KR20230051119A - 접합체 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 결합 모이어티 및 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 치환된 이소인돌린 화합물을 포함하는 접합체를 제공하며, 여기서 면역조절 이미드 화합물은 임의의 링커를 통해 결합 모이어티에 접합된다. 또한, 접합체를 포함하는 조성물이 제공된다. 접합체 및 조성물은 질병 또는 상태, 예를 들어 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 데 유용하다.
Description
본 개시내용은 결합 모이어티 및 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 치환된 이소인돌린 화합물을 포함하는 접합체를 제공하며, 여기서 면역조절 이미드 화합물은 임의의 링커를 통해 결합 모이어티에 접합된다. 또한, 접합체를 포함하는 조성물이 제공된다. 접합체 및 조성물은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 유용하다.
단백질 분해는 면역조절 이미드 약물(IMiD로 알려진)의 효과에 의해 치료 전략으로 검증되었다. 이들 화합물은 세레블론(cereblon, CRBN)에 결합하고 CRL4CRBN E3 유비퀴틴 리가제에 의해 매개되는 기질 단백질의 모집 및 유비퀴틴화를 촉진하는 능력이 있다. IMiD는 리가아제 및 신생기질 사이의 단백질 상호작용을 재프로그래밍하는 소수성 패치로 결합 계면을 채우는 "분자 접착제"로 작용하는 것으로 생각된다.
암에 대한 신규 치료제로서 IMiD에 대한 흥분에도 불구하고, 지금까지는 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군(MDS)과 같은 혈액 악성 종양에 사용하는 것으로 제한되어 왔다. 따라서 대체 종양단백질을 표적으로 하고 다양한 암을 치료할 수 있는 새로운 IMiD 접합체가 계속해서 필요하다.
본 개시내용은 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 모이어티, 및 면역조절 이미드 화합물을 포함하는 접합체를 제공하며, 여기서 결합 모이어티 및 면역조절 이미드 화합물은 임의의 링커(L)를 통해 연결된다.
본 개시내용은 상기 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 추가로 제공하며, 방법은 결합 모이어티를 구조 L'-V와 반응시키는 것을 포함하되, 여기서:
V는 5-치환된 이소인돌린 화합물이고;
L'는 결합 모이어티에 접합되는 절단가능 또는 절단불가능한 링커 전구체이다.
본 개시내용은 결합 모이어티 및 면역조절 이미드 화합물을 포함하는 접합체에 관한 것으로, 여기서 결합 모이어티 및 면역조절 이미드 화합물은 임의의 링커를 통해 연결된다. 일부 측면에서, 접합체는 하기 화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
여기서:
a는 1 내지 10의 정수이고;
V는 치환된 이소인돌린 화합물이고;
L은 절단가능한 링커 또는 절단불가능한 링커이고;
Bm은 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 모이어티이다.
본 개시내용은 또한 접합체를 포함하는 조성물, 접합체를 사용하거나 제조하는 방법, 또는 접합체를 사용하여 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
I. 정의.
본 명세서가 보다 쉽게 이해될 수 있도록, 특정 용어를 먼저 정의한다. 추가 정의가 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시된다.
용어 "하나" 또는 "일"의 실재는 해당 실재 중 하나 이상을 지칭한다는 점에 유의해야 한다; 예를 들어, "하나의 뉴클레오티드 서열"은 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나"(또는 "한"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 또한 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있음을 주목한다. 이와 같이, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 부정적인 제한의 사용과 관련하여 "단독", "오직" 등의 배타적 용어 사용에 대한 선행 근거로 사용하기 위한 것이다.
또한, 본원에서 사용된 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 지정된 특징 또는 성분 각각의 특정 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하도록 의도된다. 유사하게, "A, B, 및/또는 C"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음의 측면들 각각을 포함하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
측면이 본원에서 "포함하는"이라는 언어로 설명되는 곳마다 "로 구성되는" 및/또는 "로 필수적으로 구성되는"과 관련하여 설명된 유사한 측면이 또한 제공된다는 것이 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 관련된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌(the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press)은 본 개시에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 숙련가에게 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 국제 단위 시스템(SI, Systeme International de Unites) 허용 형식으로 표시된다. 숫자 범위에는 범위를 정의하는 숫자가 포함된다. 값의 범위가 인용되는 경우, 그 범위의 인용된 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 정수 값 및 이의 각 분수가 또한 이러한 값 사이의 각 하위 범위와 함께 구체적으로 개시되는 것으로 이해되어야 한다. 임의의 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위에 포함되거나 제외될 수 있으며, 어느 하나, 둘 다 포함되거나 둘 모두가 포함되지 않는 각각의 범위는 또한 본 개시내용 내에 포함된다. 따라서, 본원에 인용된 범위는 인용된 종점을 포함하는 범위 내의 모든 값에 대한 약칭으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 10의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로 구성된 군으로부터 임의의 수, 숫자의 조합 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
값이 명시적으로 인용된 경우, 인용된 값과 거의 동일한 수량 또는 양인 값도 본 개시내용의 범위 내에 있음이 이해되어야 한다. 조합이 개시되는 경우 해당 조합 요소의 각 하위 조합도 구체적으로 개시되며 개시 범위 내에 있다. 반대로, 상이한 요소 또는 요소의 군이 개별적으로 개시되는 경우, 이들의 조합도 개시된다. 개시물의 임의의 요소가 복수의 대안을 갖는 것으로 개시되는 경우, 각각의 대안이 단독으로 또는 다른 대안과의 임의의 조합으로 배제되는 그 개시의 예도 여기서 개시된다; 개시의 하나 이상의 요소가 그러한 배제를 가질 수 있고, 그러한 배제를 갖는 요소의 모든 조합이 이에 의해 개시된다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 또한 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 자가면역 질환과 관련된 자가면역 항체를 생산하는 세포 또는 암세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 표적 또는 그의 일부의 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 분자를 지칭한다. 본원에 개시된 면역글로불린은 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류일 수 있다. 면역글로불린은 모든 종에서 유래할 수 있다. 그러나, 한 측면에서, 면역글로불린은 인간, 뮤린 또는 토끼 기원이다.
나노바디로도 알려진 용어 "단일 도메인 항체"는 약 12 kDa 내지 약 15 kDa의 분자량을 갖는 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 구성된 항체 단편이다. 단일체 항체는 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄를 기반으로 할 수 있다. 단일 도메인 항체의 예는 VHH 단편 및 VNAR 단편을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부, 일반적으로 이의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab').sub.2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 항-이디오타입(항-Id) 항체, CDR(상보적 결정 영역), 및 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원, 단일-사슬 항체 분자에 면역특이적으로 결합하는 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
"온전한 항체"는 항원-결합 가변 영역 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인(CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 것이다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인(예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 지시되고 매우 특이적이다. 또한, 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 모노클로날 항체는 특이성과 더불어 다른 항체에 오염되지 않은 상태로 합성될 수 있다는 장점이 있다. 수식어 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한 파지 항체 라이브러리로부터 분리될 수 있다.
본원의 모노클로날 항체는 구체적으로 "키메라" 항체를 포함하며, 여기서 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 반면, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 사슬(들)의 나머지는 다른 종에서 유래하거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 뿐만 아니라 그러한 항체의 단편의 상응하는 서열과 동일하거나 상동이다. 본원의 관심 키메라 항체는 비인간 영장류(예를 들어, 긴꼬리 원숭이(Old World Monkey), 유인원 등) 및 인간 불변 영역 서열로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열을 포함하는 "영장류화된" 항체를 포함한다.
모노클로날 항체(MAb)를 생산하기 위해 다양한 방법이 사용되어 왔다. 단일 유형의 항체를 생산하는 복제된 세포주를 지칭하는 하이브리도마 기술은 마우스(뮤린), 햄스터, 랫트, 인간 등 다양한 종의 세포를 사용한다. MAb를 제조하는 또 다른 방법은 재조합 DNA 기술을 포함하는 유전 공학을 사용한다. 이러한 기술로 만들어진 모노클로날 항체에는 키메라 항체 및 인간화 항체가 포함된다. 키메라 항체는 한 종류 이상의 종의 DNA 코딩 영역을 조합한다. 예를 들어, 키메라 항체는 마우스로부터 가변 영역을 유도하고 인간으로부터 불변 영역을 유도할 수 있다. 인간화 항체는 비인간 부분을 포함하더라도 주로 인간에서 유래한다. 키메라 항체와 마찬가지로, 인간화 항체는 완전한 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 그러나 키메라 항체와 달리, 가변 영역은 부분적으로 인간으로부터 유래될 수 있다. 인간화 항체의 비인간 합성 부분은 종종 뮤린 항체의 CDR에서 유래한다. 어쨌든, 이러한 영역은 항체가 특정 항원을 인식하고 결합할 수 있도록 하는 데 중요하다. 진단 및 단기 요법에 유용하지만, 뮤린 항체는 유해한 면역원성 반응의 위험을 증가시키지 않고는 장기간 사람에게 투여할 수 없다. 인간 항-마우스 항체(HAMA, Human Anti-Mouse Antibody)라고 하는 이 반응은 인간 면역계가 뮤린 항체를 이물질로 인식하고 공격할 때 발생한다. HAMA 반응은 독성 쇼크 또는 사망을 유발할 수 있다.
키메라 및 인간화 항체는 투여된 항체의 비인간 부분을 최소화함으로써 HAMA 반응의 가능성을 감소시킨다. 또한, 키메라 및 인간화 항체는 항체 의존적 세포 세포독성과 같은 2차 인간 면역 반응을 활성화하는 추가적인 이점을 가질 수 있다.
온전한 항체는 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 나타내는 하나 이상의 "효과기 기능"을 가질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예에는 C1q 결합; 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체, BCR)의 하향 조절 등을 포함한다.
그들의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 온전한 항체는 상이한 "부류"에 할당될 수 있다. 온전한 항체에는 5가지 주요 부류가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 이들 중 몇몇은 "하위부류"(아이소타입), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2로 더 나눌 수 있다. 다른 부류의 항체에 해당하는 중쇄 불변 도메인을 각각 .알파., .델타., .엡실론., .감마., 및 .뮤.라고 한다. 상이한 부류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 잘 알려져 있다.
용어 "약"은 대략적으로, 거의, 어림잠아, 또는 ~의 영역을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우 명시된 수치 값의 위아래 경계를 확장하여 해당 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은, 예를 들어 10%의 변동에 의해 명시된 값의 위아래로 수치 값을 수정할 수 있다.
용어 "투여", "투여하는" 및 그의 문법적 변형은 조성물, 예컨대 본 개시내용의 EV(예를 들어, 엑소좀)를 약제학적으로 허용되는 경로를 통해 대상체로 도입하는 것을 지칭한다. 본 개시내용의 EV(예를 들어, 엑소좀)와 같은 조성물의 대상체 내로의 도입은 종양내, 경구, 폐내, 비강내, 비경구(정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하), 직장, 림프내, 척수강내, 안구 주위 또는 국소를 포함하는 적합한 경로에 의해서 이루어진다. 투여에는 자가-투여 및 타인에 의한 투여가 포함된다. 적절한 투여 경로는 조성물 또는 제제가 이의 의도된 기능을 수행하도록 한다. 예를 들어, 적합한 경로가 정맥내인 경우, 조성물 또는 제제를 대상체의 정맥에 도입함으로써 조성물을 투여한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 천연 또는 부분적으로 또는 전체적으로 합성 생산된 면역글로불린, 및 이의 단편을 포함한다. 상기 용어는 또한 면역글로불린 결합 도메인과 상동인 결합 도메인을 갖는 임의의 단백질을 포함한다. "항체"는 항원에 특이적으로 결합하고 인식하는 면역글로불린 유전자 또는 이의 단편으로부터의 프레임워크 영역을 포함하는 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 항체라는 용어의 사용은 전체 항체, 폴리클로날, 모노클로날 및 재조합 항체, 이의 단편을 포함하는 것을 의미하며, 단일-사슬 항체, 인간화 항체, 뮤린 항체, 키메라, 마우스-인간, 마우스-영장류, 영장류-인간 모노클로날 항체, 항-이디오타입 항체, 항체 단편, 예를 들어 scFv, (scFv)2, Fab, Fab', 및 F(ab')2, F(ab1)2, Fv, dAb 및 Fd 단편, 디아바디, 및 항체-관련 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 항체는 원하는 생물학적 활성 또는 기능을 나타내는 한, 이중특이성 항체 및 다중특이성 항체를 포함한다. 본 개시내용의 일부 측면에서, 생물학적 활성 분자는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 분자이다.
용어 "항체-약물 접합체" 및 "ADC"는 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어, 치료제(본원에서 제제, 약물 또는 활성 약제학적 성분으로 지칭) 또는 제제에 공유 결합된 항체를 지칭한다. 본 개시내용의 일부 측면에서, 생물학적 활성 분자는 항체-약물 접합체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 관심 값에 적용되는 "대략"이라는 용어는 명시된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 측면에서, 용어 "대략"은 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 명시된 기준 값의 어느 방향(크거나 작은)으로든(해당 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우 제외) 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만에 속하는 값의 범위를 지칭한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발신, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함하여 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 계열은 당업계에 정의되어 있다. 따라서, 폴리펩티드의 아미노산이 동일한 측쇄 계열의 다른 아미노산으로 대체되는 경우, 치환은 보존적인 것으로 간주된다. 또 다른 측면에서, 아미노산 스트링은 측쇄 계열 구성원의 순서 및/또는 조성이 상이한 구조적으로 유사한 스트링으로 보존적으로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "보존된"은 비교되는 둘 이상의 서열의 동일한 위치에서 변경되지 않고 발생하는 폴리뉴클레오티드 서열 또는 폴리펩티드 서열의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 각각 지칭한다. 상대적으로 보존된 뉴클레오티드 또는 아미노산은 서열의 다른 곳에서 나타나는 뉴클레오티드 또는 아미노산보다 더 관련된 서열 사이에서 보존되는 것이다.
일부 측면에서, 2개 이상의 서열은 서로 100% 동일한 경우 "완전히 보존된" 또는 "동일한" 것으로 언급된다. 일부 측면에서, 2개 이상의 서열은 이들이 서로 적어도 약 70% 동일, 적어도 약 80% 동일, 적어도 약 90% 동일, 또는 적어도 약 95% 동일한 경우 "매우 보존된"이라고 한다. 일부 측면에서, 2개 이상의 서열이 서로 적어도 약 30% 동일, 적어도 약 40% 동일, 적어도 약 50% 동일, 적어도 약 60% 동일, 적어도 약 70% 동일, 적어도 약 80% 동일, 적어도 약 90% 동일, 또는 적어도 약 95% 동일하다면 "보존적"인 것으로 언급된다. 서열의 보존은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 전체 길이에 적용될 수 있거나 이의 부분, 영역 또는 특징에 적용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "연결하는" 및 "접합하는"은 상호교환적으로 사용되며 각각 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 치환된 이소인돌 화합물 및 결합 모이어티를 포함하는 2개 이상의 모이어티의 공유 또는 비공유 부착을 지칭한다. 일부 측면에서 연결 또는 접합은 링커를 포함할 수 있다.
용어 "아미노산 서열 변이체"는 천연 서열 폴리펩티드와 어느 정도 상이한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 일반적으로, 아미노산 서열 변이체는 천연 항체의 적어도 하나의 수용체 결합 도메인 또는 천연 수용체의 적어도 하나의 리간드 결합 도메인과 적어도 약 70%의 서열 동일성을 가질 것이고, 이러한 수용체 또는 리간드 결합 도메인과 서열에 의해 전형적으로 이들은 적어도 약 80%, 보다 전형적으로 적어도 약 90% 상동성일 것이다. 아미노산 서열 변이체는 천연 아미노산 서열의 아미노산 서열 내의 특정 위치에서 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는다. 아미노산은 일반적인 이름, 한 글자 및 세 글자 코드로 지정된다.
"서열 동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입한 후 동일한 아미노산 서열 변이체의 잔기의 백분율로 정의된다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 당업계에 잘 알려져 있다. 그러한 컴퓨터 프로그램 중 하나는 1991년 12월 10일에 미국 저작권청(the United States Copyright Office, Washington, D.C. 20559)에 사용자 문서와 함께 제출된 제넨텍사(Genentech, Inc.)에서 제작한 "Align 2"이다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 설명하는 데 사용된다. 예시적인 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, FcR은 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하는 것일 수 있으며, 이러한 수용체의 대립형질 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하는 Fc.감마.RI, Fc.감마.RII 및 Fc.감마.RIII 하위부류의 수용체를 포함한다. Fc.감마.RII 수용체는 Fc.감마.RIIA("활성화 수용체") 및 Fc.감마.RIIB("억제 수용체")를 포함하며, 이들은 주로 그의 세포질 도메인에서 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 Fc.감마.RIIA는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 Fc.감마.RIIB는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프(ITIM)를 포함한다. 미래에 확인될 것을 포함하는 다른 FcR은 본원에서 용어 "FcR"에 포함된다. 이 용어는 또한 모체 IgG를 태아로 전달하는 역할을 하는 신생아 수용체인 FcRn을 포함한다.
"보체 의존적 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재 하에 표적을 용해시키는 분자의 능력을 지칭한다. 보체 활성화 경로는 보체 시스템의 첫 번째 구성요소(C1q)가 동족 항원과 복합된 분자(예를 들어, 항체)에 결합함으로써 시작된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정을 수행할 수 있다.
"천연 항체"는 일반적으로 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄(H)로 구성된 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유 디설파이드 결합에 의해 중쇄에 연결되어 있는 반면, 디설파이드 결합의 수는 상이한 면역글로불린 아이소타입의 중쇄 사이에서 다양하다. 각각의 중쇄 및 경쇄에는 규칙적으로 간격을 둔 사슬내 디설파이드 가교가 있다. 각 중쇄의 한쪽 끝에는 가변 도메인(VH)이 있고 그 뒤에 다수의 불변 도메인이 있다. 각 경쇄는 한쪽 끝에 가변 도메인(VL)이 있고 다른 쪽 끝에 불변 도메인이 있다. 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 첫 번째 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이의 계면을 형성하는 것으로 여겨진다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정 부분이 항체 사이에서 서열이 광범위하게 상이하고 그의 특정 항원에 대한 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용된다는 사실을 지칭한다. 그러나 가변성은 항체의 가변 도메인 전체에 고르게 분포되지 않는다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 초가변 영역이라고 하는 3개의 세그먼트에 집중되어 있다. 가변 도메인의 더욱 고도로 보존된 부분을 프레임워크 영역(FR)이라고 한다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 4개의 FR을 포함하며, 대체로 .베타.-시트 입체배열을 채택하고, 3개의 초가변 영역에 의해 연결되며, 이는 연결하는 루프, 및 일부 경우에는 .베타.-시트 구조의 일부를 형성한다. 각 사슬의 초가변 영역은 FR에 의해 밀접하게 함께 유지되고 다른 사슬의 초가변 영역과 함께 항체의 항원-결합 부위 형성에 기여한다. 불변 도메인은 항체를 항원에 결합시키는 데 직접적으로 관여하지 않지만, 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC)에 항체의 참여와 같은 다양한 효과기 기능을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 일반적으로 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기(예를 들어, 경쇄 가변 도메인의 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3) 및 중쇄 가변 도메인의 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3); Kabat et al supra) 및/또는 "초가변 루프"의 잔기(예를 들어, 경쇄 가변 도메인의 잔기 26-32(L1), 50-52(L2) 및 91-96(L3) 및 중쇄 가변 도메인의 26-32(H1), 53-55(H2) 및 96-101(H3))로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. "프레임워크 영역" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편이라고 하는 각각이 단일 항원-결합 부위를 갖는 2개의 동일한 항원-결합 단편 및 이의 이름이 용이하게 결정화하는 능력을 반영하는 잔류 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 두 개의 항원-결합 부위를 갖고 여전히 항원을 가교할 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 항원-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 단단한 비공유 회합에서 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 이러한 입체배열에서 각 가변 도메인의 3개의 초가변 영역이 상호작용하여 VH-VL 이량체 표면 상에 항원-결합 부위를 정의한다. 집합적으로, 6개의 초가변 영역은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 단지 3개의 초가변 영역만을 포함하는 Fv의 절반)조차도 전체 결합 부위보다 낮은 친화도이지만 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫 번째 불변 도메인(CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카복시 말단에 몇 개의 잔기가 추가된다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 적어도 하나의 유리 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 본원의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인이 있는 Fab' 단편 쌍으로 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 알려져 있다.
임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 "경쇄"는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파(.kappa.) 및 람다(.lamda.)라고 하는 2개의 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
"단일-사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에 존재한다. Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위해 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "디아바디"는 동일한 폴리펩티드 사슬(VH-VL)에서 가변 경쇄 도메인(VL)에 연결된 가변 중쇄 도메인(VH)을 포함하는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 소형 항체 단편을 지칭한다. 너무 짧아서 동일한 사슬의 두 도메인 사이에 쌍을 이루는 것을 허용할 수 없는 링커를 사용함으로써, 도메인은 강제로 다른 사슬의 상보적 도메인과 쌍을 이루고 두 개의 항원-결합 부위를 만든다.
비인간(예를 들어, 설치류) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 인간화는 뮤린 항원 결합 정보를 비-면역성 인간 항체 수용체에 전달하는 방법이며, 많은 치료학적으로 유용한 약물이 만들어졌다. 인간화 방법은 일반적으로 6개의 모든 뮤린 상보성 결정 영역(CDR)을 인간 항체 프레임워크로 옮기는 것으로 시작된다. 이러한 CDR-이식 항체는 일반적으로 항원 결합에 대한 원래의 친화도를 유지하지 않으며, 실제로 친화도가 종종 심하게 손상된다. CDR 외에도, 적절한 CDR 입체형태를 유지하기 위해, 선별된 비-인간 항체 프레임워크 잔기도 포함되어야 한다. 이식된 CDR의 구조적 입체형태를 지원하기 위해 주요 마우스 프레임워크 잔기를 인간 수용체로 전달하면 항원 결합 및 친화도가 회복되는 것으로 나타났다. 대부분의 경우, 인간화 항체는 인간 면역글로불린(수용자 항체)으로, 수용자의 초가변 영역의 잔기가 마우스, 래트, 토끼 또는 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 가진 비인간 영장류와 같은 비인간 종(공여자 항체)의 초가변 영역의 잔기로 대체된다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 더욱 개선하기 위해 수행된다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린의 루프에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 또한 임의로 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역을 포함할 것이다.
"분리된" 항체는 자연 환경의 성분으로부터 확인 및 분리 및/또는 회수된 항체이다. 자연 환경의 오염 성분은 항체의 진단 또는 치료 용도를 방해하는 물질이며 효소, 호르몬 및 기타 단백질 또는 비단백질 용질을 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 항체는 (1) 로우리(Lowry) 방법에 의해 결정된 항체의 95중량% 초과, 또는 99중량% 초과, (2) 기체상 단백질 시퀀서를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 수득하기에 충분한 정도까지, 또는 (3) 쿠마시 블루(Coomassie blue) 또는 은 염색(silver stain)을 사용하여 환원 또는 비환원 조건에서 SDS-PAGE에 의한 균질성까지 정제될 것이다. 분리된 항체에는 항체의 자연 환경 중 적어도 하나의 성분이 존재하지 않기 때문에 재조합 세포 내의 제자리 항체를 포함한다. 그러나 일반적으로 분리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계를 거쳐 제조된다.
"암"은 신체에서 비정상 세포의 제어되지 않은 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 군을 의미한다. 조절되지 않은 세포 분열과 성장은 주변 조직을 침범하고 림프계나 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양의 형성을 초래한다. 본원에 사용된 "암"은 원발성, 전이성 및 재발성 암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 외부 인자에 대한 척추동물 내의 생물학적 반응을 말하며, 이러한 반응은 이러한 인자 및 이에 의해 유발되는 질병에 대해 유기체를 보호한다. 면역 반응은 면역계의 세포(예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구)의 작용 및 침입하는 병원체, 병원체에 감염된 세포 또는 조직, 암 또는 기타 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우 정상 인간 세포 또는 조직을 척추동물의 몸에서 선택적으로 표적화, 결합, 손상, 파괴 및/또는 제거를 초래하는 이러한 세포 또는 간에 의해 생성되는 가용성 거대분자(항체, 사이토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개된다. 면역 반응은, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CD4+ 또는 CD8+ T 세포와 같은 효과기 T 세포 또는 Th 세포의 활성화 또는 억제, 또는 조절 T 세포(Treg) 세포의 억제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "T 세포" 및 "T 림프구"는 상호교환가능하고 흉선에 의해 생성되거나 처리되는 임의의 림프구를 지칭한다. 일부 측면에서, T 세포는 CD4+ T 세포이다. 일부 측면에서, T 세포는 CD8+ T 세포이다. 일부 측면에서, T 세포는 NKT 세포이다.
"대상체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"이라는 용어는 인간이 아닌 영장류, 양, 개 및 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류와 같은 척추동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 어떤 측면에서 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효한 투여량"은 원하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 본원에 개시된 제제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 완화, 경감, 지연 및/또는 감경, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 고형 종양과 관련하여, 유효량은 종양을 수축시키고/시키거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예를 들어 종양 성장을 억제하기 위해) 또는 다른 원치 않는 세포 증식을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 측면에서, 유효량은 종양 발달을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 측면에서, 유효량은 종양 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조성물의 유효량은, 예를 들어 (i) 암세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 크기를 감소시키고; (iii) 말초 기관으로의 암세포 침윤을 억제, 지연, 어느 정도 늦추고 막을 수 있고; (iv) 억제시키고, 즉 종양 전이를 어느 정도 늦추고 중단시킬 수 있고; (v) 종양 성장을 억제시키고; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키고; 및/또는 (vii) 암과 관련된 하나 또는 더 많은 증상을 어느 정도까지 완화시킨다.
일부 측면에서, "치료 유효량"은 암의 유의한 감소 또는 암, 예를 들어 진행성 고형 종양의 진행의 둔화(퇴행)에 영향을 미치는 것으로 임상적으로 입증된 접합체의 양이다. 질병 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 임상 시험 중 인간 대상체, 인간의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템과 같이 숙련된 의사에게 알려진 다양한 방법을 사용하여, 또는 시험관 내 검정에서 제제의 활성의 검정에 의해 평가할 수 있다.
본원에서 용어 "치료 기준"은 특정 유형의 질병에 대한 적절한 치료로 의료 전문가에 의해 인정되고 의료 전문가에 의해 널리 사용되는 치료를 의미한다. 이 용어는 "모범 사례", "표준 의료" 및 "표준 요법"과 같은 용어와 상호 교환하여 사용할 수 있다.
예를 들어, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하거나 추가 종양 성장을 예방한다. 특정 측면에서, 약물의 치료학적 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다.
치료에 관한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 모두를 포함한다. 약리학적 효과는 환자의 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 나타낸다. 생리학적 안전성은 약물 투여로 인한 독성 또는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 기타 생리학적 역효과(부작용)의 수준을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "면역 관문 억제제"는 하나 이상의 관문 단백질을 전체적으로 또는 부분적으로 감소, 억제, 간섭 또는 조절하는 분자를 지칭한다. 관문 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. CTLA-4 및 이의 리간드 CD80 및 CD86; 및 PD-1과 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2와 같은 수많은 관문 단백질이 알려져 있다(Pardoll, D.M., Nat Rev Cancer 12(4):252-64 (2012)). 이러한 단백질은 T-세포 반응의 공동자극 또는 억제 상호작용을 담당한다. 면역 관문 단백질은 자가-내성 및 생리적 면역 반응의 지속 기간 및 진폭을 조절하고 유지한다. 면역 관문 억제제는 항체를 포함하거나 항체에서 유래된다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치를 모두 지칭하며, 여기서 목적은 암의 발병 또는 확산과 같은 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 늦추는 것(경감)이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 감지할 수 있던지 감지할 수 없던지 간에, 유익하거나 원하는 임상 결과에는 증상의 완화, 질병의 정도의 감소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선 또는 완화 및 관해(부분적이든 전체적이든)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 사람들은 이미 상태 또는 장애가 있는 사람들 뿐만 아니라 상태 또는 장애를 가지기 쉬운 사람들 또는 상태 또는 장애가 예방되어야 하는 사람들을 포함한다.
용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본 개시내용에서 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우 용매화물은 수화물이다.
용어 "전구약물"은 가수분해, 산화 또는 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예에는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 모이어티를 포함하는 화합물이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 화합물을 포함한다. 전구약물은 일반적으로 문헌(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982, Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995, and Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)에 기재된 바와 같은 잘 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "입체이성질체"는 본 개시내용에서 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수하고 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 모든 화합물을 포함한다.
용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 보다 바람직하게는 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 훨씬 더 바람직하게는 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 가장 바람직하게는 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체를 포함한다.
용어 "입체이성질체가 풍부한"은 약 55 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체, 약 60 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체, 바람직하게는 약 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 약 80중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.
"거울상이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 의미한다.
용어 "알킬"은 명시된 바와 같은 수의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하고; 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -.sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자 사이에 교대하거나 공명시키는 이중 결합없이 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 종을 의미한다. 1 내지 4개의 고리를 포함할 수 있다. 비치환된 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 아다만틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬은 하기에 정의된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된다. 알콕시의 예에는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, 및 -O(CH2)5CH3가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 카보사이클릭 아릴기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조는 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭 화합물과 같은 하나 이상의 고리 구조를 갖는 화합물 뿐만 아니라 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸 등과 같은 벤조-융합된 카보사이클릭 모이어티를 포함한다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리를 의미하며, 그 중 적어도 1개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)는 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소 또는 황)이다. 헤테로아릴 고리 구조는 융합된 헤테로사이클릭 모이어티 뿐만 아니라 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭 화합물과 같은 하나 이상의 고리 구조를 갖는 화합물을 포함한다. 헤테로아릴의 예는 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아크리디닐, 피리미딜, 옥사졸릴, 벤조[1,3]디옥솔 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클"은 탄소 및 수소 원자를 포함하고 임의로 1 또는 2개의 다중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미하고, 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 구체적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클 고리 구조는 모노-, 바이- 및 트리-사이클릭 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 대표적인 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로프리미디닐, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피라닐을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 비치환 또는 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 내의 탄소 원자 중 적어도 하나가 헤테로원자(예를 들어, O, S 또는 N)로 대체된 사이클로알킬 기를 지칭한다.
I. 접합체
본 개시내용은 본 개시내용은 하나 이상의 면역조절 이미드 화합물 및 결합 모이어티를 포함하는 접합체를 제공한다. 이러한 접합체는 CRL4CRBN E3 유비퀴틴 리가아제에 의해 매개되는 기질 단백질의 모집 및 유비퀴틴화를 촉진하는 세레블론(CRBN)에 결합하여 단백질을 분해할 수 있다. 면역조절 이미드 화합물은 이미드기를 함유하는 면역조절 화합물(면역 반응을 조절하는 약물)의 한 부류이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서:
a는 1 내지 10의 정수이고;
V는 치환된 이소인돌린 화합물이고;
L은 절단가능한 링커 또는 절단불가능한 링커이고;
Bm은 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 모이어티이다. 일부 측면에서, V는 5' 치환된 이소인돌린 화합물이다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 접합체는 종양 세포주에 대해 시험관내 항-증식 활성을 갖는다. 일부 측면에서, 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물, 및 결합 모이어티를 포함하는 접합체는 면역조절 이미드 화합물 단독 또는 결합 모이어티 단독보다 시험관내 항증식 활성이 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 측면에서, 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물, 및 결합 모이어티를 포함하는 접합체는 면역조절 이미드 화합물 단독 또는 결합 모이어티 단독보다 시험관내 항증식 활성이 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배 더 높다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 접합체는 BT-474 유방암 세포주에 대한 시험관내 항-증식 활성, 예를 들어 면역조절 이미드 화합물 단독 또는 결합 모이어티 단독과 비교하여 BT-474 유방암 세포주에 대한 더 높은 항-증식 활성을 갖는다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 접합체는 HL-60 급성 골수성 백혈병 세포주에 대한 시험관내 항증식 활성, 예를 들어, 면역조절 이미드 화합물 단독 또는 결합 모이어티 단독과 비교하여 HL-60 급성 골수성 백혈병 세포주에 대한 더 높은 항-증식 활성을 갖는다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 접합체는 라모스 비-호지킨 림프종 세포주에 대한 시험관내 항증식 활성, 예를 들어, 면역조절 이미드 화합물 단독 또는 결합 모이어티 단독과 비교하여 라모스 비-호지킨 림프종 세포주에 대한 더 높은 항-증식 활성을 갖는다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 접합체는 인간 혈청의 존재 하에 이의 항-증식 활성을 유지할 수 있다. 본원에 기재된 접합체는 암 치료에 사용될 수 있다.
III.A. 링커
본 개시내용의 면역조절 이미드 화합물은 링커를 통해 결합 모이어티에 연결될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "링커"는 결합 모이어티(Bm)를 화학식 (I)의 화합물 내의 기 X에 연결할 수 있는 임의의 화학적 모이어티를 지칭한다.
특정 측면에서, 링커는 이종이작용성 기를 함유할 수 있다. 본 개시내용에서 "이종이작용성 기"라는 용어는 링커가 그 일부인 링커를 결합 모이어티에 연결하는 화학적 모이어티를 의미한다. 이종이작용성 기는 화학적 모이어티의 양쪽 끝에 서로 다른 반응성 기를 갖는 것이 특징이다. "Bm"에 대한 부착은 화학적 또는 효소적 접합 또는 이 둘의 조합을 통해 달성될 수 있다. 화학적 접합은 이종이작용성 기의 반응 핸들과 결합 모이어티의 표면 상에 있는 접근가능한 아미노산 잔기의 제어된 반응을 포함한다. 화학적 접합의 예에는 라이신 아미드 커플링, 시스테인 커플링 및 유전 공학에 의해 혼입된 비천연 아미노산을 통한 커플링이 포함되지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 원하는 반응 핸들이 있는 비천연 아미노산 잔기는 "Bm"상에 설치된다. 효소적 접합에서, 효소는 링커와 결합 모이어티의 접근가능한 아미노 잔기의 커플링을 매개한다. 효소적 접합의 예는 소르타제를 사용한 트랜스펩티드화, 미생물 트랜스글루타미나제를 사용한 트랜스펩티드화 및 N-글리칸 조작을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학적 접합 및 효소적 접합은 또한 순차적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 효소적 결합은 후속 화학적 결합에 사용하기 위해 "Bm"에 고유한 반응 핸들을 설치하는 데 사용할 수도 있다.
일부 측면에서, 이종이작용성 기는 하기로부터 선택된다:
여기서,
특정 측면에서, 링커 "L"은 절단불가능하다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "절단불가능한 링커"는 안정한 공유 방식으로 결합 모이어티를 면역조절 이미드 화합물에 연결할 수 있는 임의의 화학적 모이어티이며, 본원에서 "절단가능한 링커"로 정의된 범주에 속하지 않는다. 따라서, 절단불가능한 링커는 산-유도 절단, 광-유도 절단, 생체환원 절단, 펩티다제-유도 절단, 에스테라제-유도 절단 및 디설파이드 결합 절단에 대해 실질적으로 내성이 있다. "절단에 대한 실질적으로 내성"은 링커 또는 링커에 인접하는 화학 결합이 접합체 집단의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%, 가장 바람직하게는 적어도 99%가 산, 광불안정성 절단제, 생체환원제, 펩티다제, 에스테라제 또는 절단가능한 링커에서 화학 결합(예를 들어, 디설파이드 결합)을 절단하는 화학적 또는 생리학적 화합물에 의해 위에서 설명된 임의의 제제로 처리한 후 몇 시간에서 며칠 동안 절단불가능하게 남아있음을 의미한다. 특정 측면에서, 링커는 면역조절 이미드 화합물 및/또는 결합 모이어티가 활성 상태로 남아 있을 수 있는 조건에서 산-유도 절단, 광-유도 절단, 생체환원 절단, 효소 절단 등에 민감하지 않다. 당업자는 절단불가능한 링커와 절단가능한 링커를 쉽게 구별할 것이다. 절단불가능한 링커에서 생성된 ADC 이화산물은 항체의 잔류 아미노산을 함유한다. 이러한 이화산물은 전달되는 표적 세포에서 독특하고 예상치 못한 특성을 나타낼 수 있다.
절단불가능한 링커의 예는 SMCC(석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트) 링커, 석신이미드 티오에테르 링커, 및 하기와 같은 링커를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
여기서:
p는 1 내지 10의 정수이고;
일부 측면에서, 링커는 하기식이다:
일부 측면에서, 링커는 하기식이다:
특정 측면에서 링커는 절단가능할 수 있다. 일부 측면에서, 링커는 면역조절 이미드 화합물 및/또는 결합 모이어티가 활성을 유지할 수 있는 조건에서 산-유도된 절단, 광-유도된 절단, 생체환원성 절단, 효소적 절단 등에 민감할 수 있다.
일부 측면에서, 절단가능한 링커는 효소적으로 절단될 수 있다. 일부 측면에서, 절단가능한 링커는 프로테아제, 펩티다제, 에스테라제, 베타-글루코로니다제, 글리코시다제, 포스포디에스테라제, 포스파타제, 피로포스파타제 또는 리파제에 의해 절단될 수 있다.
일부 측면에서, 절단가능한 링커는 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 프로테아제의 예는 카텝신 B, VAGP 테트라펩티드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 측면에서, 절단가능한 링커는 펩티드를 함유한다. 일부 측면에서, 펩티드는 링커의 절단 부위이며, 이에 의해 세포내 프로테아제, 예컨대 리소좀 효소에 노출시 약물의 방출을 촉진한다. 펩티드는 특정 효소, 예를 들어 종양-관련 프로테아제, 카텝신 B, C 및 D, 또는 플라스민 프로테아제에 의한 효소적 절단을 위해 설계되고 최적화될 수 있다. 2개의 아미노산을 갖는 펩티드의 예는 알라닌-알라닌(ala-ala), 발린-알라닌(val-ala), 발린-시트룰린(vc 또는 val-cit), 알라닌-페닐알라닌(af 또는 ala-phe); 페닐알라닌-라이신(fk 또는 phe-lys); 페닐알라닌-호모라이신(phe-homolys); 및 N-메틸-발린-시트룰린(Me-val-cit)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 3개의 아미노산을 갖는 펩티드의 예에는 글리신-발린-시트룰린(gly-val-cit), 아스파르트산-발린-시트룰린(asp-val-cit), 알라닌-알라닌-아스파라긴(ala-ala-asn), 알라닌-페닐알라닌-라이신(ala-phe-lys), 글리신-글리신-페닐알라닌(gly-gly-phe) 및 글리신-글리신-글리신(gly-gly-gly)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 4개의 아미노산을 갖는 펩티드의 예는 글리신-글리신-발린-시트룰린(gly-gly-val-cit) 및 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신(gly-gly-phe-gly)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 위의 아미노산 조합은 역순으로 존재할 수도 있다(즉, cit-val).
본 개시내용의 펩티드는 아미노산 잔기의 L- 또는 D-이성질체를 포함할 수 있다. "자연-발생 아미노산"이라는 용어는 Ala, Asp, Cys, Glu, Phe, Gly, His, He, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gin, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr 또는 시트룰린을 지칭한다. 자연 발생("L-") 아미노산의 입체배열과 대조적으로, "D-"는 "D"(우회전의) 입체배열을 갖는 아미노산을 지정한다. 본원에 기재된 아미노산은 상업적으로 구입하거나(Sigma Chemical Co., Advanced Chemtech) 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
특정 측면에서, 링커("L")는 하기로부터 선택되는 프로테아제 절단가능한 링커이다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 L- 또는 D-입체배열에서 자연-발생 아미노산 잔기이며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 2개는 아미노산 잔기이고;
특정 측면에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 존재하지 않거나 L-발린, D-발린, L-시트룰린, D-시트룰린, L-알라닌, D-알라닌, L-글루타민, D-글루타민, L-글루탐산, D-글루탐산, L-아스파르트산, D-아스파르트산, L-아스파라긴, D-아스파라긴, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌, L-라이신, D-라이신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 2개는 아미노산 잔기이다.
일부 측면에서, Z1은 존재하지 않거나 글리신이고; Z2는 존재하지 않거나 L-글루타민, D-글루타민, L-글루탐산, D-글루탐산, L-아스파르트산, D-아스파르트산, L-알라닌, D-알라닌 및 글리신으로부터 선택되고; Z3은 L-발린, D-발린, L-알라닌, D-알라닌, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌 및 글리신으로부터 선택되고; Z4는 L-알라닌, D-알라닌, L-시트룰린, D-시트룰린, L-아스파라긴, D-아스파라긴, L-라이신, D-라이신, L-페닐알라민, D-페닐알라닌 및 글리신으로부터 선택된다.
일부 측면에서, L은 하기식이다:
일부 측면에서, q는 5이다.
특정 측면에서, L은 피로포스파타제 절단가능한 링커이다.
일부 측면에서, L은 하기와 같은 피로포스파타제 절단가능한 링커이다:
여기서,
q는 2 내지 10의 정수이고;
특정 측면에서, L은 베타-글루코로니다제 절단가능한 링커이다.
일부 측면에서, L은 하기와 같은 베타-글루코로니다제 절단가능한 링커이다:
여기서,
q는 2 내지 10의 정수이고;
----는 부재 또는 결합이고;
일부 측면에서, 링커는 생체환원성이다. 생체환원성 링커는 세포내 구획 대 혈장에서의 환원 전위의 차이를 이용한다. 종양 세포의 세포질에 존재하는 환원된 글루타티온은 정상 세포의 세포질에 존재하는 것보다 최대 1000배 더 높으며 종양 세포에는 세포 구획에서 환원에 기여할 수 있는 효소도 함유한다. 링커는 전신 순환 동안 접합체를 온전하게 유지하고 높은 세포내 농도의 글루타티온에 의해 선택적으로 절단되어 무독성 전구약물로부터 종양 부위에 활성 약물을 방출한다.
일부 측면에서, L은 하기로부터 선택되는 생체환원성 링커이다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
R, R', R", 및 R'''은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (C1-C6)2NC1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 제미날 R 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 또는 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있으며;
특정 측면에서, 링커는 산 절단가능하다. 산-절단 가능한 링커는 혈액 순환의 중성 pH에서 안정하게 유지되도록 특별히 설계되었지만 세포 구획의 산성 환경에서 가수분해를 거쳐 세포독성 약물을 방출한다.
일부 측면에서, L은 하기로부터 선택되는 산 절단가능한 링커이다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
특정 측면에서, L은 L이 클릭-투-릴리스(click-to-release) 링커이고, 여기서 면역조절 이미드 화합물의 방출은 테트라진 또는 관련 화합물에 의해 화학적으로 촉발된다.
일부 측면에서, L은 하기로부터 선택되는 클릭-투-릴리스 링커이다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
III.B. 결합 모이어티
본 개시내용은 결합 모이어티에 접합된 면역조절 이미드 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "결합 모이어티"는 세포 표면 마커 또는 수용체를 인식하고 이에 결합하는 임의의 분자를 지칭한다. 결합 모이어티는 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌 화합물을 특정 세포, 조직 또는 위치로 표적화하는 것 외에도, 표적 세포 또는 경로에 대한 항증식성(세포증식억제 및/또는 세포독성) 활성과 같은 특정 치료 효과를 가질 수 있다. 특정 측면에서, 결합 모이어티는 카복실산, 아민, 티올, 또는 화학적 반응성 아미노산 모이어티 또는 측쇄와 같은 적어도 하나의 화학적 반응성 기를 포함할 수 있거나 이를 포함하도록 조작될 수 있다. 일부 측면에서, 결합 모이어티는 주어진 표적 세포 집단에 대해 세포 표면 수용체 또는 항원과 같은 세포 표면 분자에 결합하거나 복합체를 형성하는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 수용체와의 특이적 결합 또는 복합체화 후, 세포는 표적화 모이어티 또는 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌 화합물 접합체의 흡수를 허용하며, 이는 그 다음 세포 내로 내재화된다.
일부 측면에서, 기 "Bm"은 세포 표면 분자에 특이적으로 결합할 수 있는 모이어티일 수 있다. 일부 측면에서, 기 "Bm"은 세포 표면 수용체 또는 항원에 결합하는 펩티드 또는 단백질일 수 있다.
특정 측면에서, 기 "Bm"은 항체, 항체 단편, 또는 항원-결합 단편일 수 있다. 항체는 특정 항원을 인식하고 결합할 수 있는 면역 체계에 의해 생성되는 단백질이다. 표적 항원은 일반적으로 다중 항체 상의 CDR에 의해 인식되는 에피토프라고도 하는 수많은 결합 부위를 가지고 있다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 하나의 항원은 하나 이상의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 모노클로날 항체, 단일 도메인 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체) 및 항체 단편을 구체적으로 포함한다. 항체는 뮤린, 인간, 인간화, 키메라 또는 다른 종에서 유래한 것일 수 있다.
면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌 화합물에 접합될 수 있는 모노클로날 항체는 특정 항원 결정기(예를 들어, 암세포 항원, 바이러스 항원, 미생물 항원, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 화학물질, 핵산, 또는 이의 단편)에 대한 항체의 동종 집단이다. 관심 항원에 대한 모노클로날 항체(mAb)는 배양물에서 연속 세포주에 의한 항체 분자의 생산을 제공하는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 여기에는 하이브리도마 기술, 인간 B 세포 하이브리도마 기술 및 EBV-하이브리도마 기술이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 항체는 IgG, IgM, IgE, IgA 및 IgD를 포함하는 임의의 면역글로불린 부류 및 이들의 임의의 하위 부류일 수 있다. 본 개시내용에서 사용되는 mAb를 생산하는 하이브리도마는 시험관내 또는 생체내에서 배양될 수 있다.
유용한 모노클로날 항체는 인간 모노클로날 항체, 인간화 모노클로날 항체, 항체 단편, 또는 키메라 인간-마우스(또는 다른 종) 모노클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 인간 모노클로날 항체는 당업계에 공지된 임의의 수많은 기술에 의해 제조될 수 있다.
항체는 또한 이중특이적 항체일 수 있다. 이중특이성 항체의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 전장 이중특이성 항체의 전통적인 생산은 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 동시발현을 기반으로 하며, 여기서 2개의 사슬은 상이한 특이성을 갖는다. 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 무작위 분류로 인해, 이러한 하이브리도마(쿼드로마)는 10개의 다른 항체 분자의 잠재적인 혼합물을 생성하며, 그 중 하나만 올바른 이중특이성 구조를 갖는다. 일반적으로 친화성 크로마토그래피 단계를 사용하여 수행되는 올바른 분자의 정제는 다소 번거롭고 생성물 수율이 낮다.
다른 접근법에 따르면, 원하는 결합 특이성을 갖는 항체 가변 도메인(항체-항원 결합 부위)이 면역글로불린 불변 도메인 서열에 융합된다. 융합은 힌지, C.sub.H2, 및 C.sub.H3 영역의 적어도 일부를 포함하는 면역글로불린 중쇄 불변 도메인과의 융합일 수 있다. 제 1 중쇄 불변 영역(C.sub.H1)은 융합체 중 적어도 하나에 존재하는 경쇄 결합에 필요한 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄 융합체 및 원하는 경우 면역글로불린 경쇄를 코딩하는 서열을 갖는 핵산은 별도의 발현 벡터에 삽입되고 적합한 숙주 유기체 내로 공동-형질주입된다. 이것은 구성에 사용된 3개의 폴리펩티드 사슬의 비균등한 비율이 최적의 수율을 제공하는 측면에서 3개의 폴리펩티드 단편의 상호 비율을 조정하는 데 큰 유연성을 제공한다. 그러나 동일한 비율의 적어도 2개의 폴리펩티드 사슬의 발현이 높은 수율을 초래하거나 비율이 특별한 의미가 없을 때, 하나의 발현 벡터에 2개 또는 3개 모두의 폴리펩티드 사슬에 대한 코딩 서열을 삽입하는 것이 가능하다.
이중특이성 항체는 한쪽 팔에 제 1 결합 특이성을 갖는 하이브리드 면역글로불린 중쇄 및 다른 쪽 팔에 하이브리드 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍(제 2 결합 특이성을 제공)을 가질 수 있다. 이중특이성 분자의 절반에만 면역글로불린 경쇄의 존재가 손쉬운 분리 방법을 제공하기 때문에, 이 비대칭 구조는 원하지 않는 면역글로불린 사슬 조합으로부터 원하는 이중특이성 화합물의 분리를 용이하게 한다. 이러한 기술을 사용하여, 본원에 정의된 바와 같은 질병의 치료 또는 예방에서 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌 화합물에 대한 접합을 위해 이중특이성 항체를 제조할 수 있다.
하이브리드 또는 이작용성 항체는 생물학적으로, 즉, 세포 융합 기술에 의해, 또는 화학적으로, 특히 가교제 또는 디설파이드-가교 형성 시약을 사용하여 유래될 수 있고, 전체 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.
항체는 암세포 항원, 바이러스 항원, 또는 미생물 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체의 기능적 활성 단편, 유도체 또는 유사체 또는 종양 세포 또는 매트릭스에 결합된 다른 항체일 수 있다. 이와 관련하여, "기능적으로 활성인"은 단편, 유도체 또는 유사체가 인식되는 단편, 유도체 또는 유사체가 유래된 항체와 동일한 항원을 인식하는 항-항-이디오타입 항체를 유도할 수 있음을 의미한다. 구체적으로, 예시적인 측면에서 면역글로불린 분자의 이디오타입의 항원성은 프레임워크 및 항원을 특이적으로 인식하는 CDR 서열에 대해 C-말단인 CDR 서열의 결실에 의해 향상될 수 있다. 어떤 CDR 서열이 항원에 결합하는지 결정하기 위해, CDR 서열을 함유하는 합성 펩티드를 당업계에 공지된 임의의 결합 검정 방법에 의한 항원과의 결합 검정에 사용할 수 있다.
다른 유용한 항체는 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생성될 수 있는 가변 영역, 경쇄 불변 영역 및 중쇄의 CH1 도메인을 함유하는 F(ab')2 단편, 및 F(ab')2 단편의 디설파이드 가교를 환원시켜 생성될 수 있는 Fab 단편과 같은 항체 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 유용한 항체는 항체의 중쇄 및 경쇄 이량체, 또는 Fv 또는 단일 사슬 항체(SCA)와 같은 이의 최소 단편, 또는 항체와 동일한 특이성을 갖는 임의의 다른 분자이다.
추가로, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있는, 인간 및 비-인간 부분 모두를 포함하는 키메라 및 인간화 모노클로날 항체와 같은 재조합 항체는 유용한 항체이다. 키메라 항체는 뮤린 모노클로날으로부터 유래된 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것과 같은 상이한 동물 종으로부터 상이한 부분이 유래된 분자이다. 인간화 항체는 비인간 종으로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 및 인간 면역글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 갖는 비인간 종으로부터의 항체 분자이다. 이러한 키메라 및 인간화 모노클로날 항체는 당업계에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다.
완전한 인간 항체는 내인성 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없지만 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 트랜스제닉 마우스는 선택된 항원, 예를 들어 본 개시내용의 폴리펩티드의 전부 또는 일부로 정상적인 방식으로 면역화된다. 항원에 대해 지시된 모노클로날 항체는 기존의 하이브리도마 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 트랜스제닉 마우스에 의해 숨겨져 있는 인간 면역글로불린 전이유전자는 B 세포 분화 동안 재배열되고, 이어서 클래스 스위칭 및 체세포 돌연변이를 겪는다. 따라서, 이러한 기술을 사용하여 치료적으로 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체를 생산하는 것이 가능하다. 인간 항체 및 인간 모노클로날 항체를 생산하기 위한 이 기술과 그러한 항체를 생산하기 위한 프로토콜에 대한 자세한 논의를 위해 인간 항체를 생산하기 위한 이 기술의 개요는 문헌(Lonberg and Huszar, 1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93)에 있다. 다른 인간 항체는, 예를 들어 앱제닉스사(Abgenix, Inc., Freemont, CA) 및 젠팜(Genpharm, San Jose, CA)에서 상업적으로 입수할 수 있다.
선택된 에피토프를 인식하는 완전한 인간 항체는 "가이드 선택"으로 지칭되는 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 이 접근법에서 선택된 비인간 모노클로날 항체, 예를 들어 마우스 항체는 동일한 에피토프를 인식하는 완전한 인간 항체의 선택을 안내하는 데 사용된다. 인간 항체는 또한 파지 디스플레이 라이브러리를 포함하여 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생성될 수 있다.
항체는 항체의 융합 단백질, 또는 이의 기능적으로 활성인 단편일 수 있으며, 예를 들어 항체는 N-말단 또는 C-말단에서 공유 결합(예를 들어, 펩티드 결합)을 통해 항체가 아닌 다른 단백질(또는 단백질의 적어도 10, 20 또는 50개 아미노산 부분과 같은 이의 부분)의 아미노산 서열에 융합된다. 항체 또는 이의 단편은 불변 도메인의 N-말단에서 다른 단백질에 공유적으로 연결될 수 있다.
항체는 즉, 이러한 공유 부착이 항체가 이의 항원 결합 면역특이성을 유지하도록 허용하는 한, 임의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유사체 및 유도체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 항체의 유도체 및 유사체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 항체 단위 또는 기타 단백질 등에 대한 연결에 의해 추가로 변형된 것을 포함한다. 다양한 화학적 변형 중 임의의 것이 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 존재하에서의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 또한, 유사체 또는 유도체는 하나 이상의 비천연 아미노산을 함유할 수 있다.
접합체 내의 항체는 Fc 수용체와 상호작용하는 아미노산 잔기에 변형(예를 들어, 치환, 결실 또는 부가)을 갖는 항체를 포함할 수 있다. 구체적으로, 항체는 항-Fc 도메인 및 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 관여하는 것으로 확인된 아미노산 잔기에 변형을 갖는 항체를 포함한다. 암세포 항원에 대해 면역특이적인 항체는, 예를 들어 제넨텍(Genentech, San Francisco, CA)로부터 상업적으로 입수할 수 있거나, 예를 들어 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 생산될 수 있다. 암 세포 항원에 대해 면역특이적인 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어 젠뱅크(GenBank) 데이터베이스 또는 이와 유사한 데이터베이스, 문헌 간행물, 또는 일상적인 클로닝 및 시퀀싱에 의해 얻을 수 있다.
특정 측면에서, 접합체의 항체는 모노클로날 항체, 예를 들어 뮤린 모노클로날 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체일 수 있다. 일부 측면에서, 항체는 항체 단편, 예를 들어 Fab 단편일 수 있다.
암의 치료 또는 예방을 위한 공지된 항체는 본원에 기재된 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌 화합물에 접합될 수 있다. 암세포 항원에 대해 면역특이적인 항체는 상업적으로 입수할 수 있거나, 예를 들어 재조합 발현 기술과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 생산될 수 있다. 암 세포 항원에 대해 면역특이적인 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어 젠뱅크(GenBank) 데이터베이스 또는 이와 유사한 데이터베이스, 문헌 간행물, 또는 일상적인 클로닝 및 시퀀싱에 의해 얻을 수 있다. 암 치료에 이용가능한 항체의 예는 전이성 유방암 환자의 치료를 위한 인간화 항-HER2 모노클로날 항체; 비-호지킨 림프종 환자의 치료를 위한 키메라 항-CD20 모노클로날 항체인 RITUXAN.RTM.(리툭시맙; Genentech); 난소암 치료을 위한 뮤린 항체인 오바렉스(OvaRex)(오레고보맙; AltaRex Corporation, MA); 결장직장암 치료를 위한 뮤린 IgG.sub.2a 항체인 파노렉스(Panorex)(에드레콜로맙, Glaxo Wellcome, NC); 두경부암과 같은 표피 성장 인자 양성 암의 치료를 위한 항-EGFR IgG 키메라 항체인 세툭시맙 에르비툭스(Cetuximab Erbitux)(세툭시맙, Imclone Systems Inc., NY); 육종의 치료를 위한 인간화 항체인 비탁신(Vitaxin)(에타라시주맙, MedImmune, Inc., MD); 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료를 위한 인간화 IgG.sub.l 항체인 캠패스(Campath) I/H(알렘투주맙, Leukosite, MA); 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위한 인간화 항-CD33 IgG 항체인 스마트 MI95(Protein Design Labs, Inc., CA); 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-CD22 IgG 항체인 림포시드(LymphoCide)(에프라투주맙, Immunomedics, Inc., NJ); 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-HLA-DR 항체인 스마트 ID 10(Protein Design Labs, Inc., CA); 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 방사성표지된 뮤린 항-HLA-Dr10 항체인 온콜림(Oncolym)(Techniclone, Inc., CA); 호지킨병 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-CD2 mAb인 알로뮨(Allomune)(BioTransplant, CA); 폐암 및 결장직장암의 치료를 위한 항-VEGF 인간화 항체인 아바스틴(Avastin)(베바시주맙, Genentech, Inc., CA); 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 항-CD22 항체인 에프라투자맙(Epratuzamab)(Immunomedics, Inc., NJ 및 Amgen, CA); 및 결장직장암 치료를 위한 인간화 항-CEA 항체인 CEAcide(Immunomedics, NJ)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
접합체에 유용한 기타 항체에는 트라스투주맙, 젬투주맙, 페르투주맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 온툭시맙, 이사툭시맙, 사시투주맙, U3-1784, 다라투무맙, STI-6129, 린투주맙, huMy9-6, 발란타맙, 인다툭시맙, 디누툭시맙, 항-CD38 A2 항체, buAT15/3 H3 항체, 이브리투모맙, 토시투모맙, 파니투무맙, 트레멜리무맙, 티실리무맙, 카투막소맙, 및 벨투주맙을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 측면에서, 항체는 리툭시맙, 트라스투주맙, 페르투주맙, huMy9-6, 린투주맙 또는 젬투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
접합체에 유용한 기타 항체는 다음 항원에 대한 항체을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: CA125(난소), CA15-3(암종), CA19-9(암종), L6(암종), 루이스(Lewis) Y(암종), 루이스 X(암종), 알파 태아단백(암종), CA 242(대장직장), 태반 알칼리성 포스파타제(암종), 전립선 특이항원(전립선), 전립선산 포스파타제(전립선), 표피 성장 인자(암종), MAGE-1(암종), MAGE-2(암종), MAGE-3(암종), MAGE-4(암종), 항-트랜스페린 수용체(암종), p97(흑색종), MUC1-KLH(유방암), CEA(대장직장), gp100(흑색종), MART1(흑색종), PSA(전립선), IL-2 수용체(T-세포 백혈병 및 림프종), CD20(비-호지킨 림프종), CD52(백혈병), CD33(백혈병), CD22(림프종), 인간 융모막 성선자극호르몬(암종), CD38(다발성 골수종), CD40(림프종), 뮤신(암종), P21(암종), MPG(흑색종) 및 Neu 종양유전자 생성물(암종). 일부 특이적이고 유용한 항체에는 BR96 mAb(Trail, P.A., et al Science(1993) 261, 212-215), BR64(Trail, PA, et al Cancer Research(1997) 57, 100-105), S2C6 mAb(Francisco, J. A., et al Cancer Res. (2000) 60:3225-3231)와 같은 CD40 항원에 대한 mAb, 1F6 mAb와 같은 CD70 항원에 대한 mAb, 및 AC10과 같은 CD30 항원에 대한 mAb를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 종양 관련 항원에 결합하는 많은 다른 내재화 항체가 사용될 수 있으며 검토되었다.
본 접합체가 결합할 수 있는 다른 항원은 5T4, ACE, ADRB3, AKAP-4, ALK, 안드로겐 수용체, AOC3, APP, Axin1, AXL, B7H3, B7-H4, BCL2, BCMA, bcr-ab1, BORIS, BST2, C242, C4.4a, CA 125, CA6, CA9, CAIX, CCL11, CCR5, CD123, CD133, CD138, CD142, CD15, CD15-3, CD171, CD179a, CD18, CD19, CD19-9, CD2, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD27L, CD28, CD3, CD30, CD31, CD300LF, CD33, CD352, CD37, CD38, CD4, CD40, CD41, CD44, CD44v6, CD5, CD51, CD52, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD71, CD72, CD74, CD79a, CD79b, CD80, CD90, CD97, CD125, CD138, CD141, CD147, CD152, CD154, CD326, CEA, CEACAM5, CFTR, 응집 인자(clumping factor), cKit, 클로딘(Claudine) 3, CLDN6, CLEC12A, CLL-1, cll3, c-MET, 크립토(Crypto) 단백질, CS1, CTLA-4, CXCR2, CXORF61, 시클린(Cyclin) Bl, CYP1B1, 카데린(Cadherin)-3, 카데린-6, DLL3, E7, EDNRB, EFNA4, EGFR, EGFRvIII, ELF2M, EMR2, ENPP3, EPCAM, EphA2, Ephrin A4, Ephrin B2, EPHB4, ERBB2 (Her2/neu), ErbB3, ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자), ETBR, ETV6-AML, FAP, FCAR, FCRL5, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, 엽산 수용체 알파, 엽산 수용체 베타, FOLR1, Fos-연관 항원 1, 푸코실(Fucosyl) GM1, GCC, GD2, GD3, GloboH, GM3, GPC1, GPC2, GPC3, gp1OO, GPNMB, GPR20, GPRC5D, GUCY2C, HAVCR1, HER2, HER3, HGF, HMI.24, HMWMAA, HPV E6, hTERT, 인간 텔로머라제 역전사효소, ICAM, ICOS-L, IFN-α, IFN-γ, IGF-I 수용체, IGLL1, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-13Ra2, IL-1 1Ra, IL-1, IL-12, IL-23, IL-13, IL-22, IL-4, IL-5, IL-6, 인터페론 수용체, 인테그린(α4, αvβ3, αvβ5, αvβ6, α1β4, α4β1, α4β7, α5β1, α6β4, αIIbβ3 인테그린 포함), 인테그린 알파 V, 장내 카복실 에스테라제, KIT, LAGE-1a, LAIR1, LAMP-1, LCK, 레구메인(Legumain), 루이스Y, LFA-1(CD11a), L-셀렉틴(CD62L), LILRA2, LIV-1, LMP2, LRRC15, LY6E, LY6K, LY75, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MAGE Al, 멜란A/MARTl, 메조텔린, ML-IAP, MSLN, 뮤신, MUC1, MUC16, mut hsp70-2, MYCN, 미오스타틴, NA17, NaPi2b, NCA-90, NCAM, 넥틴(Nectin)-4, NGF, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, NY-BR-1, NY-ESO-1, o-아세틸-GD2, OR51E2, OY-TES1, p53, p53 돌연변이, PANX3, PAP, PAX3, PAX5, p-CAD, PCTA-1/갈렉틴(Galectin) 8, PD-L1, PD-L2, PDGFR, PDGFR-베타, 포스파티딜세린, PIK3CA, PLAC1, 폴리시알산, 프로스타제, 전립선암 세포, 프로스테인, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 광견병, 서바이빈 및 텔로머라제, PRSS21, PSCA, PSMA, PTK7, RAGE-1, RANKL, Ras 돌연변이, 호흡기 세포융합 바이러스, 레수스 인자, RhoC, RON, ROR1, ROR2, RU1, RU2, 육종 전위 중단점, SART3, SLAMF7, SLC44A4, sLe, SLITRK6, 정자 단백질 17, 스핑고신-1-포스페이트, SSEA-4, SSX2, STEAP1, TAG72, TARP, TCRβ, TEM1/CD248, TEM7R, 테나신 C, TF, TGF-1, TGF-β2, TNF-α, TGS5, Tie 2, TIM-1, Tn Ag, TRAC, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TROP-2, TRP-2, TRPV1, TSHR, 종양 항원 CTAA16.88, 티로시나제, UPK2, VEGF, VEGFR1, VEGFR2, 비멘틴, WT1, 및/또는 XAGE1을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
CD40, OX40L, 엔도글린(Endoglin), DEC-205, 4-1BBL, CD36, CD36, CD204, MARCO, DC-SIGN, CLEC9A, CLEC5A, 덱틴(Dectin) 2, CLEC10A, CD206, CD64, CD32A, CD1A, HVEM, CD32B, PD-Ll, BDCA-2, XCR-1, 및 CCR2와 같은 항원 제시 세포와 관련된 항원에 결합하는 항체도 면역조절 이미드 화합물에 접합될 수 있다.
접합체의 항체는 수용체 또는 활성화된 림프구 상에서 발현되는 수용체 복합체 둘 모두에 결합할 수 있다. 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 슈퍼패밀리 구성원, TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원, 인테그린, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 주요 조직적합성 단백질, 렉틴, 또는 보체 제어 단백질을 포함할 수 있다. 적합한 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원의 비제한적 예는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD22, CD28, CD79, CD90, CD152/CTLA-4, PD-1, 및 ICOS이다. 적합한 TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원의 비제한적 예는 CD27, CD40, CD95/Fas, CD134/OX40, CD137/4-1BB, TNF-R1, TNFR-2, RANK, TACI, BCMA, 오스테오프로테게린, Apo2/TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4 및 APO-3이다. 적합한 인테그린의 비제한적 예는 CD11a, CD11b, CD11c, CD18, CD29, CD41, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD103 및 CD104이다. 적합한 렉틴의 비제한적 예는 C-형, S-형 및 I-형 렉틴이다.
일부 측면에서, 본 개시내용에 유용할 수 있는 항체는 3F8, 8H9, 아바고보맙, 아브식시맙(REOPRO®), 아비투주맙, 아브레제키맙, 아브릴루맙, 악톡수맙, 아달리무맙(HUMIRA®), 아데카투무맙, 아두카누맙, 아파세비쿠맙, 아펠리모맙, 아푸투주맙, 알라시주맙, ALD518, 알렘투주맙(CAMPATH®), 알리로쿠맙(PRALUENT®), 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 안데칼릭시맙, 아네투맙, 아니프롤루맙, 안루킨주맙,아폴리주맙, 아프루투맙, 아르시투모맙(CEA-SCAN®), 아스크린바쿠맙, 아셀리주맙, 아티도르톡수맙, 아틀리주맙(토실리주맙, ACTEMRA®, ROACTEMRA®), 아테졸리주맙(TECENTRIQ®), 아티누맙, 아토롤리무맙, 아벨루맙(Bavencio), 아진툭시주맙, 발란타맙, 바피네우주맙, 바실릭시맙(SIMULECT®), 바비툭시맙, BCD-100, 벡투모맙(LYMPHOSCAN®), 베겔로맙, 벨란타맙, 벨리무맙(BENLYSTA®), 베마리투주맙, 벤랄리주맙(FASENRA®), 베르메키맙, 베르산리맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙(SCINITIMUN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 베즐로톡수맙(ZINPLAVA®), 비시로맙(FIBRISCINT®), 비마그루맙, 비메키주맙, 비르타미맙, 비바투주맙, 블레셀루맙, 블리나투모맙, 블론투벳맙, 블로소주맙, 보코시주맙, 브라지쿠맙, 브렌툭시맙, 브리아키누맙, 브로달루맙(SILIQ™), 브롤루시주맙(BEOVU®), 브론틱투주맙, 부로수맙(CRYSVITA®), 카비랄리주맙, 카플라시주맙(CABLIVI®), 카미단루맙, 캄렐리주맙, 카나키누맙(ILARIS®), 칸투주맙, 카프로맙, 카루맙, 카로툭시맙, 카투막소맙(REMOVAB®), cBR96, CC49, 세델리주맙, 세미플리맙(LIBTAYO®), 세르구투주맙, 세르트렐리맙, 세르톨리주맙, 세툭시맙(ERBITUX®), 시비사타맙, 시름투주맙, 시타투주맙, 시숙투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙, 코드리투주맙, 코페투주맙, 콜툭시맙, 코나투무맙, 콘시주맙, 코스프로빅시맙, CR6261, 크레네주맙, 크리잔리주맙(ADAKVEO®), 크로테두맙, 쿠사투주맙, 다세투주맙, 다클리주맙(ZINBRYTA®), 달로투주맙, 다피롤리주맙, 다라투무맙(DARZALEX®), 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙, 데노수맙(PROLIA®), 데파툭시주맙, 데를로툭시맙, 데투모맙, 데자미주맙, 디누툭시맙(UNITUXIN®), 디리다부맙, 도마그로주맙, 도스타리맙, 돌리모맙, 돌릭시주맙, 드로지투맙, DS-8201, 둘리고투주맙, 두필루맙(DUPIXENT®), 더발루맙(IMFINZI®), 두시기투맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙(SOLIRIS®), 에도바코맙, 에드레콜로맙(PANOREX®), 에팔리주맙(RAPTIVA®), 에푼구맙(MYCOGRAB®), 엘델루맙, 엘레자누맙, 엘젬투맙, 엘로투주맙(EMPLICITI®), 엘실리모맙, 에막투주맙, 에마팔루맙(GAMIFANT®), 에미베투주맙, 에미시주맙(HEMLIBRA®), 에나포타맙, 에나바투주맙, 엔포르투맙(PADCEV®), 엔리모맙, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙, 엡티네주맙(VYEPTI®), 에프라투주맙, 에레누맙(AIMOVIG®), 에를리주맙, 에르투막소맙(REXOMUN®), 에타라시주맙(ABEGRIN®), 에티길리맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙(REPATHA®), 엑스비비루맙, 파놀레소맙(NEUTROSPEC®),파라리모맙, 파리시맙, 팔레투주맙, 파시누맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피바투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 플로테투주맙, 폰톨리주맙(HUZAF®), 포랄루맙, 포라비루맙, 프레마네주맙(AJOVY®), 프레솔리무맙, 프로보시맙, 프루네벳맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈카네주맙(EMGALITY®), 갈릭시맙, 간코타맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 게디부맙, 젬투주맙, 게보키주맙, 길베트맙, 김실루맙, 지렌툭시맙, 글렘바투무맙, 골리무맙(SIMPONI®), 고밀릭시맙, 구셀쿠맙(TREMFYA®), huMy9-6, 이아나루맙, 이발리주맙(TROGARZO®),IBI308, 이브리투모맙, 이크루쿠맙, 이다루시주맙(PRAXBIND®), 이파보투주맙, 이고보맙(INDIMACIS-125), 일라다투주맙, IMAB362, 이말루맙, 이마프릴리맙, 임시로맙(MYOSCINT®), 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙, 인두사투맙, 이네빌리주맙, 인플릭시맙(REMICADE®), 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙, 아이오맙-B, 이필리무맙, 이마투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 이사툭시맙(SARCLISA®), 이스칼리맙, 이스티라투맙, 이톨리주맙, 익세키주맙(TALTZ®), 켈릭시맙, 라베투주맙(CEA-CIDE™), 락노투주맙, 라디라투주맙, 람팔리주맙, 라나델루맙(TAKHZYRO®), 란도그로주맙, 라프리툭시맙, 라르카빅시맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌달리주맙, 렌버비맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 레론리맙, 레소파부맙, 레톨리주맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙, 리겔리주맙, 릴로토맙, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 론카스툭시맙, 로르보투주맙, 로사툭시주맙, 루카투무맙, 룰리주맙, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, 루파투맙, 루티키주맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마르스타시맙, 마스리모맙, 마투주맙, 마브릴리무맙, 메폴리주맙(NUCALA®), 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미리키주맙, 미르베툭시맙, 미투모맙, 모도툭시맙, 몰랄리주맙, 모가물리주맙(POTELIGEO®), 모로리무맙, 모수네투주맙, 모타비주맙(NUMAX®), 목세투모맙(LUMOXITI®), 무로모나브-CD3(ORTHOCLONE OKT3®), 나콜로맙, 나밀루맙, 납투모맙, 나라툭시맙, 나르나투맙, 나탈리주맙(TYSABRI®), 나비식시주맙, 나비부맙, 낙시타맙, 네바쿠맙, 네시투무맙(PORTRAZZA®), 네몰리주맙, NEOD001, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 네타키맙, 니모투주맙(THERACIM®), 니르세비맙, 니볼루맙, 노페투모맙, 오빌톡사시맙(ANTHIM®), 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙(OCREVUS®), 오둘리모맙, 오파투무맙(ARZERRA®), 올라라투맙(LARTRUVO®), 올레클루맙, 올렌달리주맙, 올로키주맙, 오말리주맙(XOLAIR®), 옴부르타맙, OMS721, 오나르투주맙, 온테시주맙, 온툭시주맙, 온바틸리맙, 오피시누맙, 오포르투주맙, 오레고보맙(OVAREX), 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오틸리맙, 오틀레투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조가미신, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙(SYNAGIS®), 팜레브루맙, 파니투무맙(VECTIBIX®), 판코맙, 파노바쿠맙, 파사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, PDR001, 펨브롤리주맙, 펨투모맙(THERAGYN®), 페라키주맙, 페르투주맙(OMNITARG®), 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 폴라투주맙(Polivy), 프레잘루맙, 플로잘리주맙, 포갈리주맙, 포네주맙, 포르가빅시맙, 프라시네주맙, 프레잘리주맙, 프릴릭시맙, 프리톡삭시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 라네벳맙, 라니비주맙(LUCENTIS®), 라바갈리맙, 라불리주맙(ULTOMIRIS®), 락시바쿠맙, 레파네주맙, 레가비루맙, REGN-EB3, 레나틀리맙, 렘톨루맙, 레슬리주맙(CINQAIR®), 리로투무맙, 리누쿠맙, 리산키주맙(SKYRIZI®), 리툭시맙(RITUXAN®), 리바바주맙, rmab, 로바투무맙, 롤레두맙, 로밀키맙, 로모소주맙(EVENITY®), 론탈리주맙, 로즈만투주맙, 로발피투주맙, 로벨리주맙(LEUKARREST®), 로자놀릭시주맙, 루플리주맙(ANTOVA), SA237, 사시투주맙, 사말리주맙, 삼로타맙, 사릴루맙(KEVZARA®), 사트랄리주맙, 사투모맙 펜데티드, 세쿠키누맙(COSENTYX®), 셀리크렐루맙, 세리반투맙, 세톡삭시맙, 세트루수맙, 세비루맙, SGN-CD19A, SHP647, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시르트라투맙, 시루쿠맙, 소피투주맙, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소네프시주맙, 손투주맙, 스파르탈리주맙, 스타물루맙, STI-6129, 술레소맙(LEUKOSCAN®), 수프타부맙, 수팀리맙, 수비주맙, 수브라톡수맙, 타발루맙, 타카투주맙(AFP-CIDE®), 타도시주맙, 탈라코투주맙, 탈리주맙, 탐투베트맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 타렉스투맙, 타볼리맙, 테피바주맙(AUREXIS®), 텔리모맙, 텔리소투주맙, 테시돌루맙, 테트라세탄, 테툴로맙, 테나투모맙, 테네릭시맙, 테프로투무맙(TEPEZZA®), 테플리주맙, 테제펠루맙, TGN1412, 티불리주맙, 티실리무맙(TREMELIMUMAB®), 티가투주맙, 티미구투주맙, 티몰루맙, 티라골루맙, 티라고투맙, 티슬레리주맙, 티소투맙, 티욱세탄, 틸드라키주맙(ILUMYA®), TNX-650, 토실리주맙(아틀리주맙, ACTEMRA®), 토무조툭시맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙(BEXXAR®), 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙(HERCEPTIN®), TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙, 투비루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙(STELERA®), 유블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 우레루맙, 우토밀루맙, 바다스툭시맙, 베다스툭시맙, 바나리맙, 반도르투주맙, 반틱투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바리사쿠맙, 바릴루맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙(NUVION®), 보바리리주맙, 볼로식시맙(HUMASPECT®), 폰레로리주맙, 보프라텔리맙, 보세투주맙, 보투무맙, 부나키주맙, 크센투주맙, XMAB-5574, 잘루투무맙(HuMEX-EGFr), 자놀리무맙(HuMAX-CD4), 자툭시맙, 제노쿠투주맙, 지랄리무맙, 졸베툭시맙 또는 졸리모맙을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
분자 표적 또는 관심 항원에 "결합하는" 항체는 항체가 항원을 발현하는 세포를 표적화하는데 유용하도록 충분한 친화도로 그 항원에 결합할 수 있는 것이다.
본 개시내용에서, 기 "Bm"은 하나 이상의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합될 수 있다. 일부 측면에서, "Bm"은 1 내지 10개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합될 수 있다. 일부 측면에서, "Bm"은 1 내지 9개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합될 수 있다. 일부 측면에서, "Bm"은 1 내지 8개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합될 수 있다. 일부 측면에서, "Bm"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합될 수 있다. 일부 측면에서, "Bm"은 7 또는 8개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합될 수 있다. 일부 측면에서, "Bm"은 5개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합된다. 일부 측면에서, "Bm"은 6개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합된다. 일부 측면에서, "Bm"은 7개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합된다. 일부 측면에서, "Bm"은 8개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합된다. 일부 측면에서, "Bm"은 9개의 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5'-치환된 이소인돌린 화합물에 접합된다.
IV. 면역조절 이미드 화합물
특정 측면에서, 면역조절 이미드 화합물은 하기 화학식 (a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
여기서:
n은 0 또는 1이고;
X는 CH2, C=O, 또는 C=S이고;
R1은
a) -(CH2)mR3 또는 -CO(CH2)mR3, 여기서
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이거나;
b) -C=YR4, 여기서
Y는 O 또는 S이고;
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
c) -C=ZNHR6이고, 여기서
Z는 O 또는 S이고;
R6은 할로겐; 시아노; (C1-C6)알킬렌디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
n은 0 또는 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -(CH2)mR3이고, 여기서
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=OR4 또는 -C=SR4이고, 여기서
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 여기서 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z가 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=ONHR6 또는 -C=OSHR6이고, 여기서
R6은 할로겐; 시아노; (C1-C6)알킬렌디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=OR4이고; 여기서
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 여기서 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z가 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
특정 측면에서 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (b) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
Y는 O, 시안아미도(N-C≡N) 또는 아미도(NH)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8은 수소, -NO2, C1-10알킬, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, -NO2, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서, 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R21은 C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴, 또는 -CO(CH2)0-2R22이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R22는 -NH2 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고;
Z는 CH2, NH 또는 O이다.
특정 측면에서, 화학식 (b)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 R7이 수소인 경우, R8이 수소 또는 C1-6알킬이 아니고; Y가 O일 때, R9는 할로겐이 아니며; Y가 O이고 R9가 할로겐인 경우, R8은 C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴)이다.
특정 측면에서 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (c) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R10은 C3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 C0-4알킬-NR41R42이고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 임의로 하나 이상의 할로겐, C1-6알킬, -CO-NR43R44, -COOR45, 또는 C0-4알킬-C6-10아릴로 치환되고,
여기서 아릴 자체는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R41, R42, R43, R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
특정 측면에서 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (d) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로: 수소, 할로, C1-6알킬, 옥소, -NO2, -Z-C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서
Z는 S 또는 SO2이고;
R21은 위에 정의되어 있고;
각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; C1-6알킬리덴디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알콕시; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고;
R15는 COR71 또는 PO(OR72)(OR73)이고;
R71은 C1-10알킬, C6-10아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고; 여기서 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 -COOR74로 임의로 치환될 수 있고;
R72, R73 및 R74는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬이다.
특정 측면에서 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (e) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
R은 수소 또는 할로이고;
R은 수소, 아미노, 또는 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
특정 측면에서, 화학식 (b)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 m이 0일 때, R17이 수소가 아니다.
특정 측면에서, 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (f) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 CH 또는 C=O이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R19는 C1-6알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이고;
R18은 수소 또는 할로겐이다.
특정 측면에서, 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (g) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 CH 또는 C=O이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 카릴옥시이고, 여기서 알킬 및 아릴은 각각 하나 이상의 할로로 임의로 치환된다.
V. 조성물 및 사용 방법
본원에 기재된 접합체 및/또는 화합물은 약제학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 일부 측면에서, 이러한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된다.
적합한 산 부가 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
적합한 염기 부가 염의 예는 암모늄 염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염; 아르기닌, 라이신 등의 아미노산과의 염을 포함한다.
예를 들어, 베르게(Berge)는 다음과 같은 FDA-승인된 상업적으로 시판되는 염을 나열한다: 음이온 아세테이트, 베실레이트(벤젠설포네이트), 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트(에틸렌디아민테트라아세테이트), 캄실레이트(캠퍼설포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트(에틸렌디아민테트라아세테이트), 에디실레이트(1,2-에탄디설포네이트), 에스톨레이트(라우릴 설페이트), 에실레이트(에탄설포네이트), 푸마레이트, 글루셉테이트(글루코헵토네이트), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트(글리콜라미도페닐아르소네이트), 헥실레조르시네이트, 하이드라바민(N,N'-디(데히드로아비에틸)에틸렌디아민), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트(2-하이드록시에탄설포네이트), 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트(메탄설포네이트), 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트(2-나프탈렌설포네이트), 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트(8-클로로테오필리네이트) 및 트리에티오다이드; 유기 양이온 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인; 및 금속 양이온 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연.
베르게는 추가로 다음과 같은 비-FDA-승인된 상업적으로 시판되는(미국 이외에서) 염을 나열한다: 음이온 아디페이트, 알기네이트, 아미노살리실레이트, 안하이드로메틸렌시트레이트, 아레콜린, 아스파르테이트, 바이설페이트, 부틸브로마이드, 캄포레이트, 디글루코네이트, 디하이드로브로마이드, 디석시네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 하이드로플루오라이드, 하이드로요오다이드, 메틸렌비스(살리실레이트), 나파디실레이트(1,5-나프탈렌디설포네이트), 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐에틸바르비투레이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트; 유기 양이온 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 클레미졸(1-p-클로로벤질-2-피롤릴딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄); 및 금속 양이온 바륨 및 비스무트.
본원에 기재된 접합체를 포함하는 약제학적 조성물은 또한 투여 방식에 따라 상이할 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 보조제를 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 적합한 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 혈류 내로, 근육 내로, 또는 장기 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치에는 니들 인젝터, 니들-프리 인젝터 및 주입 기술이 포함된다.
비경구 조성물은 일반적으로 염, 탄수화물 및 완충제와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이다. 그러나, 조성물은 또한 살균된 비-수성 용액 또는 살균된 발열원-없는 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 조성물의 제조는 당업자에게 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 즉시 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형에는 지연-방출, 지속-방출, 펄스-방출, 제어-방출, 표적 방출 및 예정 방출이 포함된다. 따라서, 조성물은 활성제의 변형된 방출을 제공하는 이식된 저장소로 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로 제형화될 수 있다.
비경구 제형은 이에 제한되지 않는 보존제와 같은 비경구 투여 형태에 사용되는 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합될 수 있다.
또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 펠렛, 현탁액, 용액, 에멀젼 등과 같은 적합한 경구 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 붕해제, 희석제, 킬레이트제, 결합제, 활택제, 윤활제, 충전제, 증량제, 부착 방지제 등과 같은 다른 적합한 담체가 존재할 수 있다.
경구 투여 제형은 또한 감미제, 비히클/습윤제, 착색제, 향미제, 보존제, 점도 향상제/증점제 등과 같은 다른 적합한 약제학적 부형제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 접합체는 다양한 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 특정 접합체는 효능 발현, 약동학(예를 들어, 흡수, 분포, 대사, 배설), 용해도(예를 들어, 수용성), 다른 약물과의 상호작용(예를 들어, 약물-대사 효소 억제 작용), 안전성(예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 발암성, 중추 독성) 및/또는 안정성(예를 들어, 화학적 안정성, 효소에 대한 안정성) 면에서 우수할 수 있으며 의약으로 유용할 수 있다.
본 개시내용의 접합체는 암과 같은 질병, 예를 들어 결장직장암(예를 들어, 결장직장암, 직장암, 항문암, 가족성 결장직장암, 유전성 비용종증 결장직장암, 위장관 기질 종양), 폐암(예를 들어, 비소세포폐암, 소세포폐암, 악성 중피종), 중피종, 췌장암(예를 들어, 췌관암, 췌장 내분비종양), 인두암, 후두암, 식도암, 위/위암(예를 들어, 유두선암, 점액성 선암, 선편평암), 십이지장암, 소장암, 유방암(예를 들어, 침습성 유관암, 비침습성 유관암, 염증성 유방암), 난소암(예를 들어, 난소 상피암, 생식선외 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 난소 저-악성 잠재 종양), 고환 종양, 전립선암(예를 들어, 호르몬-의존성 전립선암, 비-호르몬 의존성 전립선암, 거세-저항성 전립선암), 간암(예를 들어, 간세포암, 원발성 간암, 간외 담관암), 갑상선암(예를 들어, 갑상선 수질 암종), 신장암(예를 들어, 신세포암, (예를 들어, 투명 세포 신세포암), 신우 및 요관의 이행 세포암), 자궁암(예를 들어, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁 육종), 임신성 융모막암종, 뇌종양(예를 들어, 수모세포종, 신경아교종, 송과체 성상세포 종양, 모모세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 역형성 성상세포종, 뇌하수체 선종), 망막모세포종, 피부암(예를 들어, 유색종, 악성 흑색종), 육종(예를 들어, 횡문근육종, 평활근육종, 연조직육종, 방추세포육종), 악성 골종양, 방광암, 혈액학적/혈액암(예를 들어, 다발성 골수종, 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병), 악성 림프종, 호지킨병, 만성 골수증식성 질환), 미지의 원발성 암; 암 성장 억제제; 암 전이 억제제; 아폽토시스 촉진제; 전암성 병변(예를 들어, 골수이형성 증후군) 치료제; 등의 예방 또는 치료를 위한 제제와 같은 약제로서 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 접합체는 유방암, 위암, 난소암, 자궁암, 폐암, 췌장암, 간암, 림프종, 또는 혈액암에 대한 의약으로서 사용될 수 있다.
또한, 본 개시내용의 접합체는 비-약물 요법과 동시에 사용될 수 있다. 엄밀히 말하면 (1) 수술, (2) 안지오텐신 II 등을 이용한 고혈압 화학요법, (3) 유전자 요법, (4) 온열요법, (5) 냉동요법, (6) 레이저 소작술 및 (7) 방사선 요법과 같은 비-약물 요법과 조합될 수 있다.
예를 들어, 전술한 수술 전후 등에 본 발명의 접합체를 사용함으로써, 내성 발현 방지, 무질환 생존기간 연장, 암 전이 또는 재발 억제, 수명 연장 등의 효과 등이 제공될 수 있다.
또한, 지지 요법과 함께 본 개시내용의 접합체와의 치료를 조합하는 것이 가능하다: (i) 각종 감염성 질병의 합병증을 위한 항생제(예를 들어, 판스포린 등과 같은 β-락탐 유형, 클라리스로마이신과 같은 마크로라이드 유형 등)의 투여, (ii) 영양실조 개선을 위한 고칼로리 수혈, 아미노산 제제 또는 일반 비타민 제제 투여, (iii) 통증 완화를 위한 모르핀 투여, (iv) 구역질, 구토, 식욕 부진, 설사, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 헤모글로빈 농도 감소, 탈모, 간병증, 신장병증, DIC, 발열 등과 같은 부작용 개선용 약제 투여 및 (v) 암 등의 다수 약제 내성을 억제하기 위한 약제학적 저제의 투여.
일부 측면에서, 본 개시내용의 접합체는 표준 치료 요법, 예를 들어, 하나 이상의 치료제(예를 들어, 항암제 및/또는 면역조절제)와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 특정 측면에서, 본원에 개시된 종양을 치료하는 방법은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 본 개시내용의 접합체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 접합체는 면역 경로의 다중 요소가 표적화될 수 있도록 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항암제는 면역 관문 억제제(즉, 특정 면역 관문 경로를 통한 신호전달을 차단)를 포함한다. 본 방법에 사용될 수 있는 면역 관문 억제제의 비제한적 예는 CTLA-4 길항제(예를 들어, 항-CTLA-4 항체), PD-1 길항제(예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체), TIM-3 길항제(예를 들어, 항-TIM-3 항체), 또는 이들의 조합을 포함한다. 조합 치료의 포괄적이고 비제한적인 목록은 본 출원의 조합 치료 섹션에 자세히 개시되어 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 접합체는 추가 치료제의 투여 전 또는 후에 대상체에게 투여된다. 다른 측면에서, 본 개시내용의 접합체는 추가 치료제와 동시에 대상체에게 투여된다. 특정 측면에서, 본 개시내용의 접합체 및 추가 치료제는 약제학적으로 허용되는 담체 중 단일 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 본 개시내용의 접합체 및 추가 치료제는 별개의 조성물로서 동시에 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 접합체로 치료될 수 있는 대상체는 래트 또는 마우스와 같은 비인간 동물이다. 일부 측면에서, 치료될 수 있는 대상은 인간이다.
IV. 접합체 및 조성물의 제조 방법
본 개시내용은 접합체를 제조하는 방법을 제공하고, 방법은 결합 모이어티를 구조 L'-V와 반응시키는 것을 포함하되, 여기서
V는 면역조절 이미드 화합물, 예를 들어 5-치환된 이소인돌린 화합물이고;
L'는 결합 모이어티에 접합되는 절단가능 또는 절단불가능한 링커 전구체이다. 본원에 기술된 바와 같이, 링커 전구체는 결합 모이어티에 연결되는 이종이작용성 기를 함유한다.
일부 측면에서, L'는 절단불가능한 링커 전구체이다. 일부 측면에서, L'는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서:
p는 1 내지 10의 정수이고;
일부 측면에서, L'는
특정 측면에서, L'는 절단가능한 링커 전구체이다.
일부 측면에서, 링커 전구체는 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 일부 측면에서, 링커 전구체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 L- 또는 D-입체배열에서 자연-발생 아미노산 잔기이며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 2개는 아미노산 잔기이고;
특정 측면에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 존재하지 않거나 L-발린, D-발린, L-시트룰린, D-시트룰린, L-알라닌, D-알라닌, L-글루타민, D-글루타민, L-글루탐산, D-글루탐산, L-아스파르트산, D-아스파르트산, L-아스파라긴, D-아스파라긴, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌, L-라이신, D-라이신, 및 글리신으로 구성된 군으로부터 선택되고; 단, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 2개는 아미노산 잔기이다.
일부 측면에서, Z1은 존재하지 않거나 글리신이고;
Z2는 존재하지 않거나 L-글루타민, D-글루타민, L-글루탐산, D-글루탐산, L-아스파르트산, D-아스파르트산, L-알라닌, D-알라닌 및 글리신으로부터 선택되고;
Z3은 L-발린, D-발린, L-알라닌, D-알라닌, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌 및 글리신으로부터 선택되고;
Z4는 L-알라닌, D-알라닌, L-시트룰린, D-시트룰린, L-아스파라긴, D-아스파라긴, L-라이신, D-라이신, L-페닐알라민, D-페닐알라닌 및 글리신으로부터 선택된다.
일부 측면에서, L'는 하기식이다:
일부 측면에서, q는 5이다.
일부 측면에서, L'는 생체환원성 링커 전구체이다. 일부 측면에서, 생체환원성 링커 전구체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
R, R', R", 및 R'''은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (C1-C6)2NC1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 제미날 R 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 또는 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있으며;
특정 측면에서, L'은 산 절단가능한 링커 전구체이다. 일부 측면에서, L'는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
특정 측면에서, L'은 클릭-투-릴리스 링커 전구체이다. 일부 측면에서, L'는 하기로 부터 선택된다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
특정 측면에서, L'은 피로포스파타제 절단가능한 링커 전구체이다. 일부 측면에서, L'는 하기식이다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
특정 측면에서, L'은 베타-글루코로니다제 절단가능한 링커 전구체이다. 일부 측면에서, L'는 하기로부터 선택된다:
여기서:
q는 2 내지 10의 정수이고;
----는 부재 또는 결합이고;
일부 측면에서, 결합 모이어티는 구조(L'-V)와 반응하기 전에 전처리된다. 특정 측면에서, 구조(L'-V)는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 결합 모이어티와 반응한다. 결합 모이어티가 항체인 측면에서, 항체는 구조(L'-V)와 반응하기 전에 사슬간 디설파이드를 환원시키기 위해 전처리될 수 있다.
특정 측면에서, 면역조절 이미드 화합물은 하기 화학식 (a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
여기서:
n은 0 또는 1이고;
X는 CH2, C=O, 또는 C=S이고;
R1은
a) -(CH2)mR3 또는 -CO(CH2)mR3, 여기서
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이거나;
b) -C=YR4, 여기서
Y는 O 또는 S이고;
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
c) -C=ZNHR6이고, 여기서
Z는 O 또는 S이고;
R6은 할로겐; 시아노; (C1-C6)알킬렌디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
n은 0 또는 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -(CH2)mR3이고, 여기서
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=OR4이고, 여기서
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 Z는 S 또는 SO2이고 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴), 여기서 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 Z가 S 또는 SO2이고 (C1-C6)알킬이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고; 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=ONHR6이고, 여기서
R6은 할로겐; 시아노; (C1-C6)알킬렌디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=OR4이고, 여기서
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 Z는 S 또는 SO2이고 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴), 여기서 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 Z가 S 또는 SO2이고 (C1-C6)알킬이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고; 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
특정 측면에서, 화학식 (a)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 다음과 같다:
특정 측면에서 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (b) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
Y는 O, 시안아미도(N-≡N) 또는 아미도(NH)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8은 수소, -NO2, C1-10알킬, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5 -10원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, -NO2, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서, 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R21은 C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴, 또는 -CO(CH2)0-2R22이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R22는 -NH2 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고;
Z는 CH2, NH 또는 O이다.
특정 측면에서, 화학식 (b)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 R7이 수소인 경우, R8이 수소 또는 C1-6알킬이 아니고; Y가 O일 때, R9는 할로겐이 아니며; Y가 O이고 R9가 할로겐인 경우, R8은 C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴)이다.
특정 측면에서, 5'-치환된 이소인돌 화합물은 화학식 (c) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R10은 C3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 C0-4알킬-NR41R42이고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 할로겐, C1-6알킬, -CO-NR43R44, -COOR45, 또는 C0-4알킬-C6-10아릴로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 자체는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R41, R42, R43, R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
특정 측면에서, 5'-치환된 이소인돌 화합물은 화학식 (d) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로: 수소, 할로, C1-6알킬, 옥소, -NO2, -Z-C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서
Z는 S 또는 SO2이고;
R21은 위에 정의되어 있고;
상기 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; C1-6알킬리덴디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알콕시; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고;
R15는 COR71 또는 PO(OR72)(OR73)이고;
R71은 C1-10알킬, C6-10아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고; 여기서 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 -COOR74로 임의로 치환될 수 있고;
R72, R73 및 R74는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬이다.
특정 측면에서, 5'-치환된 이소인돌 화합물은 화학식 (e) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
R은 수소 또는 할로이고;
R은 수소, 아미노, 또는 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
특정 측면에서, 화학식 (e)의 면역조절 이미드 화합물의 구조는 m이 0일 때, R17이 수소가 아니다.
특정 측면에서 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (f) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 CH 또는 C=O이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R19는 C1-6알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이고;
R18은 수소 또는 할로겐이다.
특정 측면에서 면역조절 이미드 화합물은 화학식 (g) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구 약물, 또는 입체이성질체이다:
여기서:
X는 CH 또는 C=O이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 카릴옥시이고, 여기서 알킬 및 아릴은 각각 하나 이상의 할로로 임의로 치환된다.
실시예
실시예 1: 5'-치환된 이소인돌린 접합체의 제조 및 특성화를 위한 일반적인 절차
본 개시내용에 기재된 5'-치환된 이소인돌린 화합물은 국제 공개 번호 WO 2008/027542, WO 2009/145899, WO 2010/053762에 제공된 절차에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용 및 당업계의 지식에 비추어, 당업자는 일상적인 방법을 사용하여 링커-5' 치환된 이소인돌린의 구조(L'-V의 구조)를 합성할 수 있을 것이다.
L'-V의 구조에 대해 항체를 접합하기 위해, 항체 용액을 30당량의 트리스-(2-카복시에틸)포스핀(TCEP)으로 처리하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 사슬간 디설파이드를 환원시켰다. 환원된 항체를 일루스트라(illustra) NAP 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 50 mM EPPS, 5 mM EDTA pH 7.0 완충액으로 정제하였다.
접합은 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)의 최종 농도가 15%(v/v)가 되도록 DMA 중 스톡 용액으로서 첨가된 12당량의 링커-5' 치환된 이소인돌린이 있는 50 mM EPPS, 5 mM EDTA pH 7.0 중 2-5 mg/mL의 환원된 항체 용액의 처리에 의해 수행되었다. 생성된 반응 혼합물을 4℃에서 밤새 방치하였다. 생성된 신규분해약물 접합체를 일루스트라(illustra) NAP 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 20 mM 석시네이트, 8% 수크로스, 0.01% 트윈-20 pH 5.5로 정제하고 50 kD 분자량 컷오프가 있는 아미콘 울트라(Amicon Ultra) 원심 농축기(Millipore)를 사용하여 농축했다.
농도 및 단량체는 0.5 mg/mL에서 30분 동안 실행되는 400 mM 과염소산나트륨, 50 mM 인산나트륨, 5%(v/v) 이소프로판올 이동상으로 등용매로 용리되는 5μm 입자(Tosoh Bioscience)가 있는 7.8 x 300 mM TSKGel 3000SWXL 컬럼을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 결정되었다. 5'-치환된 이소인돌린 접합체를 214 nm에서 검출하는 항체 표준 곡선으로부터 정량화했다.
약물 대 항체 비율(DAR)은 2.5μm 입자가 있는 4.6 x 35 mm TSKgel 부틸-NPR 컬럼을 사용하여 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 결정되었다. 이동상 A는 1.5 M 황산암모늄, 25 mM 인산나트륨 pH 7.0이었다. 이동상 B는 25 mM 인산나트륨 pH 7.0, 25%(v/v) 이소프로판올이었다. 분석물은 0.6mL/분의 유량으로 12분 내에 0-100% B의 선형 구배로 용리되었다. 검출은 214 nm에서 이루어졌다.
유리-링커 페이로드는 2.5 μm 입자가 있는 4.6 x 250 mm HISEP 컬럼(Supelco)을 사용하는 혼합-모드 크로마토그래피에 의해 결정되었다. 이동상 A는 100 mM 암모늄 아세테이트였다. 이동상 B는 100% 아세토니트릴이었다. 분석물을 25분 내에 25-40% B의 구배로 용리한 다음, 0.7 mL/분의 유량으로 2분 내에 40-100% B의 구배로 용리했다. 컬럼 온도는 35℃였다. 유리-링커 페이로드는 254 nm에서 검출되는 외부 표준 곡선을 사용하여 정량화되었다.
실시예 2: 5'-치환된 이소인돌린 접합체에 대한 시험관내 항증식 검정을 위한 일반 절차
세포 성장을 억제하는 5'-치환된 이소인돌린 접합체의 능력은 시험관내 항-증식 검정을 사용하여 측정하였다. 표적 세포는 100 μL 완전 세포 성장 배지(RPMI 1640, 대부분의 세포주에 대해 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신; 하이브리-캐어(Hybri-care) 배지, BT-474에 대해 1.5 g/L 중탄산나트륨, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신; RPMI 1640, HL-60에 대해 20% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신)에서 웰당 1,500-5,000개의 세포로 플레이팅되었다. 접합체를 4배 연속 희석을 사용하여 완전 세포 성장 배지에서 희석하고 웰당 100 μL를 첨가하였다. 최종 농도는 일반적으로 1 x 10-8 M 내지 1.53 x 10-13 M 또는 1 x 10-7 M 내지 1.53 x 10-12 M 범위였다. 세포를 5일 동안 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션했다. 남아있는 세포의 생존력은 비색 WST-8 검정(Dojindo Molecular Technologies, Inc., Rockville, MD, US)에 의해 결정되었다. WST-8을 최종 부피의 10%로 첨가하고 플레이트를 2-4시간 동안 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 다중-웰 플레이트 판독기에서 450 nm(A450)에서의 흡광도를 측정하여 플레이트를 분석했다. 배지 및 WST-8만 있는 웰의 배경 A450 흡광도는 모든 값에서 차감되었다. 각 처리된 샘플 값을 처리되지 않은 세포가 있는 웰의 평균 값으로 나누어 생존율(%)을 계산했다. 생존율 값은 각 처리에 대한 세미-log 플롯의 테스트 샘플 농도에 대해 플롯되었다. IC50 값은 자동으로 계산되었다.
특정 측면에 대한 전술한 설명은 본 개시내용의 일반적인 특성을 충분히 드러낼 수 있으므로, 다른 사람들이 당해 기술 범위 내의 지식을 적용하여 과도한 실험 없이, 본 개시의 일반적인 개념을 벗어나지 않으면서, 이러한 특정 측면과 같은 다양한 적용을 용이하게 수정 및/또는 적용할 수 있다. 따라서, 그러한 적용 및 수정은 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 측면의 등가물의 의미 및 범위 내에 있도록 의도된다. 본원의 어구 또는 용어는 설명의 목적을 위한 것이며 본 명세서의 용어 또는 어구가 교시 및 지침에 비추어 당업자에 의해 해석되어야 함을 이해해야 한다.
본 개시내용의 폭 및 범위는 위에서 설명된 예시적인 측면들 중 임의의 것에 의해 제한되어서는 안 되며, 다음 청구범위 및 그 균등물에 따라서만 정의되어야 한다.
Claims (92)
- 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 모이어티, 및 면역조절 이미드 화합물을 포함하는 접합체로서, 상기 결합 모이어티 및 상기 면역조절 이미드 화합물은 임의의 링커(L)를 통해 연결되는 접합체.
- 제 2항에 있어서, V가 5' 치환된 이소인돌린 화합물인, 접합체.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 모이어티가 항체, 항체 단편, 또는 항원-결합 단편인, 접합체.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, a가 6, 7 또는 8인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 절단불가능한 링커인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 8항에 있어서, p가 5인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 절단가능한 링커인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 10항에 있어서, 상기 절단가능한 링커가 프로테아제에 의해 절단가능한, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 12항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 존재하지 않거나 L-발린, D-발린, L-시트룰린, D-시트룰린, L-알라닌, D-알라닌, L-글루타민, L-글루탐산, D-글루탐산, D-글루타민, L-아스파르트산, D-아스파르트산, L-아스파라긴, D-아스파라긴, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌, L-라이신, D-라이신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 2개는 아미노산 잔기인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 13항에 있어서,
Z1은 존재하지 않거나 글리신이고;
Z2는 존재하지 않거나 L-글루타민, L-글루탐산, D-글루탐산, D-글루타민, L-아스파르트산, D-아스파르트산, L-알라닌, D-알라닌 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z3은 L-발린, D-발린, L-알라닌, D-알라닌, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z4는 L-알라닌, D-알라닌, L-시트룰린, D-시트룰린, L-아스파라긴, D-아스파라긴, L-라이신, D-라이신, L-페닐알라민, D-페닐알라닌, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제 15항에 있어서, q가 5인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 10항에 있어서, L이 생체환원성 링커인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 10항에 있어서, L이 산 절단가능한 링커인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 10항에 있어서, L이 클릭-투-릴리스(click-to-release) 링커인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 10항에 있어서, L이 피로포스파타제 절단가능한 링커인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 10항에 있어서, L이 베타-글루코로니다제 절단가능한 링커인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, Bm이 항체 또는 이의 항원 결합 부분인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 27항에 있어서, 상기 결합 모이어티가 결합하는 단백질은 표면 항원인, 접합체.
- 제 28항에 있어서, 상기 표면 항원은 5T4, ACE, ADRB3, AKAP-4, ALK, 안드로겐 수용체, AOC3, APP, Axin1, AXL, B7H3, B7-H4, BCL2, BCMA, bcr-ab1, BORIS, BST2, C242, C4.4a, CA 125, CA6, CA9, CAIX, CCL11, CCR5, CD123, CD133, CD138, CD142, CD15, CD15-3, CD171, CD179a, CD18, CD19, CD19-9, CD2, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD27L, CD28, CD3, CD30, CD31, CD300LF, CD33, CD352, CD37, CD38, CD4, CD40, CD41, CD44, CD44v6, CD5, CD51, CD52, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD71, CD72, CD74, CD79a, CD79b, CD80, CD90, CD97, CD125, CD138, CD141, CD147, CD152, CD154, CD326, CEA, CEACAM5, CFTR, 응집 인자(clumping factor), cKit, 클로딘(Claudine) 3, CLDN6, CLEC12A, CLL-1, cll3, c-MET, 크립토(Crypto) 1 성장 인자, CS1, CTLA-4, CXCR2, CXORF61, 시클린(Cyclin) Bl, CYP1B1, 카데린(Cadherin)-3, 카데린-6, DLL3, E7, EDNRB, EFNA4, EGFR, EGFRvIII, ELF2M, EMR2, ENPP3, EPCAM, EphA2, Ephrin A4, Ephrin B2, EPHB4, ERBB2(Her2/neu), ErbB3, ERG(TMPRSS2 ETS 융합 유전자), ETBR, ETV6-AML, FAP, FCAR, FCRL5, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, 엽산 수용체 알파, 엽산 수용체 베타, FOLR1, Fos-연관 항원 1, 푸코실(Fucosyl) GM1, GCC, GD2, GD3, GloboH, GM3, GPC1, GPC2, GPC3, gp1OO, GPNMB, GPR20, GPRC5D, GUCY2C, HAVCR1, HER2, HER3, HGF, HMI.24, HMWMAA, HPV E6, hTERT, 인간 텔로머라제 역전사효소, ICAM, ICOS-L, IFN-α, IFN-γ, IGF-I 수용체, IGLL1, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-13Ra2, IL-1 1Ra, IL-1, IL-12, IL-23, IL-13, IL-22, IL-4, IL-5, IL-6, 인터페론 수용체, 인테그린(α4, αvβ3, αvβ5, αvβ6, α1β4, α4β1, α4β7, α5β1, α6β4, αIIbβ3 인테그린 포함), 인테그린 알파 V, 장내 카복실 에스테라제, KIT, LAGE-1a, LAIR1, LAMP-1, LCK, 레구메인(Legumain), 루이스Y, LFA-1(CD11a), L-셀렉틴(CD62L), LILRA2, LIV-1, LMP2, LRRC15, LY6E, LY6K, LY75, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MAGE Al, 멜란A/MARTl, 메조텔린, ML-IAP, MSLN, 뮤신, MUC1, MUC16, mut hsp70-2, MYCN, 미오스타틴, NA17, NaPi2b, NCA-90, NCAM, 넥틴(Nectin)-4, NGF, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, NY-BR-1, NY-ESO-1, o-아세틸-GD2, OR51E2, OY-TES1, p53, p53 돌연변이, PANX3, PAP, PAX3, PAX5, p-CAD, PCTA-1/갈렉틴(Galectin) 8, PD-L1, PD-L2, PDGFR, PDGFR-베타, 포스파티딜세린, PIK3CA, PLAC1, 폴리시알산, 프로스타제, 전립선암 세포, 프로스테인, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 광견병, 서바이빈 및 텔로머라제, PRSS21, PSCA, PSMA, PTK7, RAGE-1, RANKL, Ras 돌연변이, 호흡기 세포융합 바이러스, 레수스 인자, RhoC, RON, ROR1, ROR2, RU1, RU2, 육종 전위 중단점, SART3, SLAMF7, SLC44A4, sLe, SLITRK6, 정자 단백질 17, 스핑고신-1-포스페이트, SSEA-4, SSX2, STEAP1, TAG72, TARP, TCRβ, TEM1/CD248, TEM7R, 테나신 C, TF, TGF-1, TGF-β2, TNF-α, TGS5, Tie 2, TIM-1, Tn Ag, TRAC, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TROP-2, TRP-2, TRPV1, TSHR, 종양 항원 CTAA16.88, 티로시나제, UPK2, VEGF, VEGFR1, VEGFR2, 비멘틴, WT1, XAGE1 또는 이들의 조합을 포함하는, 접합체.
- 제 27항에 있어서, 상기 표면 항원이 HER2, CD20, CD38, CD33, BCMA, CD138, EGFR, FGFR4, GD2, PDGFR, TEM1/CD248, TROP-2, 또는 이들의 조합을 포함하는, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 27항에 있어서, 상기 항체가 리툭시맙, 트라스투주맙, 젬투주맙, 페르투주맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 온툭시맙, 이사툭시맙, 사시투주맙, U3-1784, 다라투무맙, STI-6129, 린투주맙, huMy9-6, 발란타맙, 인다툭시맙, 세툭시맙, 디누툭시맙, 항-CD38 A2 항체, huAT13/5 항체, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 베바시주맙, 파니투무맙, 트레멜리무맙, 티실리무맙, 카투막소맙, 오레고보맙, 및 벨투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 31항에 있어서, 상기 항체가 리툭시맙, 트라스투주맙, 페르투주맙, huMy9-6, 린투주맙 또는 젬투주맙인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 2항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, V가 화학식 (a) 또는 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
여기서:
n은 0 또는 1이고;
X는 CH2, C=O, 또는 C=S이고;
R1은
a) -(CH2)mR3 또는 -CO(CH2)mR3, 여기서
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이거나;
b) -C=YR4, 여기서
Y는 O 또는 S이고;
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
c) -C=ZNHR6이고, 여기서
Z는 O 또는 S이고;
R6은 할로겐; 시아노; (C1-C6)알킬렌디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬임. - 제 33항에 있어서,
n은 0 또는 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -(CH2)mR3이고; 여기서
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3은 하나이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제 33항에 있어서,
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=OR4 또는 -C=SR4이고, 여기서
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제 33항에 있어서,
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=ONHR6 또는 -C=SNHR6이고; 여기서
R6은 할로겐; 시아노; (C1-C6)알킬렌디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제 2항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, V가 화학식 (b) 또는 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
Y는 O, 시안아미도(N-≡N) 또는 아미도(NH)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8은 수소, -NO2, C1-10알킬, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5 -10원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, -NO2, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R21은 C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴, 또는 -CO(CH2)0-2R22이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R22는 -NH2 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고;
Z는 CH2, NH 또는 O임. - 제 37항에 있어서, R7이 수소인 경우, R8이 수소 또는 C1-6알킬이 아니고; Y가 O일 때, R9는 할로겐이 아니며; Y가 O이고 R9가 할로겐인 경우, R8은 C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴)인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
- 제 2항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, V가 화학식 (c) 또는 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R10은 C3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 C0-4알킬-NR41R42이고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 할로겐, C1-6알킬, -CO-NR43R44, -COOR45, 또는 C0-4알킬-C6-10아릴로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 자체는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R41, R42, R43, R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임. - 제 2항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, V가 화학식 (d) 또는 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로: 수소, 할로, C1-6알킬, 옥소, -NO2, C1-6알콕시, -Z-C0-6알킬, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서
Z는 S 또는 SO2이고;
R21은 위에 정의되어 있고;
상기 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 하나 이상의 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; C1-6알킬리덴디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알콕시; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬티오로 임의로 치환될 수 있고;
R15는 COR71 또는 PO(OR72)(OR73)이고;
R71은 C1-10알킬, C6-10아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고; 여기서 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 -COOR74로 임의로 치환될 수 있고;
R72, R73 및 R74는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임. - 제 41항에 있어서, m이 0일 때, R17이 수소가 아닌, 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
- 제 1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서, 방법은 결합 모이어티를 구조 L'-V와 반응시키는 단계를 포함하되, 여기서
V는 5-치환된 이소인돌린 화합물이고;
L'는 결합 모이어티에 접합되는 절단가능한 또는 절단불가능한 링커 전구체인, 방법. - 제 45항에 있어서, 구조 L'-V와 반응시키기 전에 결합 모이어티를 환원시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제 45항 또는 제 46항에 있어서, n이 6, 7, 또는 8인, 방법.
- 제 45항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, L'가 절단불가능한 링커 전구체인, 방법.
- 제 50항에 있어서, p가 5인, 방법.
- 제 45항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, L'가 절단가능한 링커 전구체인, 방법.
- 제 52항에 있어서, 상기 절단가능한 링커 전구체가 프로테아제에 의해 절단가능한, 방법.
- 제 54항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 존재하지 않거나 L-발린, D-발린, L-시트룰린, D-시트룰린, L-알라닌, D-알라닌, L-글루타민, L-글루탐산, D-글루탐산, D-글루타민, L-아스파르트산, D-아스파르트산, L-아스파라긴, D-아스파라긴, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌, L-라이신, D-라이신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 2개는 아미노산 잔기인, 방법.
- 제 55항에 있어서,
Z1은 존재하지 않거나 글리신이고;
Z2는 존재하지 않거나 L-글루타민, L-글루탐산, D-글루탐산, D-글루타민, L-아스파르트산, D-아스파르트산, L-알라닌, D-알라닌 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z3은 L-발린, D-발린, L-알라닌, D-알라닌, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z4는 L-알라닌, D-알라닌, L-시트룰린, D-시트룰린, L-아스파라긴, D-아스파라긴, L-라이신, D-라이신, L-페닐알라민, D-페닐알라닌, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제 57항에 있어서, q가 5인, 방법.
- 제 52항에 있어서, L'가 생체환원성 링커 전구체인, 방법.
- 제 52항에 있어서, L'가 산 절단가능한 링커 전구체인, 방법.
- 제 52항에 있어서, L'가 클릭-투-릴리스 링커 전구체인, 방법.
- 제 52항에 있어서, L'가 피로포스파타제 절단가능한 링커 전구체인, 방법.
- 제 52항에 있어서, L'가 베타-글루코로니다제 절단가능한 링커 전구체인, 방법.
- 제 45항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 L'-V (I-1)가 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 결합 모이어티와 반응하는, 방법.
- 제 69항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 표면 항원에 결합하는, 방법.
- 제 70항에 있어서, 상기 표면 항원이 5T4, ACE, ADRB3, AKAP-4, ALK, 안드로겐 수용체, AOC3, APP, Axin1, AXL, B7H3, B7-H4, BCL2, BCMA, bcr-ab1, BORIS, BST2, C242, C4.4a, CA 125, CA6, CA9, CAIX, CCL11, CCR5, CD123, CD133, CD138, CD142, CD15, CD15-3, CD171, CD179a, CD18, CD19, CD19-9, CD2, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD27L, CD28, CD3, CD30, CD31, CD300LF, CD33, CD352, CD37, CD38, CD4, CD40, CD41, CD44, CD44v6, CD5, CD51, CD52, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD71, CD72, CD74, CD79a, CD79b, CD80, CD90, CD97, CD125, CD138, CD141, CD147, CD152, CD154, CD326, CEA, CEACAM5, CFTR, 응집 인자(clumping factor), cKit, 클로딘(Claudine) 3, CLDN6, CLEC12A, CLL-1, cll3, c-MET, 크립토(Crypto) 1 성장 인자, CS1, CTLA-4, CXCR2, CXORF61, 시클린(Cyclin) Bl, CYP1B1, 카데린(Cadherin)-3, 카데린-6, DLL3, E7, EDNRB, EFNA4, EGFR, EGFRvIII, ELF2M, EMR2, ENPP3, EPCAM, EphA2, Ephrin A4, Ephrin B2, EPHB4, ERBB2 (Her2/neu), ErbB3, ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자), ETBR, ETV6-AML, FAP, FCAR, FCRL5, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, 엽산 수용체 알파, 엽산 수용체 베타, FOLR1, Fos-연관 항원 1, 푸코실(Fucosyl) GM1, GCC, GD2, GD3, GloboH, GM3, GPC1, GPC2, GPC3, gp1OO, GPNMB, GPR20, GPRC5D, GUCY2C, HAVCR1, HER2, HER3, HGF, HMI.24, HMWMAA, HPV E6, hTERT, 인간 텔로머라제 역전사효소, ICAM, ICOS-L, IFN-α, IFN-γ, IGF-I 수용체, IGLL1, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-13Ra2, IL-1 1Ra, IL-1, IL-12, IL-23, IL-13, IL-22, IL-4, IL-5, IL-6, 인터페론 수용체, 인테그린(α4, αvβ3, αvβ5, αvβ6, α1β4, α4β1, α4β7, α5β1, α6β4, αIIbβ3 인테그린 포함), 인테그린 알파 V, 장내 카복실 에스테라제, KIT, LAGE-1a, LAIR1, LAMP-1, LCK, 레구메인(Legumain), 루이스Y, LFA-1(CD11a), L-셀렉틴(CD62L), LILRA2, LIV-1, LMP2, LRRC15, LY6E, LY6K, LY75, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MAGE Al, 멜란A/MARTl, 메조텔린, ML-IAP, MSLN, 뮤신, MUC1, MUC16, mut hsp70-2, MYCN, 미오스타틴, NA17, NaPi2b, NCA-90, NCAM, 넥틴(Nectin)-4, NGF, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, NY-BR-1, NY-ESO-1, o-아세틸-GD2, OR51E2, OY-TES1, p53, p53 돌연변이, PANX3, PAP, PAX3, PAX5, p-CAD, PCTA-1/갈렉틴(Galectin) 8, PD-L1, PD-L2, PDGFR, PDGFR-베타, 포스파티딜세린, PIK3CA, PLAC1, 폴리시알산, 프로스타제, 전립선암 세포, 프로스테인, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 광견병, 서바이빈 및 텔로머라제, PRSS21, PSCA, PSMA, PTK7, RAGE-1, RANKL, Ras 돌연변이, 호흡기 세포융합 바이러스, 레수스 인자, RhoC, RON, ROR1, ROR2, RU1, RU2, 육종 전위 중단점, SART3, SLAMF7, SLC44A4, sLe, SLITRK6, 정자 단백질 17, 스핑고신-1-포스페이트, SSEA-4, SSX2, STEAP1, TAG72, TARP, TCRβ, TEM1/CD248, TEM7R, 테나신 C, TF, TGF-1, TGF-β2, TNF-α, TGS5, Tie 2, TIM-1, Tn Ag, TRAC, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TROP-2, TRP-2, TRPV1, TSHR, 종양 항원 CTAA16.88, 티로시나제, UPK2, VEGF, VEGFR1, VEGFR2, 비멘틴, WT1, XAGE1 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
- 제 70항에 있어서, 상기 표면 항원이 HER2, CD20, CD38, CD33, BCMA, CD138, EGFR, FGFR4, GD2, PDGFR, TEM1/CD248, TROP-2, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
- 제 69항에 있어서, 상기 항체가 리툭시맙, 트라스투주맙, 젬투주맙, 페르투주맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 온툭시맙, 이사툭시맙, 사시투주맙, U3-1784, 다라투무맙, STI-6129, 린투주맙, huMy9-6, 발란타맙, 인다툭시맙, 세툭시맙, 디누툭시맙, 항-CD38 A2 항체, huAT13/5 항체, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 베바시주맙, 파니투무맙, 트레멜리무맙, 티실리무맙, 카투막소맙, 오레고보맙, 및 벨투주맙을 포함하는, 방법.
- 제 73항에 있어서, 상기 항체가 리툭시맙, 트라스투주맙, 페르투주맙, huMy9-6, 린투주맙 또는 젬투주맙인, 방법.
- 제 45항 내지 제 74항 중 어느 한 항에 있어서, V가 화학식 (a) 또는 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 방법:
여기서:
n은 0 또는 1이고;
X는 CH2, C=O, 또는 C=S이고;
R1은
a) -(CH2)mR3 또는 -CO(CH2)mR3, 여기서
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
b) -C=YR4, 여기서
Y는 O 또는 S이고;
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
c) -C=ZNHR6이고, 여기서
Z는 O 또는 S이고;
R6은 할로겐; 시아노; (C1-C6)알킬렌디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬임. - 제 75항에 있어서,
n은 0 또는 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -(CH2)mR3이고; 여기서
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3은 하나이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴인, 방법. - 제 75항에 있어서,
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=OR4 또는 -C=SR4이고, 여기서
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬인, 방법. - 제 75항에 있어서,
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=ONHR6 또는 -C=SNHR6이고; 여기서
R6은 할로겐; 시아노; (C1-C6)알킬렌디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴인, 방법. - 제 45항 내지 제 74항 중 어느 한 항에 있어서, V가 화학식 (b) 또는 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 또는 입체이성질체인, 방법:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
Y는 O, 시안아미도(N-≡N) 또는 아미도(NH)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8은 수소, -NO2, C1-10알킬, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5 -10원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, -NO2, C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R21은 C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴, 또는 -CO(CH2)0-2R22이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R22는 -NH2 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
Z는 CH2, NH 또는 O임. - 제 45항 내지 제 74항 중 어느 한 항에 있어서, V가 화학식 (c) 또는 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 또는 입체이성질체인, 방법:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R10은 C3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 C0-4알킬-NR41R42이고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 할로겐, C1-6알킬, -CO-NR43R44, -COOR45, 또는 C0-4알킬-C6-10아릴로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 자체는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R41, R42, R43, R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임. - 제 45항 내지 제 74항 중 어느 한 항에 있어서, V가 화학식 (d) 또는 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 또는 입체이성질체인, 방법:
여기서:
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로: 수소, 할로, C1-6알킬, 옥소, -NO2, -Z-C0-6알킬-(5-10원 헤테로아릴), C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴), C0-6알킬-OH, C0-4알킬-NH2, -NHCO-C1-6알킬, -OR21, 또는 -(CH2-Z)0-2-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서
Z는 S 또는 SO2이고;
R21은 위에 정의되어 있고;
상기 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; C1-6알킬리덴디옥시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알콕시; 또는 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고;
R15는 COR71 또는 PO(OR72)(OR73)이고;
R71은 C1-10알킬, C6-10아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고; 여기서 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 -COOR74로 임의로 치환될 수 있고;
R72, R73 및 R74는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임. - 제 79항에 있어서, R7이 수소인 경우, R8은 수소 또는 C1-6알킬이 아니고; Y가 O일 때, R9는 할로겐이 아니며; Y가 O이고 R9가 할로겐인 경우, R8은 C0-6알킬-(5-6원 헤테로사이클릴)인, 방법, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
- 제 82항에 있어서, m이 0일 때, R17이 수소가 아닌, 방법, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제 33항에 있어서,
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=OR4이고, 여기서
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 Z는 S 또는 SO2이고 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴), 여기서 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 Z가 S 또는 SO2이고 (C1-C6)알킬이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고; 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬인, 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체. - 제 75항에 있어서,
n은 1이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 -C=OR4이고, 여기서
R4는 (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클)로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1-C6)알콕시, 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는, (C0-C10)알킬-(5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클);
(C0-C10)알킬-(5-10원 아릴)로서, 상기 아릴은 할로겐; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 -Z-(C1-C6)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 Z는 S 또는 SO2이고 상기 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 (C0-C10)알킬-(5-10원 아릴); 또는
(C1-C6)알킬-CO-O-R12이고, 여기서 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬인, 방법.
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