ES2326251A1 - Composiciones de ticlopidina de liberacion modificada. - Google Patents

Abstract

Composiciones de ticlopidina de liberación modificada multiparticulada que, al administrar a un paciente, aporta ticlopidina de una manera bimodal, multimodal o continua. La composición de liberación modificada multiparticulada comprende un primer componente y al menos un componente subsiguiente, comprendiendo el primer componente una primera población de partículas que contienen ingrediente activo y comprendiendo al menos un componente subsiguiente una segunda población de partículas que contienen ingrediente activo. La invención también se refiere a una forma de dosificación oral sólida que contiene tal composición de liberación modificada multiparticulada y a métodos para inhibir la agregación de plaquetas, inhibir la coagulación sanguínea y reducir el riesgo de apoplejía en un paciente.

Description

Composiciones de ticlopidina de liberación modificada.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. Nº 60/686.931, presentada el 12 de junio de 2005, y es una continuación en parte de la Solicitud de EE.UU. Nº 11/372.857, presentada el 10 de marzo de 2006, que es una continuación en parte de la Solicitud de EE.UU. Nº 10/827.689, presentada el 19 de abril de 2004, que es una continuación de la Solicitud de EE.UU. Nº 10/354.483, presentada el 30 de enero de 2003, ahora Patente de EE.UU. Nº 6.793.936, que a su vez es una continuación de la Solicitud de EE.UU. Nº 10/331.754, presentada el 30 de diciembre de 2002, ahora Patente de EE.UU. Nº 6.902.742, que a su vez es una continuación de la Solicitud de EE.UU. Nº 09/850.425, presentada el 7 de mayo de 2001, ahora Patente de EE.UU. Nº 6.730.325, que a su vez es una continuación de la Solicitud de EE.UU. Nº 09/566.636, presentada el 8 de mayo de 2000, ahora Patente de EE.UU. Nº 6.228.398, que a su vez es una continuación de la Solicitud PCT Nº PCT/US99/25632, presentada el 1 de noviembre de 1999, que reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. Nº 60/106.726, presentada el 2 de noviembre de 1998, todas las cuales se incorporan en la presente memoria mediante referencia en su totalidad.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones y formas de dosificación para pacientes que necesiten una terapia de inhibición de la agregación de plaquetas. En particular, la presente invención se refiere a nuevas composiciones y formas de dosificación para el aporte de ticlopidina y a métodos de tratamiento y supresión usando las mismas.

Antecedentes de la invención

La ticlopidina se conoce como (5-[(2-clorofenil)metil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina). El hidrocloruro de ticlopidina, la sal de hidrocloruro de ticlopidina, tiene un peso molecular de 300,25 y es un sólido cristalino blanco. Es soluble en agua y se autotampona hasta un pH de aproximadamente 3,6. Se disuelve en metanol, es poco soluble en cloruro de metileno y etanol, ligeramente soluble en acetona e insoluble en una solución tamponadora de pH 6,3.

La fórmula estructural de la sal de hidrocloruro de ticlopidina se muestra posteriormente:

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La ticlopidina pertenece a la clase tienopiridínica de compuestos y se usa como un inhibidor de la agregación de plaquetas. La ticlopidina provoca una inhibición dependiente del tiempo y la dosis de la unión plaqueta-fibrinógeno inducida por ADP así como prolongación del tiempo de sangrado. El efecto sobre la función de las plaquetas es irreversible durante la vida de la plaqueta, según se muestra tanto por la inhibición persistente de la unión a fibrinógeno después de lavar las plaquetas ex vivo como por la inhibición de la agregación de plaquetas después de la resuspensión de las plaquetas en medio tamponado. La reducción de fibrinógeno en plasma tiene los efectos de disminuir la viscosidad sanguínea y mejorar la plasticidad de los glóbulos rojos. En vista de esta actividad para prevenir la coagulación sanguínea excesiva, la ticlopidina se usa para reducir el riesgo de apoplejía, particularmente en pacientes que han tenido previamente una apoplejía o que han experimentado ataques sistémicos transitorios (TIAs o "minia-poplejías").

El hidrocloruro de ticlopidina en tabletas convencional es comercializado por Roche Laboratories (Nutley, New Jersey) bajo el nombre comercial Ticlid®. Además de 250 mg de hidrocloruro de ticlopidina, estas tabletas revestidas con película también contienen ácido cítrico, estearato magnésico, celulosa microcristalina, povidona, almidón y ácido esteárico. Las tabletas de hidrocloruro de ticlopidina, tales como Ticlid®, tienen una semivida de aproximadamente 12,6 horas y se administran oralmente dos o más veces al día.

Durante la administración oral de una sola dosis de 250 mg, el hidrocloruro de ticlopidina se absorbe rápidamente con niveles plasmáticos máximos que se producen aproximadamente 2 horas después de la dosificación y se metaboliza ampliamente. La absorción es mayor de 80%. La administración después de las comidas da como resultado un incremento de 20% en el AUC de la ticlopidina. El hidrocloruro de ticlopidina presenta farmacocinética no lineal y la depuración disminuye notablemente durante la dosificación repetida. En voluntarios ancianos la semivida aparente de la ticlopidina después de una sola dosis de 250 mg es aproximadamente 12,6 horas; con dosificación repetida con 250 mg dos veces al día, la semivida de eliminación terminal asciende hasta de 4 a 5 días y se obtienen niveles de estado estacionario de hidrocloruro de ticlopidina en plasma después de aproximadamente 14 a 21 días.

El hidrocloruro de ticlopidina se une reversiblemente (98%) a proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina y lipoproteínas del suero. La unión a albúmina y lipoproteínas no es saturable a lo largo de un amplio intervalo de concentración. La ticlopidina también se une a glicoproteína ácida alfa-1. A las concentraciones alcanzadas con la dosis recomendada, solo 15% o menos de ticlopidina en plasma se une a esta proteína. El hidrocloruro de ticlopidina es ampliamente metabolizado por el hígado; solo cantidades traza de fármaco intacto se detectan en la orina. Después de una dosis oral de hidrocloruro de ticlopidina radiactivo administrada en solución, 60% de la radiactividad se recupera en la orina y 23% en las heces. Aproximadamente 1/3 de la dosis excretada en las heces es hidrocloruro de ticlopidina intacto, posiblemente excretado en la bilis. El hidrocloruro de ticlopidina es un componente secundario en el plasma (5%) después de una sola dosis, pero en el estado estacionario es el componente principal (15%). De aproximadamente 40% a 50% de los metabolitos radiactivos que circulan en el plasma están unidos covalentemente a proteínas plasmáticas, probablemente mediante acilación.

Se han descritos compuestos de ticlopidina en las Patentes de EE.UU. Nº 4.051.141 de Castaigne, titulada "Derivados de tieno[3,2-c]piridina"; 4.591.592 de Chowhan, titulada "Composición estabilizada con ácido de compuestos derivados de tienopiridina" y 5.520.928 de Sherman, titulada "Composición farmacéutica de hidrocloruro de ticlopidina", cada una de las cuales se incorpora por la presente memoria mediante referencia en su totalidad.

La eficacia de los compuestos farmacéuticos en la prevención y el tratamiento de estados de enfermedad depende de una variedad de factores, incluyendo la velocidad y la duración de aporte del compuesto a partir de la forma de dosificación al paciente. La combinación de velocidad de aporte y duración exhibida por una forma de dosificación dada en un paciente puede describirse como su perfil de liberación in vivo, y, dependiendo del compuesto farmacéutico administrado, se asociará con una concentración y duración del compuesto farmacéutico en el plasma sanguíneo, denominado un perfil plasmático. Como los compuestos farmacéuticos varían en sus propiedades farmacocinéticas tales como biodisponibilidad y velocidades de absorción y eliminación, el perfil de liberación y el perfil plasmático resultante se convierten en elementos importantes a considerar en el diseño de terapias farmacológicas eficaces.

Los perfiles de liberación de las formas de dosificación pueden exhibir diferentes velocidades y duraciones de liberación y pueden ser continuos o pulsátiles. Los perfiles de liberación continuos incluyen perfiles de liberación en los que uno o más compuestos farmacéuticos se liberan continuamente, a una velocidad bien constante o bien variable, y los perfiles de liberación pulsátiles incluyen perfiles de liberación en los que al menos dos cantidades discretas de uno o más compuestos farmacéuticos se liberan a diferentes velocidades y/o a lo largo de diferentes espacios de tiempo. Para cualquier compuesto farmacéutico dado o combinación de tales compuestos, el perfil de liberación para una forma de dosificación dada da lugar a un perfil plasmático asociado en un paciente. De forma similar a las variables aplicadas al perfil de liberación, el perfil plasmático asociado en un paciente puede exhibir niveles de concentración en plasma sanguíneo constantes o variables de los compuestos farmacéuticos en la forma de dosificación a lo largo de la duración de la acción y puede ser continuo o pulsátil. Los perfiles plasmáticos continuos incluyen perfiles plasmáticos de todas las velocidades y duración que exhiben un solo máximo de concentración en plasma. Los perfiles plasmáticos pulsátiles incluyen perfiles plasmáticos en los que al menos dos niveles superiores de concentración en plasma sanguíneo de compuesto farmacéutico están separados por un nivel inferior de concentración en plasma sanguíneo. Los perfiles plasmáticos pulsátiles que exhiben dos picos pueden describirse como "bimodales".

Cuando dos o más componentes de una forma de dosificación tienen diferentes perfiles de liberación, el perfil de liberación de la forma de dosificación como un todo es una combinación de los perfiles de liberación individuales. El perfil de liberación de una forma de dosificación de dos componentes en la que cada componente tiene un perfil de liberación diferente puede describirse como "bimodal". Para formas de dosificación de más de dos componentes en las que cada componente tiene un perfil de liberación diferente, el perfil de liberación resultante de la forma de dosificación puede describirse como "multimodal". Dependiendo de, al menos en parte, la farmacocinética de los compuestos farmacéuticos que se usan así como los perfiles de liberación específicos de los componentes de la forma de dosificación, un perfil de liberación bimodal o multimodal puede dar como resultado un perfil plasmático bien continuo o bien pulsátil en un paciente.

Los regímenes de dosificación frecuentes convencionales en los que una forma de dosificación de liberación inmediata (IR) se administra a intervalos periódicos dan lugar típicamente a un perfil plasmático pulsátil. En tales casos, se observa un pico en la concentración de fármaco en plasma después de la administración de cada dosis IR con valles (regiones de baja concentración de fármaco) que se desarrollan entre puntos temporales de administración consecutivos. Tales regímenes de dosificación (y sus perfiles plasmáticos pulsátiles resultantes) pueden tener efectos farmacológicos y terapéuticos particulares asociados con ellos que son beneficiosos para ciertas terapias farmacológicas. Por ejemplo, se ha pensado que el período de agotamiento proporcionado por la caída de la concentración en plasma del ingrediente activo entre picos es un factor contribuyente para reducir o prevenir la tolerancia del paciente a diversos tipos de fármaco.

Muchas formulaciones farmacológicas de liberación controlada están destinadas a producir una liberación de orden cero del compuesto farmacológico. En efecto, a menudo es un objetivo específico de estas formulaciones minimizar la variación de pico a valle en niveles de concentración en plasma asociados con regímenes de dosificación frecuente convencionales. Sin embargo, para ciertos fármacos, algunos de los efectos terapéuticos y farmacológicos intrínsecos en un sistema pulsátil pueden perderse o disminuirse como resultado de los niveles de concentración en plasma constantes o casi constantes alcanzados por sistemas de aporte de fármacos de liberación de orden cero. Así, son deseables composiciones o formulaciones de liberación modificada que imiten sustancialmente la liberación de regímenes de dosificación IR frecuente, mientras que reduzcan la necesidad de una dosificación frecuente. De forma similar, también son deseables composiciones o formulaciones de liberación modificada que combinen los beneficios de al menos dos perfiles de liberación diferentes para alcanzar un perfil plasmático resultante que exhiba valores farmacocinéticos dentro de parámetros terapéuticamente eficaces.

Un ejemplo típico de un fármaco que puede producir tolerancia en pacientes es el fenidato de metilo. El fenidato de metilo, o éster metílico de ácido alfa-fenil-2- piperidinacético, es un estimulante que afecta a los sistemas nervioso central y respiratorio y se usa principalmente en el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). Después de la absorción desde el tracto gastrointestinal (GIT), los efectos del fármaco persisten durante 3-6 horas después de la administración oral de tabletas IR convencionales o hasta aproximadamente 8 horas después de la administración oral de formulaciones de liberación prolongada. La dosificación total está típicamente en el intervalo de 5-30 mg al día, ascendiendo en casos excepcionales hasta 60 mg/día. Bajo regímenes de dosificación convencionales, el fenidato de metilo se administra dos veces al día, típicamente con una dosis administrada antes del desayuno y una segunda dosis administrada antes de la comida. La última dosis diaria se administra preferiblemente varias horas antes de acostarse. Efectos adversos asociados con el tratamiento con fenidato de metilo incluyen insomnio y el desarrollo de tolerancia del paciente.

WO98/14168 (Alza Corp.) muestra una forma de dosificación y un método para administrar fenidato de metilo a una velocidad sostenida y constantemente ascendente. La forma de dosificación descrita comprende una pluralidad de cuentas que comprenden una matriz de hidrogel con cantidades crecientes del ingrediente activo en las mismas, revestidas con cantidades variables de un material que controla la velocidad de liberación. Combinaciones apropiadas de la dosis de ingrediente activo y el número y el grosor de las capas de revestimiento pueden seleccionarse para dar un perfil de liberación ascendente en el que la concentración en plasma del ingrediente activo se incrementa continuamente a lo largo de un periodo de tiempo dado. Un objetivo de WO98/14168 es liberar una forma de dosificación a una velocidad constantemente ascendente específicamente para evitar niveles en sangre irregulares (caracterizados por picos y valles) asociados con tratamientos convencionales que usan formulaciones de dosificación de liberación inmediata. Como resultado, esta formulación no aporta el ingrediente activo de una manera ni pulsátil ni bimodal.

WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) describe que el fenidato de metilo exhibe un efecto terapéutico cuando se administra en la forma de una mezcla racémica o en la forma de un solo isómero (tal como el enantiómero d-treo RR). Además, WO 97/03763 (Chiroscience Ltd.) describe una formulación de liberación sostenida que contiene fenidato de metilo d-treo (dtmp). Esta descripción muestra el uso de una composición que comprende un revestimiento a través del cual pasa el dtmp para lograr liberación sostenida y alcanzar niveles en suero (del ingrediente activo) de al menos 50% de cmax durante un período de al menos 8 horas. Como anteriormente, esta formulación no aporta el ingrediente activo de una manera ni pulsátil ni bimodal.

Shah y otros, J Cont. Rel. (1989) 9:169-175 pretende describir que ciertos tipos de éteres de hidroxipropilmetilcelulosa comprimidos en una forma de dosificación sólida con un agente terapéutico pueden producir un perfil de liberación bimodal. Sin embargo, se aprecia que aunque los polímeros de un suministrador daban un perfil bimodal, los mismos polímeros con especificaciones de producto casi idénticas obtenidas de una fuente diferente daban perfiles de liberación no bimodales.

Giunchedi y otros, Int. J. Pharm (1991) 77:177-181 describe el uso de una formulación de múltiples unidades de matriz hidrófila para la liberación pulsátil de ketoprofeno. Giunchedi y otros muestran que el ketoprofeno se elimina rápidamente de la sangre después de la dosificación (semivida en plasma 1-3 horas) y los impulsos consecutivos de fármaco pueden ser más beneficiosos que la liberación constante para algunos tratamientos. La formulación de múltiples unidades descrita comprende cuatro tabletas de matriz hidrófila idénticas puestas en una cápsula de gelatina. Aunque los estudios in vivo muestran dos picos en el perfil plasmático, no existe un período de agotamiento bien definido y la variación entre los niveles en plasma del pico y el valle es pequeña.

Conte y otros, Drug Dev. Ind. Pharm, (1989) 15:2583-2596 y EP 0 274 734 (Pharmidea Srl) muestran el uso de una tableta de tres capas para el aporte de ibuprofeno en impulsos consecutivos. La tableta de tres capas está constituida por una primera capa que contiene el ingrediente activo, una capa de barrera (la segunda capa) de material semipermeable que está intercalada entre la primera capa y una tercera capa que contiene una cantidad adicional de ingrediente activo. La capa de barrera y la tercera capa están alojadas en una cubierta impermeable. La primera capa se disuelve durante el contacto con un fluido disolvente mientras que la tercera capa solo está disponible después de la disolución o la ruptura de la capa de barrera. En tal tableta la primera porción de ingrediente activo debe liberarse instantáneamente. Este sistema también requiere el suministro de una capa semipermeable entre las capas primera y tercera para controlar las velocidades relativas de aporte de las dos porciones de ingrediente activo. Adicionalmente, la ruptura de la capa semipermeable conduce a una descarga descontrolada de la segunda porción del ingrediente activo que puede no ser deseable.

La Patente de EE.UU. Nº 5.158.777 (E. R. Squibb & Sons Inc.) describe una formulación que comprende captopril dentro de un núcleo estable al pH revestido entérico o de liberación sostenida combinado con captopril adicional que está disponible para la liberación inmediata después de la administración. Para formar el núcleo estable al pH, se usan agentes quelantes tales como edetato disódico o tensioactivos tales como polisorbato 80 solos o en combinación con un agente tamponador. Las composiciones tienen una cantidad de captopril disponible para la liberación inmediata después de la administración oral y una cantidad adicional de captopril estabilizado frente al pH disponible para la liberación en el colon.

Las Patentes de EE.UU. Nº. 4.728.512, 4.794.001 y 4.904.476 (American Home Products Corp.) se refieren a preparaciones que proporcionan tres liberaciones distintas. La preparación contiene tres grupos de esferoides que contienen una sustancia medicinal activa: el primer grupo de esferoides no está revestido y se desintegra rápidamente durante la ingestión para liberar una dosis inicial de sustancia medicinal; el segundo grupo de esferoides está revestido con un revestimiento sensible al pH para proporcionar una segunda dosis; y el tercer grupo de esteroides está revestido con un revestimiento independiente del pH para proporcionar una tercera dosis. La preparación se diseña para proporcionar liberación repetida de sustancias medicinales que son ampliamente metabolizadas presistémicamente o tienen semividas de eliminación relativamente cortas.

La Patente de EE.UU. Nº 5.837.284 (Mehta y otros) describe una forma de dosificación de fenidato de metilo que tiene partículas de liberación inmediata y liberación retardada. La liberación retardada se proporciona mediante el uso de polímeros independientes frente al pH de metacrilato amónico combinados con ciertas cargas.

De acuerdo con esto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen ingrediente activo que, durante la administración a un paciente, exhiba un perfil de liberación bimodal o multimodal.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen ingrediente activo que, al administrar a un paciente, exhiba un perfil de liberación bimodal o multimodal que da como resultado un perfil plasmático dentro de parámetros farmacocinéticos terapéuticamente eficaces.

Un objetivo más de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen ingrediente activo que, al administrar a un paciente, exhiba un perfil de liberación pulsátil.

Otro objetivo más de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen ingrediente activo que, al administrar a un paciente, de como resultado un perfil plasmático pulsátil.

Otro objetivo más de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen ingrediente activo que, al administrar a un paciente, produzca un perfil plasmático sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación IR aportadas secuencialmente.

Un objetivo adicional más de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen ingrediente activo que, al administrar a un paciente, imite sustancialmente los efectos farmacológicos y terapéuticos producidos por la administración de dos o más formas de dosificación IR aportadas secuencialmente.

Otro objetivo más de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen ingrediente activo en la que la cantidad del uno o más ingredientes activos en la primera población de partículas sea una proporción secundaria de la cantidad de uno o más ingredientes activos en la composición, y la cantidad del uno o más ingredientes activos en la una o más poblaciones adicionales de partículas sea una proporción principal de la cantidad del uno o más ingredientes activos en la composición.

Un objetivo adicional más de la invención es proporcionar una forma de dosificación oral sólida que comprenda la composición de liberación modificada multiparticulada de la presente invención.

Otros objetivos y ventajas adicionales de la presente invención se harán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada, en la que las modalidades preferidas de la invención se muestran y se describen, simplemente a modo de ilustración del mejor modo contemplado para llevar a cabo la invención. Como se apreciará, la invención es capaz de otras modalidades y modalidades diferentes, y sus varios detalles son capaces de modificaciones en diversos aspectos obvios, todos sin apartarse de la invención.

Sumario de la invención

Los objetivos anteriores se consiguen mediante una composición de liberación modificada multiparticulada que tiene un primer componente que comprende una primera población de partículas que contienen ingrediente activo y al menos un segundo componente que comprende una segunda población de partículas que contienen ingrediente activo, en la que cada componente tiene una velocidad y/o duración de liberación diferente y en la que al menos uno de dichos componentes comprende ticlopidina. Las partículas del al menos un segundo componente se proporciona en una forma de liberación modificada (MR) tal como, por ejemplo, revestidas con un revestimiento de liberación modificada o comprendiendo o incorporadas en un material de matriz de liberación modificada. Durante la administración oral a un paciente, la composición libera el uno o más ingredientes activos de una manera bimodal o multimodal.

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El primer componente de la composición de liberación modificada multiparticulada puede exhibir una variedad de perfiles de liberación incluyendo perfiles en los que sustancialmente la totalidad del ingrediente activo contenido en el primer componente se libera rápidamente al administrar la forma de dosificación, se libera rápidamente pero después de un retardo temporal (liberación retardada) o se libera lentamente a lo largo del tiempo. En una modalidad, el ingrediente activo contenido en el primer componente de la forma de dosificación se libera rápidamente al administrar a un paciente. Según se usa aquí, "liberado rápidamente" incluye perfiles de liberación en los que al menos aproximadamente 80% del ingrediente activo de un componente de la forma de dosificación se libera en menos de aproximadamente una hora después de la administración, el término "liberación retardada" incluye perfiles de liberación en los que el ingrediente activo de un componente de la forma de dosificación se libera (rápidamente o lentamente) después de un retardo temporal, y los términos "liberación controlada" y "liberación prolongada" incluye perfiles de liberación en los que al menos aproximadamente 80% del ingrediente activo contenido en un componente de la forma de dosificación se libera lentamente.

El segundo componente de la composición de liberación modificada multiparticulada también puede exhibir una variedad de perfiles de liberación incluyendo un perfil de liberación inmediata, un perfil de liberación retardada o un perfil de liberación controlada. En una modalidad, el segundo componente exhibe un perfil de liberación retardada en el que el ingrediente activo del componente se libera después de un retardo temporal. En otra modalidad, el segundo componente exhibe un perfil de liberación controlada en el que el ingrediente activo del componente se libera a lo largo de un período de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas después de la administración.

En modalidades de dos componentes en las que los componentes exhiben diferentes perfiles de liberación, el perfil de liberación de los ingredientes activos procedentes de la composición es bimodal. En modalidades en las que el primer componente exhibe un perfil de liberación inmediata y el segundo componente exhibe un perfil de liberación retardada, existe un tiempo de retardo entre la liberación de ingrediente activo procedente del primer componente y la liberación del ingrediente activo procedente del segundo componente. La duración del tiempo de retardo puede variarse alterando la cantidad y/o la composición del revestimiento de liberación modificada o alterando la cantidad y/o la composición del material de matriz de liberación modificada utilizado para alcanzar el perfil de liberación deseado. Así, la duración del tiempo de retardo puede diseñarse para imitar un perfil plasmático deseado.

En modalidades en las que el primer componente exhibe un perfil de liberación inmediata y el segundo componente exhibe un perfil de liberación controlada, los ingredientes activos en los componentes primero y segundo se liberan a lo largo de diferentes períodos de tiempo. En tales modalidades, el componente de liberación inmediata sirve para activar el comienzo de la acción minimizando el tiempo desde la administración hasta un nivel de concentración en plasma terapéuticamente eficaz, y el uno o más componentes subsiguientes sirven para minimizar la variación en los niveles de concentración en plasma y/o mantener una concentración en plasma terapéuticamente eficaz en todo el intervalo de dosificación. En tal modalidad, el ingrediente activo en el primer componente se libera rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente se libera en un período de aproximadamente 12 horas después de la administración. En otra de tales modalidades, el ingrediente activo en el primer componente se libera rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente se libera en un período de aproximadamente 24 horas después de la administración. En otra más de tales modalidades, el ingrediente activo en el primer componente se libera rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente se libera a lo largo de un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración. En otra más de tales modalidades, el ingrediente activo en el primer componente se libera rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente se libera a lo largo de un período de aproximadamente 24 horas después de la administración. En otra más de tales modalidades, el ingrediente activo en el primer componente se libera rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente se libera a lo largo de un período de al menos aproximadamente 12 horas después de la administración. En otra más de tales modalidades, el ingrediente activo en el primer componente se libera rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente se libera a lo largo de un período de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración.

El perfil plasmático producido por la administración de formas de dosificación de la presente invención que comprenden un componente de liberación inmediata y al menos un componente de liberación modificada puede ser sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación IR aportadas secuencialmente, o al perfil plasmático producido por la administración de formas de dosificación IR y MR separadas. La composición de liberación modificada de la presente invención es particularmente útil para administrar ticlopidina que normalmente se administra dos o tres veces al día. En una modalidad de la presente invención, la composición aporta la ticlopidina de una manera bimodal. Durante la administración, tal composición produce un perfil plasmático que imita sustancialmente el obtenido por la administración secuencial de dos dosis IR de ticlopidina de acuerdo con un régimen de tratamiento típico. En otra modalidad, la composición aporta la ticlopidina de una manera bimodal. Durante la administración, tal composición produce un perfil plasmático que es sustancialmente similar al obtenido
por la administración secuencial de tres dosis IR de ticlopidina de acuerdo con un régimen de tratamiento típico.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la composición puede diseñarse para producir un perfil plasmático que minimice o elimine las variaciones en niveles de concentración en plasma asociadas con la administración de dos o más formas de dosificación IR suministradas secuencialmente. En tales modalidades, la composición puede proveerse de un componente de liberación inmediata para activar el comienzo de acción minimizando el tiempo desde la administración hasta un nivel de concentración en plasma terapéuticamente eficaz, y al menos un componente de liberación modificada para mantener una concentración en plasma terapéuticamente eficaz en todo el intervalo de dosificación.

La presente invención también proporciona formas de dosificación orales sólidas elaboradas a partir de la composición de la invención, y métodos para tratar a un animal, particularmente un ser humano, que necesite tratamiento, que comprenden administrar una forma de dosificación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la invención para proporcionar liberación bimodal o multimodal del ingrediente activo contenido en la misma.

Ventajas de la presente invención incluyen reducir la frecuencia de dosificación requerida mientras que se mantienen todavía los beneficios liberados de un perfil plasmático bimodal o multimodal. También es ventajoso en términos de aceptación del paciente tener una formulación que pueda administrarse con frecuencia reducida.

Descripción detallada de la invención

El término "particulado", según se usa en la presente memoria, se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de partículas, pellas, cuentas o gránulos discretos independientemente de su tamaño, conformación o morfología. El término "multiparticulado", según se usa en la presente memoria, significa una pluralidad de partículas, pellas, cuentas, gránulos discretos o agregados, o mezclas de los mismos, independientemente de su tamaño, conformación o morfología.

El término "liberación modificada", según se usa en la presente memoria, se refiere al período de tiempo entre la administración de una forma de dosificación que comprende la composición de la invención y la liberación del ingrediente activo desde un componente particular de la misma.

El término "retardo temporal", según se usa en la presente memoria, se refiere al período de tiempo entre la administración de una forma de dosificación que comprende la composición de la invención y la liberación del ingrediente activo desde un componente particular de la misma.

El término "tiempo de demora", según se usa aquí, se refiere al tiempo entre la liberación del ingrediente activo desde un componente de la composición y la liberación del ingrediente activo desde otro componente de la composición.

El término "erosionable", según se usa en la presente memoria, se refiere a formulaciones que pueden desgastarse, disminuirse o deteriorarse por la acción de sustancias dentro del cuerpo.

El término "controlado por difusión", según se usa en la presente memoria, se refiere a formulaciones que pueden extenderse como resultado de su movimiento espontáneo, por ejemplo, desde una región de concentración superior hasta una de concentración inferior.

El término "controlado osmóticamente", según se usa aquí, se refiere a formulaciones que pueden extenderse como resultado de su movimiento a través de una membrana semipermeable hacia una solución de concentración superior que tiende a igualar las concentraciones de la formulación en las dos caras de la membrana.

El término "ticlopidina", según se usa en la presente memoria, incluye ticlopidina, sus sales, ácidos, ésteres, metabolitos, complejos u otros derivados de la misma farmacéuticamente aceptables, y cada uno de sus estereoisómeros respectivos, incluyendo mezclas, racémicas u otras, de dos o más de tales estereoisómeros. Los ingredientes activos en cada componente pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, la composición puede comprender componentes que comprenden solo ticlopidina como el ingrediente activo. Alternativamente, la composición puede comprender un primer componente que comprende ticlopidina y al menos un componente subsiguiente que comprende un ingrediente activo distinto de ticlopidina adecuado para la coadministración con la misma, o un primer componente que contiene un ingrediente activo distinto de ticlopidina y al menos un componente subsiguiente que comprende ticlopidina. En efecto, dos o más ingredientes activos pueden incorporarse en el mismo componente cuando los ingredientes activos con compatibles entre sí. Un ingrediente activo presente en un componente de la composición puede estar acompañado por, por ejemplo, un compuesto potenciador o un compuesto sensibilizador en otro componente de la composición, para modificar la biodisponibilidad o el efecto terapéutico de la misma.

Según se usa en la presente memoria, el término "potenciador" se refiere a un compuesto que es capaz de potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad de un ingrediente activo promoviendo el transporte neto a través del GIT en un animal, tal como un ser humano. Potenciadores incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos de cadena media; sales, ésteres, ésteres y derivados de los mismos, incluyendo glicéridos y triglicéridos; tensioactivos no fónicos tales como los que pueden prepararse haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un éster de ácido graso de sorbitán o glicerol; inhibidores de citocromo P450, inhibidores de glicoproteína P y similares; y mezclas de dos o más de estos agentes.

En las modalidades en las que está presente más de un componente que contiene ticlopidina, la proporción de ticlopidina contenida en cada componente puede ser igual o diferente dependiendo del régimen de dosificación deseado. La ticlopidina presente en el primer componente y en componentes subsiguientes puede ser cualquier cantidad suficiente para producir un nivel de concentración en plasma terapéuticamente eficaz. En una modalidad, la ticlopidina está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la ticlopidina está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg.

En modalidades que comprenden uno o más ingredientes activos adicionales, ingredientes activos adicionales adecuados incluyen cualquier ingrediente activo para el que sea útil combinar las ventajas de los perfiles de liberación y sus perfiles plasmáticos asociados que se alcanzan mediante las composiciones de la presente invención para reducir la frecuencia de dosificación. Ingredientes activos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, compuestos farmacológicos que actúan sobre el sistema nervioso central tales como psicoestimulantes y estimulantes cerebrales, por ejemplo fenidato de metilo; inhibidores de aldosterona tales como espironolactona, esplerenona y análogos de las mismas; alcaloides; bloqueadores alfa/beta tales como labetalol, carvedilol y análogos de los mismos; analgésicos tales como acetaminofeno, tramadol y opiáceos tales como morfina, codeína, tebaína, heroína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodieno, hidromorfona, oximorfona, buprenorfina, etorfina, naloxona, nicomorfina, metadona, petidina, fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil, pentazocina, fenazocina, butorfanol, levorfanol y análogos de los mismos; anestésicos tales como lidocaína y bupivacaína y análogos de las mismas; anoréxicos tales como benzfetamina, dietilproprión, mazindol, fendimetrazina y fentermina; agentes antiadrenérgicos tales como agentes antiadrenérgicos que actúan centralmente y periféricamente y análogos de los mismos; agentes antialérgicos; agentes antianginales tales como nitroglicerina y análogos de la misma; agentes antiarrítmicos tales como moricizina, ibutilida, quinidina, procainamida, diisopiramida, lidocaína, tocainida, flecainida, mexiletina, propafenona, bretilium, amiodarona, adenosina, dofetilida y análogos de los mismos; agentes antiasmáticos tales como salbutamol y análogos del mismo; antibióticos tales como ácido aminosalicílico, amoxicilina, amoxicilina y clavulanato potásico, ampicilina, ampicilina y sulbactam, azitromicina, bacampicilina, carbenicilina, carbenicilina-indanilo sódico, capreomicina, cefadroxil, cefazolín, cefcapeno-pivoxilo, cefalexina, cefalotina, cefapirina, cefacelor, cefprozil, cefadrina, cefamandol, cefonicida, ceforanida, cefuroxima, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftaxidima, ceftibutén, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, cefinetazol, cefotetán, cefoxitín, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, clofazimina, cloxacilina, cotriamoxazol, cicloserina, dicloxacilina, diritromicina, eritromicina, etambutol, etionamida, fosfomicina, imipénem, isoniazida, levofloxacina, lomefloxacina, loracarbef, meticilina, metenamina, metronidazol, metoclopramida, mezlocilina, nafcilina, ácido nalidixico, nitrofurantoína, norfloxacina, novobiocina, ofloxacina, oxacilina, penicilina, pentamidina, piperacilina, piperacilina y tazobactam, esparfloxacina, sulfacitina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametixol, sulfasalazina, sulfisoxazol, sulfapirizina, sulfadiazina, sulfinetoxazol, sulfapiridina, ticarcilina, ticarcilina y clavulanato potásico, trimetoprima, trimetrexato, troleanomicina, vancomicina, verapamilo y análogos de los mismos; agentes anticancerosos; agentes anticoagulantes tales como heparina, hirudina y análogos de las mismas; anticonvulsivos tales como carbamazepina, levetiracetam, topiramato y análogos de los mismos; agentes antidepresivos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y análogos de los mismos; agentes antidiabéticos; agentes antidiarreicos tales como loperamida y análogos de la misma; agentes antieméticos tales como escopolamina, ondansetrón, domperidona, metoclopramida y análogos de los mismos; agentes antiepilépticos; agentes antifúngicos tales como acilanilida y análogos de la misma; antihistaminas tales como terfenadina y análogos de la misma; agentes antihipertensivos; agentes antiinflamatorios; agentes antimigrañosos tales como sumatriptán, alcaloides del cornezuelo del centeno y análogos de los mismos; agentes antineoplásticos tales como fluorouracilo, bleomicina y análogos de los mismos; agentes antiparkinsonianos distintos de carbidopa, levodopa o entacapona; agentes antipiscóticos tales como acetofenazina, aripiprazol, clorprotixeno, droperidol, olanzapina, promazina, quetiapina, risperidona, sulpirida, triflupromazina, ziprasidona y análogos de los mismos; agentes antirreumáticos tales como fentiazac y análogos del mismo; agentes antitrómbicos; agentes antitusivos; agentes antiulcerosos tales como 5-asa, cimetidina, famotidina, lansoprazol, omeprazol, ranitidina y análogos de los mismos; agentes antivirales tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, zidovudina y análogos de los mismos; agentes ansiolíticos tales como alprazolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, diazepam, hidroxizina, lorazepam, meprobamato, oxazepam y análogos de los mismos; bloqueadores de ARB, tales como irbesartán, candesartán, losartán, valsartán, telmisartán, eprosartán y análogos de los mismos; bloqueadores beta tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, carteolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, timolol, labetalol y análogos de los mismos; agentes que disminuyen los lípidos en sangre tales como estatinas tales como simvastatina y análogos de la misma; bloqueadores de canales del calcio tales como nifedipina, verapamilo, diltiazem, nicardipina, nisoldipina, nimodipina, isradipina, bepridil, felodipina, amlodipina y análogos de los mismos, agentes cardiovasculares, agentes hipertensivos y vasodilatadores tales como benazepril, captopril, clonidina, enelapril, fosinopril, dinitrato de isosórbido, 5-mononitrato de isosórbido, hidralizina, lisinopril, moexipril, pentoxifilina, perindopril, prazosina, quinapril, quinidina, ramipril, trandolapril, nitratos, vasodilatadores periféricos y análogos de los mismos; agentes quelantes tales como deferoxamina y análogos de la misma; agentes quimioterapéuticos tales como vincristina y análogos de la misma; anticonceptivos; agentes diuréticos, tales como diuréticos del asa, acetazolamida, amilorida, bendroflumetiazida, bumetanida, clortalidona, clorotiazida, diclorfenamida, ácido etacrínico, furosamida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, manitol, metazolamida, meticlotiazida, metolazona, naturetina, politiazida, espironolactona, triametereno, triamtereno, triclormetiazida, triamtereno, torsemida y análogos de los mismos; promotores de la fertilidad; agentes hipnóticos tales como amobarbital, butabarbital, hidrato de cloral, estazolam, flurazepam, mefobarbital, paraldehído, pentobarbital, fenobarbital, quazepam, secobarbital, temazepam, triazolam, zaleplón, zolpidem y análogos de los mismos; inductores e inhibidores del parto uterino; agentes inotrópicos tales como digoxina y análogos de la misma; antagonistas de narcóticos; NSAIDs tales como celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindac, tolmetina, ácido tiaprofénico, salicilatos tales como ácido acetilsalicílico, salicilato de colina y magnesio, salicilato de colina, salicilato magnésico y salicilato sódico y análogos de los mismos; agentes neurolépticos; péptidos, proteínas u hormonas sintéticos y presentes en la naturaleza, tales como desmopresina, vasopresina, insulina, calcitonina, proteína reguladora del gen de la calcitonina, proteína natriurética auricular, factor estimulante de colonias, betaserona, eritropoyetina (EPO), interferones tales como interferón \alpha, \beta o \gamma, somatropina, somatotropina, somastostatina, factor de crecimiento similar a insulina (somatomedinas), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), activador del plasminógeno tisular (TPA), hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), oxitocina, estradiol, hormonas del crecimiento, acetato de leuprolida, factor VIII, interleuquinas tales como interleuquina 2 y análogos de la misma; prostaglandinas y análogos de las mismas; sedantes tales como benzodiazepinas, fenotiozinas y análogos de las mismas; y agentes vasoprotectores.

Se entenderá que ingredientes activos adicionales adecuados también incluyen todas las sales, ácidos, ésteres, complejos u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los ingredientes activos citados anteriormente, y pueden estar presentes bien en la forma de un estereoisómero o bien como una mezcla, racémica u otra, de estereoisómeros.

Las características de liberación temporal para el aporte de ticlopidina de cada uno de los componentes pueden variarse modificando la composición de cada componente, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes y/o revestimientos que pueden estar presentes. En particular, la liberación de ticlopidina puede controlarse cambiando la composición y/o la cantidad del revestimiento de liberación modificada sobre las partículas, si está presente tal revestimiento. Si está presente más de un componente de liberación modificada, el revestimiento de liberación modificada para cada uno de estos componentes puede ser igual o diferente. De forma similar, cuando la liberación modificada es facilitada por la inclusión de un material de matriz de liberación modificada, la liberación del ingrediente activo puede controlarse mediante la elección y la cantidad de material de matriz de liberación modificada utilizado. El revestimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en una cantidad que es suficiente para dar el tiempo de retardo deseado para cada componente particular. El revestimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para dar la demora temporal deseada entre componentes.

El tiempo de demora y/o el retarde temporal para la liberación de ticlopidina desde cada componente que contiene ticlopidina también puede variarse modificando la composición de cada uno de los componentes, incluyendo modificar cualesquiera excipientes y revestimientos que puedan estar presentes. Por ejemplo, el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata en el que la ticlopidina se libera inmediatamente al administrar. Alternativamente, el primer componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata retardado en el tiempo en el que la ticlopidina se libera sustancialmente en su totalidad inmediatamente después de un retardo temporal. El componente segundo y subsiguiente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata retardado en el tiempo como el que se acaba de describir o, alternativamente, un componente de liberación sostenida o prolongada retardado en el tiempo en el que la ticlopidina se libera de un modo controlado a lo largo de un período de tiempo prolongado.

Como será apreciado por los expertos en la técnica, la naturaleza exacta de la curva de concentración en plasma estará influenciada por la combinación de todos estos factores que se acaban de describir. En particular, el tiempo de demora entre el aporte (y así también el comienzo de acción) de ticlopidina en cada componente que contiene ticlopidina puede controlarse variando la composición y el revestimiento (si está presente) de cada uno de los componentes. Así, mediante variación de la composición de cada componente (incluyendo la cantidad y la naturaleza del ingrediente o los ingredientes activos) y mediante variación del tiempo de demora, pueden obtenerse numerosos perfiles de liberación y plasmáticos. Dependiendo de la duración del tiempo de demora entre la liberación de ticlopidina de cada uno de tales componentes y la naturaleza de la liberación de la ticlopidina de cada uno de tales componentes (es decir, liberación inmediata, liberación sostenida, etc.), el perfil plasmático puede ser continuo (es decir, que tiene un solo máximo) o pulsátil, en el que los picos en el perfil plasmático pueden estar bien separados y claramente definidos (por ejemplo, cuando el tiempo de demora es largo) o superpuestos en un grado (por ejemplo, cuando el tiempo de demora es corto).

El perfil plasmático producido a partir de la administración de una sola unidad de dosificación que comprende la composición de la presente invención es ventajoso cuando es deseable aportar dos o más impulsos de ingrediente activo sin la necesidad de la administración de dos o más unidades de dosificación. Adicionalmente, en el caso de tratar infecciones virales, es particularmente útil tener tal perfil plasmático multimodal. Por ejemplo, los regímenes de tratamiento con ticlopidina típicos consisten en la administración bien de dos dosis de una formulación de dosificación de liberación inmediata suministradas doce horas separadas o bien tres dosis de una formulación de dosificación de liberación inmediata suministradas ocho horas separadas durante un período de siete días. Se ha encontrado que estos tipos de regímenes son terapéuticamente eficaces y se usan ampliamente.

Puede usarse cualquier material de revestimiento que modifique la liberación de ticlopidina de la manera deseada. En particular, materiales de revestimiento adecuados para el uso en la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, materiales de revestimiento polímeros tales como acetato-ftalato de celulosa, acetatotrimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), copolímeros de metacrilato amónico tales como los vendidos bajo la marca comercial Eudragit® RS y RL, copolímeros de poli(ácido acrilico) y poli(acrilato y metacrilato) tales como los vendidos bajo la marca comercial Eudragit® S y L, poli(acetaldietilaminoacetato de vinilo), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, hidrogeles y materiales formadores de gel tales como polímeros de carboxivinilo, alginato sódico, carmelosa sódica, carmelosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, poli(alcohol vinílico), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, almidón y polímeros reticulados basados en celulosa - en los que el grado de reticulación es bajo a fin de facilitar la adsorción de agua y la expansión de la matriz de polímero, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de metacrilato de aminoacrilo (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululano, colágeno, caseína, goma arábiga, carboximetilcelulosa sódica, polímeros hidrófilos hinchables, (poli(metacrilato de hidroxialquilo) (peso molecular \sim5 k-5.000 k), polivinilpirrolidona (peso molecular \sim10 k-360 k), hidrogeles amónicos y catiónicos, poli(alcohol vinílico) que tiene poco residuo de acetato, una mezcla estable de agar y carboximetilcelulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (peso molecular \sim30 k-300 k), polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamida, poli(óxidos de etileno) Polyox® (peso molecular \sim100 k-5.000 k), polímeros de acrilato AquaKeep®, diésteres de poliglucano, poli(alcohol vinílico) y poli-N-vinil-2-pirrolidona reticulados, glucolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrófilos tales como polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o cálcica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, nitrocelulosa, carboximetilcelulosa, éteres celulósicos, poli(óxidos de etileno) (por ejemplo, Polyox®, Union Carbide), metiletilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), ésteres glicerólicos de ácido graso, poliacrilamida, poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados de ácido acrílico, ésteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato amónico, alginatos sódico, cálcico, potásico, alginato de propilenglicol, agar y gomas tales como goma arábiga, karaya, robinia, tragacanto, carrageninas, guar, xantano, escleroglucano y mezclas y combinaciones de los mismos. Como será apreciado por el experto en la técnica, excipientes tales como plastificantes, lubricantes, disolventes y similares pueden añadirse al revestimiento. Plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, monoglicéridos acetilados; glicolato de butilftalilbutilo; tartrato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glicolato de etilftaliletilo; glicerina; propilenglicol; triacetina; citrato; tripropioína; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilenglicoles; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihidroxilados, glicerol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebazato de di-2-etilhexilo, acelato de di-2-etilhexilo y sebazato de dibutilo.

Cuando el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada, puede usarse cualquier material de matriz de liberación modificada adecuado o combinación adecuada de materiales de matriz de liberación modificada. Tales materiales son conocidos por los expertos en la técnica. El término "material de matriz de liberación modificada", según se usa en la presente memoria, incluye polímeros hidrófilos, polímeros hidrófobos y mezclas de los mismos que son capaces de modificar la liberación de ticlopidina dispersada en los mismos in vitro o in vivo. Materiales de matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, poli(óxido de etileno), alquilcelulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrilidona, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), poli(metacrilatos de alquilo), poli(acetato de vinilo) y mezclas de los mismos.

Una composición de liberación modificada de acuerdo con la presente invención puede incorporarse en cualquier forma de dosificación adecuada que facilite la liberación del ingrediente activo de una manera pulsátil. En una modalidad, la forma de dosificación comprende una combinación de diferentes poblaciones de partículas que contienen ingrediente activo, que constituyen los componentes de liberación inmediata y de liberación modificada, cargándose la combinación en cápsulas adecuadas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda. Alternativamente, las diferentes poblaciones individuales de partículas que contienen ingrediente activo pueden comprimirse (opcionalmente con excipientes adicionales) en minitabletas que subsiguientemente pueden cargarse en cápsulas en las proporciones apropiadas. Otra forma de dosificación adecuada es la de una tableta multiestratificada. En este caso, el primer componente de la composición de liberación modificada puede comprimirse en una capa, añadiéndose subsiguientemente el segundo componente como una segunda capa de la tableta multiestratificada. Las poblaciones de partículas que contienen ticlopidina que constituyen la composición de la invención pueden incluirse además en formas de dosificación que se disuelven rápidamente, tales como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de fusión rápida. En la presente invención cuando hablamos de "tableta de fusión rápida" nos referimos a aquellas tabletas que son capaces de ser desintegradas en 30 segundos desde que se administra oralmente.

En una modalidad, la composición y las formas de dosificación orales sólidas que contienen la composición liberan ticlopidina de modo que sustancialmente la totalidad de la ticlopidina contenida en el primer componente se libera antes de la liberación de ticlopidina procedente del al menos un segundo componente. Cuando el primer componente comprende un componente IR, por ejemplo, es preferible que la liberación de ticlopidina desde al menos un segundo componente se retrase hasta que se haya liberado sustancialmente toda la ticlopidina del componente IR. La liberación de ticlopidina del al menos un segundo componente puede retrasarse como se detalla anteriormente mediante el uso de revestimientos de liberación modificada y/o un material de matriz de liberación modificada.

Cuando es deseable minimizar la tolerancia del paciente proporcionando un régimen de dosificación que facilita el agotamiento de una primera dosis de ticlopidina de un sistema del paciente, la liberación de ticlopidina de componentes subsiguientes puede retrasarse hasta que se haya liberado sustancialmente la totalidad de ticlopidina contenida en el primer componente, y retardarse adicionalmente hasta que al menos una porción de la ticlopidina liberada del primer componente se haya depurado del sistema del paciente. En una modalidad, la liberación de ticlopidina de componentes subsiguientes de la composición es sustancialmente, si no completamente, retardada durante un período de al menos aproximadamente seis horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la liberación de ticlopidina de componentes subsiguientes de la composición es sustancialmente, si no completamente, retárdada durante un periodo de al menos aproximadamente doce horas después de la administración de la composición.

Según se describe posteriormente en la presente memoria, la presente invención también incluye diversos tipos de sistemas de liberación modificada por los que la ticlopidina puede aportarse de una manera bien pulsátil o bien continua. Estos sistemas incluyen, pero no se limitan a: películas con ticlopidina en una matriz de polímero (dispositivos monolíticos); ticlopidina contenida por el polímero (dispositivos de depósito); partículas coloidales polímeras o microencapsuladas (micropartículas, microesferas o nanopartículas) en la forma de dispositivos de depósito y matriz; ticlopidina contenida por un polímero que contiene un aditivo hidrófilo y/o percolable, por ejemplo, un segundo polímero, tensioactivo o plastificante, etc., para dar un dispositivo poroso, o un dispositivo en el que la liberación de ticlopidina puede estar osmóticamente controlada (dispositivos tanto de depósito como de matriz); revestimientos entéricos (ionizables y solubles a un pH adecuado); polímeros (solubles) con moléculas de fármaco colgantes unidas (covalentemente); y dispositivos en los que la velocidad de liberación está controlada dinámicamente: por ejemplo, la bomba osmótica.

El mecanismo de aporte de la presente invención puede controlar la velocidad de liberación de ticlopidina. Mientras que algunos mecanismos liberarán ticlopidina a una velocidad constante, otros variarán como una función del tiempo dependiendo de factores tales como gradientes de concentración cambiantes o percolación de aditivo que conduce a porosidad, etc.

Los polímeros usados en revestimientos de liberación sostenida son necesariamente biocompatibles e idealmente biodegradables. Ejemplos tanto de polímeros presentes en la naturaleza tales como Aquacoat® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA) (etilceluosa mecánicamente esferonizada hasta dispersiones de pseudolátex basadas en agua de tamaño submicrométrico) como también polímeros sintéticos tales como la gama Eudragit® (Röhm Pharma, Weiterstadt) de copolímeros de poli(acrilato, metacrilato) son conocidos en la técnica.

En un sistema, se alcanza una liberación modificada mediante la encapsulación o contención del fármaco totalmente (por ejemplo, como un núcleo) dentro de una película o revestimiento de polímero (es decir, microcápsulas o núcleos revestidos por pulverización/en recipiente). Los diversos factores que pueden afectar al proceso de difusión pueden aplicarse fácilmente a dispositivos de depósito (por ejemplo, los efectos de aditivos, la funcionalidad del polímero (y de ahí, el pH de la solución receptora), la porosidad, las condiciones del revestimiento pelicular, etc.), y de ahí la elección del polímero debe ser una consideración importante en el desarrollo de dispositivos de depósito. Modelar las características de liberación de dispositivos de depósito y dispositivos monolíticos en los que el transporte del fármaco es mediante un mecanismo de solución-difusión implica típicamente por lo tanto una solución de acuerdo con la segunda ley de Fick (condiciones de estado no estacionario; flujo dependiente de la concentración) para las condiciones límite pertinentes. Cuando el dispositivo contiene agente activo disuelto, la velocidad de liberación disminuye exponencialmente con el tiempo a medida que la concentración (actividad) del agente (es decir, la fuerza conductora para la liberación) dentro del dispositivo disminuye (es decir, liberación de primer orden). Sin embargo, si el agente activo está en una suspensión saturada, entonces la fuerza conductora para la liberación se mantiene constante hasta que el dispositivo ya no está saturado. Alternativamente, la cinética de velocidad de liberación puede controlarse por desorción y ser una función de la raíz cuadrada del tiempo.

Las propiedades de transporte de tabletas revestidas pueden potenciarse en comparación con películas de polímero libre, debido a la naturaleza envuelta del núcleo de tableta (el permeado) que puede permitir la acumulación interna de una presión osmótica que actuará a continuación para forzar al permeado fuera de la tableta.

Se ha investigado el efecto del agua desionizada sobre tabletas que contienen sal revestidas en elastómero de silicona que contiene poli(etilenglicol) (PEG) y también los efectos del agua sobre películas libres. Se encontró que la liberación de sal de las tabletas era una mezcla de difusión a través de poros rellenos de agua, formados por la hidratación del revestimiento, y bombeo osmótico. El transporte de KCl a través de películas que contienen solo 10% de PEG era insignificante, a pesar del hinchamiento amplio observado en películas libres similares, indicando que la porosidad era necesaria para la liberación del KCl que se producía a continuación mediante difusión a través de los poros. Se encontró que las tabletas con sal revestidas, conformadas como discos, se hinchaban en agua desionizada y cambiaban de conformación hasta un esteroide ovalado como resultado de la acumulación de presión hidrostática interna: proporcionando el cambio en la conformación un medio para medir la fuerza generada. Como podría esperarse, la fuerza osmótica disminuía con los niveles crecientes de contenido de PEG. Los niveles de PEG inferiores permitían que el agua se embebiera a través del polímero hidratado, mientras que la porosidad resultante de que el revestimiento se disolviera a niveles superiores de contenido de PEG (20 a 40%) permite que la presión se alivie mediante el flujo de KCl.

Se han desarrollado métodos y ecuaciones que controlando (independientemente) la liberación de dos sales diferentes (por ejemplo, KCl y NaCl) permitían el cálculo de las magnitudes relativas con las que tanto el bombeo osmótico como la difusión a través de los poros contribuían a la liberación de sal de la tableta. Con niveles de PEG bajos, el flujo osmótico se incrementaba hasta una extensión mayor que la difusión a través de los poros debido a la generación de solamente una densidad de número de poros baja: con una carga de 20%, ambos mecanismos contribuían de forma aproximadamente igual a la liberación. Sin embargo, la acumulación de presión osmótica disminuía el flujo de entrada osmótico y el bombeo osmótico. Con cargas superiores de PEG, la película hidratada era más porosa y menos resistente al flujo de salida de sal. De ahí que, aunque el bombeo osmótico se incrementara (en comparación con la carga inferior), la difusión a través de los poros era el mecanismo de liberación dominante. También se ha presentado un mecanismo de liberación osmótica para microcápsulas que contienen un núcleo soluble en agua.

Dispositivos (de matriz) monolíticos, en los que el agente activo se proporciona dentro de una matriz de polímero, se usan comúnmente para controlar la liberación de fármacos. Tales dispositivos se forman típicamente mediante la compresión de una mezcla de polímero/fármaco o mediante disolución o fusión. En contraste con los dispositivos de depósito, el peligro de una dosificación alta accidental que podía resultar de la ruptura de la membrana de un dispositivo de depósito no está presente en el dispositivo monolítico.

Las propiedades de liberación de dispositivos monolíticos pueden depender de una variedad de factores, incluyendo si el fármaco se dispersa o se disuelve en el polímero, la solubilidad del fármaco en la matriz de polímero y, en el caso de matrices porosas, la solubilidad en la solución receptora dentro de la red de poros de las partículas y la tortuosidad de la red. Para cargas bajas de fármaco (de 0 a 5% p/v), el fármaco se liberará mediante un mecanismo de solución-difusión (en ausencia de poros). Con cargas superiores (de 5 a 10% p/v), el mecanismo de liberación se complicará mediante la presencia de cavidades formadas cerca de la superficie del dispositivo a medida que el fármaco se pierde: tales cavidades se retirarán con fluido procedente del entorno incrementando la velocidad de liberación del fármaco.

Es común añadir un plastificante (por ejemplo, un poli(etilenglicol)), un tensioactivo o un adyuvante (es decir, un ingrediente que incrementa la eficacia) a dispositivos monolíticos y dispositivos de depósito como un medio para potenciar la permeabilidad (aunque, en contraste, los plastificantes pueden ser perecederos y simplemente servir para ayudar a la formación de la película y, de ahí, disminuir la permeabilidad una propiedad normalmente más deseable en revestimientos de pinturas polímeras). Se ha apreciado que la percolación de PEG incrementaba la permeabilidad de películas (de etilcelulosa) linealmente como una función de la carga de PEG incrementando la porosidad, sin embargo, las películas retenían sus propiedades de barrera, no permitiendo el transporte de electrolitos. Se deducía que la potenciación de su permeabilidad era un resultado de la disminución efectiva en el grosor provocada por la percolación de PEG. Esto se evidenciaba a partir de gráficas del flujo de permeado acumulativo por unidad de área como una función del tiempo y el grosor recíproco de la película a una carga de PEG de 50% p/p: representaciones gráficas que muestran una relación lineal entre la velocidad de penetración y el grosor pelicular recíproco, según se espera para un mecanismo de transporte de tipo solución-difusión (fickiano) en una membrana homogénea. La extrapolación de las regiones lineales de las gráficas al eje del tiempo daban intersecciones positivas sobre el eje del tiempo: cuya magnitud disminuía hacia cero con el grosor pelicular decreciente. Estos tiempos de demora cambiantes se atribuían a la presencia de dos flujos de difusión durante las fases iniciales del experimento (el flujo del fármaco y también el flujo del PEG) y también al tiempo de demora más habitual durante el cual la concentración de permeado en la película se acumula. La cafeína, cuando se usaba como un permeado, mostraba tiempos de demora negativos. No está disponible una explicación para esto, pero se apuntaba que la cafeína exhibía un bajo coeficiente de reparto en el sistema, y que esta también era una característica de la penetración de anilina a través de películas de polietileno que mostraba una demora temporal negativa similar.

Se han investigado los efectos de tensioactivos añadidos sobre dispositivos de matriz hidrófoba. Se creía que los tensióactivos pueden incrementar la velocidad de liberación de fármaco mediante tres mecanismos posibles: (i) solubilización incrementada, (ii) capacidad de humedecimiento mejorada para el medio de disolución y (iii) formación de poros como resultado de la percolación de tensioactivo. Para el sistema estudiado (Eudragit® RL 100 y RS 100 plastificado mediante sorbitol, flurbiprofeno como el fármaco y una gama de tensioactivos), se concluía que el humedecimiento mejorado de la tableta conducía solo a una mejora parcial en la liberación de fármaco (implicando que la liberación estaba controlada por difusión, en vez de disolución), aunque el efecto era mayor para Eudragit® RS que para Eudragit® RL, mientras que la influencia mayor sobre la liberación era por aquellos tensioactivos que eran más solubles debido a la formación de rupturas en la matriz que permitían el acceso del medio de disolución al interior de la matriz. Esto es de una importancia obvia para un estudio de películas de látex que podían ser adecuadas para revestimientos farmacéuticos, debido a la facilidad con la que un látex polímero puede prepararse con tensioactivo en oposición a libre de tensioactivo. Se encontraron diferencias entre los dos polímeros, mostrando solo el Eudragit® RS interacciones entre el tensioactivo aniónico/catiónico y el fármaco. Esto se atribuyó a los diferentes niveles de iones amonio cuaternario en el polímero.

También existen dispositivos compuestos que consisten en una matriz de polímero/fármaco revestida en un polímero que no contiene fármaco. Tal dispositivo se construyó a partir de látices acuosos de Eudragit®, y se encontró que proporciona una liberación continua mediante difusión del fármaco desde el núcleo a través de la envuelta. De forma similar, un núcleo de polímero que contiene el fármaco se ha producido y revestido con una envuelta que era erosionada por el fluido gástrico. Se encontró que la velocidad de liberación del fármaco era relativamente lineal (una función del proceso de difusión limitativo de la velocidad a través de la envuelta) e inversamente proporcional al grosor de la envuelta, mientras que se encontró que la liberación desde el núcleo solo disminuía con el tiempo.

Se han descrito métodos para la preparación de microesferas huecas. Las microesferas huecas se formaron preparando una solución de etanol/diclorometano que contenía el fármaco y polímero. Al verter en agua, se forma una emulsión que contiene las partículas de polímero/fármaco/disolvente dispersadas, mediante un procedimiento de tipo coacervación a partir del cual el etanol se difundía rápidamente precipitando el polímero en la superficie de la goticula para dar una partícula con envuelta dura que encierra el fármaco disuelto en el diclorometano. Una fase gaseosa de diclorometano se generaba a continuación dentro de la partícula que, después de difundirse a través de la envuelta, se observaba que burbujeaba hasta la superficie de la fase acuosa. La esfera hueca, a presión reducida, se rellenaba a continuación con agua que podía retirarse mediante un periodo de secado. No se encontró fármaco en el agua. También se han descrito microesferas de tipo matriz altamente porosas. Las microesferas de tipo matriz se prepararon disolviendo el fármaco y polímero en etanol. Además de agua, el etanol se difundía desde las gotículas de la emulsión para dejar una partícula altamente porosa. Un uso sugerido de las microesferas era como dispositivos de aporte de fármaco flotantes para uso en el estómago.

Se han desarrollado dispositivos colgantes para unir una gama de fármacos tales como, por ejemplo, analgésicos y antidepresivos, etc., por medio de un enlace éster a partículas de látex de éster de poli(acrilato) preparadas mediante polimerización en emulsión acuosa. Estos látices, cuando pasan a través de una resina de intercambio iónico de modo que los grupos finales del polímero se convertían en su forma ácida fuerte, podían autocatalizar la liberación del fármaco mediante hidrólisis del enlace éster.

Se han unido fármacos a polímeros y también se han sintetizado monómeros con un fármaco colgante unido. Se han preparado formas de dosificación en las que el fármaco está unido a un polímero biocompatible mediante un enlace químico lábil, por ejemplo, polianhídridos preparados a partir de un anhídrido sustituido (preparado él mismo haciendo reaccionar un cloruro de ácido con el fármaco: cloruro de metacriloílo y la sal sódica de ácido metoxibenzoico) se usaron para formar una matriz con un segundo polímero (Eudragit® RL) que liberaba el fármaco durante la hidrólisis en fluido gástrico. También se ha descrito el uso de bases de Schiff polímeras adecuadas para el uso como portadores de aminas farmacéuticas.

Los revestimientos y las películas entéricos consisten en polímeros sensibles al pH. Típicamente, los polímeros están carboxilados e interactúan muy poco con agua a pH bajo, mientras que a pH alto los polímeros se ionizan provocando hinchamiento o disolución del polímero. Los revestimientos y las películas pueden diseñarse por lo tanto para permanecer intactos en el ambiente ácido del estómago, protegiendo bien el fármaco de este ambiente o bien el estómago del fármaco, pero para disolverse en el ambiente más alcalino del intestino.

Dispositivos osmóticamente controlados tales como una bomba osmótica son similares a un dispositivo de depósito pero contienen un agente osmótico (por ejemplo, el agente activo en forma de sal) que actúa para embeber agua del medio circundante a través de una membrana semipermeable. Tal dispositivo, denominado una bomba osmótica elemental, se ha descrito. Se genera presión dentro del dispositivo que fuerza al agente activo fuera del dispositivo a través de un orificio de un tamaño diseñado para minimizar la difusión de soluto, mientras que evita la acumulación de una carga de presión hidrostática que puede tener el efecto de disminuir la presión osmótica y cambiar las dimensiones del dispositivo. Mientras el volumen interno del dispositivo permanezca constante, y haya un exceso de sólido o solución saturada en el dispositivo, entonces la velocidad de liberación permanece constante aportando un volumen igual al volumen de captación de disolvente.

Se han preparado dispositivos monolíticos usando geles polielectrolíticos que se hinchan cuando, por ejemplo, se aplica un estímulo eléctrico externo provocando un cambio en el pH. La liberación puede modularse mediante cambios en la corriente aplicada para producir un perfil de liberación constante o pulsátil.

Además de su uso en matrices de fármaco, los hidrogeles encuentran uso en un número de aplicaciones biomédicas tales como, por ejemplo, lentes de contacto blandas y diversos implantes blandos y similares.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que necesita una terapia de inhibición de la agregación de plaquetas, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la presente invención en una forma de dosificación oral sólida. Las ventajas del método de la presente invención incluyen una reducción en la frecuencia de dosificación requerida por regímenes de dosificación IR múltiples convencionales mientras que todavía mantiene los beneficios derivados de un perfil plasmático pulsátil o elimina o minimiza las variaciones en los niveles de concentración en plasma. Esta frecuencia de dosificación reducida es ventajosa en términos de aceptación del paciente y la reducción en la frecuencia de dosificación hecha posible por el método de la presente invención cdntribuiría a controlar los costes de cuidado sanitario reduciendo la cantidad de tiempo empleado por los trabajadores del cuidado sanitario durante la administración de fármacos.

En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes son peso en peso a no ser que se indique otra cosa. El término "agua purificada", según se usa a lo largo de los Ejemplos, se refiere a agua que se ha purificado haciéndola pasar a través de un sistema de filtración de agua. Ha de entenderse que los ejemplos tienen solo propósitos ilustrativos y no debe interpretarse que restrinjan el espíritu y la amplitud de la invención según se define mediante el alcance de las reivindicaciones que siguen.

Ejemplo 1

Una composición de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención que comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada, conteniendo cada uno ticlopidina, se prepara como sigue.

(a) Componente de Liberación Inmediata

Una solución de ticlopidina se prepara de acuerdo con cualquiera de las formulaciones dadas en la Tabla 1. La solución de ticlopidina se reviste a continuación sobre semillas exclusivas hasta un nivel de aproximadamente 16,9% de ganancia de peso de sólidos usando, por ejemplo, un aparato de revestimiento de lecho fluido Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) para formar las partículas IR del componente de liberación inmediata.

TABLA 1 Soluciones de componente de liberación inmediata

2

(b) Componente de Liberación Modificada

Partículas de liberación retardada que contienen ticlopidina se preparan revistiendo partículas de liberación inmediata preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1(a) anterior con una solución de revestimiento de liberación modificada como la detallada en la Tabla 2. Las partículas de liberación inmediata se revisten hasta niveles variables hasta aproximadamente 30% de ganancia de peso usando, por ejemplo, un aparato de lecho fluido.

TABLA 2 Soluciones de revestimiento de componente de liberación modificada

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(c) Encapsulación de Partículas de Liberación Inmediata y Retardada

Las partículas de liberación inmediata y retardada preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1(a) y (b) anterior se encapsulan en cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 hasta una potencia de dosificación global de 20 mg usando, por ejemplo, un aparato de encapsulación Bosch GKF 4000S. La potencia de dosificación global de 20 mg de ticlopidina estaba constituida por 10 mg procedentes del componente de liberación inmediata y 10 mg procedentes del componente de liberación modificada.

Ejemplo 2

Una composición de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención que comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que comprende un material de matriz de liberación modificada se prepara de acuerdo con las formulaciones mostradas en la Tabla 3(a) y (b).

TABLA 3(a)

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TABLA 3(b)

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Será evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse diversas modificaciones y variaciones en los métodos y las composiciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o el alcance de la invención. Así, se pretende que la presente invención cubra la modificación y las variaciones de la invención con tal de que entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (43)

1. Una composición farmacéutica que comprende un primer componente de partículas que contienen ingrediente activo y al menos un componente subsiguiente de partículas que contienen ingrediente activo, en la que al menos uno de dichos componentes comprende ticlopidina y al menos uno de dichos componentes comprende además un revestimiento de liberación modificada, un material de matriz de liberación modificada o ambos, de modo que la composición, después del aporte oral a un sujeto, aporta el ingrediente activo de una manera bimodal o multimodal.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que cada componente comprende partículas que contienen ticlopidina.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende un primer componente de partículas que contienen ticlopidina y un componente subsiguiente de partículas que contienen ticlopidina.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el primer componente comprende un componente de liberación inmediata y el segundo componente comprende un componente de liberación modificada.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las partículas que contienen ingrediente activo son erosionables.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que al menos uno de dichos componentes comprende además un revestimiento de liberación modificada.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que al menos uno de dichos componentes comprende además un material de matriz de liberación modificada.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho material de matriz de liberación modificada se selecciona del grupo que consiste en polímeros hidrófilos, polímeros hidrófobos, polímeros naturales, polímeros sintéticos y mezclas de los mismos.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la ticlopidina se libera al ambiente circundante mediante erosión.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha composición comprende además un potenciador.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de ticlopidina.

12. Una composición farmacéutica que comprende un primer componente de partículas que contienen ingrediente activo y al menos un componente subsiguiente de partículas que contienen ingrediente activo, en la que al menos uno de dichos componentes comprende ticlopidina y al menos uno de dichos componentes comprende además un revestimiento de liberación modificada, un material de matriz de liberación modificada o ambos, de modo que la composición, después del aporte oral a un sujeto, aporta el ingrediente activo de una manera continua.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que cada componente comprende partículas que contienen ticlopidina.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición comprende un primer componente de partículas que contienen ticlopidina y un componente subsiguiente de partículas que contienen ticlopidina.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el primer componente comprende un componente de liberación inmediata y el segundo componente comprende un componente de liberación modificada.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que las partículas que contienen ingrediente activo son erosionables.

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que al menos uno de dichos componentes comprende además un revestimiento de liberación modificada.

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que al menos uno de dichos componentes comprende además un material de matriz de liberación modificada.

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en la dicho material de matriz de liberación modificada se selecciona de grupo que consiste en polímeros hidrófilos, polímeros hidrófobos, polímeros naturales, polímeros sintéticos y mezclas de los mismos.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que la ticlopidina se libera al ambiente circundante mediante erosión.

21. La composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha composición comprende además un potenciador.

22. La composición de acuerdo con la reivindicación 19, que comprende de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de ticlopidina.

23. Una forma de dosificación que comprende la composición de acuerdo con la reivindicación 1.

24. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende una combinación de partículas que contienen ingrediente activo contenidas dentro de una cápsula de gelatina dura o gelatina blanda.

25. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 24, en la que las partículas que contienen ingrediente activo están en la forma de minitabletas y la cápsula contiene una mezcla de dichas minitabletas.

26. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 25, en forma de tableta.

27. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 26, en la que las partículas que contienen ticlopidina se proporcionan en una forma de dosificación que se disuelve rápidamente.

28. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 26, en la que la tableta es una tableta de fusión rápida.

29. Una forma de dosificación que comprende la composición de acuerdo con la reivindicación 12.

30. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 29, que comprende una combinación de partículas que contienen ingrediente activo contenidas dentro de una cápsula de gelatina dura o gelatina blanda.

31. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 30, en la que las partículas que contienen ingrediente activo están en la forma de minitabletas y la cápsula contiene una mezcla de dichas minitabletas.

32. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 31, en forma de tableta.

33. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32, en la que las partículas que contienen ticlopidina se proporcionan en una forma de dosificación que se disuelve rápidamente.

34. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32, en la que la tableta es una tableta de fusión rápida.

35. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la preparación de un medicamento para inhibir la agregación de plaquetas.

36. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la preparación de un medicamento para inhibir la coagulación sanguínea.

37. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la preparación de un medicamento reducir el riesgo de apoplejía.

38. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-22, para la preparación de un medicamento para inhibir la agregación de plaquetas.

39. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-22, para la preparación de un medicamento para inhibir la coagulación sanguínea.

40. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-22, para la preparación de un medicamento reducir el riesgo de apoplejía.

41. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el revestimiento de liberación modificada comprende un revestimiento de polímero dependiente del pH para liberar un impulso del ingrediente activo en dicho paciente después de un retardo temporal de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas después de la administración de dicha composición a dicho paciente.

42. La composición de acuerdo con la reivindicación 41, en la que dicho revestimiento de polímero comprende copolímeros de metacrilato.

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43. La composición de acuerdo con la reivindicación 41, en la que el revestimiento de polímero comprende polímero Eudragit® en una relación suficiente para alcanzar un impulso del ingrediente activo después de un retardo temporal de al menos aproximadamente 6 horas.