KR20060126688A - 약물-함유 입자 및 그 입자를 함유하는 고형 제제 - Google Patents

약물-함유 입자 및 그 입자를 함유하는 고형 제제 Download PDF

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KR20060126688A
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unpleasant
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케이치 후지와라
기요미 소고
시즈오 오카모토
고이치로 시바모리
노리히토 시모노
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 약물의 불쾌한 미감이 경감되고, 다음의 성분들 (1)불쾌한 미감을 갖는 약물, (2)메틸셀룰로오스 및 (3)만니톨을 혼합하고 과립화함으로써 얻을 수 있는 약물-함유 입자 및 그 입자를 함유하는 고형 제제를 제공한다. 본 발명은 약물의 불쾌한 미감을 경감시킬 수 있고, 더욱이 그 입자를 함유하는 제제를 복용할 때, 불쾌한 미감은 차폐될 수 있고, 그 제제는 위장 기관 내에서 좋은 용해성을 갖는다.
약물-함유 입자, 메틸셀룰로오스, 만니톨

Description

약물-함유 입자 및 그 입자를 함유하는 고형 제제 {DRUG-CONTAINING GRAINS AND SOLID PREPARATION CONTAINING THE GRAINS}
본 발명은 약물-함유 입자 및 그 입자를 함유하는 고형 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 불쾌한 미감을 갖는 약물의 불쾌한 미감이 구강 내에서 경감되는 약물-함유 입자 및, 상기 약물의 불쾌한 미감을 실질적으로 유발하지 않고 위장 기관 내에서 양호한 용해도를 가지는 "그 입자를 함유하는 고형 제제"에 관한 것이다.
제약 제품에 함유된 다량의 약물들은 제약 제품을 경구로 복용할 때, 쓴맛, 떫은맛 및 자극적인 맛 같은 불쾌한 미감을 유발시킨다. 약물이 그러한 불쾌한 미감을 가질 경우, 환자들은 그 약물을 함유하는 제약 제품을 복용하기가 매우 어렵다. 그에 관한 제제에 대하여 해결되어야 할 큰 문제는 제제 내의 약물의 그러한 불쾌한 미감을 어떻게 차폐시키는가이다. 이 문제를 해결하기 위해, 즉 약물을 경구로 복용할 때 약물의 불쾌한 미감을 차폐시키기 위해, 지금까지는 일반적으로 감미제 또는 향미제가 첨가제로서 사용되었는데, 그러나 때로는 쓴맛을 충분히 차폐시키기 위해 증가된 양의 감미제가 필요했다. 선택적으로, 약물 또는 약물을 함유하는 과립등의 코팅이 에틸 셀룰로오스 같은 수-불용성 중합체 기재를 이용하여 적 용되어 왔다. 그러나 이 방법에 관해서는 약물의 불쾌한 미감을 더 효과적으로 저하시키기 위해 더 많은 코팅량으로 피복 하는 것이 필요하다. 그 결과로, 그 코팅은 위장 기관으로 이동되는 약물의 방출량에 영향을 미치고, 필요한 양의 약물의 방출을 얻을 수 없는데, 이것은 또 다른 문제이다.
예를 들어, 구강 내 신속 분해 정제의 경우, 구강 내에서 양호한 분해성과 위장 기관 내에서 양호한 용해도를 갖는 정제의 생산이 요구되어왔다. 그러나 구강 내 신속 분해 정제가 불쾌한 미감을 갖는 약물을 함유하면, 구강 내에서 신속한 분해성과 구강 내에서 불쾌한 미감을 경감시키는 상기 두 조건은 서로 상반되기 때문에 동시에 만족시키기 어렵고, 더욱이 구강 내에서 불쾌한 미감을 경감시키는 조건과 위장 기관 내에서 좋은 용해성을 갖는 조건도 또한 서로 상반되기 때문에 동시에 만족시키기 어렵다. 게다가, 상기의 이러한 모든 조건들 또한 동시에 만족시키기 어렵다.
본 발명자들은 원하는 제제를 얻기 위해 연구했고, 그동안 다른 성분들로 약물을 미리 과립화시키고, 추가로 과립화 과정에서 수용성 중합체를 이용하는 것에 주의를 기울였다. 약물을 과립화함으로써 얻어진 입자(또는 과립)는 약물 제제로 배합되는 것으로 이미 알려졌는데, 예를 들어, WO 2002/002083에는 "구강 내 신속 분해 정제로, 상기 신속 분해 정제는: 분무-건조된 약물-함유 입자 및 당류를 포함하고, 여기서 각각의 입자는 쓴맛의 약물 및/또는 낮은 유동성의 약물 및 제약 제제 운반체(carrier)를 포함하고, 각각의 입자는 약 50㎛ 내지 약 250㎛의 평균 직경 이고, 약 0.5 내지 약 1.2의 겉보기 비중을 나타낸다."를 개시했다. 이 참고 문 헌에서 제약 제제 운반체는 예로서 수-불용성 중합체, 위액에 녹을 수 있는 중합체, 장액에 녹을 수 있는 중합체, 왁스 같은 물질 및 당류를 포함하고, 상세하게, 상기 참고 문헌은 수-불용성 중합체를 사용하는 실시예를 개시했다. 따라서 상기 특허 공보에는 약물의 쓴맛을 차폐시킬 수 있는 에틸 셀룰로오스 같은 수-불용성 중합체를 포함하는 "입자-형 함유 약물"이 기재되었다. 게다가, 상기 특허 공보에는 "본 발명에 의해 쓴맛이 아닌 약물의 유동성은 본 발명에 의해 개선될 수 있고, 이 경우에, 수-불용성 중합체, 위액에 녹을 수 있는 중합체, 장액에 녹을 수 있는 중합체 등, 왁스 같은 물질 등, 수용성 중합체, 당류 등과 같은 상기 중합체 물질은 상기 기재된 운반체로서 이용될 수 있다. 운반체로서 수용성 중합체의 예는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜 등이다."라고 개시되었다. 따라서, 상기 공보는 쓴맛을 갖는 약물과 수용성 중합체를 포함하는 약물-함유 입자가 제조되어도, 그것의 쓴맛은 차폐시킬 수 없음을 시사한다.
게다가, JP-A-2001-039861은 예를 들어, "(1)(a) 의약이 수용성 중합체 기질 (matrix) 또는 왁스 기질에 포함되어 있는 과립 및/또는 (b) 수용성 중합체 또는 수-불용성 중합체 필름으로 약물-함유 과립을 코팅하여 제조된 과립을, (2) 부형제와 혼합시키고, (3) 거기에 용매를 넣고, 생성된 혼합물을 반죽하고, 그리고 (4) 그 반죽된 혼합물을 틀에 넣고, 그 후 반죽된 혼합물을 정제형으로 성형하는 것으로 얻어진 정제"를 개시했다. 상기 참고 문헌에서는, 수용성 중합체로서 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀 룰로오스 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜을 예시했다. 그러나 상기 특허 공보에서 기재된 과립은 약물이 물이나 위장 기관 내에서 점진적으로 방출될 수 있는 것을 특징으로 한다. 따라서, 상기 참고 문헌의 상기 문제는 본 발명의 것과 상반된다.
게다가, WO 2000/024379에는 용이하게 삼킬 수 있고 조절-방출되는 제제의 생산에 유용한, 약물-함유 구형 미세 입자의 제조 방법을 개시했다. 상세하게, 상기 문헌은 용매와 약물 분말을 보유하는 특성을 갖는 부형제 분말을 함유하는 혼합물에 접합제 용액을 넣고, 고속 혼합에 의해 과립화시키는 것을 포함하는, 200㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 약물-함유 구형 미세 입자의 제조 방법을 기재했다.참고 문헌에는 미정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카멜로즈 나트륨, 카멜로즈 칼슘, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 다양한 전분들이 결합제로서 용매를 보유하는 특성을 갖는 부형제로서 예시되어 있다. 그러나, 상기 특허 공보는 본 발명에서 이후에 언급되는 바와 같이, 약물의 쓴맛을 차폐하는 어떤 것이나 불쾌한 미감을 갖는 약물, 메틸셀룰로오스 및 만니톨의 어떠한 조합도 개시하지 않았다.
게다가, JP-A-2000-191518에는 구강 내 신속 분해 정제의 제조 방법으로, 용해하기 어려운 약제를 계면활성제 및/또는 수용성 중합체와 함께 유기 용매 또는 수-함유 유기 용매에 용해시키고, 그 용액으로 부형제를 코팅하거나 또는 성형된 제품을 얻기 위해 부형제를 그 용액으로 과립화시키고, 그것들을 당류와 혼합시키고, 거기에 유기 용매, 물 또는 수-함유 유기 용매를 넣고, 반죽한 후에 그것을 압 축 성형하는 것을 포함하는 방법을 개시했다. 그러나, 상기 특허 공보에는 난용성 약물의 용해성의 개선은 기재되었지만, 쓴맛을 차폐시키는 것은 기재되어 있지 않다. 이에 더하여, 실시예 부분은 계면활성제만을 이용하는 예를 기재하고, 수용성 중합체를 이용하는 어떠한 예도 기재하지 않았다. 더욱이, 상기 특허 공보는 본 발명에서 기재한 바와 같은 불쾌한 미감을 갖는 약물, 메틸셀룰로오스 및 만니톨의 조합에 관한 어떤 것도 기재하지 않았다.
(본 발명에 의해 해결되는 문제)
상기와 같이, 불쾌한 미감을 갖는 약물을 함유하는 고형 제제에 관해서는 현재까지 약물의 불쾌한 미감을 차폐시키고 위장 기관 내에서 신속한 용해를 수행하기 어려웠다.
(그 문제를 해결하기 위한 방법)
이러한 상황 하에서, 본 발명자들은, 다양한 수용성 중합체들 중에서 방출의 지속 또는 코팅을 위한 통상적인 기재로 이용되고 있는 메틸셀룰로오스 및 특정의 당 알콜(sugar alcohol)로 약물-함유 입자를 제조함으로써 구강 내에서 쓴맛을 경감시킬 수 있고, 더욱이 그 입자를 함유하는 제제를 복용할 때 위장 기관 내에서 신속한 용해와 불쾌한 미감의 차폐를 동시에 수행할 수 있음을 발견하였고; 따라서 상기의 문제를 해결하는데 성공하여, 본 발명을 완성했다. 더욱이, 구강 내 신속 분해 제제에 관해서 본 발명자들은 본 발명이 약물 제제를 구강 내 신속 분해시키고 또한 구강 내에서 약물의 쓴맛을 경감시킨다는 것을 발견했다.
본 발명은 다음에 기재된 바와 같이 발명의 다양한 구현을 제공한다.
[1] 약물의 불쾌한 미감이 경감된 약물-함유 입자, 이것은 다음의 성분들을 혼합하고 과립화함으로써 얻을 수 있다:
(1)불쾌한 미감을 갖는 약물
(2)메틸셀룰로오스, 및
(3)만니톨
[2] 메틸셀룰로오스의 양이 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.05 내지 약 10 중량부인, 상기 [1]에 따른 약물-함유 입자.
[3] 메틸셀룰로오스의 양이 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.15 내지 약 7 중량부인, 상기 [1]에 따른 약물-함유 입자.
[4] 메틸셀룰로오스의 양이 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.8 내지 약 5 중량부인, 상기 [1]에 따른 약물-함유 입자.
[5] 만니톨의 양이 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.3 내지 약 50 중량부인, 상기 [1]-[4] 중의 어느 하나에 따른 약물-함유 입자.
[6] 만니톨의 양이 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.5 내지 약 12 중량부인, 상기 [1]-[4] 중의 어느 하나에 따른 약물-함유 입자.
[7] 만니톨의 양이 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.7 내지 약 7.5 중량부인, 상기 [1]-[4] 중의 어느 하나에 따른 약물-함유 입자.
[8] 만니톨이 D-만니톨인 상기 [1]-[7] 중의 어느 하나에 따른 약물-함유 입자.
[9] 불쾌한 미감을 갖는 약물은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염인,상기 [1]-[8] 중의 어느 하나에 따른 약물-함유 입자.
[10] 상기 [1]에 따른 약물-함유 입자로, 이것은 다음의 성분들을 혼합하고 과립화함으로써 얻을 수 있다:
(1) 약물로 (±)-4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 시트레이트 2수화물,
(2) 메틸셀룰로오스, 및
(3) D-만니톨,
여기서, 메틸셀룰로오스의 양은 (±)-4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 시트레이트의 1 중량부 당 약 0.15 내지 약 7 중량부이고, D-만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.5 내지 약 12 중량부이다.
[11] 상기 [1]-[10] 중의 어느 하나의 약물-함유 입자 및 제약 제제를 위한 다른 성분들을 포함하는 고형 제제.
[12] 정제-형 제제 또는 과립-형 제제인, 상기 [11]에 따른 고형 제제.
[13] 상기 [12]에 따른 고형 제제로, 정제-형 제제는 정제 또는 알약의 형태인 제제.
[14] 상기 [12]에 따른 고형 제제로, 과립-형 제제는 과립, 미세 과립 또는 분말의 형태인 제제.
[15] 상기 [11]-[14] 중의 어느 하나에 따른 고형 제제로, 구강 내 신속 분해 제제.
[16] 상기 [15]에 따른 고형 제제로, 구강 내 신속 분해 제제는 정제 형태인 제제.
[17] 상기 [15]에 따른 고형 제제로, 구강 내 신속 분해 제제는 과립-형 제제인 제제.
[18] 다음의 특성을 특징으로 하는 상기 [15]-[17] 중의 어느 하나에 따른 구강 내 신속 분해 제제:
(ⅰ) 건강한 성인의 혀 위에서 입을 다물고 씹지 않으면서 40초 이내에 일어나는 분해,
(ⅱ) 일본 약전 ⅩⅣ [정제는 Method 2 (50 rpm), 또는 과립-형 제제는 Method 1 (50 rpm)을 이용함, 분해 매체: 물 900 mL]에 기재된 용해 테스트에 따른 15분 후의 실질적인 용해율이 85% 또는 그 이상인 용해.
(ⅲ) 구강 내에 제제를 놓을 때 불쾌한 미감이 실질적으로 느껴지지 않음.
[19] 상기 [15]에 따른 구강 내 신속 분해 제제를 제조하기 위한 조성물로,
상기 조성물은 약물의 불쾌한 미감이 경감된 약물-함유 입자, (이것은 불쾌한 미감을 갖는 약물을 메틸셀룰로오스 및 만니톨과 혼합하고 과립화시킴으로써 얻을 수 있다);
부형제; 및 분해제를 포함한다.
[20] 약물의 불쾌한 미감이 경감된 약물-함유 입자의 제조 방법으로, 이것은 (1) 불쾌한 미감을 갖는 약물,(2) 메틸셀룰로오스 및 (3) 만니톨을 혼합하고, 그 혼합물을 물 또는 수-함유 용매로 과립화시킴으로써 얻을 수 있다.
[21] 불쾌한 미감을 갖는 약물로서, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염; 및 고형 제제가 위장 운동성을 촉진시키고, 위절제후 상태를 개선하고, 또는 위식도 역류성 질환(GERD)을 예방/치료하기 위해 이용될 수/되어야 한다는 것을 의도하는 포장의 외부의 설명 또는 포장 내부의 설명서를 포함하는 고형 제제에 관한 기재 사항을 포함하는 상기 [11]에서 나타내는 고형 제제를 포함하는 상업적 포장물.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
별도로 표시되지 않는 한, 본 청구항 및 명세서에서 사용된 "평균 입자 크기"는 예를 들어 레이저 회절 입도 분석기(HELOS & RODOS)(SYMPATEC Inc.)를 이용한 측정치로 나타낸다.
본 청구항 및 명세서에서 사용된 "그 약물의 1 중량부 당"은 일반적으로 제약 분야에서 사용하는 "약제학적으로 유효 성분" 형태를 기준으로 한다. 염 형태의 약물에 대해서는 그 염의 1 중량부 당을 기준으로 한다. 그러나, 약물이 결정수를 포함할 때, 그것에서 결정수의 양을 뺀 잔류량으로 한다.
본 발명의 약물-함유 입자는 본질적으로 약물의 불쾌한 미감이 경감된 약물-함유 입자로, 그것은 다음의 성분들을 혼합하고 과립화시킴으로써 얻어질 수 있다:
(1) 불쾌한 미감을 갖는 약물,
(2) 메틸셀룰로오스, 및
(3) 만니톨
각각의 성분들은 다음에 설명되었다.
(1) 불쾌한 미감을 갖는 약물
본 발명에 사용되는 한 "불쾌한 미감을 갖는 약물"은 약제학적으로 유효한 성분으로서 질병을 치료하거나 또는 예방하는데 사용되는 한 특별한 제한은 없고, 쓴맛, 떫은 맛 및 자극적인 맛 같은 불쾌한 미감 중의 하나를 갖는 것이다. 약물은 해열제-진통제-항염증제 약물, 퀴놀론 항균성 약제, 항생 물질, 항종양 물질, 위장 약제, 지사제, 항우울증제, 항간질제, 혈압 강하제 등을 포함한다. 약물의 예는 아래에 나타낸 모사프리드 시트레이트와 퀴닌 설페이트, 모르핀 설페이트, 모르핀 히드로클로라이드, 카페인, 에텐자미드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 염화 베르베린, 아크리놀, 조니사마이드, 염화 로페라미드, 가티플록사신, 스파플록사신, 알라세프릴, 클라리스로마이신 등을 포함한다. 상기와 같이, 약물은 무-염 또는 염의 형태일 수도 있다. 게다가 그것은 수화물의 형태일 수도 있다.
특히, 본 발명에 적합한 불쾌한 미감을 갖는 바람직한 약물은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로, 이것은 다음의 식으로 나타낸다. 화합물(또는 그것의 산부가염 또는 수화물)은 세로토닌 4 수용체의 선택적 길항제로, 이것은 위장의 운동성을 촉진하는 허용 가능한 효과를 나타낼 수 있다(US 4,870,074). 화합물은 예를 들어 US 4,870,074에 기재된 방법 또는 그것의 수정된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 게다가, 그 화합물은 위식도 역류성 질환, 위절제후 증후군, 또는 다른 위장관 증상의 치료를 위한 약물로도 또한 유용하다.
Figure 112006048301152-PCT00001
상기의 라세미 혼합물(이후에는, 때때로 "모사프리드"로 지칭함)의 시트레이트·2수화물은 이미 만성 위염을 동반하는 위장관 증상을 개선하기 위해 실제적으로 이용되어왔고, 모사프리드 시트레이트(무수물) 2.5㎎ 또는 5㎎ (모사프리드 1.72㎎ 또는 3.44㎎)을 함유하는 정제는 일본에서 "Gasmotin" 이라는 상표명으로 시판되고 있다. 이 정제들은 모사프리드가 쓴맛의 약물이기 때문에 필름-코팅 정제로 시판된다.
모사프리드를 함유하는 또 다른 고형 제제로; US 4,870,074는 실시예 245에서 모사프리드 시트레이트, 옥수수 전분, 락토오스, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 경질 무수 규산 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 고형 제제를 개시한다.
게다가, WO 2004/066913에는 필름 코팅이 없는 고형 제제(구강에서 분해하는 정제를 제외)를 개시했는데, 이것은 실질적으로 경질 무수 규산이 없고 모사프리드 또는 그것의 염을 포함한다.
반면에, 모사프리드 시트레이트를 함유하는 구강 내 신속 분해 정제로, JP-A-1999-349475에는 비결정질 락토오스를 함유하고 저압하에 성형된 정제를 약 60% 내지 약 90%의 상대 습도 하에서 방치하고, 비결정질 락토오스를 결정성 락토오스로 변화를 일으키는 것을 포함하는, 모사프리드 시트레이트를 함유하는 구강 내 신속 분해 정제를 제조하는 방법을 개시했다. 게다가, US 6,413,541는 다음의 단계 (a), (b) 및 (c)를 포함하는, 모사프리드 시트레이트를 함유하는 구강 내 신속 분해 정제의 제조 방법을 개시하고, 여기서 약물은 과립화 또는 정제화(b) 전에 혼합된다: (a) 물에 고용해도를 갖는 적어도 하나의 당류 및 적어도 하나의 수용성 결합제를 물 단독 또는 물과 알콜에서 용해시키는 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 용액을 저 압축 압력 하에서 적어도 하나의 부형제와 혼합하고, 혼합물을 과립화하고, 건조시키고, 정제화시키는 단계; (C) 단계 (b)에서 얻어진 정제를 숙성시키는 단계.
그러나, 어떠한 공보에서도 모사프리드 시트레이트를 함유하는 입자에 대한 어떤 기재도 개시하지 않았다.
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드는 라세미 혼합물의 형태 또는 그것의 어느 거울상이성질체 형태 일 수 있지만, 라세미 혼합물(즉, "모사프리드")이 바람직하다. 게다가, 모사프리드는 그것의 유리 형태 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염의 형태 일 수도 있다. 바람직한 염은 산부가염이다. 유기산의 산부가염은 예를 들어 포름산염, 아세트산염, 락트산염, 아디프산염, 시트르산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 말레산염 등을 포함하고; 또한 무기산의 산부가염은 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 포함한다. 특히, 시트르산염은 그 중에서 바람직하다. 게다가 모사프리드 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 용매화합물, 수화물 또는 비수화물의 형태로 존재할 수 있다. 시트르산염의 수화물이 바람직하고, 특히 시트르산염·2수화물이 더욱 바람직하다.
(2) 메틸셀룰로오스
본 발명의 약물-함유 입자로 제제화된 "메틸셀룰로오스"는, 만니톨과의 특이적인 조합으로 약물의 불쾌한 미감을 차폐시키는 작용을 한다. 다음의 공보에서 기재된 바와 같이, 메틸셀룰로오스는 불쾌한 미감을 차폐시키는데 유용하다고 생각되지 않았다. 예를 들어, JP-A-56-164122는 메틸셀룰로오스(JP-A-56-164122의 참조 식 C)로 쓴맛을 차폐시킬 수 없다고 개시했다. 게다가, WO 2002/002083에는 또한 상기 기재된 수용성 중합체로 과립화함으로써 쓴맛을 갖는 약물의 쓴맛을 경감시킬 수 없다고 개시했다.
본 발명에서는 많은 종류의 수용성 중합체 중에서 선택된 만니톨과 메틸셀룰로오스의 결합물이 소정의 효과를 제공할 수 있음을 발견했다. 다시 말하면, 소정의 효과는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 플루란, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜 같은 공지된 과립화를 위해 사용되는 다른 수용성 중합체를 이용할 때 얻을 수 없었지만, 그러나, 메틸셀룰로오스를 이용할 때 소정의 효과가 나타날 수 있었다(비교예 참조).
메틸셀룰로오스의 양은 약물의 1 중량부 당 약 0.05 내지 약 10 중량부, 바람직하게는 약 0.15 내지 약 7 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 약 5 중량부이다.
(3) 만니톨
만니톨은 본 발명의 약물-함유 입자에서 필수 성분 중 하나이다. 메틸셀룰로오스와의 조합으로 소정의 효과를 나타낼 수 있는 당 또는 당 알콜은 상기 만니톨이다. 다시 말하자면, 소정의 효과는 다른 당 또는 당 알콜을 이용하여 얻어질 수 없지만, 그러나 만니톨을 이용함으로써 처음으로 달성했다(하기의 비교예 참조). 바람직한 만니톨은 D-만니톨이다.
만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.3 내지 약 50 중량부, 바람직하게는 약 0.5 내지 12 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.7 내지 7.5 중량부이다.
약물-함유 입자
상기 입자는 상기 성분들 (1)-(3)을 혼합하고 과립화함으로써 제조된다. 더 자세히, 그것들은 상기 성분들 (1)-(3)을 혼합하고 그 혼합물을 물 또는 수-함유 용매로 과립화시킴으로써 얻을 수 있다. 그 방법은, 성분들을 혼합하고 그 후에 물 또는 수-함유 용매로 혼합물을 과립화시키는 방법; 또는 물에 메틸셀룰로오스의 일부를 용해시키고 그 혼합물에 그 용액을 넣고 그 후에 그것을 과립화시키는 방법을 포함한다. 게다가, 본 방법은 또한 그 성분들을 혼합하고, 물 또는 본 발명의 효과에 영향을 미치지 않는 양의 범위내에서 다른 통상적인 결합제를 포함하는 수-함유 용매를 첨가하고, 그 후에 그것을 과립화시키는 방법을 포함한다. 과립화의 방법은 교반 과립화 방법, 압출 과립화 방법, 유동층 과립화 방법, 건조 과립화 방법 등과 같은 통상적인 방법을 포함한다.
약물-함유 입자의 평균 입자 크기는 약 500㎛ 미만이고, 예를 들어 약 5 내지 약 500㎛이고, 바람직하게는 약 10 내지 약 400㎛이고, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 300㎛이다. 그것의 평균 입자 크기는 복용시 구강 내에서 감각 및 가용성뿐만 아니라 불쾌한 미감을 차폐시키는 효과를 고려하여 결정될 수 있다.
본 발명의 약물-함유 입자에서, 메틸셀룰로오스의 양은 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.05 내지 약 10 중량부이다. 바람직하게는 약물-함유 입자 중에서 메틸셀룰로오스의 양은 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.15 내지 약 7 중량부이다. 더욱 바람직하게는, 약물-함유 입자를 형성하는 메틸셀룰로오스의 양은 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.8 내지 약 5 중량부이다.
게다가, 약물-함유 입자 중 만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.3 내지 약 50 중량부이다. 바람직하게는, 약물-함유 입자를 형성하는 만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.5 내지 약 12 중량부이다. 더욱 바람직하게는, 약물-함유 입자를 형성하는 만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.7 내지 약 7.5 중량부이다.
본 발명의 "약물-함유 입자"는 메틸셀룰로오스가 약물의 전부를 덮는 것이 아니고, 다만 약물의 일부가 입자의 표면에 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 이와같이 얻어진 약물-함유 입자는 약물 자체의 불쾌한 미감을 경감시킬 수 있다.
본 발명의 약물-함유 입자는 입자 내에 교정약, 유동화제, 안정화제, 계면 활성제, 분해제, 착색제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이 성분들은 다음의 고형 제제에서 예시되는데, 이것은 상기의 성분들로 이용될 수 있다.
본 발명의 고형 제제
본 발명의 약물-함유 입자를 이용하여 고형 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어 그것의 적용 가능한 제형은 정제-형 제제 또는 과립-형 제제이다. 예를 들어 정제-형 제제는 정제 또는 알약을 포함하고; 예를 들어 그리고 과립-형 제제는 과립, 미세 과립 및 분말을 포함한다. 게다가, 고형 제제는 정제(구강 내 신속 분해 정제) 및 과립-형 제제(구강 내 신속 분해 과립 또는 구강 내 신속 분해 분말)를 포함하는 구강 내 신속 분해 제제를 포함한다.
약물-함유 입자에 더하여, 본 발명의 고형 제제는 특별한 불쾌감이 없는 한제약 고형 제제를 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 제약 제제를 위한 약제학적으로 수용 가능한 성분들을 함유할 수 있다. "제약 제제를 위한 성분"에 관해, 제제에 있어 나쁜 영향이 없고 배합될 필요가 있는 성분들이 사용될 수 있고, 예를 들어 부형제, 접합제, 윤활제, 분해제 등을 포함한다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 에리트리톨, 트레할로오스, 무수 인산 수소 칼슘, 황산 칼슘 등이다. 접합제의 예는 아라비아 고무, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 플루란, 젤라틴, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카멜로즈 나트륨, 덱트린, 폴리비닐피롤리돈 등이다.
윤활제의 예는 스테아린산 및 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트 같은 금속의 스테아린산염, 탈크, 콜로이드 실리카, 수크로오스 지방산 에스테르, 탈크, 수소화 오일, 폴리에틸렌 글리콜 등이고; 분해제의 예는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로즈 나트륨, 카멜로즈 칼슘, 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 전분, 부분적으로 전젤라틴화된 녹말 등이다.
필요시에, 안정화제(에디트산 이나트륨, 토코페롤, L-아스코르브산, L-시스테인, 아황산염 등), 유동화 약제(경질 무수 규산, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등), 계면활성제(소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 등), 방부제, 착색제 (식품 착색제, 삼이산화철, 카민 등), 향료(딸기 향 같은 다양한 과일향, 요구르트, 박하, 멘톨 등), 교정약 등이 첨가될 수 있다.
교정약은 네오탐, 타우마틴, 아스파탐, 스테비아, 사카린 나트륨, 글루탐산 나트륨 등을 포함하는데, 이것은 단독으로 또는 교정약의 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나는 향의 신속한 발현을 나타내고, 다른 하나는 향을 천천히 발현하는 것을 나타내는 두 가지 종류의 교정약이 결합 될 수 있다. 신속하게 발현되는 교정약은 네오탐, 글루탐산 나트륨, 사카린 나트륨 등을 포함하고, 천천히 발현되는 교정약은 타우마틴, 스테비아 등을 포함한다.
본 발명의 고형 제제는 약제학적 분야의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약물-함유 입자는 상기 성분들과 균일하게 혼합될 수 있고, 그 후 그 혼합물은 공지된 방법을 통해 제제로 가공될 수 있다. 그 혼합물은 정제, 알약, 분말, 과립 및 미세 과립 같은 경구 복용을 위한 다양한 고형 제제로 가공될 수 있다. 정제의 경우, 예를 들어 약물-함유 입자에 결합제, 분해제 등이 첨가되고, 혼합되고 그 혼합물에 접합제가 첨가되고, 그 후 얻어진 혼합물을 과립화시켜서 과립이 산출된다. 그리고 그 윤활제는 상기 과립에 첨가되고, 생성된 혼합물은 압축되어 정제를 산출한다. 선택적으로, 약물-함유 입자 및 결합제, 분해제 등과 같은 제약 제제를 위한 성분들을 블렌더(blender)에 넣어 혼합하고 그 후 압축시키거나; 또는 제약 제제를 위한 그 성분들의 혼합물을 과립화시키고, 그 후 약물-함유 입자와 혼합시키고, 그리고 압축시킬 수 있다. 게다가, 과립은 정제의 경우와 대부분 동일한 방법인 유동층 과립화 방법 또는 교반 과립화 방법을 사용함으로서 제조될 수 있다. 분말 또는 다른 것도 또한 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서, 약물-함유 입자는 구강 내 신속 분해 제제로 또한 응용될 수 있다. 본 발명의 "구강 내 신속 분해 제제"는 물 없이 제제를 복용하는데 일반적으로 40초 이내에, 바람직하게는 35초 이내에 구강 내의 타액으로 대부분 융합되는 제제를 의미한다. 구강 내 신속 분해 정제는 일반적으로 윤활제를 함유하는데, 윤활제는 정제의 내부에 포함되거나 또는 정제의 표면에 국지화될 수 있다. 윤활제가 정제의 표면에 국지화된 정제는, 예를 들어 본 발명의 약물-함유 입자를 적절한 부형제 및 상기 분해제 같은 제약 제제용 다른 성분들과 혼합시키고, 그 혼합물을, 윤활제가 펀치와 다이에 부착된 타정기를 이용해 압착하는 것으로 제조될 수 있다.
상기의 "윤활제가 펀치와 다이에 부착된다"는 수공적으로, 바람직하게는 기계적으로 수행될 수 있다. 그러한 방법은 "외용 윤활 압출 방법"으로 불린다. 상기 외용 윤활 압출 방법을 가능하게 하는 수단과 장치는 예를 들어, JP-A-2001-205493 및 JP-A-2001-293599에 기재된 외부적으로 윤활제를 공급하기 위한 수단 또는 장치 및 외용 윤활제를 회수하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물-함유 입자, 부형제, 분해제 및 제약 제제를 위한 다른 선택 성분들을 포함하는 분말을 압축함으로써, 윤활제를 0.01-0.5 중량% 함유하는 정제가, 윤활제가 타정기의 펀치와 다이 위에 부착되도록 계속적으로 전-분무되고 윤활제의 사용되지 않는 나머지는 계속적으로 회수되는 외부 윤활제 공급 장치 및 외부 윤활제 회수 장치를 갖춘 타정기에 의해 연속적으로 형성될 수 있다.
이와 같이 얻어진 본 발명의 고형 제제는 인간이 구강 내에서 약물의 불쾌한 미감을 느끼지 않도록 할 수 있고, 위장 기관 내에서 좋은 용해성을 나타낸다. 그리고 15분 경과 후의 그것의 실질적인 용해율은 일본 약전 ⅩⅣ [37℃, 분해 매체: 물 900 mL, 정제-형 제제는 Method 2 (50 rpm), 과립-형 제제는 Method 1 (50rpm)을 이용함] 의 용해 테스트에 의해 약 85% 이상이다.
그 용해 테스트의 용해율은 분광 광도 측정법 및 액체 크로마토그래피 같은 통상적인 분석을 통해 테스트 시료로 측정될 수 있다.
게다가, 본 발명의 고형 제제는 제제의 정보가 기재된 기재 사항을 포함하여 포장되며 포장 상품은 시판된다. 기재 사항은 포장의 외부 또는 포장의 내부의 설명서에 포함될 수 있다. 여기에 사용된 "고형 제제의 정보"는 예로서 그 약물이 (±)4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염일때, 고형 제제는 위장 운동성을 촉진시키고, 위절제후 상태를 개선하고, 또는 위식도 역류성 질환(GERD)를 예방/치료하기 위해 이용될 수 있고/되어야 한다는 정보를 포함할 수 있다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 1에서 각각의 정제를 이용하는 용해 테스트의 결과를 나타낸다.
본 발명은 이하의 실시예에 의하여 더욱 구체화되지만, 이로 인하여 본 발명의 범위가 한정되지는 않는다. 이하의 실시예에서, 구강 내 신속 분해 정제는 외용 윤활제 공급 기능 및 회수 기능 (Kikusui Seisakusho Ltd., ELS-P1)을 갖는 외용 윤활제 분무 시스템이 갖춰진 회전형 정제용 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd., Type Collect 19 K)로 생산되고, 여기서 분무되었지만 이용되지 않은 마그네슘 스테아레이트의 나머지는 연속적으로 회수된다. 그밖에, 정제의 총 중량당 마그네슘 스테아레이트의 양은 생산된 정제 내의 마그네슘양을 측정하는 원자 방출 분광 광도법을 통해 측정된다.
표 1의 모사프리드 시트레이트·2수화물은 (±)4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 시트레이트·2수화물이고, Dai
-nippon Pharmaceutical Co., Ltd. 로부터 제공된 화합물이 사용되었다 (평균 입자 크기: 약 3㎛).
여기서 사용된 메틸셀룰로오스는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.에서 생산된 Metolose SM-25 [점도 (20℃에서 2% 수용액): 25.3 ㎟/s (일본 약전)] 이고, 여기서 사용된 D-만니톨은 ROQUETTE에서 생산된 MANNITOL60 (평균 입자 크기 60 ㎛) 이다.
여기서 사용된 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스는 LH-21 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)[평균 입자 크기: 37㎛, 이완 겉보기 밀도: 0.34 g/㎖, 충격 겉보기 밀도: 0.60 g/㎖, 히드록시프로필 함량: 10.9 중량%] 이다.
여기서 사용된 타우마틴은 SAN-SWEET T (San-Ei Gen F.F.I., Inc.) 이고, 여기서 사용된 글루탐산 나트륨은 AJINOMOTO CO., INC. 에서 생산된 것이다.
여기서 사용된 멘톨은 SAN-FIX MENTHOL No. 25206 (San-Ei Gen F.F.I., Inc.) 이고, 여기서 사용된 마그네슘 스테아레이트는 TAIHEI CHEMICALS LIMITED (평균 입자 크기: 7.5㎛)에서 생산된 것이다. 여기서 사용된 락토오스는 200M lactose (DMV International)이고, 여기서 사용된 경질 무수 규산은 Aerosil (Nippon Aerosil) 이다.
실시예 1
Figure 112006048301152-PCT00002
(1) 약물-함유 입자의 제조
본 발명의 약물-함유 입자는 상기의 배합(formulation)에 의해 제조했다. 즉, 약물-함유 입자의 성분으로서 포함된 모든 성분들을 혼합시키고, 교반 과립제조기(Powrex Corp., FM-VG-05)에서 정제수의 130g을 분무하는 동안 과립화시키고, 그 후 트레이(tray)형 건조기에서 건조시켰다. 생성된 과립들은 32 메쉬 체(mesh sieve)(개시, 500㎛)를 이용하여 체로 쳐서 평균 입자 크기가 약 250㎛인 약물-함유 입자를 얻었다.
(2) 구강 내 신속 분해 정제의 제조
상기의 배합에 따라, (1)에서 얻은 약물-함유 입자와 D-만니톨, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 타우마틴, 글루탐산 나트륨의 모든 성분들을 혼합시키고, 교반 과립제조기(Powrex Corp., FM-VG-05)에서 정제수의 140g을 분무하는 동안 과립화시키고, 그 후 트레이 형 건조기에서 건조시켰다. 결과의 과립들은 22 메쉬 체(개시, 710㎛)를 이용하여 체로 쳤다.
멘톨을 그 과립들과 혼합시킨 후 생성된 혼합물을 10 L/min의 고정 공기 유동 속도로 마그네슘 스테아레이트를 분무하면서 100 내지 120 ㎫/㎠의 압력하에서 압축시켰다. (보통은) 약 15 g/h의 공급 속도로 정제(정제의 중량은 200㎎ 이고 직경은 8㎜이다)를 얻는다. 정제는 정제의 총 중량에 근거하여 함량이 약 0.2 중량%인 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
실시예 2 - 12
실시예 1과 유사한 방법으로, 평균 입자 크기가 약 250㎛인 약물-함유 입자와 구강 내 신속 분해 정제(정제의 중량은 200㎎이다)를 아래의 표 2에서 나타낸 배합을 근거로 하였고, 그 최종 농도는 표 3에 나타내었다.
Figure 112006048301152-PCT00003
Figure 112006048301152-PCT00004
실시예 13 - 14
실시예 1과 유사한 방법으로, 표 4에 나타낸 약물-함유 입자와 구강 내 신속 분해 정제를 제조했다. 그러나 실시예 14의 정제들은 교반 과립제조기 대신에 다용도 믹서(DALTON, 5DM)로 제조했고, 정제수를 분무하는 대신 정제수를 주입했다.
Figure 112006048301152-PCT00005
비교예 1
실시예 1과 유사한 방법으로, 아래의 표 5에 나타낸 평균 입자 크기가 약 250㎛인 약물-함유 입자와 구강 내 신속 분해 정제들을 제조했다. 이 정제들은 비교예 1의 약물-함유 입자인 D-만니톨을 포함하지 않기 때문에 본 발명의 정제들과 는 구별된다.
Figure 112006048301152-PCT00006
비교예 2
멘톨과 마그네슘 스테아레이트를 제외하고 아래의 표 6에 나타낸 모든 성분들을 혼합시키고, 교반 과립제조기(Powrex Corp., FM-VG-05)에서 정제수 140g을 분무하는 동안 과립화시키고, 그 후 트레이 형 건조기에서 건조시켰다. 생성된 과립들을 22 메쉬 체(개시, 710㎛)를 이용하여 체로 쳤다.
이 과립들을 멘톨과 혼합시킨 후, 10 L/min의 고정 공기 유동 속도로 마그네슘 스테아레이트를 분무하면서 약 100 내지 120 ㎫/㎠의 압력하에서 압축시켰다. (보통은) 약 15 g/h의 공급 속도로 정제(각각의 중량은 200㎎ 이고 8㎜의 직경을 가짐)를 얻었다. 정제의 총 중량당 마그네슘 스테아레이트의 양은 약 0.2 중량% 이다.
이 구강 내 신속 분해 정제들은 성분의 다양성 관점에서 실시예 1의 정제와 동일하지만, 비교예 2의 정제는 약물-함유 입자가 전자의 경우와 같이 제조되지 않았기 때문에 실시예 1의 것과 구별된다.
Figure 112006048301152-PCT00007
실시예 15 - 24 비교예 3 - 4
실시예 1과 유사한 방법으로, 아래의 표 7에서 나타낸 평균 입자 크기가 약 100㎛인 약물-함유 입자를 제조했다. 비교예는 메틸셀룰로오스를 포함하지 않기 때문에 비교예 3 및 4는 본 발명과 구별된다.
Figure 112006048301152-PCT00008
비교예 5 - 9
실시예 1과 유사한 방법으로, 표 9에 나타낸 약물-함유 입자와 구강 내 신속 분해 정제를 아래의 표 8에서 나타낸 배합을 근거로 하여 제조했다. 이 약물-함유 입자들은 전자의 각각의 입자가 메틸셀룰로오스 대신에 다른 수용성 중합체를 포함하고 게다가 전자의 평균 입자 크기가 약 150㎛ 이기 때문에 실시예 1의 것과 구별된다.
여기서 사용된 플루란은 Pullulan PI-20 (Hayashibara Shoji Inc.)이고, 여기서 사용된 폴리비닐 알콜(PVA)은 Shin-etsu Poval (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)이다. 여기서 사용된 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)는 HPC L (NIPPON SODA CO., LTD.)이고, 여기서 사용된 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 TC-5RW (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)이고, 여기서 사용된 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 Povidone K-30(ISP)이다.
Figure 112006048301152-PCT00009
Figure 112006048301152-PCT00010
실시예 25 및 비교예 10 - 17
실시예 1과 유사한 방법으로, 표 11이 나타낸 약물-함유 입자와 구강 내 신속 분해 정제를 아래의 표 10에서 나타낸 배합을 근거로 하여 제조했다. 이 약물-함유 입자들은 전자의 평균 입자 크기가 약 150㎛ 이기 때문에 실시예 1의 것과 구별되고, 각 비교예에서 약물-함유 입자들은 전자가 만니톨 대신에 다른 당 또는 당 알콜을 포함하기 때문에 실시예 25의 것과 구별된다.
여기서 사용된 크실리톨은 Xylit (Towa Chemical Industy Co., Ltd.)이고, 여기서 사용된 트레할로오스는 Trehalose P (Asahi KASEI Corporation)이다. 여기 서 사용된 에리트리톨은 Erythritol micro powder (Nikken Chemicals Co., Ltd)이고, 여기서 사용된 소르비톨은 D-sorbitol DP-50 (Towa Chemical Industry Co., Ltd.)이고, 여기서 사용된 말티톨은 Amalty (Towa Chemical Industry Co., Ltd.)이다. 여기서 사용된 락토오스는 200M lactose (DMV International)이고, 여기서 사용된 락티톨은 Milchen (Towa Chemical Industry Co., Ltd.)이고, 여기서 사용된 수크로오스는 High Grade Powder Sugar (Nissin Sugar Manufacturing Co., Ltd.)이다.
Figure 112006048301152-PCT00011
Figure 112006048301152-PCT00012
실시예 26 및 27
실시예 1과 유사한 방법으로, 아래의 표 12에서 나타낸 약물-함유 입자와 구강 내 신속 분해 정제를 제조했다. 약물-함유 입자들은 체로 치지 않고 분쇄기(HOSOKAWAMICRON CORPORATION, AP-S)로 분쇄하였다. 평균 입자 크기는 약 25㎛ 이다.
Figure 112006048301152-PCT00013
실험 1
각각의 실시예와 각각의 비교예에서 제조된 약물-함유 입자들 및 정제들의 특성을 테스트했고, 그 결과를 표 13-15에 나타냈다. 약물-함유 입자들은 불쾌한 미감의 차폐 정도에 관하여 평가했고; 정제들은 분해 시간, 장력 강도, 불쾌한 미감의 차폐 정도, 복용시 구강 내 감각 및 용해 테스트에 대해 평가했다. 또한, 실시예 1 및 비교예 1의 정제들에 대한 용해 테스트의 시간-의존적 변화를 도 1에 나타냈다.
Figure 112006048301152-PCT00014
*1: 피실험자로 선택된 건강한 성인 남자 3명의 각각의 혀에 제제를 올려놓 고, 입을 다물고 씹지 않고 제제를 분해한 후의 불쾌한 미감의 차폐 정도(그 약물과 비교시)(가장 낮은 점수를 결과로 나타냄)
◎: 차폐 효과가 분명하게 나타났고, 불쾌한 미감이 전혀 느껴지지 않았다.
○: 차폐 효과가 나타났고, 불쾌한 미감이 거의 차폐되었고, 실제로 느껴지지 않았다.
△: 차폐 효과가 나타났고, 불쾌한 미감이 거의 느껴지지 않았다.
×: 차폐 효과가 다소 나타났지만 불쾌한 미감을 느꼈다.
××: 차폐 효과가 없고 불쾌한 미감을 느꼈다.
*2: 일본 약전 ⅩⅣ 의 분해 테스트(조건: 보조 디스크 없음)
*3: 피실험자로 선택된 건강한 성인 남자 3명의 각각의 혀에 제제를 올려놓고, 입을 다물고 씹지 않았을 때 정제가 분해하는 시간(가장 긴 시간을 결과로 나타냄)
*4: 인장 강도는 정제의 강도 테스터 (SCHLEUNIGER)를 이용해서 얻어진 파괴 하중으로 다음의 식을 통해 계산했다.
인장 강도 (N/㎠) = 2 × 파열 하중 (N)/(π × 정제의 직경(㎝)× 정제의 두께(㎝))
여기서 π는 원주율을 의미한다.
*5: 복용시 구강 내 감각
+: 모래질
-: 비모래질
*6: ○ 는 일본 약전 ⅩⅣ [패들 (paddle) 방법을 이용, 50 rpm, 분해 매체: 37℃ 물 900 mL] 에 기재된 용해 테스트에 따라 15분 후에 물질이 85% 또는 그 이상의 용해됨을 의미하고, ×는 85% 미만이 용해됨을 의미한다.
Figure 112006048301152-PCT00015
*1: 피실험자로 선택된 건강한 성인 남자 3명의 각각의 혀에 제제를 올려놓고, 입을 다물고 씹지 않고 제제를 분해한 후의 불쾌한 미감의 차폐 정도(그 약물과 비교시)(가장 낮은 점수를 결과로 나타냄)
◎: 차폐 효과가 분명하게 나타났고, 불쾌한 미감이 전혀 느껴지지 않았다.
○: 차폐 효과가 나타났고, 불쾌한 미감이 거의 차폐되었고, 실제로 느껴지지 않았다.
△: 차폐 효과가 나타났고, 불쾌한 미감이 거의 느껴지지 않았다.
×: 차폐 효과가 다소 나타났지만 불쾌한 미감을 느꼈다.
××: 차폐 효과가 없고 불쾌한 미감을 느꼈다.
Figure 112006048301152-PCT00016
*1: 피실험자로 선택된 건강한 성인 남자 3명의 각각의 혀에 제제를 올려놓고, 입을 다물고 씹지 않고 제제가 분해한 후의 불쾌한 미감의 차폐 정도(약물과 비교시)(가장 낮은 점수를 결과로 나타냄)
◎: 차폐 효과가 분명하게 나타났고, 불쾌한 미감이 전혀 느껴지지 않았다.
○: 차폐 효과가 나타났고, 불쾌한 미감이 거의 차폐되었고, 실제로 느껴지지 않았다.
△: 차폐 효과가 나타났고 불쾌한 미감이 거의 느껴지지 않았다.
×: 차폐 효과가 다소 나타났지만 불쾌한 미감을 느꼈다.
××: 차폐 효과가 없고 불쾌한 미감을 느꼈다.
*2: 복용시 구강 내 감각
+: 모래질
-: 비모래질
*3: ○ 는 일본 약전 ⅩⅣ [패들 방법을 이용, 50 rpm, 분해 매체: 37℃ 물 900 mL]에 기재된 용해 테스트에 따라 15분 후에 물질이 85% 또는 그 이상의 용해됨을 의미하고, ×는 85% 미만이 용해됨을 의미한다.
실시예 28 및 29
표 16에 나타낸 다음의 배합에 따라 구강 내 신속 분해 분말(미세 과립)(실시예 28) 및 구강 내 신속 분해 과립(실시예 29)을 제조했다. 상세하게, 미세 과립에 관해서는 실시예 1과 유사한 방법으로 평균 입자 크기가 약 250㎛인 약물-함유 입자를 제조했고, 생성된 약물-함유 입자 및 D-만니톨, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 경질 무수 규산의 모든 성분을 혼합시키고, 교반 과립제조기(Powrex Corp., FM-VG-05)에서 정제수의 150g을 분무하는 동안 과립화시키고, 그 후 트레이 형 건조기에서 건조시켰다. 생성된 과립들을 32 메쉬 체(개시, 500㎛)를 이용하여 체로 쳤다.
구강 내 분해 입자들에 관해서는 상기의 과정과 유사한 방법으로 얻어진 약물-함유 입자 및 D-만니톨의 모든 성분, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 히드록시프로필 셀룰로오스를 혼합시키고, 교반 과립제조기(Powrex Corp., FM-VG-05)에서 정제수의 100g을 분무하는 동안 과립화시키고, 또한 탁상형 입자제조기 (Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd, KAR-180, 망의 직경: 1.0㎜)로 압출 성형함으로서 더 과립화시키고, 그 후 트레이 형 건조기에서 건조시켰다. 결과의 과립들을 16 메쉬 체(개시, 1000㎛)를 이용하여 체로 쳤다.
Figure 112006048301152-PCT00017
실험 2
실시예 1과 유사한 방법으로, 실시예 28 및 29의 제제들의 불쾌한 미감의 차폐 정도를 평가했다. 결과는 표 17에 나타냈다.
Figure 112006048301152-PCT00018
*1: 피실험자로 선택된 건강한 성인 남자 3명의 각각의 혀에 제제를 올려놓고, 입을 다물고 씹지 않고 제제를 분해한 후의 불쾌한 미감의 차폐 정도(약물과 비교시)
◎: 차폐 효과가 분명하게 나타났고, 불쾌한 미감이 전혀 느껴지지 않았다.
○: 차폐 효과가 나타났고, 불쾌한 미감이 거의 차폐되었고, 실제로 느껴지지 않았다.
△: 차폐 효과가 나타났고, 불쾌한 미감이 거의 느껴지지 않았다.
×: 차폐 효과가 다소 나타났지만 불쾌한 미감을 느꼈다.
××: 차폐 효과가 없고 불쾌한 미감을 느꼈다.
실시예 30
정제들은 아래의 표 18에 기재된 배합에 따라서 제조했다. 즉, 실시예 1과 유사한 방법으로, 평균 입자 크기가 약 250㎛인 약물-함유 입자를 제조했고, 그 후 생성된 약물-함유 입자들 및 락토오스, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 경질 무수 규산의 모든 성분들을 혼합시키고 유동층 과립제조기 (Freund Industrial Co., Ltd., FLO-5)에서 정제수 380g 내의 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 분무하는 동안 과립화시키고, 건조시켰다. 생성된 과립들을 22 메쉬 체(개시, 710㎛)를 이용하여 체로 쳤다. 거기에 마그네슘 스테아레이트를 넣고, 생성된 혼합물을 V-BLENDER (Fuji Paudal Co., Ltd., VM-5)로 혼합시키고, 약 200 ㎫/㎠의 압력하에서 정제(각각의 중량은 200㎎ 이고 8㎜의 직경을 가짐)를 공급하기 위해 압축시켰다.
Figure 112006048301152-PCT00019
실시예 31 - 33
분말 (실시예 31), 분말 (미세 과립)(실시예 32) 및 과립 (실시예 33)을 표 19에 나타낸 배합을 근거로 제조했다. 제제의 모든 유형에 관해서는 실시예 1과 유사한 방법으로 평균 입자 크기가 약 250㎛인 약물-함유 입자를 제조했다. 분말 (실시예 31)에 관해서는 획득된 약물-함유 입자의 모든 성분들, 락토오스, 경질 무수 규산을 V-BLENDER (Fuji Paudal Co., Ltd., VM-10)로 혼합하고, 22 메쉬 체(개시, 710㎛)를 이용하여 체로 쳤다.
분말 (미세 과립)(실시예 32)에 관해서는, 획득된 약물-함유 입자들 및 락토오스, 경질 무수 규산, 히드록시프로필 셀룰로오스의 모든 성분들을 혼합하고, 교반 과립제조기 (Powrex Corp., FM-VG-05)에서 정제수의 150g을 분무하는 동안 과립 화시키고, 그 후 트레이 형 건조기에서 건조시켰다. 생성된 과립들을 32 메쉬 체(개시, 500㎛)를 이용하여 체로 쳤다.
과립(실시예 33)에 관해서는, 획득된 약물-함유 입자들 및 락토오스, 경질 무수 규산, 히드록시프로필 셀룰로오스의 모든 성분들을 혼합하고, 교반 과립제조기(Powrex Corp., FM-VG-05)에서 정제수의 100g을 분무하는 동안 과립화시키고, 탁상형 입자제조기 (Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd, KAR-180, 망의 직경: 1.0 ㎜)로 압출 성형함으로서 추가로 과립화시키고, 그 후 트레이 형 건조기에서 건조시켰다. 결과의 과립들은 16 메쉬 체(개시, 1000㎛)를 이용하여 체로 쳤다.
Figure 112006048301152-PCT00020
실험 3
실험 1과 유사한 방법으로, 실시예 30 - 33의 제제의 불쾌한 미감의 차폐 정 도를 평가했다. 그 결과는 표 20에 나타냈다.
Figure 112006048301152-PCT00021
*1: 피실험자로 선택된 건강한 성인 남자 3명의 각각의 혀에 제제를 올려놓고, 입을 다물고 30분 동안 유지한 후의 불쾌한 미감의 차폐 정도 및, 제제를 물 100mL와 함께 복용한 후에 유지(약물과 비교시)한 후의 구강 내에서 불쾌한 미감의 차폐 정도.
◎: 차폐 효과가 분명하게 나타났고, 불쾌한 미감이 전혀 느껴지지 않았다.
○: 차폐 효과가 나타났고, 불쾌한 미감이 거의 차폐되었고, 실제로 느껴지지 않았다.
△: 차폐 효과가 나타났고 불쾌한 미감이 거의 느껴지지 않았다.
×: 차폐 효과가 다소 나타났지만 불쾌한 미감을 느꼈다.
××: 차폐 효과가 없고 불쾌한 미감을 느꼈다.
본 발명의 약물-함유 입자는 그 약물의 쓴맛을 경감시킬 수 있고, 제제를 함유하는 입자는 불쾌한 미감을 차폐시킬 수 있으며, 신속한 용해성이 가능하도록 할 수 있다.

Claims (21)

  1. 약물의 불쾌한 미감이 경감된 약물-함유 입자로 다음의 성분들을 혼합하고 과립화함으로써 얻을 수 있는 약물-함유 입자:
    (1) 불쾌한 미감을 갖는 약물
    (2) 메틸셀룰로오스, 및
    (3) 만니톨
  2. 제 1항에 있어서, 메틸셀룰로오스의 양은 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.05 내지 약 10 중량부인 약물-함유 입자.
  3. 제 1항에 있어서, 메틸셀룰로오스의 양은 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.15 내지 약 7 중량부인 약물-함유 입자.
  4. 제 1항에 있어서, 메틸셀룰로오스의 양은 불쾌한 미감을 갖는 약물의 1 중량부 당 약 0.8 내지 약 5 중량부인 약물-함유 입자.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.3 내지 약 50 중량부인 약물-함유 입자.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.5 내지 약 12 중량부인 약물-함유 입자.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.7 내지 약 7.5 중량부인 약물-함유 입자.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨은 D-만니톨인 약물-함유 입자.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 미감을 갖는 약물은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염인 약물-함유 입자.
  10. 제 1항에 있어서, 다음의 성분들을 혼합하고 과립화함으로써 얻을 수 있고:
    (1)약물로서 (±)-4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 시트레이트 2수화물,
    (2)메틸셀룰로오스, 및
    (3) D-만니톨,
    여기서, 메틸셀룰로오스의 양은 (±)-4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 시트레이트의 1 중량부 당 약 0.15 내지 약 7 중량부이고, D-만니톨의 양은 메틸셀룰로오스의 1 중량부 당 약 0.5 내지 약 12 중량부인 약물-함유 입자.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 약물-함유 입자 및 약제학적 제조를 위한 다른 성분들을 포함하는 고형 제제.
  12. 제 11항에 있어서, 정제-형 제제 또는 과립-형 제제인 고형 제제.
  13. 제 12항에 있어서, 정제-형 제제는 정제 또는 알약의 형태인 고형 제제.
  14. 제 12항에 있어서, 과립-형 제제는 과립, 미세 과립 또는 분말의 형태인 고형 제제.
  15. 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 내 신속 분해 제제인 고형 제제.
  16. 제 15항에 있어서, 구강 내 신속 분해 제제는 정제 형태인 고형 제제.
  17. 제 15항에 있어서, 구강 내 신속 분해 제제는 과립-형 제제인 고형 제제.
  18. 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항의 구강 내 신속 분해 제제로,
    (ⅰ) 건강한 성인의 혀 위에서 입을 다물고 씹지 않고 40초 이내에 분해되고,
    (ⅱ) 일본 약전 ⅩⅣ [정제는 Method 2 (50 rpm) 또는 과립-형 제제는 Method 1 (50 rpm)을 이용함, 분해 매체: 물 900 mL]에 기재된 용해 테스트에 따라 15분 후의 실질적인 용해율이 85% 또는 그 이상이고,
    (ⅲ) 구강 내에 제제를 올려놓을 때 실질적으로 불쾌한 미감이 없는 것을 특징으로 하는 구강 내 신속 분해 제제.
  19. 상기 제 15항에 따른 구강 내 신속 분해 제제를 제조하기 위한 조성물로, 그 약물의 불쾌한 미감이 경감된 약물-함유 입자 (이것은 불쾌한 미감을 갖는 약물, 메틸셀룰로오스 및 만니톨을 혼합하고 과립화함으로써 얻을 수 있다); 부형제; 및 분해제를 포함하는 조성물.
  20. 약물의 불쾌한 미감이 경감된 약물-함유 입자를 제조하기 위한 방법으로, 이것은 (1) 불쾌한 미감을 갖는 약물, (2) 메틸셀룰로오스 및 (3) 만니톨을 혼합하고, 그 혼합물을 물 또는 수-함유 용매로 과립화시키는 것인 방법.
  21. 불쾌한 미감을 갖는 약물로서 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플로로벤질)-2-모폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염을 포 함하는 상기 제 11항에 따른 고형 제제; 및 고형 제제가 위장 운동성을 촉진시키고, 위절제후 상태를 개선하고, 또는 위식도 역류성 질환(GERD)을 예방/치료하기 위해 이용될 수 있고/되어야 한다는 의도의 포장 외부의 설명서 또는 포장 내부의 기재 사항을 포함하는 고형 제제에 대한 기재 사항을 포함하는 상업적 포장물.
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