KR20150013018A - 벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-HT4수용체 효능제인 신규한 벤즈아미드 유도체인 N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법과 상기 화합물들의 제조에 사용될 수 있는 새로운 중간체 및 이들의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조방법은 저가의 시약 및 중간체를 사용하고 반응 공정을 줄임으로써 제조 비용을 절감할 수 있으며, 수율 또한 향상되어 대량 생산에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법 {Methods for Preparing Benzamide derivatives, and New Intermediates used for Method thereof and Method for Preparing New intermediate}
본 발명은 벤즈아미드 유도체인 N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법, 상기 화합물들의 제조를 위한 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
세로토닌 (5-HT)은 몸전체에 광범위하게 분포되어 있는 신경전달물질이다. 현재까지 7개의 서브타입이 알려져 있고 그 중 5-HT4 수용체의 규명 및 약제학적 작용의 확인이 큰 관심이 되고 있다. 일반적으로, 5-HT4 수용체 효능제는 다양한 질환, 예를 들어 역류성식도염, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성대장증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다 (Tips, 1992, 13, 141; Ford A. P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./ Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; 및Romanelli M, N. et al., Arzheim Forsch./Frug Res., 1993, 43, 913). 5-HT4 수용체 효능제의 광범위한 이용에도 불구하고 현재 임상에서 사용되고 있는 5-HT4 수용체 효능제 화합물은 거의 없다. 따라서 최소한의 부작용으로 탁월한 효과를 나타낼 수 있는 5-HT4 수용체 효능제가 요구되어 왔다.
벤즈아미드 유도체는 몇 가지 탁월한 약리학적 작용을 갖는다. 벤즈아미드 유도체의 탁월한 약리학적 작용은 신경전달물질인 세로토닌(serotonin)에 의해 조절되는 신경계에 대한 이들의 작용 효과 때문이다. 세로토닌의 역할 즉 벤즈아미드 유도체의 약리학적 작용은 수년간 다양한 질병에서 광범위하게 관련되어 왔다. 또한 세로토닌의 생산 및 저장 부위뿐만 아니라 사람에서 세로토닌 수용체의 위치와 다양한 질병상태 또는 질환과의 상관관계를 결정하기 위하여 이들 부위에 대한 연구가 집중되어 왔다. 대표적인 5-HT4 수용체 효능제인 시사프리드 (cisapride)는 벤즈아미드 유도체 중의 하나로 미국특허공보 제4,962,115호, 제5,057,525호 및 제5,137,896호는 시사프리드를 포함하는 N-(3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드를 개시하고 있다. 이들 화합물은 위장계 운동성을 자극하는 것으로 알려져 있다. 또한 미국특허공보 제5,864,039호 및 KR 10-1180174호도 벤즈아미드 유도체를 개시하고 있다.
위와 같이 그 유용성이 우수한 벤즈 아미드 유도체들을 보다 경제적으로 대규모로 합성할 수 있는 방법에 대한 필요성이 더욱 증대되고 있다. 따라서 종래 알려진 방법들에 비해 보다 더 적은 공정 단계를 거쳐 우수한 수율 및 순도로 벤즈아미드 유도체를 생산하는 방법이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 신규한 중간체를 사용함으로써 종래 벤즈 아미드 유도체 제조방법과 대비하여 유연물질의 발생이 현격히 감소되며 공정 단계를 최소화함으로써 높은 수율과 높은 순도로 벤즈 아미드 유도체를 제조할 수 있는 방법을 확보하였으며, 이를 대량생산에 적용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
미국특허공보 제4,962,115호 미국특허공보 제5,057,525호 미국특허공보 제5,137,896호 미국특허공보 제5,864,039호 대한민국등록공보 제10-1180174호
Tips, 1992, 13, 141; Med. Res. Rev., 1993, 13. 633 Drug Dev. Res., 1992, 26, 405 Tips, 1995, 16, 391 CNS Drugs, 1, 6 Drug Res., 1993, 43, 913 Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150 Frug Res., 1993, 43, 913
본 발명의 목적은 5-HT4수용체 효능제인 벤즈아미드 유도체 N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 새로운 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
본 발명의 상기 방법은 화학식 3으로 표시되는 화합물인 N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 시 유연물질의 발생을 최소화할 수 있다. 따라서 다수의 정제 단계를 수행할 필요가 없어 공정을 단순화할 수 있어 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있다.
또한 본 발명의 상기 방법에 따르면, 종래 공지의 방법들과 비교하여 높은 순도 및 수율로 화학식 3으로 표시되는 화합물인 N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있으며, 반응공정이 단순화되고 반응시간을 줄일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 화학식 1과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 반응은 반응식 1로 표시될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 반응식 1의 반응에 따르면, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 펩티드 결합을 형성하여 제조될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 따라 합성되거나 또는 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 반응은 이소부틸클로로포메이트, 에틸클로로포메이트, 카보닐디이미다졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드, 히드로클로라이드, 1-히드록시벤조트리아졸, 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 반응은 염기 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 염기는 3차 아민일 수 있다. 상기 3차 아민은 그 종류가 특별히 제한되지는 않으며, N-메틸 몰포린, 이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 반응은 바람직하게는 이소부틸클로로포메이트, 에틸클로로포메이트, 카르보디이미다졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드, 히드로클로라이드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 이들의 혼합물 및 염기 모두의 존재 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이소부틸클로로포메이트, 에틸클로로포메이트, 카르보디이미다졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드,히드로클로라이드, 1-히드록시벤조트리아졸, 이들의 혼합물 중에서 선택된 어느 하나와 N-메틸 몰포린, 이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 염기 모두의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 반응 시 용매는 반응을 저해하지 않는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 반응은 약 -20℃ 내지 환류 온도 이하의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 반응은 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도범위에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 90℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 특별히 그 종류가 제한되지 않으나, 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염일 수 있으며, 상기 유리산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산 또는 인산일 수 있으며, 상기 유기산은 옥살산, 아디프산, 시트르산, 디-p-톨루오일-L-타르타르산, 디-p-톨루오일-D-타르타르산, 구연산, 젖산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 숙신산, L- 또는 D-타르타르산, 타르타르산, 4-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 옥살산염, 아디프산염, 시트르산염, 디-p-톨루오일-L-타르타르산염, 디-p-톨루오일-D-타르타르산염, 구연산염, 젖산염, 말레산염, 푸마르산염, 글로콘산염, 메탄설폰산염, 아세트산염, 글리콘산염, 숙신산염, L- 또는 D-타르타르산염, 타르타르산염, 4-톨루엔설폰산염, 트리플루오로아세트산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 옥살산염, 숙신산염, 아디프산염, 타르타르산염, L-타르타르산염, D-타르타르산염, 말레산염, 또는 염산염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 바람직하게는 무기산염일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 염산염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 산은 특별히 그 종류가 제한되지 않으나 바람직하게는 염산일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염의 제조는 알코올, 케톤, 에테르 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 C1-C5의 알코올, C3-C10의 케톤, C2-C10의 에테르 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염산 염의 제조는 약 -20℃내지 환류 온도 이하의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 반응은 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도범위에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염산 염은 -20℃ 내지 환류 온도 이하의 온도범위에서 알코올, 알코올과 케톤, 또는 알코올과 에테르의 혼합물을 용매로 사용하여 화학식 3으로 표시되는 화합물에 무수 염산 또는 진한 염산을 첨가함으로써 제조될 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염산 염은 -20℃ 내지 환류 온도 이하의 온도범위에서 알코올, 알코올과 케톤 또는 알코올과 에테르의 혼합물을 용매로 사용하여 화학식 3으로 표시되는 화합물에 무수 염산 또는 진한 염산을 첨가하고 건조하여 1차 산부가염을 수득한 후 상기 산부가염을 알코올 하에서 환류하여 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은,
하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 아민의 보호기를 이탈시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
[화학식 6]
Figure pat00007
상기 화학식 4 내지 6에서
상기 X는 아민의 보호기이며, 상기 Y는 Cl-, Br-, I-, 4-톨루엔설포네이트 (토실레이트, CH3C6H4SO2O-, OTs), 또는 메탄설포설포네이트(메실레이트, CH3SO2O-, OMs)이다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 하기 반응식 2로 표시될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00008
상기 반응식 2에서 X 및 Y는 상기 화학식 4 내지 6에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 화학식 5로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 따라 합성되거나 또는 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 X는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 제조 시 화학식 5로 표시되는 화합물이 화학식 4로 표시되는 화합물의 피페리딘 고리에 포함된 -N와 선택적으로 반응할 수 있도록 아민기를 보호하는 역할을 수행한다. 상기 X는 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응 시 아민기를 보호할 수 있는 물질이면 그 종류가 특별히 제한되지 않으며, 부톡시카르보닐 (Boc), 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질, 9-플루오레닐메틸카르보닐 (Fmoc) 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 Y는 Cl, Br, I, 4-톨루엔설포네이트 (토실레이트, CH3C6H4SO2O, OTs), 또는 메탄설포네이트 (메실레이트, CH3SO2O, OMs)일 수 있으며, 바람직하게는 Cl, 4-톨루엔설포네이트 또는 메탄설포네이트 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응은 요오드화나트륨, 요오드화 칼륨 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응은 염기 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 염기는 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응을 저해하지 않는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 무기 염기, 유기 염기 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기 염기는 3차 아민일 수 있다. 예를 들어, 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소화칼륨, N-메틸 몰포린, 이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응은 요오드화나트륨, 요오드화 칼륨 또는 이들의 혼합물 및, 염기 모두의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 4 및 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응 시 용매는 반응을 저해하지 않는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 4 및, 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응은 약 -20℃ 내지 환류 온도 이하의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 반응은 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도범위에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 90℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 6으로부터 아민의 보호기인 X를 이탈시켜 화학식 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능함 염으로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
즉, 화학식 6으로 표시되는 화합물의 아민 보호기 X를 수소로 치환하여 화학식 2 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 약 -20℃ 내지 환류온도 이하의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 반응은 약 -20℃ 내지 약 90℃의 온도범위에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 6으로부터 아민 보호기 X를 이탈시키는 반응은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산과 반응시켜 수행될 수 있다. 상기 산은 상기 아민 보호기를 효과적으로 이탈시킬 수 있는 한 그 종류가 특별히 제한되지는 않으며, 트리플루오로아세트산, 염산, 아세틸클로라이드, 트리메틸실릴클로라이드, 황산 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 산을 반응시켜 상기 X를 이탈시키는 경우, 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르, C1~C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
예를 들며, 상기 X가 부톡시카르보닐 (Boc)인 경우 상기 산/용매는 트리플루오로아세트산/디클로로메탄, 염산/에틸 아세테이트, 염산/디에틸에테르, 염산/디클로로메탄 또는 염산/메탄올일 수 있다. 상기 용매와 상기 산의 조합을 사용하여 상기 화학식 6으로부터 부톡시 카르보닐을 이탈시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 6으로부터 아민 보호기 X를 이탈시키는 반응은 화학식 6으로 표시되는 화합물의 수소화 반응을 통해 수행될 수 있다. 즉, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 금속 촉매 하에 수소화 반응시켜 아민 보호기인 X를 수소로 치환할 수 있다.
예를 들어, 상기 X가 벤질옥시카르보닐(Cbz)인 경우는 팔라듐/카본 존재 하에서 화학식 6으로 표시되는 화합물의 수소화 반응을 통해 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐을 수소로 치환하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 X가 벤질옥시카르보닐(Cbz)인 경우 반응 시 용매는 반응을 저해하지 않는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서 화학식 2로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 종류는 특별히 그 종류는 제한되지 않으며, 그 예는 앞서 기재한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 유리 염기의 염을 제조하는 일반적인 방법을 적용하여 수행될 수 있다. 화학식 2로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 용매 중에 화학식 2로 표시되는 화합물을 산과 혼합하고 증발에 의해 염을 생성하거나 또는 반용매(antisolvent)를 가하여 염을 침전시키는 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응하지 않는 불활성 용매 중에 화학식 2로 표시되는 화합물을 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조한 후, 원하는 산을 첨가하고 감압 하에 농축하거나 결정화 또는 기타 표준이 되는 화학적 조작에 의해서 염을 생성할 수 있다. 일 예로, 화학식2의 화합물로 표시되는 화합물을 아세톤에 용해시키고 옥살산을 첨가한 후 실온에서 교반시켜 화학식 2로 표시되는 화합물의 옥살산염을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어, 화학식 5로 표시되는 화합물은
하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 아지도 기를 고리화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 7]
Figure pat00009
[화학식 8]
Figure pat00010
상기 화학식 7 및 8에서
상기 Y1 및 Z는 독립적으로 Cl-, Br-, I-, OH-이다.
본 발명에 있어서 Y1 및 Z는 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 바람직하게는 상기 Y1 는 Cl-, OH-일 수 있고 상기 Z는 Br일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 5로 표시되는 화합물은 하기 반응식 3으로 표시되는 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00011
본 발명에 있어서, 화학식 7로 표시되는 화합물이 아자이드 화합물과 반응하여 화학식 7로 표시되는 할로겐 기 중 하나가 아지도 기로 치환되어 화학식 8로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물에서 Y가 Cl이고 Z가 Br 또는 I인 경우, 아자이드 화합물과 반응 시 화학식 7로 표시되는 화합물의 Br 또는 I가 아지도 기로 치환되어 화학식 8로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다. 또는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물에서 Y1가 OH이고 Z가 Br 또는 I인 경우, 아자이드 화합물과 반응 시 화학식 7로 표시되는 화합물의 Br 또는 I가 아지도 기로 치환되어 화학식 8로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
상기 반응식 3에 있어서, 상기 화학식 7 및 8의 Y1와 화학식 5의 Y는 서로 같거나 상이할 수 있다. 화학식 7 및 8의 Y1이 Cl-, Br- 또는 I-인 경우, 상기 Y 역시 동일하게 Cl-, Br- 또는 I-일 수 있다. 화학식 7 및 8의 Y1이 OH인 경우, 상기 Y는 4-톨루엔설포네이트 (토실레이트, CH3C6H4SO2O, OTs), 또는 메탄설포네이트 (메실레이트, CH3SO2O, OMs)일 수 있다.
상기 아자이드 화합물은 소듐 아자이드 또는 칼륨 아자이드일 수 있으며, 바람직하게는 소듐 아자이드 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 7로 표시되는 화합물이 아자이드 화합물과 반응시 용매는 반응을 저해하지 않는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 7로 표시되는 화합물이 아자이드 화합물과 반응시 온도는 약 -20℃ 내지 환류온도 이하의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 반응은 약 -20℃ 내지 약 80℃의 온도범위에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 고리화하는 반응은 촉매 하에서 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 카바이드 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.
상기 촉매는 소듐 아스코베이트와 요오드화 구리일 수 있다.
상기 카바이드 화합물은 칼슘 카바이드일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 고리화 반응시 용매는 반응을 저해하지 않는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 디메틸설폭시드, 물, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 고리화 반응시 온도는 약 -20℃ 내지 환류 온도 이하의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 반응은 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도범위에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 화학식 7 및 8의 Y1과 화학식 5의 Y는 서로 같거나 상이할 수 있다.
화학식 7 및 8의 Y1이 Cl-, Br- 또는 I-인 경우, 상기 Y 역시 동일하게 Cl-, Br- 또는 I-일 수 있다. 이 경우 화학식 8의 고리화 반응을 통해 상기 화학식 5의 화합물이 제조될 수 있다.
화학식 7 및 8의 Y1이 OH인 경우, 상기 Y는 4-톨루엔설포네이트 (토실레이트, CH3C6H4SO2O, OTs), 또는 메탄설포네이트 (메실레이트, CH3SO2O, OMs)일 수 있다. 예를 들어, 상기 Y1이 OH인 경우, 화학식 8로 표시되는 화합물로부터 고리화 반응을 통해 화학식 5-1로 표시되는 화합물을 제조하고 상기 화학식 5-1 화합물의 -OH의 H를 4-톨루엔설포닐(토실, CH3C6H4SO2, -Ts) 또는 메탄설포닐(메실, CH3SO2, -Ms)로 치환하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
화학식 [5-1]
Figure pat00012
이 경우 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 하기 반응식 3-1로 표시되는 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3-1]
Figure pat00013
상기 반응식 3-1에서 Y는 4-톨루엔설포네이트 (토실레이트, CH3C6H4SO2O, OTs), 또는 메탄설포네이트 (메실레이트, CH3SO2O, OMs)일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 저렴한 시약을 사용함에도 불구하고 종래 방법에 비해 필요한 공정 단계를 현격히 줄일 수 있어 비용을 감소시킬 수 있다. 이와 함께 유연물질의 발생 및 잔존을 최소화할 수 있어 정제 단계를 최소화할 수 있다. 또한 공정을 단순화했음에도 불구하고 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 높은 순도 및 수율로 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다
[화학식 6]
Figure pat00014
[화학식 2]
Figure pat00015
상기 화학식에서
X는 아민기를 보호할 수 있는 작용기이면 특별히 그 종류가 제한되지 않으며, 부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질, 또는 9-플루오레닐메틸카르보닐 (Fmoc) 일 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 중간체로 사용될 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00016
화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 중간체로 사용하여 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하면, 높은 수율 및 순도로 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다.
또한 유연물질의 발생을 감소시켜 정제 단계를 최소화 할 수 있으며, 저렴한 시약을 사용함에도 불구하고 수행해야 할 반응 단계를 감소시킬 수 있어 경제적이고 대량 생산에 적합하다.
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 아민 보호기인 X를 이탈시키면 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다. 상기 반응에 대한 자세한 내용은 앞서 기재한 바와 같다.
본 발명에 있어 약제학적으로 허용 가능한 염은 특별히 그 종류가 제한되지는 않으며, 유리 산을 부가하여 제조된 산부가염일 수 있다. 상기 염의 제조에 있어 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염일 수 있으며, 상기 유리산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 상기 무기산은 염산 브롬산, 황산 또는 인산일 수 있으며, 상기 유기산은 옥살산, 아디프산, 시트르산, 디-p-톨루오일-L-타르타르산, 디-p-톨루오일-D-타르타르산, 구연산, 젖산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 숙신산, L- 또는 D-타타르산, 타르타르산, 4-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산일 수 있다. 바람직하게는 상기 산은 염산, 옥살산, 아디프산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, L- 또는 D-타타르산 또는 타르타르산일 수 있다.
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 상기 화학식2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같다.
tert-부틸[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트;
벤질[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 옥살산염;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 아디프산염;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 시트산염;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 L-타르타르산 염;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 D-타르타르산 염;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 퓨마르산 염;
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 말레산 염.
화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명에 따른 제조방법은 반응 시 수율 및 순도를 향상시키고, 상업적으로 대량 구입이 가능한 화합물을 사용하여 제조 공정 단계를 줄임으로써 제조 비용을 절감할 수 있어 경제적인 바, 대량 생산에 유용하게 적용될 수 있다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 1HNMR데이터는 Varian Instrument(배리안)사의 NMR 400 Spectrometer 를 사용하여 측정하였다.
<실시예 1> 1-(3-클로로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸 (화학식 5)의 제조
단계 1. 1-아지도-3-클로로프로판의 제조 (화학식 8)
반응부에 디메틸설폭사이드 126L를 투입한 후 상온에서 3-브로모-1-클로로프로판올 14kg를 가하였다. 소디움아자이드 5.8kg을 가하고 디메틸설폭사이드 14L로 반응부를 세척한 후 3시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액에 물 560L를 가한 후 디클로로메탄 420L로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (25kg)을 이용하여 탈수시키고 감압 농축하여 연노란색 오일로서 11.04kg의 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3,400MHz)δ3.62(t,2H),3.49(t,2H),2.05(m,2H)
Figure pat00017

단계 2. 1-(3-클로로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸 (화학식 5)의 제조
반응기에 아세토니트릴 96L와 상수 53.L를 투입하였다. 상온에서 1-아지도-3-클로로프로판 10.6kg를 가하였다. 요오드화구리 8.52kg과 소디움 아스코베이트 8.8kg을 가한 후 2시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 0~10℃로 냉각 시킨 후 칼슘카바이드 9.7kg를 내부온도가 20 ℃가 넘지 않도록 천천히 투입하고 규조토로 여과한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사에 물 266L와 charcoal 4.3kg을 투입 후 4시간 교반하여 혼합액을 제조하였다. 혼합액을 규조토로 여과한 후 티클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5% NaCl 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연노란색의 오일로서 8.86kg의 표제화합물 (수율 69%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.38 (quintet, 2H)
Figure pat00018

< 실시예 2> 3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)프로필 메탄술포네이트 (화학식 5) 의 제조
단계 1. 3-아지도프로판-1-올의 제조 (화학식 8)
반응부에 디메틸설폭사이드 1.3L를 투입한 후 상온에서 3-브로모-1-프로판올 0.14kg를 가하였다. 소디움아자이드 58g을 가하고 디메틸설폭사이드 0.2L로 반응부를 세척한 후 3시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액에 물 5.6L를 가한 후 디클로로메탄 4.2L로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (0.5kg)을 이용하여 탈수시키고 감압 농축하여 오일로서 0.11kg의 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.72 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)
Figure pat00019

단계2 . 3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)프로판-1-올 ( 화학식5 )의 제조
반응부에 아세토니트릴 303mL와 상수 190mL를 투입하였다. 상온에서 1-아지도-3-클로로프로판 38g를 가하였다. 요오드화구리 35.7g과 소디움 아스코베이트 37.1g을 가한 후 2시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 0~10℃로 냉각 시킨 후 칼슘카바이드 48g를 내부온도가 20 ℃가 넘지 않도록 천천히 투입하고 반응액을 규조토로 여과한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사에 물 950mL와 charcoal 15g을 투입 후 4시간 교반하여 혼합액을 제조하였다. 혼합액을 규조토로 여과한 후 티클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5% NaCl 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연노란색의 오일로서 10g의 표제화합물 (수율 21%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO d6, 400MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 1.91 (quintet, 2H)
Figure pat00020

단계 3. 3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)프로필 메탄술포네이트 (화학식 5) 의 제조
반응부에 디클로로메탄 51mL을 투입한 후 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 5.1g을 가하였다. 반응액을 0~10oC로 냉각한 후 트리에틸아민 11.3mL을 투입한 다음 염화메탄술폰산 4.7mL을 서서히 가하였다. 상온으로 승온 후 2시간 교반하였다. 반응액에 상수 102mL를 투입한 후 디클로로메탄 255mL로 추출한 다음 감압농축하였다. 농축 잔사에 상수 75mL, charcoal 2.0g을 투입후 2시간 교반하였다. 혼합액을 규조토로 여과하고 티클로로메탄 102mL로 추출하였다. 유기층을 5% NaCl 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연노란색의 오일로서 4.06g의 표제화합물 (수율 50%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.36 (quintet, 2H)
Figure pat00021

< 실시예 3> 3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)프로필 4- 메틸벤젠술포네이트 (화학식 5)의 제조
반응부에 디클로로메탄 49mL을 투입한 후 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 4.9g을 가하였다. 반응액을 0~10oC로 냉각한 후 트리에틸아민 10.8mL을 투입한 다음 염화 4-메틸벤젠술폰산 11.0g을 서서히 가하였다. 상온으로 승온 후 2시간 교반하였다. 반응액에 상수 98mL를 투입한 후 디클로로메탄 146mL로 추출한 다음 감압농축하였다. 농축 잔사에 상수 75mL, charcoal 2.0g을 투입후 2시간 교반하여 혼합액을 제조하였다. 혼합액을 규조토로 여과하고 티클로로메탄 200mL로 추출하였다. 유기층을 5% NaCl 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 오일로서 0.97g의 표제화합물 (수율 9%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.77 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (quintet, 2H)
Figure pat00022

<실시예 4> tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트로부터 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 및 그의 염산염 (화학식 2) 의 제조
단계 1. tert-부틸[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트의 제조 (화학식 6)
2L 플라스크에 아세토니트릴 1L를 가하고 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트 35.2g을 가하였다. 요오드화칼륨 19.1g, 탄산칼슘 227.1g, 1-(3-클로로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸 35.9g을 차례로 가한 후 7시간 환류 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물 1.4L, 5% 티오황산나트륨 용액으로 차례로 가하였다.
디클로로메탄 1.5L로 추출한 후 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 탈수, 여과하였다. 유기층을 감압 농축하여 표제화합물 88.0g (수율 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.82 (t, 2H),2.07 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.43 (s, 9H & m, 1H), 1.23 (m, 2H)
Figure pat00023

단계 2. 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염 (화학식 2)의 제조
tert-부틸[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트 16.5g을 메탄올 83mL에 녹인 후 상온에서 7시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액에 2N 염산 디에틸에테르 124mL을 가한 후 30분간 교반하고 이를 여과, 감압 건조하여 표제화합물 14.9g (수율 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (br s, 4H), 7.76 (s, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.46 (d, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.84~1.92 (m, 3H), 1.58 (m, 2H)
Figure pat00024

단계 3. 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염 5.0g을 물 50mL에 녹인 후 2N 수산화나트륨을 사용하여 반응액의 pH를 약 10으로 조절하였다. 반응액을 디클로로메탄/2-프로판올=4/1(부피비) 250mL으로 추출한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 탈수, 여과하였다. 유기층을 감압 농축하여 표제화합물 3.1g (수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.44 (t, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.17~1.30 (m, 3H)
Figure pat00025

<실시예 5> 벤질(피페리딘-4-일메틸)카바메이트로 부터 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 (화학식 2) 의 제조
단계 1. 벤질[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트의 제조 (화학식 6)
벤질(피페리딘-4-일메틸)카바메이트 300g을 아세토니트릴 9L에 녹인 후 요오드화칼륨 201g, 탄산칼슘 1680g, 1-(3-클로로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸 264g을 차례로 가한 후 16시간 환류 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물 12L, 5% 티오황산나트륨 용액 9L를 차례로 가하였다. 디클로로메탄 15L로 추출한 후 유기층에 2N 염산 1.2L, 물 12L를 가한 후 층 분리를 하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 1.8L를 가한 후 디클로로메탄 12L로 추출하였다. 유기층을 차콜 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 농축 잔사를 헥산 6L를 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 16시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 285g (수율 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34~7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.28 (d, 2H), 2.08~2.01 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.26~1.17 (m, 2H)
Figure pat00026
단계 2. 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 (화학식 2)의 제조
수소반응기에 벤질[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트 270g를 투입한 후 메탄올 1.35L 에 녹였다. 10 중량% 팔라듐/탄소 (물 56 중량% 함유) 61g을 반응기에 투입하고 수소 압력을 10바(bar) 가한 후 50℃에서 18시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 규조토를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 표제화합물 168.7g (수율 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67(s,1H), 7.55(s,1H), 4.44(t,2H), 2.86(d,2H), 2.58(m,2H), 2.28(t,2H), 2.07(m,2H), 1.89(t,2H), 1.71(d,2H), 1.17~1.30(m,3H)
Figure pat00027

<실시예 6> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 옥살산염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 아세톤 10mL에 녹인 용액에 아세톤 10mL에 옥산살 이수화물 0.57g을 첨가하여 수득된 용액을 천천히 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.30g (수율 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.21 (t, 2H), 1.98 (m, 2H),1.82 (t, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.18~1.09 (m, 2H)
<실시예 7> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 20mL에 숙신산 0.53g을 첨가하여 수득된 용액을 천천히 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 0℃ 부근으로 냉각시키고 디에틸에테르 60mL을 가하였다. 16시간 더 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.44g (수율 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.21 (t, 2H), 1.98 (m, 2H),1.82 (t, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.18~1.09 (m, 2H)
<실시예 8> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 아디프산염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 20mL에 아디프산 0.65g을 첨가하여 수득된 용액을 천천히 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 0℃ 부근으로 냉각시키고 디에틸에테르 60mL을 가하였다. 16시간 더 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.39g (수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.52~2.49 (m, 2H), 2.20~2.12 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (m, 1H), 1.13~1.05 (m, 2H)
<실시예 9> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 시트르산염 (화학식 8)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 아세톤 10mL에 녹인 용액에 아세톤10mL에 시트르산 0.94g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.59g (수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.56~2.45 (m, 4H), 2.29~2.27 (m, 2H), 2.01~1.88 (m, 6H), 1.68 (d, 2H), 1.52~1.51 (m, 1H), 1.22~1.14 (m, 2H)
<실시예 10> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 L-타르타르산 염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 10mL에 L-타르타르산 0.67g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가한 후, 디에틸에테르 40mL을 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.64g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.00~1.85 (m, 4H), 1.68 (d, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.21~1.13 (m, 2H)
<실시예 11> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 D-타르타르산 염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 10mL에 D-타르타르산 0.67g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가한 후, 디에틸에테르 40mL을 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.65g (수율 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.99~1.92 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.20~1.12 (m, 2H)
<실시예 12> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 퓨마르산 염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 10mL에 퓨마르산 0.52g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가한 후, 디에틸에테르 40mL을 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.49g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.99~1.92 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.19~1.11 (m, 2H)
<실시예 13> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 말레산 염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 10mL에 말레산 0.52g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가한 후, 디에틸에테르 40mL을 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 0.96g (수율 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15(s,1H), 7.76(s,1H), 6.02(s,2H), 4.48(t,2H), 2.96(bs,2H), 2.74(bs,2H), 2.24(m,2H), 1.88~1.84(m,2H), 1.85(t,2H), 1.68(d,2H), 1.50(m,1H), 1.19~1.11(m,2H)
<실시예 14> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 1.0g을 디클로로메탄 50mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드 염산염 1.14g, 1-히드록시벤조트라이아졸 수화물 0.80g을 차례로 가한 후 3.5시간 교반시켰다. 디이소프로필에틸아민 3.21g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.33g을 차례로 가한 후 5분간 교반시켜 반응액을 제조하고 반응액을 상온으로 승온시켰다. 반응액을 14 시간 더 교반시킨 후 물 40mL 을 넣고 5분간 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 수층에 디클로로메탄 20mL 을 가한 후 유기층을 재추출하였다. 유기층을 모으고 물 30mL, 1N 염산 15mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 7.5mL을 가한 후 14시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 19~22℃에서 6시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 1.68g (수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
Figure pat00028

<실시예 15> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 1.0g을 테트라하이드로퓨란 50mL에 녹인 후 0~5℃로 냉각시켰다. 용액에 디이소프로필에틸아민 0.76g, 에틸 클로로포름산 0.64g을 차례로 가한 후 1시간 교반시켰다. 디이소프로필에틸아민 2.56g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.33g을 차례로 가한 후 3.5시간 교반시켜 반응액을 제조한 후 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 반응액을 4시간 더 교반시킨 후 물 40mL 을 넣고 5분간 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 수층에 디클로로메탄 20mL 을 가한 후 유기층을 재추출하였다. 유기층을 모으고 물 30mL, 1N 염산 15mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 7.5mL을 가한 후 11시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 19~22℃에서 24시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 1.28g (수율 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 16> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 1.0g을 20℃에서 디클로로메탄 50mL에 용해시켰다. 용액에 카보닐디이미다졸 0.96g을 가한 후 동일 온도에서 2.5시간 교반시켰다. 이소프로필아민 2.56g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.33g을 차례로 가한 후 3.5시간 교반시켜 반응액을 제조하고 반응액을 40℃로 승온시켰다. 반응액을 7시간 더 교반시킨 후 20℃로 냉각하였다. 물 40mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 수층에 디클로로메탄 20mL을 가한 후 유기층을 재추출하였다. 유기층을 모으고 물 30mL, 1N 염산 15mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 7.5mL을 가한 후 15시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 19~22℃에서 24시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 1.90g (수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 17> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 0.27g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 20℃로 승온시켰다. 14시간 교반시킨 후, 물 10m을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.41g (수율 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 18> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염 0.31g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류교반시켰다. 4시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.39g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08(s,1H), 7.72(m,1H), 7.66(s,1H), 7.54(s,1H), 6.27(s,1H), 4.43(t,2H), 4.36(s,1H), 3.88(s,3H), 3.30(t,2H), 2.83(d,2H), 2.27(t,2H), 2.06(t,2H), 1.90(t,2H), 1.70(m,2H), 1.58(m,1H), 1.29(m,2H)
<실시예 19> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.2g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.2g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 옥살산염 0.37g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 4시간 교반시킨 후, 물 10m을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.36g (수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 20> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 시트르산염 0.49g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 14시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 고체를 수득하여 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.35g (수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08(s,1H), 7.72(m,1H), 7.66(s,1H), 7.54(s,1H), 6.27(s,1H), 4.43(t,2H), 4.36(s,1H), 3.88(s,3H), 3.30(t,2H), 2.83(d,2H), 2.27(t,2H), 2.06(t,2H), 1.90(t,2H), 1.70(m,2H), 1.58(m,1H), 1.29(m,2H)
<실시예 21> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염 0.41g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 14시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.36g (수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 22> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 L-타르타르산염 0.44g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 14시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL 을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 10mL 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.40g (수율 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)8.08 δ (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 23> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 4시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 0.27g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시킨다. 21시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL 을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞춘다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.41g (수율 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 24> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 4시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염 0.31g을 차례로 가한 후 승온하여 환류교반시켰다. 18 시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL 을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.39g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 25> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 4시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 옥살산염 0.37g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시킨다. 21시간 교반시킨 후, 물 10m을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞춘다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.25g (수율 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 26> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 시트르산염 0.49g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시켰다. 16시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.39g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 27> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염 0.41g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시켰다. 16시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.39g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08(s,1H), 7.72(m,1H), 7.66(s,1H), 7.54(s,1H), 6.27(s,1H), 4.43(t,2H), 4.36(s,1H), 3.88(s,3H), 3.30(t,2H), 2.83(d,2H), 2.27(t,2H), 2.06(t,2H), 1.90(t,2H), 1.70(m,2H), 1.58(m,1H), 1.29(m,2H)
<실시예 28> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 L-타르타르산염 0.44g을 차례로 가한 후 승온하여 환류교반시켰다. 16시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.35g (수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 29> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 테트라하이드로퓨란 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염 0.41g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시켰다. 6시간 교반시킨 후, 물 10m을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.37g (수율 92.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08(s,1H), 7.72(m,1H), 7.66(s,1H), 7.54(s,1H), 6.27(s,1H), 4.43(t,2H), 4.36(s,1H), 3.88(s,3H), 3.30(t,2H), 2.83(d,2H), 2.27(t,2H), 2.06(t,2H), 1.90(t,2H), 1.70(m,2H), 1.58(m,1H), 1.29(m,2H)
<실시예 30> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 2.7g을 에탄올 13.5ml과 메틸에틸 케톤 27ml에 녹인 후 2N-염산 디에틸에테르 용액 4.98ml을 천천히 가하였다. 상온에서 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하고 메틸에틸 케톤 13.5ml로 세척한 후 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 2.69g (수율 91%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 31> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 2.7g을 에탄올 13.5ml과 메틸에틸 케톤 27ml에 녹인 후 진한 염산 (35%) 0.83ml을 가하고 4시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고 메틸에틸 케톤 13.5ml로 세척한 후 18시간 동안 감압 건조하였다. 건조된 고체에 2-프로판올 25ml을 넣은 후 4시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과한 후 2-프로판올 14ml로 씻어 준 후 17시간 감압 건조하여 표제화합물 2.49g (수율 84%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 32> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 3.0g을 2-프로판올 35ml에 녹인 후 진한 염산 (35%) 0.92ml을 가하고 4시간 교반시켜 반응액을 제조한 후 반응액을 0℃로 냉각시켰다. 1시간 더 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하였다. 2-프로판올 15ml로 세척한 후 16시간 감압 건조하여 표제화합물 3.08g (수율 94%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 33> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 3.0g을 에탄올 45ml에 녹인 후 진한 염산 (35%) 0.92ml을 가하고 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하였다. 에탄올 15ml로 세척한 후 15시간 감압 건조하여 표제화합물 2.02g (수율 62%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 34> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 3.0g을 메탄올 15ml에 녹인 후 진한 염산 (35%) 0.92ml을 가하고 1시간 교반시켰다. 반응액에 t-부틸 메틸 에테르 15ml을 가한 후 2.5시간 더 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 t-부틸 메틸 에테르 15ml로 세척하고 에탄올 30ml에 넣은 후 4시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과한 후 에탄올 15ml로 씻어 준 후 17시간 감압 건조하여 표제화합물 2.48g (수율 73%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00029

    [화학식 2]
    Figure pat00030

    [화학식 3]
    Figure pat00031
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 반응시키는 단계는 이소부틸클로로포메이트, 에틸클로로포름산, 카보닐디이미다졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드, 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸로 이루어지는 그룹으로 선택된 적어도 하나의 화합물의 존재 하에 수행되는 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 반응시키는 단계는 염기의 존재 하에 수행되는 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염기는 3차 아민인 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 3차 아민은 N-메틸 몰포린, 이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염의 제조는,
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 산과 반응시키는 단계를 더 포함하는 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 산은 염산인 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화학식3으로 표시되는 화합물과 산을 반응시키는 단계는 알코올, 케톤 및 에테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 하에 수행되는 것인 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 화학식3으로 표시되는 화합물과 상기 산을 반응시키는 단계는, C1-C5의 알코올, C3-C10의 케톤 및 C2-C10의 에테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 하에 수행되는 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은,
    하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식6으로 표시되는 화합물로부터 보호기를 이탈시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
    [화학식 4]
    Figure pat00032

    [화학식 5]
    Figure pat00033

    [화학식 6]
    Figure pat00034

    상기 화학식 4 내지 6에서
    상기 X는 아민의 보호기이며,
    상기 Y는 Cl, Br, I, -OTs 또는 -OMs이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은,
    하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 아지도 기를 고리화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
    [화학식 7]
    Figure pat00035

    [화학식 8]
    Figure pat00036

    상기 화학식 7 및 8에서
    상기 Y1 및 Z는 독립적으로 Cl, Br, I, OH이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 아지도 기를 고리화하는 단계는,
    상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 소듐 아소코베이트 및 요오드화 구리 하에 카바이드 화합물과 반응시켜 수행되는 것인 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  13. 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 6]
    Figure pat00037

    [화학식 2]
    Figure pat00038

    상기 화학식 6에서 X는 아민의 보호기이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은, 염산염, 황산염, 인산염, 옥살산염, 아디프산염, 시트르산염, 디-p-톨루오일-L-타르타르산염, 디-p-톨루오일-D-타르타르산염, 구연산염, 젖산염, 말레산염, 푸마르산염, 글로콘산염, 메탄설폰산염, 아세트산염, 글리콘산염, 숙신산염, L- 또는 D-타르타르산염, 타르타르산염, 4-톨루엔설폰산염, 트리풀루오로아세트산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 또는 아스파르트산염인 것인 화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제13항에 있어, 상기 X는 부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질 또는 9-플루오레닐메틸카르보닐 (Fmoc) 인 것인 화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 화합물:
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염;
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민;
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 옥살산염;
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염;
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 아디프산염;
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 시트르산염;
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 L-타르타르산 염;
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 D-타르타르산 염;
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 퓨마르산 염; 및
    1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 말레산 염.
  17. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
    [화학식 4]
    Figure pat00039

    [화학식 5]
    Figure pat00040

    [화학식 6]
    Figure pat00041

    상기 화학식 4 내지 6에서
    상기 X는 아민의 보호기이며,
    상기 Y는 Cl, Br, I, -OTs 또는 -OMs이다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응은 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 존재 하에 수행되는 것인 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응은 염기 존재 하에서 수행되는 것인 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소화칼륨, N-메틸 몰포린, 이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  21. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 아민의 보호기를 이탈시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure pat00042

    [화학식 4]
    Figure pat00043

    [화학식 5]
    Figure pat00044

    [화학식 6]
    Figure pat00045

    상기 화학식 4 내지 6에서
    상기 X는 아민 보호기이며,
    상기 Y는 Cl, Br, I, -OTs 또는 -OMs이다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 아민의 보호기를 이탈시키는 단계는,
    상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산과 반응시키는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 아민의 보호기를 이탈시키는 단계는,
    상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 팔라듐/탄소 존재 하에 수소화반응시키는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
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