CN102531830B - 顺式-1-卤-2-氯代烯烃及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种顺式-1-卤-2-氯代烯烃化合物，该化合物具有说明书中结构式I。本发明还提供了所述顺式-1-卤-2-氯代烯烃的选择性合成方法及其在多取代芳烃合成、Z-三取代烯烃的制备以及含有Z-三取代烯烃药物中间体和天然产物合成中的应用。在此基础上，本发明人实现了一条新的维生素A合成路线。该发明通过选择性的实现提高了化学反应的原子经济性，操作简单、环境友好，有较好的实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种顺式-1-卤-2-氯代烯烃及其制备方法和应用。
背景技术
多取代烯烃在维生素、前列腺素、昆虫信息素等天然产物以及医药和化工中间体中广泛存在，因此，多取代烯烃的合成是有机化学的重要内容之一，其中，区域和立体选择性地合成多取代烯烃更是一个非常具有挑战性的课题。
现有的多取代烯烃的合成一般包括如下a、b和c三种途径：
尽管维狄希(Wittig)反应和烯烃复分解反应已经较好地用于了某些反式双键的合成，但是对于顺式-二取代烯烃、顺式-三取代或顺式-四取代烯烃仍然无能为力。近年来，国际上发展了一个从1，2-二卤代烯烃出发经过两次交叉偶联反应合成多取代烯烃的方法(途径c)，显然，这为多取代烯烃的合成提供了新思路。
但是，连续交叉偶联反应法的前提是能够提供纯的顺式-1，2-二卤代烯烃或反式1，2-二卤代烯烃。而目前对于1，2-二卤代烯烃的合成主要是通过炔烃亲电卤代反应制备的：
该反应经过类似于卤翁离子中间体，卤离子从反面进攻得到相应的1，2-二卤代烯烃，所以经常得到以反式-1，2-二卤代烯烃为主的混合物。该混合物中顺反异构体极性非常接近，在化学上很难得到有效分离，所以顺式-1，2-二卤代烯烃的选择性合成非常重要。因此，有必要研究顺式-1，2-二卤代烯烃的立体选择性合成的有效方法，从而为含有多取代烯烃结构单元的天然产物和医药中间体的合成提供有效途径。
发明内容
本发明提供了一种顺式-1-卤-2-氯代烯烃(又名：顺式-1-卤-2-氯-2-取代基-乙烯)，该顺式-1-卤-2-氯代烯烃能够为多取代芳烃、Z-三取代烯烃或含有三取代烯烃结构单元的药物中间体和天然产物的合成提供有效途径。
本发明还提供了一种顺式-1-卤-2-氯代烯烃的制备方法，操作简单且环保，能够选择性地得到顺式-1-卤-2-氯代烯烃。
一种顺式-1-卤-2-氯代烯烃，为结构式I所示的化合物：
结构式Ⅰ中，R为苯基、单取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、1-萘基、2-萘基、噻吩基、呋喃基、烯基、苯乙烯基、苄氧亚甲基、烷基或杂原子取代烷基等；
X为氯原子或溴原子；
所述的单取代苯基、二取代苯基或三取代苯基上的取代基为烷基、烷氧基、氟原子、氯原子或溴原子；二取代苯基或三取代苯基上的取代基可以相同也可以不同。
所述的结构式I所示的化合物中三取代烯烃立体化学为顺式，即两个卤原子在双键同侧。
为了达到更好的发明效果，优选：
所述的烯基为C2-C20烯烃基中的一种；
所述的烷基为C1-C20的烷基中的一种；
所述的杂原子取代烷基为N、S、P或O杂原子取代的C1-C20的烷基中的一种；
所述的烷氧基为C1-C20的烷氧基中的一种。
本发明发现：钯催化的质子解反应可以为顺式-1，2-二卤代烯烃提供有效途径，图解如下：
通过研究，本发明发现添加剂即结构式II所示的联烯酯的引入有利于反应的进行。接下来，本发明对该反应的催化剂进行了详细研究，发现醋酸钯给出了最好的效果。然后，对该反应的溶剂和卤离子源等其它条件进行了研究，得到了如下的优化反应条件的顺式-1-卤-2-氯代烯烃的制备方法：
所述的顺式-1-卤-2-氯代烯烃的制备方法，包括步骤：
将醋酸钯和氯化锂溶解在醋酸中，加入结构式III所示的化合物和结构式II所示的联烯酯作为反应体系，在40℃-60℃反应完全后，制得顺式-1-卤-2-氯代烯烃；
本发明中的反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，用现有分析方法如薄层色谱法(TLC)进行跟踪分析，当其中一种原料或多种原料都反应完毕，视为反应的终点即可。
经过试验，为了使反应进行完全，所述的反应时间一般为4小时-6小时。
作为优选：
所述的醋酸钯与结构式III所示的化合物的摩尔比为0.02-0.05∶1。
所述的结构式II所示的联烯酯与结构式III所示的化合物的摩尔比为0.1-0.3∶1，进一步优选为0.2∶1。
所述的氯化锂与结构式III所示的化合物的摩尔比为1-2∶1。
以60℃反应温度为例，图解如下：
所述的顺式-1-卤-2-氯代烯烃可用于制备多取代芳烃、Z-三取代烯烃或含有三取代烯烃结构单元的化合物，如1，2-二羧酸乙酯-4-氯-5，6，7，8-四氢萘等多取代芳烃、(Z)-4-苯基-4-对甲苯基-1-苯基-3-烯基-1-炔等Z-三取代烯烃、维生素A等含有三取代烯烃结构单元的化合物。
本发明还提供了一种利用所述的顺式-1-卤-2-氯代烯烃合成维生素A的方法，包括步骤：
首先将结构式13所示的化合物在有机溶剂中于-78℃与叔丁基锂反应半小时，接着加入无水氯化锌在0℃反应半小时，然后加入四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)催化剂和结构式12所示的2-((1E，3Z)-3-氯-4-溴-1，3-丁二烯基)-1，3，3-三甲基环己烯于20℃-60℃反应8小时-12小时，再加入二甲基锌后于40℃-60℃反应3小时-5小时，最后加入四丁基氟化胺于15℃-38℃搅拌1.5小时-3小时，经后处理制得维生素A；
所述的结构式13所示的化合物可采用市售产品也可采用现有制备方法制备，如可采用de Lera A.R.et.al，Tetrahedron Lett.1992，33，6205中记载的制备方法制备。
所述的结构式12所示的2-((1E，3Z)-3-氯-4-溴-1，3-丁二烯基)-1，3，3-三甲基环己烯属于本发明的顺式-1-卤-2-氯代烯烃，可采用本发明顺式-1-卤-2-氯代烯烃的制备方法制备。
所述的有机溶剂可选用本领域常用的反应体系用有机溶剂，优选为无水四氢呋喃。
所述的叔丁基锂优选以叔丁基锂的戊烷溶液的形式加入，以达到更好的反应效果。
所述的二甲基锌优选以二甲基锌的甲苯溶液的形式加入，以达到更好的反应效果。
所述的四丁基氟化胺优选以四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液的形式加入，以达到更好的反应效果。
本发明具有如下优点：
本发明的顺式-1-卤-2-氯代烯烃的立体化学为顺式，可用于制备多取代芳烃、Z-三取代烯烃或含有顺式-或反式-三取代烯烃结构单元的化合物，为多取代芳烃、Z-三取代烯烃或含有三取代烯烃结构单元的药物中间体和天然产物的合成提供了有效途径。
本发明制备方法，以醋酸钯为催化剂，以结构式II所示的联烯酯为添加剂，就能使炔卤在醋酸介质中发生区域和立体选择性的反应，从而高产率地得到顺式-1-卤-2-氯代烯烃化合物I。因为反应没有反式异构体生成，反应具有几乎100％的原子经济性，同时也避免了传统卤代反应复杂的分离纯化过程，减少了“三废”排放，降低了环境污染，经济效益和社会效益都极为显著，是一种简单高效、环境友好的方法。
具体实施方式
实施例1：
在10mL的圆底烧瓶中加入氯化锂(26mg，0.6mmol)和醋酸钯(5.6mg，0.025mmol)，加入1mL醋酸溶解，接着加入苯乙炔氯(73mg，0.5mmol)和结构式II所示的联烯酯(17.4mg，0.1mmol)。反应体系在60℃反应5小时后加5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL)萃取三次。有机相合并后用碳酸氢钠溶液洗和饱和食盐水洗后得到的有机层经无水硫酸钠干燥，再旋转蒸发除去溶剂，然后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚)得到顺式-1，2-二氯苯乙烯71mg(产率：82％)，为无色液体。
无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.70(s，1H)，7.38-7.40(m，3H)，7.53-7.55(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ116.1，126.6(2C)，128.7(2C)，129.5，135.6，135.8；MS(EI，m/z)：176(8)，174(60)，172(M+，90)，139(28)，137(M+-35Cl，100)。表明无色液体为结构式3a所示的顺-1，2-二氯-2-苯乙烯。
实施例2：
除用0.01mmol的醋酸钯代替实施例1中0.025mmol的醋酸钯做催化剂外，其余操作步骤同实施例1，得到顺式-1，2-二氯苯乙烯，产率81％，产物表征数据同实施例1。
实施例3：
除了用4-氟苯乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：68％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.65(s，1H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.54(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ115.7(d，J＝21.9Hz，2C)，115.9(d，J＝1.6Hz，1C)，128.5(d，J＝8.4Hz，2C)，132.0(d，J＝3.3Hz，1C)，134.6，162.8(d，J＝248.6Hz，1C)；MS(EI，m/z)：194(6)，192(38)，190(M+，58)，157(32)，155(M+-35Cl，100)。表明无色液体为结构式3b所示的顺式-1，2-二氯-2-对氟苯乙烯。
实施例4：
除了用4-氯苯乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：82％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.70(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ116.6，127.8(2C)，128.8(2C)，134.2，134.6，135.5；MS(EI，m/z)：210(20)，208(70)，206(M+，75)，175(10)，173(60)，171(M+-35Cl，100)，138(24)，136(75)。表明无色液体为结构式3c所示的顺式-1，2-二氯-2-对氯苯乙烯。
实施例5：
除了用2，5-二氯苯乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：90％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.52(s，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ120.6，127.3，130.0，130.9，131.9，133.8，134.1，136.2；MS(EI，m/z)：244(38)，242(80)，240(M+，65)，209(28)，207(90)，205(M+-35Cl，100)，174(10)，172(60)，170(94)；Anal.Calcd.forC8H4Cl4，HRMS：Cacl.239.9067，Found：239.9065。表明无色液体为结构式3d所示的顺式-1，2-二氯-2-(2′，5′-二氯代苯)基乙烯。
实施例6：
除了用4-溴苯乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：73％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.71(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ116.7，123.7，128.0(2C)，131.8(2C)，134.7(2C)；MS(EI，m/z)：254(44)，252(100)，250(M+，65)，138(22)，136(72)。表明无色液体为结构式3e所示的顺式-1，2-二氯-2-对溴苯乙烯。
实施例7：
除了用4-甲基苯乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：85％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.38(s，3H)，6.66(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ21.2，115.2，126.5(2C)，129.3(2C)，133.0，135.7，139.6；MS(EI，m/z)：190.0(7)，188.0(50)，186.0(M+，79)，153(27)，151(M+-35Cl，80)。表明无色液体为结构式3f所示的顺式-1，2-二氯-2-对甲基苯乙烯。
实施例8：
除了用4-异丙基苯乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：80％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27(d，J＝7.2Hz，6H)，2.90-2.97(m，1H)，6.66(s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ23.8(2C)，33.9，115.1，126.6(2C)，126.7(2C)，133.3，135.7，150.5；MS(EI，m/z)：216(25)，214(M+，40)，201(60)，199(M+-CH3，80)，165(5)，163(80)。表明无色液体为结构式3g所示的顺式-1，2-二氯-2-对异丙基苯乙烯。
实施例9：
除了用4-甲氧基苯乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：81％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.84(s，3H)，6.59(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ55.4，114.0(2C)，114.2，128.0(2C)，128.3，135.4，160.5；MS(EI，m/z)：206(3)，204(24)，202(M+，39)，169(29)，167(M+-35Cl，100)。表明无色液体为结构式3h所示的顺式-1，2-二氯-2-对甲氧基苯乙烯
实施例10：
除了用3，4-二甲氧基苯乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：72％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，6.60(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ60.0(2C)，109.7，110.8，114.5，119.5，128.6，135.4，148.8，150.1；MS(EI，m/z)：236(10)，234(62)，232(M+，100)，199(6)，197(M+-35Cl，18)。表明无色液体为结构式3i所示的顺式-1，2-二氯-2-(3′，4′-二甲氧基取代苯)基乙烯。
实施例11：
除了用2-噻吩基乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：77％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.74(s，1H)，7.01-7.04(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ114.6，126.5，126.7，127.5，129.3，138.7；MS(EI，m/z)：182(7)，180(35)，178(M+，53)。表明无色液体为结构式3j所示的顺式-1，2-二氯-2-(2′-噻吩)基乙烯。
实施例12：
除了用3-苄氧基丙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：71％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.16(s，2H)，4.56(s，2H)，6.50(s，1H)，7.32-7.40(m，5H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ71.5，72.3，117.4，127.9(2C)，128.1，128.6(2C)，133.3，137.1；Anal.Calcd.for C10H10Cl2O，HRMS(ESI)：Cacl.216.0109，Found：216.0105。表明无色液体为结构式3k所示的顺式-1，2-二氯-3-苄氧基丙烯。
实施例13：
除了用2-环己烯基乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：61％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.57-1.60(m，2H)，1.67-1.71(m，2H)，2.18-2.20(m，4H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ21.7，22.4，25.7，25.9，113.7，130.2，131.6，137.5；MS(EI，m/z)：180(6)，178(35)，176(M+，50)，143(38)，141(M+-35Cl，100).表明无色液体为结构式3l所示的顺式-1，2-二氯-2-环己烯基乙烯。
实施例14：
除了用反-苯乙烯基乙炔基氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：51％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.51(s，1H)，6.79(t，J＝15.2Hz，1H)，7.05(d，J＝15.2Hz，1H)，7.30-7.39(m，3H)，7.44-7.46(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ118.7，122.9，127.0(2C)，128.6，128.9(2C)，132.9，135.2，135.8；Anal.Calcd.for C10H8Cl2，HRMS(ESI)：Cacl.198.0003，Found：198.0004。表明无色液体为结构式3m所示的顺式-1，2-二氯-2-反式苯乙烯基乙烯。
实施例15：
除了用2-萘基乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：83％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.84(s，1H)，7.54-7.56(m，2H)，7.59-7.62(m，1H)，7.83-7.88(m，3H)，8.04(s，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ116.4，123.6，126.5，126.9，127.1，127.7，128.4，128.5，132.9，133.0，133.5，135.8；MS(EI，m/z)：226(2)，224(12)，222(M+，20)，189(35)，187(M+-35Cl，100)。表明无色液体为结构式3n所示的顺式-1，2-二氯-2-(2′-萘基)乙烯。
实施例16：
除了用1-萘基乙炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：80％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.59(s，1H)，7.46-7.61(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.92(t，J＝7.2Hz，2H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ118.9，125.1(2C)，126.5，127.0，127.7，128.5，130.4，131.0，133.7，133.8，134.0；MS(EI，m/z)：226(5)，224(31)，222(M+，49)，189(33)，187(M+-35Cl，100)。表明无色液体为结构式3o所示的顺式-1，2-二氯-2-(1′-萘基)乙烯。
实施例17：
除了用1-葵炔氯替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：80％，产物：无色液体，Z/E＝11/1。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.89(t，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.30(m，10H)，1.54-1.58(m，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，6.14(s，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.1，22.6，27.1，28.5，29.1，29.2，31.8，37.6，113.2，137.7。表明无色液体为结构式3p所示的顺式-1，2-二氯-2-正辛基乙烯。
实施例18：
除了用环己烯基乙炔溴替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：72％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.58-1.60(m，2H)，1.68-1.71(m，2H)，2.14-2.16(m，2H)，2.20-2.22(m，2H)，6.40(t，J＝4.0Hz，1H)，6.53(s，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ21.7，22.4，25.8，26.1，103.1，130.6，132.5，140.2；MS(EI，m/z)：224(8)，222(44)，220(M+，34)，187(23)，181(M+-35Cl，16)。表明无色液体为结构式3q所示的顺式-1-溴-2-氯-2-环己烯基乙烯。
实施例19：
除了用苯乙炔溴替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：80％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.89(s，1H)，7.38-7.41(m，3H)，7.54-7.57(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ105.3，126.7(2C)，128.7(2C)，129.5，136.5，138.5；MS(EI，m/z)：220(25)，218(100)，216(M+，84)，183(38)，181(M+-35Cl，36)。表明无色液体为结构式3r所示的顺式-1-溴-2-氯苯乙烯。
实施例20：
除了用对氟苯乙炔溴替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：76％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.83(s，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.51-7.55(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ105.1(d，J＝1.6Hz，2C)，115.7(d，J＝21.8Hz，1C)，128.6(d，J＝8.4Hz，2C)，132.7，134.6，163.6(d，J＝248.6Hz，1C)；MS(EI，m/z)：238(22)，236(88)，234(M+，70)，201(39)，199(M+-35Cl，41)。表明无色液体为结构式3s所示的顺式-1-溴-2-氯-2-对氟苯乙烯。
实施例21：
除了用对甲基苯乙炔溴替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：81％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.38(s，3H)，6.83(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ21.2，104.2，126.5(2C)，129.2(2C)，133.7，138.5，139.6；MS(EI，m/z)：229(22)，227(100)，225(M+，79)，192(39)，190(M+-35Cl，35)。表明无色液体为结构式3t所示的顺式-1-溴-2-氯-2-对甲基苯乙烯。
实施例22：
除了用3，4-二甲氧基苯乙炔溴替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：77％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，6.76(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ59.9(2C)，103.6，109.8，110.8，119.7，129.4，138.2，148.8，150.1；MS(EI，m/z)：280(25)，278(100)，276(M+，80)，263(34)，261(M+-35Cl，28)。表明无色液体为结构式3u所示的顺式-1-溴-2-氯-2-(3′，4′-二甲氧基苯)-乙烯。
实施例23：
除了用对氯苯乙炔溴替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：85％，产物：无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.89(s，1H)，7.35(d，J＝6.8Hz，2H)，7.48(d，J＝6.8Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ105.8，127.9(2C)，128.8(2C)，135.0，135.5，137.4；MS(EI，m/z)：254(30)，252(70)，250(M+，44)，219(9)，217(38)，214(M+-35Cl，30)，138(32)，136(M+-35Cl-79Br，100)。表明无色液体为结构式3v所示的顺式-1-溴-2-氯-2-对氯苯乙烯。
应用例1、多取代苯环-四氢萘骨架的合成
从1，2-二卤代-1，3-二烯出发，结合Diels-Alder反应及芳构化反应可以顺利地合成多取代芳烃骨架。
例如，从实施例13制备的结构式3l所示的化合物出发，加入2-丁炔酸二乙酯在二甲苯中回流2小时，结构式3l所示的化合物与2-丁炔酸二乙酯的摩尔比为1∶1.1，就顺利地得到了化合物4。这说明1，2-二卤代-1，3-二烯可以作为一种新的Diels-Alder反应双烯体。
具体操作步骤如下：
在25mL的反应瓶中加入结构式3l所示的化合物(84mg，0.5mmol)和2-丁炔酸二乙酯(93.5mg，0.55mmol)，用1mL二甲苯溶解。反应体系在120℃反应8小时，冷却，直接旋转蒸发除去溶剂，然后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)得到103mg(产率：66％)化合物4，为无色液体。无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.33-1.38(m，6H)，1.75-1.81(m，4H)，2.72-2.75(m，2H)，2.78-2.81(m，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，7.83(s，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.1，14.2，21.9，22.0，26.7，28.0，61.5，61.6，125.9，127.7，134.3，135.5，136.6，140.7，164.7，168.8；Anal.Calcd.for C16H19ClO4，HRMS(ESI)：Cacl.310.0972，Found：310.0970。表明该无色液体为结构式4所示的1，2-二羧酸乙酯-4-氯-5，6，7，8-四氢萘。
应用例2、Z-三取代烯烃的选择性合成
通过对反应条件的细微调控可以实现C-Cl和C-Br化学键反应活性的区别，从而实现其与金属试剂(R1M)偶联的选择性，接着通过第二次偶联(R2M)反应就可以合成Z-三取代烯烃，图解如下：
对此进行研究发现，通过简单的优化，实施例18制备的结构式3q所示的化合物中的碳-溴键和碳-氯键可以在Pd(PPh3)2Cl2(5mol％)和CuI(15mol％)存在下实现碳-溴键的选择性偶联以81％的产率得到化合物5，进一步的铃木偶联反应可以以良好的产率得到Z-三取代烯烃6，其产物中的双键和三键可以进一步转化成其它官能团。
反应条件：a＝苯乙炔，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N，甲苯80℃；b＝Pd(OAc)2，PPh3，p-Me-C6H4B(OH)2(对甲基苯硼酸)，Cs2CO3，1，4-二氧六烷，90℃。
具体操作步骤如下：
在25mL的反应瓶中加入结构式3q所示的化合物(103mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(16.6mg，0.05mmol)，CuI(14.5mg，0.075mmol)和Et3N(0.17mL，1.5mmol)，苯乙炔(0.16mL，1.0mmol)，加1mL甲苯溶解。反应体系在80℃反应10小时，加5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL)萃取三次。有机相合并后用碳酸氢钠溶液洗和饱和食盐水洗后得到的有机层经无水硫酸钠干燥，再旋转蒸发除去溶剂，然后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚)得到97mg(产率：81％)化合物5，为无色液体。该无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.48(s，1H)，7.36-7.38(m，3H)，7.40-7.42(m，3H)，7.55-7.57(m，2H)，7.67-7.69(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ86.1，97.9，107.1，123.0，126.3(2C)，128.4(2C)，128.5(2C)，128.6，129.6，131.7(2C)，136.6，143.9；MS(EI，m/z)：240(25)，238(M+，71)，203(M+-35Cl，55)，101(28)；Anal.Calcd.for C16H11Cl，HRMS(EI)：Cacl.238.0549，Found：238.0549。表明该无色液体为结构式5所示化合物。
在25mL的反应瓶中加入化合物5(120mg，0.5mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)，PPh3(52.4mg，0.2mmol)，CsC2O3(448mg，1.5mmol)和对甲基苯硼酸(136mg，1.0mmol)，加1mL1，4-二氧六烷溶解。反应体系在90℃反应10小时，加5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL)萃取三次。有机相合并后用碳酸氢钠溶液洗和饱和食盐水洗，得到的有机层经无水硫酸钠干燥，再旋转蒸发除去溶剂，然后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚)得到103mg(产率：70％)化合物6，为无色液体。该无色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.43(s，3H)，6.19(s，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.30(m，3H)，7.31-7.34(m，7H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ21.4，89.3，93.5，106.6，123.7，127.9，128.1(2C)，128.2(5C)，128.4(2C)，130.1(2C)，131.4(2C)，136.2，138.1，141.8，152.6；Anal.Calcd.for C23H18，HRMS(ESI)：Cacl.294.1409，Found：294.1403。表明该无色液体为结构式6所示的(Z)-4-苯基-4-对甲苯基-1-苯基-3-烯基-1-炔。
应用例3、本发明在含有三取代烯烃的医药中间体或天然产物合成的运用-一个新的维生素A的合成方法。
Z-三取代烯烃在具有生理活性的天然产物或医药中间体中广泛存在。例如，具有抗癌活性的天然产物7(对KB3.1细胞，IC50为40pg/mL)和天然产物8(对KB细胞，IC50为10pg/mL)其关键的结构单元就是两个Z-三取代烯烃。具有多种生理功能的维生素A同样含有多个Z-三取代烯烃片断。此外，具有4个Z-三取代烯烃结构单元的大环内酯类天然产物9是调控细胞周期，抑制树突状细胞免疫应答的外分泌型细胞毒素，可以作为一种新型免疫抑制剂。最近发现的具有抗癌药物活性的天然产物10其合成的难点也是在于构建其多个Z-三取代烯烃结构单元。这一结构单元也在大环内酯类抗生素米尔贝霉素β3等天然产物和药物中间体中广泛存在。
众所周知，随着人们对健康的日益重视，社会对维生素A的需求量越来越大，原有的分离提取技术已经远远满足不了人类的需求。因此，简单有效地合成维生素A成了一个迫切的任务，显然，它不仅具有良好的经济效益，更具有重要的社会效益，所以，选取维生素A为目标对本发明在药物中间体和天然产物合成中的运用进行了研究。从炔溴化合物11出发运用本发明得到顺式1-溴-2-氯烯烃化合物12，再经过两次交叉偶联反应并脱除保护基就得到了维生素A，显然这为维生素A的合成提供了一条新的合成路线，有利于维生素A下一代合成工艺的开发。图解如下：
具体实施步骤如下：
除了用化合物11替代实施例1中的苯乙炔氯之外，其余操作步骤同实施例1，产率：60％，产物：淡黄色液体。淡黄色液体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.02(s，6H)，1.45-1.48(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.69(s，3H)，1.99-2.02(m，2H)，6.09(d，J＝17.2Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.66(d，J＝17.2Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ19.1，21.7，28.3(2C)，33.0，34.2，39.4，106.2，127.6，131.2，132.7，136.5，138.1；Anal.Calcd.forC13H18BrCl，HRMS(ESI)：Cacl.288.0280，Found：288.0281。表明该淡黄色液体为结构式12所示的2-((1E，3Z)-3-氯-4-溴-1，3-丁二烯基)-1，3，3-三甲基环己烯。
在25mL的反应瓶中加入化合物13(203mg，0.6mmol)，用1mL无水四氢呋喃溶解，在-78℃加入1.5mol/L(M)的叔丁基锂戊烷溶液1.2mL，反应半小时后加入无水氯化锌(96mg)，接着在0℃反应半小时后加入化合物12(145mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.0025mmol)，反应体系在室温反应10小时。然后在反应体系中加入1.0M的二甲基锌的甲苯溶液0.5mL，反应体系在50℃反应3小时后加入四丁基氟化胺1.0M的四氢呋喃溶液0.7mL，反应体系室温搅拌2小时后冷却，加5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL)萃取三次。有机相合并后相继用氯化铵溶液和饱和食盐水洗，得到的有机层经无水硫酸钠干燥，再旋转蒸发除去溶剂，然后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到91mg(产率：64％)维生素A，为无色液体。该无色液体的1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.05(s，6H)，1.41-1.53(m，2H)，1.52-1.65(m，2H)，1.72(s，3H)，1.89(s，3H)，1.98(s，3H)，2.01(t，J＝6.0Hz，2H)，4.31(d，J＝6.8Hz，2H)，5.69(t，J＝6.8Hz，1H)，6.10(d，J＝16.0Hz，1H)，6.14(d，J＝11.2Hz，1H)，6.17(d，J＝16.0Hz，1H)，6.29(d，J＝15.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝15.2，11.0Hz，1H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.7，12.8，19.2，21.7，28.9，33.1，34.2，39.6，59.5，125.3，126.8，129.4，129.9，130.1，136.4，136.4，136.9，137.6，137.8；表明该无色液体为维生素A。
综上所述，本发明利用钯催化的质子解反应实现了一条从炔卤出发选择性制备顺式-1-卤-2-氯烯烃的合成路线。该顺式-1-卤-2-氯烯烃化合物结合Diels-Alder反应可以顺利合成多取代芳烃。更重要的是，通过交叉偶联反应，该顺式-1-卤-2-氯烯烃化合物可以转变成有机合成上较难合成的Z-三取代烯烃片断，从而为含有三取代烯烃结构单元的药物中间体和天然产物提供了有效途径。在此基础上，我们发现了一个新的维生素A合成方法，为发展其下一代合成工艺提供了技术支持。
Claims (3)
1.一种顺式-1-卤-2-氯代烯烃的制备方法，包括步骤：
将醋酸钯和氯化锂溶解在醋酸中，加入结构式III所示的化合物和结构式II所示的联烯酯作为反应体系，在40℃-60℃反应完全后，经后处理制得结构式如Ⅰ所述的顺式-1-卤-2-氯代烯烃；
Ⅰ，式Ⅰ中，R为苯基、单取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、1-萘基、2-萘基、噻吩基、呋喃基、烯基、苄氧亚甲基、烷基或杂原子取代烷基；X为氯原子或溴原子；
所述的单取代苯基、二取代苯基或三取代苯基上的取代基为烷基、烷氧基、氟原子、氯原子或溴原子；二取代苯基或三取代苯基上的取代基相同或不同；
所述的烯基为C2-C20烯烃基中的一种；
所述的烷基为C1-C20的烷基中的一种；
所述的杂原子取代烷基为N、S、P或O杂原子取代的C1-C20的烷基中的一种；
所述的烷氧基为C1-C20的烷氧基中的一种；
式II中的Bn为苄基；
2.根据权利要求1所述的顺式-1-卤-2-氯代烯烃的制备方法，其特征在于，所述的醋酸钯、结构式II所示的联烯酯、氯化锂与结构式III所示的化合物的摩尔比为0.02-0.05:0.1-0.3:1-2:1。
3.根据权利要求1所述的顺式-1-卤-2-氯代烯烃的制备方法，其特征在于，在60℃反应。
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