. Ennélfogva várható, hogy a PHM kisebb dózisban alkalmazható azonos hatás létrehozására mint a VIP és ebből következően a mellékhatások csökkenthetők (amelyek lehetnek alacsony vérnyomás, megnövelt pulzusszám, az arc és a törzs bőrének pirulása). Ezeket a mellékhatásokat gyakran tapasztalhatjuk magas VIP dózisok esetében (amelyek nagyobbak mint körülbelül 40 pg) és amelyeket általában erekció indukálásra alkalmaznak. Ez a dózis csökkenthető, amennyiben a VIP helyett PHM anyagot alkalmazunk alacsonyabb dózisban.

A körülbelül 1 ml térfogatú dózis térfogat előnyösen alkalmazható.

A találmány szerinti eljárás alkalmazása során alkalmazható előnyös készítmény csak neurogén vagy pszichogén impotenciában szenvedő férfiakban történő erekció előállítására PHM 30 pg/ml fiziológiás sóoldatban készült oldata, amelyben a PHM az egyedüli erekció indukálásában farmakológiailag aktív hatóanyag. Előnyösen a corpus cavernosumba a pénisz elszorítása során, amely elszorítást egy szorítóval a pénisz alsó részén végzünk, 1 ml előnyös formált alakot adagolunk egy adagként injekció formájában. Az injekció beadagolása után körülbelül 5-10 perccel az elszorítást megszüntetjük, és hacsak már korábban már nem kezdtük meg, ebben az időpontban szexuális stimulálást végzünk. A vaginális penetrációhoz szükséges erekciót jellemzően körülbelül 5 percen belül elérjük. A kóros hímvessző merevedés nem történik meg.

A súlyos atheroszklerózis okból impotenciában szenvedő férfiak esetében a VIP, vagy a VIP-PHM keverékek egyedüli adagolása erekció indukálásában nem hatásos. Azonban amennyiben ezt szexuális stimulálással, illetve egy neuropeptid (vagy két neuropeptid keveréke) továbbá egy alfa-adrenerg blokkolószer intrakavernális injekciójával kombináljuk, ez hatásos a vaginális penetrációhoz szükséges erekció indukálására olyan férfiban, aki súlyos atheroszklerózis okán impotenciában szenved.

A találmány szerinti eljárásban egy súlyos atheroszklerózis okán impotenciában szenvedő férfi esetében lényegében azonos eljárást alkalmazunk, mint amelynek során a találmány során PHM anyagot használunk a neurogén vagy pszichogén eredetű impotencia miatt erekció hiányban szenvedő férfiban erekció indukálására. így körülbelül 0,1 ml - körülbelül 5 ml, előnyösen körülbelül 1 ml fiziológiailag elfogadható

HU 208 088 Β formált alakot alkalmazunk, amely VIP vagy PHM anyagot illetve ezek keverékét továbbá egy alfa-adrenerg blokkoló anyagot tartalmaz és ezt inttakavernális injekció formában adagoljuk a szexuális stimulálás előtt vagy eközben és előnyösen az alkalmazást úgy végezzük, hogy a péniszt az injektálás után alsó részénél körülbelül 1 perc - körülbelül 10 perc időtartamon keresztül (előnyösen körülbelül 5 perc - körülbelül 10 perc időtartamig) elszorítjuk.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott találmány szerinti készítményben, amely súlyos atheroszklerózis okból impotenciában szenvedő férfi erekció indukálására alkalmas, együttesen VIP és PHM hatóanyagot alkalmazunk olyan koncentrációban, amely intrakavernális injekció esetében előre meghatározott térfogatban erekció indukál és amely koncentráció körülbelül 10 μg - körülbelül 100 pg, előnyösebben körülbelül 20 pg - körülbelül 70 pg neuropeptid. Abból a célból, hogy a jelen készítményben alkalmazott VIP mellékhatásait minimálisra csökkentsük, előnyösen kisebb mint körülbelül 60 pg VIP anyagot adagolunk. A legtöbb esetben úgy találtuk, hogy 30 pg VIP vagy PHM (alfa-adrenerg blokkoló anyaggal együttesen) mennyiség elegendő ahhoz, hogy súlyos atheroszklerózis miatt impotenciában szenvedő férfiban a vaginális penetrációhoz elegendő erekciót indukáljuk. Ennélfogva a találmány szerint előállított jellemző készítmények, amelyekből súlyos atheroszklerózis miatt impotenciában szenvedő férfinak 1 ml térfogatot adagolunk intrakavernális injekció formában a fiziológiás sóoldatban, körülbelül 10 pg/ml - körülbelül 100 pg/ml, előnyösebben körülbelül 30 pg/ml VIP vagy PHM hatóanyagot tartalmaznak az alfa-adrenderg blokkoló hatóanyaggal együtt.

A találmány szerinti készítményben alkalmazott alfa-adrenerg blokkoló anyag mennyisége függ az atheroszklerózis súlyosságától, a blokkoló anyag hatásosságától, illetve az erekció indukálására alkalmazott térfogattól. Amennyiben fentolamint alkalmazunk, ennek koncentrációja az erekció redukálásában körülbelül 50 pg - 5000 pg (előnyösen körülbelül 2000 pg) mennyiségű. Amennyiben prazosin hatóanyagot alkalmazunk, ennek koncentrációja az alkalmazás során körülbelül 5 pg - körülbelül 1500 pg (jellemzően körülbelül 100 pg) mennyiségű. A szakember könnyen felismeri az alfa-adrenerg blokkolók magas vérnyomás csökkentésében kifejtett hatásosságának ismeretében, a kívánt alkalmazandó fentolamin és prazosin dózis mennyiséget, amennyiben ezeket a találmány szerinti készítményben kombinációban alkalmazzák, illetve bármely más alfa-adrenerg blokkoló hatásos mennyiségét (amelyeket egyedül vagy más szerekkel kombinációkban alkalmaznak) és amely ahhoz szükséges, hogy súlyos atheroszklerózis okán impotenciában szenvedő férfiban a találmány szerinti erekciót indukálja. Természetesen a találmány szerinti készítmények koncentrációi az ismert igényelt dózisok alapján könnyen meghatározhatók.

Három VIP és fentolamin kombináció különösen hatásosnak mutatkozott súlyos atheroszklerózis okán impotenciában szenvedő férfiakban erekció indukálására, amelyek: 30 pg VIP és 500 pg fentolamin, 30 pg VIP és 1000 pg fentolamin, továbbá 30 pg VIP és 2000 pg fentolamin.

Valamennyi fenti térfogatot és térfogatfüggő koncentrációt a 25 ’C hőmérsékleten értünk.

A találmány szerinti készítmény hatásának vizsgálatára előkísérletet végeztünk, kontrollként 8 egészséges férfit kezelve. A kísérleti személyek corpus cavernosumába 1 és 20 pg közötti mennyiségű VIP-et injektáltunk. Az injekciót duzzadás követte, és vizuális szexuális stimulálás vagy vibrálásos stimulálás után minden esetben erekció jött létté. Kontrollként adagolt sóoldat hatására egy esetben sem tapasztaltunk duzzadást.

Ezek az eredmények azt mutatták, hogy ha a hímvessző VIP receptorai normálisan funkcionálnak, az intrakavernális VIP injekció a megadott koncentrációban erekcióhoz vezet, vizuális vagy vibrációs szexuális stimulálás mellett. Ezek az eredmények azonban nem igazolják, hogy a VIP sikeresen alkalmazható impotencia kezelésére.

Az előkísérletet követően, különböző típusú impotenciában szenvedő férfiakat kezeltünk VIP-del. A betegeket először a fentiekben leírtak szerint a következő csoportokba soroltuk: arteriogén, pszichogén, arteriogén/pszichogén, diabeteses és alkoholos.

A férfiakat 20 és 60 pg közötti mennyiségű VIP-et tartalmazó inttakvernozális injekcióval kezeltük. Az első esetben az adagolást magunk végeztük, majd megtanítottuk őket a hímvessző testrészének oldalsó részébe történő injekció beadására 2 cm-re a makk felső részétől, 12 mm-es, 27-es méretű tűvel. 1-3 hetes időközönként, összesen 2-6 intrakavernozális injekciót adagoltunk.

Az injekciókat követően általában duzzadás lépett fel. Ezután megállapítottuk, hogy a kezelt férfiaknál a duzzadást követően, szexuális stimulálásra létrejött-e a vaginális penetrációhoz megfelelő erekció. A klinikai vizsgálat eredményeit mutatja az 1. táblázat. Két kivörösödési esetet kivéve, semmi mellékhatás nem lépett fel.

1. táblázat

Etiológia	Összes	Eredmé- nyes*	Sikertelen	Sikeres %
Arteriogén	18	5	13	38
Arterio- gén/pszi- chogén	6	2	4	33
pszichogén	9	7	2	78
neurogén	8	7	1	88
diabetikus	4	2	2	50
alkoholos	4	3	1	75

* = csak a penetrációt lehetővé tevő teljes erekciót minősítettük sikeresnek.

Mint az 1. táblázatból látható, a legmagasabb siker%-ot a pszichogén és neurogén impotencia esetén

HU 208 088 Β értük el, amikor a kezelt személyek 78, illetve 88%ánál jött létre a penetrációt lehetővé tevő megfelelő méretű erekció. A legalacsonyabb %-ot az arteriogén és arteriogén/pszichogén betegeknél értük el, melyeknél csak a kezelt személyek 38, illetve 33%-ánál lépett fel vaginális penetrációhoz megfelelő mértékű erekció.

52, átlagosan 55 év életkorú, erekciós zavarokban szenvedő személyt kezeltünk impotencia ellen VIP és fentolamin kombinációjával. A kezelés átlagos időtartama 6 hónap volt. Minden kezelt személyt alapos szexuáltörténeti és pszichológiai vizsgálatnak vetettünk alá. A kezelt betegeket a fentiekben leírt Doppler-vizsgálattal és 30-60 mg papaverin diagnosztikus intrakavernális injektálásával soroltuk csoportokba. Ha a vaszkuláris vizsgálatok úgy jelezték, további neurofiziológiás kiértékelést, kavernoszometriát vagy kavemoszográfiát, vagy corpus cavernosum elektromiográfiát is végeztünk.

Az intrakavernális injekciós terápiát minden olyan betegnél alkalmaztuk, akiknek szervi eredetű zavarai voltak. A klinikai vizsgálatból ugyanakkor kizártuk azokat a betegeket, akiknek súlyos vénás szivárgásuk vagy ezzel együtt súlyos arteriogén rendellenességeik voltak. A pszichogén erekciós zavarokban szenvedő betegeket akkor kezeltük, ha elég stabil állapotúak voltak a kísérlet végigviteléhez. Az 52 kísérleti személy közül 29 előzőleg papaverint, vagy papaverint és fentolamint kapott korábbi vizsgálatban.

A kezelt személyeket diagnózis szerint az alábbi csoportokba osztottuk: pszichogén 3 személy; pszichogén/arteriogén 3 személy; arteriogén 25 személy; arteriogén/neurogén 4 személy; neurogén 5 személy; vénás szivárgásos/neurogén 1 személy; míg 9 személy a vénás szivárgás sebészi beavatkozása utáni impotenciában szenvedett.

Minden kezelt személy a vizsgálat során különböző időpontokban az orvos jelenlétében és irányításával adta be magának az injekciót. Az adagolás a hímvessző testrészének oldalsó részébe történt, 2 cm-re a makk felső részétől, 12 mm-es, 27-es méretű tűvel.

A vizsgálat során összesen 1380 injekciót adagoltunk, és ez kezelt személyenként 5 és 245 között változott. A kezelt személyeket 30 μg VIP és 0,5-2,0 mg fentolamin 1 ml sóoldattal készített oldatával kezeltük. A kezdeti dózis az impotencia fajtájától függően változott. A pszichogén vagy neurogén etológiájú, normál PBPI indexű betegeket kezeltük a legkisebb dózissal, mely 30 μg VIP és 0,5 mg fentolamin volt. A vaszkulogén impotenciájú és 0,75-nél kisebb PBPI értékű betegek, valamint a Doppler ultrahangos vizsgálat szerint csökkent kavemális artéria átfolyással rendelkező betegek a VIP-et és a legmagasabb fentolamin-dózist, azaz 30 pg VIP-et és 2 mg fentolamint kaptak. A fennmaradó betegeket közbenső dózissal, 30 pg VIP-del és 1 mg fentolaminnal kezeltük.

A dózisok módosítására az eredményesség kiértékelése, a mellékhatások megállapítása, és alapos péniszpalpitáció után került sor, mely utóbbival megállapítottuk a plakkok és nodulák jelenlétét. A kezelt személyek jegyezték az alkalmazott dózisokat, az erekciók időtartamát, és bármilyen mellékhatást, például hematomát, fájdalmat, véletlenszerű erekciót és priapismust.

A fenti vizsgálatok eredményeit a 2. táblázat ismerteti. A kísérlet során minden beteg állapota javult, és közülük 43 tovább folytatta a VEP/fentolamin kezelést. A kezelt személyek közül 14 alkalmazta a 30-0,5,22 és 30-1, míg 16 a 30-2 dózissal történő kezelést. 9 személy megszakította a kísérletet: 1 betegnél a kifejlődött súlyos arteriosclerosis csökkentette a gyógyszer hatását, és protézist építettek be, 5 személy nem kívánta maga adagolni a hatóanyagot, 1 pszichogén beteg kigyógyult, 1 személynél szívdobogás és izzadás jelentkezett, és 1 beteg elhalálozott, a kezelésen kívülálló okokból.

A kezelt személyeknél nem jelentkezett fájdalom, sem az injekció alatt, sem azután. Valamennyi személynél duzzadás jelentkezett az injekció után, és penetrációhoz elegendő mértékű merevedés szexuális stimuláció után. A merevedés átlagos ideje 60 perc volt (30 és 240 perc közötti időhatáron belül). Ejakuláció után a merevség szokásos lefolyásban változott duzzadássá. Bár a betegeket kértük, hogy hetente csak egyszer adagoljanak, 5 beteg hetenként többször, akár háromszor is injektált, mellékhatás azonban nem jelentkezett.

A kezelt személyeknél nem jelentkezett priapisma vagy koiporális fibrosis (a pénísz szöveteinek fibrotikus keményedése), vagy más súlyos elváltozás, mely a papaverines kezelésnél megfigyelhető volt. 20 személynél enyhe arcvörösödés jelentkezett közvetlenül az injekció után, mind a laboratóriumi, mind otthoni adagolás során. A laboratóriumi vizsgálatok során azonban nem mértünk vérnyomásváltozást vagy pulzusnövekedést az injekciót követően.

A kezelt személyek beszámolói alapján a VlP/fentolamin kezeléssel létrejött erekció sokkal természetesebb volt, mint a papaverines vagy papaverin/fentolaminos kezelésnél, és az előbbit valamennyi előnyben részesítette.

2. táblázat

Etiológia	Összes kezelt	kezelés VIP (gg)/fentolamin (mg)
30/0,5	30/1	30/2
Pszichogén	3	' 3
Pszichogén/neuro- gén	' 3		3
Arteriogén (2 beteg diabeteses)	25	4	16	5
Arteriogén/- neurogén 2 beteg diabeteses és 1 cystectomiás	4			4
Neurogén 1 betegnél sclerosis multiplex, 3 diabeteses, 1 betegnél végbéleltávolítás tumor miat	5	4	1

HU 208 088 Β

Etiológia	Összes kezelt	kezelés VIP (pg)/fentolamin (mg)
30/0,5	30/1	30/2
vénás szivárgás/pszichogén	2			2
vénás szivárgás/neurogén	1			1
vénás szivárgás operációt követő (2 pszichogén, 2 arteriogén)	9	3	2	4

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás hatóanyagként PHM-et tartalmazó injekció alakú gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított hatóanyagot legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve 2-600 pg/ml hatóanyagtartalmú erekció indukálására alkalmas intravénás injekció alakra dolgozunk fel.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-60 pg/ml hatóanyagtartalmú készítményt állítunk elő.

3. Eljárás erekció indukálására alkalmas intrakavernális injekció alakú készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy VIP és PHM közül az egyiket, és fentolamin és prazosin közül valamelyiket legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverve intrakavernális injekció alakú készítménnyé dolgozunk fel, és a készítményben a VIP-et vagy PHM-et 5500 pg/ml mennyiségben, a fentolamint 20 pg/ml és 20 mg/ml, illetve a prazosint 2 pg/ml és 10 mg/ml közötti koncentrációban alkalmazzuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy VIP-et 15 és 60 pg, a PHM-et 10 és 60 pg közötti mennyiségben alkalmazzuk, és a formált alak térfogatát 0,1-5 ml-re állítjuk be.

5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy VIP-et alkalmazunk.

6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy PHM-et alkalmazunk.

7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt egyszeri dózisformává alakítjuk, mely 30 pg VIP-et és 0,5-2 mg fentolamint tartalmaz.