CZ293760B6 - Farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy - Google Patents
Farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293760B6 CZ293760B6 CZ19983880A CZ388098A CZ293760B6 CZ 293760 B6 CZ293760 B6 CZ 293760B6 CZ 19983880 A CZ19983880 A CZ 19983880A CZ 388098 A CZ388098 A CZ 388098A CZ 293760 B6 CZ293760 B6 CZ 293760B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- hydroxypropylmethylcellulose
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- dibenzo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 115
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 106
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 88
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- -1 hydroxypropoxy groups Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 26
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 15
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 14
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 51
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- BOCDFJFSOVIHBY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzo[b][1,4]benzothiazepin-7-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=CC=CC2=C1C=NC1=CC=CC=C1S2 BOCDFJFSOVIHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- VKHYKHAWFZNIKB-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VKHYKHAWFZNIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000983 mordant dye Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutických prostředků s řízeným uvolňováním, obsahujících 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, způsob jejich přípravy a způsobů léčby psychotických stavů a hyperaktivity.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku, zvláště farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, obsahujícího 1l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dosavadní stav techniky
Při léčbě i profylaxi mnoha nemocí je žádoucí, aby se účinná farmaceutická složka podávala formou řízeného uvolňování. Řízené uvolňování účinné složky poskytuje rovnoměrnou a stálou rychlost uvolňováni během dlouhého časového období, čímž se dosahuje stálé žádané koncentrační hladiny účinné složky v krvi (v plazmě), aniž by bylo třeba lék často podávat.
Zatímco jsou známy četné prostředky s řízeným uvolňováním, používající gelotvomá činidla jako jsou hydroxypropylmethylcelulózy, příprava prostředků s řízeným uvolňováním, obsahujících rozpustné účinné látky a gelotvomé látky jako je hydroxypropylmethylcelulóza, je obtížná, a to z několika důvodů. Předně, vodorozpustné účinné složky mohou tvořit prostředky s řízeným uvolňováním, které jsou náchylné k tzv. „dose dumping“. Při tomto jevu je uvolňování účinné složky nějakou dobu opožděno, ale jakmile se složka počne uvolňovat, uvolňuje se velmi rychle. Navíc koncentrace účinné složky v plazmě může kolísat, čímž se zvyšuje pravděpodobnost toxicity. Dále bylo rovněž pozorováno určité denní kolísání koncentrace účinné složky v plazmě. Bylo rovněž nalezeno, že u rozpustné látky je obtížné dosáhnout žádaných rozpouštěcích profilů nebo řídit rychlost jejího uvolňování. Pro rozpustné sloučeniny, jako je 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, je proto stále žádoucí nalézt takové farmaceutické prostředky s řízeným uvolňováním, které odstraňují nebo alespoň zmírňují jednu nebo více výše uvedených nedostatků a které umožňují, aby účinná složka byla podávána méně často, například jednou za den, přičemž by její koncentrace v krvi (plazmě) dosahovala hodnot, vyvolaných častější aplikací menších dávek (například dvakrát nebo vícekrát denně).
Obrázek 1 ukazuje uvolňování (rozpouštěcí) profily prostředků s řízeným uvolňováním, připravených podle příkladů 8, 9 a 10, získané ponořením vhodné tablety do 750 ml 0,1 N HCI 2 hodiny při 37 °C a při 100 ot/min a následným přidáním 250 ml 0,2 M natriumfosfátového pufru do rozpouštěcího prostředí, aby bylo dosaženo hodnoty pH 6.2.
Obrázek 2 ukazuje závislost koncentrace účinné složky v plazmě na čase pro prostředky s řízeným uvolňováním podle příkladů 1 a 2 a pro prostředek s okamžitým uvolněním podle příkladu 12.
Sloučenina 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin vzorce I (I),
CH2CH2OCH2CH2OH a její farmaceuticky přijatelné soli vykazují výhodnou antidopaminergickou aktivitu a mohou být použity například jako antipsychotická léčiva (například při léčbě příznaků psychotických poruch) nebo pro léčbu hyperaktivity. Sloučenina je zvláště zajímavá, protože může být použita jako antipsychotické léčivo s podstatně menší pravděpodobností vedlejších účinků jako je akutní distonie, akutní dyskineze, pseudoparkinsonismus a tardivní dyskineze, které se mohou objevovat při použití jiných antipsychotik nebo neuroleptik.
Příprava, fyzikální vlastnosti a užitečné farmakologické vlastnosti 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí jsou popsány v evropských patentových spisech EP 240 228 a 282 236, a rovněž v americkém patentovém spise US 4 879 288, na které se tímto odkazuje.
Podstata vynálezu
Vynález se týká farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, obsahujícího gelotvomé činidlo, s výhodou hydroxypropylmethylcelulózu, a 1 l-[4—[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním podle vynálezu s výhodou sestává z hydrofilní matrice obsahující gelotvomé činidlo, s výhodou hydroxypropylmethylcelulózu, a 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f]- [l,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Termín gelotvomé činidlo v tomto spise znamená jakoukoliv látku, zvláště hydrofilní látku, která tvoří gel při styku s vodou, a zahrnuje tudíž látky jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, karboxyethylcelulóza, karboxymethylhydroxyethylcelulóza, karbomer, natríum karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon apod., nebo jejich směsi. S výhodou se jako gelotvomého činidla používá hydroxypropylmethylcelulózy.
Množství gelotvomého činidla, s výhodou hydroxypropylmethylcelulózy, se s výhodou zvolí tak, aby se účinná složka řízené uvolňovala z prostředku během 4 nebo více hodin, s výhodou během 8 hodin nebo déle a obzvláště během 8 až 24 hodin, to znamená, že na konci této doby je uvolněno alespoň 60 % účinné složky.
Gelotvomé činidlo, s výhodou hydroxypropylmethylcelulóza, je s výhodou přítomno v množství přibližně 5 až 50 % hmotnosti prostředku, lépe přibližně 5 až 40 % hmotnosti prostředku, ještě lépe přibližně 8 až 35 % hmotnosti prostředku, a nejlépe přibližně 10 až 35 % hmotnosti prostředku. Zpravidla je obsah gelotvomého činidla, s výhodou hydroxypropylmethylcelulózy, přibližně 10 až 30 % hmotnosti prostředku, lépe přibližně 15 až 30 % hmotnosti prostředku.
Hydroxypropymethylcelulóza může obsahovat více než jeden polymerační stupeň a je komerčně dostupná pod několika obchodními značkami, například jako METHOCEL® E, F, J a K (Dow Chemical Company, U.S.A.) a METALOSE™ SH (Shin-Etsu, Ltd., Japonsko). Různé druhy, prodávané pod danou značkou, se liší obsahem methoxylových a hydroxypropylových skupin a také viskozitou. Obsah methoxylových skupin se pohybuje od 16,5 do 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy, obsah hydroxypropoxylových skupin od 4 do 32 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy a viskozita 2% vodného roztoku při 20 °C se pohybuje od 0,003 až 100 Pa.s. Tak například, hydroxypropylmethylcelulóza má s výhodou tyto parametry: (a) obsahuje polymer o viskozitě přibližně 0,040 až 0,060 Pa.s (obzvláště přibližně 0,050 Pa.s), obsah methoxylových skupin je přibližně 28 až 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy a obsah hydroxypropoxylových skupin se pohybuje od přibližně 7 až do méně než 9 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy; nebo (b) obsahuje polymer o viskozitě přibližně 3,500 až 5,600 Pa.s (obzvláště přibližně 4,000 Pa.s), obsah methoxylových skupin je přibližně 28 až 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy a obsah hydroxypropoxylových skupin kolísá od přibližně 7 do 12 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy; nebo (c) obsahuje polymer o viskozitě přibližně 0,080 až 0,120 Pa.s (obzvláště přibližně 0,100 Pa.s), obsah methoxylových skupin je přibližně 19 až 24 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy a obsah hydroxypropoxylových skupin kolísá od přibližně 7 do méně než 9 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy; nebo (d) obsahuje polymer o viskozitě přibližně 3,500 až 5,600 Pa.s (obzvláště přibližně 4,000 Pa.s), obsah methoxylových skupin je přibližně 19 až 24% hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy a obsah hydroxypropoxylových skupin se pohybuje od přibližně 7 do 12 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy; nebo se používají směsi těchto hydroxypropylmethylcelulóz. Výhodněji, hydroxypropylmethylcelulóza se zvolí z výše popsané skupiny obsahující (a) až (d) nebo jejích směsí za podmínky, že jestliže prostředek obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu popsanou výše pod bodem (d), pak celkové množství hydroxypropylmethylcelulózy přítomné v prostředku musí být vyšší než 25,8 % hmotnostních.
V jednom z provedení podle vynálezu hydroxypropylmethylcelulóza obsahuje 8 až 12 % polymeru a má viskozitu přibližně 4,000 Pa.s, a zvláště přibližně 5 až 10 %. V jiném provedení podle vynálezu obsahuje hydroxypropylmethylcelulóza 10 až 35 % polymeru o viskozitě přibližně 0,05 Pa.s, s výhodou přibližně 10 až 15 %.
V jiném provedení obsahuje hydroxypropylmethylcelulóza 15 % polymeru o viskozitě 0,05 Pa.s, popřípadě přibližně 5 % hydroxypropylmethylcelulózového polymeru o viskozitě přibližně 4,0 Pa.s.
Výhodný obsah 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli (s výhodou hemifumarátové soli) v prostředku podle vynálezu je 10 až 90 % hmotnostních, s výhodou přibližně 20 až 80 % hmotnostních, lépe přibližně 35 až 65 % hmotnostních, ještě lépe přibližně 40 až 60 % hmotnostních a nejlépe přibližně 43,2 až 57,6 % hmotnostních.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obvykle obsahuje jeden nebo více excipientů. Takové excipienty mohou být ředidla jako laktóza, mikrokrystalická celulóza, dextróza, mannit, sukróza, sorbit, želatina, akacie, dikalciumfosfát, trikalciumfosfát, monokalciumfosfát, natriumfosfát, uhličitan sodný a podobně, obzvláště laktóza a mikrokrystalická celulóza; lubrikanty jako kyselina stearová, stearát zinečnatý, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a podobně, obzvláště stearát hořečnatý; pojidla jako sukróza, polyethylenglykol, povidon (polyvinylpyrrolidon), pšeničný nebo kukuřičný škrob, pregelatinizovaný škrob a podobně, obzvláště povidon (polyvinylpyrrolidon); barviva jako oxidy železa, FD & C barviva, mořidlová barviva a podobně; příchuťové látky; a látky upravující pH, například vhodné organické kyseliny nebo jejich alkalické soli (například lithiové soli, sodné soli nebo draselné soli), jako je kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina adipová a podobně, nebo jejich alkalické soli, zvláště sodná sůl kyseliny citrónové (tj. citrát sodný). Obsah excipientů (excipientů) může obecně být přibližně 10 až 90 % hmotnostních, s výhodou přibližně 20 až 80%
- J CZ 293760 B6 hmotnostních, lépe přibližně 20 až 45 % hmotnostních, nejlépe přibližně 20 až 40% hmotnostních, a obzvláště přibližně 22,4 až 36,8 % hmotnostních. Farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat s výhodou jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů zvolených ze skupiny obsahující mikrokrystalickou celulózu, laktózu, stearát hořečnatý, citrát sodný a povidon. Zvláště může prostředek obsahovat jednu nebo více následujících sloučenin: (a) mikrokrystalickou celulózu, s výhodou v množství přibližně 4 až 20 % hmotnostních, (b) laktózu, s výhodou v množství přibližně 5 až 20 % hmotnostních, (c) stearát hořečnatý, s výhodou množství přibližně 1 až 3 % hmotnostní, (d) citrát sodný v množství přibližně 10 až 30 % hmotnostních, s výhodou v množství přibližně 12,5 až 25 % hmotnostních, a zvláště v množství přibližně 12,5 % hmotnostních, a (e) přibližně 1 až 15 % hmotnostních, lépe přibližně 4 až 6 % hmotnostních, a nejlépe přibližně 5 % hmotnostních povidonu (polyvinylpyrrolidonu).
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, který obsahuje gelotvomé činidlo, s výhodou hydroxypropylmethylcelulózu, a 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-I-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, přičemž jeden z excipientů je látka upravující pH.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, obsahující 11—[4—[2— (2-hydroxyethoxy)ethyI]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jako účinnou složku, a 5 až 40 % hydroxypropylmethylcelulózy, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
Vynález dále rovněž zahrnuje farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, obsahující přibližně 35 až 65% 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jako účinné složky, a přibližně 5 až 40 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, obsahující přibližně 35 až 65 % ll-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jako účinné složky, a přibližně 15 až 30 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulóza, spolu s přibližně 20 až 45 % jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných excipientů.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, obsahujícího přibližně 35 až 65% ll-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jako aktivní složky, a přibližně 5 až 40 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy, přibližně 4 až 12 % mikrokrystalické celulózy, přibližně 8 až 20 % laktózy, a zbytek tvoří jeden nebo více dalších farmaceuticky přijatelných excipientů. Tyto další excipienty mohou být látky působící jako lubrikanty (například stearát hořečnatý) během výroby prostředku nebo lékové formy.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, obsahujícího přibližně 5 až 40 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny, kterou tvoří:
(a) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu přibližně 0,040 až 0,060 Pa.s a obsahující přibližně 28 až 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a přibližně 7 až méně než 9 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, (b) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu přibližně 3,500 až 5,600 Pa.s. a obsahující přibližně 28 až 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a přibližně 7 až 12 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin (c) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu přibližně 0,080 až 0,120 Pa.s a obsahující přibližně 19 až 24 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a přibližně 7 až méně než 9 %
-4CZ 293760 B6 hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, (d) hydroxypropylmethylcelulóza, mající viskozitu přibližně 3,500 až 5,600 Pa.s a obsahující přibližně 19 až 24 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a přibližně 7 až 12 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, nebo jejich směsi; a dále obsahujícího přibližně 35 až 65 % hmotnosti prostředku 1l-[4-[2-(2—hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a přibližně 20 až 45 % hmotnosti prostředku jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů; za podmínky, že pokud prostředek obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu popsanou výše v bodě (d), musí být celkový obsah hydroxypropylmethylcelulózy v prostředku vyšší než 25,8 % hmotnostních.
Jiné prostředky podle vynálezu v rozsahu této posledně zmíněné skupiny obsahují 8 až 35 % hmotnosti prostředku hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny, kterou tvoří:
(a) hydroxypropylmethylceluóza mající viskozitu přibližně 0,040 až 0,060 Pa.s, a obsahující přibližně 28 až 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a přibližně 7 až méně než 9 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, (b) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu přibližně 3,500 až 5,600 Pa.s a obsahující přibližně 28 až 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a přibližně 7 až 12 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, (c) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu přibližně 0,080 až 0,120 Pa.s a obsahující přibližně 19 až 24 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a přibližně 7 až méně než % hmotnosti hydroxypropylmethycelulózy hydroxypropoxylových skupin, (d) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu přibližně 3,500 až 5,600 Pa.s a obsahující přibližně 19 až 24 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a přibližně 7 až 12 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, nebo jejich směsi; a přibližně 35 až 65 % hmotnosti prostředku 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f]- [l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a přibližně 20 až 45 % hmotnosti prostředku jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Ještě další prostředky podle vynálezu v rozsahu této posledně zmíněné skupiny obsahují přibližně až 30 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny (a) až (d) nebo jejich směsi, jak popsáno výše; přibližně 40 až 60 % hmotnostních 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-
I- piperazinyl]dibenzo[b,f|[l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a přibližně 20 až 40 % hmotnosti prostředku jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
V rozsahu této posledně zmíněné skupiny jsou preferovány takové prostředky podle vynálezu, které obsahují přibližně 15 až 30 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny (a) až (d) nebo jejich směsi, jak popsáno výše; přibližně 43,2 až 57,6 % hmotnostních
II- [4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a přibližně 22,4 až 36,8 hmotnostních jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Zvláště preferovány v rozsahu této posledně zmíněné skupiny jsou takové prostředky, které obsahují přibližně 15 až 30 hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny (a) až (d) nebo jejich směsi, jak popsáno výše; přibližně 43,2 až 57,6 % hmotnostních 11—[4—[2—(2— hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a přibližně 22,4 až 36,8 % hmotnostních jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, zvolených z následujících možností: (a) přibližně 4 až 12% hmotnostních mikrokrystalické celulózy, (b) přibližně 5 až 20 % hmotnostních laktózy, (c) přibližně 1 až 3 % hmotnostní stearátu hořečnatého, (d) přibližně 10 až 30 % hmotnostních citrátu sodného a (e) přibližně 1 až 15 % hmotnostních povidonu (polyvinylpyrrolidonu).
Ve výše popsaných prostředcích podle vynálezu je 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-lpiperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin s výhodou ve formě své hemifumarátové soli, jejíž rovnovážná rozpustnost ve vodě při 20 °C je 3,29 mg/ml.
-5CZ 293760 B6
Mezi zvláště zajímavé farmaceutické prostředky podle vynálezu patří i prostředky, popsané v následujících příkladech, atak prostředky, popsané v příkladech, jsou rovněž dalším předmětem vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin a jeho farmaceuticky přijatelné soli vykazují výhodnou antidopaminergickou aktivitu a tato sloučenina může být použita například jako antipsychotické léčivo (například při léčbě příznaků psychotických poruch) nebo pro léčbu hyperaktivity. Tento vynález tedy rovněž poskyío tuje metodu pro léčbu psychotických stavů, například psychózy, u teplokrevných živočichů, jako je člověk, která spočívá v podávání účinného množství prostředku podle vynálezu těmto teplokrevných živočichům.
Vynález se rovněž týká metody léčby hyperaktivity u teplokrevných živočichů, spočívající 15 v podávání účinného množství prostředku podle vynálezu těmto teplokrevným živočichům.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být připraveny běžnou technologií, která je známa pracovníkům v oboru, například granulací za mokra, přímou komprimací, lisováním za sucha a podobně. Tak například se spolu smísí účinná složka 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)20 ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, gelotvomé činidlo, s výhodou hydroxypropylmethylcelulóza, a ostatní excipienty, čímž vznikne farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním podle vynálezu. S výhodou se spolu smísí 11[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, gelotvomé činidlo, s výhodou hydroxypropylmethylcelulóza, a ostatní excipien25 ty, čímž vznikne směs vhodná pro komprimování do tablet, z níž se pak připravují tablety neboje plněna do kapslí.
Směšovací proces se s výhodou provádí tak, že se složky spolu smísí, směs se za mokra granuluje, vysuší, za sucha rozemele, smísí se s lubrikantem jako je stearát hořečnatý a tato směs 30 se komprimuje do tablet nebo plní do kapslí.
Výhodný postup pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu zahrnuje následující stupně:
(a) Smísení 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, gelotvomého činidla, s výhodou hydroxypropylmethylcelulózy, a ostatních excipientů;
(b) granulace směsi složek za mokra;
(c) sušení směsi;
(d) mletí suché směsi;
(e) smíchání směsi s lubrikantem jako je stearát hořečnatý, (f) komprimace vzniklé směsi do tablet.
Množství prostředku, odpovídající jednotlivým dávkám, se mohou potáhnout jednou nebo více 45 potahovými látkami, které jsou běžně užívány, jako například šelakem, zeinem, hydroxypropylcelulózou, hydroxypropylmethylcelulózou, ethylcelulózou, polymetakryláty, polyvinylacetátftalátem, acetylftalylcelulózou, triacetinem, dibutylsebakátem, směsí polyethylenglykolu, kysličníku titaničitého a hydroxypropylmethylcelulózy, apod.
Řízené uvolňování z farmaceutického prostředku podle vynálezu je možno charakterizovat monitorováním rozpouštění účinné složky. Rozpouštění účinné složky se může sledovat známými standardními postupy (například metodou rotujícího košíku (aparatura I) nebo lopatkovou metodou (aparatura II), popsanými v americkém lékopisu (USP)). Patří sem postupy, pří nichž se farmaceutický prostředek ponoří do vodného prostředí, jako vody nebo kyseliny solné a během
-6CZ 293760 B6 hodin se v různých časových intervalech odebírají alikvotní množství kapaliny. Tyto alikvoty jsou pak analyzovány vysokotlakou kapalinovou chromatografíí (HPLC) s UV detekcí, a standardní metodologií se určí koncentrace rozpuštěné účinné složky. V konkrétním případě se tableta farmaceutického prostředku ponoří do přibližně 900 ml vody a stanoví se rozpouštěcí profil. V jiném případě se rozpouštěcí profil určuje metodou rotujícího košíku, a to dvouhodinovým ponořením tablety do 750 ml 0,1 N HCI při rychlosti 100 ot/min a následným přidáním 250 ml 0,2 M fosfátového pufru k dosažení pH 6,2.
Prostředek podle vynálezu výhodně uvolňuje účinnou složku řízeným způsobem během až 8 hodin nebo i déle. Tak například prostředek připravený v příkladu 2 (viz níže) uvolnil přibližně 90 % účinné složky během 16 hodin, a prostředek popsaný v příkladu 1 uvolnil přibližně 90 % účinné složky během 8 hodin.
Závislosti koncentrace v plazmě na čase, zobrazené na obrázku 2, byly získány s použitím následujícího postupu. Dvaatřicet pacientů bylo rozděleno na skupiny A a B o 16 pacientech v každé skupině. Po dvou dnech bez podání prostředku (den 1 a 2) byly všem pacientům podány perorálně dávky prostředku s okamžitým uvolněním, připraveného jak je popsáno v příkladu 12, a to dvakrát denně po 9 dní (dny 3 až 11), s postupným stálým zvyšováním dávek z 25 na 200 mg. Počínaje dnem 12 byly pacientům podávány léky v náhodném sledu podle skupin A a B. Pacientům ve skupině A byl podáván jeden z následujících prostředků obsahujících účinnou složku, a to v náhodném pořadí: dvě 100 mg tablety prostředku s okamžitým uvolněním podle příkladu 12, podané na lačno každých 12 hodin (způsob 1), jedna 400 mg tableta prostředku podle příkladu 2 na lačno (způsob 2) a jedna 400 mg tableta prostředku podle příkladu 2 s jídlem (způsob 3). Pacientům ve skupině B byl podáván jeden následujících prostředků obsahujících účinnou složku, a to v náhodném pořadí: dvě 100 mg tablety prostředku s okamžitým uvolněním podle příkladu 12 podané na lačno každých 12 hodin (způsob 1), jedna 400 mg tableta prostředku podle příkladu 1 na lačno (způsob 4) a jedna 400 mg tableta prostředku podle příkladu 1 s jídlem (způsob 5). Ve dnech 12, 16 a 20 obdrželi pacienti zkušební dávky podle svého individuálního pořadí jednotlivých způsobů. Večer ve dnech 13 a 17 byla pacientům podána 200 mg dávka prostředku s okamžitým uvolněním podle příkladu 12 a ve dnech 14, 15, 18 a 19 dostali pacienti 200 mg dávky prostředku s okamžitým uvolněním podle příkladu 12 dvakrát denně. Vzorky krve byly odebrány každému pacientu ve dnech 3, 10, 11, 14, 15, 18 a 19 před podáním ranní dávky. Ve dnech 12, 16 a 20 byly odebrány krevní vzorky každému pacientu těsně před podáním a v určených časových intervalech od okamžiku těsně po podání dávky až do 36 hodin po podání. Koncentrace účinné složky v krevních vzorcích byla stanovena za použití extrakce kapalinakapalina a vysokoůčinné kapalinové chromatografie s určením absorbance ultrafialového světla. Závislosti koncentrace účinné složky v plazmě na čase pro prostředek podle příkladu 1 (η = 11), podle příkladu 2 (n = 10) a podle příkladu 12 (n = 10 pro skupinu A a 12 pro skupinu B) jsou uvedeny na obrázku 2 a Tabulka A shrnuje hodnoty průměrných ploch pod křivkou (AUC) pro 24hodinový interval podávání, a průměrné hodnoty maximální koncentrace (Cmax) pro každý z příkladů.
Tabulka A
| Skup | ina A | Skupina B | ||
| Příklad č. | AUCq?4 | c '-'max | AUCo-24 | c '-'max |
| 1 | - | - | 4886 | 565 |
| 2 | 5609 | 433 | - | - |
| 12 | 5347 | 703 | 4818 | 563 |
Je zřejmé, že podávané dávky sloučeniny podle vynálezu se budou nutně lišit podle způsobu podání, trvání léčby, závažnosti psychotického stavu, velikosti a stáří pacienta, účinnosti účinné složky a reakce pacienta na ni. Pro pacienta nejlepší dávka účinné složky může být tedy snadno určena lékařem po zvážení všech kriterií. Obecně se sloučenina podává teplokrevným živoči chům (člověku) tak, aby bylo dosaženo účinné dávky, tj. v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 40 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Tak například při orální aplikaci je sloučenina podávána v rozmezí přibližně 0,1 až přibližně 40 mg/kg tělesné hmotnosti. S výhodou se sloučenina podle vynálezu podává v přibližně 25, 50, 200, 300 nebo 400 mg množstvích.
Obvykle se prostředek podle vynálezu podává formou jednotlivých dávek a zvláště ve formě tablet.
Odborníkovi je zřejmé, že prostředek podle vynálezu se může podávat spolu s jinými terapeutickými nebo profylaktickými léčebnými prostředky, které s ním nemají škodlivé interakce. Farmaceutický prostředek podle vynálezu všeobecně nevykazuje žádnou známku zjevné toxicity na laboratorních zvířatech při několikanásobku minimální účinné dávky aktivní složky.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které jeho rozsah nikterak neomezují. Udané teploty jsou ve stupních Celsia. 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f]- [l,4]thiazepin, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, se může připravit postupem popsaným v Evropských patentových spisech EP 240 228 nebo 282 236 a v americkém patentovém spisu US 4 879 288, na které se tímto odkazuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pro přípravu tablet farmaceutického prostředku definovaného v Tabulce 1 se používá následujícího postupu.
Hemifumarát 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu (3453,8 g), laktóza (1 144,7 g), mikrokrystalická celulóza (381,5 g) a METHOCEL® E50LV (900 g) se mísí v planetovém mixeru přibližně 3 minuty.
Směs se granuluje za mokra v planetovém mixeru za použití přečištěné vody. Mokrá hmota se suší ve fluidní sušičce při přibližně 65 °C až ztráta sušením je menší než přibližně 3 %, měřeno podle bilance vlhkosti.
Suchá granulovaná směs se mele v kladivovém mlýně, nebo v mlýně podobného typu, při vysoké rychlosti, s noži vpřed, za použití vhodného síta například 0,399 až 0,838 mm (například 20 až 40 mesh).
Stearát hořečnatý se proseje přes vhodný síto například 0,399 až 0,838 mm (například 20 až 40 mesh).
Suchý granulovaný materiál se smísí s prosetým stearátem hořečnatým přibližně 3 minuty v míchačce obvyklého typu (například Patterson-Kelley Twin Shell).
Takto získaná se komprimuje do tablet v rotačním tabletovacím lisu obvyklého typu (například Kilián LX-21).
-8CZ 293760 B6
Tabulka 1
| Komponenta | mg/tableta | % tablety |
| Účinná složka (a) | 460,51 | 57,6 |
| Laktóza ŇF | 152,62 | 19,1 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 50,87 | 6,3 |
| METHOCEL® E50LV Prémium (b) | 120,00 | 15,0 |
| Přečištěná voda (c) | dle potřeby | — |
| Stearát hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Účinná složka je hemifumarát ll-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepinu.
(b) METHOCEL® E50LV Prémium je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 0,04 až 0,06 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2910 USP. METHOCEL® E50LV Prémium, použitý v tomto příkladu, měl viskozitu 0,048 Pa.s, obsah methoxylových skupin 28,9 % hmotnostních a obsah hydroxypropoxylových skupin nižší než 9,0 % hmotnostních (tj. 8,0 % hmotnostních).
(c) Přidána, ale odpařena.
Pro prostředek, připravený v příkladu 1, je časová závislost koncentrace účinné složky v plazmě uvedena na obrázku 2.
Příklad 2
Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím rozdílem, že se použije METHOCEL® E50LV a METHOCEL5 E4M místo METHOCELU® E50LV, čímž se získají tablety následujícího složení (Tabulka 2).
Tabulka 2
| Komponenta | mg/tableta | % tablety |
| Účinná složka (a) | 460,51 | 57,6 |
| Laktóza NF | 81,74 | 10,2 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 81,75 | 10,2 |
| METHOCEL® E50LV Prémium (b) | 120,00 | 15,0 |
| METHOCEL® E4M Prémium CR (d) | 40,00 | 5,0 |
| Přečištěná voda (c) | dle potřeby | - |
| Stearát hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Účinná složka je hemifumarát 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu.
(b) METHOCEL® E50LV Prémium je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 0,040 až 0,060 Pa.s, obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2910 USP. METHOCEL® E50LV Prémium, použitý v tomto příkladu, měl viskozitu 0,048 Pa.s, obsah
-9CZ 293760 B6 methoxylových skupin 28,9 % hmotnostních a obsah hydroxypropoxylových skupin méně než 9,0 % hmotnostních (tj. 8,0 %).
(c) Přidána, ale odpařena.
(d) METHOCEL® E4M Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 3,5 až
5,6 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2910 USP. METHOCEL® E4M Prémium CR, použitý v tomto příkladu, měl viskozitu 4,364 Pa.s, obsah methoxylových skupin 28,5 % hmotnostních a obsah hydroxypropoxylových skupin 7,8 % hmotnostních.
Pro prostředek, připravený v příkladu 2, je časová závislost koncentrace účinné složky v plazmě uvedena na obrázku 2.
Příklad 3
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se připraví tablety následujícího složení (Tabulka 3).
Tabulka 3
| Komponenta | mg/tableta | % tablety |
| Účinná složka (a) | 345,38 | 43,2 |
| Laktóza NF | 49,31 | 6,2 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 49,31 | 6,2 |
| Citrát sodný | 100,00 | 12,5 |
| METHOCEL® E50LV Prémium (b) | 200,00 | 25,0 |
| METHOCEL® E4M Prémium CR (d) | 40,00 | 5,0 |
| Přečištěná voda (c) | dle potřeby | - |
| Stearát hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Účinná sloka je hemifumarát 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f]- [l,4]thiazepinu.
(b) METHOCEL® K.100LV Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 0,08 až 0,12 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 19 až 24 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2208 USP. METHOCEL® K100LV Prémium CR, použitý v tomto příkladu, musí obsah hydroxypropoxylových skupin nižší než 9,0 % hmotnostních.
(c) METHOCEL® K4M Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 3,5 až
5,6 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 19 až 24 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2208 USP.
(d) Přidána, ale odpařena.
-10CZ 293760 B6
Příklad 4
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se připraví tablety následujícího složení (Tabulka 4).
Tabulka 4
| Komponenta | mg/tableta | % tablety |
| Účinná složka (a) | 345,38 | 43,2 |
| Laktóza NF | 89,31 | H,1 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 89,31 | 11,1 |
| Citrát sodný | 100,00 | 12,5 |
| METHOCEL® E50LV Prémium (b) | 120,00 | 15,0 |
| METHOCEL® E4M Prémium CR (c) | 40,00 | 5,0 |
| Přečištěná voda (d) | dle potřeby | - |
| Stearát hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Účinná složka je hemifumarát ll-[4~[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepinu.
(b) METHOCEL® K100LV Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 0,08 až 0,12 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 19 až 24% hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2208 USP. METHOCEL® K100LV Prémium CR, použitý v tomto příkladu, musí mít obsah hydroxypropoxylových skupin nižší než 9,0 % hmotnostních.
(c) METHOCEL® E4M Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 3,5 až
5,6 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2019 USP.
(d) Přidána, ale odpařena.
Příklad 5
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se připraví tablety následujícího složení (Tabulka 5).
| Komponenta | mg/tableta | % tablety |
| Účinná složka (a) | 345,38 | 43,2 |
| Laktóza NF | 69,31 | 8,7 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 69,31 | 8,7 |
| Citrát sodný | 100,00 | 12,5 |
| METHOCEL® K100LV Prémium (b) | 200,00 | 25,0 |
| Přečištěná voda (c) | dle potřeby | — |
| Stearát hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 |
-11 CZ 293760 B6
Tabulka 5 (a) Účinná složka je hemifumarát 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu.
(b) METHOCEL® K.100LV Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 0,08 až 0,12 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 19 až 24 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2208 USP. METHOCEL® K100LV Prémium CR, použitý v tomto příkladu, musí mít obsah hydroxypropoxylových skupin nižší než 9,0 % hmotnostních.
(c) Přidána, ale odpařena.
Příklad 6
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se připraví tablety následujícího složení (Tabulka 6).
Tabulka 6
| Komponenta | mg/tableta | % tablety |
| Účinná složka (a) | 345,38 | 43,2 |
| Povidon USP (b) | 40,00 | 5,0 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 38,62 | 4,8 |
| Citrát sodný | 200,00 | 25,0 |
| METHOCEL4* E50LV Prémium (c) | 80,00 | 10,0 |
| METHOCEL® E4M Prémium CR (d) | 80,00 | 10,0 |
| Přečištěná voda (d) | dle potřeby | - |
| Stearát hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Účinná složka je hemifumarát 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepinu.
(b) Tato složka je polyvinylpyrrolidonový polymer, jehož hodnota K je 29-32, který se může získat od firmy ISP Technologies lne., Wayne, New Jersey, USA, pod obchodní značkou PLASDONE® K-29/32. Produkt vyhovuje specifikaci USP pro Povidon.
(c) METHOCEL® E50LV Prémium je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 0,04 až 0,06 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2910 USP. METHOCEL® E50LV Prémium, použitý v tomto příkladu, musí mít obsah hydroxypropoxylových skupin nižší než 9,0 % hmotnostních.
(d) METHOCEL® E4M Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 3,5 až
5,6 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2910 USP.
(e) Přidána, ale odpařena.
- 12CZ 293760 B6
Příklad 7
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se připraví tablety následujícího složení (Tabulka 7).
Tabulka 7
| Komponenta | mg/tableta | % tablety |
| Účinná složka (a) | 345,38 | 43,2 |
| Povidon USP (b) | 40,00 | 5,0 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 38,62 | 4,8 |
| Citrát sodný | 200,00 | 25,0 |
| METHOCEL® E50LV Prémium (c) | 80,00 | 10,0 |
| METHOCEL® E4M Prémium CR (d) | 80,00 | 10,0 |
| Přečištěná voda (d) | dle potřeby | — |
| Stearát hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Účinná složka je hemifumarát 1l-[4—[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu.
(b) Tato složka je polyvinylpyrrolidinový polymer, jehož hodnota K je 90, který je možno získat od firmy ISP Technologies lne., Wayne, New Jersey, USA, pod obchodní značkou PLASDONE® K-90. Produkt vyhovuje specifikaci USP pro Povidon.
(c) METHOCEL® E50LV Prémium je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 0,04 až 0,06 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2910 USP. METHOCEL® E50LV Prémium, použitý v tomto příkladu, musí mít obsah hydroxypropoxylových skupin nižší než 9,0 % hmotnostních.
(d) METHOCEL® E4M Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 3,5 až 5,6 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2910 USP.
(e) Přidána, ale odpařena.
Příklady 8 až 10
Podobnými postupy, jako v příkladu 1, se připraví tablety následujících složení (Tabulka 8).
- 13CZ 293760 B6
Tabulka 8
| Přík | ad 8 | Přík | ad 9 | Příklad 10 | ||
| Komponenta | mg/tabl. | %tabl. | mg/tabl. | %tabl. | mg/tabl. | %tabl. |
| Účinná složka (a) | 345,38 | 43,2 | 345,38, | 43,2 | 345,38 | 43,2 |
| Laktóza NF | 109,31 | 13,7 | 69,31 | 8,7 | 49,31 | 6,2 |
| Mikrokrystalická | ||||||
| celulóza NF | 109,31 | 13,7 | 69,31 | 8,7 | 49,31 | 6,2 |
| Citrát sodný | 100,00 | 12,5 | 100,00 | 12,5 | 100,00 | 12,5 |
| METHOCEL® K100LV | ||||||
| Prémium CR (b) | 120,00 | 12,5 | 200,00 | 25,00 | 200,00 | 25,0 |
| METHOCEL® K4M | ||||||
| Prémium CR (c) | — | - | - | - | 40,00 | 5,0 |
| Přečištěná | ||||||
| voda(d) | dle potř. | dle potř. | — | dle potř. | - | |
| Stearát | ||||||
| hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 | 16,00 | 2,0 | 16,00 | 2,0 |
(a) Účinná složka je hemifumarát 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,fj[ l,4]thiazepinu.
(b) METHOCEL® K100LV Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 0,08 až 0,12 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 19 až 24% hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2208 USP. METHOCEL® K100LV Prémium, CR, použitý v tomto příkladu, měl viskozitu 0,09 Pa.s, obsah methoxylových skupin 22,7 % hmotnostních a obsah hydroxypropoxylových skupin 8,5 % hmotnostních.
(c) METHOCEL® K4M Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 3,5 až 5,6 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 19 až 24 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2208 USP. METHOCEL® K4M Prémium CR, použitý v tomto příkladu, měl viskozitu 4,105 Pa.s, obsahem methoxylových skupin 22,3 % hmotnostních a obsah hydroxypropoxylových skupin 9,7 % hmotnostních.
(d) Přidána, ale odpařena.
Profily uvolňování prostředků připravených v příkladech 8, 9 a 10 jsou uvedeny na obrázku 1.
Příklad 11
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se připraví tablety následujícího složení (Tabulka 11).
- 14CZ 293760 B6
Tabulka 11
| Komponenta | mg/tableta | % tablety |
| Účinná složka (a) | 345,38 | 43,2 |
| Povidon USP (b) | 80,00 | 10,00 |
| Citrát sodný | 100,00 | 12,5 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 38,62 | 17,3 |
| METHOCEL® E4M Prémium CR (c) | 120,00 | 15,0 |
| Přečištěná voda (d) | dle potřeby | — |
| Stearát hořečnatý NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Účinná složka je hemifumarát 1l-[4—[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu.
(b) Tato složka je polyvinylpyrrolidonový polymer, jehož hodnota Kje 90, který je možno získat od firmy ISP Technologies Inc., Wayne, New Jersey, USA, pod obchodní značkou PLASDONE® K-90. Produkt vyhovuje specifikaci USP pro Povidon.
(c) METHOCEL® E4M Prémium CR je hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě 3,500 až 5,00 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a s obsahem hydroxypropoxylových skupin 7 až 12 % hmotnostních, kterou je možno získat od firmy Dow Chemical Company, Michigan, USA. Tento produkt vyhovuje specifikaci HPMC 2910 USP. METHOCEL® E4M Prémium CR, použitý v tomto příkladu, měl viskozitu 4,364 Pa.s, s obsahem methoxylových skupin 28,5 % hmotnostních a obsah hydroxypropoxylových skupin 7,8 % hmotnostních.
(d) Přidána, ale odpařena.
Příklad 12
Tabulka 12
| Složení prostředku | mg/tableta |
| Účinná složka (a) | 115,13 |
| Povidon USP (b) | 8,33 |
| Dihydrát dikalciumfosfátu USP | 10,00 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 32,88 |
| Sodná sůl škrobového glykolátu NF | 8,33 |
| LaktózaNF | 22,33 |
| Stearát hořečnatý NF | 3,00 |
| Přečištěná voda (c) | dle potřeby |
| Potah | mg/tableta |
| Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 USP (d) | 5,00 |
| Polyethylenglykol 400 NF | 1,00 |
| Žlutý kysličník železitý NF | 0,15 |
| Kysličník titaničitý USP | 1,85 |
(a) Účinná složka je hemifumarát 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepinu.
- 15!
(b) Tato složka je polyvinylpyrrolidinový polymer, jehož hodnota Kje 29-32, který se může získat od firmy ISP Technologies lne., Wayne, New Jersey, USA, pod obchodní značkou PLASDONE® K-29/32. Produkt vyhovuje specifikaci USP pro Povídon.
(c) Přidána, ale odpařena.
(d) Hydroxypropylmethylcelulóza, použitá v tomto příkladu, byla PHARMACOAT® 606, která se může získat od firmy Shin-Etsu, Ltd., Japonsko, a má viskozitu v rozmezí 0,0045 až 0,008 Pa.s, obsah methoxylových skupin 28 až 30 % hmotnostních a obsah hydroxypropoxylo10 vých skupin 7 až 12 % hmotnostních.
Výše popsaný farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním se připraví následujícím postupem. Účinná látka, povidon, dihydrát dikalciumfosfátu, a část dávky mikrokrystalické celulózy a sodné soli škrobového glykolátu se mísí v mixeru-granulátoru (například Littleford MGT) 15 přibližně 5 minut. Během míšení se přidává čištěná voda, až je dosaženo žádané konzistence.
Mokré granule se nechají projít kuželovým mlýnem, opatřeným vhodným sítem (například 6,35 mm) a pak se suší ve fluidní sušárně s výstupní teplotou přibližně 65 °C, až ztráta sušením nepřesáhne 2,5 % hmotnostních. Suché granule se pak rozemelou ve vhodném mlýnu (například kladivovém mlýnu), opatřeném vhodným sítem (například 0,833 mm). Granulát se smíchá 20 v mísiči (například V-mísiči) s laktózou a zbytkem mikrokrystalické celulózy a sodné soli škrobového glykolátu a mísí se přibližně 5 minut. Stearát hořečnatý se rozemele ve vhodném mlýnu, opatřeném příslušným sítem (například 0,399 mm) a pak se přidá k suchému granulovanému materiálu a mísí se s ním přibližně 3 minuty. Směs se pak komprimuje do tablet s použitím běžného rotačního komprimačního zařízení. Tablety se pak filmově potáhnou vodnou 25 suspenzí potahovacích složek (tj. hydroxypropylmethylcelulózy, polyethylenglykolu 400, žlutého kysličníku železitého a kysličníku titaničitého) v běžném bubnovém potahovacím zařízení při vstupní teplotě přibližně 80 °C.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY35 1. Farmaceutický prostředek sřízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje gelotvomé činidlo a 1 l-[4-[
- 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.40 2. Farmaceutický prostředek sřízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m, že gelotvomé činidlo je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 3. Farmaceutický prostředek sřízeným uvolňováním podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 50 % hmotnosti prostředku hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze 45 skupiny, kterou tvoří: (a) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu 0,04 až 0,06 Pa.s, a obsahující 28 až 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a 7 až méně než 9 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, (b) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu 3,5 až 5,6 Pa.s a obsahující 28 až 30 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a 7 až 12 % hmotnosti hydroxypropyl-50 methylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, (c) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu 0,08 až 0,120 Pa.s a obsahující 19 až 24 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a 7 až méně než 9 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, (d) hydroxypropylmethylcelulóza mající viskozitu 3,5 až 5,6 Pa.s a obsahující 19 až 24 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy methoxylových skupin a 7 až55 12 % hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropoxylových skupin, nebo jejich směsi;-16CZ 293760 B6 za podmínky, že pokud prostředek obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu popsanou výše v bodě (d), musí být celkový obsah hydroxypropylmethylcelulózy v prostředku vyšší, než 25,8 % hmotnostních.
- 4. Farmaceutický prostředek sřízeným uvolňováním podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 40 % hmotnosti prostředku hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny (a) až (d), nebo jejich směsí.
- 5. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 8 až 35 % hmotnosti prostředku hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny (a) až (d), nebo jejich směsí.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 30 % hmotnosti prostředku hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny (a) až (d), nebo jejich směsí.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 15 až 30 % hmotnosti prostředku hydroxypropylmethylcelulózy zvolené ze skupiny (a) až (d), nebo jejich směsí.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů zvolených ze skupiny, kterou tvoří: mikrokrystalická celulóza, laktóza, stearát hořečnatý, citrát sodný a povidon.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří: (a) 4 až 20 % hmotnosti prostředku mikrokrystalické celulózy, (b) 5 až 20 % hmotnosti prostředku laktózy, (c) 1 až 3 % hmotnosti prostředku stearátu hořečnatého, (d) 10 až 30 % hmotnosti prostředku citrátu sodného a (e) 1 až 15 % hmotnosti prostředku povidonu.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznaču j ící se tí m, že 11—[4—[2—(2— hydroxythoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin je ve formě své hemifumarátové soli.
- 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů je látka, upravující pH.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11,vyznačující se tím, že látka, upravuj ící pH, je citrát sodný.
- 13. Použití 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, společně s gelujícím činidlem a jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty pro přípravu farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním pro léčbu psychotických stavů nebo hyperaktivity u teplokrevných živočichů.
- 14. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se smísí 1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, s gelotvomým činidlem a jinými excipienty.- 17CZ 293760 B6
- 15. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:(a) smísení ll-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo5 jeho farmaceuticky přijatelné soli, s gelotvomým činidlem a ostatními excipienty;(b) granulaci směsi složek za mokra;(c) sušení směsi;(d) mletí suché směsi;(e) smíchání směsi s lubrikantem;ío (f) komprimaci vzniklé směsi do tablet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9611328.7A GB9611328D0 (en) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ388098A3 CZ388098A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ293760B6 true CZ293760B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=10794541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983880A CZ293760B6 (cs) | 1996-05-31 | 1997-05-27 | Farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0907364B1 (cs) |
| JP (5) | JP2000511170A (cs) |
| CN (3) | CN1511532A (cs) |
| AR (1) | AR003662A1 (cs) |
| AT (1) | ATE222105T1 (cs) |
| AU (1) | AU727219B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709271A (cs) |
| CA (1) | CA2251944C (cs) |
| CZ (1) | CZ293760B6 (cs) |
| DE (1) | DE69714739T2 (cs) |
| DK (1) | DK0907364T3 (cs) |
| EG (1) | EG24118A (cs) |
| ES (1) | ES2182079T3 (cs) |
| GB (2) | GB9611328D0 (cs) |
| HR (1) | HRP970299B1 (cs) |
| HU (1) | HU225152B1 (cs) |
| ID (1) | ID18352A (cs) |
| IL (1) | IL127222A (cs) |
| MY (1) | MY120120A (cs) |
| NO (1) | NO327801B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332198A (cs) |
| PL (1) | PL189887B1 (cs) |
| PT (1) | PT907364E (cs) |
| RU (1) | RU2201754C2 (cs) |
| SI (1) | SI0907364T1 (cs) |
| SK (1) | SK284131B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802483T2 (cs) |
| TW (1) | TW550076B (cs) |
| UA (1) | UA50772C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997045124A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974735B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
| SE0003126D0 (sv) * | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| JP2004525109A (ja) | 2001-02-15 | 2004-08-19 | キング・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド | 安定化された甲状腺ホルモン医薬組成物、及びその製法 |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| WO2003039516A1 (en) | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Fujisawa Pharmaceuticla Co., Ltd. | Method for improving dissolution of poorly dispersible medicaments |
| TW200735878A (en) * | 2005-11-18 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| EP1976487A2 (en) | 2006-01-25 | 2008-10-08 | Astron Research Limited | Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PT103884A (pt) * | 2006-11-17 | 2008-05-19 | Astrazeneca Ab | Composições de libertação prolongada e métodos para a sua preparação |
| ATE480227T1 (de) | 2007-02-14 | 2010-09-15 | Lesvi Laboratorios Sl | Pharmazeutische zusammensetzungen mit quetiapinfumarat |
| WO2008110337A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate |
| EA018638B1 (ru) * | 2008-08-01 | 2013-09-30 | Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место | Композиция кветиапина |
| EP2153834A3 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-24 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts |
| DE102008046650A1 (de) | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Quetiapin enthaltende Retardtablette |
| WO2010082220A2 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-22 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof |
| WO2010089259A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Woerwag R&D Gmbh | Sustained release composition containing quetiapine |
| EP2233130A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Genepharm (Europe) Trading Limited | A sustained release oral composition of an antipsychotic agent |
| TWI478733B (zh) * | 2009-05-13 | 2015-04-01 | Wyeth Llc | 突釋藥物釋放組合物 |
| WO2011132008A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság | Controlled release pharmaceutical composition |
| WO2011154118A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Quetiapine prolonged-release tablets |
| DE102010033527A1 (de) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acino Pharma Ag | Quetiapin-Tabletten |
| TR201008261A1 (tr) | 2010-10-08 | 2012-04-24 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları |
| CN102218042A (zh) * | 2011-05-26 | 2011-10-19 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法 |
| DE102011115690A1 (de) | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Acino Pharma Ag | Quetiapin enthaltende Formulierungen |
| CN102406606B (zh) * | 2011-11-29 | 2013-01-23 | 海南美大制药有限公司 | 富马酸喹硫平脂质体固体制剂 |
| SI2822541T1 (sl) | 2012-09-10 | 2018-12-31 | Pharmathen S.A. | Farmacevtski sestavek, ki obsega atipično antipsihotično sredstvo, in postopek za njegovo pripravo |
| EP2848244A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-18 | Yildiz Özsoy Erginer | Extended release tablet formulations of quetiapine |
| EP3310344A1 (en) * | 2015-06-19 | 2018-04-25 | Biotie Therapies, Inc. | Controlled-release tozadenant formulations |
| CN106187873B (zh) * | 2016-07-25 | 2019-11-05 | 宜春学院 | 一种芳胺基烷基氧类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
| US4775535A (en) * | 1986-04-04 | 1988-10-04 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
| US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| DE3776269D1 (de) * | 1986-11-03 | 1992-03-05 | Schering Corp | Labetalol tablette mit verzoegerter wirkstoffabgabe. |
| IE59540B1 (en) * | 1987-01-09 | 1994-03-09 | Elan Corp | Sustained release capsule or tablet formulation |
| GB8705574D0 (en) * | 1987-03-10 | 1987-04-15 | Ici Plc | Preparation of thiazepine compound |
| US4983398A (en) * | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Dispensing devices powered by hydrogel |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| IT1256651B (it) * | 1992-12-11 | 1995-12-12 | Giancarlo Santus | Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida |
| JP3116970B2 (ja) * | 1991-06-12 | 2000-12-11 | 三菱東京製薬株式会社 | ペミロラストカリウムの徐放性製剤 |
| IT1256393B (it) * | 1992-11-17 | 1995-12-04 | Inverni Della Beffa Spa | Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi |
| US5393765A (en) * | 1993-12-13 | 1995-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release |
| WO1995031186A1 (en) * | 1994-05-13 | 1995-11-23 | Smithkline Beecham Corporation | Method and composition for increasing calcium uptake |
-
1996
- 1996-05-31 GB GBGB9611328.7A patent/GB9611328D0/en active Pending
-
1997
- 1997-05-15 GB GBGB9709761.2A patent/GB9709761D0/en active Pending
- 1997-05-27 BR BR9709271A patent/BR9709271A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 DK DK97924103T patent/DK0907364T3/da active
- 1997-05-27 HU HU9902194A patent/HU225152B1/hu unknown
- 1997-05-27 CN CNA2004100033798A patent/CN1511532A/zh active Pending
- 1997-05-27 WO PCT/GB1997/001432 patent/WO1997045124A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-27 JP JP09541846A patent/JP2000511170A/ja active Pending
- 1997-05-27 IL IL12722297A patent/IL127222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 PL PL97330223A patent/PL189887B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 UA UA98127026A patent/UA50772C2/uk unknown
- 1997-05-27 AT AT97924103T patent/ATE222105T1/de active
- 1997-05-27 CN CNB971949611A patent/CN1142780C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 NZ NZ332198A patent/NZ332198A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 SK SK1639-98A patent/SK284131B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 CN CNA2006101016820A patent/CN101006985A/zh active Pending
- 1997-05-27 AU AU29675/97A patent/AU727219B2/en not_active Expired
- 1997-05-27 RU RU98123601/14A patent/RU2201754C2/ru active
- 1997-05-27 PT PT97924103T patent/PT907364E/pt unknown
- 1997-05-27 DE DE69714739T patent/DE69714739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 SI SI9730410T patent/SI0907364T1/xx unknown
- 1997-05-27 TR TR1998/02483T patent/TR199802483T2/xx unknown
- 1997-05-27 CA CA002251944A patent/CA2251944C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 ES ES97924103T patent/ES2182079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 CZ CZ19983880A patent/CZ293760B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 EP EP97924103A patent/EP0907364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-28 MY MYPI97002306A patent/MY120120A/en unknown
- 1997-05-28 EG EG47397A patent/EG24118A/xx active
- 1997-05-28 HR HR970299A patent/HRP970299B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-29 ZA ZA9704735A patent/ZA974735B/xx unknown
- 1997-05-30 ID IDP971846A patent/ID18352A/id unknown
- 1997-05-30 AR ARP970102352A patent/AR003662A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-04 TW TW086107689A patent/TW550076B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-27 NO NO19985539A patent/NO327801B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-15 JP JP2006071695A patent/JP2006152006A/ja active Pending
-
2007
- 2007-02-09 JP JP2007030991A patent/JP2007119495A/ja active Pending
-
2011
- 2011-11-07 JP JP2011243832A patent/JP5888549B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-06-12 JP JP2014121055A patent/JP2014167026A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293760B6 (cs) | Farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy | |
| US5948437A (en) | Pharmaceutical compositions using thiazepine | |
| EP1441713B2 (en) | Modified release tamsulosin tablets | |
| US11679105B1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| CA2740146A1 (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| CA2766884C (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| CN101442990A (zh) | 消旋卡多曲的新型给药形式 | |
| US6333361B1 (en) | Pharmaceutical composition containing zafirlukast | |
| WO2004078111A2 (en) | Extended release minocycline compositions and processes for their preparation | |
| WO2020089761A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising of remogliflozin or salt or ester thereof and vildagliptin or salt thereof | |
| KR20070044323A (ko) | 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용제제 | |
| KR100484994B1 (ko) | 약학조성물 | |
| US20030171437A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| HK1109063A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| HK1068260A (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170527 |