MXPA03007749A - Granulos de liberacion controlada que comprenden un nucleo de silice porosa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con granulos de liberacion controlada para uso medico que comprenden una particula de silice porosa cargada con medicamento y por lo menos una capa de un material de recubrimiento de liberacion controlada, caracterizado porque el nucleo de silice porosa cargada con medicamento se prepara al sumergir particulas de silice porosa secas con una solucion, suspension o emulsion que comprende por lo menos un medicamento farmacologicamente activo y el nucleo de silice porosa cargado con medicamento, humedo, resultante posteriormente se seca de nuevo. Ademas, la invencion se relaciona con un metodo para preparar una composicion de liberacion controlada.

Description

GRANULOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA QUE COMPRENDEN UN NÚCLEO DE SÍLICE POROSA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con gránulos de liberación controlada para uso médico que comprende sílice porosa cargada con medicamento y por lo menos una capa de un material de recubrimiento de liberación controlada, caracterizado porque el núcleo de sílice porosa cargada por medicamentos se prepara al sumergir partxculas de sílice porosa seca con una solución, suspensión o emulsión que comprende por lo menos un medicamento farmacológicamente activo y el núcleo de sílice porosa cargada con medicamento húmeda resultante posteriormente se seca de nuevo. Además, la invención se relaciona con un método para preparar la composición de liberación controlada. La eficacia benéfica de las composiciones y métodos de acuerdo con la invención se basan en un método de elaboración sencillo, una alta carga posible de medicamento de cada partícula de sílice y la amplia variedad de perfiles de liberación que se pueden obtener al variar la sílice porosa utilizada así como los parámetros y composición de la capa de liberación controlada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como se conoce en la técnica anterior, es deseable en el tratamiento de muchas enfermedades proporcionar el compuesto farmacológicamente activo en- una forma de liberación controlada. Esto se puede deber a la necesidad de administrar el compuesto farmacológicamente activo tan cerca como se pueda del colon o puede ser necesario eliminar el riesgo de influencia ácida en el compuesto · por el jugo gástrico o bien evitar irradiación de las membranas de mucosa ventriculares o bien obtener un efecto terapéutico en la parte inferior del tracto gastrointestinal. Un problema adicional es obtener una liberación estable, por ejemplo lineal del compuesto farmacológicamente activo con el fin de proporcionar una concentración plasmática sanguínea estable del compuesto sin un pico de liberación inicial que pueda provocar efectos colaterales debido a concentraciones demasiado elevadas en el cuerpo . La sílice porosa se ha investigado ampliamente para liberación controlada de sustancias biológicamente activas (véase, por ejemplo Ahola, M. et al., 2000, Int. J. Pharm. 195, 219-227; Bóttcher, H. et al., 1998, J. Sol-Gel Sci . Technol . 13, 277-281; Ahola, . et al., 2001, Biomaterials . 22, 2163-2170; Nicoll, S.B. et al., 1997; Biomaterials 18, 853-859). Para que el medicamento se incorpore normalmente en matrices de sílice porosa durante la policondensacion de silicato orgánico, tal como ortosilicato de tetraetilo. En principio existen dos maneras para elaborar tales productos de sol-gel. El primer método involucra la gelificación de una dispersión de partículas coloidales a partir de una solución que contiene medicamento; el segundo método utiliza hidrólisis y policondensacion de silicatos orgánicos en una solución que contiene medicamento seguido por secado supercrltico de los geles o por envejecimiento y secado bajo atmósferas ambiente. En base en las condiciones del proceso de polimerización como valor de pH, temperatura, silicato orgánico, aditivos, etc., se puede alterar en gran medida la velocidad de liberación del medicamento desde la partícula de sílice porosa. Por lo tanto, la producción de tales formulaciones con un patrón de liberación reproducible es muy complicada. Además no todos los medicamentos se pueden utilizar en estos métodos debido a que se descompondrán bajo las condiciones utilizadas para la elaboración de partículas. La otra posibilidad para preparar formulaciones farmacéuticas con patrones de liberación controlada es recubrir una partícula como una semilla única con un medicamento y con una capa de material de liberación controlada. Pero tales películas de recubrimiento con frecuencia se rompen si las partículas recubiertas se comprimen en tabletas, lo que resulta en una pérdida de las propiedades de liberación controlada. La ruptura de la película de recubrimiento resulta de la deformación del núcleo por la fuerza de compactación. Esto se puede evitar mediante el uso de los núcleos de sílice porosa debido a que son muy rígidos en comparación con materiales convencionales como cristales de celulosa microcristalino de sacarosa . Debido a las dificultades respecto a la preparación de productos sol-gel y las ventajas con respecto a la rigidez de las partículas de sílice porosa, se han elaborado otras posibilidades para producir formulaciones de liberación controlada con un núcleo de gel de sílice. En el documento WO 01/15751 se describe una formulación farmacéutica que comprende un núcleo de gel de sílice y por lo menos dos capas de recubrimiento en donde el medicamento se incorpora en por lo menos una de las capas de recubrimiento . En el documento de E.U.A. 4,925,674 se describen gránulos microencapsulados farmacéuticamente activos. Estos gránulos comprenden un núcleo inerte (por ejemplo de gel de sílice) recubierto con una dispersión que comprende un aglutinante y el medicamento. Los gránulos preferiblemente están envueltos con un recubrimiento para enmascarar el sabor.

Sin embargo, estas formulaciones se han preparado por recubrimiento del núcleo de gel de sílice con una capa que comprende el medicamento. Debido a que el proceso de recubrimiento es relativamente difícil de llevar a cabo la necesidad por métodos para la preparación de formulaciones farmacéuticas con una alta concentración de carga de medicamento que aprovechen la rigidez de la sílice porosa y que eviten la desventaja de una etapa adicional de recubrimiento.

OBJETIVO DE LA INVENCIÓN Así, de acuerdo con un aspecto, esta invención se relaciona con una formulación de liberación controlada para uso médico en un sujeto, la formulación comprende: a) un material de núcleo que consiste de una partícula de sílice porosa el cual se absorbe el compuesto activo farmacológico, b) por lo menos una capa de un material de recubrimiento de liberación controlada, caracterizado porque el núcleo de sílice porosa que comprende al compuesto farmacológico activo se prepara al sumergir partículas de sílice porosa seca con una solución, emulsión o suspensión que comprende por lo menos una gente biológico activo y posteriormente secar nuevamente el núcleo de sílice porosa cargada con medicamento resultante. De acuerdo con un aspecto adicional , la presente invención se relaciona con un método para producir una formulación de liberación controlada para uso médico en un sujeto, que comprende las etapas de: a) sumergir las partículas de sílice porosa seca con una solución, suspensión o emulsión que comprende al compuesto farmacológicamente activo de manera tal que el compuesto farmacológicamente activo se absorba por el granulo de sílice porosa, b) secar los núcleos de sílice porosa húmeda resultantes de manera que se evapore el solvente, c) recubrir el núcleo cargado con medicamentos resultante con por lo menos un material de recubrimiento capaz de controlar la liberación del compuesto farmacológicamente activo. Un aspecto adicional se relaciona con formas de dosificación farmacéuticas como saquitos, cápsulas o tabletas que comprenden los gránulos de la presente invención.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS La figura 1 es un diagrama esquemático de la elaboración de gránulos de liberación controlada de acuerdo con la presente invención. La figura 2 es una gráfica que muestra el perfil de liberación de medicamento de diferentes formulaciones sin recubrir o recubiertas con una capa de liberación controlada, de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona granulos de liberación controlada para uso médico que comprenden: 1) un núcleo de sílice porosa en el cual se absorbe el compuesto farmacológicamente activo, y 2) por lo menos una capa de un material de recubrimiento de liberación controlada. La invención proporciona además métodos para la elaboración de tales granulos. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que las partículas de sílice porosa seca tienen propiedades útiles con respecto a dureza, friabilidad y capacidad para absorber soluciones de compuestos farmacológicamente activos con respecto a las propiedades de núcleos de sílice porosa cargados con medicamento seco para liberar los medicamentos absorbidos casi de inmediato. Por lo tanto, la sílice porosa seca puede ser utilizada adecuadamente para la elaboración de gránulos de liberación controlada. De manera adicional a la rigidez, las partículas de sílice porosa tienen la ventaja de que pueden absorber grandes cantidades de un medicamento (hasta aproximadamente 500 mg/g de sílice porosa) si se utilizan de acuerdo con la presente invención. La cantidad de medicamento absorbido es mucho más elevada que la que se puede obtener, por ejemplo, por aspersión en lecho fluido. Principalmente, la presente invención no se limita a algún tipo de partículas de sílice porosa en la medida en que no se influya (o casi no se influya) en el perfil de liberación de la formulación de liberación controlada. Las partículas de sílice porosa adecuadas de acuerdo con la presente invención son rígidas y suficientemente grandes para procesos de recubrimiento e independientes del proceso de elaboración. Se puede aplicar la sílice porosa que se obtenga ya sea de la fase líquida o de la fase de vapor. La sílice porosa adecuada de acuerdo con la presente invención puede ser, por ejemplo, sílice porosa regular, intermedia o de baja densidad. La sílice porosa de densidad regular se elabora en un medio ácido el cual proporciona un área superficial grande (por ejemplo 750 rn2/g) , las partículas finales pequeñas tienen diámetros de poro promedio de 2.2-2.6 nm y un volumen de poro de 0.37 - 0.40 ml/g. El gel muestra una alta selectividad por moléculas polares y tiene un porcentaje grande de poros pequeños . La sílice porosa de densidad intermedia consiste de partículas finales más grandes que tienen un área superficial menor (300 - 350 m2/g) , volúmenes de poro más grandes (0.9 -1.1 ml/g) y diámetros de poro promedio más grandes (12 - 16 nm) . Debido al tamaño de poro grande, la sílice porosa de densidad intermedia tiene una alta capacidad para absorción de agua en ambientes de humedad elevada. Con frecuencia se utiliza como un polvo fino debido a que se puede controlar el tamaño de partícula agregada (o secundaria) y la porosidad. La sílice porosa de baja densidad (tal como un aerogel) tiene áreas de superficie menores (100 - 200 m2/g) , diámetros de poro promedio más grandes (18 - 22 nm) y volúmenes de poro menores (1.4 - 2.0 ml/g) . Habitualmente se prepara por un polvo muy fino de densidad extremadamente baja. Durante el secado se minimiza el encogimiento del gel. Por "medicamento" o "compuesto farmacológicamente activo" se debe entender un agente que provoca un efecto útil in vivo tal como un efecto bioactivo, un efecto terapéutico o similar. Un compuesto farmacológicamente activo puede ser cualquier agente orgánico, inorgánico o vivo que sea biológicamente activo, puede ser una proteína, un polipéptido, un polisacárido (por ejemplo heparina) , un oligosacárido, un monosacárido o disacárido, un compuesto orgánico, un compuesto organometálico o un compuesto inorgánico que contenga cualquier elemento. Puede ser una célula viva o muerta, bacteria o un virus o parte del mismo. Puede ser una molécula biológicamente activa tal como una hormona, un factor de crecimiento, un virus productor de factor de crecimiento, un inhibidor de factor de crecimiento, un receptor de factor de crecimiento, un bloqueador de integrina (por ejemplo un inhibidor Ila/lIIb) o un gen funcional completo o parcial en orientación directa o antisentido, en un vector de expresión adecuado o en cualquier otro constructo (plásmido recombinante) vector de expresión para suministro local de agentes terapéuticamente activos. Los agentes farmacológicamente activos incluyen aquellos especialmente útiles para tratamiento a largo plazo tales como tratamiento hormonal, por ejemplo anticoncepción y tratamiento restitutivo y para el tratamiento de enfermedades tales como osteoporosis, cáncer, epilepsia, enfermedad de Parkinson y dolor. Los agentes biológicamente activos adecuados pueden ser, por ejemplo, antes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos y agentes antivirales) , analgésicos y combinaciones de analgésicos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antineoplásicos , agentes anticancerígenos, antipsicóticos , y agentes utilizados para enfermedades cardiovasculares. La preparación del núcleo de sílice porosa cargado con un compuesto farmacológicamente activo se lleva a cabo al sumergir partículas de sílice porosa seca como se define en lo anterior y en lo que sigue, con una solución, suspensión o emulsión del compuesto farmacológicamente activo en un solvente/líquido adecuado. En principio se puede utilizar todos los solventes/líquidos que no destruyan a las partículas de sílice porosa. Los solventes/líquidos adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, acetona, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, cloruro de metileno, metiletilcetona, acetato de etilo, tetracloruro de carbono, benceno y combinaciones de los mismos . Si es difícil de obtener solubilidad suficiente del compuesto farmacológicamente activo en el solvente, el solvente se puede calentar con el fin de obtener una mejor solubilidad. En este caso, las partículas de sílice porosa tienden a calentarse a una temperatura la cual es superior a la temperatura del solvente/líquido calentado antes de la etapa de inmersión para evitar precipitación del medicamento sobre la superficie de las partículas de sílice porosa. Dado que es importante que la totalidad de la solución de medicamento se absorba en la etapa de inmersión, se debe determinar, antes de dicha etapa de inmersión, la capacidad de absorción en las partículas de sílice porosa. Se verifica la capacidad de absorción al agregar solvente sin medicamento hasta que se llenen los poros de la sílice porosa y se humedezca la superficie exterior de la partícula. Si se desea una carga elevada de medicamento de la formulación, las partículas de sílice porosa con un área elevada de superficie por unidad de volumen son las que se pueden utilizar. En contraste, si únicamente es deseable una carga de medicamento baja, se pueden utilizar partículas de sílice porosa que tengan un área superficial baja por unidad de volumen. Sin embargo, no es esencial utilizar un área de superficie menor para una baja carga de medicamento. La carga de medicamento de las partículas de sílice porosa también se puede alterar por la concentración de la solución de medicamento. Si se utiliza una concentración de medicamento elevada para inmersión de las partículas de sílice porosa, se utiliza una carga de medicamento de las partículas tan altas como cuando se utiliza una concentración menor. El tamaño de las partículas de sílice porosa no recubiertas normalmente está en el intervalo de 10 µp? a 5 mm (diámetro promedio) , preferiblemente en el intervalo de 100 µp? a 2 mm (diámetro promedio), de manera más preferible en el intervalo de 200 m a 0.5 mm (diámetro promedio) . Sin embargo, con respecto al tamaño de partícula, debe tomarse en consideración el funcionamiento de la máquina de recubrimiento después de que se ha sumergido las partículas de sílice porosa secas con la solución del compuesto farmacológicamente activo, y la totalidad de la solución debe mantenerse humedecida por las partículas, hasta que tengan que secarse nuevamente. El secado de los núcleos de sílice poroso cargados con medicamento se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica. Por ejemplo, se puede llevar a cabo por cualquier método adecuado como liofilización, secado en bandeja, secado por convección, secado por microondas, secado por contacto y secado con radiación infrarroja. Los parámetros como el tiempo de secado, temperatura de secado y número de ciclos de secado deben adaptarse al medicamento y solvente utilizado, la humedad residual aceptable, etc. Los detalles del procedimiento se conocen por las personas expertas en la técnica y se describen, por ejemplo, en Pharmazeutische Technologie, Capítulo 13, p. 414-443 (Springer-Verlag, Berlín Heidelberg New York, 1998) . Los núcleos de sílice porosa cargados con medicamento y secos preparados de esta manera se recubren con una o más capas de liberación controlada. Con respecto al recubrimiento de liberación controlada, se puede utilizar cualquier material farmacéuticamente aceptable. Además, la formulación puede comprender recubrimientos de sello para evaluar las diversas capas funcionales. Además, se pueden aplicar capas para enmascarar el sabor o el olor. Se puede elaborar una formulación de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, de un núcleo de sílice porosa cargado con un medicamento rodeado por una primera capa de liberación de medicamento controlada interior (por ejemplo controlada en cuanto a difusión) , una segunda capa (por ejemplo una capa de sello) que rodee a la primera capa y que la separe de la tercera capa, la cual puede ser una capa de recubrimiento entérico. Finalmente se puede aplicar una cuarta capa, por ejemplo una capa para enmascarar el sabor. Para ejemplos adecuados de formulaciones de liberación controlada se describen, por ejemplo, en: Sustained Reléase Medications, Chemical Technology Review No. 177, Ed. J. C. Johnson. Noyes Data Corporation 1980 Controlled Drug Delivery, Fundamentáis and Applications, segunda edición, Eds . J. R. Robison, V. H. L. Lee. Marcel Dekker Inc. New York 1987. Dentro del significado de la presente invención, la expresión "liberación controlada" significa cualquier técnica de formulación en donde se modifique la forma en que se presenta la liberación de la sustancia activa desde la forma de dosificación, a una velocidad más lenta que desde un producto de liberación inmediata, tal como una tableta o cápsula convencionales para ingerir. El término "liberación controlada" incluye formulaciones que muestran perfiles de liberación lenta, liberación retrasada, liberación sostenida, liberación por pulsos o liberaciones comparables. Los polímeros de control de liberación incluyen polímeros de hidrogel, polímeros hidrofóbicos y entéricos o polímeros dependientes de pH. Los materiales adecuados para la formación de hidrogel o de polímeros expandibles o gelificables se pueden seleccionar de alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas , alcohol polivínilico, polimetacrilatos , polimetilmetacrilatos , copolímeros de metacrilato/divinilbeceno, carboximetilamida, polioxialquilenglicoles, polivinilpirrolidona y carboximetilcelulosa . En particular, el material polimérico expandible se puede seleccionar de carboximetilcelulosa de sodio reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilamida, carboximetilalmidón, copolímero de metacrilato de potasio/divinilbenceno, polivinilpirrolidona reticulada y alcohol polivinilico . El material polimérico gelificable en particular se puede seleccionar de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular bajo, alcoholes polivinílicos de peso molecular bajo, polietilenglicoles y polivinilpirrolidona no reticulada. El material polimérico expandible y gelificable en particular se puede seleccionar de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad media y alcoholes polivinxlicos de viscosidad media. Los materiales adecuados para la formulación de recubrimientos de polímero para controlar la liberación hidrofóbicos incluyen alquilcelulosas las cuales se pueden utilizar en forma de suspensiones de látex tales como SureleaseMR (Colorcon GmbH, Alemania) o acetatoftalato de celulosa (AquacoatMR CPD; FMC, Alemania) , y derivados de ácido metacrílico los cuales se pueden utilizar en forma de suspensiones de látex tales como EudragitME RS , RL y NE (Rohm Pharma, Alemania) . Las ceras adecuadas para recubrimiento de liberación controlada incluyen derivados de cera de abeja no iónicos tales como GelucireR 62/05, 50/02 o 50/13 (Gattefossé Alemania, Alemania) , behenato de glicerilo o monomésteres , dimésteres o trimésteres de glicerol de ácido graso tal como PrecirolMR ato 5 (Gattefossé Alemania, Alemania) , cera microcristalina, aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, alcoholes alifáticos de cadena larga tales como alcohol esterílico y cera de carnauba . Las membranas insolubles también contienen un compuesto me orador de permeabilidad. Tales compuestos mej oradores de permeabilidad son hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicol , ácidos grasos o polivinilpirrolidona . Los materiales adecuados para la formación de recubrimientos de polímero entéricos o dependientes de pH incluyen derivados de ácido metacrílico los cuales se pueden utilizar en forma de suspensiones de látex tales como Eudragit™- L y S (Rohm Pharma, Alemania) , AquacoatMR CPD, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) , ftalato de acetato de polivinilo, acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetilcelulosa, copollmeros de ácido maleico y derivados de ácido ftálico y mezclas de los mismos. Además, los componentes parcialmente solubles en ácido se pueden seleccionar de polímeros tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulos , hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, alcohol polivinílico y monómeros de los mismos tales como azúcares, sales o ácidos orgánicos y mezclas de los mismos. Además del recubrimiento de liberación controlada, los gránulos de la presente invención se pueden recubrir con un recubrimiento para enmascarar el sabor. Como tal, el recubrimiento para enmascarar el sabor es una mezcla de 35% a aproximadamente 55% en peso de etilcelulosa y aproximadamente 45% a aproximadamente 65% en peso de polietilenglicol . Los recubrimientos de sello, y las capas de película utilizadas para separar las diversas capas funcionales de la formulación, el núcleo cargado con medicamento de la primera capa funcional o bien para proporcionar una capa final hacia el exterior de la formulación, contienen materiales adecuados para formación de películas tales como alquilcelulosas las cuales se pueden utilizar en forma de suspensiones de látex tales como Sureleasem (Colorcon GmbH, Alemania) o Aquacoat"* ECO (F C, Alemania, Alemania) , o EudragitMR L30D-55 e hidroxialquilcelulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Opadry"11 (Colorcon GmbH, Alemania)). Los gránulos de sílice porosa cargados con medicamento de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente aditivos adicionales farmacéuticamente tolerables, auxiliares de formulación tales como agentes que mejoren la suspensión, estabilizantes o dispersantes o plastificantes tanto en el núcleo como en el recubrimiento. Los ejemplos de aditivos farmacéuticamente tolerables incluyen polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, sílice, estearato de magnesio, lactosa, almidón de maíz, talco, dióxido de titanio y polietilenglicol, etc. Los plastificantes pueden funcionar para mejorar la estabilidad física del recubrimiento de liberación controlada. Un plastificante es preferido particularmente cuando el polímero tiene una temperatura elevada de transición vitrea o es de un peso molecular relativamente bajo. El plastificante puede estar presente en cualquier cantidad eficaz adecuada. El plastificante se puede seleccionar de ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, acetilcitrato de trietilo, triacetina, citrato de tributilo, polietilenglicol, glicerol o triglicéridos de cadena media y similares. Se comprenderá que el plastificante utilizado puede estar definido principalmente por el polímero utilizado en la formulación de recubrimiento así como la compatibilidad del plastificante con la solución o dispersión de recubrimiento. Debe hacerse notar que también se pueden utilizar plastificantes solubles en ácido o agua para que funcionen como un componente parcialmente soluble en ácido. Posteriormente el recubrimiento se aplica, por ejemplo se rocía de acuerdo con los procedimientos preparativos habituales, por ejemplo como se describe en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edición, Capítulo 90, p. 1671-1675 (Mack Publishing Company, 1990) . En base en las propiedades deseadas de liberación de medicamento asi como las propiedades de los núcleos de sílice porosa cargados con medicamento, el recubrimiento se puede llevar a cabo a una velocidad y temperatura apropiadas, determinados previamente, utilizando una bandeja de recubrimiento de un secador de lecho fluido, por ejemplo, un sistema de aspersión superior, el recubridor por aspersión inferior de Wurster o el sistema de recubrimiento por aspersión tangencial . Después del procedimiento de recubrimiento puede ser necesaria una etapa de curado, en base en el material de recubrimiento utilizado. El procedimiento de curado se lleva a cabo por cualquier método adecuado como secado en bandeja, secado por convección, secado por microondas, secado por contacto, preferiblemente en el intervalo de 50 a 100°C. Sin embargo, los parámetros de procedimiento óptimos dependen del medicamento utilizado, las sustancias utilizadas para recubrimiento, el perfil deseado de liberación, etc., y deben determinarse por una persona experta en la técnica utilizando experimentación sistemática. Los gránulos resultantes se combinan adecuadamente para proporcionar unidades de dosificación únicas. Para este propósito se pueden incluir por cualquier envoltura farmacéuticamente aceptable deseada. Los gránulos pueden estar de cualquier forma de dosificación farmacéutica adecuada como cápsulas, tabletas o en forma de saquitos.

Para una formulación de tabletas, los granulos de sílice porosa cargados con medicamentos recubiertos con una o varias capas de liberación controlada se pueden combinar con auxiliares de formulación adecuados como celulosa microcristalina, lactosa, dióxido de silicio y estearato de magnesio y posteriormente se pueden comprimir en tabletas (tableta de gránulos) . Tales tabletas se desintegran con rapidez, liberando los gránulos recubiertos de liberación controlada . Las formulaciones que se describen en la presente invención se explican por los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la descripción que sigue es únicamente ilustrativa y no debe tomarse de manera alguna como una limitación de la generalidad de la invención especificada antes .

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se utilizan tiofilina y agua purificada como el compuesto farmacológicamente activo y el solvente, respectivamente. Se agrega tiofilina en agua hasta 0.1 g/ml y se calienta a 80°C con el fin de obtener una mejor solubilidad. Después la solución de tiofilina se vierte en sílice porosa precalentada . Se absorbe una solución de todo el medicamento a poro de sílice en esta etapa de inmersión. El volumen de solución vertido es de 1 ml/g, el cual es menor que la capacidad de absorción de sílice determinada previamente. El área de superficie especifica de la sílice porosa utilizada en este ejemplo es de aproximadamente 300 m2/g y su volumen de poro es de 1.0 ml/g. El intervalo de distribución de tamaño de partícula de la sílice porosa es de aproximadamente 0.85 mm a 1.7 mm. La sílice porosa cargada de medicamento se seca durante la noche a 80°C en un secador de bandeja. En la siguiente etapa, la sílice porosa cargada con medicamento se recubre con HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) y Aquacoatm ECD mediante una máquina de recubrimiento por aspersión del lecho fluido convencional. Se incorpora citrato de trietilo en AquacoatMR ECD como un plastificante (20 g de citrato de trietilo por 80 g de etilcelulosa) . Opcionalmente se recubre HPMC como la primera capa a 5% en peso (5 g de HPMC por 100 g de partículas de sílice porosa cargadas con medicamento seco) seguido por un segundo recubrimiento de sello a 10% en peso o 20% en peso con AquacoatMR ECD. En la última etapa, el curado de la sílice porosa cargada con medicamento recubierto se lleva a cabo a 80°C por un secador en bandeja durante 1 hora para formar la película de recubrimiento de sello uniforme.

Ejemplo 2 Se determina el perfil de disolución utilizando el método II de disolución de JP XIV (método de paleta) a una temperatura constante de 37°C. El volumen de la prueba de disolución es de 900 mi y la velocidad de rotación de la paleta es de 50 rpm. El valor de absorbancia de la muestra de disolución se mide con espectrómetro de radiación UV y la absorbancia máxima de tiofilina (A27i) . El fluido de prueba es amortiguador de fosfato destilado pH 6.8. Este fluido se prepara al disolver 3.40 g de KH2P04, 3.55 g, Na2HP0 y agua hasta 2000 mi.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de gránulos de liberación controlada para uso médico en un sujeto, la formulación comprende: a) un material de núcleo que consiste de una partícula de sílice porosa en la cual se absorbe un compuesto activo farmacológico, b) por lo menos una capa de material de recubrimiento de liberación controlada.

2. La formulación como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo de sílice porosa comprende al compuesto activo farmacológico se prepara al sumergir las partículas de sílice porosa seca con una solución, suspensión o emulsión que comprende por lo menos un compuesto activo biológico y posteriormente secar nuevamente el núcleo de sílice porosa cargada con medicamento, resultante.

3. La formulación como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde la formulación comprende únicamente una capa de liberación controlada.

4. La formulación como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde la formulación comprende dos capas de liberación controlada.

5. La formulación como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde la formulación comprende más de dos capas de liberación controlada.

6. La formulación como se describe en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tamaño del núcleo de sílice porosa cargada con medicamento sin recubrir es de aproximadamente 10 µp? a 5 mm (diámetro promedio) , preferiblemente en el intervalo de 100 µ?? a 2 mm (diámetro promedio) , y de manera más preferible en el intervalo de 200 µp? a 0.5 mm (diámetro promedio) .

7. Una forma de dosificación farmacéutica, que comprende gránulos de liberación controlada como se describen en una o más de las reivindicaciones 1 a 6 .

8. Una forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 7, que se selecciona del grupo que consiste de un saquito, una cápsula o una tableta.

9. Un método para producir una formulación de liberación controlada para uso médico en un sujeto, el método comprende las etapas de: a) sumergir partículas de sílice porosa seca con una solución, suspensión o emulsión que comprende al compuesto farmacológicamente activa de manera que el compuesto farmacológicamente activo es absorbido por los gránulos de sílice porosa, b) secar los núcleos de sílice porosa húmeda resultantes de manera que se evapora el solvente, c) recubrir el núcleo cargado con medicamento resultante con por lo menos una capa de recubrimiento capaz de controlar la liberación del compuesto farmacológicamente activo.

10. El método como se describe en la reivindicación 9, en donde los núcleos de sílice porosa húmedos cargados con medicamento se secan por secado en bandeja.

11. El método como se describe en la reivindicación 9 ó 10, en donde los núcleos de sílice porosa de la etapa b se recubren con una capa de liberación controlada.

12. El método como se describe en la reivindicación 9 ó 10, en donde los núcleos de sílice porosa de la etapa b se recubren con dos capas de liberación controlada.

13. El método como se describe en la reivindicación 9 ó 10, en donde los núcleos de sílice porosa de la etapa b se recubren con tres capas de liberación controlada. 1 . El método como se describe en una o más de las reivindicaciones 9 a 13, en donde el tamaño del núcleo de sílice porosa cargada con medicamento sin recubrir es de aproximadamente 10 µp? a 5 mm (diámetro promedio) , preferiblemente en el intervalo de 100 µp? a 2 mm (diámetro promedio) , de manera más preferible en el intervalo de 200 µp? a 0.5 mm (diámetro promedio).