EP2367543A2

EP2367543A2 - 5-ht2a und 5-ht2b rezeptorantagonisten zur behandlung der spinalkanalstenose

Info

Publication number: EP2367543A2
Application number: EP09795786A
Authority: EP
Inventors: Rudolf Reiter; Lothar Pache
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2008-12-23
Filing date: 2009-12-22
Publication date: 2011-09-28
Also published as: SG172315A1; CN102271667A; AU2009331469A1; KR20110098965A; BRPI0923556A2; WO2010072774A3; IL213768A0; WO2010072774A2; CA2748163A1; JP2012513446A; MX2011006852A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Verbindungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.

Description

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Mittel zur Behandlung der Spinalkanolstenose

BElCHRJElBUNGi

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Verbindungen zur Iherapeulischen oder prophylaklischen Behandlung von Patienten mit

Spmalkπnalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten

Symptome

Die Spinalkanalstenose beschreibt eine Verengung des Wirbelkanals der Wirbelsaule, meist durch degenerative, verschieißbedmgie Veränderungen an Wirbelgelenken, Bandern und Bandscheiben Sie ist von einer Verengung des Wirbelsaulenkanals gekennzeichnet, welche Druck auf das darin enthaltene Ruckenmark und die Nervenwurzeln erzeugt Diese Verengungen der Wirbelsäule gehören heute zu den am meisten diagnostizierten und operierten Krankheiten der Wirbelsaule

Liegt die Verengung auf Hohe der Halswirbelsaule (HWS), spricht man von zervikaler Spinalkanalstenose Eine Verengung der Brustwirbelsaule wird als thorakale Spinalkanalstenose bezeichnet. Ist die Lendenwirbelsaule betroffen, ist die Rede von einer lumbalen Spinalkanalstenose

Zahlreiche anatomische Ursachen können eine Einengung des Wirbelkanals bedingen In seltenen angeborenen Fallen kommt es anlagebedingt zu einer Stenose (z.B. Dysplasien, Fehlbildungen, Subluxationen, Spina bifida, Meningozelen) . Häufiger sind jedoch erworbene Veränderungen der HWS Diese können traumafisch, durch Instabilitäten, durch entzündliche odei neoplastische Prozesse oder durch postoperative Veränderungen (z B. Narben) entstehen. Die mit Abstand größte klinische Bedeutung als Ursache für eine Spinalkanalstenose der Wirbelsaule haben jedoch degenerative Erkrankungen, also physiologisch ablaufende Abnuizungserscheinungen, die sekundär nach degenerativen Störungen auftreten

Beteiligt an der Entstehung von Spinalkanalstenosen sind verschiedene anatomische Strukturen, die zusammen die Wand des Wirbelkanals bilden. Hierzu zahlen Bandscheiben, Zwischenwirbelgelenke und das Ligamenium flavum, ein kraftiges, in Längsrichtung verlaufendes Band Eine direkte Einengung entsteht, wenn sich eine geschadigte Bandscheibe nach hinten vorwölbt oder vorfallt. Arthrosen der Zwischenwirbelgelenke wirken sich dagegen indirekt auf die Weite des Wirbelkanals aus, indem sie zur Bildung von knöchernen Ausziehungen (Spondylophyten) fuhren, die ihrerseits sowohl den Wirbelkanal als auch die Nervenaustπttslocher einengen, Eine weitere Ursache ist eine Verdickung des Ligamentum flavum, das den Wirbelkanal nach hinl-en abschließt

Degenerative Veränderungen können sich an unterschiedlichen Stellen des Wirbelkanals abspielen und somit zu einer Einengung und Irπtalion des Ruckenmarkes und/oder der Nervenwurzeln fuhren Bilden sich knöcherne Randzacken vom Hinterrand der Wirbelkorper aus, fuhrt das zu einer Retrospondylose, die sich meist medial abspielt. Bei einem degenerativ bedingten Knochenanbau, ausgehend von den Prozessus uncinati, kommt es zu einer Unkarthrose mil einer eher lateral einengenden Raumforderung. Die Arthrose der Wirbelgelenke im Sinne einer Spondylarthrose bedingt ebenso eine laterale Einengung des Wirbelkanals und auch der Neuroforamina. Ferner können alle Formen der Bandscheibenvorfalle oder - Protrusionen zu einer Stenose fuhren. Eine häufiger in der asiatischen Bevölkerung vorkommende Erscheinung ist eine Verkalkung bzw Verknocherung des hinteren Langsbandes, was als OPLL (ossification of the posterior longitudinal ligament) bezeichnet wird Wahrend die eben genannten Veränderungen den Spinalkanal von ventral oder lateral einengen und damit das Myelon von vorn oder seitlich komprimieren, gibt es auch seltener Ursachen für eine dorsale Raumforderung , Diese ist dann durch eine Hypertrophie des Ligamentum flavum, also eine Verdickung des Zwischenwirbelbogenbandes, odei durch eine Verkalkung bzw. Verknocherung desselben bedingt.

Epidemiologischen Studien zufolge wird die Inzidenz auf 2 bis 8% geschätzt, wobei sich die Symptome charakteristischerweise ohne Geschlechtspradominanz im fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt entwickeln, Für Palienten aller als 60 Jahre ist eine Spinalkanalsfenose sogar der häufigste Grund für eine Wirbelsaulenoperafion In besonderen Risikogruppen, zu denen Personen mit Schleudertrαumα, Sportler von Kontαktsportαrten oder Piloten gehören, ist eine erhohle Häufigkeit auch in jungen Jahren beschrieben,

Die L endenwirbelsaule ist am häufigsten von einer Spinalkanalstenose betroffen. Als l eitbeschwerden treten bei der Lumbaistenose Schweregefühl, Schmerzen und Schwache in den Beinen, besonders beim Gehen und Stehen sowie Taubheitsgefuhl im Gesäß und/oder in den Beinen in ca 90 % der Patienten auf . Mehr als 85% der Patienten klagen über Ruckenschmerzen. Neurogene Claudicatio Intermittens (90%), d h. Schmerzzustande nach kurzen Gehstrecken treten in 90% aller Patienten auf. Die Beschwerden werden hierbei bei aufrechter Haltung verstärkt, wahrend umgekehrt eine gebeugte Haltung zu einer Verbesserung der Symptomatik fuhrt Als weitere Symptome werden Muskelverspannungen, Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie) sowie Blasen-/Mastdarmstorungen, d h Probleme beim Stuhlgang und Wasserlassen, beschrieben. Die häufigsten Untersuchungsbefunde sind die eingeschränkte Flektion der Wirbelsaule (40%), Schmerz bei Reklination (79%), Laseguesches Zeichen (1 2%), Parasthesien (32%), Paresen (27%), Reflexdefizit (64%) und Blasendysfunktion (6%)

Im Unterschied hierzu kann sich eine Spinalstenose im Bereich der Halswirbelsaule, eine zervikale Spinalkanalstenose, klinisch sehr unterschiedlich äußern Es können diffuse und uncharakteristische Schmerzen oder Missempfindungen an den Armen und/oder Beinen ebenso wie Nacken- (Zervikalgien) oder Armschmerzen (Brachialgien) vorhanden sein, Die Patienten geben oft eine langsam zunehmende Schwache in den Armen und/oder Beinen an, die meist seitenbetont ist. Relativ typisch ist eine Gangunsicherheit mit spastischem Gangbild, es können außerdem Miktionsstörungen hinzukommen,

Die thorakale Spinalkanalstenose ist verglichen mit der lumbalen und der zervikalen Spinalkanalstenose extrem selten Diagnose der Spinalkanalstenose

Bei der Untersuchung können distal betonte Paresen und Sensibihtatsstorungen festgestellt werden Häufig ist unterhalb des betroffenen Teils der Wirbelsaule eine Reflexsteigerung nachweisbar Eine Gangataxie (spastisch breitbeinig stolpernd) kann ebenfalls auf die Erkrankung hinweisen Eher selten und auf Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose beschrankt findet man positive Pyramidenbahn Zeichen (Babinski Zeichen) oder ein positives Lhermitte Zeichen wobei ein elektrisierendes Gefühl entlang der Wirbelsaule oder Extremitäten bei Flexion der HWS ausgelost wird

Zur spezifischen Abklärung einer Spinalkanalstenose als Ursache von Schmerzen oder neurologischen Auffälligkeiten ist jedoch eine Untersuchung mit bildgebende Verfahren durchzufuhren Die Spinalkanalstenose selbst kann in konventionellen Röntgenaufnahmen nicht direkt erkannt werden Hierfür sind Schnitfbildvorfahren wie CT (Computertomographie) und MRT (Magnetresonanztomographie) notwendig die durch ihre transversale Schnittfuhrung die Weite des Wirbelkanals darstellen können Am wertvollsten ist die MRT die neben den knöchernen Strukturen deutlich besser als die CT auch die Weichfeilstrukturen im betroffenen Wirbelsaulenbereich darstellen kann

Neben der klinischen Untersuchung und der bildgebenden Diagnostik können zudem elektrophysiologische Untersuchungen einen Beitrag zur Beurteilung und Abschätzung des Schweregrades einer Spinalkanalstenose leisien Mittels Elektromyographie (EMG) Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) und somatosensibel evozierter Potentiale (SSEP) können insbesondere Ausdehnung und Schwergrad einer spinalen Dysfunktion sowie die Prognose eingeschätzt werden

Der Spontanverlauf der Spinalkanalstenose ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich Der Beginn der Erkrankung ist fast unmerklich und es zeigt sich im Verlauf eine wechselnde Progredienz der Symptome Selten kommt es zu einem linearen Verlauf der Verschlechterung Em Stagnieren ist in den verschiedensten Krankheitsstadien möglich MiI zunehmenden degenerαtiven Veränderungen kommt es zu einer fortschreitenden Verengung des Wirbelkαnαls, und das Ruckenmark wird schließlich gequetscht Unerträgliche Schmerzen und schließlich Lahmungserscheinungen können eintreten.

Übliche Therapie:

Liegt aufgrund der Anamnese, Klinik, bildgebenden Verfahren und/oder der anfälligen elektrophysiologischen Untersuchungen eine gesicherte Diagnose vor, und liegen insbesondere Zeichen der Spastik mit Ausfallen (auch Teilparesen) und hochgradigen Sensibilitatssrorungen vor, so besteht die klinische Indikation zur Operation Das Ziel jeder Operation ist hier die Beseitigung der Stenose und damit eine Entlastung des Ruckenmarks, In Abhängigkeit des bildgebenden Befundes (Röntgen, CT, MRT, Myelographie) kommen unterschiedliche Operationstechniken zum Einsatz Die häufigsten Verfahren sind die ventrale Dekompression mit Fusion, die Korporektomie als Erweiterung der ventralen Dekompression durch Wirbelkorperersatz und Fusion, die dorsale Dekompression mit oder ohne Eröffnung und Erweiterung der Dura und die Laminoplastik, Solche operativen Verfahren wie operative orthopädische Eingriffe zur Beseitigung lumbaler Spinalkanalstenosen, aber insbesondere auch neurochirurgische Eingriffe im Bereich der Halswirbelsaule zur Beseitigung zervikaler Spinalkanalstenosen sind im Allgemeinen mit vergleichsweise hohen Risiken verbunden und finden deshalb meist nur bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf, insbesondere bei einer drohenden Lahmung, sowie nach einer umfangreichen Nutzen-Risiko Abwägung durch den behandelnden Arzt Anwendung Bei solchen operativen Verfahren ist darüber hinaus auch das Risiko, einen irreparablen Ruckenmarksschaden durch einen Bagatellunfall zu erleiden, 7U berücksichtigen

Liegen nur geringgradige sensible und/oder motorische Ausfalle vor, oder ist emo Operation kontraindiziieM, so erfolgt die Therapie der Spinalkanalstenose meistens konservativ Dazu gehört einerseits die Ruhigstellung der Halswirbelsaule mittels äußerer Fixation (Halskrawatte) oder durch das Tragen von Miedern oder Korsetten im Falle von Lumbaistenosen Andererseits werden krαnkengymnαstische Übungsbehαndlungen zur Stabilisierung der Muskulatur und zur Entlordosierung durchgeführt werden

Das in den meisten Fallen vorliegende Leitsymptom Schmerz wird meist symptomatisch durch die Verabreichung von schmerzlindernden Medikamenten wie Analgetika (z B Paracetamol, N-Acetylsahcylsaure), Opioiden, Schmerzpflaster, implantierte Schmerzpumpen, oder Infiltrationstherapie mit Nervenblockaden, Periradikuläre Therapie, iπggerpunktinfiHrationen oder transkutaner elektrischer Nervenstimulation (TENS) behandelt, Bei Muskelspastik kommen Medikamente wie Baclofen oder Tetrazepam zur Anwendung Fbenso kommen nichtsteroidale anti- inflammatoπsche Agenlien oder epidural verabreichte Corticosteroide zum Einsatz

Wenngleich die genannten Medikamente die Schmerzen lindern, so sind im allgemeinen die schmerzlindernden Wirkungen zeitlich befristet und die anderen Auswirkungen der Erkrankung wie Muskelsteifheit, eingeschränkte schmerzfreie Bewegungsfreiheit und Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit werden kaum beeinflusst

Pathobiologie und molekulare Targets:

Außer symptomatischen Schmerziherapien oder Behandlungen mit entzündungshemmenden Medikamenien sind bislang nur wenige Arzneimittel beschrieben worden, deren Verabreichung zu einer ganzheitlichen deutlichen Verbesserung des klinischen Erscheinungsbildes der Spinalkanalstenose durch kausalen Eingriff in die pathophysiologischen Prozesse fuhrt,

Experimentelle Hinweise legen eine Kombination von verschiedenen Pathomechanismen mit Beteiligung von entzündlichen Prozessen an der facettenreiche Symptomatik der Spinalkanalstenose nahe.

Physiologische, durch die Korperhaltung von Patienten mit Spinalkanalstenose bedingte Änderungen im epiduralen Druck und im Durchmesser von Blutgefässen, die das Ruckenmark und die Nervenknoten versorgen, sind klinisch nachgewiesen worden und korrelieren mit der Entwicklung von neurogener Clαudicαtio intermittens Eine Dysfunktion von Endothelzellen von lokalen Blutgefässen und ein verändertes Ansprechen auch körpereigene Botenstoffe werden in diesem Zusammenhang diskutiert Als ein weiterer Mechanismus wird die Hochregulation von Neurotransmitter- Rezeptoren im Ruckenmark und in den dorsalen und ventralen Nervenknden diskutiert, die zu einer veranderlen Prozessierung von Nervenimpulsen fuhren und in eine Uberempfindhchkeit und Irritation des Ruckenmarks munden,

Diese Pathomechanismen bilden die Rationale für eine therapeutische Wirkung von Calcitonin (Calcif Tissue Int 1 992 May; 50(5) 400-3) bei der Behandlung der Spinalskanalstenose sowie für einen möglichen Einsatz von Serotonin-Antagonisten wie Sarpogrelat zur Behandlung von Symptomen, die mit einem Bandscheibenvorfall im Bereich der lumbalen Wirbelsaule einhergehen Insbesondere wird die Behandlung von Patienten mit neurogener Claudicatio Intermittens aufgrund lumbaler Spinalkanalstenose durch Verabreichung von Sarpogrelat, als 5-HT,_Λ-Rezeptor Antagonist, beschrieben. Dabei wird als Wirkmechanismus die Verbesserung der Durchblutung in den aufgrund der Stenose chronisch verengten Nervenenden angenommen (J Peripher Nerv Syst. 2004 Dec, 9 (4) 263-9). Die EP 1 609480 Al offenbart eine Mittel zur Behandlung der Spinalkanalstenose, welches eine Kombination eines EP2-Agonιsten und eines EP3-Agonιsten umfasst. In Japan ist Limaprost alfadex, ein Prostaglandin E l Derivat, unter dem Handelsnamen Opalmon zur Behandlung von Symptomen, die mit einer Lumbaistenose assoziiert sind (Spine 2008 June; 33(1 3) ' 1 465-9), zugelassen. Ferner beschreibt die US 2006005831 0 Al die Verwendung von Aldoseredulctase-Inhibitoren zur Behandlung der Spinalkanalsienose und die DE 6991 91 91 T2 offenbart die Verwendung einer Pyridazmonverbindung zur Behandlung einer Ruckenmarkskanalstenose.

Der Mutterkornpilz produziert Alkaloide, die zu der Krankheit Ergotismus (Antoniusfeuer) fuhren können, mit Symptomen wie Darmkrampfen, Absterben von Fingern und Zehen aufgrund von Durchblutungsstörungen und Halluzinationen. Ergolin bildet das Grundgerust der Mutterkornalkaloide

Das Ergolin-Gerust enthalt Strukturelemente, die die Grundlage von Wechselwirkungen mit verschiedenen Neurotransmittern und deren Rezeptoren sind, Der Grundkorper emuliert Strukturen der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Histamin. Je nach Modifikation des Grundkorpers von Ergolin durch chemische Modifikation können dadurch Verbindungen entstehen, die als Agonist oder als Antagonist an einem oder an mehreren der oben genannten Neurotransmitterrezeptoren wirken. Wegen ihrer pharmakologischen Wirkungen sind einige Mutterkornalkaloide in der Medizin u a. zur Behandlung von Migräne, peripheren Durchblutungsstörungen, der Parkinson-Krankheit und des Restless-Legs- Syndroms relevant bzw. wurden als Mittel zur Gebarmulterruckbildung nach Geburt und zur unterstutzenden Behandlung bei postpartaler Nachblutung und als Antihypertensiva eingesetzt

So wird beispielsweise die Verwendung des Ergolin-Derivats Nicergolin in der Behandlung von lumbaler Spinalkanalsienose in Kombination mit einer verhaltenstherapeutischen bzw physiotherapeutischen Behandlung beschrieben (Reumatologia 2004, T. 42 (1 ), 59-63). Es wird vermutet, dass die verwendeten Medikamente eine Verbesserung der Mikrozirkulation in den Nervenenden bewirken Allerdings handelt es sich bei den hier dargestellten Ergebnissen lediglich um nicht weiter verifizierte Beobachtungen, die weder die vei mutete Wirkung der eingesetzten Verbindungen belegen, noch konkrete Eigenschaften der verwendeten Substanzen, die den unterschiedlichsten Substanzklassen angehören, offenbaren.

Nicergolin ist bekanntermaßen ein adrenerger Antagonist und wird als vasoaktives Medikament zur Durchblutungsverbesserung sowie bei Gefäß- und Demenzerkrαnkungen eingesetzt. Nicergolin wirkt im therapeutisch relevanten Dosisbereich nicht auf das serotonerge System wie beispielsweise Dopamin Agonisten wie Sarpogrelat oder das Ergolin-Deπvat Terguπd

Die Wirkungen der Mutterkomalkaloide sind vielfaltig. Sie können die Dopamin-RozeplOren stimulieren und die Ausschüttung von Prolaktin und Somatotropm hemmen. Das 8-(R)-Diastereomer des Lisurids konnte kurzlich als der derzeit potenteste Agonisi an humanen H l -Rezeptoren identifiziert werden (Bakker et al. , Mol Pharmacol 65¹538-549, 2004), Jüngere Untersuchungen (Dissertation Gornemann, FU Berlin, 2008) zeigen, dass einige Ergolin-Deπvate eine hohe Affinitat zu a_?-Adrenozeptoren aufweisen und 5 HT_2Λ-, 5-HT₂₈- und 5-HT₇-Rezeptorantagonιsten sind,

Aus der WO 07/1 1 0047 A2 ist die Verwendung der Ergolin-Deπvate Terguπd und Proterguπd zur Behandlung von chronischen Schmerzen und chronischen Schmerzzustanden u.a. bei Fibromyalgie bekannt. Vor dem Hintergrund der dopaminergen Wirkung von Terguπd auf die Schmerzprozessierung wurde ein Behandlungserfolg bei der Gabe von Tergurid bei Fibromyalgien angenommen Die Leitsymptome einer Fibromyalgie sind nicht regionalisierte, unspezifische chronische Schmerzen sowie eine hohe Druckpunktbelastung die vermutlich auf einer Fehlfunktion des zentralen Nervensystems (ZNS) beruhen Aus der großen Gruppe der Fibromyalgiepatienten berichten etwa 80 % über Schmerzen im Bereich der Halswirbelsaule allerdings weisen lediglich etwa 20 % der Patienten auch eine zervikale Spinalkanalstenose auf

Holman und Myers (ARTHRITIS & RHEUMATISM, VoI 52, No 8, August 2005, pp 2495-2505) führten eine Doppel-Blmd-Studie mit Pramipexol, einem Dopamin-Agonist, in Patienten mit Fibromyalgie durch Dabei wurden Patienten mit zervikaler Myelopathie gezielt ausgeschlossen. In einer neueren Arbeiten von Holman wird hierzu ausgeführt, dass Fibromyalgie- Patienten mit zervikaler Stenose schlecht auf Dopaminagonisten ansprechen und deshalb anderen Therapieoptionen wie Pregabalin zugeführt werden sollen (J Pain 2008 JuI, 9(7) 61 3-22). In der oben genannten WO 07/1 1 0047 wird darüber hinaus in Beispiel 8 die Behandlung eines Patienten mit chronischen Schmerzen aufgrund eines Bandschoibenvorfalls im unteren I endenbereichs durch gleichzeitige Verabreichung von Terguπd und dem Schmerzmittel Oxycodon beschrieben Eine Behandlung von Spinalkanalslenosen, insbesondere von zervikalen Spinalkanalstenosen, mit Terguπd wird nicht beschrieben Bei einem Bandscheibonvorfall handelt es sich in der Regel um ein zeitlich befristetes Ereignis Bandscheibenvorfalle botreffen meistens den lumbalen Wirbelsaulenbereich und weitaus seltener den zervikalen Halswirbelbereich Die Gabe von Terguπd bei lumbalen Bandscheibenvorfallen wurde ^ur Behandlung der damit einhergehenden chronischen Schmerzen eingesetzt Eine Wirkung auf die Schmerzprozessierung wird insofern erwartet, da Terguπd bekanntermaßen eine dopamineige Wirkung aufweist

Bandscheibenvorfalle unterscheiden sich sowohl in ihrer Symptomatik als auch in der Symptomursache von Spinalkanalstenosen Zwar kann auch ein Bandscheibenvorfall mit einer intermittierenden Verengung des Ruckenmarkkanals und daraus resultierendem Schmerzempfinden einhergehen oder Bandscheibenvorfalle können in Kombination mit einer Spinalkanalstenose auftreten, dabei handelt es sich jedoch um eine mechanische Arretierung der Wirbelkorper und einer daraus resultierenden schmerzhaften Druckentwicklung auf das Ruckenmark Es wurde in verschiedenen Arbeiten gezeigt, dass Spinalkanalstenosen Symptome umfassen, die für Bandscheibenvorfalle untypisch sind, wie spezifische Einschränkungen in der funktionellen Beweglichkeit und der Empfindung in Armen Beinen und Nacken die mit typischen Gangstorungen verbunden sind, wie insbesondere die neurogene Claudicatio intermittens (Clin Biomech 1 992 (7), 3-1 7) Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine Verengung des Wirbelkanals alleine nicht zwangsläufig eine Spinalkanalstenose mit sich fuhrt, woraus der Umkehrschluß gezogen werden kann, dass eine Verengung des Wirbelkanals nicht die alleinige Ursache einer Spinalkanalstenose ausmacht sondern dass hier vielmehr weitere spezifische Ursachen eine Rolle spielen, die es bei einer Behandlung zu berücksichtigen giH (Clin Biomech 1 992 (7) 3- 1 7) Eine Spinalkanalstenose hingegen ιs1 immer durch ein Zuwachsen oder Verknöchern des Wirbelkorpers gekennzeichnet und stellt damit eine den Wirbel betreffende degenerative Erkrankung dar Eine derartige degenerative Veränderung der Wirbelkorper kommt dabei nicht ursächlich von einem Bandscheibenvorfall, der im Gegensatz dazu wie ausgeführt durch eine mechanische Arretierung oder Beeinträchtigung und eine sogenannte „Schlupf-Wirkung" gekennzeichnet ist Dass einer schmerzhaften Wirbelsäulen-Veränderung durchaus sehr unterschiedliche Sympiomatiken zu Grunde liegen können ergibt sich auch aus „Cervical spondylosis and neck pain" (BMJ 2007 (334), 527-531 ).

Damit kann nicht davon ausgegangen werden, dass eine Behandlung von Bandscheibenvorfallen prinzipiell auch in der Behandlung von Spinalkanalstenosen erfolgreich ist, da grundsätzlich an unierschiedlichen Wirkhebeln angesetzt werden muß

Das Design der im Zusammenhang mit vorliegender Patentanmeldung durchgeführten klinischen Studie war zunächst darauf ausgerichtet, die Wirkung von Terguπd als einem prototypischen Dopaminagonisten, in Patienten mit Fibromyalgie zu prüfen. In Kenntnis der oben genannten Arbeiten von Holman wurden die Patienten zusatzlich auf das Vorliegen einer Zervikalstenose sowie eine Krankheitsgeschichte mit Vorliegen von chronischen Nackenschmerzen untersucht. Die Arbeitshypothese war, das - im Gegensatz zu Patienten mit primärer Fibromyalgie, d h. ohne Zervikalstenose - gerade Patienten mι1 Zervikalstenose oder chronischen Nackenschmerzen nicht auf eine Therapie mit Terguπd ansprechen Für einen weiteren Dopaminagonisten, dem Ropinirol, wurde zwischenzeitlich in einer klinischen Studie nachgewiesen, dass keine therapeutischen Wirkungen unter Therapie mit diesem Dopamagonisten in Fibromyalgie- Patienten nachgewiesen werden konnten (http;//ctr gsk co uk/summary/ropιnirole/ll_rof l 021 00. pdf). In Übereinstimmung hiermit war kein signifikanter therapeutischer Effekt von Tergurid in Patienten mit primärer Fibromyalgie im Vergleich zu Placebo nachweisbar Die Erfinder der vorliegenden Erfindung konnten jedoch überraschend zeigen, dass Tergurid selektiv in Patienten mι1 Spinalkanalstenose, die dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, lindern können, wahrend in Nackenschmerz-Patienten ohne Spinalkanalstenose keine signifikante Wirkung erzielt wurde. Die, in Tergurid vorliegende Kombination von 5 HT_?A und 5-HT_2B-Re7eptorantagonismus, die gleichzeitig beide Rezeptorisoformen im therapeutisch wirksamen Dosisbereich signifikant hemmt, wird für diese überraschende therapeutische Wirkung verantwortlich gemacht Sie beschreibt damit zugleich ein charakieπstisches Wirkprinzip für therapeutische Anwendungen

Die vorliegende Erfindung stellt somit eine neue Verwendung von Verbindungen, die 5-HT_2A und 5-HT_{? B}- Rezeptoraniagonisten sind, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose, bevorzugt mit zervikaler Spmalkanalstenose, und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome bereit. Insbesondeie stellt die Erfindung eine derartige Verwendung in einem frühen Stadium der Erkrankung zur präventiven und interventiven Behandlung der Spinalkanalstenose zur Verfugung. In einem fortgeschrittenen Spatstadium, in dem bereits Lahmungserscheinung auftreten und ein Eintreten einer Querschnittslähmung droht ist gegebenenfalls ein operativer Eingriff dennoch unumgehbar Die erfindungsgemaße Verwendung kann in einem solchen Stadium unter Umstanden noch eine begleitende Behandlung darstellen

Eine Verwendung von Verbindungen, die sowohl 5 H1_2A als auch 5-HT_2B- Rezeptorantagonisten sind, zur Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose, insbesondere zervikaler Spinalkanalstenose, ist im Stand der Technik bisher nicht beschrieben, Bevorzugt sind die Verbindungen zusätzlich 5-HT₇-Rezeptorantagonisten und/oder a₂- Adrenozeptorantagonisten, besonders bevorzugt zusätzlich a₂- Adrenozeptoranfago nisten, insbesondere a_2C-Adrenozeptorantago nisten,

Antagonisten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind allgemein Verbindungen, die an die genannten Rezeptoren (5-HT_2A, 5-HT₂₆- und 5-HT₇- Rezeptor und a₂-Adrenozeptor, insbesondere a^_c-Adrenozeptor) binden und die Wirkung der körpereigenen Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin, oder von agomstisch wirkenden Substanzen vermindern oder aufheben

Zur Charakterisierung der antagonistischen Wirksamkeit einer Verbindung dient häufig der pA₂-Wert,

Der pA₂-Wert stellt den negativen dekadischen Logarithmus der Stoffmengenkonzentration eines Antagonisten dar, die es erforderlich macht, die Agonistenkonzentration, wie Serolonin, zu verdoppeln, um den ursprunglichen Effekt in Abwesenheit des Antagonisten zu erzielen. Der pA₂- Wert ist somit ein Maß für die Affinität eines Antagonisten zum Rezeptor, unabhängig wie der Antagonist wirkt Vorzugsweise wird der pA₂-Wer1 nach der Methode von Arunlakshana und Schild (Arunlakshana O, Schild HO, Some quantitative uses of drug antagonisis, Br J Pharmacol 14: 48-58 (1959)) bestimmt

Geeignete 5-HT_2A, 5-HT_2B-, 5-HT₇-Rezeptorantagonιsten und/oder a₂- Adrenozeptorantagonisten, insbesondere a_2C-Adιenozeptorantagonisten können insbesondere nach den in der Dissertation Gornemann, FU Berlin, 2008, beschriebenen Methoden bestimmt werden

So können 5-HT_2A-Rezeptorantagonιsten insbesondere unter bestimmten Versuchsbedingungen durch die Charakterisierung kontraktiler Effekte an Schweinekoronararterien identifiziert werden (s. a, Cushing DJ, Cohen ML ( 1 993), J Pharmacol Exp Ther 264: 1 93-200).

Geeignete 5-HT_2B-Rezeptorantagonιsten können insbesondere unter bestimmten Versuchsbedingungen durch die Charakterisierung relaxierender Effekte an Schwoinepulmonalarteπen identifiziert werden (s,a Glusa E, Pertz HH (2000) Br J Pharmacol 1 30: 692 -698)

Geeignete 5-HT₇-Rezeptorantagonisten können insbesondere unter bestimmten Versuchsbedingungen durch die Charakterisierung relaxierender Effekte an Pulmonalarlerien vom Absetzferkel (Lauferschwein) identifiziert werden (s α Jährlichen et αl (2005) Nαuyn-Schmiedebergs Aren Phαrmαcol 37 1 89 98)

Geeignete α₂ Adrenozeptorαntαgonistcn insbesondere α_2C- Adrenozeptorαntαgonisten können insbesondere unter ausgewählten Versuchsbedingungen durch die Charakterisierung kontraktiler tffekte an Pulmonalvenen von Schiachtschweinen identifiziert werden (s a Gornemanπ et al Br J Pharmacol 2007 May 1 5 1 (2) 1 86 94) Da in der Regel eine überlappende Wechselwirkung von Wirksubstan/en mit a_2A und a_9C Rezeptoren vorhegi werden im Folgenden die Hemmkonstanten für den a_3C Rezeptoi als Maß für die a_?-adrenolytιsche Wirkung einer Substanz definiert

Bevorzugte erfindungsgemaße Verbindungen weisen die folgenden pA₂- Werte an 5 HT_2A 5 HT₂₆ 5 HT₇ Rezeptoren und a₂ Adrenozeptoren bevorzugt a_2C Adrenozeptoren auf

Bevorzugt sind die erfmdungsgemaßen Verbindungen 5 HT,_A- Rezeptorantagonisten mit einem pA₂ von > 7 5

Bevorzugt sind die erfmdungsgemaßen Verbindungen 5 HT_2B- Rezeptorantagonisten mit einem pA₂ von > 7 5

Besonders bevorzugt weisen die erfmdungsgemaßen Verbindungen sowohl am 5 I IT_?A- als auch am 5-HT_2B-Rezeptor einen pA₂ von > 7 5 noch bevorzugter einen pA₂ von > 8 auf

In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform weisen die erfmdungsgemaßen Verbindungen sowohl am 5 HT_2A- als auch am 5-HT_2B- Rezeptor einen pA_? von > 7 5 noch bevorzugter einen pA₂ von > 8 auf

Bevorzugte erfindungsgemaße Verbindungen sind darüber hinaus 5 HT₇- Rezeptorantagonisten bevorzugt mit einem pA₂ von > 7 5 Weiterhin und besonders bevorzugt sind die erfmdungsgemαßen Verbindungen zusätzlich zu ihrer Eigenschaft als 5-HT_2A- und 5-HT₂₈- Rezeptoranlagonisten darüber hinaus u₂-Adrenozeptorantagonιsten, bevorzugt a_2C-Adreno7eptorantagonisten, bevorzugt mit einem pA₂ von > 7,5.

Weiterhin sind erfindungsgemaß Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen sich der pA_?-Wert für 5-HT_2A-Rezeptoren maximal um ι 1 Einheit von dem pΛ₂-Wert der Verbindungen an 5-HT_?B-Rezep1oren unierscheidet. D h. erfindungsgemaß sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen

PA₂ (5-HTj_A) - pA, (5-HT_2B) < 1

ist. Hierdurch wird sichergestellt , dass unter Behandlung mit Vertretern von Wirkstoffen pathophysioiogische Prozesse, die über den einen oder den anderen Rezeptor laufen, im gleichen Dosisbereich signifikant gehemmt werden und damit eine Verstärkung der therapeutischen Wirkung sowie ein breiteres Ansprechen von Spinalstenose-Patienten mit unterschiedlicher Krankheitsgeschichte erzielt werden kann.

Die folgende Tabelle zeigt beispielhaft Verbindungen, die 5-HT_2A- und 5- HT_{2 B}-Rezeptorantagonιsten sind, und deren pA₂-Werte.

Tabelle - 5-HT_aA- und 5-HT_2B-Rezeptorantq_.gon_.istιsche Eigenschaften ausgewählter Verbindungen

Die Tabelle zeigt, dass erfindungsgemäß insbesondere Cyproheptadin, Mianserin, Ritanserin, Methiothepln, Methysergid, Metergolin, Lisurid, Tergurid, Trazodon, Pizotifen und Nicergolin bevorzugt sind, da deren pA₂ an 5-HT_2A- und 5-HT_2B-Rezeptoren jeweils > 7,5 ist, und sich um weniger als eine Einheit (absolut) voneinander unterscheidet, Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind Cyproheptadin, Ritanserin, Methiothepin, Methysergid, Lisurid, Tergurid und Pizotifen, da deren pA₂ an 5-HT_2Λ- und 5- HT_2B-Rezeptoren jeweils > 8 ist, und sich um weniger als eine Einheit (absolut) voneinander unterscheidet, Ganz besonders bevorzugt sind unter diesen Verbindungen das Tergurid und Lisurid.

Die erfindungsgemάß verwendeten Verbindungen dienen der Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, Besonders bevorzugt dienen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose und der damit einhergehenden Symptome. Wie in der Einleitung bereits ausführlich beschrieben, bedeutet der Begriff der Spinalkanalstenose eine Einengung des Wirbeikanals, insbesondere eine degenerative Veränderung bzw, Einengung des Wirbelkanals. Im Falle der zervikalen Spinalkanalstenose, welche erfindungsgemaß bevorzugt behandelt wird, liegt diese im Bereich der Halswirbelsäule (HWS). Es kommt somit zu einer Diskrepanz zwischen der Große des Ruckenmarks (Myelon) und des Wirbelkanals, der relativ zu klein wird , Die Folgen sind eine Kompression auf das Rückenmark und/oder die Nervenwurzeln, Anhand radiologischer Kriterien spricht man insbesondere von einer reiativen Stenose bei einer Einengung des sagittalen Durchmessers der HWS auf 1 0-1 2 ( 1 3/1 4) mm, von einer absoluten Stenose bei unter 1 0 mm Eine zervikale Myelopathie kann sich klinisch sehr unterschiedlich äußern, Es können diffuse und uncharakteristische Schmerzen oder Missempfindungen an den Armen und/oder Beinen ebenso wie Nacken- (Zervikalgien) oder Aimschmerzen (Brachialgien) vorhanden sein Die Patienten geben ofl eine langsam zunehmende Schwache in den Armen und/oder Beinen an, die meist seitenbetont ist Relativ typisch ist eine Gangunsicherheit mit spastischem Gangbild, es können außerdem Miktionsstorungen hinzukommen

Im Gegensatz dazu zeichnet sich, wie bereits ausgeführt, ein Bandscheibenvorfall durch eine mechanische Verschiebung der Wirbelkorper oder einen sogenanntenSchlupfder Bandscheiben aus, wodurch ein schmerzhafter Druck auf das Ruckenmark ausgeübt wird Eine derartige Symptomatik stehl in einem deutlichen Unterschied zu einer degencrativer Veränderung des Wirbelkorpers, wie sie charakteristisch für eine Spinalkanalstenose ist Anders als bei der Spinalkanalstenose ist bei einem Bandscheibenvorfall auch nur selten die sogenannte causa equina betroffen. In einer Spinalkanalstenose werden die klinischen Symptome nicht unmittelbar durch die Verengung selbst als vielmehr durch zusätzliche degenerative Deformierungen der Wirbelkorper verursacht, die ohne die Wirbelkanalverengung ohne Symptomatik geblieben waren (Clin. Biormech, 1 992 (7), 3-1 7).

Grad 0 Radikulare Symptomatik, keine Zeichen der Myelonbeteiligung

Grad Zeichen der Myelonbeteiligung, keine Gangstorung ϊrad L eichte Gangstorung, voll arbeitsfähig

Grad Maßige Gangstorung, keine ehhilfen, eingeschränkt arbeitstatig/aktiv - I i

?rαd IV Gehen nur mit Unterstützung möglich

Grad V Bettlägerig, auf Rollstuhl angewiesen

Thorakale Spinalstenose:

Die Brustwirbelsäule ist aufgrund ihrer anatomischen Beziehung zu den Rippen in einen kompakteren Stützapparat eingebunden, sodass Bewegungsfreiheitsgrade in Längs- und Querrichtung weniger gegeben sind als bei der Hals- und Lendenwirbelsäule und damit eine geringerer Gefahr/Möglichkeit der Abnützung und des Knochenumbaus gegeben ist, Spinalstenosen der thoraklalen (Brust)Wirbelsäule sind dori wesentlich seltener, die Diagnose- und Therapie-Optionen entsprechen denen der anderen Spinalstenosen

Lumbale Spinalstenose:

Typische Beschwerden: Oft "nur" Schmerzen entlang von Dermatomen bestimmter Lumbalwurzeln (meist L3 bis L5) , Oft begleitend Lähmung der Hüftbeuger, der vorderen Oberschenkelmuskulatur, seltener auch der Fußhebung, sehr selten der Fußsenkung. In der klassischen Ausprägung sog. "Claudicatio inlermittens" (neurogene Claudicatio), d.h. der Patient muß sich nach kurzer Zeit setzen, erfährt dann eine Schmerzerleichterung, kann dann wieder einige Meter gehen, danach wieder Hinsetzen e1c.

Zur Diagnostik aller genannten Spinalstenosen gehört die eingehende klinische, neurologische Untersuchung (ggf. auch mit Evozierten Potentialen) durch den Spezialisten (Neurologen), eine ausführliche Anamnese, sowie weiterführende Spezialuntersuchungen (EMG, Messung der Nervenleitgeschwindigkeit, o.g, Evozierte Potentiale, etc), sowie insbesondere die bildgebenden Verfahren (MRT, CT, evtl, Myelographie), unter denen die MRT das am meisien bevorzugte Diagnoseverfahren ist, mittels derer die Einengung des sagittalen Durchmessers des Rückmarkkanals bestimml werden und das Vorliegen einer Spinalkanalstenose eindeutig geklärt werden kann, Bevorzugt werden die genannten Verbindungen zur Behandlung der zervikalen und/oder lumbalen, bevorzugt der zervikalen Spmalkanalstenose verwendet

Die erfindungsgemaße Verwendung beinhaltet die Behandlung samtlicher mit der Spmalkanalstenose gegebenenfalls einhergehenden Symptome

Dazu zahlen neben den vorstehend bereits erwähnten Symptomen die Symptome Parese, Hypasthesie, Parasthesie, Schmerz und/oder Empfindungsiorungen, wie Taubheit, welche durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen gehnderi bzw. verbessert werden

Weiterhin dient die erfindungsgemaße Verwendung auch der Verbesserung von körperlichen Beeinträchtigungen, insbesondere der eingeschränkten Beweglichkeit von betroffenen Abschniiten der Wirbelsaule. Demzufolge wird durch die erfindungsgemaße Verwendung auch eine Verbesserung der Reduktion der Muskelkraft, eine Verbesserung von Gangstorungen, eine Verbesserung von Kπbbelparasthesien und/oder eine Verbesserung von Ataxie erreicht Insbesondere kann durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Behandlung der Spinalkanalstenosen eine funktionelle Verbesserung der schmerzfreien Beweglichkeit und eine Verminderung der Fehlhaltung des Kopfes erreicht werden. Eine derartige schmerzbedingte Fehlhaitung des Kopfes fuhrt in der Regel zu einer Verschlechterung der Beweglichkeit und einer Zunahme der Schmerzempfindung durch 7usatzliche fvluskelversteifungen und verkrampfte Muskelfehlbelastungen Weiterhin fuhrt die erfindungsgemaße Verwendung zu einer Verbesserung von Harn- und/oder Stuhlinkontinenz wenn deren Ursache in einer Spmalkanalstenose begründet liegt,

In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verwendung dient diese der Behandlung einer Spmalkanalstenose, die eine chronische Auswirkung eines Schleudertraumas, sonstiger traumatischer Veränderungen oder eines Bandscheibenvorfalls ist In einer weiteren besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemαßen Verwendung dient diese der prophylaktischen Behandlung von Patienten mit einem Schleudertrauma zur Prävention dei chronischen Auswirkungen einer Spmalkanalstenose in f olge davon,

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der erfmdungsgemaßen Verwendung dient diese zur prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome zur Verhinderung der Chronifizierung der Symptomen komplexe

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die von Ergolin-Deπvaten, darunter bevorzugt die genannten Verbindungen, die 5-HT_2A und 5-HT₂₁₃- Rezeptorantagonisten sind, wie vorstehend bereits ausfuhrlich beschrieben, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalanalstenose wie insbesondere bevorzugt zur Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, ebenfalls wie vorstehend bereits eingehend beschrieben Ergolin-Deπvate sind erfindungsgemäß solche Verbindungen, die formal durch Derivatisierung aus Ergolin,

also dessen 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 1 0, 1 Oa-Octahydro-ιndolo[4,3-fglchιnolιn-Gerust gegebenenfalls auch in formal dehydrogemerter Form aufweisen Zu den dehydrogenierter Formen gehört insbesondere das dem Lisuπd zugrundeliegende Gerüst:

welches ein 4,ό,6α, 7,8,9-Hexαhydro-ιndolo[4,3-fg]chinolin-Gerüst ist. Ergolin Derivate im Sinne der Erfindung sind somit alle formal durch Substitution mindestens eines Wasserstoffatoms in Ergolin bzw Dehydro-Ergohn resultierende Derivate.

Bevorzugte Ergolin-Deπvate sind Verbindungen der Formel

worin

R' und R⁴ unabhängig voneinander bedeuten. Wasserstoff, Alkanoyl (bevorzugt -CHO, -COCH₃, -COC₂H₅, -COC₃H₇, -CO-CyCIo-C₃H₅, -COCH(CH₃J₂, -COC(CH₃J₃), Carboxyl (-COOH), Alkoxycarbonyl (bevorzugt -COOCH₃, -COOC₂H₆, -COOC₃H₇, -COO-OVCIO-C₃H₅, -COOCH(CH₃J₂, -COOC(CH₃J₃), Alkoxythiocarbonyl, Alkylthiothiocarbonyl, Carbamoyl (-CONH₂,), Mono- oder Dialkylaminocarbonyl (bevoizugt -CONHCH₃, -CONHC₂H₀, -CONHC₃H₇, -CONH-CyCIo-C₃H₅, -CONH[CH(CH₃J₂], - CONH[C(CH₃I₃], -CON(CH₃J₂, -CON(C₂H₅J₂, -CON(C₃H₇J₂, -CON(cyclo~C₃H₅)₂, -CON[CH(CH₃)₂]₂, -CON[C(CH₃)₃]₂), Amino (-NH_?), Mono- oder Dialkylamino (bevorzug! -NHCH₃, -NHC₂H₆, -NHC₃H₇, -NH-CyClO-C₃H₅, -NHCH(CH₃J₂, -NHC(CH₃J₃, -N(CH₃J₂, -N(C₂H₅J₂, - N(C₃H_z)₂, ~N(cyclo-C₃H₅)₂, - N[CH(CH₃)₂]₂, -N[C(CH, J₃I₂), Alkylsulfoxyl ( bevorzugl SOCH₃, -SOC₂H₅, - SOC₁H₇, -SO-CyCIo-C₃H,, -SOCH(CH₃J₂, -SOC(CH,),), Alkylsulfonyl (bevorzugt -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, SO₇C₁H₇, -SO₂-CyClO-C₃H₅, SO₂CH(CH₃I₂, -SO₂C(CH₁)O, Sulfo (-SO₃H,), Alkylsulfonαt (bevorzugt -SO₃CH₃, - SO₃C₂H₅, -SO₃C₁H₇, - SO₃-CyCIo-C₃H₆, -SO₃CH(CH₃)₂, -SO₃C(CH₃I₃), Hαlogenαlkyl (bevorzugt -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, CH₂CI, -CH₂Br, -CH₂I, -CH, CI I₇F, -CH₂-CHF₂, CH₂-CF₃, -CH₂ CH₂CI, -CH₂-CH₂Br, -CH₂ CH₂I), Alkyl (bevorzugt - CH₃, -C₂H₅,

C₁H₇, -CH(CH₃J₂, -C(CH₃J₁, C₄H₉, -CH₂-CH(CH₁Jj, -CH(CH₃J-C₂H₅, -C₅H_{1 1} , -C₆H₁₃, -C₇H₁₅, -C₈H₁ ,, -cyclo-C₃H₅, -CVCIO-C₄H₇, -cyclo- C₅H₉, -CyClO-C₆H_{1 1}), Aryl (bevorzugt Phenyl), Arylαlkyl (bevorzugt -CH₂-Ph, - CPh₃), Alkenyl (bevorzugl -CH = CH₂, -CH₂-CH -CH₂, C(CH₃J -CH₂, -CH = CH-CH₃, -C₂H₄-CH = CH₂, -CH = C(CH₃J₂), Alkinyl (bevorzugt -C≡CH, C≡C-CH₃, -CH₂-C=CH), R² und R³ unabhängig bedeuten¹ Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten linearen, veizweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest; wie zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Alkylaryl, wie bevorzugt im Folgenden definiert

Gegebenenfalls substituiertes Alkyl schließt im Rahmen der gesamten Erfindung, d.h. auch im Zusammenhang mit den übrigen Substituenfengruppen bevorzugt ein:

Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl rmif 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches mit Cycloalkyl substituiert ist, die gegebenenfalls Jeweils bevorzugt 1 bis 3 Substituenten Iragen können, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus, Hydroxy, Halogen und Cyano Dabei schließt Halogen hier und im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod, bevorzugt Fluor oder Chlor, ein, Des weiteren können ein oder mehrere, bevorzugter 1 bis 3 Kohleπstoffαtome durch heteroαnαloge Gruppen, die Stickstoff, Sαuersioff oder Schwefel enthalten, erset/1 sein. Dies bedeutet insbesondere, dass beispielsweise eine oder mehrere Methylengruppen in den Alkylresten durch NH O oder S ersetzt sein können.

Beispiele von Alkylresten mι1 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen ein eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n Propylgruppe, eine ι-Propylgruppe, eine n Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec Butylgruppe, eine t- Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine ι Pentylgruppe, eine sec- Pentylgruppe, eine t Pentylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine n- Hexylgruppe, eine 1 -Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3- Methylpentylgruppe, eine 4-Methylpen1ylgruppe, eine 1 -Ethylbutylgruppe, eine 2 Ethylbutylgruppe, eine 3-Ethylbutylgruppe, eine 1 , 1 - Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dιmethylbutylgruppe, eine 3,3- Dimethylbutylgruppe, eine 1 -Ethyl-l methylpropylgruppe, eine n- Heptyigruppe, eine 1 -Methylhexylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine 3- Methylhexylgruppe, eine 4-Methylhexylgruppe, eine 5 Methylhexylgruppe, eine 1 -Ethylpentylgruppe, eine 2-Ethylpentylgruppe, eine 3- Ethylpentylgruppe, eine 4-Ethylpentylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylpentylgruppe, eine 2,2-Dιmethylpentylgruppe, eine 3,3-Dιmethylpentylgruppe, eine 4 ,4- Dimethylpentylgruppe, eine 1 -Propylbutylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine 1 -Methylheptylgruppe, eine 2-Methylheptylgruppe, eine 3-

Methylheptylgruppe, eine 4 Methylheptylgruppe, eine 5-Methylheptylgruppe, eine 6-Methylheptylgruppe, eine 1 -Ethylhexylgruppe, eine 2- Ethylhexylgruppe, eine 3-Ethylhexylgruppe, eine 4-Ethylhexylgruppe, eine 5- Ethylhexylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylhexylgruppe, eine 2,2-

Dimethylhexylgruppe, eine 3,3-Dimethylhexylgruppe, eine 4,4 Dimethylhexylgruppe, eine 5,5-Dimethylhexylgruppe, eine 1 - Propylpentylgruppe, eine 2 Propylpenlylgruppe, usw Bevorzugt sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl und n-Propyl Am meisten bevorzugt ist Methyl

Beispiele von Alkylgruppen, die durch Austausch mit einer oder mehreren heteroanalogen Gruppe, wie -O-, -S- oder -NH - hervorgehen sind bevorzugt solche, in denen eine oder mehrere Methylengruppe durch O- - ?4 - unter Bildung einer Elhergruppe ersetzt sind, wie Methoxymethyl, Ethoxymel^"hyl, 2-Methoxyethylen usw. trfindungsgemαß sind auch Polyethergruppen von der Definition von Alkyl umfasst

Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen bevorzugt ein: eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe usw ein. Bevorzugt sind eine Cyclopropylgiuppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe Heterocychsche Alkylreste, die durch Austausch von Methylen durch Heteroanaloge Gruppen aus Cycloalkyl gebildet werden, sind beispielsweise 5- oder 6-glιedrιge heterocychsche Reste, wie Tetrahydrofuryl, Pyrrohdinyl, Pipeπdinyl oder letrahydropyranyl, welche gegebenenfalls mit aromatischen Ringen kondensiert sein können, etc

Insbesondere schließen Beispiele eines mit Halogen substituierlen linearen oder verzweigten Alkylrestes mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein: eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Tπfluormethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Tπchlormethylgruppe, eine Brommethylgruppe, eine Dibrommethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 1 -Fluorethylgruppe, eine 1 -Chlorethylgruppe, eine 1 -Bromethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2-Chlorethylgruppe, eine 2-Bromethylgruppe, eine 1 ,2- Difluorethylgruppe, eine 1 ,2-Dιchlorethylgruppe, eine 1 , 2- Dibromethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe, eine

Heptafluorethylgruppe, eine 1 -Fluorpropylgruppe, eine I -Chlorpropylgruppe, eine 1 -Brompropylgruppe, eine 2-Fluorpropylgruppe, eine 2- Chlorpropylgruppe, eine 2-Brompropylgruppe, eine 3-Fluorpropylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 3-Brompropylgruppe, eine 1 ,2- Difluorpropylgruppe, eine 1 ,2-Dιchlorpropylgruppe, eine 1 ,2- Dibrompropylgruppe, eine 2,3-Difluorpropylgruppe, eine 2,3- Dichlorpropylgruppe, eine 2,3-Dibrompropylgruppe, eine 3,3,3- Tπfluorpropylgruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe, eine 2- Fluorbutylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 2-Brombutylgruppe, eine A- Fluorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 4-Brombutylgruppe, eine 4,4 ,4-Trιfluoιbutylgruppe, eine 2,2,3,3,4,4,4-Heptαfluorbutylgruppe, eine Perfluorbutylgruppe, eine 2-Huorpentylgruppe, eine 2-Chlorpenfylgruppe, eine 2-Brompentylgruppe, eine 5-Fluorpeπtylgruppe, eine 5~ Chlorpentylgruppe, eine 5-Brompentylgruppe, eine Perfluorpentylgruppe, eine 2-Fluorhexylgruppe, eine 2-Chlorhexyigruppe, eine 2-Bromhexylgruppe, eine 6-Fluorhexylgruppe, eine ό-Chlorhexylgmppe, eine 6-Bromhexylgruppc, eine Perfluorhexylgruppe, eine 2-Fluorheptylgruppe, eine 2- Chlorheptylgruppe, eine 2-Bromheptylgruppe, eine 7-Fluorheptylgruppe, eine 7-Chlorheptylgruppe, eine 7-Bromheptyigruppe, eine Perfluorheptylgruppe, usw.

Beispiele eines mit Hydroxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genαnfen Alkylreste ein, die 1 bis 3 Hydroxylreste aufweisen, wie zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3~Hydroxypropyl etc

Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein

Geradkeltiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, wie Hydroxy, Halogen oder Alkoxy Beispiele schließen ein: Vinyl, 1 -Methylvinyl, ANyI, 1 - Butenyl, Isopropenyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl Bevorzugt sind Vinyi oder AIIyI.

Gegebenenfalls substituiertes Aryl schließt im gesamten Rahmen der

Erfindung bevorzugt ein:

Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten nicht mitgezahlt sind) und 5- bis 1 0- gliedπge aromalische heierocyclische Reste mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O, N, welche mono- oder bicyciisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano,

Alkyl, Acyl und Alkoxy substituiert sein können. Dabei kann bezuglich der

Definition von Alkyl und Halogen auf die vorstehenden Definitionen bzw,

Beispiele verwiesen werden.

Alkoxy als Substituent von Aryl schließt hier und im folgenden beispielsweise ein: Fin vorstehend genannter Alkylrest, der über ein Sauerstoffatom an Aryl gebunden ist, wie ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomon, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, emo n-Butyloxygruppe, eine ι- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, eine n- Pentyloxygruppe, eine i-Pentyloxygruppo, eine sec-Pentyloxygruppe, eine t- Pentyloxygruppe, eine 2-Methylbutoxygrupe, eine n-Hexyloxygruppe, eine i- Hexyloxygruppe, eine 1-Hexyloxygruppe, eine sec-Hexyloxygruppe, eine 2- Methylpentyloxygruppe, eine 3-Methylpentyloxygruppe, eine 1 - Ethyibutyioxygruppe, eine 2-Ethylbutyloxygruppe, eine 1 , 1 -

Dimethylbutyloxygruppe, eine 2,2-Dimethylbutyloxygruppe, eine 3,3- Dimethylbutyloxygruppe, eine 1 -Ethyl-1 -methylpropyloxygruppe, usw ein. Bevorzugt sind eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, usw Acyl als Substitueni von Aryi schließt hier und im folgenden ein: aliphatisches Acyl, aromalisches Acyl, wie C l bis Co Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw sowie Co bis C l O Aroyl, wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, usw

Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen schließen beispielweise ein¹ Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl, die gegebenenfalls substituiert sein können Bevorzugt ist Phenyl

Heteroaromatische Reste schließen beispielsweise ein: Pyπdyl, Pyπdyl-N-oxid, Pyπmldyl, Pyrldazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyi, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridmyl, Chmazolinyl 5- oder 6-glιedrιge aromatische Heterocyclen wie z B. Pyridyl, Pyπdyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyπdazinyl, Furyl und Thienyl sind bevorzugt

Gegebenenfalls substituiertes Alkylaryl schließt im gesamten Rahmen der

Erfindung bevorzugt ein:

Geradketiiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffαtomen, wie oben beschrieben, welches mit Λryl, wie oben beschrieben, substituiert ist. Bevorzugtes Arylαkyl ist Benzyl.

- CO- R⁸, worin R⁸ für einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesatiigten Kohlenwasserstoffrest steht, welcher wie vorstehend erwähnt soin kann, -NH-CO-R⁹, worin R' für einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasseistoffrest steht, welcher wie vorstehend erwähnt sein kann, -NH-CO-NR^{1 1} R'², worin R^{1 1} und R¹² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesaltigfen oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest stehen, welche wie vorstehend erwähnt sein können, oder R^{1 1} und R¹² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-glledπgen, gegebenenfalls substituierten Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten kann, wie zum Beispiel Pιperιdιn- 1 -yl, Morpholιn-4-yl, Thiomorpholιn-4-yl, Pyrrolidin- 1 -yl, Oxazolιdin-3-yl, Thιazolldin-3-yl, 2-Carboxyl-pyrrolidιn- l -yl (Prolyl), 3- oder 4- Hydoxy-carboxyl-pyrrolιdin- 1 -y! (3- oder 4-Hydroxy-prolyl) etc, -R¹ ^0-CO-R¹ \ worin R¹³ für einen zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, wie zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl, worin gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl bevorzugt einschließt ein zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 7 bevorzugt I bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Halogen und Cyano besteht; beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Methylen, 1 ,2-Ethandιyl, Ethan- 1 , 1 -dιyl, 1 ,3-Propylen, Propan- 1 , 1 -diyl, Propan-1 ,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1 ,4- Butylen, Butan- 1 , 2-dιyl, Butan- 1 ,3-dιyl, Butan-2,3-dιyl, Pentan- 1 ,5-dιyl, Pentan-2,4-diyl, 3-Methyl-pentan-2,4-diyl und Hexan-1 ,6-dιyl, ein bevorzugter, substituierter Alkandiyl Rest stellt ein hydroxysubstituierter Alkandiylrest dar Gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl ist bevorzugt ein zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter Alkendiylrest mit 2 bis 7, bevorzugter 2 bis 6, noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffαtomen, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Halogen und Cyano besteht. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen- 1 , 1 diyl, Ethen-1 , 2 diyl, Propen-1 , 1 -diyl, Propen-1 ,2-dιyl, Propen-1 ,3-diyl, But- 1 -en- 1 ,4-dlyl, Bu1-l -en- 1 ,3-diyl, But-2-en-l ,4-dιyl, Bufa- 1 ,3-dιen- l ,4-dιyl, Pen1-2-en- l ,5-dιyl, Hex-3- en- l ,6-dιyl und Hexa-2,4-dien- l ,6-dιyl R¹³ ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt Alkaπdiyl, bevorzugter Alkandiyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter ist 1 ,2-Ethandιyl (-CH₃CH₂-) oder 1 ,3- Propandiyl (-CH₂CH₂CH₂-), und R¹⁴ für einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aufweisen kann, wie vorstehend definiert, und

-CO-NR¹ ^R¹⁶, worin R¹⁵ und R^{1 6} jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest stehen wie vorstehend definiert, oder R¹⁵ und R¹⁶ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen 5- oder ό-ghedrιgen, gegebenenfalls substituierten Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten kann, ebenfalls wie vorstehend bereits definiert,

R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Nitro sieht;

R⁶ und R^; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkoxy stehen, worin bezügliches des Alkylteils auf vorstehende Definition von Alkyl verwiesen werden kann, oder zusammen eine Bindung unter Ausbildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen darstellen (also folgende Struktur aufweisen ¹

sowie Salzen davon, zur Iherapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose, insbesondere zervikaler Spinalkanalstenose, und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome

Die erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen umfassen bei Vorliegen asymmetrischer Kohlenstoffatome, wie im Falle der Ergolin-Deπvate, steieoisomere Formen (Racemate, Enantiomere, Diastereomere) Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung samtlicher stereoisomerer Formen, wie Enantiomere, Diastereomere und ihrer jeweiligen Mischungen, wie Racemate Die enantiomerenieinen Formen können gegebenenfalls durch übliche Verfahren der optischen Auflosung, wie durch fraktionierte Kristallisation von Diastereomeren, daraus durch Umsetzung mit optisch aktiven Verbindungen erhalten werden. Sofern die erfindungsgemaßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung samtlicher tautomerer Formen

Die erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen können als Salze vorliegen, und die Erfindung schließt sämtliche solcher Salze ein Die Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Verbindungen, die basische Gruppen enthalten, können insbesondere als Salze pharmazeutisch annehmbarer Sauren angewendet werden, wie z B Salze mit Mineralsauren, Carbonsauren und Sulfonsauren, wie zum Beispiel mit Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, lodwassersioffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Weinsaure, Methansulfonsaure, Hydroxyethansulfonsaure, Acetursaure (Acetylglycin), Maleinsäure, Propionsäure, Fumarsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Trifluoressigsaure, Naphthalindιsulfonsaure~l ,5, Salicylsaure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsαure, 3 Hydroxy~2-nαphthoesαure-2, Zitronensäure oder Essigsaure etc. Erfmdungsgemaß verwendeten Verbindungen, die saure Gruppen enthalten, können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Basen angewendet werden, wie z. B , Alkalimefallhydroxide (Natriumsalze etc.), Erdalkalimetallhydroxide (Calciumsalze, Magnesiumsalze etc.) Amine etc.

Ergohn-Derivate sind beispielsweise beschrieben in WO_9220339 Al , WO 08061 8O5_A1 , WO_08043601 _A2, WO 071 1 0047_A2, WO_ 0706571 3_A2, WO_05025546 Al , WO__03076439_A2, WO_021 5890_A I , WO_021 5889 Al und den darin zitierten Dokumenten, Die vorstehend genannten Dokumente sind insoweit vollinhaltlich zum Offenbarungsgehalt der vorliegenden Anmeldung zu rechnen.

Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel

worin

R¹ und R⁴ unabhängig voneinander bedeuten: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl,

R² und R³ bedeuten:

Wasserstoff,

-NH CO-NR^{1 1} R¹², worin R^{1 1} und R¹² jeweils unabhängig voneinander für

Wasserstoff und/oder Alkyl stehen, oder R" und R¹² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-glιedrιgen, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthalten kann; und/oder

-CO-NR¹⁵R¹⁶, worin R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig voneinander für

Wasserstoff und/oder einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cychschen, gesättigten oder ungesättigten Kohleπwαsserstoffrest stehen, oder R^{1 5} und R¹⁶ bilden zusammen mit dem

Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen 5~ oder 6 gliedπgen, gegebenenfalls substituierten Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere

Heteroatome enthalten kann,

R⁵ für Wasserstoff steht;

K' una R' unaonangig voneiπanaer für vVubbeibtuff stentin, oder zusammer eine Bindung unter Ausbildung einer Doppelbindung zwischen den

Kohlenstoffatomen darstellen, worin die bevorzugten Substituenten wir oben beschrieben sind

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß der folgenden Formel:

welche bevorzugt ausgewählt werden aus

Darin stellen die 8ß-Derivate jeweils die bpimere der 8a-Derivate, wie 8a- Lisurid oder 8a-Tergurid dar.

Unter diesen Verbindungen ist die Verwendung von 8a-Lisurid oder 8a- Tergurid besondere bevorzugt, und am meisten bevorzugt ist die Verwendung von Tergurid bzw, 8a-Tergurid.

Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung der vorstehend beschriebene Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen bereit, Bevorzugte derartige weitere Wirkstoffe schließen insbesondere ein, weitere Wirkstoffe, welche zur Behandlung der Spinalkanalstenose bekannt sind, wie insbesondere die aus der US _2OO6OO5831 O_A1 bekannten Aldosereduktase-Inhibitoren, die aus dor DE 6991 91 91 T2 bekannten Pyridazinonverbindungen sowie insbesondere und bevorzugt die aus der EP 1 609480 Al bekannten EP2-Agonis1en und EP3- Agonisten oder deren Kombinationen, wie das Prostaglandin E l Derivat, welches unter dem Handelsnamen Opalmon zugelassen ist,

Weitere Wirkstoffe, die in Kombination mit den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verwendet werden können schließen beispielsweise ein Prostaglandine, Prostaglandindeπvafive, sogenannten „nonsieroidal anti-inflammatory drugs" (NSAID), Vitamine, Muskelrelaxantien, Antidepressiva, Poly-ADP-πbosepolymerase (PARP)-Inhibιtoren, Exitatorische Amino acid Rezeplorantagonisten (wie NMDA Rezeptorantagonisten und AMPA Rezeptorantagonisten), Radikalfanger, Astrozyl-Modulatoren, IL-8- Rezeplorantagonisten, immunosuppressive Mittel (wie Cyclospoπn und FK506), und Aldosereductase-Inhibitoren. Beispiele von Prostaglandins (abgekürzt als PG) schließen PG~Receptoragonιsten, PG- Receptorantagonisien etc ein Beispiele von PG-Receptoren schließen PGE- Receptoren (tPl , EP2, FP3 and EP4), PGD-Receptoren (DP, CR1 H2), PGF- Receptoren (FP), PGI-Receptoren (IP), TX-Receptoren (TP) etc. ein. Beispiele von Prostaglandindeπvativen schließen zusätzlich Limaprost, lloprosi und Beraprost ein.

Beispiele von NSAID schließen ein Sasapyrine, Natπumsalicylaf, Aspirin, Aspiπn-dialuminat, Diflunisal, Indomethacin, Suprofen, Ufenamat, Dimethylisopropylazulen, Bufexamac, Felbinac, Diclofenac, Tolmetinnatπum, Clinoril, Fenbufen, Nabumetone, Proglumetacin, Indomethacin-farnesyl, Acemetacin, Proglumetacinmaleat, Amfenac-natrium, Mofezolac, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen-piconol, Naproxen, Flurbiprofen, Flurbiprofenaxetil, Ketoprofen, Fenoprofen-calcium, Tiaprofensäure, Oxaprozin, Pranoprofen, Loxoprofen-natπum, Alminoprofen, Zaltoprofen, Mefenaminsaure, Mefenaminsaure-aluminium, Tolfenammsaure, Floctafenin, Ketophenylbutazon, Oxiphenbutazon, Piroxicam, Tenoxicam, Ampiroxicam, Felbinac, Epiπzol, Tiararnid hydrochlorid, Tinoridin-hydrochlorid, Emorfazon, Sulpvrme, Migrenm, Saridon, Sedes G, Amipylo N, Solvon, Acetammophen, Phenacetin, Dimetotiazmmesilat, etc , Beispiele von Muskelrelaxantien schließen ein : Tolpeπsonhydrochlorid, Chlorzoxazon, Chlormezanon, Methocarbamol, Phenprobamat, Pπdinolmesilat, Chlorphenesincarbamat, Baclofen, Eperison-hydrochloπde, Afloqualon, Tizaindmhydrochlorid, Alcuroniumchloπd, Suxamethoniurnchloπd, Tubocurarinchloπd, Dantrolen- nafrium, Pancuroniumbromid, Vecuroniumbromid etc . Beispiele von Antidepressiva schließen tπcyclische Antidepressiva ein, wie Imipiamin- hydrochlorid, Desipramin-hydrochlorid, Clomipramin-hydrochloπd, Trimipramin-maleat, Amitriptylinhydrochloπd, Nortπptylinhydrochloπd, lofeprαminhydrochloπd, Amoxαpm, Dosulepinhydrochlorid θtc Beispiele von tetrαcychschen Antidepressiva schließen Maprotilin, Mianserin etc ein

Die genannte Kombination schließt verschiedene Arten der Verabreichung ein, wie die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung separater Wirkstoffe, oder die gleichzeitige Verabreichung eines Wirkstoffkombinationspraparates, Die genannte Kombination schließt auch eine assozierte Präsentation in einer beliebig angeordneten Kombination, wie als sogenanntes „Kιt-of-Parts" ein.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen, die 5-HT_2A und 5-HT,_B-Rezeptorantagonιsten sind und worin der pA₂-Wert der Verbindungen an 5-HT_2A und 5-HT_5B-Rezeptoren > 7,5 ist, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Ergohn-Derlvate zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose, insbesondere zervikaler Spinalkanalstenose, und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, wobei die Ergohn- Derlvate wie zuvor beschrieben sind

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel

wie zuvor beschrieben, deren Salze zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalsienose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin und bevorzugt 8α-Lιsuπd oder 8α-Tergurιd, noch bevorzugter 8α-Tergurιd zur therαpeulischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienlen mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.

Die vorliegende Erfindung betri fft insbesondere bevorzugt 8a~ fergurid zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalslenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.

Die vorliegende Erfindung beirifft weiterhin ein Kombinationspraparat, enthaltend eine oder mehreie Verbindungen wie in einem der vorstehend genannten Ansprüche definiert, in Assoziation mit einem oder mehreren weheren Wirkstoffen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.

Die vorstehend definierten Verbindungen werden in der vorliegenden Erfindung bevorzugt in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Hilfssroffen verabreicht, Die vorliegende Erfindung betrifft daher weiterhin pharmazeutische Zusammenseizungen, enϊhaitend die vorstehend definierten Verbindungen sowie einen oder mehrere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome

Die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind beispielsweise geeignet zur Inhalation oder zur intravenösen, intraperitonealen, intramuskulären, intravaginalen, intrabuccalen, perkutanen, subkutanen, mucokutanen, oralen, rektalen, transdermalen, topikalen, intradermalen, intragastralen oder intrakutanen Applikation und hegen beispielsweise in der Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistente Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen, subkutanen oder kutanen Verabreichung (insbesondere als Pflaster), Depotformulierung, Dragees, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulver, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays, Puder, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Losungen, Safle, Suspensionen, Emulsionen, Infusionslösungen oder Injektionslosungen e1c vor Bevorzugt sind oralo und kutane, transdermale Verabreichungsformen

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die verschiedene organische oder anorganische Trager- und/oder Hilfsmateπalien enthalten können, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arzneimittelformuherungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucoso, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), Bindemittel (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropyipyrrohdon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglykol, Saccharose, Starke), Desintegrationsmittel (wie Starke, hydrolysierte Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstarke, Natπumglycolstarke, Natrlumbicarbonal, Calciumphosphat, Calciumcitrat), Gleit- b/w Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Talk, Natπumlaurylsulfat), ein Geschmacksbildner (wie Citronensaure, Menthol, Glycin, Orangenpulver), Konservierungsmtitel (wie Natriumbenzoat, Natπumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensaure, Nat riumcitrat, Essigsaure, und Multicarbonsauren aus der Titπplex Reihe wie z,B Diethylentriaminpeniaessigsaure (DTPA), Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat), Dispergiermittel, Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Losungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc.

Flussige Arzneimittelformuherungen, wie Losungen, Suspensionen und Gele enthalten üblicherweise einen flüssigen Trager, wie Wasser und/oder pharmazeutisch vertragliche organische Lösungsmittel. Weiterhin können derartige flüssigen Formulierungen auch pH einstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien, puffernde Agenzien, Konservierungsmittel, Netzmι11el, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Farbemittel und/oder Aromastoffe enthalten, Die Zusammensetzungen können isotonisch sein, das heisst diese können den gleichen osmotischen Druck wie Blut haben. Die Isolonie der Zusammensetzung kann durch die Verwendung von Natriumchlorid oder anderer pharmazeutisch annehmbare Agonzien wie beispielsweise Dextrose, Maltose, Borsaure, Natriumtartrat, Propylenglykol oder andere anorganische oder organisch lösliche Substanzen eingestellt werden, Die Viskosität der flussigen Zusammensetzungen kann unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Verdickungsmittels, wie Methylcellulose eingestellt werden. Andere geeignete Verdickungsmittel umfassen beispielsweise Xanthan, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carbomer und dergleichen. Die bevorzugte Konzentration des Verdickungsmittels wird von dem ausgewählten Agens abhangen Pharmazeutisch annehmbare Konservierungsmittel können verwendet werden, um die Haltbarkeit der flussigen Zusammensetzung zu erhohen. Benzylalkohol kann geeignet sein, obwohl eine Vielzahl von Konservierungsmitteln einschließlich beispielsweise Paraben, Thimerosal, Chlorbutanol oder Benzalkomumchlorid ebenfalls verwendet werden können

Der Wirkstoff kann beispielsweise mit einer Einheitsdosis von 0,25 mg bis 50 mg, bevorzugt 0,25 mg bis 5,0 mg 1 bis zu 4 mal am Tag verabreicht werden Die Dosierung kann jedoch je nach Alter, Zustand des Patienten, Schwere der Erkrankung oder Art der Verabreichung erhöht oder herabgesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin besonders bevorzugt die Verbindungen und Zusammensetzungen wie vorstehend genannt zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachien Symptome Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel naher veranschaulicht. Das Beispiel stellt lediglich eine Veranschaulichung der Frfindung dar, und der Fachmann ist in der Lage, dieses spezifische Beispiel auf weitere beanspruchte Verbindungen auszudehnen.

BJ≡iSP]FL_

In die klinische Sl udie wurden Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzzustanden eingeschlossen Eine Untergruppe der Patienten entspricht der Definition der primären hbromyalgie Eine weitere Patientengruppe ist duich die Diagnose von chronischen Nackenschmerzen gekennzeichnet In den meisten Patienten die an der Studie teilnahmen wurde im Verlauf der Studie eine Untersuchung der Halswirbelsaule mit Magnet-Resonanz Imaging (MRI) als bildgebendem Verfahren durchgeführt Hierbei wurden Bedingungen gewählt die im allgemeinen ohne den Einsatz von Kontrasimitleln und bei normaler Kopfposil ion im liegenden Zustand eine Darstellung des Querschnitts des Ruckenmarkkanals im Bereich der Halswirbelsaule ermöglichen Die Messungen wurden an 1 5 Teslar Magnetresonanzscannern durchgeführt Durch einen verblmdeien Auswerter der als Gutachter fungierte, wurden in alle auswertbaren Aufnahmen der Durchmesser des Ruckenmarkkanals und die Dicke des Nervenstrangs (dem sogenannten Myelon) ausgemessen Ferner erfolgte eine Bewertung der Befunde hinsichtlich des Vorhegens einer 7ervιkalen Spinalstenose nach einem international anerkannten Auswertungskatalog (NJNR Am J Neuroradiol 1 998 Oct 1 9(9) 1 763 7 1 ) Dieser umfasst eine 5 Grad-Skala Grad 0 beschreibt hier einen Ruckenmarkkanal von normaler Breite ohne Anzeichen einer Verengung des anterioren oder es posterioren Subarachoidalraumes innerhalb des Ruckenmarkkanals Bei Grad 1 liegt eine teilweise Verengung von anterioren oder posterioren Subarachoidalraum oder von beiden Räumen vor Bei Grad 2 füllt das Ruckenmark den Subarachoidalraum des Wirbelkanals schliesshch vollständig aus Grad 3 beschreibt schließlich eine zervikale Kompression oder Torsion des Ruckenmarks sowie Grad 4 eine Hypeπntensitat des Myelons als Indiz einer Myelopathie Aufgrund dieser Auswertung wurde in ca 20 % aller ausgewerteten Patienten der Studie Grad 2 4 Veränderungen beobachtet die diese Patientengruppo als Patienten mit Zervikalstenose beschreiben

Die Behandlung der Patienten erfolgte mit l erguπd ( 1 Tablette = 0 5 mg) eine Crgohn-Verbindung die wie oben dargelegt sowohl als partieller Dopammagonist und zudem ein 5 I IT,_A als auch ein 5-HT_{2 B}- Rθzeptorαntαgonisi ist, oder Plαcebo. Die Prufmedikαfion wurde über 21 Tage schrittweise von einei halben Tablette auf maximal ό Tabletten/ Tag auflitπert, anschließend wurde über 9 Wochen bei konstanter Dosierung weiterbehandelt. Das Medikament wurde hierbei morgens und abends eingenommen Der Therapieverlauf nach 3, 7 und 1 2 Wochen wurde mittels patientenorientierten Skalen zur Bestimmung von Schmerzintensitat, Müdigkeit, Ausgeschlafenheit, Muskelsteifigkeit, Angstzustanden, Nervosität und Depressionen, Wohlbefinden und Arbeitsfähigkeit sowie einem Fragebogen zu Aktivitäten des laglichen Lebens uberpiuft Eine Reduzierung der Skalenwerte bzw. eine niedrigere Punktzahl bei der Auswertung des Fragebogens zeigen hierbei eine Verbesserung der jeweiligen Kenngrosse und damit einen Therapieerfolg an.

Fs zeigte sich in überraschender Weise, dass unter den Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzzustanden nur die Patientengruppe mit einer zervikalen Spinalkanalstenose (Grad 2-4) einen signifikanten Behandlungserfolg nach 3 Monaten aufwiesen (Abb 1 ) In der Summe der gestellten Fragen (Gesamtscore) antwortete die Mehrheit der Patientengruppe mit einer mehr oder weniger großen Verbesserung des Allgemeinbefindens. Ein Nachlassen der Schmerzintensitat, eine Verbesserung von Angstzustanden und Nervosität, sowie insbesondere eine Verbesserung der subjektiv wahrgenommenen körperlichen Beeinträchtigungen und der Arbeitsbelastbarkeit sind dabei besonders hervorzuheben, Im Gegensatz dazu, blieb der Zustand der Patientengruppe mit chronischen generalisierten Schmerzzustanden, aber normalem, unbeeinträchtigten Rückenmarkkanal im Bereich der Halswirbelsaule, trotz Therapie mit Terguπd weitgehend unverändert (Abb 2 ), Nur Muskelsteifigkeit, und depressives Verhalten zeigten einen Trend zur Verbesserungen, wahrend das Schmerzverhalten als unverändert bewertet wurde. Insgesamt waren signifikante Verbesserungen in Terguπd-behandelten Patienten im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Patientengruppe für Patienten ohne zervikale Spinalkanalstenose nicht nachweisbar

Ahnlich zeigte auch die Analyse der Patientengruppe, die insbesondere unter chronischen Nackenschmerzen litt, aber keine Anzeichen einer zervikalen Spinaistenose aufwies, keinen Therapieerfolg unter T herapie mit Terguπd (Abb. 3) Im Gegenteil wurde für mehrere der Erfolgsparameter einer Behandlung in den Patienten eine Verschlechterung, insbesondere von korpeilicher Beintrachtigung, Wohlbefinden, Schmerzwahrnehmung, Muskelsteifigkeit sowie Angsizustanden /Nervosität beschrieben .

Zusammenfassend ist festzustellen, dass Terguπd nur in Patienten mit zervikaler Spmalkanalstenose zu einem Therapieerfolg gefuhrt hat

ERLÄUTERUNGEN D ER ABBI LDUNGEN :

Abbildung 1 zeigt die Wirkung von Tergurid auf ausgewählte Patientenorientierte Skalen und Fragebogen zum Allgemeinbefinden in Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzen und einer zervikalen Spinaistenose (Grad 2 4) .

Abbildung 2 zeigt die Wirkung von Tergurid auf ausgewählte Patienten- orienl ierte Skalen und Fragebogen zum Allgemeinbefinden in Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzen in Abwesenheit einer zervikalen Spinalstenose (Grad 0- 1 ) .

Abbildung 3 zeigt die Wirkung von Tergurid auf ausgewählte Patienten- orientierie Skalen und Fragebogen zum Allgemeinbefinden in Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzen und chronischen Nackenschmerzen, aber ohne Abzeichen einer Spinalsfenose (Grad 0- 1 ).

Claims

PALENTANSPRÜCHEi

I Verwendung von Verbindungen, die 5-H1_2Λ ^{u r|}d 5-HT_2B

Rezeptorαntαgonisten sind und worin der pA₂-Wert der Verbindungen an 5-HI_2A und 5-HT_2B-Rezeptoren > 7,5 ist, zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten rnι1 Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome,

2. Verwendung nach vorstehendem Anspruch, worin sich der pA_?-Wert für 5-HT_2A-Rezeptoren maximal um + 1 Einheit von dem pΛ_?-Wert der Verbindungen an 5-HT_2B-Rezeptoren unterscheidet

3 , Verwendung nach den vorstehenden Ansprüchen, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe die Cyprohepiadin, Mianserin, Ritanseπn, Methiothepin, Methysergid, Metergohn, Lisuπd, Tergurid, Trazodon, Pizotifen und Nicergolin umfasst.

4 Verwendung nach den vorstehenden Ansprüchen, worin die Verbindung Tergurid und / oder Lisuπd ist

5 Verwendung nach den vorstehenden Ansprüchen, worin die Verbindungen aus 8a-Lιsurιd oder 8a Tergurid ausgewählt wird,

6, Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, worin die Spinalkanalstenose eine zervikale Spinalkanalsienose ist.

7, Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, welche dazu dient, die Symptome Parese, Hypaslhesie, Parasthesie, Schmerz und/oder Empfindungstorungen, wie Taubheitsgefuhl zu lindern

8, Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche zur Verbesserung von körperlichen Beeinträchtigungen, insbesondere der eingeschränkten schmerzfreien Beweglichkeit und der Verminderung der Fehlhαlfung des Kopfes sowie zur Verbesserung der Reduktion der Muskelkraft, zur Verbesserung von Gangstorungen, zur Verbesserung von Kribbelparasthesien und/oder zur Verbesserung von Ataxie sowie zui Verbesserung von Hain- und/oder Stuhlmkonfinenz

Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, worin die Spinalkanalstenose eine chronische Auswirkung eines Schleudertraumas, sonstiger traumatischer Veränderungen oder eines Bandscheibenvorfalls ist 0. Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, welche dio prophylaktische Behandlung von Palienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome zur Verhinderung der Chronifizierung der Symptomenkomplexe sowie die prophylaktische Behandlung von Patienten mit einem Schleudertrauma zur Prävention der chronischen Auswirkungen einer Spinalkanalstenose in Folge dazu umfasst

1 , Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, worin die genannten Verbindungen den Patienten in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verabreicht werden 2. Verbindungen, die 5-HT_2A und 5-HT_2B Rezeptorantagonisten sind und worin der p/\₂-Wert der Verbindungen an 5-HT_?A und 5-H I_2B-Rezeptoren > 7,5 ist, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome

3 8a-Lisurid oder 8a-Tergurιd zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, 4. 8a-Terguπd zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome. 1 5, 8α-rergurιd zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit zervikaler Spmalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome

l ό Kombinationspraparat, enlhaltend eine oder mehrere Verbindungen wie in einem der vorstehend genannten Ansprüche definiert, in Assoziation mit einem odei mehreren weiteren Wirkstoffen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spmalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome

1 7 Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, worin die in den Ansprüchen definierten Vorbindungen in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen verabreicht werden,

1 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend die in den vorstehend genannten Ansprüchen definierten Verbindungen sowie einen oder mehrere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.

1 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach dem vorstehend genannten Anspruch, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, sublingualen, parenteralen, kutanen, bukkalen, perkutanen, subcutanen, inhalativen oder nasalen Verabreichung geeignet ist,

20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den vorstehend genannten Ansprüchen, welche in der Form von Tabletten, Schichttabletten, Kapseln, Retard-Oralia, transdermalen Systemen, Suppositoπen, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Losungen, Emulsionen, Dispersionen, Pulvern, Inhαlαlionspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays, transdermalen Systemen oder subcutanen Formulierungen vorliegt

Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche zui theiapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome,