JPH07247214A - β−アミロイド生成および／または沈着の抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２−（８−ジメチルアミノオクチルチオ）−
３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・ク
エン酸塩などの化合物からなるβ−アミロイド生成およ
び／または沈着の抑制剤。 【効果】 本発明は、β−アミロイドの生成および／ま
たは沈着を抑制することにより、アルツハイマー病、一
般の老化に伴う痴呆症状、さらに虚血性脳障害や頭部外
傷などによる中枢性神経疾患を予防し、治療する薬剤な
らびに神経細胞障害の進行を防止し、かつ治療する薬剤
を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、β−アミロイド生成お
よび／または沈着の抑制剤に関する。より詳しくはβ−
アミロイド生成および／または沈着を抑制することによ
り、アルツハイマー病、一般の老化に伴う痴呆症状、さ
らに虚血性脳障害や頭部外傷などによる中枢性神経疾患
を予防し、治療する薬剤ならびに神経細胞障害の進行を
防止し、かつ治療する薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】β−アミロイドは、１９８４年アルツハ
イマー病患者剖検脳および末梢組織から単離、精製され
た分子量約４ｋＤのペプチドであり、老人斑と呼ばれる
組織変性成分の主成分である。このβ−アミロイドの沈
着はアルツハイマー病、ダウン症等に多く出現するが、
他疾患では老化脳や頭部外傷脳の所見として以外には認
められない。

【０００３】アルツハイマー病に関連して痴呆症状を引
き起こす原因はいくつか存在することが遺伝学的、疫学
的研究から知られている（St George-Hyslop,P.H.et a
l.Nature(1990)347,194-197) が、アルツハイマー病や
ダウン症の患者の脳内にβ−アミロイドの沈着が起こっ
ていること(Masters,C.L.,Simms,G.,et al.Proceedings
of National Academy of Science,USA(1985)82,4245-42
49) 、頭部外傷患者の脳にβ−アミロイドの沈着が起こ
っていること(Roberts,G.W.,et al.The Lancet(1991)33
8,1422-1423)や、β−アミロイドが細胞毒性を示すこと
(Yankner,B.A.,etal.Science(1989)245,417-420) 、β
−アミロイドがプロリルエンドぺプチダーゼにより、そ
の前駆蛋白から切り出されうること(Ishiura,S.,et al.
FEBS Lett.(1990)260,131-134 ）、さらには遺伝性の家
族性アルツハイマー病患者由来の細胞ではβ−アミロイ
ドの生成が亢進していること(Selkob,D.J.,et al.Natur
e(1992)360,672-674) などの事実から、β−アミロイド
の脳内への沈着がアルツハイマー病を引き起こす重要な
原因であるという見方が強く支持されている。

【０００４】以上の事実から、β−アミロイド生成抑制
剤がアルツハイマー病をはじめ、種々の中枢性神経疾患
に対して有効な治療薬となることが期待されている。従
来よりピリジン化合物が医薬として有用であることは知
られている。たとえば、抗不安作用（特開昭５６−１０
０７６５号公報）、抗潰瘍作用（特開昭６１−９１１７
２号公報）、プロリルエンドぺプチダーゼ阻害作用（特
開平２−２７５８５８号公報）、神経成長因子産生促進
作用（特開平４−３５２７２１号公報）、シナプトソー
ムＣａ流入抑制作用（特開平６−１６６３８号公報）な
どを有するピリジン化合物が報告されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】β−アミロイドの生成
および／または沈着を抑制する化合物はこれまで報告さ
れていない。従って、β−アミロイドの生成を阻害する
化合物が切望されている。また、ピリジン化合物がβ−
アミロイド生成および／または沈着抑制作用を有するこ
とも知られていない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】現在、種々のβ−アミロ
イド関連遺伝子を導入したトランスジェニック動物の開
発が試みられているが、比較的短期間のうちにβ−アミ
ロイドを再現性よく自然発症させ、記憶学習障害などの
症状を惹起せしめるに至っていない。ところが、従来よ
り老化促進マウスとして知られていた一群のマウス変異
株の内、記憶学習障害を伴うＰ８系統において、ヒト由
来のβ−アミロイドと免疫学的に交叉するペプチドが脳
内に顆粒状に沈着していることが報告された（Takemur
a,M.,et al.American Journal of Pathology (1993)14
2,1887-1897 ) 。このことは、本系統の老化促進マウス
がβ−アミロイド生成および／または沈着抑制作用を評
価する上で、有用な実験モデルとなることを示してい
る。そこで、本発明者らは、β−アミロイド生成沈着抑
制剤の開発を目的とし、老化促進マウスを用いて鋭意検
討を行った。その結果、ある種のピリジン化合物にβ−
アミロイドの生成および／または沈着を抑制する作用が
あることを見いだし、本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明は、一般式

【０００７】

【化５】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは置換して
いてもよいフェニルを示すか、あるいはＲ¹ ，Ｒ² は互
いに結合してピリジン環とともにキノリンまたは５，
６，６，７，８−テトラヒドロキノリンを形成してもよ
く、Ａｒは置換していてもよいアリールまたはヘテロア
リールを、Ｔは−ＣＯ−，−ＣＨＯＨ−または−ＣＨ₂
−を、Ｙは単結合または鎖内に二重結合を有していても
よいアルキレンを、Ｗは式

【０００９】

【化６】

【００１０】（ここで、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一または異なっ
て水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは置換し
ていてもよいフェニルを、Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−または−
Ｎ（Ｒ ⁵ ）−（Ｒ⁵ は水素、アルキルまたはアシルを示
す）を、Ｚは単結合、−Ｏ−，−Ｓ−または−Ｎ
（Ｒ⁶ ）−（Ｒ⁶ は水素、アルキルまたはアシルを示
す）または−ＣＯＮ（Ｒ⁷ ）−（Ｒ⁷ は水素、アルキル
またはアシルを示す）を、Ａはアルキレンを、Ｂはアル
コキシカルボニル、カルボキシル、水酸基、−Ｎ
（Ｒ⁸ ）（Ｒ⁹ ）（Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ は同一または異なって水
素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルまたは置換
していてもよいアラルキルもしくはヘテロアラルキルを
示すか、あるいは隣接する窒素原子と結合して複素環を
形成する基を示す）または−ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）
（Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は同一または異なって水素、アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アシルまたは置換していてもよいア
ラルキルもしくはヘテロアラルキルを示すか、あるいは
隣接する窒素原子と結合して複素環を形成する基を示
す）により表される基、あるいは式

【００１１】

【化７】

【００１２】（ここで、Ｒ¹²，Ｒ¹³は同一または異なっ
て水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、置換
していてもよいフェニルまたは置換していてもよいアラ
ルキルもしくはヘテロアラルキルを示すか、あるいは隣
接する窒素原子と結合して複素環を形成する基を示す。
Ｐは−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは０〜２の整数を示
す）、−Ｎ（Ｒ¹⁴）−（Ｒ¹⁴は水素、アルキルまたはア
シルを示す）または−Ｎ（Ｒ¹⁵）ＣＯ−（Ｒ¹⁵は水素、
アルキルまたはアシルを示す）を、Ｑはアルキレン、環
状アルキレン、酸素または硫黄が介在したアルキレンま
たは末端にカルボニルを有するアルキレンを示す）によ
り表される基、または式

【００１３】

【化８】

【００１４】（ここで、ｎは３〜５の整数を示す）によ
り表される基を示す〕により表されるピリジン化合物、
その塩またはそのプロドラッグ化合物からなるβ−アミ
ロイド生成および／または沈着の抑制剤に関する。

【００１５】本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素を、アルキルとは炭素数１〜８個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル
などを、アルコキシとは炭素数１〜８個の直鎖または分
枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第３級ブトキシ、ぺンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オ
クチルオキシなどを、置換していてもよいフェニルと
は、フェニルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、
アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有するフェニル（クロ
ロフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ト
リメトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、トリフル
オロメチルフェニル、ジ第３級ブチルヒドロキシフェニ
ル、アミノフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル
など）を、置換していてもよいアリールとは、フェニ
ル、ナフチルなど、または置換基としてハロゲン、アル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、
アルキルチオ（炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状の
アルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチル
チオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチ
オ、オクチルチオなどである）、アルキルスルフィニル
（炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキルスル
フィニルであって、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィ
ニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、
第３級ブチルスルフィニル、ぺンチルスルフィニル、ヘ
キシルスルフィニル、オクチルスルフィニルなどであ
る）、アルキルスルホニル（炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキルスルホニルであって、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルス
ルホニル、第３級ブチルスルホニル、ぺンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチ
ルスルホニルなどである）、アミノ、ニトロ、シアノの
１〜３個を有するフェニル、ナフチル（クロロフェニ
ル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、トリメトキ
シフェニル、ジヒドロキシフェニル、ジ第３級ブチルヒ
ドロキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチ
ルチオフェニル、メチルスルフィニルフェニル、アミノ
フェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、メトキシ
ナフチルなど）を、置換していてもよいヘテロアリール
とはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズ
チアゾリルなど、または置換基としてハロゲン、アルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アミノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有するフリ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、
ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル
など、アシルとは炭素数２〜５個の直鎖または分枝鎖状
アルカノイルであって、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、ピバロイル、バレリルなどを、アルコキシカルボ
ニルにおけるアルコキシ部は炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状アルコキシであって、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ぺンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオ
キシカルボニルなどを、ヒドロキシアルキルにおけるア
ルキル部は炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキ
ルであって、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、
５−ヒドロキシキぺンチル、６−ヒドロキシヘキシル、
８−ヒドロキシオクチルなどを、置換していてもよいア
ラルキルもしくはヘテロアラルキルとは、置換基として
ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノを１〜３個有し
ていてもよいベンジル、ジフェニルメチル、２−フェニ
ルエチル、１−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニルオクチ
ル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピ
リジルメチル、２−（２−ピリジル）エチルなど、置換
していてもよい窒素含有複素環アルキルとは、置換基と
してＮ位にアルキル、ヒドロキシアルキル、置換してい
てもよいフェニルアルキルを有していてもよい２−ピロ
リジニルメチル、２−ピぺリジルメチルなどを、置換し
ていてもよい窒素含有複素環基とは、置換基としてアル
キル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、置換していて
もよいフェニルアルキルもしくはフェノキシアルキルを
有していてもよい２−ピロリジニル、４−ピペリジルな
どを、隣接する窒素原子と結合して形成される複素環と
は１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、
ピペリジノ、１−ピぺラジニル、１−ホモピぺラジニ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ〔これらはホルミル、
アルキル、アシル、置換基を有していてもよいアラルキ
ルもしくはヘテロアラルキル、カルバモイル、モノもし
くはジ置換カルバモイル、窒素含有複素環（ピペリジ
ノ、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル等）、置換基
を有していてもよいフェニル、アミノ、モノもしくはジ
置換アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モ
ノもしくはジ置換アミノアルキルなどで置換されていて
もよく窒素含有複素環とスピロ縮合していてもよい（た
とえば、３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ
〔４．５〕デカン−８−イル、２−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイミタゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピぺリジ
ノなど）〕などを、鎖内に二重結合を有していてもよい
アルキレンとは、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状
のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、プロピレン、テトラメチレン、ぺンタメチレン、
ヘキサメチレン、オクタメチレン、ビニレン、ブタジエ
ン、ヘキサトリエンなど、アルキレンとは炭素数１〜１
０個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであって、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ぺンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチ
レン、デカメチレンなどを、環状アルキレンとは、シク
ロプロピレン、シクロぺンチレン、シクロヘキシレンな
どを、酸素または硫黄が介在したアルキレンとは、−Ｃ
Ｈ₂ Ｏ（ＣＨ₂ ）₃ −，−（ＣＨ₂ ）₂ Ｓ（ＣＨ₂ ）₃
−などを、末端にカルボニルを有するアルキレンとは、
１−オキソテトラメチレン、１−オキソぺンタメチレ
ン、１−オキソヘキサメチレン、１−オキソオクタメチ
レン、１−オキソデカメチレンなどを意味する。

【００１６】酸付加塩としては塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸などの無機酸との塩またはｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸などの有機酸との塩があげら
れる。また、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４
水和物、３／２水和物など）も包含される。

【００１７】一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ化合
物としては、水酸基またはカルボキシル基が公知の生体
内で加水分解しうる基に変換されているものを指し、通
常水酸基の場合、アシル基（アセチル、トリフルオロア
セチル、ベンゾイルなど）などが、また、カルボキシル
基の場合、４−メチル−１，３−ジオキソレン−５−イ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル基、アセトキシメチル基などが含まれ
る。

【００１８】また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物は、光学異性体の存在するものも含まれるが、本発
明はこれらの個々の異性体およびこれらの混合物のいず
れをも包含するものである。ラセミ化合物を分割する必
要がある場合には、分別結晶、種々のクロマトグラフィ
ーなどの公知の手段が利用できる。

【００１９】本発明のピリジン化合物は、特開平２−２
７５８５８号公報および特開平６−１６６３８号公報に
記載の方法により製造することができる。

【００２０】本発明の化合物としては、以下の化合物が
例示される。 （１） ２−〔４−（２−ジメチルアミノエチル）フェ
ノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン・１／２フマ
ル酸塩、融点１４７〜１５０℃ （２） ２−〔４−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）フェノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン・フ
マル酸塩、融点９８〜１０１℃ （３） ３−シンナモイル−２−〔４，５−ジクロロ−
２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシ〕ピリ
ジン・塩酸塩、融点１６９〜１７１℃ （４） ２−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン・フマル
酸塩・１／２水和物、融点９６〜９９℃ （５） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−３
−（２−テノイル）ピリジン、融点６９〜７１℃

【００２１】（６） ２−〔６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）ヘキシルオキシ〕−３−（２−テノイ
ル）ピリジン・フマル酸塩、融点１２２〜１２４℃ （７） ３−（４−クロロベンゾイル）−２−（４−ジ
エチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）ピリジン・シ
ュウ酸塩、融点７２〜７３℃ （８） ２−〔４−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）ブチリルアミノ〕−３−（２−テノイル）ピリジ
ン、融点１４９〜１５１℃ （９） ２−（６−モルホリノヘキサノイルアミノ）−
３−（２−テノイル）ピリジン・フマル酸塩、融点１４
３〜１４５℃ （１０） ２−（６−アセチルアミノヘキサノイルアミ
ノ）−３−（４−クロロベンゾイル）ピリジン、融点１
１７〜１１９℃

【００２２】（１１） ２−（６−アミノヘキシルオキ
シ）−３−（２−テノイル）ピリジン・マレイン酸塩、
融点１２０〜１２１℃ （１２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−ピコリノイルピリジン・３／２フマル酸塩、融点
１３２〜１３４℃ （１３） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（２−テノイル）ピリジン・３／２フマル酸塩、
融点１０４〜１０５℃ （１４） ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
３−（２−テノイル）ピリジン、融点１４８〜１５０℃ （１５） ２−（２−オキソピペリジノ）−３−（４−
クロロベンゾイル）ピリジン、融点１５４〜１５６℃

【００２３】（１６） ３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジ
ン、融点７６〜７７℃ （１７） ２−〔２−（６−ジメチルアミノヘキシルチ
オ）−１−メチルエチルチオ〕−３−（２−テノイル）
ピリジン・シュウ酸塩、融点９４〜９７℃ （１８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−
６−メチル−３−（２−テノイル）ピリジン・３／２フ
マル酸塩、融点９９〜１００℃ （１９） ２−〔２−（６−ジメチルアミノヘキシルチ
オ）エチルチオ〕−３−（２−テノイル）ピリジン・シ
ュウ酸塩、融点９２〜９５℃ （２０） ２−〔２−（３−ジメチルアミノプロピルチ
オ）−１−メチルエチルチオ〕−３−（２−テノイル）
ピリジン・シュウ酸塩、融点８５〜８８℃

【００２４】（２１） ２−（６−ジメチルアミノヘキ
シルチオ）−６−イソプロピル−３−（２−テノイル）
ピリジン・シュウ酸塩、融点１３５〜１３７℃ （２２） ２−（６−ジエチルアミノヘキシルチオ）−
６−イソプロピル−３−（２−テノイル）ピリジン・シ
ュウ酸塩、融点１３５〜１３７℃ （２３） ２−〔４，５−ジクロロ−２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェノキシ〕−３−（３−フェニル
プロピオニル）ピリジン・マレイン酸塩、融点１６７〜
１６８℃ （２４） ２−〔４，５−ジクロロ−２−（３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェノキシ〕−３−（３−（４−
クロロフェニル）プロピオニル）ピリジン・フマル酸
塩、融点１６０〜１６１℃ （２５） ３−（４−クロロシンナモイル）−２−
〔４，５−ジクロロ−２−（２−ジエチルアミノエトキ
シ）フェノキシ〕ピリジン・塩酸塩、融点１７０〜１７
２℃

【００２５】（２６） ３−（４−クロロシンナモイ
ル）−２−［４，５−ジクロロ−２−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェノキシ］ピリジン・１／２フマル
酸塩、融点１６６〜１６７℃ （２７） ３−（１−オキソ−５−フェニル−２，４−
ペンタジエニル）−２−〔４，５−ジクロロ−２−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシ〕ピリジン・塩
酸塩・１水和物、融点１８７〜１８８℃ （２８） ３−（３−ニトロシンナモイル）−２−
〔４，５−ジクロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フェノキシ〕ピリジン・塩酸塩・１水和物、融点１
９４〜１９５℃ （２９） ２−〔４，５−ジクロロ−２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェノキシ〕−３−（４−メトキシ
シンナモイル）ピリジン・塩酸塩、融点２０８〜２０９
℃ （３０） ３−（２−クロロシンナモイル）−２−
〔４，５−ジクロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フェノキシ〕ピリジン・塩酸塩、融点１７２〜１７
４℃

【００２６】（３１） ３−シンナモイル−２−〔２−
（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシ〕ピリジン
・マレイン酸塩、融点１２５〜１２６℃ （３２） ２−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
フェノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン・１／２
フマル酸塩・１／４水和物、融点１２４〜１２６℃ （３３） ２−（４−ジメチルアミノメチルフェノキ
シ）−３−（２−テノイル）ピリジン・フマル酸塩、融
点１３０〜１３２℃ （３４） Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔３−（２−テノイ
ル）−２−ピリジルオキシ〕フェノキシアセトアミド、
融点１０６〜１０９℃ （３５） ４−〔３−（２−テノイル）−２−ピリジル
オキシ〕フェノキシ酢酸エチル、融点８８〜８９℃

【００２７】（３６） ４−〔３−（２−テノイル）−
２−ピリジルオキシ〕フェノキシ酢酸、融点１６３〜１
６６℃ （３７） ２−〔２−（６−ジメチルアミノヘキシルオ
キシ）フェノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン・
マレイン酸塩、融点１２３〜１２５℃ （３８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（４−クロロベンゾイル）ピリジン・３／２フマ
ル酸塩、融点１３５〜１３７℃ （３９） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン・マレイン
酸塩、融点１０１〜１０３℃ （４０） ２−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチ
ルアミノ）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン
・シュウ酸塩、融点８０〜８２℃

【００２８】（４１） ２−（６−ジメチルアミノヘキ
シルオキシ）−６−メチル−３−（２−テノイル）ピリ
ジン・マレイン酸塩、融点８７〜８９℃ （４２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（５−メチル−２−テノイル）ピリジン・３／２
フマル酸塩、融点１５３〜１５５℃ （４３） ２−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチ
ルアミノ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸
塩、融点９８〜１０２℃ （４４） Ｎ−（３−ベンゾイル−５−クロロ−２−ピ
リジル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブ
チルカルボキサミド、融点８８〜８９℃ （４５） Ｎ−〔３−（４−クロロベンゾイル）−２−
ピリジル〕−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）
ブチルカルボキサミド、融点１７９〜１８１℃

【００２９】（４６） Ｎ−〔３−（２−テノイル）−
２−ピリジル〕−６−アセチルアミノヘキサンアミド、
融点１０７〜１１０℃ （４７） Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−〔３−（２−テノイ
ル）−２−ピリジルチオ〕ヘキサンアミド、融点３７〜
３９℃ （４８） ６−ジメチルアミノ−Ｎ−〔３−（２−テノ
イル）−２−ピリジル〕ヘキサンアミド・マレイン酸
塩、融点１３７〜１３８℃ （４９） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−ニコチノイルピリジン・３／２フマル酸塩、融点
１２７〜１３１℃ （５０） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（２−フロイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点１
１５〜１１８℃

【００３０】（５１） ２−（６−ジメチルアミノヘキ
シルオキシ）−３−（３−テノイル）−２−ピリジン・
３／２フマル酸塩、融点１０９〜１１１℃ （５２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベン
ゾイル）ピリジン・フマル酸塩、融点１４９〜１５０℃ （５３） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピリジン、融
点６０〜６１℃ （５４） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（４−メチルチオベンゾイル）ピリジン、融点６
７〜６８℃ （５５） ６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
Ｎ−〔３−（２−テノイル）−２−ピリジル〕ヘキサン
アミド・フマル酸塩、融点１４２〜１４４℃

【００３１】（５６） ３−（４−クロロベンゾイル）
−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン、
融点１２５〜１２７℃ （５７） ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
５−（４−クロロベンゾイル）ピリジン、融点１３９〜
１４０℃ （５８） ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
３−〔４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾ
イル〕ピリジン、融点１４９〜１５０℃ （５９） ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
３−（４−クロロベンゾイル）−６−メチルピリジン、
融点１５４〜１５６℃ （６０） ２−〔４−（６−ジメチルアミノヘキシルオ
キシ）フェニルチオ〕−３−（２−テノイル）ピリジン
・フマル酸塩、融点１２１〜１２３℃

【００３２】（６１） Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−４−〔３−（２−テノイル）−２−ピリジルオキ
シ〕フェノキシ安息香酸アミド （６２） ２−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）
フェノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン （６３） ２−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）
エトキシ〕フェノキシ｝−３−（２−テノイル）ピリジ
ン、融点１０３〜１０５℃ （６４） ２−〔４−（２−モルホリノエトキシ）フェ
ノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン （６５） ２−｛４−〔２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エトキシ〕フェノキシ｝−３−（２−テノイ
ル）ピリジン

【００３３】（６６） ２−｛４−〔２−（２−オキソ
ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェノキシ｝−３−
（２−テノイル）ピリジン （６７） ２−｛４−〔２−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ〕フェノキ
シ｝−３−（２−テノイル）ピリジン （６８） ２−〔３−（６−ジメチルアミノヘキシルオ
キシ）フェノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン （６９） ２−〔４−（６−ジメチルアミノヘキシルオ
キシ）フェノキシ〕−３−（３−テノイル）ピリジン （７０） ２−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
フェノキシ〕−３−（２−フロイル）ピリジン

【００３４】（７１） ２−〔４−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）フェノキシ〕−３−（２−ピロリルカルボ
ニル）ピリジン （７２） ２−〔４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ
ノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン （７３） ２−（７−ジメチルアミノヘプチルオキシ）
−３−（２−テノイル）ピリジン （７４） ２−（８−ジメチルアミノオクチルオキシ）
−３−（２−テノイル）ピリジン （７５） ２−（１−メチル−６−ジメチルアミノヘキ
シルオキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン

【００３５】（７６） ２−（６−ジメチルアミノヘキ
シルオキシ）−３−（４−メチルスルフィニルベンゾイ
ル）ピリジン （７７） ６−（２−メトキシカルボニルピロリジン−
１−イル）−Ｎ−〔３−（２−テノイル）−２−ピリジ
ル〕ヘキサンアミド （７８） ６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１
−イル）−Ｎ−〔３−（２−テノイル）−２−ピリジ
ル〕ヘキサンアミド （７９） ６−（２−ホルミルピロリジン−１−イル）
−Ｎ−〔３−（２−テノイル）−２−ピリジル〕ヘキサ
ンアミド （８０） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−５−（２−テノイル）ピリジン

【００３６】（８１） ２−（６−ジメチルアミノヘキ
シルオキシ）−６−フェニル−３−（２−テノイル）ピ
リジン・フマル酸塩・１／４水和物、融点１４６〜１４
９℃ （８２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピリジン・フ
マル酸塩・１水和物、融点１４０〜１４４℃ （８３） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（２−ピロリルカルボニル）ピリジン・フマル酸
塩、融点１４８〜１５０℃ （８４） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（３−インドリルカルボニル）ピリジン・フマル
酸塩、融点１６１〜１６２℃ （８５） ２−〔４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ
ノキシ〕−３−（２−テノイル）ピリジン、融点９５〜
９７℃

【００３７】（８６） ２−（６−ジメチルアミノヘキ
シルオキシ）−３−ベンゾイルピリジン・３／２フマル
酸塩、融点１１９〜１２１℃ （８７） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−５−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン・フマル酸
塩・１／４水和物、融点９５〜９７℃ （８８） ２−（４−ジメチルアミノメチルシクロヘキ
シルメトキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン・フマ
ル酸塩、融点１３５〜１３６℃ （８９） ２−（６−アミノヘキシルチオ）−３−（２
−テノイル）ピリジン・フマル酸塩、融点１５１〜１５
４℃ （９０） ２−〔２−（３−ジメチルアミノプロピルチ
オ）エチルチオ〕−３−（２−テノイル）ピリジン・シ
ュウ酸塩、融点１１７〜１１８℃

【００３８】（９１） ２−（６−ジメチルアミノヘキ
シルオキシ）−３−（５−ホルミル−２−テノイル）ピ
リジン・３／２フマル酸塩、融点１２６〜１２９℃ （９２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）
−３−（２−チアゾリルカルボニル）ピリジン・シュウ
酸塩、融点１３７〜１３８℃ （９３） ２−（７−ジメチルアミノヘプチルオキシ）
−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩１／４水
和物、融点１５０〜１５４℃ （９４） ２−（７−ジメチルアミノヘプチルチオ）−
３−（２−テノイル）ピリジン・フマル酸塩、融点１０
０〜１０３℃ （９５） ２−（５−ジメチルアミノ−１−メチルペン
チルオキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ
酸塩、融点１４７〜１４８℃

【００３９】（９６） ２−（５−ジメチルアミノ−１
−メチルペンチルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジ
ン・シュウ酸塩、融点８７〜８９℃ （９７） ２−（６−ジメチルアミノ−１−メチルヘキ
シルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸
塩・１／４水和物、融点９７〜９９℃ （９８） ２−（７−ジメチルアミノ−１−メチルヘプ
チルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸
塩・１／４水和物、融点９６〜９９℃ （９９） ２−〔３−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）エチルチオ〕−３−（２−テノイル）ピリジン・シ
ュウ酸塩、融点１３２〜１３５℃ （１００） ２−〔２−（６−ジメチルアミノヘキシル
チオ）−１，１−ジメチルエチルチオ〕−３−（２−テ
ノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点９５〜９７℃

【００４０】（１０１） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルアミノ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュ
ウ酸塩、融点１２３〜１２５℃ （１０２） ３−（２−テノイル）−２−（Ｎ，Ｎ，
Ｎ’−トリメチル−６−アミノヘキシルアミノ）ピリジ
ン・２塩酸塩、融点１８９〜１９１℃（分解） （１０３） ２−〔３−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）プロピルアミノ〕−３−（２−テノイル）ピリジン
・シュウ酸塩、融点１０７〜１０８℃ （１０４） ３−ベンゾイル−２−（６−ジメチルアミ
ノヘキシルチオ）−６−メチルピリジン・３／２フマル
酸塩、融点１０１〜１０３℃ （１０５） ３−ベンゾイル−２−〔２−（３−ジメチ
ルアミノプロピルチオ）−１−メチルエチルチオ〕−６
−メチルピリジン・３／２フマル酸塩、融点１５０〜１
５２℃

【００４１】（１０６） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−４，６−ジメチル−３−（２−テノイ
ル）ピリジン・シュウ酸塩・１／４水和物、融点１５１
〜１５２℃ （１０７） ６−（３−チアゾリジニル）−Ｎ−〔３−
（２−テノイル）−２−ピリジル〕ヘキサンアミド・シ
ュウ酸塩、融点１５２〜１５４℃ （１０８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−イソプロピル−３−（５−メチル−２−テノイ
ル）ピリジン・シュウ酸塩、融点１０４〜１０６℃ （１０９） ３−ベンゾイル−２−（６−ジメチルアミ
ノヘキシルチオ）−６−イソプロピルピリジン・シュウ
酸塩、融点１２９〜１３２℃（分解） （１１０） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（４−クロロベンゾイル）−６−イソプロピルピ
リジン・シュウ酸塩・１／２水和物、融点１０７℃〜１
０９℃

【００４２】（１１１） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−６−イソペンチル−３−（２−テノイ
ル）ピリジン・フマル酸塩、融点１０７〜１１０℃ （１１２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−第３級ブチル−３−（２−テノイル）ピリジン・
シュウ酸塩、融点１３１〜１３３℃ （１１３） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（２−テノイル）−６−イソブチルピリジン・フ
マル酸塩・３／２水和物、融点７９〜８１℃ （１１４） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（２−テノイル）６−イソプロポキシピリジン （１１５） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（２−テノイル）−６−クロロピリジン

【００４３】（１１６） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−３−（５−エチル−２−テノイル）ピリ
ジン （１１７） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（５−モルホリノ−２−テノイル）ピリジン （１１８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（５−メトキシカルボニルメチル−２−テノイ
ル）ピリジン （１１９） ２−〔６−（４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル）ピぺリジノヘキシルチオ〕−３−（２−
テノイル）−６−イソプロピルピリジン （１２０） ２−〔６−（４−モルホリノカルボニルメ
チル−１−ピペラジニル）ヘキシルチオ〕−３−（２−
テノイル）−６−イソプロピルピリジン

【００４４】（１２１） ２−〔６−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ピぺラジニル）ヘキシ
ルチオ〕−３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピ
リジン・シュウ酸塩、融点９５〜１００℃（分解） （１２２） ２−〔６−（４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペリジノ）ヘキシルチオ〕−３−（２−
テノイル）−６−イソプロピルピリジン （１２３） ２−（６−ジプロピルアミノヘキシルチ
オ）−３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジ
ン¹ H-NMR(CDCl₃),δ：0.88(t,6H), 1.34(d,6H), 1.04-1.9
0(m,12H), 2.34(t,2H),2.36(t,4H), 3.06(m,1H), 3.20
(t,2H), 6.90,7.70( 各々d,2H), 7.12(m,H), 7.50,7.70
(各々dd,2H) （１２４） ２−（６−メチルアミノヘキシルチオ）−
３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン （１２５） ２−（６−エチルアミノヘキシルチオ）−
３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シ
ュウ酸塩、融点１７０〜１７２℃（分解）

【００４５】（１２６） ２−〔６−（２−フェニルエ
チルアミノ）ヘキシルチオ〕−３−（２−テノイル）−
６−イソプロピルピリジン・シュウ酸塩、融点１６８〜
１７１℃（分解） （１２７） ２−〔６−（Ｎ−（２−フェニルエチル）
−Ｎ−メチルアミノ）ヘキシルチオ〕−３−（２−テノ
イル）−６−イソプロピルピリジン （１２８） ２−〔６−（４−ベンジルピペリジノ）ヘ
キシルチオ〕−３−（２−テノイル）−６−イソプロピ
ルピリジン・シュウ酸塩、融点１１３〜１１５℃ （１２９） ２−〔６−（４−ジメチルアミノピペリジ
ノ）ヘキシルチオ〕−３−（２−テノイル）−６−イソ
プロピルピリジン・２マレイン酸塩、融点１７２℃ （１３０） ２−（６−ブチルアミノヘキシルチオ）−
３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シ
ュウ酸塩、融点１６６〜１６７℃

【００４６】（１３１） ２−（６−イソプロピルアミ
ノヘキシルチオ）−３−（２−テノイル）−６−イソプ
ロピルピリジン・シュウ酸塩、融点１３５〜１３８℃ （１３２） ２−（６−第３級ブチルアミノヘキシルチ
オ）−３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジ
ン・シュウ酸塩、融点１５７〜１５９℃（分解） （１３３） ２−〔６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）ヘキシルチオ〕−３−（２−テノイル）−６−イ
ソプロピルピリジン・シュウ酸塩、融点９１〜９４℃ （１３４） ２−〔６−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルアミノ）ヘキシルチオ〕−３−
（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シュウ
酸塩、融点１００〜１０２℃ （１３５） ２−（６−ジプロピルアミノヘキシルチ
オ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融
点１０６〜１０８℃

【００４７】（１３６） ２−（８−ジメチルアミノオ
クチルチオ）−３−（２−テノイル）−６−イソプロピ
ルピリジン・クエン酸塩、融点９４〜９９℃ （１３７） ２−〔６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）ヘキシルチオ〕−３−（２
−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・２マレイン
酸塩、融点１４６〜１４８℃ （１３８） ２−（６−ベンジルアミノヘキシルチオ）
−３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・
シュウ酸塩、融点１８８℃ （１３９） ２−（２−エチルアミノエトキシ）−３−
（４−クロロベンゾイル）ピリジン・マレイン酸塩、融
点１０６〜１０８℃ （１４０） ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−
３−（４−クロロベンゾイル）ピリジン・シュウ酸塩、
融点１８１〜１８２℃

【００４８】（１４１） ２−（２−ジメチルアミノエ
チルアミノ）−３−（４−クロロベンゾイル）ピリジ
ン、融点８９〜９１℃ （１４２） ２−（２−ジメチルアミノプロポキシ）−
３−ベンゾイルピリジン・シュウ酸塩、融点１４４〜１
４５℃ （１４３） ２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３
−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピリジン・シ
ュウ酸塩、融点１４５〜１４７℃ （１４４） ２−（２−エチルアミノエトキシ）−３−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピリジン・シュウ酸
塩、融点１３４〜１３８℃ （１４５） ２−（２−モルホリノエトキシ）−３−
（４−クロロベンゾイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点
１２４〜１２５℃

【００４９】（１４６） ２−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸
塩、融点１４３〜１４６℃ （１４７） ２−（２−エチルアミノエトキシ）−３−
（４−クロロベンゾイル）−６−イソプロピルピリジン
・マレイン酸塩、融点６５〜６８℃ （１４８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイル）−６−イソプロピルピリジン、融点１０５〜１
０８℃ （１４９） ２−（８−ジメチルアミノオクチルチオ）
−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイル）−６−イソプロピルピリジン （１５０） ２−（１０−ジメチルアミノデシルチオ）
−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイル）−６−イソプロピルピリジン

【００５０】（１５１） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾイル）ピリジン （１５２） ２−（８−ジメチルアミノオクチルチオ）
−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイル）ピリジン （１５３） ２−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−
ジヒドロキシベンジル）アミノ）ヘキシルチオ〕−３−
（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）−６−イソプロピルピリジン （１５４） ２−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ヘ
キシルチオ〕−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾイル）−６−イソプロピルピリジン （１５５） ２−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル）アミノ）ヘキシルチオ〕−３−（３，５−ジ第３級
ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−イソプロピ
ルピリジン

【００５１】（１５６） ２−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノ）ヘキシルチオ〕−３−（３，５−ジ
第３級ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−イソ
プロピルピリジン （１５７） ２−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）アミノ）ヘキシルチオ〕−３−（３，５−
ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−イ
ソプロピルピリジン （１５８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイル）−６−プロピルピリジン （１５９） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（２−テノイル）−６−プロピルピリジン （１６０） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−６−プロ
ピルピリジン

【００５２】（１６１） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−３−（３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−６−プロピルピリジン （１６２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−６−イソ
プロピルピリジン （１６３） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−６−イ
ソプロピルピリジン （１６４） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−シンナモイル−６−イソプロピルピリジン （１６５） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（２−テノイル）−６−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）ピリジン

【００５３】（１６６） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）−６−イソプロピルピリジン （１６７） ２−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）ヘキシルチ
オ〕−３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジ
ン （１６８） ２−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル）ヘキシルチオ〕−３−（２−テノイル）−６−イソ
プロピルピリジン （１６９） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイル）−６−フェニルピリジン （１７０） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）ピリジン

【００５４】（１７１） ２−（６−ジエチルアミノヘ
キシルチオ）−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾイル）−６−イソプロピルピリジン （１７２） ２−（８−ジエチルアミノオクチルチオ）
−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイル）−６−イソプロピルピリジン （１７３） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−〔３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピ
オニル〕−６−イソプロピルピリジン （１７４） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾイル）−６−イソプロピルピリジン・１／２水和
物、融点１２０〜１２３℃ （１７５） ２−〔４−（６−ジメチルアミノヘキシル
オキシ）フェノキシ〕−３−（３，５−ジ第３級ブチル
−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−イソプロピルピリ
ジン

【００５５】（１７６） ２−〔２−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フェノキシ〕−３−シンナモイル−６−
イソプロピルピリジン （１７７） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−プロピル−３−（２−テノイル）ピリジン・シュ
ウ酸塩、融点１２０〜１２３℃ （１７８） ２−（６−（４−（２−（４−ピリジル）
エチル）ピぺラジン−１−イル）ヘキシルチオ）−６−
イソプロピル−３−（２−テノイル）ピリジン・３マレ
イン酸塩、融点１６０〜１６２℃（分解） （１７９） ２−（６−（４−カルバモイル−４−ピぺ
リジノピぺリジノ）ヘキシルチオ）−６−イソプロピル
−３−（２−テノイル）ピリジン・マレイン酸塩・３水
和物、融点１８５〜１９０℃（分解） （１８０） ６−イソプロピル−２−（６−モルホリノ
ヘキシルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュ
ウ酸塩、融点１０７〜１１０℃

【００５６】（１８１） ２−（６−（１−エチル−２
−ピロリジニルメチルアミノ）ヘキシルチオ）−６−イ
ソプロピル−３−（２−テノイル）ピリジン・２シュウ
酸塩、融点１０５〜１０９℃ （１８２） ２−（６−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ルアミノヘキシルチオ）−６−イソプロピル−３−（２
−テノイル）ピリジン・２シュウ酸塩、融点２１８〜２
２０℃（分解） （１８３） ２−（４−（４−ジメチルアミノピぺリジ
ノ）ブチルチオ）−６−イソプロピル−３−（２−テノ
イル）ピリジン・２マレイン酸塩、融点１８２〜１８４
℃（分解） （１８４） ２−（６−（Ｎ−（１−メチル−４−ピペ
リジル）アミノ）ヘキシルチオ）−６−イソプロピル−
３−（２−テノイル）ピリジン・２マレイン酸塩、融点
１３８〜１４１℃ （１８５） ２−（８−ジメチルアミノオクチルチオ）
−６−イソプロピル−３−（５−メチル−２−テノイ
ル）ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩、融点１４７
〜１４９℃

【００５７】（１８６） ３−（５−ブチル−２−テノ
イル）−２−（８−ジメチルアミノオクチルチオ）−６
−イソプロピルピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩、
融点１２１〜１２３℃ （１８７） ３−シンナモイル−２−（６−ジメチルア
ミノヘキシルオキシ）ピリジン・シュウ酸塩、融点１６
０〜１６３℃ （１８８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）−３−（３−（２−（２−チエニル）アクリロイ
ル）ピリジン・シュウ酸塩、融点１５８〜１６０℃ （１８９） ２−（６−（２−オキソ−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−３−スピロ−４’−ピペリジノ）ヘキシルチオ）
−３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・
１／２水和物、融点１０２〜１０５℃ （１９０） ２−（６−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ヘキシルチオ）−６−イソプロピル−３−（２−
テノイル）ピリジン・２マレイン酸・１水和物、融点１
８０℃

【００５８】（１９１） ２−（６−（４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ヘキシルチオ）
−６−イソプロピル−３−（２−テノイル）ピリジン・
２マレイン酸塩、融点１６０〜１６２℃ （１９２） ２−（６−（４−メチルホモピペラジン−
１−イル）ヘキシルチオ）−６−イソプロピル−３−
（２−テノイル）ピリジン・２マレイン酸塩、融点１３
０〜１３２℃ （１９３） ２−（６−ジメチルアミノメチルモルホリ
ノ）ヘキシルチオ）−６−イソプロピル−３−（２−テ
ノイル）ピリジン・２シュウ酸塩、融点１６１〜１６３
℃ （１９４） ２−（６−ピペリジノヘキシルチオ）−６
−イソプロピル−３−（２−テノイル）ピリジン・シュ
ウ酸塩、融点１３０〜１３１℃ （１９５） ８−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−イソプロ
ピル−３−（２−テノイル）−２−ピリジル）オクタン
アミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩、融点１３３〜１３
５℃

【００５９】（１９６） ２−（８−（４−ジメチルア
ミノピペリジノ）オクチルチオ）−６−イソプロピル−
３−（２−テノイル）ピリジン・２ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、融点１３８〜１４０℃ （１９７） ２−（８−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジン−１−イル）オクチルチオ）−６−イソプロピル−
３−（２−テノイル）ピリジン・２マレイン酸塩、融点
１１１〜１１３℃ （１９８） ３−シンナモイル−２−（４，５−ジクロ
ロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシ）
−６−イソプロピルピリジン・マレイン酸塩、融点１５
２〜１５４℃ （１９９） ３−シンナモイル−２−（４，５−ジクロ
ロ−（２−（４−ジメチルアミノピペリジノ）エトキ
シ）フェノキシ）−６−イソプロピルピリジン・２マレ
イン酸塩、融点１８３〜１８５℃（分解） （２００） ２−（４，５−ジクロロ−２−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェノキシ）−６−イソプロピル
−３−（２−テノイル）ピリジン・マレイン酸塩、融点
１３５〜１３７℃

【００６０】（２０１） ２−（８−（４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジノ）オクチルチオ）−３−
（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、融点１３８〜１４０℃ （２０２） ２−（４，５−ジクロロ−２−（４−ジメ
チルアミノピペリジノ）エトキシ）フェノキシ）−３−
（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・２マレ
イン酸塩、融点１５７〜１６０℃ （２０３） ２−（８−（４−ジメチルアミノピぺリジ
ノ）オクチルチオ）−３−シンナモイル−６−イソプロ
ピルピリジン （２０４） ２−（２−（２−（４−ジメチルアミノピ
ペリジノ）エトキシ）−４−クロロフェノキシ）−３−
シンナモイル−６−イソプロピルピリジン （２０５） ２−（２−（２−（４−ジメチルアミノピ
ペリジノ）エトキシ）−４−メトキシフェノキシ）−３
−シンナモイル−６−イソプロピルピリジン

【００６１】（２０６） ２−（２−（２−（４−ジメ
チルアミノピペリジノ）エトキシ）−４，５−ジクロロ
フェノキシ）−３−（３，４−ジメトキシシンナモイ
ル）−６−イソプロピルピリジン （２０７） ２−（２−（２−（４−ジメチルアミノピ
ペリジノ）エトキシ）−４，５−ジクロロフェノキシ）
−３−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−６−イ
ソプロピルピリジン （２０８） ２−（４−（２−（４−ジメチルアミノピ
ペリジノ）エトキシ）フェノキシ）−３−シンナモイル
−６−イソプロピルピリジン （２０９） ２−（８−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）オクチルチ
オ）−３−（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジ
ン （２１０） ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−
３−（２−テニル）ピリジン・シュウ酸塩の融点１３１
〜１３３℃

【００６２】（２１１） （±）−α−（２−チエニ
ル）−２−（８−ジメチルアミノオクチルチオ）−６−
イソプロピル−３−ピリジンメタノール・ｐ−トルエン
スルホン酸、融点１４２〜１４３℃ （２１２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩の融点１１
４〜１１６℃ （２１３） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シ
ュウ酸塩の融点１２４〜１２６℃ （２１４） ２−（８−ジメチルアミノオクチルチオ）
−６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、ｐ
−トルエンスルホン酸塩の融点９７〜９９℃ （２１５） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−イソぺンチル−３−（２−テニル）ピリジン、シ
ュウ酸塩の融点１１９〜１２１℃

【００６３】（２１６） ３−ベンジル−２−（６−ジ
メチルアミノヘキシルチオ）−６−イソプロピルピリジ
ン、シュウ酸塩の融点１２６〜１２８℃ （２１７） ６−第３級ブチル−２−（６−ジメチルア
ミノヘキシルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン、シ
ュウ酸塩の融点１４４〜１４７℃ （２１８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−メチル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸
塩の融点１１９〜１２１℃ （２１９） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−イソプロピル−３−（４−メトキシベンジル）ピ
リジン、シュウ酸塩の融点１２３〜１２４℃ （２２０） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−イソプロピル−３−（４−クロロベンジル）ピリ
ジン、シュウ酸塩の融点１３９〜１４０℃

【００６４】（２２１） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−６−フェニル−３−（２−テニル）ピリ
ジン、シュウ酸塩の融点１５５〜１５７℃ （２２２） ６−イソプロピル−２−（６−ピペリジノ
ヘキシルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ
酸塩の融点１３１〜１３２℃ （２２３） ６−イソプロピル−２−（６−モルホリノ
ヘキシルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ
酸塩の融点１３７〜１３８℃ （２２４） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（４−フルオロベンジル）−６−イソプロピルピ
リジン、シュウ酸塩の融点１３３〜１３４℃ （２２５） ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−
６−イソプロピル−３−（４−クロロベンジル）ピリジ
ン、シュウ酸塩の融点１５９〜１６０℃

【００６５】（２２６） ２−（６−ジエチルアミノヘ
キシルチオ）−６−イソプロピル−３−（２−テニル）
ピリジン、シュウ酸塩の融点８３〜８５℃ （２２７） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−３−（２−テニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン、シュウ酸塩の融点１６１〜１６３℃ （２２８） ２−（４−ジメチルアミノブチルチオ）−
６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュ
ウ酸塩の融点１４５〜１４６℃ （２２９） ６−イソプロピル−２−（６−メチルアミ
ノヘキシルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン、シュ
ウ酸塩の融点１７４〜１７６℃ （２３０） ４，６−ジメチル−２−（６−ジメチルア
ミノヘキシルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン

【００６６】（２３１） ２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−３−（２−テニル）キノリン （２３２） ６−イソプロピル−２−（６−ジメチルア
ミノヘキシルオキシ）−３−（２−テニル）ピリジン （２３３） ６−イソプロピル−２−（６−ジメチルア
ミノヘキシルアミノ）−３−（２−テニル）ピリジン （２３４） ２−（６−アミノヘキシルチオ）−６−イ
ソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン （２３５） ２−（２−エチルアミノエトキシ）−３−
（４−（２−エチルアミノエトキシ）ベンジル）ピリジ
ン

【００６７】（２３６） ３−（４−クロロベンジル）
−２−（１−メチル−４−ジメチルアミノブチルアミ
ノ）ピリジン （２３７） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）−３−（３−テニル）ピリジン （２３８） ３−（３−インドリルメチル）−２−（６
−ジメチルアミノヘキシルオキシ）ピリジン （２３９） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）−６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジ
ン、シュウ酸塩の融点１５２〜１５４℃ （２４０） （±）−α−（２−チエニル）−２−（６
−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−６−イソプロピル
−３−ピリジンメタノール、シュウ酸塩の融点１２２〜
１２４℃

【００６８】（２４１） ２−（６−アミノヘキシルチ
オ）−６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジ
ン、シュウ酸塩の融点１１９〜１２２℃ （２４２） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルアミ
ノ）−６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.23(d,6H), 1.00-1.64(8H),
2.16(s,6H), 2.12(2H),2.83(m,1H), 3.37(m,2H), 3.81
(s,2H), 4.08(m,1H), 6.32(d,1H), 6.68-6.84(2H), 7.0
0-7.08(2H) （２４３） Ｎ−〔６−（イソプロピル−３−（２−テ
ニル）−２−ピリジル〕−６−ジメチルアミノヘキサン
アミド、シュウ酸塩の融点１５１〜１５２℃

【００６９】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
適宜、賦形剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合
して錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、点
滴剤、坐剤などの形態により、患者に安全に投与され
る。投与量は疾患の種類および程度、投与する化合物な
らびに患者の年齢および体重などにより変わり得るが、
経口投与の場合、成人１日当り、通常１〜２００ｍｇ程
度である。

【００７０】

【発明の効果】本発明のピリジン化合物は、後記の実験
例にも示すように、老化促進マウスの海馬においてβ−
アミロイド生成および沈着抑制作用を示した。本発明の
化合物は、β−アミロイドの生成、沈着を抑制すること
により、アルツハイマー病、一般の老化に伴う痴呆症
状、さらに虚血性脳障害や頭部外傷などによる中枢性神
経疾患を予防し、治療する薬剤ならびに神経細胞障害の
進行を防止し、かつ治療する薬剤として有用である。

【００７１】

【実施例】以下、製剤処方例および薬理実験により本発
明を具体的に説明する。 製剤処方例 式（Ｉ）の化合物 ３．０ｍｇ 結晶セルロース ６７．０ｍｇ コーンスターチ ２５．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 上記組成を十分に混合し、造粒後、乾燥し、打錠機にて
１錠１００ｍｇの錠剤とする。

【００７２】薬理実験：老化促進マウス（ＳＡＭ／Ｐ
８）を用いたβ−アミロイド生成および／または沈着の
抑制試験 4 カ月齢のＳＡＭ／Ｐ８に飲料水に溶解した被験薬（１
０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当、薬物投与群）を４カ月間連
続投与し、８カ月齢に達した時点で組織化学的解析に供
した。対照群として、飲料水をＳＡＭ／Ｐ８に投与し
た。海馬背部から腹側部にかけて約２５０μｍの間隔で
１０ケ所のパラフィン切片（厚さ３μｍ）を作製し、ス
トレプトアビジン−ビオチン法によって、ＳＡＭ／Ｐ８
脳における抗ヒト−アルツハイマーβ（１−１６）ペプ
チド家兎血清の免疫反応陽性部位（β−ＬＩ）を検出し
た。

【００７３】ＳＡＭ／Ｐ８海馬において、β−ＬＩは顆
粒状構造物からなるプラークを形成していた。化合物
（１３６）投与群では、１個のプラーク当りの顆粒状構
造物数はコントロールに比べ３３％の減少が認められ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/74 213/75 405/06 ２１３ 409/06 ２１３ 409/14 ２１３ (72)発明者 小野 雄二 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬研究センター内 (72)発明者 大江 孝範 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬研究センター内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシまたは置換していてもよいフ
   ェニルを示すか、あるいはＲ¹ ，Ｒ² は互いに結合して
   ピリジン環とともにキノリンまたは５，６，７，８−テ
   トラヒドロキノリンを形成してもよく、Ａｒは置換して
   いてもよいアリールまたはヘテロアリールを、Ｔは−Ｃ
   Ｏ−，−ＣＨＯＨ−または−ＣＨ₂ −を、Ｙは単結合ま
   たは鎖内に二重結合を有していてもよいアルキレンを、
   Ｗは式 【化２】 （ここで、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一または異なって水素、ハロ
   ゲン、アルキル、アルコキシまたは置換していてもよい
   フェニルを、Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ ⁵ ）−
   （Ｒ⁵ は水素、アルキルまたはアシルを示す）を、Ｚは
   単結合、−Ｏ−，−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ⁶ ）−（Ｒ⁶ は
   水素、アルキルまたはアシルを示す）または−ＣＯＮ
   （Ｒ⁷ ）−（Ｒ⁷ は水素、アルキルまたはアシルを示
   す）を、Ａはアルキレンを、Ｂはアルコキシカルボニ
   ル、カルボキシル、水酸基、−Ｎ（Ｒ⁸ ）（Ｒ⁹ ）（Ｒ
   ⁸ ，Ｒ⁹ は同一または異なって水素、アルキル、ヒドロ
   キシアルキル、アシルまたは置換していてもよいアラル
   キルもしくはヘテロアラルキルを示すか、あるいは隣接
   する窒素原子と結合して複素環を形成する基を示す）ま
   たは−ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）（Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は同一また
   は異なって水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシ
   ルまたは置換していてもよいアラルキルもしくはヘテロ
   アラルキルを示すか、あるいは隣接する窒素原子と結合
   して複素環を形成する基を示す）により表される基、あ
   るいは式 【化３】 （ここで、Ｒ¹²，Ｒ¹³は同一または異なって水素、アル
   キル、ヒドロキシアルキル、アシル、置換していてもよ
   いフェニルまたは置換していてもよいアラルキルもしく
   はヘテロアラルキルを示すか、あるいは隣接する窒素原
   子と結合して複素環を形成する基を示す。Ｐは−Ｏ−，
   −Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは０〜２の整数を示す）、−Ｎ（Ｒ
   ¹⁴）−（Ｒ¹⁴は水素、アルキルまたはアシルを示す）ま
   たは−Ｎ（Ｒ¹⁵）ＣＯ−（Ｒ¹⁵は水素、アルキルまたは
   アシルを示す）を、Ｑはアルキレン、環状アルキレン、
   酸素または硫黄が介在したアルキレンまたは末端にカル
   ボニルを有するアルキレンを示す）により表される基、
   または式 【化４】 （ここで、ｎは３〜５の整数を示す）により表される基
   を示す〕により表されるピリジン化合物、その塩または
   そのプロドラッグ化合物からなるβ−アミロイド生成お
   よび／または沈着の抑制剤。