KR101471240B1

KR101471240B1 - 버스트 약물 방출 조성물

Info

Publication number: KR101471240B1
Application number: KR1020117029675A
Authority: KR
Inventors: 케빈 킨터; 피터 램지
Original assignee: 와이어쓰 엘엘씨
Priority date: 2009-05-13
Filing date: 2010-05-13
Publication date: 2014-12-09
Also published as: TW201105367A; CO6390100A2; RU2541807C2; IL216186A0; EP3459530A1; ES2707275T3; TWI478733B; PL2429501T3; NZ596275A; RU2011145436A; KR20120012485A; SG10201402285XA; EP2429501A1; AU2010248979A1; EP2429501B1; WO2010132635A1; RU2014146936A3; CN107028909A; JP2015155452A; CA2761795C

Abstract

본 발명은 하나 이상의 약학 활성 성분 및 하나 이상의 방출 조절제를 포함하는 고체 투여 조성물, 및 이러한 조성물을 제조하는 방법이 개시된다. 조성물중 하나 이상의 약학 활성 성분의 버스트 프로필은 방출 조절제의 겉보기 점도에 의해 조절되고, 하나 이상의 약학 활성 성분이 습식 과립화에 의해 가공된다.

Description

버스트 약물 방출 조성물{BURST DRUG RELEASE COMPOSITIONS}

본 발명은 버스트 약물 방출 조성물에 관한 것이다.

방출이 연장되는 친수성 매트릭스 정제로부터의 버스트(burst) 약물 방출은 발전된 약학 분야이다. 약학 산업에서는 정제 제형으로 약학 제제를 조제하는 다양한 방법이 이용된다. 활성 성분에 더하여, 제형은 다른 부형제, 예컨대 방출 조절제(controlled release agent), 희석제, 결합제, 붕해제, 표면 활성제, 유동개선제(glidant), 윤활제, 착색제, 코팅재, 계면활성제, 및 최종 고체 투여 제품에 상이한 특성을 부여하는 많은 다른 원료 물질을 포함한다.

추가로, 고체 투여 제품을 제형화하고 정확히 제형화하고/하거나 제작하기 위해 특정 가공 단계가 이용된다. 고체 투여 제형의 제조와 연관된 가장 통상적인 가공 단계가 아래에 요약된다.

"습식 과립화" 방법은 활성 약학 성분("API": active pharmaceutical ingredient)과 같은 화합물의 유동 특성이 불량하여 건조 배합물로서 제형화될 경우 내용물 균일성 문제를 일으키는 경우에 사용될 수 있다. 습식 과립화는 분말 배합물의 가공 특징을 개선시키기 위해, 예를 들면 유동성을 개선시키고, 내용물 균일성을 개선시키며, 입자 크기를 더욱 균일하게 하기 위해 통상적으로 사용된다.

습식 과립화는 고체 투여형의 유동, 압착성, 생물이용성, 균질성, 정전기 특성, 및 안정성을 개선시키기 위해 사용되었다. 과립화는 종종 분말 혼합물의 유동 및 정제의 기계적 특성을 개선시키기 위해 요구된다. 과립은 액체(결합제 또는 용매 용액)를 첨가함으로써 일반적으로 수득된다. 보다 많은 양의 과립화 액체는 더 좁은 입자 분포 범위 및 더 거칠고 단단한 과립을 생산하고, 즉 미세한 과립 입자의 비율이 감소한다. 과립의 입자 크기는 과립화 액체의 양 및 공급 속도에 의해 결정된다.

습식 과립화 방법은 활성 약학 성분("API")과 같은 화합물의 유동 특성이 불량하여 건조 배합물로서 제형화될 경우 내용물 균일성 문제를 일으키는 경우에 사용될 수 있다. 습식 과립화는 분말 배합물의 가공 특징을 개선시키기 위해, 예를 들면 유동성을 개선시키고, 내용물 균일성을 개선시키며, 입자 크기를 더욱 균일하게 하기 위해 통상적으로 사용된다. 습식 과립화에서 물 및 열의 사용은 화학적 분해 또는 물리적 형태 전환을 초래할 수 있다.

과립의 가공시 직면하는 변수들은 상당한 정제화(tableting) 문제를 유도할 수 있다. 형성된 과립의 특성은 과립화 용액의 점도, 과립화 용액의 첨가 속도, 사용된 혼합기의 유형 및 혼합 기간, 건식 및 습식 배합의 방법 및 속도에 영향받을 수 있다. 상기 변수는 생성된 과립의 밀도 및 입자 크기를 변경시킬 수 있고, 충전 중량 및 압착 품질에 주요 영향을 미칠 수 있다. 건조는 가용성 API가 건조 과립의 표면으로 이동하므로 바람직하지 않은 분리를 유도할 수 있다.

"직접 타정(direct compression)"은 정제가 API 및 적합한 부형제의 분말 혼합물로부터 직접적으로 압착되는 공정으로 정의된다. 습식 및 건식 과립 절차에 의한 분말 배합물의 예비처리가 필요하지 않다. 이는 단지 배합 및 압착만 포함한다. 이는 몇몇 경우 증가된 생성물 안정성과 함께 더 적은 유닛 조작, 더 적은 기계장치, 및 일반적으로 더 적은 가공 시간을 필요로 하므로, 이는 신속한 생산 이점을 제공한다.

직접적으로 압착된 정제의 경우에는 붕해후에 각각의 주요 약물 입자가 유리된다. 과립의 압착에 의해 제조된 정제의 경우에, 더 큰 표면적을 갖는 작은 약물 입자는 함께 더 큰 응집물로 엉겨붙고; 이에 따라 용해에 이용가능한 표면적을 감소시킨다.

모든 이점을 갖고 과립화 공정이 예컨대 개선된 물질 유동 행태 및 내용물 균일성을 제공할 수 있지만, "롤러 압분(Roller Compaction)"은 수분, 용매 또는 열 감수성 화합물의 경우 습식 과립화에 비해 특유의 이점을 종종 제공한다.

롤러 압분에서, 마찰에 기인하여 롤 사이에 분말을 인발하는 2개의 역회전(counter-rotating) 롤로 분말이 공급되고, 이는 분말을 압분한다. 롤러 압분은 단일 공정으로 보이지만, 예컨대 물질 유동 특성, 롤 표면에 대한 마찰, 압착성, 압분성(compactibility), 탄성, 공기 투과성, 롤 표면, 롤 치수, 롤 압력, 롤 갭, 롤 속력, 공급 방법 및 조건과 같은 관여된 다수의 물질 특성 및 기계적 변수에 의해 기초적인 기작은 복잡하다.

일반적으로 롤러 압분 공정에서는 다음과 같은 제어가능한 3가지 매개변수가 존재한다: 롤 압력, 롤 갭 및 롤 속력. 분말 배합물을 리본으로 압밀(consolidation)하는 것은 롤러 압분 동안 분말내의 기계적 응력(정상 응력 및 전단 응력)의 결과이므로, 모든 매개변수는 정상 (압착) 응력 및 전단 응력에 대한 이들의 관계를 검사함으로써 조사된다.

점도는 고체 투여 약학 조성물에 관련된 또 다른 특징이지만, 점도는 액체의 유동 성질을 특징짓는 성질로서 가장 통상적으로 인식된다. 약학 분야에서, 점도는, 고체 투여형, 예컨대 정제 및 캡슐이 경구적으로 취해져서 구강, 후두, 위 및 소장을 비롯한 소화관에서 유체에 일단 노출되면 이들과 관련된다.

방출 조절제는 통상적으로 약학 제형에서 부형제로서 포함된다. 이러한 지속된 방출체, 바람직하게는 치환된 셀룰로스 유도체, 예컨대 바람직하게는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC: hydroxypropylmethyl cellulose)는 제형으로부터 약학 활성 성분의 지연된 방출을 가능하게 하여, 제형이 덜 자주, 예컨대 1일 1회 환자에게 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 활성 성분이 점진적으로 방출되는 겔 매트릭스의 형성을 허용하는 양으로 존재한다. 추가적으로, 본원에서 고려되는 조성물은 지속된 방출 제제, 바람직하게는 물과 접촉되어 팽윤되는 제제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 다른 셀룰로스 에테르 및 에스테르, 예를 들면 메틸셀룰로스, 메틸에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 전분, 예비겔화된 전분, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 미정질 셀룰로스, 덱스트란 또는 이의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명자들은 약학 활성제 및 특정 겉보기 점도를 갖는 방출 조절제를 포함하는 제형에서 성분에 대한 특정 종류의 가공이 활성 성분의 용해에 현저한 효과를 갖는 것을 밝혀내었다. 약학 과학에서, 활성 성분의 용해 속도를 제어하는 것은 활성 성분의 기능 및 목적하는 방출 시간에 중요할 수 있다. 이와 같이, 본원에 개시된 발견 및 조성물은, 성분의 특유의 조합을 통해 조성물중의 특이적으로 가공된 활성 성분을 사용하여 활성 성분의 용해를 제어하기 위한 신규한 접근법을 제공한다.

본원에 개시된 발명의 하나의 구체적인 정보 및 이점은 놀랍게도 약학 활성 성분 및 방출 조절제의 혼합물의 습식 과립화 공정이 특정 점도에서 약학 활성 성분의 버스트 특징과 관련된 고체 제형을 생성한다는 것이다. 구체적으로, 약학 활성 성분 및 방출 조절제의 혼합물이 습식 과립화를 사용하여 가공되어진 더 높은 점도의 제형은 더 신속한 버스트 속도를 일관되게 가졌다.

반대로, 본원에 개시된 발명의 또 다른 구체적인 정보 및 이점은 직접 타정 및 롤러 압분의 공정이 특정 점도에서 약학 활성 성분의 버스트 특징과 관련하여 서로 유사한 특징을 나타내었다는 것이다. 구체적으로, 약학 활성 성분 및 방출 조절제의 혼합물이 직접 타정 및 롤러 압분을 사용하여 가공되어진 더 높은 점도 제형은 습식 과립화를 사용하여 가공된 경우 보다 더 낮은 버스트 속도를 일관되게 가졌다.

본 발명은 방출 프로필(profile)이 즉시 방출(IR: Immediate Release) 및 연장 방출(ER: Extended Release) 특징 둘다를 갖는 조성물을 생성하도록 조정될 수 있는 약제의 제형을 허용할 것이다. 바람직한 실시태양으로서, 통증 관리 제품에 관하여, 지속된 기간 동안 유효한 혈중 농도와 함께 진통효과를 제공하기 이전에 초기 용량이 방출되는 것이 상당히 필요하다. 본원에 예시된 조성물은 이러한 유리한 특징을 제시한다.

본 발명에 의해 구현된 조성물에 대한 추가의 이점은, IR/ER 제형이 하나의 단일체 디자인으로 생성될 수 있다는 것이다. IR/ER 제형에 통상적으로 사용되는 다층 접근법과는 달리, 단일체 원형(prototype)은 제작 관점에서 상당한 이점을 갖는다. 정제/캡슐 프레스는, 초래되는 압착이 덜 복잡하므로 더 신속히 수행될 수 있다. 추가적으로, 양면 정제 프레스에 의해, 생산 속도는 2배가 될 수 있다. 또한, 하나의 층만을 취급하므로 정제 사양은 더 명료하다. 이와 같이, 2층에 의해 초래될 수 있는 바와 같이 또 다른 하나로 접착되는 층에 대해 걱정하지 않는다. 추가로, 2층 정제는 견고성도(friability)가 더 높을 수 있다.

도 1은 습식 과립, 롤러 압분 및 직접 타정 공정으로 가공된 조성물에서의 API 방출 및 조성물 점도를 비교 요약한다.
도 2 내지 9는 습식 과립, 롤러 압분 및 직접 타정 공정으로 가공된 조성물의 프로필 및 이들의 비교를 도시한다.

활성 성분에 관하여, 바람직한 실시태양은 진통-유도 또는 통증-경감 양으로 존재하는 NSAID를 포함한다. 바람직하다고 언급된 저해제를 비롯하여 본 발명의 실행시 유용한 사이클로옥시게나아제(cyclooxygenase)-1 저해제중, 이부프로펜(ibuprofen)은 청구된 조성물중에 약 50 내지 약 800 ㎎ 범위의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는 이는 약 200 내지 약 600 ㎎ 범위의 양으로 존재할 수 있다. 가장 바람직하게는, 이는 약 600 ㎎의 양으로 존재한다. 본원에 제공된 활성 제제의 "효과량" 또는 "치료 효과량"이라는 용어는 적어도 목적하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 양으로 정의된다. 상기 주지된 바와 같이, 본 발명은 충혈 완화제 및/또는 항히스타민제의 효과적인 투약량이 NSAID의 정상 투약량으로 투여될 경우 감소될 수 있다는 발견에 기초한다. 필요한 정확한 양은 피험체의 연령, 일반적 증상, 치료될 증상의 위중성, 및 투여될 특정 활성 제제 등에 따라서 피험체 마다 달라질 것이다.

본원에 제공된 바와 같은 활성 제제의 "정상적인 승인된 투약량"이라는 용어는 인간에게 특정 투여 형태로 투여하기 위하여 미국 식품 의약 관리국(United States Food and Drug Administration)에 의해 안전하고 효과적인 것으로 승인된 제제의 양으로 정의된다. 이와 같이 승인된 투약량은 약학 제품에서 발견되는 투약량, 즉 단위 투여형 당 활성 제제의 양이다. 본 발명에서, 승인된 투약량의 비율에 대한 지칭은, 동일한 환자 모집단(예를 들어 성인 집단 또는 소아 집단)에 대해 승인되고, 동일한 투여형(예를 들어, 엘릭시르제, 정제, 캡슐, 당의정, 제어 방출형 등)에 대해 승인된 투약량을 의미한다.

본 발명의 실행시, 당분야의 숙련가는 임의의 처방전 없이 살 수 있는(OTC: over-the-counter) 또는 처방전에 따른 충혈 완화제 및/또는 항히스타민제의 승인된 투여형을 취할 수 있고, 이를 예를 들어 25% 내지 50% 이상 감소시키고, 이를 승인된 양(투약량)의 NSAID와 함께 공동투여하여 부작용을 감소시키면서 비염에 대한 효과적인 완화를 달성한다. 한 실시태양에서, 본 발명은 NSAID의 정상적인 강도의 투여형에 존재하는 양의 약 100%에 상응하는 NSAID의 양에 대하여 충혈 완화제, 기침방지제 또는 항히스타민제중 하나 이상의 승인된 투약량에 존재하는 양의 약 75% 이하 내지 1 % 초과량의 사용이 고려된다. 다른 범위는 약 10% 내지 약 65%이다. 또 다른 범위는 약 30% 내지 약 55%이다. 약 35% 내지 약 50%의 범위가 또한 가능하다.

본 발명은 단일의 또는 다중의 약학 활성 성분(즉, 충혈 완화제, 항히스타민제 및 NSAID)을 포함하는 조성물을 고려한다.

본 발명의 약학 조성물 및 사용 방법에 이용하기 위한 비스테로이드성 소염 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)이 임의의 하기 범주로부터 선택될 수 있다:

(1) 프로피온산 유도체;

(2) 아세트산 유도체;

(3) 페남산 유도체;

(4) 비페닐카복실산 유도체;

(5) 옥시캄(oxicam), 및

(6) 콕스(Cox)-2 저해제

따라서, 본원에서 사용될 경우 "NSAID"라는 용어는 상기 6종의 구조적 범주중 1종내에 속하는 임의의 비스테로이드성 소염 화합물(이의 약학적으로 허용가능한 무독성 염을 포함함)을 의미하고자 한다.

본 발명에서 사용하기 위한 비스테로이드성 소염 약물의 전술된 정의내에 속하는 특정 화합물은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 이들의 화학 구조, 약리학적 활성, 부작용, 정상 투여 범위 등에 대하여서는 다양한 문헌에서 발견될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Physician's Desk Reference], 및 [The Merek Index]을 참조한다.

본원에 사용하기 위한 프로피온산 유도체중, 이부프로펜, 낙스프록센(naxproxen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 서프로펜(suprofen), 펜부펜(fenbufen), 및 플루프로펜(fluprofen)이 구체적으로 고려된다. 아세트산 유도체중, 예시적인 화합물로는 톨메틴(tolmetin) 나트륨, 조메피락(zomepirac), 술린닥(sulindac) 및 인도메타신(indomethacin)이 포함된다. 페남산 유도체중, 예시적인 화합물로는 메페남산 및 메클로페나메이트 나트륨이 포함된다. 본 발명에 사용하기 위한 예시적인 비페닐카복실산 유도체로는 디플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)이 포함된다. 예시적인 옥시캄으로는 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam) 및 이속시캄(isoxicam)이 포함된다. 예시적인 콕스-2 저해제로는 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 멜록시캄(meloxicam), 및 니메설리드(nimesulide)가 포함된다. 본 발명의 예시된 실시태양의 실행에서는, 전술된 비스테로이드성 소염 약물중 이부프로펜이 예시된다.

본 발명의 조성물에서 비스테로이드성 소염 약물의 투여량에 관하여, 구체적인 투약량은 환자의 연령 및 체중, 증후의 위중성, 부작용 등에 따라 달라질 것이고, 인간의 경우, NSAID의 전형적인 효과적인 진통성 양은 약 200 내지 1000 ㎎의 디플루니살, 약 50 내지 200 ㎎의 조메피락 나트륨, 약 100 내지 800 ㎎의 이부프로펜, 더 바람직하게는 600 ㎎의 이부프로펜, 약 250 내지 1000 ㎎의 나프록센, 약 50 내지 200 ㎎의 플루비프로펜, 약 100 내지 400 ㎎의 페노프로겐, 약 20 내지 40 ㎎의 피록시캄, 약 250 내지 500 ㎎의 메파나산, 약 200 내지 800 ㎎의 펜부펜 또는 약 50 내지 100 ㎎의 케토프로펜이지만; 목적하거나 필요에 따라 더 많거나 더 적은 양이 이용될 수 있다.

알러지 또는 감기와 연관된 코에 관한 증후의 치료와 연관되어 사용되는 "항히스타민제"라는 용어는 일반적으로 히스타민 H₁ 수용체 길항물질을 지칭한다. 다수의 화학 물질은 히스타민 H₁ 수용체 길항물질 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 많은 유용한 화합물은 에탄올아민, 에틸렌디아민, 알킬아민, 페노티아진, 또는 피페리딘으로 분류될 수 있다. 대표적인 H₁ 수용체 길항물질로는, 제한되지 않지만, 아스테미졸(astemizole), 아자타딘(azatadine), 아젤라스틴(azelastine), 아크리바스틴(acrivastine), 브롬페니라민(brompheniramine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 클레마스틴(clemastine), 사이클리진(cyclizine), 카레바스틴(carebastine), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 데스카보에톡실로라타딘(descarboethoxyloratadine)(또한 SCH-34117로 공지됨), 데슬로라타딘 독실아민(desloratadine doxylamine), 디메틴덴(dimethindene), 에바스틴(ebastine), 에피나스틴(epinastine), 에플레티리진(efletirizine), 펙소페타딘(fexofenadine), 하이드록시진(hydroxyzine), 케토티펜(ketotifen), 로라타딘(loratadine), 레보카바스틴(levocabastine), 미졸라스틴( mizolastine), 메퀴타진(mequitazine), 미난세린(mianserin), 노베라스틴(noberastine), 메클리진(meclizine), 노라스테미졸(norastemizole), 피쿠마스트(picumast), 피릴아민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 테르페나딘(terfenadine), 트리펠렌아민(tripelennamine), 테멜라스틴(temelastine), 트리메프라진(trimeprazine) 및 트리프롤리딘(triprolidine)이 포함된다. 다른 화합물은, 단리된 기니아 피그 회장의 히스타민에 대한 수축성 반응의 특정 봉쇄를 포함하여, 공지된 방법에 의해 H₁ 수용체에서의 활성을 결정하기 위해 쉽게 평가될 수 있다.

구체적으로 클로르페니라민이 본원에서 고려된다. 클로르페니라민의 일반적인 성인 투여량은 필요에 따라 매 4 내지 6 시간마다 경구적으로 4 ㎎이고, 1일 최대 24 ㎎까지이다. 클로르페니라민의 일반적인 소아 투여량은 매 4 내지 6 시간마다 경구적으로 2 ㎎이고, 1일 최대 12 ㎎까지이다. 바람직한 염은 클로르페니라민 말리에이트이다. 본 발명에 따라서, 일반적인 성인 투여량은 필요에 따라 매 4 내지 6 시간마다 경구적으로 3 ㎎, 또는 추가로 2 ㎎으로 감소될 수 있고, 1일 최대 12 내지 18 ㎎까지이다. 유사하게, 본 발명의 한 실시태양에서, 소아 투여량은 매 4 내지 6 시간마다 경구적으로 1.5 ㎎, 또는 1 ㎎이고, 1일 최대 6 내지 9 ㎎까지이다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 클로르페니라민의 소아 투여량을 NSAID, 예컨대 이부프로펜의 성인 투여량과 조합하는 것을 허용한다.

본 발명의 약학 조성물 및 사용 방법에서 이용하기 위한 충혈 완화제로는, 제한되지 않지만, 의사에페드린(pseudoephedrine), 페닐에페드린, 페닐프로판올아민이 포함된다. 당분야의 숙련가라면 많은 다른 적절한 충혈 완화제 및 이들의 승인된 투여량을 알 것이다.

구체적으로 의사에페드린 및 페닐에페드린이 본원에서 고려된다. 의사에페드린의 일반적인 성인 투약량은 매 4 내지 6 시간마다 60 ㎎이고, 1일 최대 240 ㎎까지이다. 의사에페드린의 일반적인 소아 투약량은, 2 내지 5세의 경우 매 6 시간마다 15 ㎎, 1일 최대 60 ㎎까지이고, 6 내지 12세의 경우 매 6 시간마다 30 ㎎, 1일 최대 120 ㎎까지이다. 이와 같이, 본 발명의 실행의 구체적인 실시태양에서, 성인 투약량은 매 4 내지 6 시간마다 45 ㎎ 또는 30 ㎎으로 감소될 수 있고, 1일 최대 120 내지 180 ㎎이고, 소아 투약량은 매 6 시간마다 약 11 또는 7.5 ㎎으로 감소될 수 있고, 1일 최대 30 내지 45 ㎎이다. 상기로부터, 본 발명은 NSAID의 정상적인 성인 투약량과 함께 2중 소아 투약량을 성인에게 투여함을 고려할 수 있음이 분명하다.

기침방지제는 기침 반사작용을 억제하도록 뇌에서 작용한다. 이러한 기침 억제제는 만성 마른 기침(dry persistent cough)을 완화시키기 위해 사용된다. 가장 흔히 사용되는 약물은 덱스트로메토르판(dextromethorphan)(NMDA 수용체 길항물질), 코데인(codeine) 및 폴코딘(pholcodine)(이는 오피오이드(opioid)임)이다. 그러나, 당분야의 숙련가라면 많은 다른 공지된 통상의 기침방지제가 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 본 발명은 임의적으로 기침방지제의 사용에 관한 것이다. 기침방지제는 승인된 투여량의 75% 이하의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은, 예컨대 정제, 캡슐, 사셰(sachet), 트로키제(trochet) 등의 고체 단일 투여형으로 제형화된다. 전형적으로 고체 화합물은 경구적으로 투여될 것이다.

본 발명의 예시적인 조성물은 고체 투여형, 예컨대 벌크 분말(bulk powder), 정제, 당의정, 펠릿, 캡슐, 사셰, 과립, 및 경구 투여에 적합한 임의의 다른 투여형에 관련된다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위의 목적을 위해, "정제"라는 용어는 정제, 당의정, 또는 경구 투여에 적합한 임의의 다른 고체 투여형을 동일하게 지칭한다.

본 발명의 조성물에 하나 이상의 비-약학적으로 활성인 부형제의 혼입이 또한 고려된다. 이들로는, 제한되지 않지만, 방출 조절제, 희석제, 결합제, 붕해제, 표면 활성제, 유동개선제, 윤활제, 착색제, 코팅재, 계면활성제, 및 고체 투여 제품에 상이한 특성을 부여하는 많은 다른 원료 물질이 포함된다.

방출 조절제는 통상적으로 약학 제형중에 부형제로서 포함된다. 이러한 지속된 방출 제제, 바람직하게는 치환된 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)는 제형으로부터 약학 활성 성분이 지연된 방출을 가능하게 하여, 제형은 환자에게 덜 자주, 예컨대 1일 1회 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 활성 성분이 점진적으로 방출되는 겔 매트릭스의 형성을 허용하는 양으로 존재한다. 추가적으로, 본원에서 고려되는 조성물은 지속된 방출 제제, 바람직하게는 물과 접촉되어 팽윤되는 제제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 다른 셀룰로스 에테르 및 에스테르, 예를 들면 메틸셀룰로스, 메틸에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 전분, 예비겔화된 전분, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 미정질 셀룰로스, 덱스트란 또는 이의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 방출 조절제는 최종 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%, 보다 특별히 최종 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다.

결합제는 분말화된 물질에 응집 성질을 부여하기 위해 사용되는 제제이다. 결합제는 정제 제형에 응집성을 부여하여, 정제가 압착후에도 손상되지 않은 채로 유지될 뿐만 아니라 목적하는 경도 및 크기의 과립의 제형화에 의해 자유 유동 성질이 개선됨을 보장한다. 적합한 결합제 물질로는, 제한되지 않지만, 전분(옥수수 전분 및 예비겔화된 전분을 포함함), 젤라틴, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 솔비톨을 포함함), 폴리에틸렌 글리콜, 밀납, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 알긴산 나트륨, 셀룰로스, 예컨대 미정질 셀룰로스 및 합성 중합체, 예컨대 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.

윤활제는 정제 제조시 다수의 기능을 갖는다. 이들은 다이(die)와 펀치의 표면에 정제 물질의 접착을 방지하고, 입자간 마찰을 감소시키고, 다이 공동으로부터 정제의 배출을 가능하게 하고, 정제 과립화의 유동 속도를 개선시킬 수 있다. 적합한 윤활제의 예로는, 제한되지 않지만, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 활석, 소디움 라우릴 설페이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 혼합물이 포함된다. 일반적으로, 윤활제는 최종 조성물의 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하고, 보다 구체적으로 최종 조성물의 약 0.5 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재한다.

붕해제는 투여후 정제의 붕괴 및 붕해를 가능하게 하기 위해 정제에 첨가되는 물질, 또는 물질의 혼합물이다. 붕해제로 작용하는 물질은 전분, 클레이, 셀룰로스, 얼라인(align), 고무 및 가교결합된 중합체로 화학적으로 분류되었다. 적합한 붕해제의 예로는, 제한되지 않지만, 크로스카멜로스 소디움(crosscarmelose sodium), 소디움 전분 글리콜레이트, 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 콜로이드성 이산화규소, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 알긴산, 구아 고무, 시트러스 펄프, 카복시메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 최종 조성물의 0 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 구체적으로 최종 조성물의 약 0 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다.

유동개선제는 분말 혼합물의 유동 특징을 개선시키는 물질이다. 유동개선제의 예로는, 제한되지 않지만, 콜로이드성 이산화규소, 활석 또는 이의 혼합물이 포함된다. 일반적으로, 유동개선제는 최종 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 보다 구체적으로 최종 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.

흡수제는, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소, 미정질 셀룰로스, 칼슘 실리케이트, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일반적으로, 흡수제는 최종 조성물의 약 0.05% 내지 약 42%, 보다 구체적으로 최종 조성물의 약 0.05% 내지 약 37%의 양으로 존재한다.

원할 경우, 다른 성분, 예컨대 약학 제형에 관습적으로 사용되는 희석제, 안정화제 및 접착방지제가 본 제형에 포함될 수 있다. 선택적인 성분으로는 또한 당분야에 공지된 착색제 및 향미제가 포함된다.

본 발명에 기재된 약학 조성물은 활성 성분을 지속된 방출 방식으로 방출되도록 제형화될 수 있다. 다양한 제형이 이들 성분의 투여형을 위해 고려된다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되는데, 이는 청구된 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다.

실시예

하기 실시태양은 본 발명의 이점을 나타낸다.

공정 효과를 조사하기 위해, 단일체 원형의 소규모 실험실용 회분을 습식 과립화(WG), 롤러 압분(RC), 및 직접 타정(DC)에 의해 제작하였다. 중합체 효과를 조사하기 위해, 상이한 점도 범위(K100LV 및 K4M) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 수준(20 및 25% HPMC)의 매트릭스를 평가하였다. 구체적인 하기 실시예에 사용된 예비혼합물 제조를 위해 표 1을 참조한다.

[표 1a]

실시예에 사용된 예비혼합물 제조

예비혼합물 회분 A: 20% HPMC(100:0 K100LV : K4M )

[표 1b]

예비혼합물 회분 B: 20% HPMC(67:33 K100LV : K4M )

[표 1c]

예비혼합물 회분 C: 20% HPMC(33:67 K100LV : K4M )

[표 1d]

예비혼합물 회분 D: 20% HPMC(0:100 K100LV : K4M )

[표 1e]

예비혼합물 회분 E: 25% HPMC(100:0 K100LV : K4M )

[표 1f]

예비혼합물 회분 F: 25% HPMC(67:33 K100LV : K4M )

[표 1g]

예비혼합물 회분 G: 25% HPMC(33:67 K100LV : K4M )

[표 1h]

예비혼합물 회분 H: 25% HPMC(0:100 K100LV : K4M )

이어서 하기 조성물을 제형화하였다. 예비혼합물 A 내지 H(표 I에서)를 배합하고 각각의 예비혼합물의 부분들을 3가지 제작 공정에 분산시켰다. 직접 타정 예비혼합물을 이산화규소 및 스테아르산과 배합하고 압착하였다(이후 설명되는 바와 같음). 롤러 압분 예비혼합물을 과립화하고 실험실 규모의 장비 상에서 제분한 다음, 과립밖(extragranular) 이산화규소 및 스테아르산과 배합하고 압착하였다. 습식 과립화 예비혼합물을 과립화하고, 건조시키고, 실험실 규모의 장비 상에서 압착한 다음, 과립밖 이산화규소 및 스테아르산과 배합하고 압착하였다.

실시예 1 : 직접 타정 회분 A

실시예 2: 직접 타정 회분 B

실시예 3: 직접 타정 회분 C

실시예 4: 직접 타정 회분 D

실시예 5: 직접 타정 회분 E

실시예 6: 직접 타정 회분 F

실시예 7: 직접 타정 회분 G

실시예 8: 직접 타정 회분 H

실시예 9: 롤러 압분 회분 A

실시예 10: 롤러 압분 회분 B

실시예 11 : 롤러 압분 회분 C

실시예 12: 롤러 압분 회분 D

실시예 13: 롤러 압분 회분 E

실시예 14: 롤러 압분 회분 F

실시예 15: 롤러 압분 회분 G

실시예 16: 롤러 압분 회분 H

실시예 17: 습식 과립화 회분 A

실시예 18: 습식 과립화 회분 B

실시예 19: 습식 과립화 회분 C

실시예 20: 습식 과립화 회분 D

실시예 21 : 습식 과립화 회분 E

실시예 22: 습식 과립화 회분 F

실시예 23: 습식 과립화 회분 G

실시예 24: 습식 과립화 회분 H

특정 실시예의 점도^*를 측정하였고 아래 표 2에 요약하였다. ^*수중 2% 중량/중량 HPMC 용액의 점도, cps

HPMC 실시예에 대한 점도 결과

실시예	K100LV	중량%	K4M	중량%	2% 중량/중량 용액 점도
1, 5, 9, 13, 17, 21	100	1	4000	0	100
2. 6, 10, 14, 18, 22	100	0.67	4000	0.33	411
3. 7, 11, 15, 19, 23	100	0.33	4000	0.67	1414
4. 8, 12, 16, 20, 24	100	0	4000	1	4000

버스트 방출의 양은 이후 제시된 바와 같이 비율로서 표시되고, 이때 분모는 60 내지 720분의 영역중의 선형 방출 속도로부터 계산된다. 도 2 내지 9는 습식 과립, 롤러 압분 및 직접 타정 공정으로 가공된 조성물의 프로필 및 이들의 비교를 도시한다.

도 1은 습식 과립, 롤러 압분 및 직접 타정 공정으로 가공된 조성물에서의 API 방출 및 조성물 점도를 비교 요약한다.

결과: 더 높은 중합체 수준은 더 낮은 방출 속도 및 더 낮은 버스트 약물 방출 수준과 연관되었다. 중합체 수준이 증가함에 따라, API 방출 속도 및 버스트 속도는 이것이 더 강건한 겔 매트릭스를 생성하므로 감소된다.

중합체 점도는 또한 버스트 수준과 강한 연관성을 갖는다. 더 높은 점도 중합체의 비율을 증가시키면 버스트 방출의 양이 증가되고, 이는 HPMC의 수화 속도의 함수이다. 중합체의 이러한 감소된 수화 속도는 겔 매트릭스가 진행되기 이전에 API의 방출을 허용한다.

가공 인자는 버스트 방출에 대해 가장 극적인 효과를 가졌다. 건조 공정은 습식 과립화에 비해 더 낮은 수준의 버스트 방출을 가졌다. 이들 결과는 습식 과립화 공정의 수화/탈수 단계가 버스트 방출의 양을 증가시킴을 제안한다.

결론: BCS 유형 II, 높은 약물 적재 원형의 이러한 세트로부터, 버스트 방출은 더 높은 수준의 HPMC를 사용하고, 더 낮은 점도 중합체 등급을 선택하며, 건식 가공 방법을 사용함으로써 최소화될 수 있음을 알 수 있었다.

Claims

이부프로펜, 미정질 셀룰로스 및 K 등급 HPMC를 포함하는 압착된 층을 하나이상 포함하는 고체 투여 조성물로서, K 등급 HPMC는 압착된 층의 10 내지 30 중량%의 양으로 존재하고, K 등급 HPMC의 2 중량/중량 % 용액의 점도는 100 내지 1414 센티푸아즈(centipoise)이며, 이부프로펜은 습식 과립화를 거치는, 고체 투여 조성물.
이부프로펜, 미정질 셀룰로스 및 K 등급 HPMC를 포함하는 압착된 층을 하나 이상 포함하는 고체 투여 조성물의 제조 방법으로서, K 등급 HPMC는 압착된 층의 10 내지 30 중량%의 양으로 존재하고, K 등급 HPMC의 2 중량/중량 % 용액의 점도는 100 내지 1414 센티푸아즈이며, 이부프로펜은 정제화 전에 습식 과립화에 의해 예비혼합되는, 고체 투여 조성물의 제조 방법.
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