CN104592019B - 制备(e)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了制备(E)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2,4‑己二烯基乙酸酯的简单且有效的方法。更具体地，提供了制备(E)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2,4‑己二烯基乙酸酯的方法，其包括步骤：将2‑异丙烯基‑5‑甲基‑4‑己烯酸(1)异构化成(E)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2,4‑己二烯酸(2)，将由此形成的(E)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2,4‑己二烯酸(2)还原成(E)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2,4‑己二烯醇(3)，并且将由此形成的(E)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2,4‑己二烯醇(3)乙酰化成(E)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2,4‑己二烯基乙酸酯(4)，

Description

制备(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯的方法
发明背景
1.发明领域
本发明涉及制备(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯的方法， 其中(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯是例如属于粉蚧科的大 洋臀纹粉蚧(Planococcus minor)(通用名称：大洋臀纹粉蚧(passionvine mealybug))的性信息素。
2.相关技术描述
昆虫的性信息素各自是生物活性物质，其通常由雌性个体释放并 具有吸引雄性个体的功能。它们即使是少量也呈现出高的吸引活性。 性信息素已经被广泛用作预测虫害出现或确认虫害地理分布(侵入特 定区域)的手段，或者用作控制虫害的手段。控制虫害的手段包括大量 诱捕法、引诱杀灭或吸引杀灭、引诱感染或吸引感染、以及交配干扰， 在实际用途中已经广泛提供上述手段。为了利用性信息素，以低成本 生产必要量的每种合成的性信息素对于基础研究及对于应用而言是必 要的。
大洋臀纹粉蚧(Planococcus minor)(通用名称：大洋臀纹粉蚧 (passionvinemealybug)，在下文中将缩写为“PVMB”)也称为太平洋粉 蚧或番石榴粉蚧。其是经济上重要的害虫，因为其在地理上广泛分布 于温带和热带并对许多农作物产生破坏。Ho等人离析了这种害虫的性 信息素并确定其为(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯(J.Chem.Ecol.,33,1986-1996(2007))。
已知性信息素的活性不仅很大程度上受碳骨架的影响，而且还很 大程度上受双键位置或关于其结构的几何形状的影响。实际上，Ho等 人的上述文章报道了对于PVMB的信息素，(Z)-2-异丙基-5-甲基-2,4- 己二烯基乙酸酯(其为几何异构体)抑制所述活性。为了基础生物研究 或农业研究以及为了提供应用或实际用途，应供给足量的合成的信息 素。因此，迫切需要开发高效且高选择性的制备方法，其中异构体副 产物的量小至不需要纯化。
Ho等人已报道了PVMB的性信息素的合成。根据所报道的合成， 通过使3-甲基-2-氧代丁酸乙酯分别经历包括Wittig反应、还原反应和 酯化反应的三个步骤以获得所期望的产物和(Z)-2-异丙基-5-甲基-2,4- 己二烯基乙酸酯(其为所期望的产物的几何异构体)的几何异构体混合 物；并通过高效液相色谱法(HPLC)将所期望的产物从几何异构体混合物中分离，从而获得所期望的产物(J.Chem.Ecol.,33,1986-1996 (2007))。
Millar等人已报道了不含几何异构体的PVMB的性信息素的合 成，通过从炔丙醇化合物开始并使用作为关键反应的异丙基溴化镁的 加成反应以形成三取代的烯烃(Tetrahedron Letters,49,315-317 (2008))。
发明概述
然而，在J.Chem.Ecol.,33,1986-1996(2007)所述的方法中，在 Wittig反应之后中间体具有1.3:1的几何异构体比例，并且将该几何异 构体与最终产物分离。由于主产物是非天然的异构体，因此从选择性 和产率的观点来看，该方法不能被认为是优异的。
Tetrahedron Letters,49,315-317(2008)中所述的方法的优异之处 在于可以选择性地获得几何异构体，但其远非工业合成方法，因为昂 贵的贵金属催化剂用于合成中间体，或者使用硅胶快速色谱法离析或 纯化中间体。
因此，鉴于选择性或者用于离析或纯化中间体或所期望产物的手 段，认为非常难以工业制备足量的合成信息素。
本发明人认为如果可以合成(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸，则 可以通过(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸的还原和后续乙酰化来工 业制备(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯，即PVMB的性信息 素。此外，他们还预期可以合成(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸，因 为其与可相对容易合成的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(薰衣草酸)有异 构体关系。此外，作为所期望产物的中间体，(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4- 己二烯酸具有1-位羰基(C＝O)、2-位三取代的双键(碳-碳双键C＝C)和 4-位三取代的双键的共轭结构，从而预期其比其他异构体更稳定。本 文所用的术语“双键”意指碳-碳双键，除非另外特别规定。
已知不饱和羰基化合物的双键的位置异构化反应和几何异构化反 应在诸如酸性、碱性或自由基条件的多种条件下进行，特别地，由具 有未与羰基共轭的双键的化合物异构化成具有与羰基共轭的双键的化 合物是积极有利的并且平稳地进行。
由于考虑到用作起始材料的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(下式(1)) 异构化成2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(下式(2))，本发明人推测，有 必要将作为β,γ-不饱和羧酸的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(下式(1))的 异丙烯基的双键转移至与羰基的共轭侧，以异构化成作为α,β-不饱和 羧酸的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(下式(h))；并且还有必要转移α,β- 不饱和羧酸的异亚丙基的双键，以异构化成作为另一α,β-不饱和羧酸 的2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(下式(j)和(k))。换言之，双键的转移 必须连续发生两次。
总之，当可存在各自在不同位置具有双键的多种位置异构体、及 其各自具有(E)-双键或(Z)-双键的几何异构体、或通过可能在酸性条件 下特别发生的环化而形成的环状异构体时，推测双键的异构化反应形 成这些异构体的复杂混合物，使得纯化或离析变得困难。
下文示出在双键的位置方面不同的理论上可能的异构体及其几何 异构体。
鉴于前述内容，完成本发明。本发明的目的是提供用于制备(E)-2- 异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯的简单且有效的方法，从而供给足 量的PVMB的合成信息素，其对于在生物研究、农业活性测试或者实 践应用或用途等中使用而言是有必要的。
本发明人已进行了广泛的研究。因此，已发现2-异丙烯基-5-甲基 -4-己烯酸在特定条件下的异构化可提供包含(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4- 己二烯酸的羧酸异构体混合物，并且可以通过重结晶从该羧酸异构体 混合物中选择性分离或纯化所期望的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯 酸。还发现通过(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸的还原和后续乙酰化 可工业制备作为PVMB的性信息素的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯 基乙酸酯，从而完成本发明。
在本发明的一个方式中，提供了用于制备(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4- 己二烯基乙酸酯的方法，其包括如下步骤：将式(1)表示的2-异丙烯基 -5-甲基-4-己烯酸异构化成式(2)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二 烯酸，将(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)还原成式(3)表示的(E)-2- 异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇，以及将(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯 醇(3)乙酰化成式(4)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯。
其中Ac表示乙酰基。
根据本发明，通过使用相对容易合成的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯 酸作为起始材料，提供了用于选择性且有效地合成(E)-2-异丙基-5-甲 基-2,4-己二烯基乙酸酯的工业制备方法。
优选实施方案详述
下文将具体描述本发明的实施方案，但本发明不限于这些实施方 案或受其限制。
起始材料为由下式(1)表示的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸。
可使用已知的方法，例如“The Total Synthesis of Natural Products”，ApSimon编辑,Vol.7,317-320,JOHN WILLEY & SONS, (1988)中所述的方法，或其中所引用的文献中所述的方法，合成2-异 丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)。实例包括使2-甲基-3-丁烯-2-基千里酸酯 在碱性条件下进行克莱森型排列以获得2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸的方法(Matsui等人,Agric.,Biol.Chem.,Vol.32,1246-1249(1968))，以 及用异戊二烯基卤化物(1-卤代-3-甲基-2-丁烯)烷基化千里酸酯的烯醇 化物以获得2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯的方法。
接下来，将描述2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)异构化成(E)-2-异 丙基-5-甲基-24-己二烯酸(2)的步骤。
根据本发明，异构化反应(关于双键位置的异构化反应)产生例如 以下异构体的混合物。
该异构化反应在多种已知的反应条件下实施，例如酸性、碱性或 自由基条件。在使用碱的碱性条件下的异构化反应是特别优选的。
用于异构化反应的碱的实例包括：醇盐类(优选金属醇盐类，更优 选碱金属醇盐类)，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇 锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔 戊醇钾；氢氧化物盐类(优选金属氢氧化物类，更优选碱金属氢氧化物 类或碱土金属氢氧化物类)，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢 氧化钡；碳酸盐类或碳酸氢盐类(优选碱金属碳酸盐类或碱金属碳酸氢 盐类)，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；有机金属试剂类， 例如甲基锂、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁，以及二甲基亚砜的钠盐 (dimsylsodium)；金属氨基化合物类，例如二异丙基氨基锂、六甲基二 硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠和二环己基氨基锂；金属氢化物类， 例如氢化钠、氢化钾和氢化钙；以及有机碱类，例如三乙胺、二异丙 基乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲 基氨基吡啶、喹啉、吡咯烷、哌啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吗啉 和哌嗪。所述碱可以单独使用或以任何混合物形式使用。可以考虑底 物的类型、反应性或选择性来选择碱。在这些碱中，醇盐类是特别优 选的。
用于异构化反应的碱的量根据底物或碱的类型而不同。每摩尔的 用作底物的羧酸化合物，上述碱的量优选为0.001mol至大量过量(例 如2mol至500mol)，更优选为0.1mol至少量过量(例如大于1mol， 但不大于1.5mol)。当反应以足够快的速率进行时，从经济观点而言， 所述量优选小于化学计量(1mol)，更优选为催化量(例如0.5mol以下， 或0.001mol至0.5mol)。
用于异构化反应的溶剂的实例包括：水；醇类，例如甲醇、乙醇、 异丙醇、叔丁醇、苄醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、二乙二醇单甲醚 和三乙二醇单甲醚；醚类，例如二乙醚、二正丁基醚、四氢呋喃和1,4- 二噁烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；质子惰性极性溶剂类，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑烷 酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺(HMPA)；以及腈类， 例如乙腈和丙腈。所述溶剂可以单独使用或以任何混合物形式使用。
为了在一锅中将作为底物的羧酸转化成所期望的羧酸，优选选择 水性溶剂。可以选择含水的溶剂，或可以在异构化之后添加水。水和 醇的组合，特别地，水和叔醇的组合是特别优选的。对于碱和溶剂的 选择，在含水的溶剂中使用醇盐作为碱的反应和在含醇的溶剂中使用 氢氧化物盐作为碱的反应被认为是反应系统中相似的条件。
在异构化反应中的反应温度优选为-78℃至溶剂的沸点，更优选 -10℃至100℃。可以合意地选择反应时间。优选通过用气相色谱法(GC) 或薄层色谱法(TLC)监测反应的进程来优化反应时间。5分钟至240小 时的反应时间通常是优选的。
推测反应不总是以所期望的方向进行，并且由此获得的反应产物 根据反应条件可能是异构体的平衡混合物。因此，优选从上述碱、溶 剂和反应条件中选择合适的碱、溶剂和反应条件，以最大化所期望的 (E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)及其(Z)异构体(j)之和与其他可能 的异构体的比，后者在稍后描述的双键的几何异构化中可转化成相应的(E)异构体。所期望的转化可以在一锅中实施，或者可以将通过异构 化反应获得的异构体混合物提供给另一异构化反应。在将特定的异构 体从通过异构化反应而获得的异构体混合物中分离之后，可以将剩余 的异构体混合物再次提供给另一异构化反应，以用于再循环。当在碱 性条件下合成起始材料2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸时，可以使所得产 物在系统中进行异构化反应，而不进行分离或离析。
在本发明中，若有必要，在将特定的异构体从通过异构化反应而 获得的异构体混合物中分离之后，可以使剩余的异构体混合物按照如 下再次进行另一异构化反应(双键的几何异构化反应)。
这种再异构化反应可以在多种已知的反应条件下实施，例如酸性、 碱性(包括在上述的双键的位置异构化反应中使用的碱)或自由基条 件。例如，使用以下物质作为反应试剂的异构化反应是优选的：硫属 元素如硫、硒或碲或其化合物；或含诸如钌、铱、钯或铑的过渡金属 元素的化合物。从反应效率、反应试剂成本和可用性的观点，使用硫 试剂的异构化反应是特别优选的。
通常使用硫试剂，并且在任选的冷却或加热下，于溶剂中或不存 在溶剂的情况中实现反应。
硫试剂的实例包括元素硫；无机硫化合物或其盐，例如硫化氢和 硫氰酸；以及有机硫化合物或其盐，例如甲硫醇、乙硫醇、丁硫醇、 苯硫酚、硫代硫酸、硫代乙酸、巯基乙酸、3-巯基丙酸、二苯硫醚、 二苯二硫醚、丁二烯砜、硫代乙酰胺和茴香硫醚。硫试剂可以单独使 用或以任何混合物形式使用，并且可以考虑底物的类型、反应性或选 择性而进行选择。
可以使硫试剂与下列物质共存：卤素；偶氮化合物，例如偶氮异 丁腈、二甲基偶氮双(异丁酸)、或偶氮双(环己甲腈)；过氧化物，例如 过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、叔丁基氢过氧化物、 或甲基乙基酮过氧化物；或者自由基引发剂，例如三乙基硼烷或二乙 基锌。在硫试剂的上述实例中，含巯基的化合物及其盐、以及硫化物 是特别优选的。
硫试剂的量根据底物的类型或硫试剂的类型而不同。每摩尔的用 作底物的羧酸化合物，硫试剂的量例如为催化量(例如0.5mol以下， 或0.001mol至0.5mol)至大量过量(例如，2mol至500mol)，优选0.001 mol至大量过量，更优选0.1mol至小量过量(例如，大于1mol但不大 于1.5mol)。当反应以足够快的速率进行时，从经济的观点而言该量 优选小于化学计量。无溶剂的反应表示在没有溶剂的情况下进行的反 应，其从经济观点是优选的，并且是高锅收率(pot yield)，所述高锅收 率意味着每反应容器生产出大量的产物。
用于使用溶剂的再异构化反应中的溶剂的实例包括：水；醇类， 例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、 二乙二醇单甲醚和三乙二醇单甲醚；醚类，例如二乙醚、二正丁基醚、 四氢呋喃和1,4-二噁烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯 和枯烯；质子惰性极性溶剂类，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3- 二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺 (HMPA)；以及腈类，例如乙腈和丙腈。所述溶剂可以单独地使用或以 两种或多种溶剂的混合物形式使用。
在再异构化反应中的反应温度优选为-78℃至溶剂的沸点，更优 选室温(例如5℃至35℃)至溶剂的沸点。可以合意地选择反应时间。 优选通过使用气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)监测反应的进程来 优化反应时间。5分钟至240小时的反应时间通常是优选的。
使用硫试剂的异构化特别适于双键的几何异构化。因此，优选使 用包含(Z)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(j)的异构体混合物作为底物， 并通过从上述试剂、溶剂和反应条件中选择适当的试剂、溶剂和反应 条件来最大化所期望的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的比。所 期望的转化可以在一锅中实施，或者可以将通过异构化反应获得的异 构体混合物提供给另一异构化反应。在将特定的异构体从通过异构化 反应获得的异构体混合物中分离之后，可以将剩余的异构体混合物再 次提供给异构化反应，以用于再循环。
特别优选的异构化步骤的实例包括这样的异构化步骤，其包括使 用碱将2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸异构化成富含(E)-2-异丙基-5-甲基 -2,4-己二烯酸(2)和(Z)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(j)的异构体混合 物，随后使用硫试剂将所述异构体混合物异构化成富含(E)-2-异丙基 -5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的异构体混合物。
当由此获得的所期望的中间体(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸 (2)具有足够的纯度时，其可以在没有纯化的情况下用于后续步骤。可 以从异构体混合物中纯化所期望的中间体(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己 二烯酸。可以通过从有机合成中的典型纯化方法中适当选择方法，例 如减压蒸馏、重结晶和各种类型的色谱法，从而实施纯化。从工业经济的观点而言，重结晶是特别优选的。
由于(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸的优异结晶性，因此可以从 包含(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸的混合物中离析(E)-2-异丙基 -5-甲基-2,4-己二烯酸，本发明人的上述发现已显著地有助于建立工业 制备方法。
用于重结晶的溶剂的实例包括：水；醇类，例如甲醇、乙醇、异 丙醇、叔丁醇、苄醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、二乙二醇单甲醚和 三乙二醇单甲醚；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二正 丁基醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、苯、 甲苯、二甲苯和枯烯；以及腈类，例如乙腈和丙腈。所述溶剂可以单 独地使用或以两种或多种溶剂的混合物形式使用。可以通过在任选的 搅拌或加热等的情况下将包含(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸的异 构体混合物溶解在选自上述溶剂的溶剂中，随后使所得溶液静置或冷 却所得溶液以沉淀晶体，从而实施重结晶。当包含(E)-2-异丙基-5-甲 基-2,4-己二烯酸的异构体混合物是油时，本文所用的“重结晶”包括通 过向不良溶剂中滴加其中所述油已经溶解在良好溶剂中的溶液来获得 晶体的方法。本文所用的“重结晶”还包括通过向不良溶剂中滴加异构 体混合物的粗制晶体在良好溶剂中的溶液来获得晶体的方法。
接下来，通过还原反应将(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)转 化成(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)。
用于将羧酸转化成相应的醇的已知的还原反应可适用于将(E)-2- 异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸转化成(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇 (3)。通过在任选的冷却、加热等的情况下使反应底物与还原剂通常在 溶剂中进行反应，来实现还原反应。
还原剂的实例包括：氢；硼化合物类，例如硼烷、烷基硼烷、二 烷基硼烷和双(3-甲基-2-丁基)硼烷；金属氢化物类，例如二烷基硅烷、 三烷基硅烷、烷基铝、二烷基铝、氢化钠、氢化锂、氢化钾和氢化钙； 以及复合氢化物类及其烷氧基或烷基衍生物，例如硼氢化钠、硼氢化 锂、硼氢化钾、硼氢化钙、氢化铝钠、氢化铝锂、三甲氧基硼氢化钠、 三甲氧基氢化铝锂、二乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、双(2- 甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙基硼氢化锂和二异丁基氢化铝。从反应 条件、后处理的容易性和产物易于离析的角度，复合氢化物是优选的。
还原剂的量根据所用的还原剂的类型或反应条件等而不同。每摩 尔用作底物的羧酸，还原剂的量通常且优选为0.5mol至大量过量(例 如，2mol至500mol)，更优选0.9mol至8.0mol。
用于还原反应的溶剂的实例包括：水；烃类，例如己烷、庚烷、 苯、甲苯、二甲苯和枯烯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二 乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；醇类，例如甲醇、 乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇单甲醚和二乙二醇单甲醚；腈类，例 如乙腈；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁 酯；以及质子惰性极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和 六甲基磷酰三胺。所述溶剂可以单独使用或以任何混合物形式使用。
根据所用的还原剂的类型来选择用于还原反应的溶剂。例如，当 硼氢化锂用作还原剂时，优选的溶剂包括醚、醚和醇的混合溶剂、以 及醚和烃的混合溶剂，等。当氢化铝锂用作还原剂时，优选的溶剂包 括醚以及醚和烃的混合溶剂。
在还原反应中的反应温度或反应时间各自根据试剂的类型和所用 的溶剂的类型而不同。例如，当在四氢呋喃中的氢化铝锂用作还原剂 时，反应温度优选为-78℃至50℃，更优选为-70℃至20℃。可以合 意地选择反应时间。从产率的观点，优选在使反应完成的同时，使用 气相色谱法(GC)或薄层色谱法监测反应进程以完成反应。反应时间通 常为0.5小时至96小时。
可以使用从有机合成中的典型的纯化方法中适当选择的方法，例 如减压蒸馏和各种类型的色谱法，从而实施所期望产物(E)-2-异丙基 -5-甲基-2,4-己二烯醇(3)的离析或纯化。从工业经济的观点，减压蒸馏 是优选的。当粗制的所期望的产物具有足够的纯度时，其可以在没有 经过纯化的情况下用于后续步骤。
根据本发明，最终步骤是用于酯化反应，其中(E)-2-异丙基-5-甲 基-2,4-己二烯醇(3)被乙酰化成所期望的目标产物(E)-2-异丙基-5-甲基 -2,4-己二烯基乙酸酯(4)。
用于由醇制备乙酸酯的已知方法适用于这种乙酰化反应。这种乙 酰化反应的实例包括：(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酰化 试剂的反应、(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酸的反应、 (E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酸酯之间的酯交换反应、以 及将(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)转化成相应的烷基化试剂且 随后使该烷基化试剂与乙酸反应的方法。
关于(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酰化试剂的反应， 在碱或酸的存在下，在溶剂中使作为反应底物的(E)-2-异丙基-5-甲基 -2,4-己二烯醇与乙酰化试剂反应。
在乙酰化反应中的乙酰化试剂的实例包括乙酰氯，乙酰溴，乙酸 酐，混合酸酐类，例如，乙酸三氟乙酸酐、乙酸甲磺酸酐、乙酸三氟 甲磺酸酐、乙酸苯磺酸酐、乙酸对甲苯磺酸酐、或乙酸对硝基苯酯。 每摩尔的反应物(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇，乙酰化试剂的量优 选为1mol至40mol，更优选为1mol至5mol。
用于乙酰化反应的碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二 甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。当使用两种或更多种碱时，它 们可以依次添加或同时添加以用于反应。
当使用诸如酸酐的乙酰化试剂时，可以在替代碱的情况下，在选 自无机酸类和有机酸类的酸的存在下实施反应，所述无机酸类例如盐 酸、氢溴酸、硫酸和硝酸，所述有机酸类例如草酸、三氟乙酸、甲磺 酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
用于乙酰化反应的溶剂的实例包括：基于氯的溶剂，例如二氯甲 烷、氯仿和三氯乙烯；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和 枯烯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲 醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；腈类，例如乙腈；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及质子惰性极性溶剂， 例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺。所述溶剂可 以单独使用或以任何混合物的形式使用。
可以根据乙酰化试剂的类型或反应条件来适当地选择乙酰化反应 的反应温度。通常，优选为-50℃至溶剂的沸点，更优选-20℃至室温 (例如，5℃至35℃)。
关于(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酸的反应，其为醇 与羧酸之间的脱水反应，并且通常在酸催化剂的存在下实施。
每摩尔的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)，用于(E)-2-异丙基 -5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酸的反应中的乙酸的量优选为1mol至40 mol，更优选1mol至5mol。
用于(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酸的反应中的酸催 化剂的实例包括：无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机 酸类，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及路 易斯酸类，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、 三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基 锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、 异丙醇钛(IV)和钛(IV)氧化物。所述酸催化剂可以单独使用或以任何混 合物的形式使用。每摩尔的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)，酸 催化剂的量优选为0.001mol至1mol，更优选为0.01mol至0.05mol。
用于(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酸的反应中的溶剂 包括与上述乙酰化反应中例示的溶剂相同的溶剂。
通常，(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酸的反应的反应 温度优选为-50℃至溶剂的沸点，更优选室温(例如5℃至35℃)至溶 剂的沸点。可以在进行反应的同时，通过使用包含诸如己烷、庚烷、 苯、甲苯、二甲苯或枯烯的烃的溶剂来从体系中共沸地去除所形成的 水。在该情况下，可以在常压下于溶剂沸点进行回流的同时将水蒸馏 出，或者可以在减压下于比沸点更低的温度下将水蒸馏出。
关于(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酸酯之间的酯交换 反应，在催化剂的存在下使乙酸烷基酯与(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二 烯醇(3)反应，随后去除所得的醇。
从成本和易于反应进行的观点，用于酯交换反应中的乙酸烷基酯 例如优选为乙酸伯烷基酯，特别优选乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸正丙 酯。每摩尔的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)，乙酸烷基酯的量 优选为1mol至40mol，更优选为1mol至5mol。
用于酯交换反应的催化剂的实例包括：无机酸类，例如盐酸、氢 溴酸、硫酸和硝酸；有机酸类，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺 酸和对甲苯磺酸；碱类，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和4-二甲基 氨基吡啶；盐类，例如氰化钠、氰化钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸锡、乙酸铝、乙酰乙酸铝和氧化铝；以及路易斯酸类，例如三氯 化铝、乙醇铝、异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化 锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、二丁基氧化锡、 四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和钛(IV) 氧化物。所述催化剂可以单独使用或以任何混合物形式使用。每摩尔 的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)，催化剂的量优选为0.001mol 至20mol，更优选为0.01mol至0.05mol。
可以在不存在溶剂的情况下实施酯交换反应。自身用作反应试剂 的乙酸烷基酯可以用作溶剂。无溶剂的反应是优选的，因为其不需要 额外的操作，例如浓缩或溶剂回收。可以使用溶剂作为助剂。当溶剂 用于酯交换反应时，溶剂的实例包括：烃类，例如己烷、庚烷、苯、 甲苯、二甲苯和枯烯；以及醚类，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二 乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷。所述溶剂可以单独 使用或以任何混合物的形式使用。
可以根据乙酸烷基酯的类型或反应条件来适当地选择酯交换反应 的反应温度。通常在加热下实施酯交换反应。可以通过在酯交换反应 期间产生的低沸点低级醇的沸点附近的温度下实施反应，同时去除由 此产生的低级醇，从而获得良好的结果。低级醇包括甲醇、乙醇和1- 丙醇。可以在比沸点更低的温度下，减压蒸馏出醇。
关于将(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)转化成相应的烷基化 试剂且随后使该烷基化试剂与乙酸反应的方法，例如，将(E)-2-异丙基 -5-甲基-2,4-己二烯醇(3)转化成相应的卤化物，如氯化物、溴化物或碘 化物，或转化成相应的磺酸酯，如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸 酯或对甲苯磺酸酯，随后在碱性条件下，通常在溶剂中，使相应的卤化物或磺酸酯与乙酸反应。
用于将(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)转化成相应的烷基化 试剂且随后使该烷基化试剂与乙酸反应的方法中的溶剂、碱、反应时 间和反应温度可以与(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)与乙酰化试 剂的反应中描述的那些相同。可以使用诸如乙酸钠、乙酸锂、乙酸钾 或乙酸铵的乙酸盐来替代酯交换反应中的乙酸与碱的组合。
可以使用从有机合成中使用的典型的纯化方法中适当选择的方 法，例如减压蒸馏和各种类型的色谱法，实施所期望的产物(E)-2-异丙 基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯(4)的离析或纯化。从工业经济的观点， 减压蒸馏是优选的。
以这样的方式，提供了用于制备作为PVMB的合成性信息素的 (E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯的简单且有效的方法，从而提 供足量的合成信息素，这对于应用或使用是必要的。
实施例
下文基于实施例和比较例来更具体地描述本发明。不应解释为本 发明限于所述实施例或受所述实施例限制。
除非另外具体指出，下文所述的术语“纯度”是通过气相色谱法 (GC)分析而测定的值。
合成例1
作为起始材料的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)的合成
在氮气氛中，将40.3mmol氢化钠和50ml甲苯的混合物在搅拌 下加热至回流，其中从1.61g的60％矿物油悬浮液中通过用正己烷洗 涤去除矿物油而获得了40.3mmol氢化钠，随后在1小时内滴加6.76g 的纯度为96.2％的2-甲基-3-丁烯-2-基千里酸酯。在继续回流80分钟 之后，加入50ml二乙醚，并且滴加入2ml甲醇。随后，加入60ml 水以分离水相。通过添加20％盐酸来酸化由此分离的水相，随后用二 乙醚萃取。使二乙醚溶液进行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩， 从而获得7.69g的粗制的所期望产物。产率为89％。
GC分析结果表明粗制产物为2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(α,β-不 饱和羧酸)和2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(β,γ-不饱和羧酸)的45.7:54.2 混合物，并且具有总计78.0％的纯度。
合成例2
作为起始材料的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)的合成
在氮气氛中，将117g六甲基二硅氮烷和600ml四氢呋喃的混合 物用冰冷却，并且在1小时内滴加425ml的1.65M正丁基锂的正己 烷溶液，随后搅拌30分钟。随后，将所得的混合物冷却至-60℃，同 时搅拌。在75分钟内，向其滴加118g纯度为97.8％的2-甲基-3-丁烯-2-基千里酸酯和100g四氢呋喃的混合物。在将反应混合物的温度逐 渐升至室温之后，将反应混合物搅拌6小时，随后再次用冰冷却。向 冰冷却的混合物中添加286g的10％氢氧化钠水溶液以分离水相。向 水相中加入400g的20％盐酸，随后用二乙醚萃取。使二乙醚溶液进 行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，从而获得109.1g的纯度为 94.6％的粗制的所期望产物。产率为90％。
GC分析结果表明该粗制产物不包含2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸 (α,β-不饱和羧酸)并具有足够的纯度以作为起始材料。粗制产物在不纯 化的情况下用于后续步骤。
合成例3
2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸乙酯的合成
在氮气氛中，将200.01g纯度为85.4％的2-异丙烯基-5-甲基-4- 己烯酸(1)、89.82g碳酸钾、11.28g四丁基氯化铵和800g甲苯的混合 物加热到95℃至100℃，同时搅拌，随后在35分钟内向其滴加191.8 g的硫酸二乙酯。将反应混合物继续加热2小时，随后冷却至室温， 并加入510g水。将甲苯溶液与所得的混合物分离，随后进行典型的 后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得粗制产物。将粗制产物减压蒸 馏，获得193.4g的纯度为99.7％的所期望的产物。产率为97％。
实施例1
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过碱性条件下的异构化的合成例)
在氮气氛中，在室温下，向106g叔丁醇钾和800ml四氢呋喃的 混合物中添加145g2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)和300ml四氢呋喃 的混合物。在回流下搅拌10小时之后，将反应混合物倾入冰水中，然 后用正己烷萃取。弃去萃取物。水相用10％盐酸中和，并用二乙醚萃 取。使二乙醚溶液进行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得135.30g的粗制产物。产率为93％。
从65g正己烷中重结晶粗制产物，获得45.76g(产率：32％)的晶 体和98.64g(产率：68％)的母液。应注意，此处和下文中，母液表示 通过过滤出由重结晶产生的晶体而获得滤液的浓缩物。使用毛细管GC 分析和气相色谱-质谱法(GC-MS)来分析起始材料、粗制产物、晶体和 母液中每一异构体的含量。结果示于表1中。
GC条件：
柱：DB-WAX(J&W Scientific的产品),60m×0.25mmф，
温度：在80℃起始，并且以2.5℃/min速率增加至最大值230℃，
进样温度：230℃，
载体：流速为1ml/min的He，
分流比：50:1，
检测器：FID，
样品：用正己烷或二乙醚稀释到1％至10％
表1
应注意，此处和下文中，异构体含量之和不总是达到100％，因为 除了主要异构体A至G的峰之外还存在微小的峰。
异构体A：未确定结构的C9H15COOH
GC-MS(EI,70eV):28,41,55,67,81,91,107(基峰),125,135,153, 168(M+)。
异构体B：未确定结构的C9H15COOH
GC-MS(EI,70eV):27,41,55,69(基峰),81,91,107,123,135,153, 168(M+)。
异构体C：2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)(起始材料)
GC-MS(EI,70eV):27,41,53,69(基峰),81,100,111,125,135, 150,168(M+)。
异构体D：2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸(m)
GC-MS(EI,70eV):27,43,53,67,81(基峰),91,111,126 [(M-C3H6)+],153,168(M+)。
异构体E：2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(h)
GC-MS(EI,70eV):27,41,55,67,81,95,107(基峰),125,135,153, 168(M+)。
异构体F：(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)(预期的中间体)
GC-MS(EI,70eV):27,41,55,67,81,91,107,123,135,153(基峰), 168(M+)。
异构体G：(Z)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(j)
GC-MS(EI,70eV):27,41,55,67,81,91,107,123,135,153(基峰), 168(M+)。
实施例2
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(不改变合成2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)(其为在系统中制备 的起始材料)时采用的碱性条件通过异构化的合成例)
在氮气氛中，将125mmol氢化钠和30ml甲苯的混合物在搅拌下加热至回流，其中从5.00g的60％矿物油悬浮液中通过用正己烷洗涤 去除矿物油而获得125mmol氢化钠，并且在1小时内滴加20.0g的 纯度为96.9％的2-甲基-3-丁烯-2-基千里酸酯。在继续回流22小时之 后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加10ml甲醇和40ml水。 有机相用水萃取，随后弃去。将水相合并，随后用20％盐酸使其变成 酸性，然后用二乙醚萃取。使二乙醚溶液进行典型的后处理，包括洗 涤、干燥和浓缩，从而基于化学计量，获得20.0g的纯度为3.6％的粗 制产物。在与实施例1相似的条件下使用毛细管GC分析和GC-MS 来分析粗制产物中每一异构体的含量。结果示于表2中。
表2
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
实施例3
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(不改变合成2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)(其为在系统中制备 的起始材料)时采用的碱性条件通过异构化的合成例；以及通过重结晶 来离析的实施例)
在氮气氛中，在室温下，向38.3g的合成例3中获得的2-异丙烯 基-5-甲基-己烯酸乙酯和2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯的18.2:81.8 混合物与150ml的四氢呋喃的混合物中添加3.5g叔丁醇钾，并且在 室温下搅拌过夜。在向其添加60g的25％氢氧化钠水溶液和38g的 99.5％乙醇之后，将所得的混合物在搅拌下加热回流7.5小时，随后添 加100g的25％氢氧化钠水溶液，并且在搅拌下回流另外15小时。将 反应混合物倾入冰水中，然后用正己烷萃取。丢弃萃取物。水相用10％ 盐酸中和，随后用二乙醚萃取。使二乙醚溶液进行典型的后处理，包 括洗涤、干燥和浓缩，获得31.47g的粗制产物。产率为95.9％。
从己烷中重结晶粗制产物，获得8.72g(所期望的产物：85.5％纯 度，产率：27％)的晶体I和23.16g(产率：71％)的母液I。再次重结 晶由此获得的晶体I，获得4.75g(所期望的产物：100％纯度，产率： 15％)的晶体II和4.05g(产率：12％)的母液II。在与实施例1相似的 条件下，使用毛细管GC分析和GC-MS来分析起始材料、粗制产物、 晶体I、母液I、晶体II和母液II中每一异构体的含量。结果示于表3 中。表3中的起始材料是相应的乙酯。表3中的异构体A至G与表1 中列出的那些相同。
表3
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
*2：起始材料是相应的乙酯。
作为晶体II的通过重结晶获得的所期望的产物的物理性质和光谱 数据如下所示。
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)
无色晶体
熔点：111.3℃
GC-MS(EI,70eV):27,41,55,67,81,91,107,123,135,153(基峰) 168(M+)。
IR(D-ATR):ν＝2959,2927,2870,2638,2574,2516,1667,1634, 1586,1418,1323,1273,995cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.22(6H,d,J＝7.3Hz),1.89(3H,d, J＝0.80Hz),1.91(3H,s),3.02-3.11(1H,m),6.26(1H,dt,J＝11.8,1.2Hz), 7.50(1H,d,J＝11.8Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝18.82,20.93(2C),27.05,27.10, 120.47,133.13,135.96,146.03,174.07ppm。
实施例4
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过使用碱再异构化异构体混合物的合成例；以及通过重结晶来 纯化和离析的实施例)
在氮气氛中，在室温下搅拌下，向21.0g的具有表4所示组成的 且包含30.2％(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的异构体混合物和 200ml四氢呋喃的混合物中添加28.0g叔丁醇钾和100ml四氢呋喃的 混合物。将所得的混合物在搅拌下加热回流5小时。在冷却至室温之 后，将反应混合物倾入冰水中，然后用正己烷萃取。丢弃萃取物。水 相用10％盐酸中和，随后用二乙醚萃取。使二乙醚溶液进行典型的后 处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得18.22g的粗制产物。产率为87％。
从正己烷中重结晶粗制产物，获得1.53g(所期望的产物：96.7％ 纯度，产率：7.3％)的晶体和14.93g(产率：71％)的母液。在与实施例 1相似的条件下使用毛细管GC分析和GC-MS来分析起始材料、粗制 产物、晶体和母液中每一异构体的含量，并且结果示于表4中。
表4
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
实施例5
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过在碱的存在下再异构化再循环利用的异构体混合物的合成 例)
在氮气氛中，在室温下，向4.00g的具有表5所示的每一异构体 含量的实施例1中获得的母液和20ml四氢呋喃的混合物中添加25.0g 叔丁醇钾。将反应混合物加热回流12小时，同时搅拌。在冷却至室温 之后，将反应混合物倾入冰水中，然后用正己烷萃取。丢弃萃取物。 水相用10％盐酸中和，随后用二乙醚萃取。使二乙醚萃取物进行典型 的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得3.73g的粗制产物。产率为 93％。在与实施例1相似的条件下使用毛细管GC分析和GC-MS来分 析起始材料和粗制产物中每一异构体的含量，并且结果示于表5中。
表5
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
实施例6
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过在碱的存在下再异构化异构体混合物的合成例)
在氮气氛中，在室温下，向10.0g的具有表6所示的每一异构体 含量的并以与实施例2相同的方式获得的异构体混合物和40ml的 99.5％乙醇的混合物中添加15.0g的25％氢氧化钠水溶液。将反应混 合物加热回流18小时，同时搅拌，随后冷却至室温。将反应混合物减 压浓缩，以蒸馏出乙醇，并且倾入冰水中，随后用正己烷萃取。丢弃 萃取物。水相用10％盐酸中和，随后用二乙醚萃取。使二乙醚溶液进 行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得9.46g的粗制产物。 产率为95％。在与实施例1相似的条件下使用毛细管GC分析和GC-MS 来分析起始材料和粗制产物中每一异构体的含量。结果示于表6中。
表6
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
预期的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)及其几何异构体的含 量未过多增加，或者反应进程非常缓慢。因此，从结果中可以看出， 用于异构化反应的试剂类型或条件的选择是重要的。
实施例7
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过重结晶异构体混合物的纯化和离析的实施例)
在氮气氛中，从50ml异丙醇中重结晶14.93g的具有表7所示的 每一异构体含量的实施例4中获得的母液，获得0.25g(产率：2％)的 晶体和14.18g(产率：95％)的母液。在与实施例1相似的条件下使用 毛细管GC分析和GC-MS来分析起始材料、晶体和母液中每一异构体 的含量。结果示于表7中。
表7
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
实施例8
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过使用硫试剂的异构化的合成例)
在氮气氛中，将131.1g的具有表8所示的每一异构体含量且包含 (E)-和(Z)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸的异构体混合物和2.17g苯硫 酚的混合物在搅拌下加热到100℃至120℃，持续11小时。使反应混 合物返回至室温以获得粗制晶体。从80g的正己烷中重结晶粗制晶体， 获得64.5g(产率：49％)的晶体I和66.42g(产率：51％)的母液I。从 100g的二异丙醚中重结晶晶体I，获得37.18g(产率：28％)的晶体II 和30.40g(产率：23％)的母液II。
在与实施例1相似的条件下使用毛细管GC分析和GC-MS来分析 起始材料、反应混合物、晶体I、母液I、晶体II和母液II中每一异构 体的含量。结果示于表8中。
表8
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
实施例9
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过使用硫化合物再异构化异构体混合物的合成例；以及通过重 结晶来纯化和离析异构体混合物的实施例)
在氮气氛中，将100.5g的具有表9所示的每一异构体含量且包含(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸和(Z)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯 酸(2)的异构体混合物和0.5g苯硫酚的混合物在搅拌下加热至110℃， 并持续7.5小时，所述异构体混合物是通过混合实施例5中获得的粗 制产物与实施例8中获得的母液I和II而获得的。使反应混合物返回 至室温以获得粗制晶体。从70ml正己烷和20ml二异丙醚的混合物 中重结晶粗制晶体，获得48.49g(产率：48％)的晶体和53.96g(产率： 54％)的母液。在与实施例1相似的条件下使用毛细管GC分析和 GC-MS来分析起始材料、反应混合物、晶体和母液中每一异构体的含 量。结果示于表9中。
表9
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
实施例10
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过重结晶来纯化和离析异构体混合物的实施例)
从二异丙醚中重结晶41.29g的具有表10所示的每一异构体含量 且包含(E)-和(Z)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸的异构体混合物，获得 11.03g(产率：27％)的晶体I和29.07g(产率：70％)的母液I。从二乙 醚中重结晶母液I，获得3.50g(从起始材料的产率：9％)的晶体II和 25.38g(从起始材料的产率：62％)的母液II。在与实施例1相似的条 件下使用毛细管GC分析和GC-MS来分析起始材料、晶体I、母液I、 晶体II和母液II中每一异构体的含量。结果示于表10中。
表10
*1：异构体A至G与表1中的那些相同。
实施例11
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)的合成
在氮气氛中，在用冰冷却和搅拌下，在70分钟内，向20.0g氢化 铝锂和500ml四氢呋喃的混合物中滴加48.1g的纯度为98.0％且(E)- 异构体纯度为98.1％的2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)和300ml四氢 呋喃的混合物。将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，随后在室温下 搅拌17.5小时，并且小心且依次添加50g乙酸乙酯、20.7g水、12.42 g的25％氢氧化钠水溶液和70.38g水。过滤由此形成的晶体。将滤液 干燥并浓缩，获得54.99g的纯度为76.8％且包含16.4％溶剂的粗制的 期望产物。产率为98％。
粗制产物具有足够的纯度以作为中间体，从而其在不经纯化的情 况下用于后续步骤。通过浓缩粗制产物以去除溶剂来获得分析样品， 并且下文示出由此获得的期望产物的物理性质和光谱数据。
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)
无色液体
GC-MS(EI,70eV):27,43,55,69,81,93,111(基峰),123,139,154 (M+).
IR(D-ATR):ν＝3326,2962,2924,2871,1652,1615,1447,1379, 1362,1077,1060,1043,996cm-1.
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.08(6H,d,J＝7.3Hz),1.77(3H,s), 1.81(3H,s),2.95-3.04(1H,m),4.16(2H,s),6.08(1H,dt,J＝11.5,1.3Hz), 6.20(1H,d,J＝11.5Hz)ppm.
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝18.10,21.38(2C),26.49,28.07, 64.36,119.90,121.15,135.81,143.18ppm.
实施例12
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯(4)的合成
在氮气氛中，在冰冷却和搅拌下，在5分钟内，向54.9g的实施 例11中获得的且纯度为76.8％的2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)、 56.0g吡啶和300ml乙腈的混合物中滴加60.0g乙酸酐。将反应混合 物在冰冷却下搅拌1小时，且在室温下搅拌17.5小时，并且加入冰水， 随后用乙酸乙酯萃取。使乙酸乙酯溶液进行后处理，包括洗涤、干燥 和浓缩，获得55.84g的粗制的期望产物。
将粗制的期望产物减压蒸馏，获得47.70g的纯度为93.4％至 96.6％且(E)-异构体纯度为98.0％至99.2％的期望产物，该93.4％至 96.6％的纯度是比实际纯度更低的值，这归因于在GC中乙酸的消除。 产率为75％。下文示出所得的期望产物的物理性质和光谱数据。
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯(4)
沸点：101-102℃/665Pa
EI-MS(70eV):27,43,55,67,77,93,105,121(基峰),136,196 ((M+).
CI-MS(70eV,异丁烷):137(基峰,(M-AcOH+H)+)
IR(D-ATR):ν＝2964,2929,2873,1739,1651,1449,1375,1357, 1232,1020cm-1.
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.05(6H,d,J＝6.9Hz),1.76(3H,s), 1.81(3H,s),2.05(3H,s),2.96-3.04(1H,m),4.59(2H,s),6.07(1H,dt, J＝11.5,1.3Hz),6.21(1H,d,J＝11.5Hz)ppm.
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝18.16,21.16,21.21(2C),26.49, 28.07,66.57,119.78,125.10,137.19,137.55,170.84ppm.
比较例1
(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)的合成
(通过使用硫化合物的异构化的合成例)
在氮气氛中，将5.0g的异构体纯度为99.5％的2-异丙烯基-5-甲 基-4-己烯酸(1)和40mg苯硫酚的混合物在搅拌下加热到100℃至 120℃，并持续5小时。使反应混合物在与实施例1中相似的条件下进 行毛细管GC分析。因此，在反应混合物中异构体形式的2-异丙烯基 -5-甲基-4-己烯酸的含量为99.6％，几乎不进行异构化，或者反应进程 非常缓慢。因此，从该结果中可见，依次实施使用碱的异构化和使用 硫化合物的异构化是重要的。

Claims (2)

1.制备(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯的方法，其包括步骤：
将式(1)表示的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸异构化成式(2)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸，
将由此形成的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸(2)还原成式(3)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇，以及
将由此形成的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇(3)乙酰化成式(4)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯，
其中Ac表示乙酰基，以及
其中所述异构化的步骤包括在碱的存在下进行异构化，所述碱选自金属醇盐、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，或者所述异构化的步骤包括在碱的存在下进行异构化并且随后在硫试剂的存在下进行异构化，所述碱选自金属醇盐、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，以及所述硫试剂选自甲硫醇、乙硫醇、丁硫醇、苯硫酚和二苯二硫醚。
2.如权利要求1所述的制备(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯基乙酸酯的方法，其中所述异构化的步骤还包括重结晶通过异构化获得的异构体混合物以离析由此形成的(E)-2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯酸。
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