KR101884493B1 - Lsd1 억제제로서의 시클로프로필아민 - Google Patents

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신롱 티안
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Abstract

본 발명은 리신-특이적 데메틸라제 1(LSD1)의 활성의 조절, 특히 억제를 위한 시클로프로필아민 유도체의 용도에 관한 것이다. 적합하게는, 본 발명은 암의 치료에서의 시클로프로필아민의 용도에 관한 것이다.

Description

LSD1 억제제로서의 시클로프로필아민 {CYCLOPROPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS}
본 발명은 리신-특이적 데메틸라제 1 (LSD1; BHC110으로도 또한 공지되어 있음)의 억제제인 신규한 시클로프로필아민, 그를 함유하는 제약 조성물 및 암의 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
염색질 변형은 전사 조절에서 필수적인 역할을 한다 (문헌 [T. Kouzarides, 2007, Cell 128: 693-705)]. DNA 메틸화, 히스톤 아세틸화 및 히스톤 메틸화를 포함하는 이러한 변형은 종양에서 이상조절된다. 이러한 후성적 이상조절은 암에서의 종양 억제자의 침묵 및 종양유전자의 과다발현에 있어 중요한 역할을 한다 (문헌 [M. Esteller, 2008, N Engl J Med 358:1148-59. P. Chi et al., 2010, Nat Rev Canc 10:457-469.]). 히스톤 메틸화를 조절하는 효소는 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 및 히스톤 데메틸라제이다.
리신-특이적 데메틸라제 1 (LSD1; BHC110으로도 또한 공지되어 있음)은 H3K4me1/2 (문헌 [Y. Shi et al., 2004, Cell 119: 941-953]) 및 H3K9me1/2 (문헌 [R. Schuele et al.,2005, Nature 437: 436-439])를 탈메틸화하는 것으로 보고된 히스톤 리신 데메틸라제이다. LSD1은 보다 빈번한 재발과 연관된 전립선암 (문헌 [P. Kahl et al., 2006, Canc. Res. 66: 11341-11347]), 유방암 (문헌 [J. Kirfel et al., 2010, Carcinogenesis 31: 512-520]), 신경모세포종 (문헌 [J. Kirfel et al., 2009, Canc. Res. 69: 2065-2071. G. Sun et al., 2010, Mol. Cell. Biol. 28: 1997-2000])을 비롯한 다수의 인간 암에서 과다발현된다. LSD1은, 전립선암에서 안드로겐 수용체 (문헌 [R. Schuele et al., 2005, Nature 437: 436-439. R. Schuele et al., 2007, Nat. Cell Biol. 9: 347-353. R. Schuele et al., 2010, Nature 464: 792-796]), 유방 암종에서 에스트로겐 수용체 (문헌 [M.G. Rosenfeld et al., 2007, Cell 128: 505-518]) 및 신경모세포종에서 TLX 수용체 (문헌 [S. Kato et al., 2008, Mol. Cell. Biol. 28: 3995-4003])를 비롯한 다수의 핵 호르몬 수용체에 의해 매개되는 전사 조절에 필수적이다. 이들 연구는 LSD1 발현의 녹다운이 감소된 암 세포 증식을 유발한다는 것을 나타냈다. 추가로, LSD1은 핵 호르몬 수용체-의존성인 다수의 암 유형에서 과다발현된다. 이들 종양은 ER-음성 유방 종양 (문헌 [J. Kirfel et al., 2010, Carcinogenesis 31: 512-520]), 소세포 폐 종양, 방광 종양, 두경부 종양, 결장 종양, 장액성 난소 종양 및 신장 윌름스 종양을 포함한다. 따라서, LSD1의 강력한 선택적 소분자 억제제는 핵 호르몬 수용체-의존성 및/또는 핵 호르몬 수용체-비의존성인 암의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 종양, 예컨대 피부, 유방, 뇌, 자궁경부 암종, 고환 암종 등을 비롯한 암의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암은 종양 유형, 예컨대 성상 세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 경구, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 상태 중 임의의 하나 또는 이와 관련된 것에 의해 이환된 세포를 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013095274555-pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, -NSO2Me, -NSO2Ph, 아릴알콕시, C3-C7시클로알킬, -NC(O)Ra, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로겐, 아미드, 아미노, 치환된 아미노 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 COOH이고;
각각의 R3은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 수소, C1-C6알킬, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, 치환된 아미노, 아미노, 우레아, 아미드, 술폰아미드, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 페닐, 페닐메틸, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, C3-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C3알킬아미노 또는 -NHPh이고;
Rb는 수소 또는 C1-C3알킬이거나;
동일한 원자에 부착되어 있는 경우에 Ra 및 Rb는 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 C1-C4알킬, 아실, -C(O)CF3 또는 수소이고;
W는 -(CH2)1-4 또는 -CH(Rc)(CH2)0-3이고, 여기서 Rc는 CN 또는 C1-C4알킬이고;
Y는 N 또는 C이고;
X는 N 또는 C이고;
Z는 O 또는 (CH2)q이고, 여기서 q는 0-2이고, q가 0인 경우에, Z는 결합을 나타내고;
m은 0-3이고, n은 0-3이고;
단 Z가 O인 경우에, Y는 N이고, X는 C이고;
또한 단 X가 C인 경우에, X에 부착되어 있는 R3 기 중 적어도 1개는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제2의 화합물, 적합하게는 항신생물제를 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 공-투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 리신-특이적 데메틸라제 1의 억제를 필요로 하는 인간에서 그를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112013095274555-pct00002
상기 식에서, R1-R4, m, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 따라 정의된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112013095274555-pct00003
상기 식에서, R1-R4, m, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 따라 정의된다.
본 발명은 또한 Z가 CH인 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X가 C이고, Y가 N이고, Z가 O인 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112013095274555-pct00004
상기 식에서,
Z는 (CH2)q이고, 여기서 q는 0-2이고, q가 0인 경우에, Z는 결합을 나타내고;
m은 0-3, 바람직하게는 0-1이고;
X는 C 또는 N이고;
W, R1, R3 및 R4는 화학식 I에 따라 정의된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112013095274555-pct00005
상기 식에서,
Z는 O 또는 (CH2)q이고, 여기서 q는 0-2이고, q가 0인 경우에, Z는 결합을 나타내고;
m은 0-3, 바람직하게는 0-1이고;
X는 C 또는 N이고;
W, R1, R3 및 R4는 화학식 I에 따라 정의된다.
본 발명은 또한 X에 부착되어 있는 2개의 R3 기 중 1개 및 단 1개가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 H이고, X가 N인 상기 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 F, Cl, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬인 상기 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 0인 상기 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 각각의 R3이 독립적으로 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴이 각각 -COOH, C1-C4알콕시, -C(O)OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 할로겐, CN, 테트라졸릴, -NSO2Me, -SO2Me, -C(O)N(CH2)OH, -C(O)NSO2Me, -OCH2COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 것인 상기 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 각각의 R3이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -C(O)ORa -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, 치환된 아미노, 아미노, 우레아, 아미드, 술폰아미드, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra가 페닐, 페닐메틸, C3-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C3알킬아미노 또는 -NHPh이고; Rb가 수소 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 동일한 원자에 부착되어 있는 경우에 Ra 및 Rb가 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 페닐이 C1-C4알킬, 할로겐 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 것인 상기 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 각각의 R3이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, 치환된 아미노, 아미노, 우레아, 아미드, 술폰아미드, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra가 페닐, 페닐메틸, C3-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C3알킬아미노 또는 -NHPh이고; Rb가 수소 또는 C1-C4알킬인 화학식 I, II 또는 III에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure 112013095274555-pct00006
상기 식에서,
R1 및 W는 화학식 I에서와 같이 정의되고;
s는 1-2이고; m은 0-1이고;
각각의 R5는 독립적으로 -COOH, C1-C4알콕시, -C(O)OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 할로겐, CN, 테트라졸릴, -NSO2Me, -SO2Me, -C(O)N(CH2)OH, -C(O)NSO2Me, -OCH2COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII에 의해 나타내어지는, 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112013095274555-pct00007
상기 식에서,
R1 및 W는 화학식 I에서와 같이 정의되고;
s는 1-2이고; m은 0-1이고;
각각의 R5는 독립적으로 -COOH, 알콕시, -C(O)OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 할로겐, CN, 테트라졸릴, -NSO2Me, -SO2Me, -C(O)N(CH2)OH, -C(O)NSO2Me, -OCH2COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 R5가 -COOH인 화학식 VI 또는 VII의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 하기 화합물:
1,1-디메틸에틸 4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트;
1,1-디메틸에틸 4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트;
1,1-디메틸에틸 4-({[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트;
[트랜스-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민;
[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민;
[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민;
트랜스-N-(시클로헥실메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
[트랜스-2-페닐시클로프로필]{[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸}아민;
1,1-디메틸에틸 [트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)시클로헥실]카르바메이트;
트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)시클로헥산아민;
2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄올;
N-페닐-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드;
페닐(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메타논;
1-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에타논;
[트랜스-2-페닐시클로프로필](3-피페리디닐메틸)아민;
N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드;
벤질 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘;
[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸][트랜스-2-페닐시클로프로필]아민;
1,1-디메틸에틸 4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트;
N-(헥사히드로-1H-아제핀-4-일메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로판아민;
[트랜스-2-페닐시클로프로필][2-(4-피페리디닐)에틸]아민;
[트랜스-2-페닐시클로프로필][1-(4-피페리디닐)에틸]아민;
N-(2-모르폴리닐메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로판아민;
4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트산;
4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}벤조산;
4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}벤조산;
4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조산;
트랜스-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-N-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-2-페닐-N-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민;
트랜스-N-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
1,1-비스(2-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드;
트랜스-N-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
1,1-비스(3-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드;
트랜스-N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
1,1-비스(4-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드;
트랜스-N-((1-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
1,1-비스(2,4-디플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 브로마이드;
에틸 4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
트랜스-N-((1-(4-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
1-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-올;
2-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
트랜스-2-페닐-N-((1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민;
트랜스-N-((1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-N-((1-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-N-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
디에틸 (3-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)포스포네이트;
디에틸 ((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)포스포네이트;
3-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산;
4-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부탄산;
N-(4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드;
4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올;
5-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올;
(4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)보론산;
2-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
3-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((4-(((트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((4-(((트랜스-2-(4-클로로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((4-(((트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((4-(((트랜스-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((4-(((트랜스-2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((4-(((트랜스-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((4-(((트랜스-2-(4-벤즈아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
1,1-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 아이오다이드;
트랜스-2-페닐-N-((1-페닐피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민;
에틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
트랜스-4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥산카르복실산;
3-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산;
트랜스-N,N-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산아민;
N-(트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아세트아미드;
N-(트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
4-(((트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아미노)메틸)벤조산;
4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘;
트랜스-N-메틸-2-페닐-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민;
트랜스-N-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-N-(1-시클로헥실에틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-메틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실레이트;
트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산;
4-(((트랜스-2-(4-벤즈아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산;
4-(((트랜스-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산;
트랜스-2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)시클로프로판아민;
트랜스-2-(2-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)시클로프로판아민;
트랜스-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)시클로프로판아민;
트랜스-2-(2,5-디플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)시클로프로판아민;
N-(4-((트랜스)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)시클로프로필)페닐)아세트아미드;
N-(4-((트랜스)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)시클로프로필)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-((트랜스)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)시클로프로필)페닐)벤젠술폰아미드;
N-(4-((트랜스)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)시클로프로필)페닐)벤즈아미드;
(트랜스)-N-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
N-에틸-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드;
N-시클로프로필-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드;
N,N-디메틸-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드;
(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
트랜스-N-((1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-N-((1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-N-((1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-N-((1-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
(트랜스)-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-페닐시클로프로판아민;
(트랜스)-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민;
6-(4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-일)니코틴산;
트랜스-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민;
트랜스-2-페닐-N-(2-(1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민;
트랜스-2-페닐-N-(2-(1-페닐피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민;
트랜스-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민;
트랜스-2-페닐-N-(2-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민;
트랜스-N-(2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-페닐시클로프로판아민;
트랜스-N-(2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸)-2-페닐시클로프로판아민;
3-시아노-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
2-플루오로-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
3-플루오로-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
3-클로로-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
3-메톡시-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
2-클로로-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-(3-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산;
4-{3-[4-({[(트랜스))-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조산;
4-(4-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부틸)벤조산;
4-(4-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부틸)벤조산;
4-(2-(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤조산;
6-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-나프토산;
6-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-나프토산;
(트랜스)-N-((1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
2-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)아세트산;
N-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드;
(트랜스)-N-((1-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민;
4-((4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
2,2-디메틸-3-(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산;
6-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)니코틴산;
2-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산;
2-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산;
2-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세트산;
N-(메틸술포닐)-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
4-((4-((((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((트랜스)-2-(((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)아미노)시클로프로필)벤조산;
4-((4-((((트랜스)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
4-((4-((((트랜스)-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
1-메틸-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산;
4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산;
1-벤질-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산;
2-클로로-4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
3-(3-(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산;
4-(3-(2-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)모르폴리노)프로필)벤조산;
4-((2-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)모르폴리노)메틸)벤조산;
3-(3-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로판산;
2-(4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산; 및
3-((R)-3-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로판산
중 어느 하나 또는 어느 하위군, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 실험 섹션에 예시된 화합물에 관한 것이다.
전형적으로, 그러나 절대적이지는 않게, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 제약상 허용되는 무기 산 및 유기 산으로부터 형성된다. 적합한 산 염의 보다 구체적인 예는 말레산염, 염산염, 브로민화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 흄산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 락트산염, 알레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 팔모산염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 (메실레이트), 나프탈렌-2-술폰산염, 벤젠술폰산염, 히드록시나프토산염, 아이오딘화수소산염, 말산염, 테로산염, 탄닌산염 등을 포함한다.
다른 대표적인 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 일칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어, 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 염의 개별 이성질체를 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물로서 포함한다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물 또는 염은 화학식에 나타낸 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범주는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물의 개별 이성질체, 뿐만 아니라 임의의 전적으로 또는 부분적으로 평형화된 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 염의 개별 이성질체 뿐만 아니라 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
정의
용어는 이들의 허용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명백하게 하나, 제한하려는 의도는 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬" (또는 "알킬렌")은, 바람직하게는 다중 치환도로 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화될 수 있는 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 적합한 치환기는 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 우레아, 시아노, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 포스포네이트, 아미도술포닐, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드, 테트라졸릴 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, 이소펜틸, n-펜틸 등, 뿐만 아니라 이들의 치환된 버전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비치환 또는 치환된 모노- 또는 폴리시클릭 비-방향족 포화 고리를 지칭하고, 이는 임의로 시클로알킬이 이를 통하여 부착될 수 있는 알킬렌 링커를 포함한다. 예시적인 "시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등, 뿐만 아니라 이들의 치환된 버전을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 Ra가 상기에 정의된 바와 같은 비치환된 C1-C4알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬인 -ORa 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 아미노"는 -NR'R"을 의미하며, 여기서 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C6알킬, 아실, 비치환된 C3-C7시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R" 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 치환된 아미노의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노 및 시클로알킬아미노를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 모노- 또는 폴리시클릭 비-방향족 고리계를 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N-옥시드, 황 옥시드 및 디옥시드를 비롯하여 N, O 및 S를 포함한다. 바람직하게는 고리는 3 내지 8-원이고, 완전 포화되거나, 1 이상의 불포화도를 갖는다. 다중 치환도는 본 정의 내에서 포함된다. "헤테로시클릭" 기의 예는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디노닐, 피페라지노닐, 피라졸리디닐 및 이들의 다양한 호변이성질체, 뿐만 아니라 이들의 치환된 버전을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 정의되지 않는 한, 방향족, 탄화수소, 고리계를 의미한다. 고리계는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭, 트리시클릭 등)일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 모노시클릭 아릴 고리는 C5-C10 또는 C5-C7 또는 C5-C6이고, 여기서 이들 탄소 수는 고리계를 형성하는 탄소 원자의 수를 의미한다. C6 고리계, 즉 페닐 고리가 적합한 아릴 기이다. 다양한 실시양태에서, 폴리시클릭 고리는 비시클릭 아릴 기이고, 여기서 적합한 비시클릭 아릴 기는 C8-C12 또는 C9-C10이다. 10개의 탄소 원자를 갖는 나프틸 고리가 적합한 폴리시클릭 아릴 기이다. 아릴에 대해 적합한 치환기는 "임의로 치환된"의 정의에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 달리 정의되지 않는 한, 탄소(들) 및 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 기는 고리에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 한편, 폴리시클릭 헤테로아릴은 1 내지 10개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 폴리시클릭 헤테로아릴 고리는 융합된, 스피로 또는 가교된 고리 접합을 함유할 수 있고, 예를 들어 비시클릭 헤테로아릴은 폴리시클릭 헤테로아릴이다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 12원의 원자를 함유할 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 8원의 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 벤조푸란, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소티아졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 티아졸, 히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 및 티오펜을 포함한다. 헤테로아릴에 대한 적합한 치환기는 "임의로 치환된"의 정의에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 기 -C(O)Rb를 지칭하며, 여기서 Rb는 각각 본원에 정의된 바와 같은 비치환된 C1-C6알킬, 비치환된 C3-C7시클로알킬 또는 비치환된 C3-C6헤테로시클릴을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 C1-C6알킬이 통상적으로 비치환된 것인 기 -O C1-C6알킬아릴, 예를 들어 페닐메톡시, 나프틸메톡시를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 C1-C6알킬이 통상적으로 비치환된 것인 기 -C1-C6알킬아릴, 예를 들어 페닐메틸, 나프틸메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 C1-C6알킬이 적합하게는 비치환된 것인 기 -C1-C6알킬헤테로아릴; 예를 들어 피리디닐메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 발생한 사건(들) 및 발생하지 않은 사건(들) 둘 다를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 어구 "임의로 치환된", "치환된" 또는 그의 변형은 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로의, 다중 치환도를 비롯한 임의적인 치환을 명시한다. 상기 어구는 본원에 기재되고 도시된 치환의 중복으로 해석되어서는 안된다. 예시적인 임의의 치환기는 아실, C1-C6알킬, 카르복실산, 보론산, C1-C3알킬술포닐, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, C1-C6할로알킬, 히드록실, 옥소, 아미드, 술파미드, 우레아, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 페닐카르보닐, 디알킬아미노술폰아미드, 모르폴리노, 술폰아미드, 티오우레아, 테트라졸릴 및 니트로를 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 부형제 (제약 업계에서 담체 및/또는 희석제로도 또한 지칭됨)을 포함하는 제약 조성물 (제약 제제로도 또한 지칭됨)을 제공한다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자 (즉, 환자)에게 해롭지 않다는 관점에서 허용가능하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 하나 이상의 부형제와 함께 혼합 (또는 혼화)하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 염은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태인 본 발명의 화합물에 대해, 당업자는 결정화 도중 결정질 격자 내로 용매 분자가 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 물이 결정질 격자 내로 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
제약 조성물
제약 조성물은 단위 용량당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단위는 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 주어진 시간에 다수의 단위 투여 형태를 투여하여 목적하는 치료 유효 용량을 달성할 수 있도록 하는 치료 유효 용량의 분율을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 적합화되는 경우, 제약 조성물은 개별 단위, 예컨대 정제 또는 캡슐; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명의 제약 조성물은 또한 "급속-용해" 의약으로서 투여하기 위해 캔디, 웨이퍼 및/또는 텅 테이프 제제에 혼입될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구용 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 분말 또는 과립은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 또는 비-젤라틴성 외피에 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 캡슐 섭취시에 의약의 이용률을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와 함께, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 및 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 함께 혼합함으로써 제조된다. 상기 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스성 또는 중합성 물질의 용액을 습윤화시키고, 스크린을 통해 밀어냄으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그가 생성된다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 발명의 화합물 또는 염은 또한 자유-유동 불활성 담체와 배합되어, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 밀봉 코트로 이루어진 투명 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합성 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 투여량을 구별하기 위해 상기 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 분량이 예정량의 활성 성분을 함유하도록 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 적합하게 향을 첨가한 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물 또는 염을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일, 천연 감미제, 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여용 투여량 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 상기 제제는 또한 방출을 연장 또는 지속시키기 위해, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 포매시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에서, 정제 및 캡슐은 제약 조성물의 전달에 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 예방을 포함하며, 명시된 상태를 완화시키는 것, 상태의 하나 이상의 증상을 제거하거나 감소시키는 것, 상태의 진행을 늦추거나 제거하는 것, 및 이전에 앓았거나 진단받은 환자 또는 대상체에서 상태의 재발을 방지하거나 지연시키는 것을 지칭한다. 예방 (또는 질환 발병의 방지 또는 지연)은 전형적으로 질환 또는 상태가 발병한 환자에게 하고자 하는 것과 동일하거나 유사한 방식으로 약물을 투여함으로써 달성된다.
본 발명은 본 발명의 화합물에 의해 표적화된 질환 상태를 앓는 포유동물, 특히 인간에서의 잠재적인 치료를 제공한다. 이러한 치료는 상기 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 치료는 또한 상기 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 양의 약물 또는 제약 작용제를 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 완화를 개선시키거나, 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어의 범주 내에는 또한 정상적인 생리적 기능을 증진시키는데 유효한 양이 포함된다. 요법에 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 제약 조성물로서 존재할 수 있다.
요법에 사용하기 위해 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 미가공 화학물질로서 투여할 수 있는 것이 가능하지만, 이는 전형적으로 제약 조성물 또는 제제의 활성 성분으로서 제시된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 정확한 치료 유효량은, 비제한적으로 치료될 대상체 (환자)의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 장애 및 그의 중증도, 제약 제제/조성물의 성질 및 투여 경로 등을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당의 또는 수의사의 재량일 것이다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 치료를 위해 수용자 (환자, 포유동물)의 1일에 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중의 범위, 보다 통상적으로는 1일에 0.1 내지 10 mg/kg 체중의 범위로 주어질 것이다. 허용가능한 1일 투여량은 약 1 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg/일일 수 있다. 이 양은 1일에 1회의 용량으로 또는 총 1일 용량이 동일하도록 1일에 다수 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 그 초과)의 하위-용량으로 주어질 수 있다. 그의 염의 유효량은 화학식 I의 화합물 그 자체의 유효량의 비율에 따라 결정될 수 있다. 유사 투여량은 치료에 대해 본원에 언급된 다른 상태의 치료 (예방 포함)에 대해 적절해야 한다. 일반적으로, 적절한 투여의 결정은 의료 또는 제약 업계의 당업자에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
조합물
화학식 I의 화합물이 암의 치료를 위해 투여되는 경우, 본원에 사용된 용어 "공-투여" 및 그의 파생어는 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제 화합물, 및 화학요법 및 방사선 치료를 비롯한 암 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 활성 성분 또는 성분들의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별 순차적 투여를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "추가의 활성 성분 또는 성분들"은 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되거나 또는 이러한 특성이 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시에 이루어지지 않는 경우, 화합물은 서로 매우 짧은 시차를 두고 투여된다. 또한, 화합물이 반드시 동일한 투여 형태로 투여되어야 하는 것은 아니며, 예를 들어 하나의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료될 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명에서의 암 치료에서 공-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 당업자는 작용제의 조합이 약물 및 연관된 암의 특정한 특성에 기초하여 유용할 것인지를 인지할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적 항신생물제는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스 촉진제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 LSD1 억제 화합물과 조합하여 사용되거나 공-투여되는 추가의 활성 성분 또는 성분들의 예는 화학요법제이다.
항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 단계 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
천연 공급원으로부터 유래되는 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M기에서 작동하는 단계 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관과 결합하여 이 단백질의 β-튜불린 서브유닛을 안정화시킨다고 여겨진다. 이후, 상기 단백질의 분해가 억제되어 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 일어나는 것으로 보여진다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
파클리탁셀, (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르는 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 산물이며, 주사액 탁솔(TAXOL)®로서 시판된다. 이는 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 이는 1971년에 문헌 [Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971]에 의해 최초로 단리되었으며, 화학적 방법 및 X선 결정학적 방법에 의해 그의 구조를 특징화하였다. 그의 활성에 대한 하나의 메카니즘은 튜불린에 결합함으로써 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력에 관한 것이다. 문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem., 256: 10435-10441 (1981)]. 일부 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 작용의 검토에 대해서는 문헌 [D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]를 참조한다.
파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암 치료에서의 임상 용도 (문헌 [Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989]) 및 유방암의 치료 (문헌 [Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991])에 대해 승인되었다. 이는 피부에서의 신생물 (문헌 [Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46]) 및 두경부 암종 (문헌 [Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990])의 치료를 위한 잠재적인 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (문헌 [Woo et al., Nature, 368:750. 1994]), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재성을 나타낸다. 파클리탁셀을 사용한 환자의 치료는 역치 농도 (50nM)를 초과하는 용량의 지속시간과 관련된 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer])를 유발한다 (문헌 [Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995]).
도세탁셀, 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르 (삼수화물)는 탁소테레(TAXOTERE)®라는 주사액으로서 시판된다. 도세탁셀은 유방암 치료용으로 처방된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체인 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된, 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 단계 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M기 (유사분열)에서 작용한다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 정지되어 이후에 세포 사멸이 일어난다고 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 술페이트는 벨반(VELBAN)®이라는 주사액으로서 시판된다. 이는 다양한 고형 종양의 부차적인 요법으로서의 처방이 가능하지만, 주로 고환암, 및 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종을 비롯한 다양한 림프종의 치료에 처방된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트는 온코빈(ONCOVIN)®이라는 주사액으로서 시판된다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 처방되며, 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에서의 용도가 또한 발견되었다. 탈모증 및 신경학적 작용이 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며, 그보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 작용이 발생한다.
주사액 비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(NAVELBINE®))로 시판되는 비노렐빈, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)]은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 처방된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-단계 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 유입되고 수화되어 DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 대한 유해한 생물학적 작용을 유발한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
시스플라틴, 시스-디암민디클로로백금은 플라티놀(PLATINOL)®이라는 주사액으로서 시판된다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에 처방된다. 시스플라틴의 주된 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있는 신독성, 및 이독성이다.
카르보플라틴, 백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']는 주사액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®이라는 주사액으로서 시판된다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소암의 1차 및 2차 치료에 처방된다. 골수 억제가 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 비-단계 특이적 항암제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통해 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유발한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
시클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 일수화물은 시톡산(CYTOXAN)®이라는 주사액 또는 정제로서 시판된다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 탈모증, 오심, 구토 및 백혈구감소증이 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 알케란(ALKERAN)®이라는 주사액 또는 정제로서 시판된다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 비-절제가능한 상피 암종의 완화적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
클로람부실, (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 시판된다. 클로람부실은 만성 림프 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 완화적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
부술판, 1,4-부탄디올 디메탄술포네이트는 밀레란 (MYLERAN)® 정제로서 시판된다. 부술판은 만성 골수성 백혈병의 완화적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 BiCNU®라는 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 시판된다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종의 완화적 치료용으로 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 처방된다. 지연된 골수억제가 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다카르바진, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드는 DTIC-돔(DTIC-Dome)®이라는 물질의 단일 바이알로서 시판된다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료용으로 호지킨병의 2차 치료를 위한 다른 작용제와 조합되어 처방된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생제 항신생물제는 DNA와 결합하거나 그에 삽입되는 비-단계 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정적인 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 일으키고, 이로 인해 핵산의 통상적인 기능이 파괴되어 세포 사멸에 이르게 된다. 항생제성 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
악티노마이신 D로서도 또한 공지되어 있는 닥티노마이신은 코스메겐 (COSMEGEN)®이라는 주사가능한 형태로서 시판된다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료용으로 처방된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다우노루비신, (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 다우녹솜(DAUNOXOME)®이라는 리포솜 주사가능한 형태로서 또는 세루비딘(CERUBIDINE)®이라는 주사가능한 형태로서 시판된다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관된 카포시 육종의 치료에 차도 유도를 위해 처방된다. 골수억제가 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
독소루비신, ((8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) RDF®라는 주사가능한 형태로서 시판된다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료용으로 처방되나, 또한 몇몇 고형 종양 및 림프종의 치료에 유용한 성분이기도 하다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
블레오마이신, 스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 시판된다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료로서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 처방된다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래된 단계 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥을 파괴함으로써 세포 주기 중 S 및 G2기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적된 후에 세포 사멸이 일어난다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
에토포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]는 베페시드(VePESID)®라는 주사액 또는 캡슐로서 시판되고, 일반적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생률이 혈소판감소증보다 더 심각한 경향이 있다.
테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]는 부몬(VUMON)®이라는 주사액으로서 시판되고, 일반적으로 VM-26으로 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서의 급성 백혈병 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 다를 유발할 수 있다.
항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S기 (DNA 합성)에서 작용하는 단계 특이적 항신생물제이다. 결과적으로, S기는 진행되지 않고, 이어서 세포 사멸이 일어난다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온은 플루오로우라실로서 시판된다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 유발하고, 또한 RNA 및 DNA 둘 다에 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종 치료에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수우리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈, 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로서 시판되며, 일반적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은, 이것이 성장하는 DNA 쇄 내로 말단 혼입되어 DNA 쇄 연장을 억제함으로써 S-기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다고 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 점막염을 유발한다.
메르캅토퓨린, 1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 일수화물은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 시판된다. 메르캅토퓨린은 아직 규명되지 않은 메카니즘을 통해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 및 위장 점막염이 고용량에서 메르캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌, 2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온은 타블로이드(TABLOID)®로서 시판된다. 티오구아닌은 아직 규명되지 않은 메카니즘을 통해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 발생하며, 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)는 겜자르(GEMZAR)®로서 시판된다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통한 세포의 진행을 차단함으로써 S-기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국소 진행성 비소세포 폐암의 치료에 시스플라틴과 조합되어 처방되고, 국소 진행성 췌장암의 치료에 단독으로 처방된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
메토트렉세이트, N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산은 메토트렉세이트 나트륨으로서 시판된다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S-기에서 특이적으로 세포 단계 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광의 암종의 치료에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈) 및 점막염은 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 비롯한 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련된 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이리노테칸 HCl, (4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드는 주사액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 시판된다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 유발되는, 복구할 수 없는 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료용으로 처방된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소증을 비롯한 골수억제, 및 설사를 비롯한 GI 작용이다.
토포테칸 HCl, (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드는 주사액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 시판된다. 토포테칸은 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 유발되는 단일 가닥 파괴가 다시 라이게이션되는 것을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료용으로 처방된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
또한 관심대상은, 화학 명칭 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R,S)-캄프토테신" (라세미 혼합물) 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R)-캄프토테신" (R 거울상이성질체) 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(S)-캄프토테신" (S 거울상이성질체)으로 공지되어 있는 라세미 혼합물 (R,S) 형태 뿐만 아니라 R 및 S 거울상이성질체를 비롯하여 현재 개발 중에 있는 하기 화학식 A의 캄프토테신 유도체이다.
<화학식 A>
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이러한 화합물 뿐만 아니라 관련된 화합물은 제조 방법을 비롯하여 미국 특허 번호 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491,237 및 1997년 11월 24일자로 출원되어 계류중인 미국 특허 출원 번호 08/977,217에 기재되어 있다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장의 결여 사이에 관계가 있는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 소아에서 악성 림프종 및 급성 백혈병 치료에 유용한 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종, 및 에스트로겐 수용체 함유 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용한 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한 에스트로겐, 안드로겐 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 감수성 암의 치료에 유용한 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 뿐만 아니라 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMS), 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835, 5,877,219 및 6,207,716에 기재된 것들; 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어 LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단하거나 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 상기 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3-키나제, 미오-이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하는 다양한 단백질 내의 특이적 티로실 잔기의 인산화를 촉매화한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 넓게 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하며, 일반적으로 성장 인자 수용체라 명명된다. 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한 다수의 이들 키나제의 부적절하거나 탈제어된 활성화, 즉 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 탈제어된 세포 성장을 초래하는 것으로 나타났다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 관련이 있었다. 결과적으로, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체 및 RET 원종양유전자를 포함한다. 여러 성장 수용체 억제제가 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는, 예를 들어 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제라고 명명된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인, 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤스 티로신 키나제 및 Bcr-Abl을 포함한다. 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 이러한 비-수용체 키나제 및 작용제는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는, PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 비롯한 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서의 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 파괴하는 작용제이다. 항암 약물용 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
세린/트레오닌 키나제의 억제제는 Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK) 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제를 비롯한 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 비롯한 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제를 포함한다. IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, AKT 키나제 패밀리 구성원 및 TGF 베타 수용체 키나제. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226]; 미국 특허 제6,268,391호; 및 [Martinez-Iacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제를 비롯한 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제가 또한 본 발명에 유용하다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에서 논의되어 있다.
또한, 미오-이노시톨 신호전달 억제제, 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체가 본 발명에 유용하다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제의 억제제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제의 억제제 및 CAAX 프로테아제의 억제제 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이형 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제로서 작용하는 것으로 나타났다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 및 BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제도 또한 신호 전달 억제제로서 작용할 수 있다. 상기 군의 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화된 항체를 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조)가 있다.
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의되어 있다 (두 수용체 모두 수용체 티로신 키나제임). erbB2 및 EGFR의 억제제는 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제하는 것으로 나타났기 때문에, 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호 전달과 관련이 있다. 따라서, 혈관신생의 억제제와의 erbB2/EGFR 억제제의 조합은 타당하다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본 발명의 EGFR/erbB2 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하지 않지만, 리간드에는 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하는 인테그린 (알파ν 베타3)의 소분자 억제제; 엔토스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 개시된 erb 패밀리 억제제와 조합되어 유용한 것으로 판명될 수 있다. (문헌 [Bruns CJ et al. (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469] 참조).
면역치료 요법에서 사용되는 작용제는 또한 화학식 I의 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. erbB2 또는 EGFR에 대하여 면역 반응을 발생시키는 다수의 면역학적 전략이 존재한다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 영역에 속한다. 면역학적 접근법의 효능은 소분자 억제제를 이용하는 erbB2/EGFR 신호전달 경로의 조합된 억제를 통해 크게 증진될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근법의 논의는 문헌 [Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; 및 Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971]에서 찾아볼 수 있다.
아폽토시스 촉진 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)는 또한 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다. Bcl-2 패밀리 단백질의 구성원은 아폽토시스를 차단한다. 따라서, bcl-2의 상향조절은 화학내성과 관련이 있다. 연구는 표피 성장 인자 (EGF)가 bcl-2 패밀리의 항아폽토시스 구성원 (즉, mcl-1)을 자극하는 것으로 나타냈다. 따라서, 종양에서 bcl-2의 발현을 하향조절하도록 고안된 전략은 임상적 이점이 입증되어, 현재 II상/III상 시험 중에 있으며, 이는 즉 겐타(Genta)의 G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 이용하는 이러한 아폽토시스 촉진 전략은 문헌 [Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; 및 Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79]에 논의되어 있다.
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)라 불리는 단백질 키나제 패밀리, 및 이들과 시클린이라 불리는 단백질 패밀리와의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 다양한 시클린/CDK 복합체의 조화된 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행에 필요하다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 비롯한 시클린 의존성 키나제 및 이들에 대한 억제제의 예는, 예를 들어 문헌 [Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다. 추가로, p21WAF1/CIP1은 시클린-의존성 키나제 (Cdk)의 강력하고 보편적인 억제제로서 기재된 바 있다 (문헌 [Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)]). p21WAF1/CIP1의 발현을 유발하는 것으로 공지되어 있는 화합물은 세포 증식의 억제 및 종양 억제 활성을 갖는 것에 관여하고 (문헌 [Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A.97(18): 10014-10019 (2000)]), 세포 주기 신호전달 억제제로서 포함된다.
레티노이드 산 수용체의 조절제는 백혈병을 치료하는데 사용되어 왔다. 백혈병의 병리상태는 레티노산 요법에 감수성인 미성숙 전구 세포의 비정상적 축적과 연관되어 있다. 급성 골수성 백혈병 하위유형 M3으로도 또한 불리는 급성 전골수구성 백혈병 (APL)의 대부분의 경우가 전골수구성 백혈병 (PML) 유전자로의 레티노산 수용체 (RAR) 유전자의 유전적 융합을 유발하는 염색체 15 및 17의 염색체 전위를 포함한다. 이러한 융합 PML-RAR 단백질은 미성숙 골수 세포가 보다 성숙한 세포로 분화하는 것의 방지를 담당한다. 분화에서의 이러한 차단 및 덜 분화된 세포의 후속적인 축적은 백혈병을 유발하는 것으로 생각된다. ATRA, 트레티노인은 이러한 차단을 해제하도록 PML-RAR 상에서 작용하여 미성숙 전골수세포가 정상적인 성숙 혈액 세포로 분화되도록 함으로써, 전골수세포를 감소시키고, 제한된 수명을 갖는 최종 분화 세포의 집단을 촉진시킨다. 탈라조롤은 트레티노인과 동일한 부류에서의 실험적 약물이다.
후성적 변경은 인간 암의 실질적으로 모든 유형에 관여하여 왔다. 암 특이적 변화는 종종 히스톤 변형, 및 DNA 과다메틸화를 비롯한 DNA에 대한 변형을 통해 종양 억제 유전자의 침묵과 연관된다. 후성적 약제는, 히스톤의 입체형태 변화를 유발하고 DNA에 대한 억제적 변형을 제거함으로써, 종양 억제 유전자와 연관된 조절 영역을 제어한다. 이러한 변화는 암의 형성 및 진행에 직접적으로 영향을 미친다. 후성적 작용제의 예는 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 DNA 메틸화 억제제를 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC 억제제, HDI)는 히스톤 데아세틸라제의 작용을 방해하는 한 부류의 화합물이다. 히스톤 데아세틸라제의 억제제는 피부 T-세포 림프종의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 이들은 다수의 다른 종양 유형을 위한 임상에서 연구되고 있다. 사용이 승인된 HDAC 억제제의 예는 보리노스타트 및 로미뎁신이다. 이들 화합물은 HDAC의 활성을 억제하고, 히스톤에 대한 아세틸화의 축적을 유발하여 유전자 발현을 촉진시키는 것으로 생각된다.
상표명 비다자(Vidaza) 하에 시판되는 아자시티딘 (INN) 또는 5-아자시티딘은 DNA 및 RNA에 존재하는 뉴클레오시드인 시티딘의 화학적 유사체이다. 아자시티딘 및 그의 데옥시 유도체인 데시타빈 (5-아자-2'데옥시시티딘으로도 또한 공지되어 있음)은 골수이형성 증후군의 치료에 사용되고, 현재 다른 종양 적응증에 대해 연구 하에 있다. 아자시티딘은 DNA 메틸트랜스퍼라제의 가성 기질 및 강력한 억제제로서 작용하여 DNA 메틸화의 감소를 유발한다. DNA 메틸트랜스퍼라제는 아자시티딘을 세포에서 복제 동안에는 DNA에 혼입시키고, 전사 동안에는 RNA에 혼입시킨다. DNA 메틸화의 억제는 분자 및 DNA 메틸트랜스퍼라제 사이의 안정한 복합체의 형성을 통해 발생하며, 이에 의해 세포 메틸화 기구가 포화된다. 이는 DNA 메틸화의 손실을 유발하고, 세포 조절 단백질, 예컨대 전사 기구가 DNA와 회합할 수 있는 방식에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 HDAC 억제제의 예는 다음을 포함한다:
1. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 보리노스타트. 문헌 [Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)].
보리노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00009
N-히드록시-N'-페닐-옥탄디아미드
2. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 로미뎁신.
문헌 [Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93].
로미뎁신은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00010
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-에틸리덴-4,21-디(프로판-2-일)-2-옥사-12,13-디티아-5,8,20,23-테트라아자비시클로[8.7.6]트리코스-16-엔-3,6,9,19,22-펜톤
3. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 파노비노스타트. 문헌 [Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)].
파노비노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00011
(2E)-N-히드록시-3-[4-({[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아크릴아미드
4. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 발프로산. 문헌 [Gottlicher, et al., EMBO J.20(24): 6969-6978 (2001)].
발프로산은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00012
2-프로필펜탄산
5. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 모세티노스타트 (MGCD0103). 문헌 [Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)].
모세티노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00013
N-(2-아미노페닐)-4-[[(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]메틸] 벤즈아미드
이러한 HDAC 억제제의 추가의 예는 문헌 [Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116], 특히 하기 나타낸 바와 같은 상기 문헌의 표 3의 화합물에 포함된다.
Figure 112013095274555-pct00014
프로테아솜 억제제는 단백질, 예컨대 p53 단백질을 파괴하는 세포 복합체인 프로테아솜의 작용을 차단하는 약물이다. 여러 프로테아솜 억제제가 시판되거나 또는 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 프로테아솜 억제제는 다음을 포함한다:
1. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®). 문헌 [Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11].
보르테조밉은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00015
[(1R)-3-메틸-1-({(2S)-3-페닐-2-[(피라진-2-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)부틸]보론산
2. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 디술피람. 문헌 [Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20].
디술피람은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00016
1,1',1",1"'-[디술판디일비스(카르보노티오일니트릴로)]테트라에탄
3. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG). 문헌 [Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74].
에피갈로카테킨 갈레이트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00017
[(2R,3R)-5,7-디히드록시-2-(3,4,5-트리히드록시페닐)크로만-3-일]3,4,5-트리히드록시벤조에이트
4. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 살리노스포라미드 A. 문헌 [Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7].
살리노스포라미드 A는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00018
(4R,5S)-4-(2-클로로에틸)-1-((1S)-시클로헥스-2-에닐(히드록시)메틸)-5-메틸-6-옥사-2-아자비시클로3.2.0헵탄-3,7-디온
5. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 카르필조밉. 문헌 [Kuhn DJ, et al., Blood, 2007, 110:3281-3290].
카르필조밉은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00019
(S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)펜탄아미드
70 킬로달톤 열 충격 단백질 (Hsp70) 및 90 킬로달톤 열 충격 단백질 (Hsp90)은 편재하여 발현되는 열 충격 단백질의 패밀리이다. Hsp70 및 Hsp90은 특정 암 유형에서 과다발현된다. 여러 Hsp70 및 Hsp90 억제제가 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 Hsp70 및 Hsp90 억제제는 다음을 포함한다:
1. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 17-AAG(겔다나마이신). 문헌 [Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1824-32].
17-AAG(겔다나마이신)는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00020
17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신
2. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 라디시콜 (문헌 [Lee et al., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54]).
라디시콜은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112013095274555-pct00021
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-클로로-9,11-디히드록시-14-메틸-15,15a-디히드로-1aH-벤조[c]옥시레노[2,3-k][1]옥사시클로테트라데신-6,12(7H,14H)-디온
암 대사의 억제제 - 다수의 종양 세포는 정상 조직의 대사와 현저하게 상이한 대사를 나타낸다. 예를 들어, 글루코스를 피루베이트로 전환시키는 대사 과정인 당분해의 속도는 증가되고, 생성된 피루베이트는 트리카르복실산 (TCA) 사이클을 통해 미토콘드리아에서 추가로 산화되기보다는 오히려 락테이트로 환원된다. 상기 작용은 심지어 호기성 조건 하에서도 종종 나타나며, 바르부르크(Warburg) 작용으로 공지되어 있다.
근육 세포에서 발현되는 락테이트 데히드로게나제의 이소형인 락테이트 데히드로게나제 A (LDH-A)는 피루베이트의 락테이트로의 환원 (이는 이어서, 세포 밖으로 유출될 수 있음)을 수행함으로써 종양 세포 대사에서 중추적인 역할을 한다. 효소는 다수의 종양 유형에서 상향조절되는 것으로 나타났다. 바르부르크 효과에서 기재된 글루코스 대사의 변경은 암 세포의 성장 및 증식에 결정적이고, RNA-i를 이용하여 LDH-A를 녹다운시키는 것은 이종이식 모델에서 세포 증식 및 종양 성장의 감소를 유발하는 것으로 나타났다.
문헌 [D. A. Tennant et al., Nature Reviews, 2010, 267].
문헌 [P. Leder, et al., Cancer Cell, 2006, 9, 425].
높은 수준의 지방산 신타제 (FAS)가 암 전구체 병변에서 발견되었다. FAS의 약리학적 억제는 암 발병 및 유지 둘 다에 관여하는 핵심 종양유전자의 발현에 영향을 미친다.
문헌 [Alli et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038]
LDH-A의 억제제 및 지방산 생합성의 억제제 (또는 FAS 억제제)를 비롯한 암 대사의 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합하다.
한 실시양태에서, 청구된 본 발명의 암 치료 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 항신생물제, 예컨대 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스 촉진제, 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 공-투여를 포함한다.
실험
반응식
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식에 사용된 화학식 및 R 기 표시는 단지 본 섹션에 사용하기 위한 것이다. 화학식 II 및 III의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에서 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 당업자는 예시된 하기 화합물이 HCl이 제조의 최종 단계에 사용되는 경우에 히드로클로라이드 염 형태로 존재할 수 있음을 이해한다.
화학식 II 및 III의 화합물은 종래의 환원적 아미노화 조건 하에 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 부가 반응은 전형적으로 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란을 사용하여 수행된다. 산은 전형적으로 화학식 I의 화합물에 대해 50-100 mol%의 양으로 존재한다. 환원제는 전형적으로 보로히드라이드, 예컨대 NaBH(OAc)3이지만, 또한 백금, 팔라듐 또는 니켈 촉매를 사용하여 촉매 수소화 조건 하에 실행될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112013095274555-pct00022
화학식 I의 화합물은 적절한 페닐 시클로프로필아민 (II) 및 적절하게 보호된 알데히드 (V)로 출발하여, 반응식 2에 요약된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 알데히드 (V)와의 아민 (II)의 환원적 아미노화는 중간체 (VI)를 제공한다. 이어서, 아민은 보호될 수 있다. X 또는 Y 기는 적절한 R3 치환기로의 관능화가 가능하도록 탈보호되어 화학식 VIII의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 아민은 탈보호되어 R4 기로 관능화될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112013095274555-pct00023
화학식 II 및 IV의 화합물은 반응식 3에 요약된 바와 같이 합성될 수 있다. 신나메이트로부터 출발하여, 시클로프로판화는 표준 조건, 예컨대 Pd(OAc)2와의 디아조메탄의 반응 하에 실행되어 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 이 에스테르는 비누화되어 화학식 XI의 산을 제공한 다음, 표준 쿠르티우스(Curtius) 재배열 조건 하에 반응하여 화학식 IV의 목적 화합물을 제공한다. 화학식 IV의 화합물은 표준 조건 하에 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112013095274555-pct00024
대안적으로, 화학식 II 및 IV의 화합물은 반응식 4에 요약된 바와 같이 합성될 수 있다. 스티렌으로부터 출발하여, 시클로프로판화는 표준 조건, 예컨대 Pd (OAc)2와의 디아조메탄의 반응 하에 실행되어 화학식 IX의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 이는 반응식 3에서와 같이 변형될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112013095274555-pct00025
하기 화학 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 화합물은 ACD 명칭 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트(Advanced Chemistry Development), www.acdlabs.com)를 이용하여 명명하였다. 모든 화합물은 상기 기재된 생화학적 검정에서 4.7 초과의 PIC50을 갖는다.
PE 사이엑스(PE Sciex) API 150 단일 사중극자 질량 분광계 (PE 사이엑스, 캐나다 온타리오주 톤힐)를 양성 이온 검출 모드에서 전기분무 이온화를 이용하여 작동시켰다. 분무 기체는 제로 공기 발생기 (발스톤 인크.(Balston Inc.), 매사추세츠주 하버힐; www.parker.com)로부터 발생시켰으며, 65 psi에서 전달하였고, 커튼 기체는 50 psi에서 듀어(Dewar) 액체 질소 용기로부터 전달된 고순도의 질소였다. 전기분무 니들에 적용된 전압은 4.8 kV였다. 오리피스를 25 V에 설정하고, 질량 분광계를 0.2 amu의 단계 질량을 이용하여 0.5회 스캔/초의 속도로 스캐닝하고, 프로파일 데이터를 수집하였다.
방법 A, LCMS. 발코(Valco) 10-포트 주입 밸브 내로 주입을 실행하는 해밀턴(Hamilton) 10 uL 시린지를 구비한 CTC PAL 오토샘플러 (LEAP 테크놀로지스(LEAP Technologies), 노스캐롤라이나주 카르보로)를 이용하여 샘플을 질량 분석계에 도입하였다. HPLC 펌프는 0.3 mL/분 및 3.2분 내 선형 구배 4.5% A → 90% B, 0.4분 유지로 작동하는 시마즈(Shimadzu) LC-10ADvp (시마즈 사이언티픽 인스투루먼츠(Shimadzu Scientific Instruments), 메릴랜드주 콜럼비아)였다. 이동상은 용기 A에서 100% (H2O 0.02% TFA) 및 용기 B에서 100% (CH3CN 0.018% TFA)로 구성되었다. 고정상은 아쿠아실(Aquasil) (C18)이고, 칼럼 치수는 1 mm x 40 mm이다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광-산란 (ELSD) 및 MS에 의한 것이었다.
방법 B, LCMS. 대안적으로, LC/MS를 포함하는 애질런트(Agilent) 1100 분석용 HPLC 시스템을 사용하여 1 mL/분 및 2.2분 내 선형 구배 5% A → 100% B, 0.4분 유지로 작동시켰다. 이동상은 용기 A에서 100% (H2O 0.02% TFA) 및 용기 B에서 100% (CH3CN 0.018% TFA)로 구성되었다. 고정상은 3.5 um 입자 크기를 갖는 조르박스(Zorbax) (C8)였고, 칼럼 치수는 2.1 mm x 50 mm였다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광-산란 (ELSD) 및 MS에 의한 것이었다.
방법 B, LCMS. 대안적으로, 모세관 칼럼 (50 x 4.6 mm, 5 μm)이 장착된 MDSSCIEX API 2000을 이용하였다. HPLC는 CH3CN:아세트산암모늄 완충제로 용리시키는 칼럼 조르박스 SB-C18 (50 x 4.6 mm, 1.8 μm)이 장착된 애질런트-1200 시리즈 UPLC 시스템 상에서 수행하였다. 반응은 마이크로웨이브 (CEM, 디스커버(CEM, Discover))에서 실행하였다.
1H-NMR (이후부터는 "NMR") 스펙트럼은 재처리를 위해 사용하는 ACD 스펙트럼 매니저 버전 10을 포함하는 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400 MHz 기기를 이용하여 400 MHz에서 기록하였다. 나타낸 다중도는 s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, dd = 이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선 등이고, br은 넓은 신호를 나타낸다.
분석용 HPLC: 생성물을 4.5 x 75 mm 조르박스 XDB-C18 칼럼 (3.5 um)을 포함하는 애질런트 1100 분석용 크로마토그래피 시스템에 의해 H2O (0.1% 포름산) 중 5% CH3CN (0.1% 포름산) → 95% CH3CN (0.1% 포름산)의 4분 구배 및 1분 유지로 2mL/분에서 분석하였다.
정제용 HPLC: 생성물은 H2O (0.1% 포름산) 중 5% CH3CN (0.1% 포름산) → 95% CH3CN (0.1% 포름산)의 10분 구배 및 2분 유지로 50 mL/분에서 75 x 30 mm I. D. YMC CombiPrep(콤비프렙) ODS-A 칼럼 (5 um) (www.waters.com)을 포함하는 길슨(Gilson) 정제용 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였고; 대안적으로, 생성물은 H2O (0.1% 포름산) 중 5% CH3CN (0.1% 포름산) → 95% CH3CN (0.1% 포름산)의 10분 구배 및 2분 유지로 60 mL/분에서 100 x 30 mm 제미니(Gemini) C18 칼럼 (5 um)을 포함하는 애질런트 1100 정제용 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였다.
정제용 정상 크로마토그래피는 슈퍼플래쉬 세프라(SuperFlash Sepra) Si 50 칼럼을 포함하는 아날로직스 인텔리플래쉬(Analogix IntelliFlash) 280 또는 310 시스템을 사용하여 수행하였다. 대안적으로, 이스코 컴패니언(ISCO Companion) 시스템이 사용되었다. 대안적으로, 역상 HPLC는 pH 6.8에서 CH3CN:아세트산암모늄 완충제 (10 μm)로 용리시키는 조르박스 SB - C18 칼럼 (21.2 x 250 mm, 7μm)을 사용하는 애질런트 상에서 실행하였다.
실시예 1
1,1-디메틸에틸 4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00026
1,2-디클로로에탄 (DCE) (20 mL) 및 아세트산 (0.322 mL, 5.63 mmol) 중 1,1-디메틸에틸-4-포르밀-1-피페리딘카르복실레이트 (1.2 g, 5.63 mmol)의 용액에 [트랜스-2-페닐시클로프로필]아민 (1.499 g, 11.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.77 g, 22.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 물 (10 mL)에 이어서 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴/디에틸 에테르 1:1의 혼합물 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 1,1-디메틸에틸 4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (1.1 g, 3.16 mmol, 56.2 % 수율)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00027
실시예 2
1,1-디메틸에틸 4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00028
실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 [(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아민 ((-) 이성질체) (94 mg, 0.703 mmol)을 사용하여 1,1-디메틸에틸 4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (92 mg, 0.264 mmol, 56.4 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00029
실시예 3
1,1-디메틸에틸 4-({[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00030
실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 [(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]아민 ((+) 이성질체) (94 mg, 0.703 mmol)을 사용하여 1,1-디메틸에틸 4-({[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (85 mg, 0.244 mmol, 52.1 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00031
실시예 4
[트랜스-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민
Figure 112013095274555-pct00032
1,4-디옥산 (1 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 1) (50 mg, 0.151 mmol)의 용액에 1 M HCl (1 ml, 32.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켰다. [트랜스-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민 (25 mg, 0.089 mmol, 58.8 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00033
실시예 5
[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민
Figure 112013095274555-pct00034
실시예 4에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1,1-디메틸에틸 4-({[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 3, 50 mg, 0.151 mmol)를 사용하여 [(1S,2R)-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민 (32 mg, 0.114 mmol, 75 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00035
실시예 6
[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민
Figure 112013095274555-pct00036
실시예 4에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1,1-디메틸에틸 4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 2, 60 mg, 0.182 mmol)를 사용하여 [(1R,2S)-2-페닐시클로프로필](4-피페리디닐메틸)아민 (41 mg, 0.146 mmol, 80 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00037
실시예 7
트랜스-N-(시클로헥실메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00038
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 및 아세트산 (0.061 mL, 1.061 mmol) 중 시클로헥산카르브알데히드 (59.5 mg, 0.530 mmol)의 용액에 트랜스-2-페닐시클로프로필]아민 히드로클로라이드 (180 mg, 1.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (450 mg, 2.122 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 물 (10 mL)에 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:H2O 구배 (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 합한 분획을 수성 NH4OH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 트랜스-N-(시클로헥실메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (40 mg, 0.166 mmol, 31.2 % 수율)을 무색 액체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00039
실시예 8
[트랜스-2-페닐시클로프로필]{[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸}아민
Figure 112013095274555-pct00040
실시예 7에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르브알데히드 (108 mg, 0.530 mmol)를 사용하여 [트랜스-2-페닐시클로프로필]{[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸}아민 (110 mg, 0.326 mmol, 61.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00041
실시예 9
1,1-디메틸에틸 [트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)시클로헥실]카르바메이트
Figure 112013095274555-pct00042
실시예 7에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1,1-디메틸에틸 (트랜스-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트 (121 mg, 0.530 mmol)를 사용하여 1,1-디메틸에틸 [트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)시클로헥실]카르바메이트 (62 mg, 0.171 mmol, 32.2 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00043
실시예 10
트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)시클로헥산아민
Figure 112013095274555-pct00044
실시예 4에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1,1-디메틸에틸 [트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)시클로헥실]카르바메이트 (50 mg, 0.145 mmol)를 사용하여 트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸) 시클로헥산아민 (42 mg, 0.142 mmol, 98 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00045
실시예 11
2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄올
Figure 112013095274555-pct00046
a) tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
클로로포름 (5ml) 중 tert-부틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 600 mg, 1.816 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.759 ml, 5.45 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.282 ml, 1.997 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1 M Na2CO3 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 2 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.559 mmol, 86 % 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00047
b) 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드
클로로포름 (2 mL) 중 tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.641 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시킨 다음, 2 ml의 1 M Na2CO3 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (450 mg, 1.310 mmol, 80 % 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00048
c) 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (60 mg, 0.184 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (76 mg, 0.552 mmol)에 이어서 2-브로모에탄올 (29.9 mg, 0.239 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (40 mg, 0.103 mmol, 55.8 % 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00049
d) 2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄올
에탄올 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (40 mg, 0.108 mmol)의 용액에 1 M NaOH (1 mL, 1.000 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:H2O 구배 (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 합한 분획을 수성 NH4OH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄올 (10 mg, 0.035 mmol, 32.1 % 수율)을 무색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00050
실시예 12
N-페닐-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure 112013095274555-pct00051
클로로포름 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (60 mg, 0.184 mmol) (실시예 11b)의 용액에 이소시아네이토벤젠 (0.030 mL, 0.276 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 증발시키고, 오일을 에탄올 (2mL) 중에 용해시키고, 1 M NaOH 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:H2O 구배 (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 합한 분획을 수성 NH4OH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. N-페닐-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (54 mg, 0.147 mmol, 80 % 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00052
실시예 13
트랜스-2-페닐-N-((1-(페닐술포닐)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00053
클로로포름 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (100 mg, 0.306 mmol) (실시예 11b)의 용액에 피리딘 (0.099 mL, 1.226 mmol)에 이어서 벤젠술포닐 클로라이드 (0.059 mL, 0.460 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 증발시키고, 오일을 에탄올 (2mL) 중에 용해시키고, 1 M NaOH 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:H2O 구배 (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 합한 분획을 수성 NH4OH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 트랜스-2-페닐-N-((1-(페닐술포닐)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민 (10 mg, 0.026 mmol, 8.37 % 수율)을 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00054
실시예 14
페닐(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메타논
Figure 112013095274555-pct00055
클로로포름 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (90 mg, 0.276 mmol) (실시예 11b)의 용액에 트리에틸아민 (0.115 mL, 0.827 mmol)에 이어서 벤조일 클로라이드 (0.053 mL, 0.414 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 증발시키고, 오일을 에탄올 (2mL) 중에 용해시키고, 1 M NaOH 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:H2O 구배 (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 합한 분획을 수성 NH4OH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 페닐(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메타논 (45 mg, 0.128 mmol, 46.3 % 수율)을 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00056
실시예 15
1-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에타논
Figure 112013095274555-pct00057
실시예 14에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 아세틸 클로라이드 (0.030 mL, 0.414 mmol)를 사용하여 1-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에타논 (28 mg, 0.098 mmol, 35.4 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00058
실시예 16
[트랜스-2-페닐시클로프로필](3-피페리디닐메틸)아민
Figure 112013095274555-pct00059
실시예 4에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1,1-디메틸에틸 3-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (84 mg, 0.254 mmol)를 사용하여 [트랜스-2-페닐시클로프로필](3-피페리디닐메틸)아민 (68 mg, 0.242 mmol, 95 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00060
실시예 17
N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00061
a) tert-부틸 4-((N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
클로로포름 (5 mL) 중 tert-부틸 4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 80 mg, 0.242 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.067 mL, 0.484 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.022 mL, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 용액을 증발시켰다. tert-부틸 4-((N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.198 mmol, 82 % 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00062
b) N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드
클로로포름 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (TFA) (1 mL) 중 tert-부틸 4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.215 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 오일을 1 M Na2CO3과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (48 mg, 0.159 mmol, 73.8 % 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00063
실시예 18
벤질 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00064
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (30 mL) 중 트랜스-2-페닐시클로프로판아민 히드로클로라이드 (1.087 g, 6.41 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.771 g, 12.81 mmol)에 이어서 벤질 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 80 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오일을 실리카 겔 칼럼 (DCM → 100 % EtOAc)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 증발시켰다. 오일을 추가로 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:H2O 구배 (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 합한 분획을 수성 NH4OH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 벤질 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.391 mmol, 12.21 % 수율)를 황색 액체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00065
실시예 19
4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘
Figure 112013095274555-pct00066
아세토니트릴 (2 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.5 ml) 중 tert-부틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 100 mg, 0.303 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (125 mg, 0.908 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (0.038 ml, 0.605 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:H2O 구배 (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 합한 분획을 수성 NH4OH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 오일을 디옥산 2 mL 및 HCl 1 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열한 다음, 증발 건조시켰다. 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘 (12 mg, 0.041 mmol, 13.41 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00067
실시예 20
[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸][트랜스-2-페닐시클로프로필]아민
Figure 112013095274555-pct00068
클로로포름 (15 mL) 중 [트랜스-2-페닐시클로프로필]아민 (540 mg, 4.05 mmol), 1-메틸-4-피페리딘카르브알데히드 (506 mg, 3.98 mmol) 및 AcOH (1 μL, 0.017 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (947 mg, 4.47 mmol)를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 THF-CHCl3 (2x50mL)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 이스코 컴패니언 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 0 - 100% 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3; 40g 칼럼)에 의해 정제하여 순수한 최종 화합물 (166 mg, 13% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00069
실시예 21
1,1-디메틸에틸 4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00070
클로로포름 (5 mL) 중 [트랜스-2-페닐시클로프로필]아민 (496 mg, 3.72 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-포르밀헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (871 mg, 3.83 mmol) 및 AcOH (1 μL, 0.017 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (950 mg, 4.48 mmol)를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 THF-CHCl3 (2x50mL)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 이스코 컴패니언 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 0 - 40% 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3; 40g 칼럼)에 의해 정제하여 목적 생성물 (168 mg, 12%)을 연황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00071
실시예 22
N-(헥사히드로-1H-아제핀-4-일메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00072
클로로포름 (50 mL)을 tert-부틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)아제판-1-카르복실레이트 (49.4 mg, 0.143 mmol)를 함유하는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여 현탁액을 수득하였다. HCl / 1,4-디옥산 (12 mL, 48.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 잔류물을 실리카 상에 직접 흡착시키고, 이스코 컴패니언 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 0 - 100% 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3; 4g 칼럼)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 녹였다. Et2O 중 2M HCl 과량을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물 (28 mg, 59% 수율)의 2HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00073
실시예 23
[트랜스-2-페닐시클로프로필][2-(4-피페리디닐)에틸]아민
Figure 112013095274555-pct00074
a) 1,1-디메틸에틸 4-(2-{[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}에틸)-1-피페리딘카르복실레이트
클로로포름 (5 mL) 중 [트랜스-2-페닐시클로프로필]아민 (668 mg, 5.02 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-(2-옥소에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (1.04 g, 4.58 mmol) 및 AcOH (1 μL, 0.017 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.03 g, 4.86 mmol)를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 THF-CHCl3 (2x50mL)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 이스코 컴패니언 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 0 - 100% 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3; 12g 칼럼)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 추가로 길슨 (C18 칼럼: 0.1 % 포름산 H2O/CH3CN, 95-5%) 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (222 mg, 13% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00075
b) [트랜스-2-페닐시클로프로필][2-(4-피페리디닐)에틸]아민
클로로포름 (50 mL)을 tert-부틸 4-(2-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (161 mg, 0.467 mmol)를 함유하는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. HCl / 1,4-디옥산 (1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 잔류물을 실리카 상에 직접 흡착시키고, 이스코 컴패니언 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 0 - 100% 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3; 4g 칼럼)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH (2 mL)에 녹였다. Et2O 중 2M HCl 과량을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물 (35 mg, 22% 수율)의 2HCl을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00076
실시예 24
[트랜스-2-페닐시클로프로필][1-(4-피페리디닐)에틸]아민
Figure 112013095274555-pct00077
a) 1,1-디메틸에틸 4-(1-{[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}에틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00078
클로로포름 (10 mL) 중 [트랜스-2-페닐시클로프로필]아민 (116 mg, 0.871 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-아세틸-1-피페리딘카르복실레이트 (110 mg, 0.484 mmol) 및 AcOH (1 μL, 0.017 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (196 mg, 0.925 mmol)를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 CHCl3 (2x50mL)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 이스코 컴패니언 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 0 - 100% 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3; 12g 칼럼)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 이것을 추가로 길슨 (C18 칼럼: 0.1 % 포름산 H2O/CH3CN, 95-5%) 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (67 mg, 22% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00079
b) [트랜스-2-페닐시클로프로필][1-(4-피페리디닐)에틸]아민
클로로포름 (5 mL)을 1,1-디메틸에틸 4-(1-{[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (67 mg, 0.194 mmol)를 함유하는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여 현탁액을 수득하였다. HCl / 1,4-디옥산 (1.5 mL, 6.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 완결된 후, 용매를 제거하고, MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 길슨 (C18 칼럼: 0.1 % 포름산 H2O/CH3CN, 95-5%) 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00080
실시예 25
N-(2-모르폴리닐메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00081
a) 1,1-디메틸에틸-2-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-4-모르폴린카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00082
클로로포름 (10 mL) 중 [트랜스-2-페닐시클로프로필]아민 (125 mg, 0.939 mmol), 1,1-디메틸에틸 2-포르밀-4-모르폴린카르복실레이트 (211 mg, 0.980 mmol) 및 AcOH (1 μL, 0.017 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (201 mg, 0.948 mmol)를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3 (2x50mL)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 이스코 컴패니언 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 0 - 80% 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3; 12g 칼럼)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00083
b) N-(2-모르폴리닐메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로판아민
클로로포름 (5 mL)을 1,1-디메틸에틸 2-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-4-모르폴린카르복실레이트 (330 mg, 0.993 mmol)를 함유하는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여 현탁액을 수득하였다. HCl / 1,4-디옥산 (6.20 mL, 24.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 THF-CHCl3 (2x50mL)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 이스코 컴패니언 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 0 - 100% 80:20:2 [CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3; 12g 칼럼) 에 의해 정제하였다. 화합물을 추가로 길슨 (C18 칼럼: 0.1 % 포름산 H2O/CH3CN, 95-5%) 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 호박색 오일로서 수득하였다:
Figure 112013095274555-pct00084
실시예 26
4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00085
아세토니트릴 (6 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (200 mg, 0.613 mmol, 실시예 11b) 및 4-(브로모메틸)벤조산 (198 mg, 0.919 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (254 mg, 1.838 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 조 오일을 10 % 아세트산 10 mL 및 에틸 아세테이트 10 mL와 혼합하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 배출하였다. 수성 층을 1 M Na2CO3으로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 10 mL로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오일을 EtOH 6 ml 및 1 M NaOH 3 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 이를 농축시켰다. 이어서, 용액을 물 2 ml와 에틸 아세테이트 5 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (2 → 10 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 각각의 분획에 1 M HCl 1 ml를 첨가하고, 분획을 증발 건조시켰다. 4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (50 mg, 0.118 mmol, 19.33 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00086
실시예 27
2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112013095274555-pct00087
단계 1.
tert-부틸 2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (200 mg, 0.613 mmol, 실시예 11b)의 용액에 탄산칼륨 (254 mg, 1.838 mmol)에 이어서 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (155 mg, 0.797 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 증발시켰다. 오일을 디옥산 2 mL 및 1 M NaOH 2 mL 중에 현탁시켰다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (5 → 30 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에 주입하였다. 분획을 수집하였다. 합한 분획을 NH4OH로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. tert-부틸 2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (55 mg, 0.152 mmol, 24.75 % 수율)를 무색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00088
단계 2.
2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트산
HCl - 1 M (5 ml, 165 mmol) 중 tert-부틸 2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (40 mg, 0.116 mmol)의 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 오일을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 2-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트산 (25 mg, 0.073 mmol, 63.0 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00089
실시예 28A
4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}벤조산
디 HCL 염
Figure 112013095274555-pct00090
실시예 28B
4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}벤조산
디 HCL 염
Figure 112013095274555-pct00091
메틸 4-[(3-포르밀-1-피롤리디닐)메틸]벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00092
tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.75 g, 23.84 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (15 mL, 195 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 아세토니트릴 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (6.55 g, 28.6 mmol) 및 탄산칼륨 (16.47 g, 119 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 디클로로메탄 (75 ml)을 첨가하고, 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0% → 100% EtOAc:Hex; 50g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하였다. 2.00g을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00093
메틸 4-{[3-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00094
메탄올 (50 mL) 중 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (300 mg, 2.252 mmol) 및 메틸 4-((3-포르밀피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (501 mg, 2.027 mmol)의 용액을 환류 하에 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (212 mg, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC 정제 (역상)를 제미니 NX 5u C18 110A, AXIA. 100x30.00mm 5 마이크로미터 칼럼을 사용하여 실행하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 실행 (0% AcCN/H2O, 0.1% 포름산 → 55 % ACN/H2O, 0.1% 포름산)을 이용하였다. 1N HCl 1ml를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 농축시켰다. 농축시키기 전에 분획의 LC/MS에 의하면 목적 에스테르만이 나타났다. 부분입체이성질체의 혼합물 300mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00095
부분입체이성질체의 분리를 위한 정제용 키랄 HPLC 방법:
키랄팩 AS-H, 5 마이크로미터
(30 mm x 250 mm)
240 nm UV
45 ml/분. 20℃
95:5:0.1 아세토니트릴:IPA:이소프로필아민 (등용매)
혼합물 (160 mg)을 몇 방울의 이소프로필아민을 포함하는 이동상 8 mL 중 혼합물에 용해시켰다. 각 실행당 약 40 mg을 4회 주입하였다. 2종의 부분입체이성질체의 깨끗한 기준선 분할이 관찰되었다.
4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}벤조산
디 HCL 염
Figure 112013095274555-pct00096
1N 수산화나트륨 (1 mL, 1.000 mmol)을 메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-((3-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (71 mg, 0.195 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 제미니 NX 5u C18 110A, AXIA 칼럼 (100x30.00mm 5 마이크로미터)을 사용하여 HPLC (역상)에 의해 정제하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 실행 (0% AcCN/H2O, 0.1% 포름산 → 25% ACN/H2O, 0.1% 포름산)을 이용하였다. 진한 HCl 1ml를 생성물을 함유하는 각각의 분획에 첨가하고, 분획을 농축시켰다. 디 HCl 염 44mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00097
4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}벤조산
디 HCL 염
Figure 112013095274555-pct00098
수산화나트륨 (1 mL, 0.195 mmol)을 메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-((3-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (71 mg, 0.195 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 주말에 걸쳐 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 제미니 NX 5u C18 110A, AXIA 칼럼 (100x30.00mm 5 마이크로미터)을 사용하여 HPLC 정제 (역상)를 실행하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 실행 (0% AcCN/H2O, 0.1% 포름산 → 25% ACN/H2O, 0.1% 포름산)을 이용하였다. 진한 HCl 1ml를 생성물을 함유하는 각각의 분획에 첨가하고, 분획을 농축시켰다. 디 HCl 염 42 mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00099
키랄 HPLC>99%ee
실시예 29
4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00100
단계 1.
tert-부틸 4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1 g, 3.13 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올 (0.361 g, 3.13 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (1.300 g, 9.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (50mL)와 1 M HCl (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층을 8 M NaOH를 사용하여 pH ~10으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. tert-부틸 4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (0.95 g, 2.99 mmol, 95 % 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00101
단계 2.
tert-부틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
-60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.408 mL, 4.67 mmol)의 용액에 디클로로메탄 15 mL 중 DMSO (0.508 mL, 7.15 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 5 mL 중 tert-부틸 4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (950 mg, 3.11 mmol)의 용액에 -60℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 - 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (2.168 mL, 15.55 mmol)을 첨가하고, 10분 후 물 10 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 층을 분리하였다. 수층의 pH를 1 M HCl을 사용하여 ~7로 조정한 다음, 디클로로메탄 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 칼럼 상에서 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (550 mg, 1.722 mmol, 55.4 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00102
단계 3.
tert-부틸 4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (6.7 g, 22.08 mmol)의 용액에 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (3.53 g, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (2.082 g, 33.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 50 mL를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 10 % 아세트산 (50 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 염수 50 mL를 천천히 첨가하였으며, 이 때 고체는 분쇄되었다. 고체를 여과하고, 이소프로판올 중에 현탁시켰다. 현탁액을 초음파처리하고, 여과하였다. tert-부틸 4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (5.8 g, 13.65 mmol, 61.8 % 수율)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00103
단계 4.
4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
HCL - 1 M (80 ml, 80 mmol) 중 tert-부틸 4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (5.8 g, 13.79 mmol)의 현탁액을 89℃ (내부 온도)로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙조에서 1시간 동안 유지한 다음, 여과하였다. 4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (3.8 g, 8.25 mmol, 59.8 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00104
실시예 30
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조산 2HCl
Figure 112013095274555-pct00105
에틸 4-{3-[4-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00106
메탄올 (25 mL) 중 에틸 4-(3-옥소프로필)벤조에이트 (1000 mg, 4.85 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올 (726 mg, 6.30 mmol)을 환류 하에 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (457 mg, 7.27 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (불순물을 제거하기 위해 0% → 100% EtOAc:Hex 이어서 0% → 20% MeOH:DCM; 50g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 800mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00107
에틸 4-[3-(4-포르밀-1-피페리디닐)프로필]벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00108
디클로로메탄 (150 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (2.66 mL, 30.4 mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. DMSO (3.29 mL, 46.3 mmol)를 적가하였다. 10분 후, 디클로로메탄 중에 용해시킨 에틸 4-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트 (4.88 g, 15.98 mmol)를 적가하였다. 15분 후, 트리에틸아민 (13.36 mL, 96 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하면서 드라이아이스/아세톤 조 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM을 회전증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 (0% → 100% EtOAc:Hex; 이어서 0% → 20% MeOH:EtOAC; 50g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 4.25g을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00109
에틸 4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00110
메탄올 (50 mL) 중 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (1.051 g, 7.89 mmol) 및 에틸 4-(3-(4-포르밀피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트 (1.9 g, 6.26 mmol)의 용액을 환류 하에 5분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.590 g, 9.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (불순물을 제거하기 위해 0% → 100% EtOAc:Hex; 이어서 생성물을 얻기 위해 0% → 20% MeOH:DCM; 50g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 1.18g을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00111
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조산 2HCl
Figure 112013095274555-pct00112
1M 수산화나트륨 (14.03 mL, 14.03 mmol)을 메탄올 (60 mL) 중 에틸 4-(3-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트 (1.18 g, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 제미니 NX 5u C18 110A, AXIA 칼럼, 100x30.00mm 5 마이크로미터를 사용하여 HPLC (역상)에 의해 정제하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 (0% AcCN/H2O, 0.1% TFA → 40% ACN/H2O, 0.1% TFA)를 실행하였다. 1N HCl 1ml를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 농축 건조시켰다. 디 HCl 염 800mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00113
실시예 31
트랜스-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00114
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (200 mg, 0.613 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (254 mg, 1.838 mmol)에 이어서 2-브로모프로판 (98 mg, 0.797 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 정제용 HPLC (5 → 40 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유))에 의해 정제하였다. 분획을 수집하였다. 용액을 1 M NaOH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오일을 EtOH 6 ml 및 1 M NaOH 3 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 이것을 농축시켰다. 이어서, 진한 용액을 물 2 ml와 EtOAc 5 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 아세토니트릴 3 mL 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl 0.5 mL를 첨가하였다. 디에틸에테르 3 mL를 첨가하고, 형성된 고체 생성물을 여과하였다. 트랜스-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (80 mg, 0.246 mmol, 40.1 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00115
실시예 32
트랜스-N-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00116
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 2-메톡시브로모에탄 (116 mg, 0.837 mmol)을 사용하여 트랜스-N-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (87 mg, 0.254 mmol, 39.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00117
실시예 33
트랜스-2-페닐-N-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00118
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 4-(브로모메틸)피리딘 (144 mg, 0.837 mmol)을 사용하여 트랜스-2-페닐-N-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민 (92 mg, 0.244 mmol, 37.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00119
실시예 34
트랜스-N-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00120
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (87 mg, 0.460 mmol)을 사용하여 트랜스-N-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (28 mg, 0.071 mmol, 23.15 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00121
실시예 35
1,1-비스(2-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드
Figure 112013095274555-pct00122
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (87 mg, 0.460 mmol)을 사용하여 1,1-비스(2-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드 (45 mg, 0.088 mmol, 28.8 % 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00123
실시예 36
트랜스-N-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00124
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (87 mg, 0.460 mmol)을 사용하여 트랜스-N-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (25 mg, 0.063 mmol, 20.67 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00125
실시예 37
1,1-비스(3-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드
Figure 112013095274555-pct00126
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (87 mg, 0.460 mmol)을 사용하여 1,1-비스(3-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드 (36 mg, 0.071 mmol, 23.06 % 수율)룰 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00127
실시예 38
트랜스-N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00128
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (60.8 mg, 0.322 mmol)을 사용하여 트랜스-N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (53 mg, 0.134 mmol, 43.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00129
실시예 39
1,1-비스(4-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드
Figure 112013095274555-pct00130
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (60.8 mg, 0.322 mmol)을 1,1-비스(4-플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 클로라이드 (28 mg, 0.055 mmol, 17.93 % 수율) (36 mg, 0.071 mmol, 23.06 % 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00131
실시예 40
트랜스-N-((1-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00132
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (57.7 mg, 0.279 mmol)을 사용하여 트랜스-N-((1-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (50 mg, 0.121 mmol, 56.4 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00133
실시예 41
1,1-비스(2,4-디플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 브로마이드
Figure 112013095274555-pct00134
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (57.7 mg, 0.279 mmol)을 사용하여 1,1-비스(2,4-디플루오로벤질)-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 브로마이드 (20 mg, 0.034 mmol, 15.72 % 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00135
실시예 42
에틸 4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00136
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (73.7 mg, 0.322 mmol)를 사용하여 에틸 4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (25 mg, 0.055 mmol, 18.07 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00137
실시예 43
트랜스-N-((1-(4-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00138
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠 (80 mg, 0.322 mmol)을 사용하여 트랜스-N-((1-(4-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (65 mg, 0.155 mmol, 50.6 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00139
실시예 44
1-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-올
Figure 112013095274555-pct00140
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-브로모부탄-2-올 (42.7 mg, 0.279 mmol)을 사용하여 1-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-올 (42 mg, 0.118 mmol, 54.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00141
실시예 45
2-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴
Figure 112013095274555-pct00142
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (54.7 mg, 0.279 mmol)을 사용하여 2-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (56 mg, 0.127 mmol, 59.3 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00143
실시예 46
트랜스-2-페닐-N-((1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00144
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (66.7 mg, 0.279 mmol)을 사용하여 트랜스-2-페닐-N-((1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민 (45 mg, 0.088 mmol, 40.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00145
실시예 47
트랜스-N-((1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00146
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸 (49.1 mg, 0.279 mmol)을 사용하여 트랜스-N-((1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (35 mg, 0.083 mmol, 38.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00147
실시예 48
트랜스-N-((1-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00148
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (72.8 mg, 0.279 mmol)를 트랜스-N-((1-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (15 mg, 0.035 mmol, 16.42 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00149
실시예 49
트랜스-N-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00150
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 브로모에탄 (30.4 mg, 0.279 mmol)을 사용하여 트랜스-N-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (56 mg, 0.161 mmol, 74.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00151
실시예 50
디에틸 (3-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)포스포네이트
Figure 112013095274555-pct00152
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 디에틸 (3-브로모프로필)포스포네이트 (175 mg, 0.674 mmol)를 사용하여 디에틸 (3-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)포스포네이트 (45 mg, 0.084 mmol, 13.73 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00153
실시예 51
디에틸 ((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)포스포네이트
Figure 112013095274555-pct00154
실시예 31에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 디에틸 디에틸 (아이오도메틸)포스포네이트 (78 mg, 0.279 mmol)를 사용하여 디에틸 ((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)포스포네이트 (23 mg, 0.048 mmol, 22.47 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00155
실시예 52
3-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산
Figure 112013095274555-pct00156
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (300 mg, 0.919 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (381 mg, 2.76 mmol)에 이어서 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (211 mg, 1.011 mmol)를 첨가하고, 밀봉 튜브에서 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 생성된 오일을 EtOH 2 ml 및 1 M NaOH 2 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용액을 정제용 HPLC (2 → 10 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에 주입하였다. 분획을 수집하였다. 각각의 분획에 6 M HCl 0.1 ml를 첨가하고, 분획을 증발 건조시켰다. 증발 동안 t-부틸의 탈보호에 의해 산이 형성되었다. 3-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산 (140 mg, 0.354 mmol, 38.5 % 수율)을 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00157
실시예 53
4-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부탄산
Figure 112013095274555-pct00158
실시예 52에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (226 mg, 1.011 mmol)를 사용하여 4-(4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부탄산 (125 mg, 0.305 mmol, 33.2 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00159
실시예 54
N-(4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00160
메탄올 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (100 mg, 0.306 mmol)의 용액에 N-(4-포르밀페닐)아세트아미드 (50.0 mg, 0.306 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (38.5 mg, 0.613 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5 → 40 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에 주입하였다. 분획을 수집하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 EtOH 6 ml 및 1 M NaOH 3 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 이를 농축시켰다. 이어서, 용액을 물 2 ml와 EtOAc 5 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 건조될 때까지 아세토니트릴 3 mL 중에 용해시켰다. 4 M HCl/디옥산 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. N-(4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드 (28 mg, 0.059 mmol, 19.27 % 수율)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00161
실시예 55
4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
Figure 112013095274555-pct00162
실시예 54에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-4-카르브알데히드 (49.6 mg, 0.306 mmol)를 사용하여 4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (28 mg, 0.059 mmol, 19.32 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00163
실시예 56
5-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
Figure 112013095274555-pct00164
실시예 54에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-카르브알데히드 (49.6 mg, 0.306 mmol)를 사용하여 5-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (35 mg, 0.074 mmol, 24.16 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00165
실시예 57
(4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)보론산
Figure 112013095274555-pct00166
실시예 54에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 (4-포르밀페닐)보론산 (45.9 mg, 0.306 mmol)을 사용하여 (4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)보론산 (55 mg, 0.120 mmol, 39.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00167
실시예 58
2-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00168
실시예 54에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 2-포르밀벤조산 (66.2 mg, 0.441 mmol)을 사용하여 2-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (52 mg, 0.113 mmol, 30.7 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00169
실시예 59
3-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00170
실시예 54에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 3-포르밀벤조산 (66.2 mg, 0.441 mmol)을 사용하여 3-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (35 mg, 0.076 mmol, 20.67 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00171
실시예 60
4-((4-(((트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00172
메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (250 mg, 0.824 mmol)의 용액에 트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필아민 (210 mg, 0.989 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (78 mg, 1.236 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 50 mL를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 10 % 아세트산 (50 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 염수 50 mL를 첨가하고, 형성된 고체를 여과하였다. 고체를 1 M HCl 중에서 30분 동안 환류한 다음, 0℃로 냉각시키고, 1시간 후에 고체를 여과하였다. 4-((4-(((트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (120 mg, 0.221 mmol, 26.8 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00173
실시예 61
4-((4-(((트랜스-2-(4-클로로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00174
실시예 60에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 트랜스-2-(4-클로로페닐)시클로프로필아민 (172 mg, 1.028 mmol)을 사용하여 4-((4-(((트랜스-2-(4-클로로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (120 mg, 0.242 mmol, 28.2 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00175
실시예 62
4-((4-(((트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00176
실시예 60에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필아민 (160 mg, 0.791 mmol)을 사용하여 4-((4-(((트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (70 mg, 0.131 mmol, 19.93 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00177
실시예 63
4-((4-(((트랜스-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00178
실시예 60에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 트랜스-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필아민 (223 mg, 1.107 mmol)을 사용하여 4-((4-(((트랜스-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (62 mg, 0.117 mmol, 12.63 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00179
실시예 64
4-((4-(((트랜스-2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00180
실시예 60에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 트랜스-2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필아민 (199 mg, 1.028 mmol)을 사용하여 4-((4-(((트랜스-2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (110 mg, 0.210 mmol, 24.51 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00181
실시예 65
4-((4-(((트랜스-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00182
실시예 60에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 N-(4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐)아세트아미드 (JACS 2010, 132, 6827) (Boc 보호된 물질 115 mg, 0.396 mmol, 탈보호 후에 사용됨)를 사용하여 4-((4-(((트랜스-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (30 mg, 0.058 mmol, 14.57 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00183
실시예 66
4-((4-(((트랜스-2-(4-벤즈아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00184
실시예 60에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 N-(4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐)벤즈아미드 (JACS 2010, 132, 6827) (Boc 보호된 물질 139 mg, 0.396 mmol, 탈보호 후에 사용됨)를 사용하여 4-((4-(((트랜스-2-(4-벤즈아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (18 mg, 0.031 mmol, 9.32 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00185
실시예 67
1,1-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 아이오다이드
Figure 112013095274555-pct00186
아세토니트릴 (5 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (100 mg, 0.306 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (242 mg, 1.226 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (0.077 mL, 1.226 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다.
생성된 오일을 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:물, 0.1 % 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 에탄올 2 mL 중에 용해시키고, 1 M NaOH 1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 모액을 증발시켰다. 1,1-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-이움 아이오다이드 (28 mg, 0.065 mmol, 21.29 % 수율)를 무색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00187
실시예 68
트랜스-2-페닐-N-((1-페닐피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00188
톨루엔 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (200 mg, 0.429 mmol)의 용액에 브로모벤젠 (0.045 mL, 0.429 mmol)에 이어서 나트륨 tert-부톡시드 (82 mg, 0.858 mmol), Pd2(dba)3 (7.86 mg, 8.58 μmol) 및 Q_Phos (12.18 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉가능한 튜브에서 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 정제용 HPLC (5 → 40 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유))에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 증발시켰다. 단리된 오일을 EtOH 6 ml 및 1 M NaOH 3 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 이어서, 생성된 용액을 물 2 ml와 EtOAc 5 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 아세토니트릴 3 mL 중에 용해시켰다. 4 M HCl/디옥산 0.5 mL를 첨가하였다. 5분 후, 디에틸 에테르 10 mL를 적가하였다. 백색 고체를 여과하였다. 트랜스-2-페닐-N-((1-페닐피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판아민 (20 mg, 0.050 mmol, 11.68 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00189
실시예 69
에틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00190
클로로포름 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (170 mg, 0.521 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.145 mL, 1.042 mmol)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 (0.055 mL, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 증발 건조시켰다. 오일을 에탄올 3 mL와 1 M NaOH 3 M 사이에 분배하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 10 mL에 이어서 염수 4 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 10 % AcCN:Et2O 5 mL 중에 용해시키고, 4 M HCl/디옥산 0.5 mL를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 이를 여과하였다. 에틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.336 mmol, 64.6 % 수율)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00191
실시예 70
트랜스-4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥산카르복실산
Figure 112013095274555-pct00192
메탄올 (20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (250 mg, 0.766 mmol)의 용액에 트랜스-메틸 4-포르밀시클로헥산카르복실레이트 (130 mg, 0.766 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (96 mg, 1.532 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (10 → 60 % AcCN:물 (개질제로서 0.1 % 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 메탄올 10 ml 중에 용해시키고, 1 M NaOH 5 mL를 조금씩 첨가하였다. 보호된 생성물이 LC-MS에 의해 가시적이지 않을 때까지 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC (2 → 20 % AcCN:물 (개질제로서 0.1 % 포름산 함유) 상에 주입하였다. 분획을 합하고, 6 M HCl (12 mL)을 첨가하고, 증발시켰다. 트랜스-4-((4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥산카르복실산 (50 mg, 0.107 mmol, 13.98 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00193
실시예 71
3-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산
Figure 112013095274555-pct00194
메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 3-(4-포르밀피페리딘-1-일)프로파노에이트 (2.3 g, 9.53 mmol)의 용액에 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (1.523 g, 11.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (0.898 g, 14.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 반응물을 농축시켰다. 디클로로메탄 50 mL를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 50 mL의 10 % 아세트산, 염수로 1 x 추출하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하고, 형성된 고체를 여과하였다.
고체를 1 M HCl 중에 현탁시키고, 10분 동안 환류 하에 가열하고, 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과하였다. 3-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산 (500 mg, 1.319 mmol, 13.84 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00195
실시예 72
트랜스-N,N-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산아민
Figure 112013095274555-pct00196
단계 1
1,1-디메틸에틸 [트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)시클로헥실]카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (DCE) (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (트랜스-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트 (500 mg, 2.200 mmol) 및 아세트산 (0.151 mL, 2.64 mmol)의 용액에 트랜스-2-페닐시클로프로필]아민 (448 mg, 2.64 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1399 mg, 6.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 물 (10 mL)에 이어서 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 형성된 고체를 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 1,1-디메틸에틸 [트랜스-4-({[트랜스-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)시클로헥실]카르바메이트 (400 mg, 1.103 mmol, 50.1 % 수율)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00197
단계 2
N-((트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드
클로로포름 (15 ml) 중 tert-부틸 (트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (400 mg, 1.161 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.486 ml, 3.48 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.180 ml, 1.277 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1 M Na2CO3 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 20mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 클로로포름 10 mL 중에 용해시키고, TFA 5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 1 M Na2CO3 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 DCM 20 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. N-((트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (310 mg, 0.911 mmol, 78 % 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00198
단계 3
트랜스-N,N-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산아민
테트라히드로푸란 (THF) (4 mL) 중 N-((트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (100 mg, 0.294 mmol)의 현탁액에 포름알데히드 (0.044 mL, 0.588 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (187 mg, 0.881 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 오일을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시켰다. 유기 층을 1 M Na2CO3으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 정제용 HPLC (5 → 40 % AcCN:물 (개질제로서 0.1 % 포름산 함유))에 의해를 정제하였다. 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 EtOH 6 ml 및 1 M NaOH 3 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 이어서, 생성된 용액을 물 2 ml와 EtOAc 5 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 아세토니트릴 2 ml 중에 용해시키고, 4 M HCl/디옥산 0.5 mL를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 5 mL를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 트랜스-N,N-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산아민 (28 mg, 0.086 mmol, 29.3 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00199
실시예 73
N-(트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00200
실시예 72 단계 3에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 아세틸 클로라이드 (0.025 mL, 0.353 mmol)를 사용하여 N-(트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아세트아미드 (52 mg, 0.153 mmol, 52.1 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00201
실시예 74
N-(트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112013095274555-pct00202
실시예 72 단계 3에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 벤조일 클로라이드 (0.041 mL, 0.353 mmol)를 사용하여 N-(트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)벤즈아미드 (20 mg, 0.049 mmol, 27.2 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00203
실시예 75
4-(((트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아미노)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00204
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 N-((트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (100 mg, 0.294 mmol)의 용액에 4-포르밀벤조산 (48.5 mg, 0.323 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (187 mg, 0.881 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 1 mL 및 메탄올 2 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5 → 40 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에 주입하였다. 분획을 수집하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 EtOH 6 ml 및 1 M NaOH 3 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 이것을 증발시켰다. 수득된 생성물을 정제용 HPLC (2 → 20 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에 주입하였다. 분획을 수집하고, 증발시켰다. 1 M HCl 1 mL를 각각의 분획에 첨가하고, 생성물을 증발시켰다. 4-(((트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아미노)메틸)벤조산 (60 mg, 0.151 mmol, 51.3 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00205
실시예 76
4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘
Figure 112013095274555-pct00206
아세토니트릴 (2 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.5 ml) 중 tert-부틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.303 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (125 mg, 0.908 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (0.038 ml, 0.605 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 오일을 정제용 HPLC (5 → 70 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 수집하였다. 용액을 NH4OH로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 오일을 디옥산 2 mL 및 HCl 1 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열한 다음, 증발 건조시켰다. 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘 (12 mg, 0.041 mmol, 13.41 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00207
실시예 77
트랜스-N-메틸-2-페닐-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00208
실시예 78에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 4-(2-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.247 mmol)를 사용하여 트랜스-N-메틸-2-페닐-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민 (45 mg, 0.129 mmol, 52.3 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00209
실시예 78
트랜스-N-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00210
테트라히드로푸란 (THF) (4 mL) 중 tert-부틸 4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.257 mmol)의 현탁액에 물 중 포름알데히드 - 37 % (0.038 mL, 0.514 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (109 mg, 0.514 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 오일을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시켰다. 유기 층을 1 M Na2CO3으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.
이어서, 생성된 오일을 디옥산 2 mL 및 1 M HCl 1 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열한 다음, 이것을 증발시켰다. 황색 오일을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시켰다. 유기 층을 1 M Na2CO3으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 테트라히드로푸란 (THF) (4 mL) 중에 용해시키고, 물 중 및 포름알데히드 - 37 % (0.038 mL, 0.514 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (109 mg, 0.514 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 오일을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시켰다. 유기 층을 1 M Na2CO3으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 정제용 HPLC (2 → 10 % AcCN:물 (개질제로서 0.1 % 포름산 함유)) 상에서 정제하였다. 분획을 합하고, 증발시켰다. 트랜스-N-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (18 mg, 0.056 mmol, 21.84 % 수율)을 황색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00211
실시예 79
트랜스-N-(1-시클로헥실에틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00212
1,2-디클로로에탄 (DCE) (40 mL) 및 아세트산 (0.052 mL, 0.901 mmol) 중 1-시클로헥실에타논 (95 mg, 0.751 mmol)의 용액에 [(트랜스)-2-페닐시클로프로필]아민 (100 mg, 0.751 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (477 mg, 2.252 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 물 (20 mL)에 이어서 디클로로메탄 (40 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체를 디에틸에테르 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 트랜스-N-(1-시클로헥실에틸)-2-페닐시클로프로판아민 (48 mg, 0.187 mmol, 24.95 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00213
실시예 80
트랜스-메틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00214
메탄올 (10 mL) 중 트랜스-2-페닐시클로프로판아민 (80 mg, 0.601 mmol)의 용액에 트랜스-메틸 4-포르밀시클로헥산카르복실레이트 (102 mg, 0.601 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 2분 동안 가열하였다. 실온으로 다시 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (75 mg, 1.201 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 정제용 HPLC (10 → 60 % AcCN:물 (개질제로서 0.1 % 포름산 함유)) 상에서 정제하였다. 6 M HCl 0.5 mL를 각각의 분획에 첨가하고, 생성물을 증발시켰다. 트랜스-메틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (95 mg, 0.250 mmol, 41.7 % 수율)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00215
실시예 81
트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산
Figure 112013095274555-pct00216
트랜스-메틸 4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (80 mg, 0.278 mmol)를 실온에서 메탄올 (3 mL) 및 수산화나트륨 (3 ml, 3.00 mmol)의 혼합물 중에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC (5 → 50 % AcCN:H2O (0.1 % 포름산 개질제 함유))에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 6 M HCl 0.5 mL를 각각의 분획에 첨가하고, 생성물을 증발시켰다. 트랜스-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산 (30 mg, 0.082 mmol, 29.6 % 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00217
실시예 82
트랜스-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산
Figure 112013095274555-pct00218
실시예 81에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (타르테이트 염 200 mg, 0.706 mmol, 사용 전에 유리 염기화됨)을 사용하여 트랜스-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산 (82 mg, 0.251 mmol, 35.6 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00219
실시예 83
4-(((트랜스-2-(4-벤즈아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산
Figure 112013095274555-pct00220
실시예 81에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 N-(4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐)벤즈아미드 (Boc 보호된 물질 400 mg, 1.135 mmol, 탈보호 후에 사용됨)를 사용하여 4-(((트랜스-2-(4-벤즈아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산 (25 mg, 0.058 mmol, 5.14 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00221
실시예 84
4-(((트랜스-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산
Figure 112013095274555-pct00222
실시예 81에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 N-(4-((트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐)아세트아미드 (JACS 2010, 132, 6827) (Boc 보호된 물질 102 mg, 0.353 mmol, 탈보호 후에 사용됨)를 사용하여 4-(((트랜스-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산카르복실산 (30 mg, 0.074 mmol, 20.88 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00223
실시예 85
트랜스-2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)시클로프로판아민, 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00224
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물 중 트랜스-2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (문헌 [Biochemistry 2010, 49(30), 6494]) (500 mg, 2.76 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (588 mg, 2.76 mmol)를 첨가하고, 3분 동안 교반한 다음, Na(OAc)3BH (1.75 g, 8.28 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (2x50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 DCM 중 2% MeOH로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(((트랜스)-2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 25% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. LCMS (ES) m/e 379.45 (M+H)+.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(((트랜스)-2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.529 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (30 mL)을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL), EtOAc (20 mL)로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜 (트랜스)-2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (130 mg, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00225
적절하게 치환된 페닐 시클로프로필 아민 (문헌 [Biochemistry 2010, 49(30), 6494])으로부터 출발하여 실시예 85와 유사한 방법으로 하기 실시예를 합성하였다.
Figure 112013095274555-pct00226
실시예 89
N-(4-((트랜스)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)시클로프로필)페닐)아세트아미드, 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00227
단계 1
tert-부틸 ((트랜스)-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)카르바메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-2-(4-아미노페닐)시클로프로필)카르바메이트 (1 g, 4.03 mmol)의 냉각된 용액에 TEA (0.842 mL, 6.04 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.315 mL, 4.43 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 화합물을 DCM 중 2% MeOH 중에 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((트랜스)-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)카르바메이트 (900 mg, 77 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00228
단계 2
N-(4-((트랜스)-2-아미노시클로프로필)페닐)아세트아미드
tert-부틸 ((트랜스)-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)카르바메이트, 단계 1 (900 mg, 3.10 mmol)에 1,4-디옥산 중 4M HCl (3.444 mL, 13.78 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 N-(4-((트랜스)-2-아미노시클로프로필)페닐)아세트아미드, 히드로클로라이드 (700 mg, 99% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00229
단계 3
tert-부틸 4-((((트랜스)-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중 N-(4-((트랜스)-2-아미노시클로프로필)페닐)아세트아미드, 히드로클로라이드 (150 mg, 0.662 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (141 mg, 0.662 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, Na(OAc)3BH (210 mg, 0.992 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 부었다. 분리된 유기 층을 물 (20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 화합물을 DCM 중 4% MeOH 중에 용리시켜 tert-부틸 4-((((트랜스)-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.387 mmol, 58.5% 수율)를 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00230
단계 4
N-(4-((트랜스)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)시클로프로필)페닐)아세트아미드, 히드로클로라이드
1,4-디옥산 중 tert-부틸 4-((((트랜스)-2-(4-아세트아미도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.335 mmol)에 1,4-디옥산 중 4M HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (10 mL), 디에틸 에테르 (10 mL) 및 n-펜탄 (20 mL)으로 연화처리하고, 고진공하에 건조시켜 N-(4-((트랜스)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)시클로프로필)페닐)아세트아미드, HCl 염 (100 mg, 92 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00231
적절하게 치환된 페닐 시클로프로필 아민으로부터 출발하여 실시예 89와 유사한 방법으로 하기 실시예를 합성하였다.
Figure 112013095274555-pct00232
실시예 93
(트랜스)-N-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00233
단계 1
2,2,2-트리플루오로-N-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드
DCM (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드, TFA 염 (300 mg, 0.92 mmol)의 용액에 TEA (0.385 mL, 2.76 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, MsCl (0.106 mL, 1.38 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (2x25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 35 % 에틸 아세테이트/석유-에테르를 포함하는 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 정제하고, 목적 생성물 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (150 mg, 40.4 %)를 무색 오일로서 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00234
단계 2
(트랜스)-N-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민
MeOH (6 mL) 및 H2O (4 mL)의 혼합물 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 KOH (62 mg, 1.11 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 50% HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (트랜스)-N-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민 (57 mg, 51.8%)을 무색 점착성 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00235
적절한 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트를 사용하는 실시예 89와 유사한 방법 또는 우레아를 합성하는 다른 방법을 이용하여 하기 실시예를 합성하였다.
Figure 112013095274555-pct00236
Figure 112013095274555-pct00237
Figure 112013095274555-pct00238
실시예 102
(트랜스)-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-페닐시클로프로판아민, 2HCl
Figure 112013095274555-pct00239
단계 1
tert-부틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (50 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 7.26 mmol)의 교반 용액에 TEA (3.03 mL, 21.77 mmol)에 이어서 TFAA (1.538 mL, 10.89 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (3x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하여 석유-에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 42.2% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00240
단계 2
2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 4.09 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염 (1.5 g, 71.8% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00241
단계 3
2,2,2-트리플루오로-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드
메탄올 (25 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염 (300 mg, 0.881 mmol)의 교반 용액에 촉매량의 아세트산 (0.505 μL, 8.81 μmol)을 첨가하였다. 10분 후, 포름알데히드 (1.214 mL, 17.63 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (560 mg, 2.64 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시키고, 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (200 mg, 64.0 % 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00242
단계 4
(트랜스)-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-페닐시클로프로판아민, 2HCl
메탄올 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드, 6 (200 mg, 0.564 mmol)의 교반 용액에 KOH (31.7 mg, 0.564 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, pH를 2N HCl (15 mL)을 사용하여 ~1-2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층 pH를 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 사용하여 ~8-9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (유리 염기) 황색 검 100 mg을 수득하였다. 화합물은 충분히 양호하지 못하여, 이를 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl을 사용하여 그의 상응하는 HCl 염으로 전환시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5x10 mL)로 세척하고, 건조시켜 (트랜스)-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-페닐시클로프로판아민, 2HCl (50 mg, 25.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00243
실시예 103
(트랜스)-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00244
단계 1
에틸 2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트
DMF (40 mL) 중 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트, 히드로클로라이드 (2.0 g, 9.63 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (3.99 g, 28.9 mmol)에 이어서 2-브로모피리딘 (1.521 g, 9.63 mmol)을 첨가하고, 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 실리카 겔을 사용하여 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (600 mg, 19.86% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00245
단계 2
2-(4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트알데히드
톨루엔 (20 mL) 중 에틸 2-(4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (600 mg, 2.416 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (3.62 mL, 3.62 mmol, 톨루엔 중 1M)를 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (0.5 mL)로 켄칭한 다음, 염수 (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트알데히드 (400 mg, 77% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00246
단계 3
(트랜스)-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트알데히드, 8 (500 mg, 2.448 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.420 mL, 7.34 mmol)에 이어서 (트랜스)-2-페닐시클로프로판아민, 히드로클로라이드 (623 mg, 3.67 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1556 mg, 7.34 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하여 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 정제하여 에틸 (트랜스)-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민 (400 mg, 38.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 단리된 화합물 순도가 낮았기 때문에, 정제 목적을 위해 상응하는 Boc-유도체로 전환시켰다.
Figure 112013095274555-pct00247
단계 4
tert-부틸 ((트랜스)-2-페닐시클로프로필)(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트
트리에틸 아민 (0.520 mL, 3.73 mmol)을 0℃에서 DCM (10 mL) 중 (트랜스)-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민 (400 mg, 1.244 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.318 ml, 1.369 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 (3x20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 실리카 겔을 사용하여 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 정제하여 tert-부틸 tert-부틸 ((트랜스)-2-페닐시클로프로필)(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 (400 mg, 76 % 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00248
단계 5
(트랜스)-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민, 히드로클로라이드
에테르-HCl (4 mL, 16.00 mmol)을 tert-부틸 ((트랜스)-2-페닐시클로프로필)(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트, 9 (350 mg, 0.830 mmol)에 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 건조시키고, 잔류물을 에테르 (2x25 mL) 및 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 (트랜스)-2-페닐-N-(2-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸)시클로프로판아민, 히드로클로라이드 (230 mg, 76% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00249
실시예 104
6-(4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-일)니코틴산, 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00250
단계 1
메틸 6-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-일)니코티네이트
메틸 6-브로모니코티네이트, 13 (0.476 g, 2.206 mmol) 및 CsF (2.68 g, 17.64 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 내 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)아세트아미드, 트리플루오로아세테이트 (1 g, 2.206 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 CEM 디스커버(CEM Discover)에서 100℃로 45분 동안 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x30 mL), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하여 석유-에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 정제하여 메틸 6-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-일)니코티네이트 (500 mg, 27.3% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00251
단계 2
6-(4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-일)니코틴산, 히드로클로라이드
KOH (236 mg, 4.21 mmol)를 메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 메틸 6-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-일)니코티네이트 (400 mg, 0.841 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 3N HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2x25 mL), 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 150 mg 생성물을 수득하였으며, 이를 다시 정제용-HPLC에 의해 정제하였다. 수득한 생성물을 15분 동안 에테르-HCl (5 mL)로 다시 처리하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 건조시켜 6-(4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-일)니코틴산, 히드로클로라이드 (31 mg, 0.075 mmol, 8.92% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00252
실시예 102, 103 및 104와 유사한 방법 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예를 합성하였다.
Figure 112013095274555-pct00253
Figure 112013095274555-pct00254
실시예 112
3-시아노-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산, 디히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00255
단계 1
메틸 3-시아노-4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
DMF (25 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염 (1 g, 2.271 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)-3-시아노벤조에이트의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (0.941 g, 6.81 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x60 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물 (1.8 g)을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 60-120 실리카 겔을 사용하여 0-25% EtOAc:석유-에테르로 용리시키면서 정제하고, 메틸 3-시아노-4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트, 13 (1.2 g, 73.0 % 수율)을 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00256
단계 2
칼륨 3-시아노-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
메탄올 (15 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 메틸 3-시아노-4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (1.2 g, 2.402 mmol)의 교반 용액에 실온에서 KOH (0.404 g, 7.21 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (조) 칼륨 3-시아노-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (1 g, 107 % 수율)를 수득하였다. 이를 후속 단계에 그 자체로 사용하였다.
정제를 용이하게 하기 위해 이 화합물을 그의 Boc 유도체로 전환시켰다.
단계 3
4-((4-(((tert-부톡시카르보닐)((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-시아노벤조산
THF (20 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중 칼륨 3-시아노-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (1 g, 2.57 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Na2CO3 (0.680 g, 6.42 mmol), Boc-무수물 (0.715 mL, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, pH (~6)를 시트르산 용액 (수성)을 사용하여 조정한 다음, EtOAc (3x70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물 (1.2 g)을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 4-((4-(((tert-부톡시카르보닐)((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-시아노벤조산 (400 mg, 0.812 mmol, 31.6 % 수율)을 단리시켰다.
Figure 112013095274555-pct00257
단계 4
3-시아노-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산, 디히드로클로라이드
DCM (5 mL) 중 4-((4-(((tert-부톡시카르보닐)((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-시아노벤조산 (400 mg, 0.817 mmol)의 교반 용액에 디에틸 에테르 중 HCl (5 mL, 0.817 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (2x10 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 3-시아노-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산, 디히드로클로라이드 (250 mg, 0.538 mmol, 65.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00258
적절한 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 112와 유사한 방식으로 하기 실시예를 합성하였다.
Figure 112013095274555-pct00259
실시예 30
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조산 2HCl
Figure 112013095274555-pct00260
및
실시예 118
4-(3-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00261
단계 1
에틸 4-{3-[4-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00262
메탄올 (25 mL) 중 에틸 4-(3-옥소프로필)벤조에이트 (1000 mg, 4.85 mmol) 및 피페리딘-4-일 메탄올 (726 mg, 6.30 mmol)을 환류 하에 5분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (457 mg, 7.27 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 (불순물을 제거하기 위해 0% → 100% EtOAc:Hex 이어서 0% → 20% MeOH:DCM; 50g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 800mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00263
단계 2
에틸 4-[3-(4-포르밀-1-피페리디닐)프로필]벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00264
디클로로메탄 (150 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (2.66 mL, 30.4 mmol)의 용액을 드라이아이스 아세톤 조에서 냉각시켰다. DMSO (3.29 mL, 46.3 mmol)를 적가하였다. 10분 후, DCM 중에 용해된 에틸 4-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트 (4.88 g, 15.98 mmol)를 적가하였다. 15분 후, 트리에틸아민 (13.36 mL, 96 mmol)을 적가하였다. 2시간에 걸쳐 실온으로 점차적으로 가온하며 드라이아이스 아세톤 조에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM을 회전증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 (0% → 100% EtOAc:Hex; 이어서 0% → 20% MeOH:EtOAC; 50g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 4.25g을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00265
단계 3
에틸 4-(3-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트
및
에틸 4-(3-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트
메탄올 (50 mL) 중 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (1.051 g, 7.89 mmol), 에틸 4-(3-(4-포르밀피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트 (1.9 g, 6.26 mmol)를 환류 하에 5분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.590 g, 9.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM을 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 (에틸 4-(3-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트를 얻기 위해 0% → 100% EtOAc:Hex; 이어서 에틸 4-(3-(4-((((1R,2S)-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트를 얻기 위해 0% → 20% MeOH:DCM; 50g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하였다. 1.18g의 에틸 4-(3-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트를 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00266
470mg의 에틸 4-(3-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트를 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00267
단계 4
실시예 30
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조산 2HCl
Figure 112013095274555-pct00268
1M 수산화나트륨 (14.03 mL, 14.03 mmol)을 메탄올 (60 mL) 중 에틸 4-(3-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트 (1.18 g, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 7시간 동안 교반되도록 하였다. 농축시키고, HPLC 정제 (역상)를 실행하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 실행 (0% AcCN/H2O, 0.1% TFA → 40% ACN/H2O, 0.1% TFA)을 이용하였다. 1N HCl를 분획에 첨가하고, 농축 건조시켰다. 800mg의 디 HCl 염을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00269
단계 5
실시예 118
4-(3-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산, 2 히드로클로라이드
1N 수산화나트륨 (1 mL, 1.000 mmol)을 에틸 4-(3-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트 (230 mg, 0.516 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 1N 수산화나트륨 (1 mL, 1.000 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 농축시키고, HPLC 정제 (역상)를 실행하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 실행 (0% AcCN/H2O, 0.1% TFA → 40% ACN/H2O, 0.1% TFA)을 이용하였다. 1N HCl 1ml를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 제네바크(Genevac)를 사용하여 농축 건조시켰다. 80mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00270
적절한 치환된 피페리딘을 사용하여 실시예 120 및 121과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 119
4-{3-[4-({[(트랜스))-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조산 2HCl
Figure 112013095274555-pct00271
실시예 120과 유사한 절차에 따라 트랜스-페닐시클로프로필 아민을 사용하여 4-{3-[4-({[(트랜스))-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-1-피페리디닐]프로필}벤조산 2HCl을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00272
실시예 120
4-(4-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부틸)벤조산, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00273
실시예 120과 유사한 절차에 따라 1R,2S-페닐시클로프로필 아민 및 에틸 4-(4-옥소부틸)벤조에이트를 사용하여 4-(4-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부틸)벤조산, 2 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00274
실시예 121
4-(4-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부틸)벤조산, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00275
실시예 120과 유사한 절차에 따라 1R,2S-페닐시클로프로필 아민 및 에틸 4-(4-옥소부틸)벤조에이트를 사용하여 4-(4-(4-(시아노(((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부틸)벤조산, 2 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00276
실시예 122
4-(2-(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00277
실시예 130과 유사한 절차에 따라 트랜스-페닐시클로프로필 아민 및 메틸 4-(4-옥소에틸)벤조에이트를 사용하여 4-(2-(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤조산을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00278
실시예 123
4-(2-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00279
실시예 30과 유사한 절차에 따라 1R,2S-페닐시클로프로필 아민 및 메틸 4-(4-옥소에틸)벤조에이트를 사용하여 4-(2-(4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤조산을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00280
실시예 124
6-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-나프토산, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00281
실시예 30과 유사한 절차에 따라 트랜스-페닐시클로프로필 아민 및 메틸 6-포르밀-2-나프토에이트를 사용하여 6-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-나프토산, 2 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00282
실시예 125
6-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-나프토산, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00283
실시예 30과 유사한 절차에 따라 1R,2S-페닐시클로프로필 아민 및 메틸 6-포르밀-2-나프토에이트를 사용하여 6-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-나프토산, 2 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00284
실시예 126
(트랜스)-N-((1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00285
메탄올 (50 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (150 mg, 0.460 mmol), 4-(1H-테트라졸-5-일)벤즈알데히드 (61.6 mg, 0.354 mmol), 아세트산 (10 μL, 0.175 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (33.3 mg, 0.530 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 15mg의 4-(1H-테트라졸-5-일)벤즈알데히드를 첨가하는 것에 이어서 10분 후에 나트륨 시아노보로히드라이드 10mg을 첨가하였다. 2시간 동안 교반되도록 하였다. 회전증발기 상에서 농축시켜 약 5ml 액체가 남도록 하였다. 1N NaOH 1ml를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 회전증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 HPLC 정제 (역상)에 의해 정제하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 실행 (0% AcCN/H2O, 0.1% 포름산 → 40% ACN/H2O, 0.1% 포름산)을 이용하였다. 1N HCl 1ml를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 농축시켰다. 59mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00286
실시예 127
2-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)아세트산, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00287
단계 1
메틸 2-(4-포르밀벤즈아미도)아세테이트
N-메틸모르폴린 (2.93 mL, 26.6 mmol)을 디메틸 술폭시드 (DMSO) (30 mL) 중 4-포르밀벤조산 (1 g, 6.66 mmol), 메틸 2-아미노아세테이트, 히드로클로라이드 (1.045 g, 8.33 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.813 g, 13.32 mmol) 및 EDC (2.55 g, 13.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM을 회전증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 (0% → 75% 구배; EtOAc:Hex; 25g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하였다. 570mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00288
단계 2
2-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)아세트산, 2 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (190 mg, 0.582 mmol), 메틸 2-(4-포르밀벤즈아미도)아세테이트 (129 mg, 0.582 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (DCE) (60 mL)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (247 mg, 1.164 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 1g을 첨가하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전증발시켰다. 잔류물을 MeOH 3ml 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 (1 mL, 1.000 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 농축시키고, HPLC 정제 (역상)를 실행하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 (0% AcCN/H2O, 0.1% 포름산 → 11% ACN/H2O, 0.1% 포름산)를 실행하였다. 1N HCl 1ml를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 농축시켰다. 65mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00289
실시예 128
N-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00290
단계 1
2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-(메틸술폰아미도)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드, 히드로클로라이드
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (180 mg, 0.850 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) (40 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (185 mg, 0.567 mmol), N-(4-포르밀페닐)메탄술폰아미드 (124 mg, 0.624 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 100mg을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 회전증발기 상에서 농축시켰다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM을 회전증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 (0% → 100% EtOAc:Hex 이어서 0% → 20% MeOH:DCM; 25g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하였다. 210mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00291
단계 2
N-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드, 2 히드로클로라이드
1M 수산화나트륨 (1 ml, 1.000 mmol)을 메탄올 (3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-(메틸술폰아미도)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (170 mg, 0.334 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 농축시키고, HPLC 정제 (역상)를 트릴루션(Trilution) 소프트웨어를 사용하여 개방-접근식 길슨 상에서 제미니 NX 5u C18 110A, AXIA. 100x30.00mm 5 마이크로미터로 실행하였다. 214nm에서의 UV 검출과 함께 7분 구배 실행 (0% AcCN/H2O, 0.1% 포름산 → 40% ACN/H2O, 0.1% 포름산)을 이용하였다. 1N HCl 1ml를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 증발시켰다. 101mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00292
실시예 129
(트랜스)-N-((1-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민, 2 히드로클로라이드
Figure 112013095274555-pct00293
단계 1
N-((1-(3-시아노프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-페 닐시클로프로필)아세트아미드
4-브로모부탄니트릴 (100 mg, 0.674 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.353 mL, 2.022 mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (220 mg, 0.674 mmol)의 용액에 첨가하고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 회전증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (0% → 100% EtOAc:Hex; 이어서 추가량의 생성물을 얻기 위해 0% → 20% MeOH:DCM; 10g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하였다.
260mg (오일)을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00294
단계 2
N-((1-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-페닐시클로프로필)아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 N-((1-(3-시아노프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (260 mg, 0.661 mmol), 나트륨 아지드 (129 mg, 1.982 mmol), 염화암모늄 (159 mg, 2.97 mmol)의 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 나트륨 아지드 (129 mg, 1.982 mmol) 및 염화암모늄 (159 mg, 2.97 mmol)을 첨가하고, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 농축시키고, HPLC 정제 (역상)를 실행하였다. 7분 구배를 실행하였다 (10% AcCN/H2O, 0.1% 포름산 → 50% ACN/H2O, 0.1% 포름산). 36mg의 N20984-94-2(오일)를 수득하였다. [M+H]+=437.3
단계 3
(트랜스)-N-((1-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐시클로프로판아민, 2 히드로클로라이드
메탄올 (5 mL) 중 N-((1-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (36 mg, 0.082 mmol), 1N 수산화나트륨 (1 mL, 1.000 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 농축시키고, HPLC 정제 (역상)를 실행하였다. 7분 구배를 실행하였다 (0% AcCN/H2O, 0.1% 포름산 → 20% ACN/H2O, 0.1% 포름산). 1N HCl 1ml를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 농축시켰다. 25mg을 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00295
실시예 130
4-((4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00296
단계 1
tert-부틸 4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00297
메탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.40 mmol)의 용액에 (트랜스)-2-페닐시클로프로판아민 (0.762 g, 5.72 mmol) 및 아세트산 (0.252 mL, 4.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.415 g, 6.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 생성된 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하였다. DCM 추출물을 10% HOAc 수용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 720 mg의 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00298
단계 2
tert-부틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00299
클로로포름 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (711 mg, 2.064 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.863 mL, 6.19 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.379 mL, 2.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 10% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 890 mg의 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00300
단계 3
2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00301
디클로로메탄 (DCM) (4 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.476 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (20mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 10% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 470 mg의 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00302
단계 4
4-((4-(2-(((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00303
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)아세트아미드 (126 mg, 0.370 mmol)의 용액에 4-포르밀벤조산 (66.7 mg, 0.444 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (157 mg, 0.740 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 1N NaOH 수용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (3 mL)로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물의 수득된 TFA 염을 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 추가로 진공 하에 건조시켜 87 mg의 생성물을 백색 고체 (HCl 염)로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00304
실시예 131
2,2-디메틸-3-(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산
Figure 112013095274555-pct00305
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (130 mg, 0.398 mmol)의 용액에 아이오도벤젠 중 메틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트 (160 mg, 0.478 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (118 mg, 0.558 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 아이오도벤젠 중 추가의 메틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트 (320 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (236 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (3M, 0.664 mL, 1.992 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성된 TFA 염을 ACN (1 mL) 및 1N HCl 수용액으로 처리하고, 농축시켜 64 mg의 생성물을 회백색 고체 (HCl 염)로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00306
실시예 132
6-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)니코틴산
Figure 112013095274555-pct00307
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (130 mg, 0.398 mmol)의 용액에 메틸 6-포르밀니코티네이트 (86 mg, 0.518 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (127 mg, 0.598 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (3M, 0.664 mL, 1.992 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 110 mg의 생성물을 연황색 고체 (HCl 염)로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00308
실시예 133
2-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산
Figure 112013095274555-pct00309
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (120 mg, 0.368 mmol)의 용액에 2-(4-포르밀페닐)아세트산 (78 mg, 0.478 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (117 mg, 0.552 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 잔류물을 메탄올 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (2 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 생성물 TFA 염을 수득하였다. 이어서, TFA 염을 ACN (2 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl (수성)로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 추가로 진공 하에 건조시켜 61 mg의 생성물 (HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00310
실시예 134
2-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산
Figure 112013095274555-pct00311
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (100 mg, 0.306 mmol)의 용액에 에틸 2-포르밀옥사졸-4-카르복실레이트 (67.4 mg, 0.398 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (97 mg, 0.460 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (1 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 생성물의 TFA 염으로 정제하였다. TFA 염을 ACN (1 mL) 및 1N HCl (0.5 mL)로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 75 mg의 생성물 (HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00312
실시예 135
2-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세트산
Figure 112013095274555-pct00313
단계 1
메틸 2-(4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세테이트
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (100 mg, 0.306 mmol)의 용액에 메틸 2-(4-포르밀페녹시)아세테이트 (71.4 mg, 0.368 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (97 mg, 0.460 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (3 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 86 mg의 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00314
단계 2
2-(4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세트산
메탄올 (2 mL) 중 메틸 2-(4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세테이트 (84 mg, 0.166 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1M, 1 mL, 1.000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 생성물의 TFA 염을 수득하였다. 이어서, TFA 염을 ACN (2 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl (수성)로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 추가로 진공 하에 건조시켜 56 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00315
실시예 136
N-(메틸술포닐)-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure 112013095274555-pct00316
단계 1
4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
1,2-디클로로에탄 (DCE) (4 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (243 mg, 0.745 mmol)의 용액에 4-포르밀벤조산 (134 mg, 0.894 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (252 mg, 1.191 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (4 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 5% MeOH/EtOAc)를 사용하여 정제하여 180 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00317
단계 2
N-(메틸술포닐)-4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL) 중 4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (150 mg, 0.326 mmol)의 용액에 메탄술폰아미드 (37.2 mg, 0.391 mmol), EDC (74.9 mg, 0.391 mmol) 및 DMAP (39.8 mg, 0.326 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 82mg의 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00318
단계 3
N-(메틸술포닐)-4-((4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드
메탄올 (2 mL) 중 N-(메틸술포닐)-4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (80 mg, 0.149 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.5 mL, 0.500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 36 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00319
실시예 137
4-((4-((((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00320
단계 1
메틸 4-((4-(((트랜스-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
메탄올 (7 mL) 중 트랜스-2-(4-아이오도페닐)시클로프로판아민 (420 mg, 1.621 mmol)의 용액에 메틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (466 mg, 1.783 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (204 mg, 3.24 mmol) 및 아세트산 (0.028 mL, 0.486 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (2 ml)으로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (4 mL)로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 10% MeOH/EtOAc)를 사용하여 정제하여 241 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00321
단계 2
4-((4-((((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-((4-(((트랜스-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (50 mg, 0.099 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.5 mL, 0.500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 합한 분획을 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 25 mg의 생성물 (HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00322
실시예 138
4-((트랜스)-2-(((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)아미노)시클로프로필)벤조산
Figure 112013095274555-pct00323
단계 1
tert-부틸 4-((((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00324
메탄올 (15 mL) 중 트랜스-2-(4-아이오도페닐)시클로프로판아민 (1.0 g, 3.86 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.741 g, 3.47 mmol), 아세트산 (0.066 mL, 1.158 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.364 g, 5.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (2 mL)로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 730 mg의 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00325
단계 2
tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00326
클로로포름 (7 mL) 중 tert-부틸 4-(((트랜스-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (730 mg, 1.600 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.669 mL, 4.80 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.294 mL, 2.079 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 840 mg의 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00327
단계 3
2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00328
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (820 mg, 1.485 mmol)의 용액에 TFA (500μl, 6.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 586 mg의 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00329
단계 4
N-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00330
1,2-디클로로에탄 (DCE) (4 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (250 mg, 0.553 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (0.067 mL, 0.663 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (176 mg, 0.829 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (4 ml)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 194 mg의 생성물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00331
단계 5
4-(트랜스-2-(N-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)시클로프로필)벤조산
Figure 112013095274555-pct00332
10-mL의 마이크로웨이브 튜브에 칼륨 포르메이트 (88 mg, 1.051 mmol), 트리에틸아민 (0.098 mL, 0.701 mmol), 아세트산 무수물 (0.066 mL, 0.701 mmol) 및 DMF (1 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (1mL) 중 N-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아세트아미드 (190 mg, 0.350 mmol), Pd2(dba)3 (8.02 mg, 8.76 μmol) 및 염화리튬 (44.6 mg, 1.051 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 20 mg의 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00333
단계 6
4-((트랜스)-2-(((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)아미노)시클로프로필)벤조산
Figure 112013095274555-pct00334
메탄올 (1 mL) 중 4-(트랜스-2-(N-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)시클로프로필)벤조산 (18 mg, 0.039 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1M, 0.5 mL, 0.500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 9 mg의 생성물 (HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00335
실시예 139
4-((4-((((트랜스)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00336
단계 1
tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00337
10-mL 마이크로웨이브 튜브에 tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-(4-아이오도페닐)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.543 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (136 mg, 0.652 mmol), 탄산칼륨 (263 mg, 1.901 mmol), 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (0.500 mL)을 첨가하고, N2를 통해 버블링하여 혼합물을 탈기하였다. 테트라키스 (31.4 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 120 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00338
단계 2
2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00339
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.217 mmol)의 용액에 TFA (0.5mL, 6.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 85 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00340
단계 3
메틸 4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00341
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (85 mg, 0.209 mmol)의 용액에 메틸 4-포르밀벤조에이트 (41.2 mg, 0.251 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (75 mg, 0.356 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 68 mg의 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00342
단계 4
4-((4-((((트랜스)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00343
메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (67 mg, 0.121 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1M, 0.5 mL, 0.500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 합한 분획을 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 25 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00344
실시예 140
4-((4-((((트랜스)-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00345
단계 1
tert-부틸 ((트랜스)-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로필)카르바메이트
Figure 112013095274555-pct00346
30-mL 마이크로웨이브 튜브에 tert-부틸 (트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필)카르바메이트 (400 mg, 1.281 mmol), 시클로프로필보론산 (143 mg, 1.666 mmol), 인산칼륨 (952 mg, 4.48 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (35.9 mg, 0.128 mmol), 톨루엔 (4 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하고, N2 버블링에 의해 혼합물을 탈기하였다. 아세트산팔라듐 (II) (14.38 mg, 0.064 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 70% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 267 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00347
단계 2
(트랜스)-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로판아민
Figure 112013095274555-pct00348
디클로로메탄 (DCM) (3mL) 중 tert-부틸 (트랜스-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로필)카르바메이트 (260 mg, 0.951 mmol)의 용액에 TFA (500 μl, 6.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 148 mg의 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00349
단계 3
메틸 4-((4-((((트랜스)-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00350
메탄올 (2 mL) 중 트랜스-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로판아민 (90 mg, 0.519 mmol)의 용액에 메틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (156 mg, 0.597 mmol) 및 아세트산 (8.92 μL, 0.156 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (52.2 mg, 0.831 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 120 mg의 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00351
단계 4
4-((4-((((트랜스)-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00352
메탄올 (3 mL) 중 메틸 4-((4-(((트랜스-2-(4-시클로프로필페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (118 mg, 0.282 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1M, 2 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 46 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00353
실시예 141
1-메틸-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산
Figure 112013095274555-pct00354
단계 1
1-tert-부틸 4-메틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00355
메탄올 (3 mL) 중 트랜스-2-페닐시클로프로판아민 (120 mg, 0.901 mmol)의 용액에 1-tert-부틸 4-메틸 4-포르밀피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (244 mg, 0.901 mmol) 및 아세트산 (0.015 mL, 0.270 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (85 mg, 1.351 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 수용액 (3 mL)으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 디클로로메탄 (DCM) (3.00 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.191 mL, 1.351 mmol) 및 트리에틸아민 (0.251 mL, 1.802 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 (2 mL)으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 80% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 310 mg의 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00356
단계 2
메틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00357
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (150 mg, 0.310 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 110 mg의 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00358
단계 3
메틸 1-메틸-4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00359
1,2-디클로로에탄 (DCE) (3 mL) 및 메탄올 (1.500 mL) 중 메틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (270 mg, 0.702 mmol)의 용액에 포름알데히드 (0.129 mL, 1.405 mmol) 및 아세트산 (0.060 mL, 1.054 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (223 mg, 1.054 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% N NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 생성물을 265 mg의 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00360
단계 4
1-메틸-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산
Figure 112013095274555-pct00361
메탄올 (2 mL) 중 메틸 1-메틸-4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.402 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.3 mL, 1.800 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 81 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00362
실시예 142
4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산
Figure 112013095274555-pct00363
메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (110 mg, 0.286 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 51 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00364
실시예 143
1-벤질-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산
Figure 112013095274555-pct00365
단계 1
메틸 1-벤질-4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00366
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 메틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (108 mg, 0.281 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (35.8 mg, 0.337 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (95 mg, 0.450 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 78 mg의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00367
단계 2
1-벤질-4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산
Figure 112013095274555-pct00368
메탄올 (2 mL) 중 메틸 1-벤질-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (68 mg, 0.143 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1M, 1 mL, 6.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 29 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00369
실시예 144
2-클로로-4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00370
단계 1
메틸 2-클로로-4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00371
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (100 mg, 0.306 mmol)의 용액에 메틸 2-클로로-4-포르밀벤조에이트 (73.0 mg, 0.368 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (104 mg, 0.490 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (4 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산, 이어서 0 → 10% MeOH/EtOAc)를 사용하여 정제하여 35 mg의 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00372
단계 2
2-클로로-4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00373
메탄올 (2 mL) 중 메틸 2-클로로-4-((4-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (31 mg, 0.061 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.3 mL, 1.800 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 합한 분획을 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 25 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00374
실시예 145
3-(3-(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112013095274555-pct00375
단계 1
메틸 3-(3-(4-((2,2,2-트리플루오로-N-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00376
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (100 mg, 0.306 mmol)의 용액에 메틸 3-(3-옥소프로필)벤조에이트 (70.7 mg, 0.368 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (104 mg, 0.490 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산 이어서 0 → 15% MeOH/EtOAc)를 사용하여 정제하여 98 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00377
단계 2
3-(3-(4-((((트랜스)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112013095274555-pct00378
메탄올 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조에이트 (90 mg, 0.179 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 42 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00379
실시예 146
4-(3-(2-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)모르폴리노)프로필)벤조산
Figure 112013095274555-pct00380
단계 1
tert-부틸 2-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00381
메탄올 (10 mL) 중 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (400 mg, 3.00 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (646 mg, 3.00 mmol) 및 아세트산 (0.052 mL, 0.901 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (85 mg, 1.351 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 수용액 (3 mL)으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (0.544 mL, 3.90 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.467 mL, 3.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 (2 mL)으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 830 mg의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00382
단계 2
2,2,2-트리플루오로-N-(모르폴린-2-일메틸)-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00383
디클로로메탄 (DCM) (8 mL) 중 tert-부틸 2-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (820 mg, 1.914 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 533 mg의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00384
단계 3
에틸 4-(3-(2-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)모르폴리노)프로필)벤조에이트
Figure 112013095274555-pct00385
1,2-디클로로에탄 (DCE) (3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(모르폴린-2-일메틸)-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (150 mg, 0.457 mmol)의 용액에 에틸 4-(3-옥소프로필)벤조에이트 (113 mg, 0.548 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (145 mg, 0.685 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 200 mg의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00386
단계 4
4-(3-(2-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)모르폴리노)프로필)벤조산
Figure 112013095274555-pct00387
메탄올 (3 mL) 중 에틸 4-(3-(2-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)모르폴리노)프로필)벤조에이트 (190 mg, 0.366 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 110 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00388
실시예 147
4-((2-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)모르폴리노)메틸)벤조산
Figure 112013095274555-pct00389
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(모르폴린-2-일메틸)-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 (100 mg, 0.305 mmol)의 용액에 메틸 4-포르밀벤조에이트 (60.0 mg, 0.365 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (97 mg, 0.457 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (3.00 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (6M, 0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 81 mg의 생성물 (HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00390
실시예 148
3-(3-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로판산
Figure 112013095274555-pct00391
단계 1
tert-부틸 3-(3-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)프로파노에이트
Figure 112013095274555-pct00392
메탄올 (3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 (165 mg, 0.528 mmol)의 용액에 tert-부틸 아크릴레이트 (0.103 mL, 0.703 mmol) 및 탄산칼륨 (110 mg, 0.792 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산 이어서 10% MeOH/EtOAc)를 사용하여 정제하여 68 mg의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00393
단계 2
3-(3-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로판산
Figure 112013095274555-pct00394
메탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(3-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (65 mg, 0.148 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.3 mL, 1.800 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 28 mg의 생성물 (HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00395
실시예 149
2-(4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산
Figure 112013095274555-pct00396
1,2-디클로로에탄 (DCE) (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 (120 mg, 0.368 mmol)의 용액에 2-(4-포르밀페닐)아세트산 (72.4 mg, 0.441 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (125 mg, 0.588 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (1M, 2 mL, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 메탄올로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 추가로 진공 하에 건조시켜 54 mg의 생성물 (HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00397
실시예 150
3-((R)-3-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로판산
Figure 112013095274555-pct00398
단계 1:
(R)-tert-부틸 3-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013095274555-pct00399
메탄올 (25 mL) 중 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (700 mg, 5.26 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (1047 mg, 5.26 mmol) 및 아세트산 (0.120 mL, 2.102 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (495 mg, 7.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (3 mL)로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시키고, DCM (25 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (1.099 mL, 7.88 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.965 mL, 6.83 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 70% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 1.71 g의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00400
단계 2:
2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-N-((S)-피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드
Figure 112013095274555-pct00401
디클로로메탄 (DCM) (12 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.28 g, 3.10 mmol)의 용액에 TFA (3ml, 38.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 950 mg의 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00402
Figure 112013095274555-pct00403
단계 3:
tert-부틸 3-((S)-3-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)프로파노에이트:
Figure 112013095274555-pct00404
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-N-((S)-피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 (140 mg, 0.448 mmol)의 용액에 tert-부틸 아크릴레이트 (0.085 mL, 0.583 mmol) 및 트리에틸아민 (0.094 mL, 0.672 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 110 mg의 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00405
단계 4:
3-((R)-3-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로판산
Figure 112013095274555-pct00406
메탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 3-((S)-3-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (108 mg, 0.245 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 51 mg의 생성물 (HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013095274555-pct00407
LSD-1 활성에 대한 생화학적 검정
LSD-1 발광 검정을 25 mM 트리스, pH 7.5, 50 mM 염화칼륨, 0.02% 열-변성 BSA, 2 mM CHAPS 및 밀리큐(milliQ) 초순수 물을 함유하는 완충제 중에서 실행하였다. 30 nM LSD-1 (내부 정제용)을 함유하는 효소 용액을 이러한 완충제 중에서 제조하였을 뿐만 아니라 30 uM 히스톤 H3K4 디메틸화 펩티드 (H-ART[K-Me2]QTARKSTGGKAPRKQLAGG-OH, 상업적 공급원)를 함유하는 기질 용액을 제조하였다. 시험 화합물의 100% DMSO 희석액 50 nL가 분산되어 있는 백색 그라이너 저부피 384 웰 플레이트 (cat# 784075)의 각 웰에 효소 용액 2 마이크로리터를 첨가하였다. 효소 및 시험 화합물을 실온에서 30분 동안 함께 인큐베이션되도록 하였다. 이어서, 기질 혼합물 2 마이크로리터를 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 덮고, 광으로부터 보호하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션되도록 하였다. 이어서, HyPerBlu 퍼옥시드 검출 발광 시약 (루미겐/베크만 쿨터(Lumigen/Beckman Coulter), cat# HPB-00005) 4 uL를 각 웰에 첨가하여 데메틸라제 반응을 켄칭하고, 퍼옥시드-의존성 발광 신호를 발생시켰다. 이어서, 플레이트를 실온에서 15-30분 동안 암흑 속에서 인큐베이션한 후, 퍼킨 엘머 뷰럭스(Perkin Elmer Viewlux) 플레이트 판독기를 사용하여 발광에 대해 판독하였다. 어떠한 화합물 및 어떠한 효소 대조군에 대해서도 기초하지 않고 억제율을 계산한 다음, 억제 곡선을 플롯팅하여 PIC50 값을 결정하였다.
MAO-B 활성에 대한 생화학적 검정
MAO-B FLINT 검정을 밀리큐 초순수 물 중 50 mM 인산칼륨, pH 7.4를 함유하는 완충제 중에서 실행하였다. 0.23 IU/mL의 MAO-B (젠테스트-비디 바이오사이언시스(Gentest-BD Biosciences), cat# 456284) 및 2 IU/mL의 유형 XII 양고추냉이 퍼옥시다제 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich), cat# P8415)를 함유하는 효소 용액을 이러한 완충제 중에서 제조하였을 뿐만 아니라, 200 uM 벤질아민 (시그마 알드리치, cat# B-5136) 및 100 uM 앰플렉스 레드(amplex red) (몰레큘러 프로브스-인비트로젠(Molecular Probes-Invitrogen), cat# A-12222)를 함유하는 기질 용액을 제조하였다. 시험 화합물의 100% DMSO 희석액 100 nL가 분산되어 있는 흑색 그라이너 저부피 384 웰 플레이트 (cat# 784076)의 각 웰에 효소 용액 5 마이크로리터를 첨가하였다. 효소 및 시험 화합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션되도록 하였다. 이어서, 기질 혼합물 5 마이크로리터를 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 덮고, 광으로부터 보호하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션되도록 하였다. 60분 후, 퍼킨 엘머 뷰럭스 플레이트 판독기를 사용하여 플레이트를 레조루핀 형광 (EX:525; EM:598)에 대해 판독하였다. 어떠한 화합물 및 어떠한 효소 대조군에 대해서도 기초하지 않고 억제율을 계산한 다음, 억제 곡선을 플롯팅하여 PIC50 값을 결정하였다.
생화학 데이터
본 발명의 예시된 화합물을 상기 검정에 따라 시험하였고, 이는 LSD1의 억제제인 것으로 밝혀졌다. PIC50 값은 약 4.7 내지 8.3의 범위였다. 보다 활성인 화합물의 PIC50 값은 약 7.5 내지 8.3의 범위였다. 가장 활성인 화합물은 8.0 이상이었다.
본 발명의 화합물은 LSD1의 선택적 억제제인 것으로 밝혀졌다.
하기 열거된 각각의 화합물을 본원에 기재된 검정에 따라 일반적으로 2회 이상 시험하였으며, 평균 PIC50 값은 하기 표에 열거하였다.
Figure 112013095274555-pct00408
Figure 112013095274555-pct00409

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  11. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 4-((4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018036835402-pct00421
  12. 제11항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 암 치료용 제약 조성물.
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