CN113372327B - 基于戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 - Google Patents
基于戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113372327B CN113372327B CN202110209098.1A CN202110209098A CN113372327B CN 113372327 B CN113372327 B CN 113372327B CN 202110209098 A CN202110209098 A CN 202110209098A CN 113372327 B CN113372327 B CN 113372327B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenylene
- amino
- alkyl
- group
- dione
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 246
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical group O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 257
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 247
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 168
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 67
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 23
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 21
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 18
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000006647 (C3-C15) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- JFZVNZYNCQGFNP-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O JFZVNZYNCQGFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYZZTDYUUKBIFH-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O NYZZTDYUUKBIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YEWZKONFSVVOGU-UHFFFAOYSA-N C12CC3CC(CC(N(CCCCCCCOC4=CC=CC5=C4CN(C5=O)C4CCC(=O)NC4=O)C)(C2)C3)C1 Chemical compound C12CC3CC(CC(N(CCCCCCCOC4=CC=CC5=C4CN(C5=O)C4CCC(=O)NC4=O)C)(C2)C3)C1 YEWZKONFSVVOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVOHSKRDQZLAMF-UHFFFAOYSA-N C1=C(CCC2=CC=C(CNC34CC5CC(CC(C3)C5)C4)C=C2)C=2CN(C(=O)C=2C=C1)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound C1=C(CCC2=CC=C(CNC34CC5CC(CC(C3)C5)C4)C=C2)C=2CN(C(=O)C=2C=C1)C1CCC(=O)NC1=O RVOHSKRDQZLAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSYGFNMQSJOPAC-UHFFFAOYSA-N CC(C1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)NCCCCCCCNC(C=CC=C1C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(C1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)NCCCCCCCNC(C=CC=C1C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)=C1C2=O HSYGFNMQSJOPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIJGSLPWOOWHSC-UHFFFAOYSA-N CC(C1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)NCCCCCCNC(C=CC=C1C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(C1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)NCCCCCCNC(C=CC=C1C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)=C1C2=O AIJGSLPWOOWHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRUBIZPVSQJFFW-UHFFFAOYSA-N CN(CCCCCCCCC1=C(CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C2=O)C2=CC=C1)C1(CC(C2)C3)CC3CC2C1 Chemical compound CN(CCCCCCCCC1=C(CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C2=O)C2=CC=C1)C1(CC(C2)C3)CC3CC2C1 SRUBIZPVSQJFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXGUEWRYUFRDIJ-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C(C1)=C2)=CC=C2C#CCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C(C(C1)=C2)=CC=C2C#CCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N1C(CCC(N1)=O)C1=O IXGUEWRYUFRDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHVKYCNLKCDOSP-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O GHVKYCNLKCDOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZXVWOAXEIGRFZ-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O KZXVWOAXEIGRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVVACNLNJOQLQP-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O SVVACNLNJOQLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQYGSDHQDVAHPO-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=C2)=CC=C2OCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C(C1=C2)=CC=C2OCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O IQYGSDHQDVAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBWJLAKDAVQAPP-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=C(CCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)C=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=C(CCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)C=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O NBWJLAKDAVQAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQJMKEAQDVGVEV-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O ZQJMKEAQDVGVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FICKYVKYWXVELE-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O FICKYVKYWXVELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTIBLZVFFTZWEI-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O QTIBLZVFFTZWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTNFTWWEALNUFN-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O OTNFTWWEALNUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLZBADQYNJSSOD-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCC2=CC=C(CNCC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCC2=CC=C(CNCC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O NLZBADQYNJSSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKJZDEVEONWTDT-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O YKJZDEVEONWTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HORSISBQFDMHQQ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCCNC2CCCCC2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCCNC2CCCCC2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O HORSISBQFDMHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGPUMFFFJZEHNN-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O JGPUMFFFJZEHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIUBICGRRYIDKY-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O IIUBICGRRYIDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFGWFKRXFNOTFV-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O RFGWFKRXFNOTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOJFXZYIOVRSOB-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CCCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CCCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O KOJFXZYIOVRSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRMJXCKZQJCZQC-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O SRMJXCKZQJCZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYJYXBROMIZBFX-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O GYJYXBROMIZBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYEPBFQPWZDJTC-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O LYEPBFQPWZDJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRIALNGKHHMNSP-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O SRIALNGKHHMNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLWXYKBAVVFERK-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O WLWXYKBAVVFERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHVBJYVCKGBKFG-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCNC2CC3(CCC3)C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCNC2CC3(CCC3)C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O JHVBJYVCKGBKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPKBWJVDPAIDJO-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCNC2CCCCC2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCCNC2CCCCC2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O IPKBWJVDPAIDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVLYPAJTBPXCCE-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O NVLYPAJTBPXCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCACLHKIPTZPDU-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O YCACLHKIPTZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFJKKTAPTPLLTA-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O LFJKKTAPTPLLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVBYYHWBRHWOCD-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O SVBYYHWBRHWOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRZNIVWMERLPTJ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCC2=CC=C(CCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCC2=CC=C(CCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O LRZNIVWMERLPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKCNCTFKFSHOFE-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCC2=CC=C(CCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCC2=CC=C(CCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O NKCNCTFKFSHOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWLWEBKJJRFJJP-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCC2=CC=C(CNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCC2=CC=C(CNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O XWLWEBKJJRFJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDOYVUBAXTZJMS-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O FDOYVUBAXTZJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRSIQSXSPFGMIM-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O WRSIQSXSPFGMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLZMVVZIZGJCMQ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O PLZMVVZIZGJCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDBNZXXLCXCYPQ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCNC2CC3(CCC3)C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCNC2CC3(CCC3)C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O GDBNZXXLCXCYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKFLXNLLHOHUAK-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCNC2CCCCC2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCCNC2CCCCC2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O BKFLXNLLHOHUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEGHJMWEBONYIK-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O VEGHJMWEBONYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTEXINGKVGLYNI-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O NTEXINGKVGLYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRSDELMGZKJNHH-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(OCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(OCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O YRSDELMGZKJNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 22
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 claims 2
- DXTFUANMWJWBOV-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O DXTFUANMWJWBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQGPKOWLAHJMTB-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C(C1=C2)=CC=C2NCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O GQGPKOWLAHJMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNSBMPCCRALINM-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O NNSBMPCCRALINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLVUKPSDCRDZOT-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCNC2CC3(CCC3)C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCCCCCCNC2CC3(CCC3)C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O RLVUKPSDCRDZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMZJYGYJMKUPLQ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CCNC3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)C=C2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O FMZJYGYJMKUPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKBZJTAMRPPVSR-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)N)C3 CKBZJTAMRPPVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 claims 1
- LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N octanamide Chemical compound CCCCCCCC(N)=O LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 57
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 102
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 91
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 35
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000599038 Homo sapiens DNA-binding protein Ikaros Proteins 0.000 description 8
- 101000599042 Homo sapiens Zinc finger protein Aiolos Proteins 0.000 description 8
- 102100037798 Zinc finger protein Aiolos Human genes 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 8
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 8
- 102100037799 DNA-binding protein Ikaros Human genes 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- 102000015367 CRBN Human genes 0.000 description 5
- 102100034826 Homeobox protein Meis2 Human genes 0.000 description 5
- 101001019057 Homo sapiens Homeobox protein Meis2 Proteins 0.000 description 5
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- NZOLSRPWNVZXTK-UHFFFAOYSA-N n-methyladamantan-1-amine Chemical group C1C(C2)CC3CC2CC1(NC)C3 NZOLSRPWNVZXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- VCJZTATVUDMNLU-UHFFFAOYSA-N dibromomethylbenzene Chemical compound BrC(Br)C1=CC=CC=C1 VCJZTATVUDMNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MPQLCQKBYRSPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MPQLCQKBYRSPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIXUYNQZNMBULS-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethyl]adamantan-1-amine Chemical compound C1C2CC3CC1CC(C2)(C3)NCCC4=CC=C(C=C4)CBr AIXUYNQZNMBULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006681 (C2-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- CRAUTELYXAAAPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(F)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O CRAUTELYXAAAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDFWXZBEVCOVIO-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1CC2(C)C(N)CC1C2(C)C MDFWXZBEVCOVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJRAQZXNAVOLAH-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]oxy]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCOC1=CC=CC2=C1CN(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O AJRAQZXNAVOLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUICQRZENMKDBW-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=CC2=C1C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O NUICQRZENMKDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 2
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOOIXILHGAGGEM-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCNC2CCCCC2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCNC2CCCCC2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O MOOIXILHGAGGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMCHABXXKGZZGC-UHFFFAOYSA-N OCC1=CC=C(CCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)C=C1 Chemical compound OCC1=CC=C(CCNC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)C=C1 RMCHABXXKGZZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HNNUQHJWFIPTLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromoethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 HNNUQHJWFIPTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- MDFWXZBEVCOVIO-WEDXCCLWSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](N)C[C@]1([H])C2(C)C MDFWXZBEVCOVIO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- QCZORVSTESPHCO-UHFFFAOYSA-N (4-ethynylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(C#C)C=C1 QCZORVSTESPHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dibromoheptane Chemical compound BrCCCCCCCBr LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUFHZAEFGZSQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-1-hexanone Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SKUFHZAEFGZSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUAKSGTDRKKNB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCCC1=CC=C(CBr)C=C1 ZHUAKSGTDRKKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZHROFCXIMHHRO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C(CO)C=C1 OZHROFCXIMHHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006411 1-propenylene group Chemical group [H]\C(*)=C(\[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 2-norbornyl radical Chemical group C1CC2[CH]CC1C2 WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRQAKJTXKOGSF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromo-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O CMRQAKJTXKOGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOBEAUQUPPPON-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1N1CCNCC1 VMOBEAUQUPPPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMRWJWLBHHGCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 BKMRWJWLBHHGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- CCTOEAMRIIXGDJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O CCTOEAMRIIXGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLHAHFKZASPGCF-UHFFFAOYSA-N 5-aminohexan-1-ol Chemical compound CC(N)CCCCO OLHAHFKZASPGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZWMJWMTWOVNJ-UHFFFAOYSA-N 6-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1CCC21CNCC2 NVZWMJWMTWOVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYJSXYQQYWMITG-UHFFFAOYSA-N 7-aminoheptan-1-ol Chemical compound NCCCCCCCO KYJSXYQQYWMITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- SCZFMUWTABGOGF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O Chemical compound BrC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O SCZFMUWTABGOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100040138 DNA-directed RNA polymerase II subunit GRINL1A, isoforms 4/5 Human genes 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036816 Eukaryotic peptide chain release factor GTP-binding subunit ERF3A Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 101000870895 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase II subunit GRINL1A Proteins 0.000 description 1
- 101001037037 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase II subunit GRINL1A, isoforms 4/5 Proteins 0.000 description 1
- 101000851788 Homo sapiens Eukaryotic peptide chain release factor GTP-binding subunit ERF3A Proteins 0.000 description 1
- 101001039696 Homo sapiens Lysophospholipid acyltransferase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000613798 Homo sapiens OTU domain-containing protein 7B Proteins 0.000 description 1
- 101000776454 Homo sapiens Uncharacterized protein C6orf141 Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N Isocamphan von ungewisser Konfiguration Natural products C1CC2C(C)(C)C(C)C1C2 XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040986 Lysophospholipid acyltransferase 7 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- KIOSIWTVGBQMPC-UHFFFAOYSA-N N(C1=C2C(=O)N(C(=O)C2=CC=C1)C1CCC(=O)NC1=O)CCCCCCCN1CCCCC1 Chemical compound N(C1=C2C(=O)N(C(=O)C2=CC=C1)C1CCC(=O)NC1=O)CCCCCCCN1CCCCC1 KIOSIWTVGBQMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNXDHDLPMJCJU-UHFFFAOYSA-N N(C1=C2CN(C(=O)C2=CC=C1)C1CCC(=O)NC1=O)CCCCCCCN1CCCCC1 Chemical compound N(C1=C2CN(C(=O)C2=CC=C1)C1CCC(=O)NC1=O)CCCCCCCN1CCCCC1 CYNXDHDLPMJCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTRFBMDJMCZYJJ-UHFFFAOYSA-N O(C1=C2C(=O)N(C(=O)C2=CC=C1)C1CCC(=O)NC1=O)CCCCCCCN1CCCCC1 Chemical compound O(C1=C2C(=O)N(C(=O)C2=CC=C1)C1CCC(=O)NC1=O)CCCCCCCN1CCCCC1 UTRFBMDJMCZYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXHXRMKXJFUHV-UHFFFAOYSA-N O(C1=C2CN(C(=O)C2=CC=C1)C1CCC(=O)NC1=O)CCCCCCCN1CCCCC1 Chemical compound O(C1=C2CN(C(=O)C2=CC=C1)C1CCC(=O)NC1=O)CCCCCCCN1CCCCC1 FKXHXRMKXJFUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYNCCMASBPZSHR-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCN2CCCCC2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCN2CCCCC2)=C11)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O NYNCCMASBPZSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXMRDVTIRRVHE-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCN2CCCCC2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCN2CCCCC2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O POXMRDVTIRRVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJUEGHNVLNNPU-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCNC2CC3(CCC3)C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCCNC2CC3(CCC3)C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O REJUEGHNVLNNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRYXKPROANPQC-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(C#CCCCCCNCC2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O JHRYXKPROANPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNOSGWYQLGYPT-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CCBr)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(C1=CC=CC(NCC2=CC=C(CCBr)C=C2)=C1C1)N1C(CCC(N1)=O)C1=O DSNOSGWYQLGYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040562 OTU domain-containing protein 7B Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100032783 Protein cereblon Human genes 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102100031216 Uncharacterized protein C6orf141 Human genes 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006303 immediate early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ATCNYMVVGBLQMQ-UHFFFAOYSA-N oct-7-yn-1-ol Chemical compound OCCCCCCC#C ATCNYMVVGBLQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002460 pentacosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010833 quantitative mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000009295 smoldering myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMQZUGTGFBLIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCBr XZMQZUGTGFBLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQXVXILNVTMNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCBr NXQXVXILNVTMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBIPAHIGAUNSX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-bromoheptyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCCBr VKBIPAHIGAUNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGBIHFTZHBDEQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(bromomethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(CBr)C=C1 UYGBIHFTZHBDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002469 tricosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本公开涉及式(I)的基于戊二酰亚胺骨架的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物及其应用。本公开还涉及包含作为活性成分的式(I)的基于戊二酰亚胺骨架的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物的药物组合物及其应用。本公开设计合成的一系列化合物能有效地预防和/或治疗肿瘤。
Description
技术领域
本公开涉及式(I)的化合物及其应用，尤其是其用于预防和/或治疗肿瘤的应
背景技术
沙利度胺(thalidomide)是第一代免疫调节药物，在上世纪五六十年代被用来治疗孕妇的孕吐反应，但是由于服用后会导致畸形胎儿的产生，因此被禁止使用，然而随着Singhal等首次将沙利度胺作为单药用于治疗难治性多发性骨髓瘤患者，显示了较好的临床有效性；随后进行了大量关于沙利度胺单药或联合地塞米松治疗难治或复发性多发性骨髓瘤的临床试验。沙利度胺的免疫调节和抗肿瘤活性被发现，这类药物又引起了广泛的关注。为了增加其免疫调节功能和抗癌活性并减少毒副作用，科学家们以沙利度胺作为先导化合物，合成了系列邻苯二甲酰亚胺替换的衍生物泊马度胺(Pomalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)。来那度胺为一个毒性较低但活性较高的衍生物，2006年被FDA批准与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。2013年，第三代免疫调节药物泊马度胺被批准用于经包括来那度胺及硼替佐米至少两种药物治疗在内的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。其详细作用机制一直以来还不清晰，直到2010年一项研究中利用生物化学的方法，亲和纯化与沙利度胺相互作用的蛋白，鉴定出沙利度胺及其类似物的主要作用靶点为Cereblon，有关领域的研究日益活跃起来。随后该类药物治疗多发性骨髓瘤的机制被揭示：免疫调节药物可以和细胞中的CRBN蛋白结合，从而使CRL4ACRBN泛素连接酶泛素化降解转录因子IKZF1和IKZF3。这两个转录因子在B细胞的发育和存活中至关重要。2014年，Harper教授通过蛋白芯片的泛素化分析发现了5种内源性连接酶底物：GRINL1A,MBOAT7,OTUD7B,C6orf141和MEIS2。其中MEIS2作为转录因子在人体正常发育过程中发挥重要作用，其表达增加可导致鸡胚的脚趾尖端变短，表明该分子是沙利度胺诱发胚胎畸形一个潜在的下游分子。MEIS2分子与沙利度胺在CRBN中的结合位点一致，因而沙利度胺与MEIS2竞争性地与CRBN结合。2015年，教授发现来那度胺也是治疗5q染色体缺失引起的骨髓增生异常综合征(MDS)的高效方法，在细胞培养(SILAC)定量质谱法中应用氨基酸的稳定同位素标记来评估del(5q)骨髓细胞系KG-1中泛素化和蛋白质水平的全局变化，对比发现来那度胺可以独特的降解CK1α蛋白，而泊马度胺、沙利度胺均不起任何作用。2016年，Ito教授基于来那度胺骨架，设计合成了新型CRBN结合药物CC-885，该类化合物主要降解的是GSPT1蛋白，具有潜在治疗急性髓细胞白血病(AML)患者的能力。
沙利度胺类药物及其衍生物在多发性骨髓瘤等其他相关恶性肿瘤中的治疗中起到至关重要的作用，因此迫切需要设计合成一系列高活性的基于戊二酰亚胺骨架的药物，以期取得更好的疗效。
发明内容
因此，一方面，本公开提供一种式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：
其中A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4和R5以及所有取代基如发明详述中所定义。
本公开还提供一种药物组合物，其包含所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，及至少一种医药学上可接受的载体。
本公开还提供所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其是用作药物。
本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物或本公开所述的药物组合物，其用于治疗或预防肿瘤。
本公开还提供所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物或本公开所述的医药组合物的用途，其是用于制备用以治疗或预防肿瘤的药物。
本公开还提供一种治疗或预防肿瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，或所述的药物组合物。
附图简要说明
图1显示通过蛋白质免疫印迹的方法来检测本发明化合物在多发性骨髓瘤细胞MM.1S中对IKZF1和IKZF3蛋白的降解效果。
发明详述
本公开的一方面提供实施方式1)：一种式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：
其中
Y表示H、D、C1-3烷基或氘代C1-3烷基；
R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，且彼此独立地表示H或D；
A表示CH2、CD2或C(O)；
B、U、V、W相同或不同且彼此独立地表示CH、CD或N，其中B、U、V和W不同时为N，且当B、U、V、和W中的任一个连接至基团R时，其不为N；以及
当R为O或NH或R表示键时，
L表示取代或未取代的直链或支链的C5-40亚烷基，其中所述取代的直链或支链的C5-40亚烷基的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、或其任意组合；且
X1表示式-Xa-Xb，其中
Xa表示O、N(R6)、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R6表示H、C1-3烷基或氘代C1-3烷基，或Xa表示键，且
Xb表示取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的C7-11螺环烷基，其中所述取代的C3-6环烷基的取代基和所述取代的C7-11螺环烷基的取代基彼此独立地选自下列基团中的一个或多个：D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氧代基、卤素、羟基、氰基、
C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合；或
当R为O或NH或R表示键时，
L表示取代或未取代的直链或支链的C1-40亚烷基，其中所述直链或支链的C1-40亚烷基可选地被选自以下的基团中断一或多次：N(R7)、亚苯基或它们的任意组合，其中R7表示H、C1-3烷基或氘代C1-3烷基，所述取代的直链或支链C1-40亚烷基的取代基和所述取代的亚苯基的取代基彼此独立地选自下列基团中的一个或多个：D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、或其任意组合；且
X1表示式-Xc-Xd，其中
Xc表示O、N(R8)、C(O)N(R8)、N(R8)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R8表示H、C1-3烷基或氘代C1-3烷基，或Xc表示键，且
Xd表示可选地经1至10个选自以下的取代基取代的C7-15桥环烷基：D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合；或
当R为亚炔基或亚烯基时，
L表示取代或未取代的直链或支链的C1-40亚烷基，其中所述直链或支链的C1-40亚烷基可选地被选自以下的基团中断一或多次：N(R9)、亚苯基或它们的任意组合，其中R9表示H、C1-3烷基或氘代C1-3烷基，所述取代的直链或支链C1-40亚烷基的取代基和所述取代的亚苯基的取代基彼此独立地选自下列基团中的一个或多个：D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、或其任意组合；且
X1表示式-Xe-Xf，其中
Xe表示O、N(R10)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R10表示H、C1-3烷基或氘代C1-3烷基，或Xe表示键，且
Xf表示取代或未取代的C3-15环烷基或取代或未取代的C3-15杂环烷基，其中所述取代的C3-15环烷基的取代基和所述取代的C3-15杂环烷基的取代基彼此独立地选自下列基团中的一个或多个：D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、可选取代的苯基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合。
在本文中，L表示的亚烷基链的两端中的任意一端可以连接至基团X1，而另一端连接至R。
实施方式2)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的B、U、V、W相同，均为CH。
实施方式3)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的B、U、V、W中的一个为N，其余为CH。
实施方式4)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的B、U、V、W中的两个为N，其余为CH。
实施方式5)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的B、U、V、W中的三个为N，其余为CH。
实施方式6)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Ia)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如实施方式1)中所定义。
实施方式7)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Ib)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如实施方式1)中所定义。
实施方式8)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Ic)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如实施方式1)中所定义。
实施方式9)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Id)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如实施方式1)中所定义。
实施方式10)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Ie)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如实施方式1)中所定义。
实施方式11)：涉及如实施方式1)-10)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中Y表示H。
实施方式12)：涉及如实施方式1)-10)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中Y表示D(即氘原子)。
实施方式13)：涉及如实施方式1)-10)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中Y表示C1-3烷基(可选地是甲基或乙基)。
实施方式14)：涉及如实施方式1)-10)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中Y表示甲基。
实施方式15)：涉及如实施方式1)-14)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的A表示C(O)。
实施方式16)：涉及如实施方式1)-14)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的A表示CH2。
实施方式17)：涉及如实施方式1)-16)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5相同，且表示H。
实施方式18)：涉及如实施方式1)-16)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5相同，且表示D。
实施方式19)：涉及如实施方式1)-18)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
当R为O或NH或R为键时，L表示直链或支链的C5-40亚烷基(可选地是C5-35亚烷基、C5-30亚烷基、C5-20亚烷基、C5-15亚烷基或C5-10亚烷基)，其中所述直链或支链的C5-40亚烷基的一或多个CH2(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2)的氢可选地被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合；且
X1表示式-Xa-Xb，其中
Xa表示O、N(R6)、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R6表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，或Xa表示键，且
Xb表示C3-6环烷基或C7-11螺环烷基，其中所述C3-6环烷基和所述C7-11螺环烷基彼此独立地可选地被选自以下的取代基中的一个或多个(例如1-10个、1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-3个或1-2个)取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、氘代C1-3烷氧基、氧代基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合。
实施方式20)：涉及如实施方式19)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示以下基团：
-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、或-(CH2)20-；其中所述基团的一或多个CH2(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2)的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合。
实施方式21)：涉及如实施方式19)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示以下基团：-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、或-(CH2)20-。
实施方式22)：涉及如实施方式19)-21)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中X1表示式-Xa-Xb，其中
Xa表示O、N(R6)、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R6表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，或Xa表示键，且
Xb表示以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基，其中所述基团可选地进一步经选自D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、氘代C1-3烷氧基、氧代基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合的取代基中的一个或多个(例如1-10个、1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-3个或1-2个)取代。
实施方式23)：涉及如实施方式22)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中Xb表示环丙基、甲氧基环丙基、环丁基、氟代环丁基、环戊基、氟代环戊基、环己基、二甲基环己基、羟基环己基、氟代环己基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。
实施方式24)：涉及如实施方式1)-18)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
当R为O或NH或R为键时，
L表示直链或支链的C1-40亚烷基(可选地是C1-35亚烷基、C1-30亚烷基、C1-20亚烷基、C1-15亚烷基或C1-10亚烷基)，其中所述直链或支链的C1-40亚烷基可选地被选自以下的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次)：N(R7)、亚苯基或它们的任意组合，其中R7表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2)的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合；且
X1表示式-Xc-Xd，其中
Xc表示O、N(R8)、C(O)N(R8)、N(R8)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R8表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，或Xc表示键，且
Xd表示可选地经1至10个(例如1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个)选自以下的取代基取代的C7-15桥环烷基：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、氘代C1-3烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合。
实施方式25)：涉及如实施方式24)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示直链或支链的C1-40亚烷基(例如C1-35亚烷基、C1-30亚烷基、C1-20亚烷基、C1-15亚烷基或C1-10亚烷基)，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2)的氢被选自以下的基团取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合。
实施方式26)：涉及如实施方式25)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示以下基团：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、或-(CH2)20-；其中所述基团的一或多个CH2(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2)的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合。
实施方式27)：涉及如实施方式24)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示直链或支链的C2-40亚烷基(例如C2-35亚烷基、C2-30亚烷基、C2-20亚烷基、C2-15亚烷基或C2-10亚烷基)，其中所述直链或支链的C2-40亚烷基被选自以下的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次)：N(R7)、亚苯基或它们的任意组合，其中R7表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，所述直链或支链C2-40亚烷基的一或多个CH2(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2)的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合。
实施方式28)：涉及如实施方式27)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示以下基团：*-(CH2)n1-N(R7)-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-N(R7)-亚苯基-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-亚苯基-N(R7)-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-N(R7)-(CH2)n2-亚苯基-(CH2)n3-，或*-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-N(R7)-(CH2)n3-，其中符号*表示与X1的连接点，其中所述基团的一或多个CH2的氢(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2的氢)和所述亚苯基彼此独立地可选地经选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合，其中R7表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基；以及
n1、n2、n3彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式29)：涉及如实施方式27)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示
*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)6-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)7-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)8-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)9-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)10-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)6-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)7-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)8-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)9-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)10-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)11-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)12-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)4-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)4-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)6-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)7-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)8-N(R7)-(CH2)2-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)1-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)2-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)3-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)4-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)5-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)6-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)7-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)8-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)9-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)10-、*-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)1-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-CH2-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、或*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-；
其中*表示与X1的连接点，其中所述基团的一或多个CH2的氢(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2的氢)和所述亚苯基彼此独立地可选地经选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合，其中R7表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基。
实施方式30)：涉及如实施方式27)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示
*-(CH2)1-NH-(CH2)1-、*-(CH2)1-NH-(CH2)2-、*-(CH2)1-NH-(CH2)3-、*-(CH2)1-NH-(CH2)4-、*-(CH2)1-NH-(CH2)5-、*-(CH2)1-NH-(CH2)6-、*-(CH2)1-NH-(CH2)7-、*-(CH2)1-NH-(CH2)8-、*-(CH2)1-NH-(CH2)9-、*-(CH2)1-NH-(CH2)10-、*-(CH2)2-NH-(CH2)1-、*-(CH2)2-NH-(CH2)2-、*-(CH2)2-NH-(CH2)3-、*-(CH2)2-NH-(CH2)4-、*-(CH2)2-NH-(CH2)5-、*-(CH2)2-NH-(CH2)6-、*-(CH2)2-NH-(CH2)7-、*-(CH2)2-NH-(CH2)8-、*-(CH2)2-NH-(CH2)9-、*-(CH2)2-NH-(CH2)10-、*-(CH2)2-NH-(CH2)11-、*-(CH2)2-NH-(CH2)12-、*-(CH2)3-NH-(CH2)1-、*-(CH2)3-NH-(CH2)2-、*-(CH2)3-NH-(CH2)3-、*-(CH2)4-NH-(CH2)1-、*-(CH2)4-NH-(CH2)2-、*-(CH2)5-NH-(CH2)1-、*-(CH2)5-NH-(CH2)2-、*-(CH2)5-NH-(CH2)3-、*-(CH2)5-NH-(CH2)4-、*-(CH2)5-NH-(CH2)5-、*-(CH2)6-NH-(CH2)3-、*-(CH2)7-NH-(CH2)3-、*-(CH2)8-NH-(CH2)2-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)1-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)2-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)3-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)4-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)5-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)6-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)7-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)8-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)9-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)10-、*-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)1-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-CH2-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、或*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-；
其中符号*表示与X1的连接点。
实施方式31)：涉及如实施方式24)-30)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中X1表示式-Xc-Xd，其中
Xc表示O、N(R8)、C(O)N(R8)、N(R8)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R8表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，或Xc表示键，且
Xd表示可选地经1至10个(例如1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个)选自以下的取代基取代的金刚烷基、降金刚烷基或二环[2.2.1]庚烷基：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、氘代C1-3烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合。
实施方式32)：涉及如实施方式31)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中Xd表示：
1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基、10-金刚烷基、卤代金刚烷基(可选地是氟代金刚烷基、氯代金刚烷基、溴代金刚烷基或碘代金刚烷基)、羟基金刚烷基、二甲基金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、降金刚烷基、或7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基。
实施方式33)：涉及如实施方式1)-18)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
当R为亚炔基或亚烯基时，
L表示直链或支链的C1-40亚烷基(例如C1-35亚烷基、C1-30亚烷基、C1-20亚烷基、C1-15亚烷基或C1-10亚烷基)，其中所述直链或支链的C1-40亚烷基可选地被选自以下的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次)：N(R9)、亚苯基或它们的任意组合，其中R9表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2的氢(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2的氢)和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合；且
X1表示式-Xe-Xf，其中
Xe表示O、N(R10)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R10表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，或Xe表示键，且
Xf表示C3-15环烷基或C3-15杂环烷基，其中所述C3-15环烷基和所述C3-15杂环烷基彼此独立地可选地被选自以下的取代基中的一个或多个(例如1-10个、1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-3个或1-2个)取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、氘代C1-3烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基氨基、氨基、可选取代的苯基或其任意组合，其中可选取代的苯基可选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基或其任意组合。
实施方式34)：涉及如实施方式33)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示直链或支链的C1-40亚烷基(例如C1-35亚烷基、C1-30亚烷基、C1-20亚烷基、C1-15亚烷基或C1-10亚烷基)，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2的氢(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2的氢)可选地被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合。
实施方式35)：涉及如实施方式34)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示以下基团：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、或-(CH2)20-；
其中所述基团的一或多个CH2的氢(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2的氢)可选地进一步被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合。
实施方式36)：涉及如实施方式33)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示直链或支链的C2-40亚烷基(例如C2-35亚烷基、C2-30亚烷基、C2-20亚烷基、C2-15亚烷基或C2-10亚烷基)，其中所述直链或支链的C2-40亚烷基被选自以下的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次)：N(R9)、亚苯基或它们的任意组合，其中R9表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，所述直链或支链C2-40亚烷基的一或多个CH2的氢(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2的氢)和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合。
实施方式37)：涉及如实施方式36)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示以下基团：*-(CH2)n1-N(R9)-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-N(R9)-亚苯基-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-亚苯基-N(R9)-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-N(R9)-(CH2)n2-亚苯基-(CH2)n3-，或*-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-N(R9)-(CH2)n3-，其中符号*表示与X1的连接点，其中所述基团的一或多个CH2的氢(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2的氢)和所述亚苯基彼此独立地可选地经选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合，其中R9表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基；以及
n1、n2、n3彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式38)：涉及如实施方式36)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示
*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)6-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)7-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)8-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)9-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)10-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)6-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)7-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)8-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)9-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)10-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)11-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)12-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)4-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)4-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)6-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)7-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)8-N(R7)-(CH2)2-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)1-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)2-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)3-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)4-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)5-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)6-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)7-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)8-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)9-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)10-、*-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)1-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-CH2-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、或*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-；
其中符号*表示与X1的连接点，其中所述基团的一或多个CH2的氢(例如1-20个、1-15个、1-10个、1-8个、1-5个、1-3个或1-2个CH2的氢)和所述亚苯基彼此独立地可选地经选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基或其任意组合，其中R7表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基。
实施方式39)：涉及如实施方式36)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L表示
*-(CH2)1-NH-(CH2)1-、*-(CH2)1-NH-(CH2)2-、*-(CH2)1-NH-(CH2)3-、*-(CH2)1-NH-(CH2)4-、*-(CH2)1-NH-(CH2)5-、*-(CH2)1-NH-(CH2)6-、*-(CH2)1-NH-(CH2)7-、*-(CH2)1-NH-(CH2)8-、*-(CH2)1-NH-(CH2)9-、*-(CH2)1-NH-(CH2)10-、*-(CH2)2-NH-(CH2)1-、*-(CH2)2-NH-(CH2)2-、*-(CH2)2-NH-(CH2)3-、*-(CH2)2-NH-(CH2)4-、*-(CH2)2-NH-(CH2)5-、*-(CH2)2-NH-(CH2)6-、*-(CH2)2-NH-(CH2)7-、*-(CH2)2-NH-(CH2)8-、*-(CH2)2-NH-(CH2)9-、*-(CH2)2-NH-(CH2)10-、*-(CH2)2-NH-(CH2)11-、*-(CH2)2-NH-(CH2)12-、*-(CH2)3-NH-(CH2)1-、*-(CH2)3-NH-(CH2)2-、*-(CH2)3-NH-(CH2)3-、*-(CH2)4-NH-(CH2)1-、*-(CH2)4-NH-(CH2)2-、*-(CH2)5-NH-(CH2)1-、*-(CH2)5-NH-(CH2)2-、*-(CH2)5-NH-(CH2)3-、*-(CH2)5-NH-(CH2)4-、*-(CH2)5-NH-(CH2)5-、*-(CH2)6-NH-(CH2)3-、*-(CH2)7-NH-(CH2)3-、*-(CH2)8-NH-(CH2)2-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)1-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)2-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)3-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)4-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)5-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)6-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)7-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)8-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)9-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)10-、*-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)1-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-CH2-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、或*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-；
其中符号*表示与X1的连接点。
实施方式40)：涉及如实施方式33)-39)中任一项所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中X1表示式-Xe-Xf，其中
Xe表示O、N(R10)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R10表示H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氘代C1-3烷基，或Xe表示键，且
Xf表示以下基团：
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[5.5]十一烷基、金刚烷基、降金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂螺环基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基或2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基；其中所述基团可选地被选自以下的取代基中的一个或多个(例如1-10个、1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个)取代：D、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、氘代C1-3烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、羟基、氰基、氧代基、可选取代的苯基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合，其中可选取代的苯基可选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)、C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、羟基、氨基、C1-3烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基或丙氨基)或其任意组合。
实施方式41)：涉及如实施方式40)所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中Xf表示以下基团：
环丙基、甲氧基环丙基、环丁基、氟代环丁基、环戊基、氟代环戊基、环己基、二甲基环己基、羟基环己基、氟代环己基、环庚基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[5.5]十一烷基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基、10-金刚烷基、卤代金刚烷基、羟基金刚烷基、二甲基金刚烷基、降金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、6-氮杂螺[2.5]辛烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基或2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基。
特别优选的是本发明表1中的化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐，例如它们的盐酸盐)、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：
表1本发明的化合物
应认识到本发明的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)化合物可具有立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本发明还涉及具有立体构型的基本上纯异构体形式的化合物，如约大于90％ee，如约95％ee或97％ee，或大于99％ee，及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以采用不对称合成(例如用手性中间体)或通过手性拆分来制备。
本发明的另一方面还提供一种医药组合物，其包含作为活性成分的如本发明所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，及医药学上可接受的载体。
本发明所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症或肿瘤的药物。在一实施方式中，所述癌症或肿瘤包括且不限于骨髓瘤(又称浆细胞瘤)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、骨髓疾病、中性粒细胞减少症；白血病、急性髓细胞白血病、贫血、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、淋巴瘤、淋巴瘤CD20阳性；原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、阴燃骨髓瘤；闷烧多发性骨髓瘤、或翁韦里希特综合症。
本发明所述的包含作为活性成分的如本发明所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的药物组合物可根据合适的给药途径(包括但不限于鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药)被制备成合适的制剂形式，例如喷雾制剂、贴剂、片剂、胶囊、糖衣丸、含片、散剂、颗粒剂、粉针剂，或液体制剂(例如混悬剂、溶液、乳剂或糖浆剂)，或常规注射剂型例如冻干组合物。本领域技术人员还可根据需要将所述的式(I)化合物制备成常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔速崩解的或快速溶解的制剂。
在本发明的另一方面，本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，其是用作药剂。
在本发明的另一方面，本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，其用于预防及/或治疗癌症或肿瘤。在一实施方式中，所述癌症或肿瘤包括且不限于骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、骨髓疾病、中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、贫血(例如与白血病相关的贫血)、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括淋巴瘤CD20阳性、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、或翁韦里希特综合症。
本发明的另一方面提供本发明所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物的用途，其用于制备用以预防及/或治疗癌症或肿瘤的药物。在一实施方式中，所述癌症或肿瘤包括且不限于骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤、骨髓疾病、中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、贫血、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括淋巴瘤CD20阳性、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、或翁韦里希特综合症。
本发明的另一方面还提供治疗或预防癌症或肿瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，或本发明所述的药物组合物。在一实施方式中，所述癌症或肿瘤包括且不限于骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、骨髓疾病、中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、贫血、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括淋巴瘤CD20阳性、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、或翁韦里希特综合症。
在本发明所述的治疗或预防癌症或肿瘤的方法中，本发明所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
定义
除非另有说明，否则本说明书中所使用的下列词语、短语和符号通用地具有如下所述的含义。
通常，本文所用的命名法(例如IUPAC命名法)和下文描述的实验室程序(包括用于细胞培养、有机化学、分析化学和药理学等)是本领域众所周知的并且通常使用的那些。除非另有定义，否则结合本文描述的本公开内容的本文使用的所有科学和技术术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。另外，在权利要求书和/或说明书中，用语“一”或“一个”与术语“包含”或名词结合使用时，其含义可能是“一个”，但也与“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。类似地，用语“另一个”或“其它”可以表示至少第二个或更多。
应该理解的是，每当本文用术语“包括”或“包含”描述各个方面时，还提供了其他由“由…组成”和/或“基本上由…组成”描述的类似方面。
术语“约”在本文中用于意指近似、大致、大约或在…左右。当术语“约”与数值范围联合使用时，它通过使边界延伸高于和低于阐述的数值来修饰那个范围。一般来说，术语“约”可通过向上或向下(增高或降低)变化例如10％、5％、2％或1％来修饰数值高于和低于所述的值。
在本文中，用语“……表示键”意指其是键连接体(即表示其不存在)。例如术语“R表示键”表示R是键连接体。换言之，当R为键时，式(I)化合物的L直接连接至式(I)中的B、U、V和W中的任一个。
如本文中所用，单独或组合使用的用语“直链或支链亚烷基链被……中断…”的“被中断”具有本领域已知的定义，即可以指在直链或支链亚烷基链的主链中的任何两个相邻碳原子之间插入有如本文所定义的基团(例如，选自N(R7)、亚苯基或它们的任意组合，如本文所述)。例如，表述“所述直链或支链的亚烷基可选地被亚苯基中断一或多次”是指直链或支链亚烷基链的主链中的一对或多对任何两个相邻的碳原子之间插入有亚苯基，以形成含有一个或多个(例如1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1 -4、1-3、1-2或1)“-CH2-亚苯基-CH2-”片段的直链或支链亚烷基链。
在本公开的上下文中，应理解，表述“所述直链或支链的C1-40亚烷基可选地被亚苯基中断一或多次”包括插入有亚苯基的方案和未插入有亚苯基的方案，在插入有亚苯基的方案的情况下，不符合术语“中断”定义和价键理论的C1亚烷基被排除，即包括直链或支链的C2-40亚烷基。
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团与分子的其他部分的连接点。例如，下文所绘示的Xd表示的基团
表示所述基团的亚甲基与式(I)化合物的基团X1中的Xc连接。
在一些实施方案中，用语“一或多个”与“C1-40亚烷基的CH2的氢”结合使用时可以是指所提及的C1-40亚烷基的多个氢中的1-80个氢。在一些实施方案中，用语“一或多个”可以是指所提及的C1-40亚烷基的多个氢中的1-30个，可选1-25个，1-20个，1-15个，1-10个，1-5个，1-4个，1-3个，1-1个或1个。在一些实施方案中，用语“一或多个”可以是指所提及的亚烷基的多个氢中的1-3个。
在本文中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且可选地为F、Cl或Br。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“Cx-Cy烷基”或“Cx-y烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C1-10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本发明的C1-10烷基可选地为C1-9烷基，例如为C1-8烷基，C2-8烷基，C1-7烷基，C1-6烷基，C1-5烷基，或C1-4烷基。代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本发明的术语“C1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。在本发明中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基可选是一或多个选自D、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本文中，单独或组合使用的术语“所述直链或支链Cx-y亚烷基的一或多个CH2的氢被…取代”表示直链或支链Cx-y亚烷基中的任意一或多个CH2中的氢被如本文中所定义的取代基取代。
在本文中，单独或组合使用的术语“氘代”是指所涉及的基团中烃基的碳上的氢原子被其同位素氘(即，D)取代。在本文中，单独或组合使用的术语“氘代C1-3烷基”是指“C1-3烷基”中的一或多个氢原子被其同位素氘取代。
在本文中，单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素取代的直链或支链的烷基，其中所述烷基中的一或多个氢被一或多个卤素取代。术语“卤代Cx-Cy烷基”或“卤代Cx-y烷基”(x及y各自为整数)是指被一或多个卤素取代的含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“卤代C1-10烷基”是指被一或多个卤素取代的含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本发明的卤代C1-10烷基可选地为卤代C1-9烷基，例如为卤代C1-8烷基，卤代C2-8烷基，卤代C1-7烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-5烷基，或卤代C1-4烷基。代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代仲丁基、卤代叔丁基、卤代戊基、卤代异戊基、卤代新戊基、卤代特戊基、卤代己基、卤代庚基、卤代辛基、卤代壬基及卤代癸基。本发明的术语“卤代C1-3烷基”是指被一或多个卤素取代的含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基及卤代异丙基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“Cx-Cy亚烷基”或“Cx-y亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本公开的C1-C40亚烷基可选为C1-C35亚烷基，C1-C30亚烷基，C1-C29亚烷基，C1-C28亚烷基，C1-C27亚烷基，C1-C26亚烷基，C1-C25亚烷基，C1-C24亚烷基，C1-C23亚烷基，C1-C22亚烷基，C1-C21亚烷基，C1-C20亚烷基，C1-C19亚烷基，C1-C18亚烷基，C1-C17亚烷基，C1-C16亚烷基，C1-C15亚烷基，C1-C14亚烷基，C1-C13亚烷基，C1-C12亚烷基，C1-C11亚烷基，C1-C10亚烷基，C1-C9亚烷基，C1-C8亚烷基，C1-C7亚烷基，C1-C6亚烷基，C1-C5亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C3亚烷基，或C1-C2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。在本发明中，所述“亚烷基”是可选地经取代的，取代基可选是一或多个选自D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、或其任意组合的取代基。
在本文中，单独或组合使用的术语“苯基”是可选地经取代的。经取代的苯基是指经1-3个取代基取代的苯基，其中取代基可选选自D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、或其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚苯基”是可选地经取代的。经取代的亚苯基是指经1-3个取代基取代的亚苯基，其中取代基可选选自D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、或其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其结构式为-O-烷基。可选地，烷氧基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“烷氧基”的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。术语“C1-C3烷氧基”或“C1-3烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。可选地为甲氧基及乙氧基。
在本文中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃基，其在一些实施方案中具有3至20个碳原子(即C3-20环烷基)，或者3至15个碳原子(即C3-15环烷基)，3至12个碳原子(即C3-12环烷基)，或者3至11个碳原子(即C3-11环烷基)，或者3至10个碳原子(即C3-10环烷基)，或者3至8个碳原子(即C3-8环烷基)，或者3至7个碳原子(即C3-7环烷基)，或者3至6个碳原子(即C3-6环烷基)。术语“环烷基”包括单环、双环或三环烷基，其具有3至20个碳原子。单环环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环和三环环烷基包括桥环烷基、稠环和螺环烷基，例如但不限于十氢萘、八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚、螺环烷基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、降冰片烷基(IUPAC系统命名为二环[2.2.1]庚烷基)。在本文中，所述“环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的环己基。所述经取代的“环烷基”的取代基可选是一或多个(例如1-5、1-4、1-3、1-2、或1个)选自D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氧代基、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合的取代基。
在本文中，单独或组合使用的术语“Cx-y螺环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的螺环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C7-11螺环烷基”是指含有7至11个(例如7-10，7-9个)碳原子的螺环烷基。术语“C7-11螺环烷基”的代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。所述“C7-11螺环烷基”可选地进一步经选自D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、或其任意组合的取代基中的一个或多个取代。
在本文中，单独或组合使用的术语“Cx-y桥环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的桥环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C7-15桥环烷基”是指含有7至15个(例如7-11，7-10，7-9，7-8个)碳原子的桥环烷基。术语“C7-15桥环烷基”的代表性实例包括但不限于金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、降冰片烷基(系统命名为二环[2.2.1]庚烷基)。所述“桥环烷基”可选地经1至10个选自以下的取代基取代：D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基氨基、氨基、羟基、氰基、氧代基、或其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个或1至4个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。在一些实施方式中，“杂环基”可以优选是指含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至8元或3至6元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、呱啶基、三唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、和氮杂螺环基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的，其中取代基可选地选自D、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至6个(可选地为2至4个、或2个)碳原子的直链或支链二价烃基。亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2至6个碳原子(可选地为2至6个或2至5个碳原子，例如2至4个，或2至3个，或2个碳原子)的直链或支链二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-CH＝CH-)、1-丙烯亚基、亚烯丙基、1-丁烯亚基、2-丁烯亚基、3-丁烯亚基、异丁烯亚基、戊烯亚基、正-戊-2,4-二烯亚基、1-甲基-丁-1-烯亚基、2-甲基-丁-1-烯亚基、3-甲基-丁-1-烯亚基、1-甲基-丁-2-烯亚基、2-甲基-丁-2-烯亚基、3-甲基-丁-2-烯亚基、1-甲基-丁-3-烯亚基、2-甲基-丁-3-烯亚基、3-甲基-丁-3-烯亚基、和亚己烯基。
在本文中，“冰片”或“冰片烷”(又称1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane；camphane；bornylane)具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，“冰片烷基”或“冰片基”是指冰片烷的一价基团，即冰片烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、或1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、
在本文中，“二环[2.2.1]庚烷”(又称bicyclo[2.2.1]heptane)或“降冰片烷”。在本文中，“二环[2.2.1]庚烷基”或“降冰片基”是指二环[2.2.1]庚烷的一价基团，即二环[2.2.1]庚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基或二环[2.2.1]庚烷-6-基。
在本文中，“金刚烷”(又称Tricyclo[3.3.1.13,7]decane)具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，“金刚烷基”是指金刚烷的一价基团，即金刚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基或10-金刚烷基。
在本文中，“降金刚烷”(又称为noradamantane)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如可以如下所示：在本文中，“降金刚烷基”是指降金刚烷的一价基团，即降金刚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于1-降金刚烷基、2-降金刚烷基、3-降金刚烷基、4-降金刚烷基、5-降金刚烷基、6-降金刚烷基、7-降金刚烷基、8-降金刚烷基或9-降金刚烷基。
在本文中，“金刚烷胺”具有本领域技术人员已知的定义，即是指具有氨基取代基的金刚烷，其中氨基可以取代在金刚烷任意位置的碳上的氢。“金刚烷胺”的一实施例可以是金刚烷-1-胺(其对应英文化学名称为adamantan-1-amine或Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine；CAS:768-94-5)，具有以下结构式
本公开所述式(I)化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
在本公开的所有实施方式中，所述式(I)化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症，例如分枝杆菌感染的发展。本公开的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。
本公开化合物的“治疗有效量”取决于患者的年龄，性别和体重，患者的当前医学状况以及所治疗患者的癌症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
应当理解的是，使用一种或多种活性化合物和/或组合物及其剂量的选择取决于个体的基本情况(通常应该使个人情况达到最佳的效果)。给药和给药方案应该在本领域技术人员的能力范围内，并且合适的剂量取决于许多因素包括普通技术医生，兽医或研究者知识能力水平(见Wells et al.eds.,Pharmacotherapy Handbook,2nd Edition,Appletonand Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon PocketPharmacopoeia 2000,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000))。
本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
实施例
在下列说明中，为了提供对本发明的彻底了解而提出许多具体细节。本发明可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本发明造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本发明将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本发明限制于这些实施例。
整个说明书及实施例中使用下列缩写：
Ar 氩气
ACN 乙腈
BnCl 氯化苄
Boc 叔丁氧羰基
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMSO 二甲基亚砜
equiv 当量
ESI 电喷雾离子化
HBTU 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC 高效液相层析
HRMS 高分辨率质谱
LAH 锂铝氢
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LRMS 低分辨率质谱
LC 液相层析
MsCl 甲基磺酰氯
MsO 甲基磺酰氧基
MW 微波
NaAc 醋酸钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
1H NMR 核磁共振氢谱
-OMe 甲氧基
rt 室温
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 四甲基硅烷
TsOH 对甲苯磺酸
TsO- 对甲苯磺酸基团
在本发明中，1H NMR谱采用Bruker-500MHz型核磁共振仪测定，用含0.1％TMS的CD3OD做溶剂，其中1H NMR谱以CD3OD(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％TMS的CDCl3做溶剂，其中1H NMR谱以CDCl3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％TMS的DMSO-d6做溶剂，其中1H NMR谱以DMSO-d6(δ＝2.50ppm)作为内标；高分辨质谱数据采用AB Triple 4600型质谱仪测定，HPLC液相纯度在SHIMADZU LC-30AP或Waters 1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应液监测用TLC或液质联用LC-MS跟踪,中间体的纯化采用ISCO或者Biotage进行柱层析分离纯化，设计合成的最终产物采用Waters 2767型制备液相进行分离纯化。
溶剂及试剂处理如下：
反应所用溶剂DCM、DMF、无水EtOH、无水MeOH均购自国药集团；HPLC制备所用的是制备级CH3CN及去离子水；其它反应仪器、分离纯化设备、反应底物、试剂、化合物(例如SIAIS1221097等)和药品未经特别说明均从厂家买来直接使用。
在本公开实施例中使用的“冰片胺”(又称(1R,2S,4R)-born-2-ylamine；(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2-amine；CAS号32511-34-5)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：
通用合成方法
本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，可以使用市售原料通过本领域已知的合成技术合成得到。本文所述的化合物的药学上可接受的盐可通过本领域已知的技术转化成化合物的游离形式。下文描述的合成方案举例说明了大部分化合物的制备方法。各方案中使用的起始原料或试剂均可从商购途径购买得到或者通过本领域技术人员已知的方法制备得到。
制备取代的氧代泊马度胺碳链系列化合物通用方法：
方案1产物中X-NH-部分对应于本文式(I)中X1基团的相应具体实例。
步骤1：将3-羟基苯酐(984.7mg,6mmol)加入一个100mL的蛋形瓶中，随后加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1086.3mg，6.6mmol)、醋酸钠(1476.5mg，3mmol)和醋酸(15mL),加完后90℃油浴反应过夜。TCL监测反应结束后，直接硅胶粉拌样，经ISCO柱层析分离(洗脱剂(v/v)：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，减压干燥得化合物SIAIS1221045，白色固体，920mg,收率56％。
步骤2：将中间体化合物SIAIS1221045(1mmol,1equiv)加入一个100mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和无水碳酸钾(6.8mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢滴入相应的溴代底物(1.5mmol,1.5equiv),60℃下反应过夜。过滤后，经ISCO反相柱层析分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，得到化合物SIAIS1221067,白色固体，170mg,收率37％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),2.94–2.84(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.55–2.51(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.84–1.73(m,4H),1.50–1.35(m,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.26,170.43,167.33,165.79,156.48,137.50,133.72,120.25,116.69,115.60,69.22,49.21,35.66,32.65,31.44,28.76,28.19,27.92,25.62,22.48.HRMS(ESI)m/z:C20H24BrN2O5 +[M+H]+,计算值451.0863；实测值,451.0872.
步骤3：将中间体化合物SIAIS1221067(1mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入胺(X-NH2；2mmol,2equiv))，40℃下反应过夜。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，经冻干机冻干后，得到最终化合物的盐酸盐固体。
制备取代的氧代来那度胺碳链系列化合物通用方法：
方案2产物中X-NH-部分为本文式(I)中X1基团的相应具体实例。
步骤1：将SIAIS1221097(CAS号为1061604-41-8)(2mmol,1equiv)加入一个100mL的蛋形瓶中，随后加入无水碳酸钾(6mmol,3equiv)和乙腈(10mL)，室温搅拌下缓慢滴入1,7-二溴庚烷(4mmol,2equiv),50℃下反应12h。反应结束后倾入冰水中，加EA萃取后，水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋干，加少量DMF经ISCO反相柱层析分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，得到化合物SIAIS1221099,白色固体，323mg,收率37％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.23(d,J＝17.3Hz,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),2.96–2.86(m,1H),2.59(d,J＝17.2Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.03–1.96(m,1H),1.83–1.70(m,4H),1.48-1.32(m,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.37,171.52,168.61,154.29,133.67,130.36,130.15,115.38,114.99,68.35,52.09,45.55,35.66,32.65,31.69,28.93,28.27,27.91,25.75,22.87.HRMS(ESI)m/z:C20H26BrN2O4 +[M+H]+,计算值437.1070；实测值,437.1062.
步骤2：将中间体化合物SIAIS1221099(0.04mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入胺(X-NH2；0.08mmol,2equiv)和DMF 2mL，40℃下反应过夜。过滤后，经Waters2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，经冻干机冻干后，得到最终产物的盐酸盐固体。
制备取代的泊马度胺碳链系列化合物通用方法：
方案3中间体和最终产物中X-NH-部分为本文式(I)中X1基团的相应具体实例。
步骤1：将(7-溴庚基)氨基甲酸叔丁酯(1mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入胺(X-NH2；2mmol,2equiv)和DMF 2mL，40℃下反应过夜。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，得到中间体，加入TFA 1mL和DCM 3mL后室温反应一小时，旋干溶剂后加少量水冻干得到末端氨基化合物。
步骤2：将上一步产物(0.15mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟-异吲哚-1,3-二酮(0.3mmol,2equiv))，DIPEA(0.45mmol,3equiv)，及NMP(3mL)，110℃下反应1h。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，经冻干机冻干后，得到最终化合物的盐酸盐固体。
制备取代的来那度胺碳链系列化合物通用方法：
方案4最终产物中X-NH-部分为本文式(I)中X1基团的相应具体实例。
步骤1：将来那度胺(2mmol,1equiv)加入一个50mL的蛋形瓶中，随后加入NMP(6mL)和DIPEA(6mmol,3equiv)，室温搅拌下缓慢滴入相应的溴代底物(6mmol,3equiv),100℃下反应过夜。经ISCO反相柱层析分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，得到化合物SIAIS1220113,淡黄色固体，237mg,收率27％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝6.9Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(t,J＝5.5Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.23(d,J＝17.2Hz,1H),4.12(d,J＝17.1Hz,1H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.11(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),2.97-2.88(m,1H),2.62(d,J＝17.6Hz,1H),2.35-2.24(m,1H),2.06–2.00(m,1H),1.83–1.76(m,2H),1.62–1.53(m,2H),1.43–1.32(m,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.40,171.72,169.41,144.20,132.49,129.70,126.92,112.23,110.41,51.96,46.22,43.16,35.71,32.68,31.71,28.88,28.43,27.98,26.95,23.28.HRMS(ESI)m/z:计算值C20H27BrN3O5 +[M+H]+,436.1230；实测值,436.1231.
步骤2：将中间体化合物SIAIS1220113(1mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入胺(X-NH2；2mmol,2equiv)和DMF 2mL，40℃下反应过夜。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，经冻干机冻干后，得到最终化合物的盐酸盐固体。
制备取代的炔基来那度胺碳链系列化合物通用方法：
方案5最终产物中X-NH-部分为本文式(I)中X1基团的相应具体实例。
在步骤1中，将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.50g,1.5mmol)溶于5mL DMF中，Ar气鼓泡5min，依次加入7-辛炔-1-醇(0.38g,3.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.10g,0.15mmol)和CuI(57mg,0.30mmol)。搅拌5min，加入2.5mL三乙胺，加热到80℃，反应过夜。冷却到室温，用50mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x50mL),合并有机相，水洗(2x30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经Biotage柱层析(DCM/MeOH＝5/1)得到醇中间体。淡黄色固体，m＝0.50g。
在步骤2中，将上述中间体溶于15mL DCM中，依次加入三乙胺(0.44g,4.4mmol)和甲基磺酰氯(0.25g,2.2mmol)，体系变澄清，反应过夜。将反应液用饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂，经Biotage柱层析(DCM/MeOH＝5/1)得到SIAIS268071。淡黄色固体，m＝0.35g。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.70(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.51(dd,J＝9.7,5.5Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝17.7Hz,1H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),4.18(dt,J＝6.5,4.1Hz,2H),2.90(tt,J＝19.0,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝17.6Hz,1H),2.49–2.46(m,2H),2.46–2.40(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.68(dd,J＝14.3,6.8Hz,2H),1.58(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.48–1.38(m,4H).
步骤3：将中间体化合物SIAIS268071(0.1mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入胺(X-NH2；0.1mmol,2equiv)、DIPEA(0.15mmol,3equiv)和NMP 2mL，50℃下反应过夜。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，冻干机冻干后，得到最终化合物的盐酸盐固体。
制备取代的来那度胺全碳链系列化合物通用方法：
方案6最终产物中X-NH-部分为本文式(I)中X1基团的相应具体实例。
将对应的炔基前体化合物(1equiv)加入一个50mL的单口瓶中，随后加入钯碳、二氧化铂和甲醇5mL，用氢气球抽换氢气三次，室温搅拌反应过夜。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，冻干机冻干后，得到还原产物的盐酸盐固体。
制备取代的泊马度胺碳链系列化合物通用方法：
方案7中间体和最终产物中X-NH-部分为本文式(I)中X1基团的相应具体实例。
步骤1：将7-氨基庚-1-醇(2.4mmol,1.2equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟-异吲哚-1,3-二酮(2.0mmol,1equiv)，DIPEA(4.0mmol,2equiv)，及NMP(5mL)，110℃下反应1h。过滤后，经ISCO反相柱(美国ISCOCombiFlash EZ Prep制备液相色谱)层析分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，得到末端羟基取代的中间体。
步骤2，将上述中间体溶于15mL DCM中，依次加入三乙胺(2.0mmol,1equiv)和甲基磺酰氯(2.0mmol,1equiv)，体系变澄清，反应过夜。减压蒸去溶剂，经经ISCO反相柱层析分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，得SIAIS1222067，亮黄色固体，340mg，两步合计37％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(t,J＝5.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.30(dd,J＝12.3,6.6Hz,2H),3.15(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.07-2.00(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.61–1.54(m,2H),1.35(s,6H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ173.29,170.58,169.43,167.78,146.90,136.75,132.67,117.65,110.85,109.49,70.90,49.02,42.26,37.01,31.46,29.04,28.92,28.62,26.63,25.33,22.63,1.63.
步骤3：将中间体化合物SIAIS1222067(0.1mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入胺(X-NH2；0.1mmol,2equiv)、DIPEA(0.15mmol,3equiv)和NMP 2mL，50℃下反应过夜。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，冻干机冻干后，得到最终化合物的盐酸盐固体。
根据目标化合物，上述各方案以及其反应底物、反应条件(包括反应用量、温度、时间等)、后处理等可通过本领域技术人员熟知的技术和方法进行适当修改和调整以获得所需的目标化合物，并且所得的目标化合物可根据本领域技术人员熟知的方法，进一步通过取代基等进行修饰而获得其他目标化合物。
实施例1：4-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221077)盐酸盐的制备
参照方案1的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221077，不同之处在于最后一步采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为白色固体，7mg，收率27％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.52(s,2H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H),2.92–2.80(m,3H),2.59(d,J＝18.0Hz,1H),2.11(s,3H),2.06–2.00(m,1H),1.84(s,6H),1.80–1.74(m,2H),1.69-1.55(m,8H),1.47(s,2H),1.37(s,4H),1.23(s,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H40N3O5 +[M+H]+,522.2962；实测值,522.2946.
实施例2：5-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS332042)盐酸盐的制备
步骤1：将化合物1(500mg,2.38mmol)，化合物2(736mg,2.85mmol)溶于乙腈(10mL)中，室温下加入碳酸钾(657mg,4.76mmol)。将混合物升温至70℃，并搅拌18小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩，使用Biotage柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得无色油状物3(400mg，收率43％)。
步骤2：将化合物3(400mg,1.03mmol)，金刚烷-1-胺(234mg,1.55mmol)溶于乙腈(6mL)中，室温下加入碳酸钾(284mg,2.06mmol)。将混合物升温至70℃，并搅拌18小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩，使用Biotage柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得无色油状物SIAIS332041(260mg，收率55％)。
步骤3：将化合物SIAIS332041(50mg,0.11mmol)溶于吡啶(1mL)中，加入化合物5(165mg,1.00mmol)。混合物在130℃下微波搅拌3小时后，减压浓缩，剩余物用Waters 2767制备液相分离,洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％.得最终化合物SIAIS332042的盐酸盐，为白色固体，11mg。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.80(d,J＝10.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),5.15-5.06(m,1H),4.17(t,J＝10.0Hz,2H),2.96(t,J＝10.0Hz,2H),2.92-2.81(m,1H),2.80-2.65(m,2H),2.21(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.90(s,6H),1.86(t,J＝10.0Hz,2H),1.79-1.83(m,3H),1.76-1.64(m,5H),1.52-1.59(m,2H),1.48(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H40N3O5 +[M+H]+,522.2962；实测值,522.3018.
实施例3：3-(4-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221111)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221111，不同之处在于最后一步采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为白色固体，7mg，收率35％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.53(s,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.22(d,J＝17.3Hz,1H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.82(s,2H),2.58(d,J＝17.4Hz,1H),2.47–2.41(m,1H),2.11(s,3H),2.02–1.96(m,1H),1.84(s,6H),1.78-1.72(m,2H),1.68-1.55(m,8H),1.44(s,2H),1.36(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H42N3O4 +[M+H]+,508.3170；实测值,508.3170.
实施例4：3-(1-氧代-4-((7-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)庚基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1224013)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1224013，不同之处在于采用的胺是螺[3.3]庚-2-胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为白色固体，10mg，收率36％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.74(s,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝6.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝17.3Hz,1H),4.21(d,J＝17.2Hz,1H),4.12(s,2H),3.50(s,1H),2.97-2.87(m,1H),2.71(s,2H),2.58(d,J＝17.6Hz,1H),2.48-2.39(m,1H),2.26(t,J＝8.9Hz,2H),2.10(t,J＝9.4Hz,2H),2.01(t,J＝6.4Hz,3H),1.92(t,J＝7.0Hz,2H),1.82–1.71(m,4H),1.55(s,2H),1.43(s,2H),1.33(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C27H38N3O4S+[M+H]+,468.2857；实测值,468.2855.
实施例5：3-(4-((5-((金刚烷-1-基)氨基)戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1224009)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1224009，不同之处在于采用的溴代物为1,5-二溴戊烷，胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为白色固体，18.3mg，收率36％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.57(s,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,3.9Hz,1H),4.39(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(d,J＝17.3Hz,1H),4.13(t,J＝5.3Hz,2H),2.97–2.89(m,1H),2.85(s,2H),2.59(d,J＝17.8Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.11(s,3H),2.03–1.97(m,1H),1.84(s,6H),1.81–1.76(m,2H),1.66(d,J＝13.1Hz,5H),1.58(d,J＝12.0Hz,3H),1.55-1.48(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C28H38N3O4 +[M+H]+,480.2857；实测值,480.2855.
实施例6：3-(4-((6-((金刚烷-1-基)氨基)己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222163)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222163，不同之处在于采用的溴代物为1,6-二溴己烷，胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，12mg，收率49％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(d,J＝7.6Hz,1H),8.66(s,2H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H),5.13(s,1H),4.43–4.33(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.14(s,2H),2.92(s,1H),2.84(s,2H),2.65-2.56(m,2H),2.12(s,3H),2.01(s,1H),1.87(d,J＝6.5Hz,6H),1.76(s,2H),1.71-1.55(m,8H),1.53-1.38(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C29H40N3O4 +[M+H]+,494.3013；实测值,494.3016.
实施例7：3-(4-((6-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222165)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222165，不同之处在于采用的溴代物为1,6-二溴己烷，胺是(金刚烷-1-基)甲胺(英文名称为(adamantan-1-yl)methanamine，CAS号:17768-41-1)。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，8.5mg，收率49％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(d,J＝8.7Hz,1H),8.36(s,2H),7.49(s,1H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),5.13(s,1H),4.43–4.34(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.14(s,2H),3.54-3.40(m,2H),3.00-2.82(m,3H),2.70-2.55(m,4H),1.98(s,4H),1.81-1.65(m,6H),1.62–1.54(m,8H),1.47(s,2H),1.37(s,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H42N3O4 +[M+H]+,508.3170；实测值,508.3150.
实施例8：3-(4-((8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222167)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222167，不同之处在于采用的溴代物为1,8-二溴辛烷，胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，12.4mg，收率48％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.61(s,2H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),5.11(d,J＝10.7Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.1Hz,1H),4.12(s,2H),2.96-2.86(m,1H),2.84-2.76(m,2H),2.58(d,J＝17.5Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.85(s,6H),1.78-1.70(m,2H),1.68-1.55(m,8H),1.44(s,2H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H44N3O4 +[M+H]+,522.3326；实测值,522.3326.
实施例9：3-(4-((7-((金刚烷-1-基)(甲基)氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222181)盐酸盐的制备
将中间体化合物SIAIS1221111(1mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入甲醛(2mmol,2equiv)、NaBH3CN(2mmol,2equiv)、DMF 2mL和一滴乙酸，室温反应过夜。过滤后，经制备级HPLC分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，得到化合物SIAIS1222181的盐酸盐，为白色固体，12.3mg，收率61％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(d,J＝7.6Hz,1H),10.16(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.33-29(m,1H),7.27-7.22(m,1H),5.12(s,1H),4.38(s,1H),4.28-4.20(m,1H),4.12(s,2H),3.32-3..23(m,1H),2.92(s,1H),2.72-2.65(m,1H),2.60(s,5H),2.14(s,3H),2.00(s,4H),1.96-1.90(m,3H),1.77(s,2H),1.62(s,8H),1.50-135(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H44N3O4 +[M+H]+,522.3326；实测值,522.3328.
实施例10：4-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221053)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221053，不同之处在于采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为亮黄色固体，4mg，收率6％.1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.38(s,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.2Hz,1H),2.93-2.80(m,3H),2.70(s,1H),2.59(d,J＝18.5Hz,1H),2.11(s,3H),2.05–2.00(m,1H),1.83(s,6H),1.66(d,J＝12.0Hz,4H),1.59(d,J＝10.5Hz,8H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H41N4O4 +[M+H]+,521.3122；实测值,521.3122.
实施例11：4-((6-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1222037)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222037，不同之处在于采用的溴代物为(6-溴己基)氨基甲酸叔丁酯，采用的胺是(金刚烷-1-基)甲胺。得到盐酸盐产物，为黄色固体，16.6mg，收率12％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.05(s,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝6.9Hz,1H),6.53(s,1H),5.05(dd,J＝12.6,4.9Hz,1H),3.31(d,J＝6.5Hz,4H),2.94–2.81(m,3H),2.66-2.57(m,3H),2.06–2.00(m,1H),1.97(s,3H),1.67(t,J＝12.1Hz,4H),1.60(d,J＝11.0Hz,5H),1.55(s,6H),1.35(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H41N4O4 +[M+H]+,521.3122；实测值,521.3124.
实施例12：4-((6-((金刚烷-1-基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1222093)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222093，不同之处在于采用的溴代物为(6-溴己基)氨基甲酸叔丁酯，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为黄色固体，12mg，收率47％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.42(s,2H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.05(dd,J＝12.7,4.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.94-2.78(m,3H),2.59(d,J＝17.2Hz,1H),2.11(s,3H),2.06–2.00(m,1H),1.83(s,6H),1.70-1.55(m,10H),1.38(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C29H39N4O4 +[M+H]+,507.2966；实测值,507.2969.
实施例13：4-((5-((金刚烷-1-基)氨基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1222095)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222095，不同之处在于采用的溴代物为(5-溴戊基)氨基甲酸叔丁酯，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为黄色固体，15.4mg，收率63％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.39(s,2H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(t,J＝6.8Hz,1H),5.10–5.02(m,1H),3.34-3.30(m,2H),2.94–2.81(m,3H),2.60(d,J＝17.8Hz,2H),2.12(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.83(s,6H),1.70-1.57(m,10H),1.47–1.39(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C28H37N4O4 +[M+H]+,493.2809；实测值,593.2803.
实施例14：4-((6-((1-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1222191)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222191，不同之处在于采用的溴代物为(6-溴己基)氨基甲酸叔丁酯，采用的胺是1-(金刚烷-1-基)乙胺盐酸盐(英文名称为1-(adamantan-1-yl)ethan-1-amine hydrochloride，CAS号:1501-84-4)。得到盐酸盐产物，为黄色固体，14mg，收率58％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.42(s,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝6.6Hz,1H),6.54(s,1H),5.05(dd,J＝12.6,4.8Hz,1H),3.30(s,1H),3.00-2.82(m,3H),2.73(s,1H),2.59(d,J＝17.5Hz,1H),2.55-2.48(m,1H),2.06–2.01(m,1H),1.98(s,3H),1.78-1.53(m,14H),1.49(d,J＝11.8Hz,3H),1.37(s,4H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H43N4O4 +[M+H]+,535.3279；实测值,535.3275.
实施例15：4-((7-((1-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮.(SIAIS1222193)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222193，不同之处在于采用的胺是1-(1-金刚烷基)乙胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为黄色固体，10mg，收率36％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.41(s,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.05(dd,J＝12.1,4.2Hz,1H),3.00-2.84(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.62–2.54(m,3H),2.03(d,J＝12.7Hz,1H),1.98(s,3H),1.75-1.54(m,14H),1.49(d,J＝11.5Hz,3H),1.35(s,6H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H45N4O4 +[M+H]+,549.3435；实测值,549.3434.
实施例16：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1222189)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222189，不同之处在于采用的胺是螺[3.3]庚-2-胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为黄色固体，14mg，收率58％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.97(s,2H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.53(s,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),3.50–3.46(m,1H),3.30(t,J＝6.5Hz,2H),2.93–2.84(m,1H),2.69(s,2H),2.59(d,J＝18.7Hz,1H),2.55-2.48(m,1H),2.25(t,J＝8.8Hz,2H),2.14(t,J＝9.7Hz,2H),2.00(t,J＝7.3Hz,3H),1.92(t,J＝7.3Hz,2H),1.82-1.74(m,2H),1.57(d,J＝6.5Hz,4H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C27H37N4O4 +[M+H]+,481.2809；实测值,481.2804.
实施例17：4-((7-(环己基氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1222039)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222039，不同之处在于采用的胺是环己胺。得到盐酸盐产物，为黄色固体，22mg，收率96％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.58(s,2H),7.60(d,J＝6.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(s,1H),6.54(s,1H),5.10–5.02(m,1H),3.32(s,2H),3.00-2.85(m,4H),2.65-2.55(m,2H),2.02(s,3H),1.77(s,2H),1.60(s,5H),1.35(s,7H),1.30-2.22(m,3H),1.11(s,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H37N4O4 +[M+H]+,469.2809；实测值,469.2803.
实施例18：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1222041)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222041，不同之处在于采用的胺是冰片胺。得到盐酸盐产物，为黄色固体，8mg，收率31％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.23(s,1H),7.60(s,1H),7.18-7.08(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.54(s,1H),5.06(s,1H),3.31(s,2H),3.22(s,1H),2.89(s,3H),2.67-2.56(m,2H),2.37(s,1H),2.26(s,1H),2.18(s,1H),2.04(s,1H),1.70(s,4H),1.61(s,2H),1.36(s,7H),1.25(s,1H),0.98(d,J＝9.1Hz,3H),0.85(d,J＝7.5Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H43N4O4 +[M+H]+,523.3279；实测值,523.3272.
实施例19：4-((4-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮.(SIAIS1222035)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222035，不同之处在于采用的溴代物为4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为黄色固体，6.3mg，收率12％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.66(s,2H),7.50(dd,J＝13.2,7.1Hz,3H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.28(t,J＝7.1Hz,1H),7.03(d,J＝6.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),5.07(dd,J＝12.6,4.9Hz,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,2H),2.94–2.85(m,1H),2.63(d,J＝9.0Hz,1H),2.56(d,J＝25.3Hz,1H),2.15(s,3H),2.08–2.02(m,1H),1.93(s,6H),1.68(d,J＝11.8Hz,3H),1.61(d,J＝11.6Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H35N4O4 +[M+H]+,527.2653；实测值,527.2654.
实施例20：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221173)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221173，不同之处在于采用的胺是冰片胺，采用的溴代物为4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯。得到盐酸盐产物，为黄色固体，6.2mg，收率8％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.19(s,1H),8.69(s,1H),7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝6.7Hz,2H),7.27(s,1H),7.02(d,J＝6.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),5.07(d,J＝12.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.21-4.14(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.09(s,1H),2.88(d,J＝13.8Hz,1H),2.62(d,J＝11.5Hz,2H),2.05(s,1H),1.94(s,1H),1.64(d,J＝11.8Hz,3H),1.39(s,2H),1.16(d,J＝15.6Hz,1H),0.87(s,3H),0.80(s,3H),0.70(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H37N4O4 +[M+H]+,529.2809；实测值,529.2803.
实施例21：5-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221055)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221055，不同之处在于采用的采用的胺是金刚烷-1-胺,氟代物采用的是2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮。得到盐酸盐产物，为黄色固体，3mg，收率4％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),8.18(s,2H),7.59(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.87(s,1H),6.55(s,1H),5.04(s,1H),2.93-2.80(m,3H),2.41 -2.35(m,2H),2.14(s,3H),2.05–1.96(m,1H),1.82(s,6H),1.71–1.52(m,8H),1.42–1.32(m,6H),1.19–1.13(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H41N4O4 +[M+H]+,521.3122；实测值,521.3124.
实施例22：3-(4-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221091)盐酸盐的制备
根据方案4的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221091，不同之处在于采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，8mg，收率32％.1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.61(s,2H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.25(d,J＝17.1Hz,1H),4.14(d,J＝17.2Hz,1H),3.13(t,J＝6.9Hz,2H),2.97–2.89(m,1H),2.81(s,2H),2.62(d,J＝16.3Hz,1H),2.30(dt,J＝13.2,8.9Hz,1H),2.11(s,3H),2.07–2.01(m,1H),1.85(s,6H),1.68–1.56(m,10H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H43N4O3 +[M+H]+,507.3330；实测值,507.3333.
实施例23：3-(4-((6-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222073)盐酸盐的制备
根据方案4的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222073，不同之处在于采用的溴代物为1,6-二溴己烷，采用的胺是(金刚烷-1-基)甲胺。得到盐酸盐产物，为白色固体，12.5mg，收率25％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.26(s,2H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.25(d,J＝17.3Hz,1H),4.14(d,J＝17.2Hz,1H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),2.97-2.88(m,1H),2.85(s,2H),2.66-2.56(m,3H),2.35-2.25(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.96(s,3H),1.68(d,J＝10.7Hz,5H),1.60(d,J＝12.4Hz,5H),1.56(s,6H),1.44-1.37(m,2H),1.36-1.28(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H43N4O3 +[M+H]+,507.3330；实测值,507.3335.
实施例24：3-(4-((8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222045)盐酸盐的制备
根据方案4的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222045，不同之处在于采用的溴代物为1,8-二溴辛烷，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为白色固体，12.7mg，收率49％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.46(s,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),4.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.13(d,J＝17.3Hz,1H),3.12(t,J＝6.9Hz,2H),2.93(t,J＝12.8Hz,1H),2.81(s,2H),2.63(d,J＝17.1Hz,1H),2.35–2.25(m,1H),2.11(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.84(s,6H),1.66(d,J＝12.1Hz,3H),1.59(d,J＝12.3Hz,7H),1.41-1.28(m,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H45N4O3 +[M+H]+,521.3486；实测值,521.3396.
实施例25：3-(4-((4-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222025)盐酸盐的制备
根据方案4的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222025，不同之处在于采用的溴代物为1,4-二溴甲基苯，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到SIAIS1222025的盐酸盐，为白色固体，19.3mg，收率75％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.03(d,J＝8.9Hz,1H),9.01(s,2H),7.54(s,2H),7.45(s,2H),7.18(s,2H),6.95-6.86(m,1H),6.64-6.56(m,1H),5.13(s,1H),4.42(s,2H),4.38-4.30(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.04(s,2H),2.93(s,1H),2.65(s,1H),2.40-2.25(m,1H),2.14(s,3H),1.97(d,J＝6.6Hz,7H),1.68(s,3H),1.61(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H37N4O3 +[M+H]+,513.2860；实测值,513.2854.
实施例26：3-(4-((4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1227027)盐酸盐的制备
步骤1：制备4-羟甲基苯乙醇(SIAIS1227001)：
将4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(10mmol,1equiv)加入100mL的蛋形瓶中，随后加入无水四氢呋喃(20mL),冰浴下环缓慢加入锂铝氢(25mmol,2.5equiv)，恢复到室温后搅拌反应过夜。TLC显示反应结束后，依次加入1mL的水、2mL 10％的NaOH和3mL水,过滤除去不溶物后，溶液直接旋干得到化合物SIAIS1227001(淡黄色油状物，1.4g，收率90％)。
步骤2：制备1-(2-溴乙基)-4-溴甲基苯(SIAIS1227003)：
将化合物SIAIS1227001(8mmol,1equiv)加入100mL的蛋形瓶中，随后加入二氯甲烷(10mL),冰浴下环缓慢加入三溴化磷(8mmol,1equiv)，恢复到室温后搅拌反应过夜。TLC显示反应结束后，加入少量水淬灭，硅胶粉拌样后ISCO柱层析分离，PE:EA＝9:1冲出产物。减压蒸去溶剂得相应的目标化合物SIAIS1227003(淡黄色固体，277mg，收率12％)。
步骤3：制备3-(4-((4-(2-溴乙基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1227013)：
将来那度胺(Le-NH2)(0.25mmol,1equiv),DIPEA(0.75mmol，3equiv)和NMP(5mL)加入50mL单口瓶中，加入SIAIS1227003(0.25mmol，1.0equiv)，然后室温搅拌反应3h。反应结束后，过滤除去不溶物，Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％-100％，减压除去溶剂得到相应的目标化合物48mg，为淡黄色固物，收率42％.
步骤4：制备最终化合物3-(4-((4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1227027)的盐酸盐.
将中间体化合物SIAIS1227013(0.05mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入金刚烷-1-胺(0.1mmol,2equiv)、DIPEA(0.15mmol,3equiv)和DMF 2mL，40℃下反应过夜。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，经冻干机冻干后，得到化合物SIAIS1227027的盐酸盐，淡黄色固体，6mg，收率10％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.87(s,2H),7.36(d,J＝6.6Hz,2H),7.23(d,J＝6.9Hz,2H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),5.12(d,J＝8.3Hz,1H),4.38(s,2H),4.31(d,J＝17.2Hz,1H),4.19(d,J＝17.0Hz,1H),3.04(s,2H),2.93(s,3H),2.63(d,J＝16.5Hz,1H),2.32(d,J＝12.5Hz,1H),2.10(s,3H),2.07–2.03(m,1H),1.88(s,6H),1.69-1.55(m,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.40,171.72,169.25,143.61,138.68,136.29,132.58,129.53,129.10,127.82,127.29,112.97,110.87,56.63,52.03,46.31,38.02,35.67,32.25,31.74,28.90,23.28.HRMS(ESI)m/z:计算值C32H39N4O3 +[M+H]+,527.3017；实测值,527.3014.
实施例27：3-(4-((4-(3-((金刚烷-1-基)氨基)丙基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1227077)盐酸盐的制备
参照实施例26的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1227077，不同之处在于第一步采用的酯为4-甲酸甲酯苯丙酸甲酯。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，5mg，收率31％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.60(s,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,2H),7.19(t,J＝8.6Hz,3H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),4.36(s,2H),4.31(d,J＝17.0Hz,1H),4.19(d,J＝17.2Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.85(s,2H),2.67-2.60(m,3H),2.34–2.26(m,1H),2.11(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.82(s,6H),1.66(d,J＝12.3Hz,3H),1.58(d,J＝12.0Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C33H41N4O3 +[M+H]+,541.3173；实测值,541.3169.
实施例28：3-(1-氧代-4-(8-(哌啶-1-基)辛-1-炔-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221035)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221035，不同之处在于采用的胺为哌啶，得到化合物SIAIS1221035的盐酸盐，为淡黄色固体，27mg，收率61％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.61(s,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.45(d,J＝17.7Hz,1H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),3.39(d,J＝12.3Hz,2H),2.99–2.90(m,3H),2.84–2.77(m,2H),2.60(d,J＝16.9Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.05–1.99(m,1H),1.76(s,2H),1.69(d,J＝10.3Hz,6H),1.60(dt,J＝14.4,7.3Hz,2H),1.49–1.43(m,2H),1.34(dd,J＝14.4,7.7Hz,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H34N3O3 +[M+H]+,436.2595；实测值,436.2596.
实施例29：3-(4-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221095)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221095，不同之处在于采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，25mg，收率50％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.41(s,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝17.6Hz,1H),4.31(d,J＝17.7Hz,1H),3.40-3.34(m,2H),2.97–2.88(m,1H),2.83(s,2H),2.60(d,J＝16.7Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.10(s,3H),2.05–1.98(m,1H),1.82(s,6H),1.68-1.55(m,10H),1.50–1.43(m,2H),1.43-1.36(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H40N3O3 +[M+H]+,502.3064；实测值,502.3076.
实施例30：3-(4-(7-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222019)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222019，不同之处在于采用的醇为6-己炔-1-醇，采用的胺是(金刚烷-1-基)甲胺。得到盐酸盐产物，为黄色固体，28mg，收率56％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.17(s,2H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),5.18(s,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.91(s,3H),2.62(s,3H),2.37(s,1H),2.03(s,1H),1.98(s,3H),1.70(s,6H),1.62(s,5H),1.57(d,J＝6.7Hz,7H),1.48(s,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H40N3O3 +[M+H]+,502.3064；实测值,502.3073.
实施例31：3-(4-(9-((金刚烷-1-基)氨基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮.(SIAIS1222047)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222047，不同之处在于采用的醇为8-辛炔-1-醇，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，11.5mg，收率22％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.42(s,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,4.3Hz,1H),4.45(d,J＝17.5Hz,1H),4.30(d,J＝17.5Hz,1H),2.93(t,J＝12.9Hz,1H),2.82(s,2H),2.60(d,J＝16.1Hz,1H),2.42(d,J＝12.7Hz,1H),2.11(s,3H),2.03(s,1H),1.83(s,6H),1.66(d,J＝12.4Hz,3H),1.59(d,J＝9.2Hz,7H),1.44(s,2H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H42N3O3 +[M+H]+,516.3221；实测值,516.3225.
实施例32：3-(4-(7-((金刚烷-1-基)氨基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1224021)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1224021，不同之处在于采用的醇为6-己炔-1-醇，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，26mg，收率53％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(s,2H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),5.18(s,1H),4.53-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.95-2.82(m,3H),2.67-2.60(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.13(s,3H),2.05(s,1H),1.86(s,6H),1.72-1.57(m,12H),1.53(s,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H38N3O3 +[M+H]+,488.2908；实测值,488.2905.
实施例33：3-(4-(6-((金刚烷-1-基)氨基)己-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1224023)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1224023，不同之处在于采用的醇为5-戊炔-1-醇，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，21.6mg，收率46％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.47(s,2H),7.75(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),5.18(s,1H),4.55-4.46(m,1H),4.39-4.30(m,1H),3.00-2.85(m,3H),2.70-2.64(m,1H),2.39(s,1H),2.13(s,3H),2.04(s,1H),1.86(s,6H),1.78(s,2H),1.68(s,6H),1.61(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C29H36N3O3 +[M+H]+,474.2751；实测值,474.2743.
实施例34：3-(1-氧代-4-(8-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)辛-1-炔-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1224017)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1224017，不同之处在于采用的胺是螺[3.3]庚-2-胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为白色固体，13.2mg，收率29％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.71(s,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.44(d,J＝17.5Hz,1H),4.30(d,J＝17.8Hz,1H),3.50(s,1H),3.30(s,2H),2.97-2.88(m,1H),2.72(s,2H),2.60(d,J＝16.4Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.26(t,J＝8.8Hz,2H),2.09(t,J＝9.5Hz,2H),2.00(t,J＝7.1Hz,3H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.74(m,2H),1.60–1.53(m,4H),1.47-1.39(m,2H),1.38-1.31(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C28H36N3O3 +[M+H]+,462.2751；实测值,462.2755.
实施例35：3-(4-(8-(环己基氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221181)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221181，不同之处在于采用的胺是环己胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，28.2mg，收率63％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.02(d,J＝7.4Hz,1H),8.57(s,2H),7.77-7.70(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.57-7.50(m,1H),5.17(s,1H),4.51–4.41(m,1H),4.35(d,J＝8.0Hz,1H),2.92(d,J＝25.5Hz,4H),2.59(s,2H),2.34(d,J＝30.3Hz,1H),2.02(s,3H),1.76(s,2H),1.61(s,5H),1.33(d,J＝61.5Hz,9H),1.11(s,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C27H36N3O3 +[M+H]+,450.2751；实测值,450.2745.
实施例36：3-(4-(8-(环己基氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221183)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221183，不同之处在于采用的胺是冰片胺。得到盐酸盐产物，为白色固体，29.9mg，收率59％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.53(s,1H),8.16(s,1H),8.16(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.58-7.51(m,1H),5.17(s,1H),4.52-4.40(m,1H),4.40-4.28(m,1H),3.24(s,1H),2.91(s,3H),2.58(s,3H),2.17(s,1H),2.04(s,1H),1.70(s,4H),1.63(s,3H),1.48(s,2H),1.40(s,4H),1.22(s,1H),0.98(d,J＝9.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H42N3O3 +[M+H]+,504.3221；实测值,504.3214.
实施例37：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(8-(哌啶-1-基)辛-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221157)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221157，不同之处在于步骤1采用的溴代物为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-溴异吲哚啉-1,3-二酮。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，37mg，收率55％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.69(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,2H),5.16(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.99–2.81(m,5H),2.65–2.56(m,2H),2.09–2.04(m,1H),1.82-1.65(m,10H),1.64-1.55(m,2H),1.49–1.45(m,2H),1.40-1.30(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H32N3O4S+[M+H]+,450.5585；实测值,450.5583.
实施例38：4-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221159)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221159，不同之处在于步骤1采用的溴代物为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-溴异吲哚啉-1,3-二酮，步骤2采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，42mg，收率55％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.43(s,2H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝6.2Hz,2H),5.16(dd,J＝13.1,5.4Hz,1H),2.93–2.80(m,3H),2.61(d,J＝17.9Hz,1H),2.53(d,J＝6.5Hz,1H),2.12–2.05(m,4H),1.84(d,J＝11.3Hz,8H),1.67–1.58(m,10H),1.50-1.44(m,2H),1.42–1.37(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H38N3O4 +[M+H]+,516.2857；实测值,516.2850.
实施例39：3-(5-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS271164)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS271164，不同之处在于步骤1采用的溴代物为3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，步骤2采用的胺是金刚烷-1-胺。得到盐酸盐产物，为白色固体,11mg,收率54.5％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.55(s,2H),7.74–7.57(m,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.38(dd,J＝61.7,17.4Hz,2H),3.03–2.76(m,3H),2.60(d,J＝17.0Hz,1H),2.48(s,2H),2.39(dt,J＝13.2,9.0Hz,1H),2.10(s,3H),2.04–1.93(m,1H),1.84(s,6H),1.70–1.52(m,10H),1.44(ddd,J＝30.4,14.3,7.0Hz,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H40N3O3 +[M+H]+,502.3064；实测值,502.3064.
实施例40：3-(4-(8-(环己基氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221193)盐酸盐的制备
根据方案6的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221193，采用的炔基前体化合物为SIAIS1221181。得到盐酸盐产物，为白色固体，11mg，收率55％.1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.58(s,2H),7.59–7.55(m,1H),7.46(d,J＝4.2Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.46(d,J＝17.1Hz,1H),4.30(d,J＝17.1Hz,1H),2.97–2.89(m,2H),2.84(s,2H),2.67-2.58(m,3H),2.48-2.38(m,1H),2.01(d,J＝11.4Hz,3H),1.75(d,J＝12.0Hz,2H),1.60(d,J＝7.6Hz,5H),1.30(d,J＝9.0Hz,9H),1.27-1.17(m,3H),1.13–1.04(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C29H40N3O3S+[M+H]+,454.3064；实测值,454.3060.
实施例41：3-(4-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221105)盐酸盐的制备
根据方案6的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221105，不同之处在于采用的炔基前体为SIAIS1221095。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，13mg，收率62％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.52(s,2H),7.59–7.55(m,1H),7.46(d,J＝4.2Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.46(d,J＝17.1Hz,1H),4.30(d,J＝17.1Hz,1H),2.97–2.89(m,1H),2.80(s,2H),2.68-2.58(m,3H),2.48–2.39(m,1H),2.11(s,3H),2.04–1.98(m,1H),1.84(s,6H),1.68-1.55(m,10H),1.31(s,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H44N4O3 +[M+H]+,506.3377；实测值,506.3375.
实施例42：3-(4-(7-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222021)盐酸盐的制备
根据方案6的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222021，不同之处在于采用的炔基前体为SIAIS1222019。得到盐酸盐产物，为白色固体，14.8mg，收率59％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.06(s,2H),7.61–7.54(m,1H),7.46(s,2H),5.14(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.46(d,J＝17.1Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),2.92(dd,J＝22.1,9.5Hz,1H),2.85(s,2H),2.67–2.62(m,3H),2.60(s,2H),2.43(d,J＝13.6Hz,1H),2.06–2.00(m,1H),1.97(s,3H),1.68(d,J＝12.1Hz,4H),1.60(d,J＝11.4Hz,6H),1.54(s,6H),1.32(s,4H),1.29(s,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H44N3O3S+[M+H]+,506.3377；实测值,506.3375.
实施例43：3-(4-(7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1224041)盐酸盐的制备
根据方案6的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1224041，不同之处在于采用的炔基前体为SIAIS1224021。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，12.9mg，收率64％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.46(s,2H),7.56(s,1H),7.46(s,2H),5.14(d,J＝13.9,5.0Hz,1H),4.46(d,J＝18.1Hz,1H),4.30(d,J＝17.1Hz,1H),2.93(t,J＝12.9Hz,1H),2.81(s,2H),2.68–2.62(m,3H),2.45–2.38(m,1H),2.11(s,3H),2.03(s,1H),1.83(s,6H),1.66(d,J＝12.6Hz,4H),1.58(d,J＝11.4Hz,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H41N3O3 +[M+H]+,492.3221；实测值,492.3226.
实施例44：3-(4-(6-((金刚烷-1-基)氨基)己基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1224043)盐酸盐的制备
根据方案6的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1224043，不同之处在于采用的炔基前体为SIAIS1224023。得到盐酸盐产物，淡黄色固体，8mg，收率44％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.82(s,2H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝3.4Hz,2H),5.14(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),4.48(d,J＝16.7Hz,1H),4.32(d,J＝17.1Hz,1H),2.98–2.88(m,1H),2.79(s,2H),2.68–2.64(m,2H),2.61(d,J＝17.8Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.10(s,3H),2.05–2.00(m,1H),1.87(s,6H),1.65(d,J＝10.9Hz,6H),1.58(d,J＝12.3Hz,4H),1.37(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C29H40N3O3 +[M+H]+,478.3064；实测值,478.3066.
实施例45：3-(5-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS271187)盐酸盐的制备
根据方案6的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS271187，不同之处在于采用的炔基前体为SIAIS271164。得到盐酸盐产物，为白色固体,1.6mg,收率34.0％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(q,J＝16.8Hz,2H),2.97–2.85(m,3H),2.77(dd,J＝18.8,11.5Hz,3H),2.56–2.43(m,1H),2.20(s,3H),2.03(s,1H),1.90(s,6H),1.76(dd,J＝41.6,12.9Hz,8H),1.62(s,2H),1.38(s,4H),1.31(d,J＝22.6Hz,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H44N4O3 +[M+H]+,506.3377；实测值,506.3368.
实施例46：3-(4-(4-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)苯乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222051)盐酸盐的制备
参照实施例28的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS292102，不同之处在于采用的醇为4-乙炔基苄醇，偶联后，先氢化再上OMs。得到淡黄色固体，67mg，三步总收率9.4％.
将中间体化合物SIAIS292102(0.04mmol,1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入金刚烷-1-胺(0.08mmol,2equiv)、碳酸钾(0.08mmol,2equiv)、碘化钠(0.08mmol,2equiv)和NMP 2mL，50℃下反应过夜。过滤后，经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，经冻干机冻干后，得到SIAIS1222051盐酸盐产物，为黄色固体，4.9mg，收率24％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.69(s,2H),7.58(d,J＝6.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝6.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,2H),5.16–5.10(dd,J＝13.6,3.7Hz,1H),4.40(d,J＝17.1Hz,1H),4.26(d,J＝16.9Hz,1H),4.06(s,2H),3.00–2.87(m,5H),2.62(d,J＝16.0Hz,1H),2.45–2.37(m,1H),2.15(s,3H),2.00(d,J＝13.3Hz,1H),1.94(s,6H),1.69(d,J＝12.0Hz,3H),1.62(d,J＝11.0Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H38N3O3 +[M+H]+,512.2908；实测值,512.2899.
实施例47：3-(4-(4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222053)盐酸盐的制备
参照实施例46的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222053，不同之处在于采用的胺为(金刚烷-1-基)甲胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，6.7mg，收率32％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.89(s,1H),8.50(s,1H),7.57(d,J＝6.1Hz,1H),7.50–7.40(m,4H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),5.13(dd,J＝12.9,4.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.1Hz,1H),4.28(d,J＝18.4Hz,1H),4.20–4.05(m,2H),3.12(s,1H),3.00–2.85(m,5H),2.62(d,J＝18.3Hz,1H),2.40(dd,J＝26.3,12.8Hz,1H),1.98(s,2H),1.63(d,J＝27.8Hz,3H),1.38(dd,J＝24.4,11.9Hz,2H),1.10(d,J＝13.8Hz,1H),0.87(s,3H),0.82(s,3H),0.73(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C33H40N3O3 +[M+H]+,526.3064；实测值,526.3061.
实施例48：3-(1-氧代-4-(4-((((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)甲基)苯乙基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222055)盐酸盐的制备
参照实施例46的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222055，不同之处在于采用的胺为冰片胺。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，7.6mg，收率37％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.63(s,2H),7.58(d,J＝6.9Hz,1H),7.49–7.40(m,4H),7.31(d,J＝7.5Hz,2H),5.13(dd,J＝13.0,4.9Hz,1H),4.40(d,J＝17.2Hz,1H),4.26(d,J＝16.8Hz,1H),4.09(s,2H),3.00–2.88(m,5H),2.62(d,J＝17.4Hz,1H),2.40(dd,J＝25.0,12.3Hz,1H),1.99(d,J＝12.9Hz,1H),1.94(s,4H),1.66(d,J＝11.9Hz,3H),1.58(d,J＝11.8Hz,3H),1.52(s,1H),1.49(s,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H40N3O3 +[M+H]+,514.3073；实测值,526.3061.
实施例49：3-(4-((7-(环己基氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221187)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221187，不同之处在于最后一步采用的胺是环己胺。得到盐酸盐产物，为白色固体，15.4mg，收率68％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.56(s,2H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(dd,J＝13.7,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.22(d,J＝17.3Hz,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.98-2.83(m,4H),2.63–2.56(m,1H),2.49–2.41(m,1H),2.05-1.96(m,3H),1.79–1.71(m,4H),1.65–1.56(m,3H),1.45(t,J＝7.5Hz,2H),1.39–1.32(m,4H),1.31-1.19(m,4H),1.15-1.04(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H38N3O4 +[M+H]+,456.2857；实测值,456.2855.
实施例50：3-(1-氧代-4-((7-(((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)庚基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221189)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221189，不同之处在于最后一步采用的胺是冰片胺。得到盐酸盐产物，为白色固体，7mg，收率35％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.80(t,J＝5.7Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.29(m,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.3Hz,1H),4.61-4.56(m,2H),4.35(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.22(s,1H),2.93–2.83(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.30–2.25(m,2H),2.21–2.13(m,1H),2.03–1.96(m,1H),1.68(s,4H),1.50–1.10(m,10H),0.95(s,3H),0.84(d,J＝2.4Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H44N3O4 +[M+H]+,510.3326；实测值,510.3325.
实施例51：3-(4-(8-((金刚烷-1-基)(甲基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1222031)盐酸盐的制备
参照实施例9的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1222031，不同之处在于采用的前体是SIAIS1221105。得到盐酸盐产物，为白色固体，11.0mg，收率71％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.61(s,1H),7.60-7.52(m,1H),7.50-43(m,2H),5.15(s,1H),4.84(s,1H),4.55-4.40(m,4H),4.36–4.28(m,1H),3.32-3.25(m,2H),2.94(s,1H),2.66-2.60(m,3H),2.28(s,2H),2.16(s,3H),1.98(s,4H),1.91(s,3H),1.72–1.60(m,10H),1.40–1.25(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H46N3O3 +[M+H]+,520.3234；实测值,520.3238.
实施例52：4-(4-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔-1-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(SIAIS1228147)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1228147，不同之处在于采用的胺是3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈。得到盐酸盐产物，为白色固体，32.2mg，收率58％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.23(s,1H),7.79(d,J＝13.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),5.16(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝16.5Hz,1H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),3.70(d,J＝12.9Hz,2H),3.60–3.54(m,2H),3.30-3.08(m,8H),2.98–2.87(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.44(s,1H),2.05-1.98(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.40-1.34(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H35FN5O3 +[M+H]+,556.2718；实测值,556.2712.
实施例53：4-((4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1241167)盐酸盐的制备
将化合物4-(2-溴乙基)苯甲酸(800mg,3.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，甲醇(10mL)中，0℃下滴加三甲基硅基重氮甲烷(1.92ml,3.84mmol,2M在环己烷中)。将混合物升至室温，搅拌2小时。将反应液用水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物使用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得无色油状物甲基4-(2-溴乙基)苯甲酸酯(0.72g，收率85％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝10.0Hz,2H),7.29(d,J＝10.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.59(t,J＝10.0Hz,2H),3.22(t,J＝10.0Hz,2H).
将甲基4-(2-溴乙基)苯甲酸酯(400mg,1.65mmol)，1-金刚烷胺(309mg,1.65mmol)溶于乙腈(10mL)中，室温下加入碳酸钾(682mg,4.94mmol)。将混合物升温至70℃，并搅拌16小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩，剩余物水洗(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物使用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得淡黄色色固体甲基4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苯甲酸酯(240mg，收率46％)。MS m/z:314.3[M+H].
将甲基4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苯甲酸酯(100mg,0.32mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，0℃下加入四氢锂铝(24mg,0.64mmol)。反应液在0℃下搅拌1小时。将反应液用水(0.1mL)淬灭，搅拌10分钟，无水硫酸钠干燥，混合物过滤，滤液减压浓缩得淡黄色色固体(4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苯基)甲醇(102mg)，粗产品直接进行下一步。MS m/z:286.3[M+H].
将(4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苯基)甲醇(110mg,0.39mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，0℃下加入三溴化磷(104mg,0.39mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时。将反应液用水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL x 3),合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色色固体N-(4-(溴甲基)苯乙基)金刚烷-1-胺(150mg)。粗产品直接进行下一步。MS m/z:348.2,350.2[M+H].
将N-(4-(溴甲基)苯乙基)金刚烷-1-胺(0.1mmol，1equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入SIAIS1221045(0.1mmol,1equiv)，50℃下反应过夜。过滤后，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，经冻干后，得到SIAIS1241167的盐酸盐，26.2mg，白色固体，收率48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.97(s,2H),7.86–7.78(m,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(t,J＝6.3Hz,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),5.35(s,2H),5.09(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.07(s,2H),3.01(s,2H),2.93–2.84(m,1H),2.59(d,J＝17.7Hz,1H),2.56–2.51(m,1H),2.11(s,3H),2.07–2.01(m,1H),1.91(s,6H),1.66(d,J＝12.2Hz,3H),1.59(d,J＝12.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.27,170.42,167.26,165.81,155.99,137.52,135.09,133.76,129.32,128.28,120.70,117.07,116.03,70.34,56.70,49.25,38.03,35.67,32.32,31.42,28.91,22.48.HRMS(ESI)m/z:C32H36N3O5 +[M+H]+,计算值542.2649；实测值,542.2669.
实施例54：3-(4-((4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1241169)盐酸盐的制备
将N-(4-(溴甲基)苯乙基)金刚烷-1-胺(0.12mmol，1.2equiv)加入一个15mL的样品瓶中，随后加入SIAIS1221097(0.1mmol,1equiv)，80℃下反应过夜。减压除去乙腈，加入DMF溶解后过滤，经Waters 2767制备液相分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％，冻干后得到SIAIS1241169的盐酸盐，4.4mg，白色固体，收率7％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.86(s,1H),7.50–7.44(m,3H),7.32(d,J＝7.9Hz,4H),5.24(s,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40(d,J＝17.4Hz,1H),4.25(d,J＝17.4Hz,1H),3.07(s,2H),3.00–2.87(m,3H),2.58(d,J＝17.0Hz,1H),2.46–2.38(m,1H),2.11(s,3H),2.02–1.96(m,1H),1.89(s,6H),1.66(d,J＝12.3Hz,3H),1.59(d,J＝11.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.36,171.50,168.49,153.88,137.65,135.64,133.81,130.45,130.32,129.32,128.54,115.75,115.53,69.71,56.74,52.08,45.56,38.08,35.65,32.36,31.70,28.90,22.86.HRMS(ESI)m/z:C32H38N3O4 +[M+H]+,计算值528.2857；实测值,528.2851.
实施例55：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1242035)盐酸盐的制备
参照方案1的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物(SIAIS1242035)，不同之处在于采用的卤代物是1,4-二溴甲基苯，胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为白色固体，7mg，收率27％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.75(s,2H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),5.42(s,2H),5.10(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.12(d,J＝5.7Hz,2H),2.93–2.84(m,1H),2.59(d,J＝18.6Hz,1H),2.55–2.51(m,2H),2.33(s,2H),2.11-2.01(m,3H),1.98-1.90(m,4H),1.63-1.54(m,3H),1.50(d,J＝12.8Hz,1H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ173.26,170.42,167.26,165.82,155.86,137.52,137.30,133.77,132.90,130.75,127.96,120.73,117.16,116.12,70.27,70.12,49.27,46.73,45.06,42.62,41.99,37.21,34.20,31.44,22.47.HRMS(ESI)m/z:C30H32N3O5 +[M+H]+,计算值514.2336；实测值,514.2335.
实施例56：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1242041)盐酸盐的制备
根据方案7的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242041，不同之处在于采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为亮黄色固体，20.4mg，收率57％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.33(s,2H),7.59(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.31(t,J＝6.7Hz,2H),2.93–2.78(m,3H),2.63–2.52(m,2H),2.42(t,J＝6.5Hz,1H),2.29(s,2H),2.06–2.01(m,1H),1.96(d,J＝9.7Hz,2H),1.93–1.84(m,4H),1.66(s,2H),1.62–1.52(m,5H),1.46(d,J＝12.8Hz,1H),1.35(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.29,170.58,169.44,167.77,146.91,136.79,132.66,117.69,110.88,109.47,69.60,49.02,44.86,43.25,42.63,42.27,41.81,37.13,34.14,31.46,29.07,28.79,26.64,26.59,22.64,18.44,17.18.HRMS(ESI)m/z:C29H39N4O4 +[M+H]+,计算值507.2966；实测值,507.2965.
实施例57：3-(4-((7-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1242043)盐酸盐的制备
根据方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242043，不同之处在于采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为白色固体，10.3mg，收率30％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.31(s,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.86–2.79(m,2H),2.58(d,J＝17.4Hz,1H),2.49–2.43(m,1H),2.42(t,J＝5.8Hz,1H),2.29(s,2H),2.02–1.97(m,1H),1.95(d,J＝10.1Hz,2H),1.86(t,J＝11.2Hz,4H),1.79–1.72(m,2H),1.67(s,2H),1.56(t,J＝13.2Hz,3H),1.46(d,J＝12.8Hz,3H),1.37(d,J＝3.0Hz,4H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.36,171.54,168.56,154.30,133.72,130.37,130.15,115.40,115.03,69.61,68.35,52.10,45.56,44.87,43.24,42.63,41.81,37.12,34.12,31.71,28.96,28.72,26.58,26.54,25.72,22.89.HRMS(ESI)m/z:C29H40N3O4 +[M+H]+,计算值494.3013；实测值,494.3015.
实施例58：3-(4-((7-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1242071)盐酸盐的制备
根据方案4的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242071，不同之处在于采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为白色固体，18mg，收率53％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.43(s,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝6.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝17.4Hz,1H),4.32(d,J＝17.4Hz,1H),3.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.98–2.88(m,1H),2.85–2.77(m,2H),2.63(d,J＝16.7Hz,1H),2.43(t,J＝6.7Hz,1H),2.37–2.30(m,1H),2.29(s,2H),2.07–2.01(m,1H),1.98(d,J＝10.0Hz,2H),1.93–1.83(m,4H),1.71-1.68(m,4H),1.56(t,J＝14.0Hz,3H),1.46(d,J＝12.9Hz,1H),1.35(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.35,171.57,168.69,133.14,129.89,69.57,52.06,46.44,44.83,43.21,42.62,41.81,37.12,34.16,31.68,28.77,27.90,26.68,26.56,26.52,23.23.HRMS(ESI)m/z:C29H41N4O3 +[M+H]+,计算值493.3173；实测值,493.3176.
实施例59：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)庚基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1242073)盐酸盐的制备
参照方案1的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242073，不同之处在于采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为白色固体，25.5mg，收率72％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.24(s,2H),7.80(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.2Hz,2H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),2.94–2.79(m,2H),2.62–2.56(m,1H),2.53(d,J＝4.5Hz,1H),2.29(s,1H),2.06-1.99(m,1H),1.90-1.84(d,J＝11.2Hz,1H),1.78-1.64(m,2H),1.79–1.62(m,6H),1.60–1.53(m,2H),1.50–1.43(m,4H),1.42–1.34(m,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.26,170.43,167.33,165.79,156.48,137.51,133.72,120.26,116.69,115.61,69.64,69.22,49.21,45.86,44.90,43.27,42.64,41.82,37.13,34.11,32.44,31.43,28.76,28.32,26.66,25.63,22.48.HRMS(ESI)m/z:C29H38N3O5 +[M+H]+,计算值508.2806；实测值,508.2800.
实施例60：3-(4-(8-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1242057)盐酸盐的制备
根据方案5的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242057，不同之处在于采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐，得到盐酸盐产物，为白色固体，33.6mg，收率46％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.40(s,2H),7.71(d,J＝7.1Hz,1H),7.66–7.63(m,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.7Hz,1H),4.33(d,J＝17.7Hz,1H),3.10-3.02(m,3H),2.97–2.88(m,1H),2.86–2.79(m,2H),2.60(d,J＝17.6Hz,1H),2.49–2.40(m,2H),2.28(s,2H),2.06-1.99(m,1H),1.96(d,J＝9.8Hz,2H),1.89(s,2H),1.84(d,J＝10.0Hz,2H),1.73–1.65(m,2H),1.62-1.51(m,5H),1.50–1.39(m,4H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.40,171.72,169.25,143.61,138.68,136.29,132.58,129.53,129.10,127.82,127.29,112.97,110.87,56.63,52.03,46.31,38.02,35.67,32.25,31.74,28.90,23.28.HRMS(ESI)m/z:C30H38N3O3 +[M+H]+,计算值488.2908；实测值,488.2916.
实施例61：3-(4-(8-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1242091)盐酸盐的制备
根据方案6的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242091，不同之处在于采用的炔基前体为SIAIS1242057。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，16mg，收率94％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.21(s,2H),7.57(t,J＝4.3Hz,1H),7.46(d,J＝4.3Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝17.1Hz,1H),4.31(d,J＝17.1Hz,1H),2.98–2.88(m,1H),2.85–2.77(m,2H),2.68-2.57(m,3H),2.49–2.38(m,2H),2.30(s,2H),2.05–1.98(m,1H),1.94(d,J＝10.0Hz,2H),1.86(d,J＝9.8Hz,4H),1.65–1.53(m,7H),1.47(d,J＝12.9Hz,1H),1.32(s,8H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.39,171.55,168.84,140.97,137.98,132.02,131.95,128.75,121.09,69.63,52.01,46.71,44.89,43.28,42.64,41.82,37.13,34.10,31.71,29.75,29.29,29.13,29.01,26.66,26.58,22.99.HRMS(ESI)m/z:C30H42N3O3 +[M+H]+,计算值492.3221；实测值,492.3225.
实施例62：N-(金刚烷-1-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰胺(SIAIS1242075)的制备
将SIAIS1221097(CAS号为1061604-41-8)(2mmol,1equiv)加入一个50mL的蛋形瓶中，随后加入乙腈(10mL)和碳酸钾(4mmol,2equiv)，室温搅拌下加入7-溴庚酸叔丁酯(2.4mmol,1.2equiv),80℃回流反应过夜。反应结束后，减压除去乙腈，少量DMSO溶解后C18反相柱分离，洗脱剂：10％-100％(v1：v2)的乙腈：水，减压除溶剂得相应的叔丁酯中间体，将该相应的叔丁醇酯中间化合物加入25mL的蛋形瓶中，随后加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(3mL),室温搅拌反应1h。减压蒸去溶剂，加水冻干得相应的目标产物7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)庚酸(SIAIS1222151)(淡黄色固体,250mg,收率32％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.23(d,J＝17.3Hz,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.59(d,J＝18.3Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),2.03–1.96(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.56–1.49(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.38 -1.30(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ174.95,173.35,171.52,168.58,154.30,133.71,130.35,130.18,115.38,114.97,68.34,52.08,45.53,34.06,31.71,28.92,28.74,25.66,24.89,22.85.HRMS(ESI)C20H25N2O6 +[M+H]+,计算值389.1707；实测值,389.1702.
将7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)庚酸(SIAIS1222151)(19.4mg,0.05mmol)、金刚烷-1-胺(7.6mg,0.05mmol)和HBTU(37.9mg,0.1mmol)依次加入15mL样品瓶中，随后加入DMF(2mL)溶解，搅拌下加入N,N-二异丙基乙胺(12.9mg,0.1mmol)，室温反应12h。过滤膜后制备级HPLC分离。(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得化合物SIAIS1242075，白色固体，21.9mg，收率84％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.58(d,J＝17.7Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.96(s,3H),1.88(d,J＝2.4Hz,6H),1.76–1.70(m,2H),1.62–1.55(m,6H),1.52–1.39(m,4H),1.33–1.26(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.33,171.98,171.52,168.57,154.31,133.71,130.33,130.17,115.37,114.93,68.32,52.08,50.91,45.54,43.13,41.51,36.54,35.96,31.71,29.84,29.26,28.95,28.67,25.81,25.69,22.87.HRMS(ESI)m/z:C30H40N3O5 +[M+H]+,计算值522.2962；实测值,522.2965.
实施例63：N-(金刚烷-1-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺(SIAIS1242077)的制备
参照实施例62的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242077，不同之处在于采用的羧酸前体是7-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚啉-4-基]氨基]庚酸(SIAIS1231169，CAS:2225940-50-9)。产物为亮黄色固体，21.8mg，收率82％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.28(t,J＝7.0Hz,2H),2.94–2.83(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.06–1.95(m,6H),1.90(d,J＝2.5Hz,6H),1.62–1.53(m,8H),1.49–1.43(m,2H),1.37–1.23(m,4H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ173.28,171.98,170.56,169.42,167.77,146.90,136.74,132.67,117.63,110.86,109.50,50.92,49.01,42.28,41.52,36.54,36.52,31.45,29.28,29.05,28.74,26.56,25.83,22.63.HRMS(ESI)m/z:C30H39N4O5 +[M+H]+,计算值535.2915；实测值,535.2925.
实施例64：3-(4-((4-(2-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)乙基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1242061)盐酸盐的制备
参照实施例26的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242061，不同之处在于采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，7mg，收率15％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.52(s,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(s,2H),4.31(d,J＝17.2Hz,1H),4.19(d,J＝17.2Hz,1H),3.05(s,2H),3.00–2.89(m,3H),2.63(d,J＝16.4Hz,1H),2.45(t,J＝6.6Hz,1H),2.37–2.27(m,3H),2.08–2.02(m,1H),1.98(d,J＝9.7Hz,2H),1.88(d,J＝9.0Hz,4H),1.56(t,J＝11.6Hz,3H),1.45(d,J＝12.8Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.40,171.72,169.25,143.62,138.73,136.15,132.59,129.54,129.15,127.85,127.29,112.97,110.88,69.73,52.03,46.30,46.22,44.85,44.33,42.65,41.82,40.59,40.49,37.14,34.11,32.29,31.73,23.28.HRMS(ESI)m/z:C31H37N4O3 +[M+H]+,计算值513.2860；实测值,513.2865.
实施例65：5-((6-((金刚烷-1-基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1242067)盐酸盐的制备
根据方案7的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242067，不同之处在于第一步采用的原料是2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮和6-氨基-1-己醇，最后一步采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为亮黄色固体，6.7mg，收率26％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.67(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.86(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.03(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.17(t,J＝6.9Hz,2H),2.92–2.78(m,3H),2.61–2.52(m,2H),2.11(s,3H),2.03–1.96(m,1H),1.86(s,6H),1.69-1.55(m,10H),1.40(d,J＝3.2Hz,4H).HRMS(ESI)m/z:C29H39N4O4 +[M+H]+,计算值507.2966；实测值,507.2975.
实施例66：5-((5-((金刚烷-1-基)氨基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1242069)盐酸盐的制备
根据方案7的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242069，不同之处在于第一步采用的原料是2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮和5-氨基-1-己醇，最后一步采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到盐酸盐产物，为亮黄色固体，4.6mg，收率19％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.78(s,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.87(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.03(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.92–2.79(m,3H),2.61–2.52(m,2H),2.11(s,3H),2.02–1.96(m,1H),1.88(s,6H),1.70–1.56(m,10H),1.49–1.42(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.30,170.66,168.18,167.63,154.93,134.68,128.22,125.59,120.95,116.29,56.47,49.09,42.64,40.58,39.11,37.97,35.70,31.46,28.87,28.08,26.28,24.13,22.71.HRMS(ESI)m/z:C28H37N4O4 +[M+H]+,计算值493.2809；实测值,493.2806.
实施例67:3-(4-((4-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1228157)盐酸盐的制备
根据方案1的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1228157，不同之处在于采用的溴代物为1,4-二溴甲基苯，采用的胺是金刚烷-1-胺。得到SIAIS1228157的盐酸盐，为淡黄色固体，13mg，收率51％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.73(s,2H),7.59–7.54(m,4H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.1Hz,2H),5.35–5.29(m,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),4.27(d,J＝17.4Hz,1H),4.12(d,J＝6.4Hz,2H),2.97–2.87(m,1H),2.59(d,J＝18.4Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.16(s,3H),2.03–1.98(m,1H),1.95(s,6H),1.70(d,J＝12.1Hz,3H),1.62(d,J＝11.9Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:C31H36N3O4 +[M+H]+,514.2700；实测值,514.2691.
实施例68:3-(4-((4-(((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1242083)盐酸盐的制备
根据方案1的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1242083，不同之处在于采用的溴代物为1,4-二溴甲基苯，采用的胺是3-降金刚烷胺盐酸盐。得到SIAIS1242083的盐酸盐，为白色固体，4.4mg，收率18％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),9.58(s,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7,5.2Hz,2H),5.31(s,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),4.14–4.08(m,2H),2.96–2.87(m,1H),2.59(d,J＝17.0Hz,1H),2.48–2.40(m,2H),2.34(s,2H),2.09–2.03(m,2H),2.03–1.98(m,1H),1.98–1.87(m,4H),1.59(t,J＝14.9Hz,3H),1.50(d,J＝12.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.37,171.50,168.47,153.75,137.86,133.87,132.81,130.68,130.50,130.29,128.28,115.83,115.57,70.30,69.47,52.12,46.76,45.61,45.09,42.62,41.99,37.21,34.15,31.71,22.85.HRMS(ESI)m/z:C30H34N3O4 +[M+H]+,计算值500.2544；实测值,500.2543.
比较实施例1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(哌啶-1-基)庚基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221079)盐酸盐的制备
参照方案1的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221079，不同之处在于最后一步采用的胺是哌啶。得到盐酸盐产物，为白色固体，21.5mg,收率94％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.91(s,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H),3.00–2.94(m,3H),2.93–2.84(m,1H),2.80(d,J＝9.6Hz,3H),2.59(d,J＝17.8Hz,1H),2.52(s,1H),2.06–2.00(m,1H),1.76(d,J＝4.7Hz,6H),1.69(d,J＝7.9Hz,4H),1.50–1.46(m,2H),1.39(d,J＝6.9Hz,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C25H34N3O5 +[M+H]+,456.2493；实测值,456.2491.
比较实施例2：3-(1-氧代-4-((7-(哌啶-1-基)庚基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1221109)盐酸盐的制备
参照方案2的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221109，不同之处在于最后一步采用的胺是哌啶。得到盐酸盐产物，为淡黄色固体，12mg，收率66％.1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),10.06(s,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.22(d,J＝17.3Hz,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.98-2.87(m,3H),2.79(s,2H),2.58(d,J＝17.7Hz,1H),2.48–2.41(m,1H),2.03–1.96(m,1H),1.80–1.65(m,10H),1.48-1.42(m,2H),1.38-1.28(m,5H).HRMS(ESI)m/z:计算值C25H36N3O4 +[M+H]+,442.2700；实测值,442.2703.
比较实施例3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(哌啶-1-基)庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221047)盐酸盐的制备
参照方案3的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221047，不同之处在于最后一步采用的胺是哌啶。得到盐酸盐产物，为黄色固体，3mg，收率4％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.69(s,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(t,J＝5.5Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.41-3.28(m,2H),2.99–2.93(m,2H),2.92-2.76(m,3H),2.62–2.53(m,2H),2.06–2.00(m,1H),1.81-1.55(m,10H),1.41–1.21(m,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C25H35N4O4 +[M+H]+,455.2653；实测值,455.2653.
比较实施例4：3-(1-氧代-4-((7-(哌啶-1-基)庚基)氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1220125)盐酸盐的制备
参照方案4的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1220125，不同之处在于最后一步采用的胺是哌啶。得到盐酸盐产物，为白色固体，14.6mg，收率66％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.90(s,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.25(d,J＝17.2Hz,1H),4.14(d,J＝17.2Hz,1H),3.38(d,J＝11.8Hz,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.91(m,3H),2.84-2.75(m,2H),2.62(d,J＝17.8Hz,1H),2.34-2.24(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.79–1.62(m,8H),1.62-1.55(m,2H),1.40-1.36(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C25H37N4O3 +[M+H]+,441.2860；实测值,441.2863.
比较实施例5：4-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1221107)盐酸盐的制备
根据方案6的制备方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1221107，不同之处在于采用的炔基前体为SIAIS1221035。得到盐酸盐产物，为淡黄色，9mg，收率45％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.02(s,1H),7.59–7.55(m,1H),7.46(d,J＝4.4Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.46(d,J＝17.5Hz,1H),4.30(d,J＝17.0Hz,1H),2.96-2.90(m,3H),2.83-2.76(m,2H),2.66–2.62(m,3H),2.46–2.39(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.75(s,4H),1.70-1.62(m,6H),1.34-1.22(m,10H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H38N3O3 +[M+H]+,440.2908；实测值,440.2903.
生物活性检测实验
实验材料：
Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Thermo Fisher)
Cell TITER BLUE检测试剂盒(Promega)
Cell TITER GLO检测试剂盒(Promega)
CCK8(WST)试剂(日本同仁化学研究所)
RPMI1640(GIBICO公司)
胎牛血清(GIBICO公司)
Penicillin-Streptomycin(青霉素和链霉素)(GIBICO公司)
SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Fisher)
SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Thermo Fisher)
Cycloheximide(Sigma)
抗体：
实验所使用的大部分抗体购自Cell Signaling Technology公司,其中包括IKZF1(#9034S),IKZF3(#15103S)；CK1α(#ab108296)和GAPDH抗体购自Abcam公司。
细胞培养
所使用的多发性骨髓瘤细胞株为：MM.1S(B lymphoblast)，购买自ATCC(美国典型培养物保藏中心)。培养基为添加有10％FBS和1％Penicillin-Streptomycin(青霉素和链霉素)的RPMI1640。所使用细胞经过STR细胞鉴定为正确细胞，并通过常规检查为支原体阴性。
蛋白质免疫印迹(Western Blot)
肿瘤细胞以3×10^5个细胞/每孔接种在含有1ml的24孔板里。第二天，以不同浓度的药物处理细胞。16小时后收集细胞，PBS洗涤，弃上清，将细胞置于冰上，加入含有Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA蛋白裂解液处理细胞。裂解液经过4℃10000RPM离心10分钟后，收集上清。等量蛋白加入4 X SDS上样液95℃5分钟变性处理后冻至-20℃或者直接进行蛋白电泳。电泳凝胶为伯乐预制胶，规格为4-15％的蛋白梯度胶。电泳槽及相关元件购自伯公乐司(Bio-rad)，电泳条件为等压120v一小时。转膜使用PVDF膜，并将转膜系统置于冰上采用等流400mA一个小时进行。转膜后，用T7131A Western Blot Blocking Buffer(购自TarKara公司)常温封闭半小时。免疫印迹的具体步骤参考Cell Signaling Technology公司的抗体说明书。结果如以下图1中所示。
化合物半抑制浓度(IC50)测定
本发明化合物IC50采用Promega公司的Cell Titer Blue、Cell Titer GLO或WST试剂来进行测定。具体步骤如下：细胞以15000个细胞/每孔的数量接种在含有100微升含血清的RPMI1640培养基中。第二天，将原药、本发明化合物(包括实施例1-68)及对比实施例1-5进行系列稀释后加至细胞中。本发明化合物(包括实施例1-68)处理72小时后，按照说明书将上述细胞活性检测试剂加入培养液中进行细胞活性测定。阴性对照为DMSO，阳性对照为原药及对比实施例1-5，采用与本发明化合物(包括实施例1-68)相同的处理方式处理细胞。本发明化合物(包括实施例1-68)对细胞的生长抑制通过Prism Graphpad软件进行绘制并从中统计本发明化合物(包括实施例1-68)IC50。结果如以下表2中所示。
1基于泊马度胺及来那度胺衍生物的本发明化合物对于抑制多发性骨髓瘤细胞增殖研究
我们对设计并合成的本发明化合物(包括实施例1-68)在MM.1S细胞里进行了剂量依赖性实验。该细胞具有IKZF1和IKZF3过表达，并对免疫调节药物高度敏感。本发明化合物(包括实施例1-68化合物)以不同浓度(10μM起始，5倍稀释因子，10个浓度)对细胞进行处理72小时后，细胞利用CCK8试剂进行检测。实验重复3次以上，具体结果见表2所示。
我们设计开发的基于来那度胺所开发的本发明化合物(包括实施例1-68)可以很好的抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖(表2)。来那度胺对MM.1S细胞的半数杀伤剂量为19.6nM，与之相比，我们所开发的本发明化合物(包括实施例1-68)大大增加了抑制效果；多个本发明化合物显著低于原药的半数杀伤剂量，例如化合物(SIAIS1221111)对细胞的增殖抑制为0.09nM左右，比来那度胺低217倍。
表2本发明化合物在多发性骨髓瘤细胞系细胞中的IC50(半数抑制浓度)
2基于泊马度胺及来那度胺的本发明化合物对于靶蛋白IKZF表达水平的研究
我们基于来那度胺设计合成的本发明化合物(包括实施例1-68)对IKZF总蛋白在MM.1S细胞进行了研究。MM.1S细胞具有IKZF1和IKZF3过表达。我们首先在MM.1S细胞中用不同浓度(1，10,100，500，1000nM)的来那度胺处理细胞16小时。细胞裂解后通过蛋白质免疫印迹的方法来检测来那度胺对IKZF1和IKZF3蛋白含量的影响(图1)。结果显示来那度胺本身对IKZF1和IKZF3半数降解浓度(DC50)在10-100nM之间。
半数降解浓度(蛋白降解至50％所对应的药物浓度，即，DC50)读取方法：对比药物处理后对应Western blotting条带的灰度值与空白DMSO处理后对应Western blotting条带的灰度值，读取灰度值是空白DMSO处理后对应Western blotting条带的灰度值一半时的药物浓度范围。
DC50值的计算可以采用ImageJ软件读取药物处理后对应Western blotting条带的灰度值。拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半时的药物浓度。
设计合成的来那度胺衍生物的本发明化合物(包括实施例1-68)对IKZF1和IKZF3蛋白具有显著的降解效果。如图1所示，化合物SIAIS1221053、SIAIS1221105及SIAIS1221111在低于0.5nM的浓度以下即展示出明显的降解效果。我们设计开发的本发明化合物(包括实施例1-68)与来那度胺相比，对MM.1S细胞在细胞抑制和蛋白降解方面都显著提高了活性。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还可进行各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (37)
1.式(I)化合物或其盐，
其中
Y表示H或C1-3烷基；
R1、R2、R3、R4、R5表示H；
A表示CH2或C(O)；
B、U、V、W相同或不同且彼此独立地表示CH或N，其中B、U、V和W不同时为N，且当B、U、V、和W中的任一个连接至基团R时，其不为N；以及
当R为O或NH或R表示键时，
L表示直链或支链的C5-40亚烷基，其中所述直链或支链的C5-40亚烷基的一或多个CH2的氢可选地被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合；且
X1表示式-Xa-Xb，其中
Xa表示N(R6)、C(O)N(R6)或N(R6)C(O)，其中R6表示H或C1-3烷基，，且
Xb表示C3-6环烷基或C7-11螺环烷基，其中所述C3-6环烷基和所述C7-11螺环烷基彼此独立地可选地被选自以下的取代基中的一个或多个取代：C1-3烷基、C1-3烷基氨基、氨基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氧代基、卤素、羟基、氰基、或其任意组合；或
当R为O或NH或R表示键时，
L表示直链或支链的C1-40亚烷基，其中所述直链或支链的C1-40亚烷基可选地被选自以下的基团中断一或多次：N(R7)、亚苯基或它们的任意组合，其中R7表示H或C1-3烷基，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、或其任意组合；且
X1表示式-Xc-Xd，其中
Xc表示O、N(R8)、C(O)N(R8)、N(R8)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R8表示H或C1-3烷基，或Xc表示键，且
Xd表示可选地经1至10个选自以下的取代基取代的C7-15桥环烷基：
C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基氨基、氨基、羟基、
氰基、氧代基、或其任意组合；或
当R为亚炔基或亚烯基时，
L表示直链或支链的C1-40亚烷基，其中所述直链或支链的C1-40亚烷基可选地被选自以下的基团中断一或多次：N(R9)、亚苯基或它们的任意组合，其中R9表示H或C1-3烷基，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、或其任意组合；且
X1表示式-Xe-Xf，其中
Xe表示N(R10)、C(O)N(R10)或N(R10)C(O)，其中R10表示H或C1-3烷基，且
Xf表示C3-15环烷基，所述C3-15环烷基为双环或三环的桥环烷基，其中
所述C3-15环烷基可选地被选自以下的取代基中的一个或多个取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、可选取代的苯基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合，其中可选取代的苯基可选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基或其任意组合。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其也是式(Ia)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其也是式(Ib)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其也是式(Ic)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1所定义。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其也是式(Id)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1所定义。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其也是式(Ie)化合物：
其中基团A、R、L、X1、Y、R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1所定义。
7.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其盐，其中
当R为O或NH或R表示键时，L表示直链或支链的C5-30亚烷基，其中所述直链或支链的C5-30亚烷基的一或多个CH2的氢可选地被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合；且
X1表示式-Xa-Xb，其中
Xa表示N(R6)、C(O)N(R6)或N(R6)C(O)，其中R6表示H或C1-3烷基，且
Xb表示C3-6环烷基或C7-11螺环烷基，其中所述C3-6环烷基和所述C7-11螺环烷基彼此独立地可选地被选自以下的取代基中的一个或多个取代：C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、或其任意组合。
8.如权利要求7所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示以下基团：
-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、或-(CH2)20-；其中所述基团的一或多个CH2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合。
9.如权利要求7所述的式(I)化合物或其盐，其中X1表示式-Xa-Xb，其中
Xa表示N(R6)、C(O)N(R6)或N(R6)C(O)，其中R6表示H或C1-3烷基，且
Xb表示以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基，其中所述基团可选地进一步经选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、或其任意组合的取代基中的一个或多个取代。
10.如权利要求9所述的式(I)化合物或其盐，其中
Xb表示环丙基、甲氧基环丙基、环丁基、氟代环丁基、环戊基、氟代环戊基、环己基、二甲基环己基、羟基环己基、氟代环己基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。
11.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其盐，其中
当R为O或NH或R表示键时，
L表示直链或支链的C1-40亚烷基，其中所述C1-40亚烷基可选地被选自以下的基团中断一或多次：N(R7)、亚苯基或它们的任意组合，其中R7表示H或C1-3烷基，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、
卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合；且
X1表示式-Xc-Xd，其中
Xc表示O、N(R8)、C(O)N(R8)、N(R8)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R8表示H或C1-3烷基，或Xc表示键，且
Xd表示可选地经1至10个选自以下的取代基取代的C7-15桥环烷基：
C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合。
12.如权利要求11所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示直链或支链的C1-30亚烷基，所述直链或支链C1-30亚烷基的一或多个CH2的氢可选地被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合。
13.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐，其中
L表示以下基团：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、或-(CH2)20-；
其中所述基团的一或多个CH2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合。
14.如权利要求11所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示直链或支链的C2-40亚烷基，其中所述直链或支链的C2-40亚烷基被选自以下的基团中断一或多次：N(R7)、
亚苯基或它们的任意组合，其中R7表示H或C1-3烷基，所述直链或支链C2-40亚烷基的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合。
15.如权利要求14所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示以下基团：*-(CH2)n1-N(R7)-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-N(R7)-亚苯基-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-亚苯基-N(R7)-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-N(R7)-(CH2)n2-亚苯基-(CH2)n3-，或*-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-N(R7)-(CH2)n3-，其中符号*表示与X1的连接点，其中所述基团的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地经选自以下的取代基取代：
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合，其中R7表示H或C1-3烷基；以及
n1、n2、n3彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、
15、16、17、18、19或20的整数。
16.如权利要求14所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示
*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)6-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)7-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)8-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)9-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)10-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)6-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)7-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)8-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)9-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)10-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)11-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)12-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)4-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)4-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)6-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)7-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)8-N(R7)-(CH2)2-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)1-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)2-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)3-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)4-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)5-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)6-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)7-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)8-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)9-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)10-、*-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)1-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-CH2-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、或*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-；
其中*表示与X1的连接点，其中所述基团的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地经选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合，其中R7表示H或C1-3烷基。
17.如权利要求14所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示
*-(CH2)1-NH-(CH2)1-、*-(CH2)1-NH-(CH2)2-、*-(CH2)1-NH-(CH2)3-、*-(CH2)1-NH-(CH2)4-、*-(CH2)1-NH-(CH2)5-、*-(CH2)1-NH-(CH2)6-、*-(CH2)1-NH-(CH2)7-、*-(CH2)1-NH-(CH2)8-、*-(CH2)1-NH-(CH2)9-、*-(CH2)1-NH-(CH2)10-、*-(CH2)2-NH-(CH2)1-、*-(CH2)2-NH-(CH2)2-、*-(CH2)2-NH-(CH2)3-、*-(CH2)2-NH-(CH2)4-、*-(CH2)2-NH-(CH2)5-、*-(CH2)2-NH-(CH2)6-、*-(CH2)2-NH-(CH2)7-、*-(CH2)2-NH-(CH2)8-、*-(CH2)2-NH-(CH2)9-、*-(CH2)2-NH-(CH2)10-、*-(CH2)2-NH-(CH2)11-、*-(CH2)2-NH-(CH2)12-、*-(CH2)3-NH-(CH2)1-、*-(CH2)3-NH-(CH2)2-、*-(CH2)3-NH-(CH2)3-、*-(CH2)4-NH-(CH2)1-、*-(CH2)4-NH-(CH2)2-、*-(CH2)5-NH-(CH2)1-、*-(CH2)5-NH-(CH2)2-、*-(CH2)5-NH-(CH2)3-、*-(CH2)5-NH-(CH2)4-、*-(CH2)5-NH-(CH2)5-、*-(CH2)6-NH-(CH2)3-、*-(CH2)7-NH-(CH2)3-、*-(CH2)8-NH-(CH2)2-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)1-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)2-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)3-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)4-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)5-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)6-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)7-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)8-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)9-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)10-、*-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)1-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-CH2-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、或*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-；
其中符号*表示与X1的连接点。
18.如权利要求11所述的式(I)化合物或其盐，其中X1表示式-Xc-Xd，其中
Xc表示O、N(R8)、C(O)N(R8)、N(R8)C(O)、亚炔基或亚烯基，其中R8表示H或C1-3烷基，或Xc表示键，且
Xd表示可选地经1至10个选自以下的取代基取代的降金刚烷基、金刚烷基或二环[2.2.1]庚烷基：C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合。
19.如权利要求18所述的式(I)化合物或其盐，其中
Xd表示：
1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基、10-金刚烷基、卤代金刚烷基、羟基金刚烷基、二甲基金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、降金刚烷基或7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基。
20.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其盐，其中
当R为亚炔基或亚烯基时，
L表示直链或支链的C1-40亚烷基，其中所述直链或支链的C1-40亚烷基可选地被选自以下的基团中断一或多次：N(R9)、亚苯基或它们的任意组合，其中R9表示H或C1-3烷基，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合；且
X1表示式-Xe-Xf，其中
Xe表示N(R10)、C(O)N(R10)或N(R10)C(O)，其中R10表示H或C1-3烷基，且
Xf表示C3-15环烷基，所述C3-15环烷基为双环或三环的桥环烷基，其中所述C3-15环烷基可选地被选自以下的取代基中的一个或多个取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基氨基、氨基、可选取代的苯基或其任意组合，其中可选取代的苯基可选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、
羟基、氨基、C1-3烷基氨基或其任意组合。
21.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中Xf表示C7-15环烷基，所述C7-15环烷基为双环或三环的桥环烷基，其中所述C7-15环烷基可选地被选自以下的取代基中的一个或多个取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、可选取代的苯基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合，其中可选取代的苯基可选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基或其任意组合。
22.如权利要求20所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示直链或支链的C1-40亚烷基，所述直链或支链C1-40亚烷基的一或多个CH2的氢可选地被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合。
23.如权利要求22所述的式(I)化合物或其盐，其中
L表示以下基团：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、或-(CH2)20-；
其中所述基团的一或多个CH2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合。
24.如权利要求20所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示直链或支链的C2-40亚烷基，其中所述直链或支链的C2-40亚烷基被选自以下的基团中断一或多次：N(R9)、
亚苯基或它们的任意组合，其中R9表示H或C1-3烷基，所述直链或支链C2-40亚烷基的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地被选自以下的取代基取代：
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合。
25.如权利要求24所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示以下基团：*-(CH2)n1-N(R9)-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-N(R9)-亚苯基-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-亚苯基-N(R9)-(CH2)n2-，*-(CH2)n1-N(R9)-(CH2)n2-亚苯基-(CH2)n3-，或*-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-N(R9)-(CH2)n3-，其中符号*表示与X1的连接点，其中所述基团的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地经选自以下的取代基取代：
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合，其中R9表示H或C1-3烷基；以及
n1、n2、n3彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、
15、16、17、18、19或20的整数。
26.如权利要求24所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示
*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)6-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)7-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)8-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)9-、*-(CH2)1-N(R7)-(CH2)10-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)6-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)7-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)8-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)9-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)10-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)11-、*-(CH2)2-N(R7)-(CH2)12-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)3-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)4-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)4-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)1-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)4-、*-(CH2)5-N(R7)-(CH2)5-、*-(CH2)6-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)7-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)8-N(R7)-(CH2)2-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)1-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)2-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)3-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)4-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)5-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)6-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)7-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)8-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)9-、*-CH(CH3)-N(R7)-(CH2)10-、*-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)1-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-CH2-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)7-、或*-(CH2)8-N(R7)-CH2-亚苯基-(CH2)8-；
其中符号*表示与X1的连接点，其中所述基团的一或多个CH2的氢和所述亚苯基彼此独立地可选地经选自以下的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基或其任意组合，其中R7表示H或C1-3烷基。
27.如权利要求24所述的式(I)化合物或其盐，其中L表示
*-(CH2)1-NH-(CH2)1-、*-(CH2)1-NH-(CH2)2-、*-(CH2)1-NH-(CH2)3-、*-(CH2)1-NH-(CH2)4-、*-(CH2)1-NH-(CH2)5-、*-(CH2)1-NH-(CH2)6-、*-(CH2)1-NH-(CH2)7-、*-(CH2)1-NH-(CH2)8-、*-(CH2)1-NH-(CH2)9-、*-(CH2)1-NH-(CH2)10-、*-(CH2)2-NH-(CH2)1-、*-(CH2)2-NH-(CH2)2-、*-(CH2)2-NH-(CH2)3-、*-(CH2)2-NH-(CH2)4-、*-(CH2)2-NH-(CH2)5-、*-(CH2)2-NH-(CH2)6-、*-(CH2)2-NH-(CH2)7-、*-(CH2)2-NH-(CH2)8-、*-(CH2)2-NH-(CH2)9-、*-(CH2)2-NH-(CH2)10-、*-(CH2)2-NH-(CH2)11-、*-(CH2)2-NH-(CH2)12-、*-(CH2)3-NH-(CH2)1-、*-(CH2)3-NH-(CH2)2-、*-(CH2)3-NH-(CH2)3-、*-(CH2)4-NH-(CH2)1-、*-(CH2)4-NH-(CH2)2-、*-(CH2)5-NH-(CH2)1-、*-(CH2)5-NH-(CH2)2-、*-(CH2)5-NH-(CH2)3-、*-(CH2)5-NH-(CH2)4-、*-(CH2)5-NH-(CH2)5-、*-(CH2)6-NH-(CH2)3-、*-(CH2)7-NH-(CH2)3-、*-(CH2)8-NH-(CH2)2-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)1-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)2-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)3-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)4-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)5-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)6-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)7-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)8-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)9-、*-CH(CH3)-NH-(CH2)10-、*-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)1-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)8-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-CH2-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)6-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)7-、*-CH2-NH-(CH2)2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、*-(CH2)2-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)3-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)4-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)5-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)5-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)6-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)6-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)7-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)7-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-CH2-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)2-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)3-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)4-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)5-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)6-、*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)7-、或*-(CH2)8-NH-CH2-亚苯基-(CH2)8-；
其中符号*表示与X1的连接点。
28.如权利要求20所述的式(I)化合物或其盐，其中X1表示式-Xe-Xf，其中
Xe表示N(R10)、C(O)N(R10)或N(R10)C(O)，其中R10表示H或C1-3烷基，且
Xf表示以下基团：
金刚烷基、降金刚烷基或二环[2.2.1]庚烷基；
其中所述基团可选地被选自以下的取代基中的一个或多个取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基、氰基、氧代基、可选取代的苯基、C1-3烷基氨基、氨基、或其任意组合，其中可选取代的苯基可选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基或其任意组合。
29.如权利要求28所述的式(I)化合物或其盐，其中
Xf表示以下基团：
1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基、10-金刚烷基、卤代金刚烷基、羟基金刚烷基、二甲基金刚烷基、降金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基或7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基。
30.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其选自：
4-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
5-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((7-(环己基氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-4-((7-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)庚基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((5-((金刚烷-1-基)氨基)戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-((金刚烷-1-基)氨基)己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-((金刚烷-1-基)(甲基)氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-4-((7-(((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)庚基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((5-((金刚烷-1-基)氨基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-((金刚烷-1-基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-((1-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-((1-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
5-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
4-((7-(环己基氨基)庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(3-((金刚烷-1-基)氨基)丙基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-4-((4-((((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(6-((金刚烷-1-基)氨基)己基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(7-((金刚烷-1-基)氨基)庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(1-氧代-4-(7-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)庚基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(8-(环己基氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(8-((金刚烷-1-基)(甲基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(7-(((金刚烷-1-基)甲基)氨基)庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(4-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)苯乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-4-(8-(((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)辛基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-4-(4-((((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)甲基)苯乙基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(6-((金刚烷-1-基)氨基)己-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(7-((金刚烷-1-基)氨基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(9-((金刚烷-1-基)氨基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-4-(8-(((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)辛-1-炔-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(8-((金刚烷-1-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)庚基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((7-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((7-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(2-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)乙基)苄基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(8-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
N-(金刚烷-1-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰胺；
N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己基)金刚烷-1-甲酰胺；
N-(金刚烷-1-基)-2-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(金刚烷-1-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺；
N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)金刚烷-1-甲酰胺；
N-(金刚烷-1-基)-2-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(金刚烷-1-基)-8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺；或
N-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚基)金刚烷-1-甲酰胺。
31.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其选自：
5-((6-((金刚烷-1-基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
5-((5-((金刚烷-1-基)氨基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
5-((4-((金刚烷-1-基)氨基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
5-((3-((金刚烷-1-基)氨基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苄基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)乙基)苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(4-(((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)甲基)苯乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(2-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)乙基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((4-(2-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)乙基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(2-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)乙基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮；或
3-(4-(8-((六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
32.如权利要求1至31中任一项所述的式(I)化合物或其盐，其是式(I)化合物的盐酸盐。
33.药物组合物，其包含如权利要求1至32中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
34.如权利要求1至32中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或如权利要求33所述的药物组合物的用途，其用于制备用以预防及/或治疗肿瘤的药物。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述肿瘤选自由以下组成的群：骨髓疾病、中性粒细胞减少症、白血病、贫血、淋巴瘤或翁韦里希特综合症。
36.如权利要求34所述的用途，其中所述肿瘤选自由以下组成的群：骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、
移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤、
急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤CD20阳性、原发性淋巴瘤、或B细胞淋巴瘤。
37.如权利要求34所述的用途，其中所述肿瘤选自由以下组成的群：复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、或难治性转化的非霍奇金淋巴瘤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010115249 | 2020-02-25 | ||
| CN2020101152492 | 2020-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113372327A CN113372327A (zh) | 2021-09-10 |
| CN113372327B true CN113372327B (zh) | 2023-07-18 |
Family
ID=77490696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110209098.1A Active CN113372327B (zh) | 2020-02-25 | 2021-02-25 | 基于戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230096517A1 (zh) |
| EP (1) | EP4112614A4 (zh) |
| JP (1) | JP7477076B2 (zh) |
| KR (1) | KR20220145366A (zh) |
| CN (1) | CN113372327B (zh) |
| AU (1) | AU2021226514B2 (zh) |
| CA (1) | CA3169011A1 (zh) |
| WO (1) | WO2021170021A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4365170A1 (en) * | 2021-06-28 | 2024-05-08 | Chengdu Fendi Pharmaceutical Co. Ltd. | Amide compound and use thereof |
| CN116640122A (zh) * | 2022-02-16 | 2023-08-25 | 苏州国匡医药科技有限公司 | Ikzf2降解剂及包含其的药物组合物和用途 |
| WO2024003749A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Pin Therapeutics, Inc. | Compounds and methods for degrading casein kinase 1 alpha |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101679380A (zh) * | 2007-03-20 | 2010-03-24 | 细胞基因公司 | 4’-o-取代的异吲哚啉衍生物和包含它的组合物及使用方法 |
| CN105566290A (zh) * | 2014-10-30 | 2016-05-11 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 |
| US20180099940A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-12 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| CN109311900A (zh) * | 2016-04-06 | 2019-02-05 | 密执安大学评议会 | 用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体 |
| CN110291087A (zh) * | 2016-12-01 | 2019-09-27 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物 |
| CN110963994A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
| CN111606883A (zh) * | 2019-02-25 | 2020-09-01 | 上海科技大学 | 基于戊二酰亚胺骨架的含硫化合物及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005028436A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
| ES2730763T3 (es) * | 2010-02-11 | 2019-11-12 | Celgene Corp | Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos |
| CN103396397A (zh) * | 2013-08-14 | 2013-11-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 来那度胺衍生物及其作为药物的用途 |
| CA3134822A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-10-01 | The Regents Of The Universtiy Of Michigan | Small molecule degraders of stat3 |
| BR112022010349A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Nurix Therapeutics Inc | Compostos bifuncionais para degradar btk por meio de via da ubiquitina-proteossoma |
| EP4420728A2 (en) | 2019-12-12 | 2024-08-28 | Accutar Biotechnology Inc. | Novel chroman derivatives having estrogen receptor degradation activity and uses thereof |
-
2021
- 2021-02-25 US US17/801,953 patent/US20230096517A1/en active Pending
- 2021-02-25 WO PCT/CN2021/077793 patent/WO2021170021A1/zh active Application Filing
- 2021-02-25 CA CA3169011A patent/CA3169011A1/en active Pending
- 2021-02-25 KR KR1020227032722A patent/KR20220145366A/ko active Search and Examination
- 2021-02-25 EP EP21761247.2A patent/EP4112614A4/en active Pending
- 2021-02-25 CN CN202110209098.1A patent/CN113372327B/zh active Active
- 2021-02-25 AU AU2021226514A patent/AU2021226514B2/en active Active
- 2021-02-25 JP JP2022551341A patent/JP7477076B2/ja active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101679380A (zh) * | 2007-03-20 | 2010-03-24 | 细胞基因公司 | 4’-o-取代的异吲哚啉衍生物和包含它的组合物及使用方法 |
| CN105566290A (zh) * | 2014-10-30 | 2016-05-11 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 |
| CN109311900A (zh) * | 2016-04-06 | 2019-02-05 | 密执安大学评议会 | 用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体 |
| US20180099940A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-12 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| CN110291087A (zh) * | 2016-12-01 | 2019-09-27 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物 |
| CN110963994A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
| CN111606883A (zh) * | 2019-02-25 | 2020-09-01 | 上海科技大学 | 基于戊二酰亚胺骨架的含硫化合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3169011A1 (en) | 2021-09-02 |
| US20230096517A1 (en) | 2023-03-30 |
| AU2021226514B2 (en) | 2023-10-19 |
| JP2023525951A (ja) | 2023-06-20 |
| WO2021170021A1 (zh) | 2021-09-02 |
| CN113372327A (zh) | 2021-09-10 |
| EP4112614A1 (en) | 2023-01-04 |
| EP4112614A4 (en) | 2023-09-06 |
| AU2021226514A1 (en) | 2022-10-06 |
| KR20220145366A (ko) | 2022-10-28 |
| JP7477076B2 (ja) | 2024-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113372327B (zh) | 基于戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 | |
| WO2021129820A1 (zh) | 含螺环的喹唑啉化合物 | |
| TWI813666B (zh) | 一種多功能化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN111606883B (zh) | 基于戊二酰亚胺骨架的含硫化合物及其应用 | |
| CN107556244B (zh) | 并环化合物、其药物组合物及应用 | |
| EP4144728A1 (en) | Heterocycle and glutarimide skeleton-based compound and applications thereof | |
| JP7106659B2 (ja) | インドール－２、３－ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ化合物 | |
| JP2023508097A (ja) | タンパク質分解剤化合物の製造方法及び使用 | |
| WO2023098426A1 (zh) | 一种7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其制备和应用 | |
| CN117355299A (zh) | 取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮衍生物及其用途 | |
| WO2022166983A1 (zh) | 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用 | |
| CN114075180B (zh) | 免疫调节化合物及其抗肿瘤应用 | |
| EP4341267A1 (en) | Tetracyclic compounds for the treatment of zika virus infection | |
| CN110563631B (zh) | 一种抑制ido的化合物及其应用 | |
| WO2024140638A1 (zh) | 基于硫/氧取代戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物及其应用 | |
| WO2023284703A1 (zh) | 基于布鲁顿酪氨酸激酶配体设计的蛋白降解化合物及其应用 | |
| TWI838437B (zh) | 作為免疫調節劑的化合物及其製備方法和應用 | |
| WO2023151635A1 (zh) | 基于喹唑啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 | |
| CN117659023A (zh) | 吡啶乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途 | |
| CN117897376A (zh) | 杂环化合物及其制备方法 | |
| CN118001423A (zh) | 亲水性抗Nectin-4抗体偶联药物及其制备方法和应用 | |
| WO2024153202A1 (zh) | 一种作为治疗神经系统疾病和肿瘤的多环化合物 | |
| TW202423442A (zh) | Kras g12d降解劑及其製備方法與應用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40061804 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |