TW200902521A - Process and intermediates for preparing arzoxifene - Google Patents

Description

200902521 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於製備2_(4_甲氧基苯基）_3_[4_[2_(1_哌 σ疋基）乙氧基]苯氧基]苯并[b]噻吩_6_醇之方法及中間物。 化合物2-(4_甲氧基苯基）_3_[4_[2_(1 _派啶基）乙氧基]苯氧 基]苯并[b]噻吩-6-醇亦稱為阿佐齊芬（arz〇xifene)(在下文 中稱為”阿佐齊芬”）。 本申凊案主張2007年3月16曰申請之美國臨時專利申請案 案號60/895,154之權利。 【先前技術】 在美國專利案第5,723,474號（本文中稱為",474專利案。 中描述化合物阿佐齊芬、製備阿佐齊芬之方法以及含有阿 佐齊芬之醫藥調配物。如，474專利案中所述之製備阿佐齊 芬之方法使用二氣甲烷。美國職業安全與健康管理 (Occupational Safety and Health Administration，0SHA)將二氯 甲烷視為潛在職業致癌物。生態及商業上不希望使用二氯 甲烧°在阿佐齊芬合成中’使用节基保護基引導漠化作用 至正確位點，且在安裝側鏈之步驟期間防止雜質。移除苄 土保濩基以產生阿佐齊芬之過程需要鈀催化劑（重金屬）之 多個電荷。因此，需要使用保護基引導溴化作用至所需位 置以防止雜質且不需要使用催化劑之多個電荷來進行移 除。亦需要較安全、較具生態謹慎性且商業上可行之方法 以貝地產生具有咼純度及一致醫藥品質之阿佐齊芬。尤 其希望該方法產生如美國專利案第6,61〇,7〇6號及第 I29630.doc 200902521 7，122,203號以及WO200234741中所述之結晶形式的阿佐齊 芬HC卜 【發明内容】 本發明提供用於合成阿佐齊芬之新穎中間物。本發明提 供改良方法及中間物’其不需要二氯甲烷作為加工溶劑， 顯著減少纪催化劑之需要量，提供用於一貫地製備具有醫 藥學上可接受之品質的阿佐齊芬之商業上可行性方法且可 用以製備結晶形式III或形式v阿佐齊芬。 本發明提供下式之新穎化合物：

其中 X為 s 或 s(o);

Rl&R2各自獨立地選自由-CH2CH3及苯基級成之群；或 R與R2組合以形成嗎琳基。 本發明提供式I化合物：

其中 129630.doc 200902521 R及R2各自獨立地為_CH2CH3、苯基；或尺!與R2組合以 形成嗎啉基；及式Π化合物： οΛ 〆 2

NIR 1/

其中R及R2如上文所定義。 本發明另外提供一種用於製備阿佐齊芬之方法，其產 含： a) 還原式II化合物之亞颯以形成式〗化合物；及 b) 脫除式I化合物之保護基，形成阿佐齊芬。 本發明提供一種用於製備呈游離鹼之阿佐齊芬之方法。 本發明另外提供其中形成阿佐齊芬之鹽酸鹽之方法。 本發明另夕卜提供其中製備形式m之阿佐齊芬之方法。 本發明另外提供其中製備形式V之阿佐齊芬之方法。 各R1及R2之較佳取代基為_CH2CH3。較佳 為 S 且各 R1 及 R2A pTT ± 田. 及尺為领咖之情形。另-較佳實施例為冬. 為吵U各r、r、_CH2CH3之情形。 ]為田 除非另有指示，否則用於本發明流程、製 序之術語及縮寫均呈有1 1 j及萍 ’ L、有其正常含義。舉例而言，如 所用，以下術語呈有 本文d

喃，”Et3_卜 義.”THF"係指H 糸才曰二乙胺，”DMAP”係指N，N-二 胺，"EtOAc"係指7祕7此 丞-4-吡口: ^乙酸乙酉旨’ "Ac〇H”係指乙酸"Nb I29630.doc 200902521 指N- >臭代丁二醯亞胺，”dmf，，係指二甲基甲酿胺， "IPrOH"係指異丙醇，"Pd/C"係指披鈀碳，”ESI"係指質譜 分析-電噴霧電離，且”嗎琳基"係指嗎你或1 -氧雜_4_氮雜 環己烧取代基。除阿佐齊芬之外，亦使用iSIS/Draw

Version 2.5 SP1之AutoNom 2000來命名製備及實例。 如本文中所用之術語，，阿佐齊芬”意謂具有以下結構之化 合物：

。、〇 CH, 曰曰 藉由無接種之所述程序來合成該化合物，藉此獲得 種。其中R及R各為-CHzCH3之本發明化合物及方法為尤 其車父佳的’因為保護基易於移除且顯著減少該方法所需催 化劑之量。

Ο 流程圖I R1s ? υ八丨

R VII

溶劑、鹼及催化劑 2)水溶液洗滌 R: 流程I描述合成中之第一步驟，其中保護2_(4_甲氧基-苯 基）-苯并[b]噻吩-6-醇之6-OH。此處，使2_(4_甲氧基_笨 基）-苯并[b]噻吩-6-醇與Ν,Ν雙取代胺甲醯基氯（式νπ化合 物）在溶劑、鹼及催化劑中反應以形成式v化合物。對於式 129630.doc 200902521 VII化合物，R及R可獨立地為_CH2CH3或苯基，或…與汉2 組合以形成嗎啉基。R1及R2較佳地各為_CH2CH3。較佳 地，溶劑為THF，鹼為三乙胺且催化劑為DMAp。

流程圖II

1) 鹵化作用 2) Na2S203 · Na2C03水溶液

流程π顯示式v化合物經受鹵化作用以形成式IV化合 物。較佳地，使用NBS來進行鹵化作用。

流程圖III

1)氧化 2) NaHS03 AcOH 3) EtOAc，

流程III顯示將苯并噻吩環中之硫氧化為化合物ΙΠ之亞磺 醯基。較佳地，在H2〇2、H2S〇4及環丁砜存在下進行氧 化。

流程圖IV

1)

CHJ 溶劑、鹼 2) 1-丁醇 3) NaCl/NaOH水溶液洗滌 流程IV顯示在溶劑及鹼存在下使哌啶-丨_基_乙氣 基）-苯紛偶合至式III化合物以形成式„化合物。較佳地， 129630.doc •10- 200902521 溶劑為DMF且鹼為第三丁醇卸。

流程圖V

])氧化 η3ρο4

2) NaCl, NaOH 或 1) NajSjOj 5H20 2) 正丙醇/ 37% HC1 23°C 4小時 在流程V中，將式Π化合物中之亞磺醯基還原為化合 物中之硫。可使用H2且使用Pd/C作為催化劑 Naj2。3來進行氫化，藉此還原亞磺醯基。2糟由使用

流程圖VI

°v^-K

HC1 水、異丙醇

Ό

阿佐齊芬HC1 在流程VI中，脫除式！化合物之保護基， 得到1、、族 之阿佐齊芬，其接著轉化為阿佐齊芬HC1。 '離鹼 【實施方式】 製備1 129630.doc -11 - 200902521 一乙基-胺基曱酸2-(4 -甲乳基-苯基）-苯并[b]。塞吩_6_基酉旨 在氮下組合2-(4-曱氧基-苯基）-苯并[b]嘆吩_6_醇（1〇 〇〇 g， 39.01 毫莫耳）、DMAP(478 mg，3.87 毫莫耳）及 THF(l〇〇 mL)且接著添加三乙胺（4.19 g，41.03毫莫耳）及二乙基胺 甲醯基氯（5.73 g，40.99毫莫耳）。將混合物加熱至回流且 保持6小時。將反應冷卻至50°C。添加水（2〇 mL)與乙酸 (0.67 mL ’ 11.68毫莫耳）之混合物。分離各相且丟棄水 相。此產生二乙基-胺基甲酸2-(4-甲氧基-苯基）_苯并[b]噻 吩-6-基酯在THF中之溶液。 製備2 二乙基-胺基甲酸3-溴-2-(4-甲氧基-苯基）_苯并[b]噻吩_ 6-基酯 在環境溫度下，將NBS(7.37 g，40.99毫莫耳）添加至二 乙基-胺基曱酸2-(4-甲氧基-苯基）·苯并[b]噻吩_6_基醋在 THF中之溶液中。將混合物攪拌2〇分鐘。蒸餾所得溶液至 47 mL。將曱醇（15 mL)添加至經蒸餾溶液中且將溶液冷卻 至50C。將實例2之晶種（340 mg，〇8毫莫耳）添加至經冷 卻溶液中且將混合物攪拌15分鐘。緩慢添加水（35 mL): 使混合物冷卻至環境溫度’且在環境溫度下保持一小時。 藉由真空過濾收集產物，以THF水溶液（3〇 mL，2水：丄 洗滌且在真空供箱中乾燥以產生二乙基胺基甲酸夂 /臭-2-(4-甲氧基_苯基）_苯并[b]噻吩_6_基酯。產量η 75 g(36.26 mmol，理論之93。/〇)。 製備3 129630.doc -12· 200902521 乙基-胺基曱酸3-溴-2-(4-甲氧基-苯基）-l-側氧基-iH ΙλΜί笨并[b]噻吩_6_基酯

在-10°C下， 將二乙基-胺基曱酸3-溴-2-(4-曱氧基-苯基） 苯并[b]噻吩-6-基酯（85.〇 g, 195.8 mm〇1;限制試劑）添加 至環丁礙（510 mL)與硫酸（255 mL，4783·9 mm〇1)之溶液 中。在3小時之時間期間，逐滴添加過氧化氫（3〇% ; 2〇.u mL ; 1.02當量），同時保持溫度於約_1〇。〇。在添加結束之 後，將混合物攪拌丨小時，取樣且檢定反應完成。一旦完 成，即以亞硫酸氫鈉（85 mL ; 60.4 „^〇1)之5%水溶液來中 止任何殘餘氧化劑。將乙酸（127.5 mL; i 5體積）添加至反 應混合物中，將溫度調節至1〇。〇，且接著添加水（127 5 mL; 1.5體積）。將溫度調節至2〇_25。〇。以二乙基-胺基曱 酸3-溴-2-(4-甲氧基_苯基）_丨_側氧基_1Η_ιλ*4*_苯并⑻噻 吩-6-基醋（2,5 g; 3重量％)對混合物接種且攪拌2小時以促 進晶體生長。2小時後，經3小時時期添加水（55〇 mL ; 6 5 體積)以完成結晶。將漿料攪拌至少2小時且過濾。以水(85 mL，3體積）、氫氧化敍（14% ; 85虹；3體積）及水（85 mL ; 3體積）洗滌濾餅。 在71°C下將所得濕濾餅溶解於乙酸乙酯（34〇 mL ; 4體

積）與水（127.5 mL 1.5體積）之兩相溶液中。將溶解產物 129630.doc -13 - 200902521 攪拌至少15分鐘。接著，移除下層水層。將溶液冷卻至 63-67 C且以一乙基-胺基曱酸3-溴-2-(4-甲氧基-苯基）_ 1 -側 氧基- IH-Ιλ*4* -本并[b]嗟吩_6-基g旨（2·5 g ; 3重量％)接 種。使種子成熟30-60分鐘且經2-3小時將漿料冷卻至〇_ 5°C。將產物過濾且以冷（〇-5。〇乙酸乙酯（85 mL ;丨體積）洗 滌。在50-60°C下’以熱及真空乾燥產物。 製備4 二乙基-胺基曱酸2-(4-甲氧基-苯基）_苯并[b]噻吩_6_基酯 將2-(4-曱氧基-苯基）-苯并[b]噻吩-6-醇（1 .〇〇〇 m〇l， 256.3 g)、990/〇 DMAP(0.1〇〇 mol，12.34 g)及 THF(10.0 L/kg ’ 2·56 L)饋入一容器。添加99〇/0三乙胺（1〇5〇 m〇1， 107.3 g)及 97¼二乙基胺甲醯基氯（DEC_C1)(1 〇5〇 m〇1， 146.8 g)。將反應器之内容物加熱至回流/66°c。攪拌4小時 或直至如HPLC所測定反應完成。開始冷卻至5〇°c且添加 由 DI 水（3.0 L/kg，769 mL)及冰乙酸（0.300 mo 卜 18.02 g) 構成之乙酸溶液。在50°C下分離各層，且移除底部水層。 將有機層冷卻至-5至〇°C (-2(TC至環境溫度為可接受的）。有 機層含有最便利地直接攜帶至下一步驟（溴化步驟）之二乙基_ 胺基曱酸2-(4-曱氧基-苯基）-苯并[b]噻吩-6-基酯之溶液。 質譜分析（梯度正ESI):實驗值：356·1307(Μ+Η)，計算值： 356.1320及實驗值：378 1122(]y[+Na)，計算值：378.1139。 製備5 二乙基-胺基曱酸3-溴-2-(4-曱氧基-苯基）-苯并[b]噻吩- 6-基酯 129630.doc -14- 200902521 向含有如實例4中所述之二乙基-胺基曱酸2-(4-曱氧基-苯基）-笨并[b]噻吩-6-基酯的有機層中添加固體99% NBS(1_070 m〇l ’ 192.4 g)。授拌至少15分鐘且藉由HPLC 確保反應完成（<0.5%之二乙基-胺基曱酸2-(4-甲氧基-苯 基）_苯并[b]°塞吩-6-基酷）。 以 DI水（〇.5 L/kg，128 mL)、碳酸氫鈉（0.075 mo卜 6.30 g) 及99%五水合硫代硫酸納（0.050 mol ’ 1 2.5 g)之溶液中止反 應。攪拌15分鐘以中止過量NBS及HBr。藉由常壓蒸顧將 體積減少至（5.0 L/kg，1.28 L)。冷卻至55-60X：且添加甲醇 (2·0 L/kg ’ 513 mL)。冷卻至 50°C。接種2.0 mol%二乙基-胺基甲酸3-溴-2-(4-甲氧基-苯基）-苯并[b]噻吩-6-基酯 (0.020 mol，8.69 g)且擾拌約15分鐘。經70分鐘添加DI水 (3.5 L/kg，897 mL)。經1小時冷卻至20-25。(：，攪拌1小 時，且過遽。以2:1之水：THF(3.0 L/kg ’ 769 mL)洗滌且 在50-80°C/FV下乾燥。 製備6 二乙基-胺基甲酸3•溴-2-(4-甲氧基-苯基）_ι_側氧基_1H_ 1W -苯并[b]e塞吩-6-基酉旨 在-10°C下，將二乙基-胺基甲酸3_溴_2_(4_甲氧基_苯基）_ 苯并[b]噻吩-6-基酯（85·〇 g，195.8 mmol)添加至環丁颯 (510 mL)與硫酸（255 mL，4783.9 mmol)之預冷卻溶液中。 經3小時逐滴添加過氧化氫（30% ; 20·25 mL ; 1.02當量）， 同時將溫度保持於約_1(rc。將混合物搜拌i小時，取樣及 檢定以確疋反應完成。一旦完成，即以亞硫酸氫鈉（Μ 129630.doc -15- 200902521 mL ; 60.4 mm〇l)i 5%水溶液來中止任何殘餘氧化劑。接 著，向反應混合物中添加乙酸之50%溶液（255 mL ; 3〇5體 積）且將溫度調節至20-25X：。以二乙基，胺基甲酸3_演_2_ (4-甲氧基-苯基）-1-側氧基_iH-lλ*4*-苯并[b]噻吩-6-基醋 (2.5 g ; 3重量％)對反應接種且攪拌2小時以促進晶體生 長。2小時後，經3小時添加水（550 mL : 55體積）以完成結 晶。將漿料攪拌至少2小時且過濾。以水（255 mL ; 3體 積）、氫氧化銨（14% ; 255 mL ; 3體積）及水（255 mL ; 3體 積）洗滌濾餅以獲得濕濾餅。 在71 C下’將所得濕遽餅溶解於乙酸乙酿（3 4〇 mL ; 4體 積）與水（127.5 mL ’ 1.5體積）之兩相溶液中。將溶解產物 授拌至少15分鐘。移除下層水層，將溶液冷卻至63_ 67 C ’且以二乙基-胺基曱酸3-溴-2-(4-甲氧基-苯基卜^側 氧基-1Η-1λ*4*-苯并[b]噻吩-6-基S旨（2,5 g ; 3重量％)接 種。在使種子成熟30-60分鐘之後’經2-3小時將衆料冷卻 至0-5 C。將產物過濾、且以冷（〇-5°C )乙酸乙酯（85 mL· ; 1體 積）洗滌。在50-60°C下，以熱及真空乾燥產物。 實例1 二乙基-胺基甲酸2-(4-曱氧基-苯基）-1_側氧基_3_[4_(2_哌 啶-1-基-乙氧基）-苯氧基]-1H-1W-苯并[b]噻吩·6_基酯

129630.doc -16· 200902521 向一谷器中饋入1.08當量（1〇8 m〇1，239 〇公克）之4_(2_ 哌啶-1-基-乙氧基）-苯酚且接著向同一容器中饋入1〇3當量 (1.03 mol，1.03公升）之第三丁醇鉀於THF中之丨莫耳濃度 洛液。使用小於500 mL(取自總1)]^1?饋料之體積）iDMF沖 洗饋料。使浴液攪拌約丨5分鐘以確保4_(2_哌啶_丨_基-乙氧 基）-苯酚之完全去質子化。 將1.0 m〇l(450.35 g)二乙基·胺基曱酸3_漠_2_(4_甲氧基_ 苯基）-1-側氧基-1Η-1λ*4*-苯并[b]噻吩_6_基酯饋入補給槽 中且使用不多於500-1〇〇〇 mLiDMF以使材料成漿，以轉 移至反應容器（含有去質子化4_(2_旅。定小基_乙氧基苯盼） 中，且接著將該批料轉移至反應容器中。使用其餘DMF沖 洗饋料容器（用於初始沖洗及二乙基-胺基甲酸3_溴。—(扣曱 氧基-苯基）-1-侧氧基-IH-Ιλ*4*-苯并[b]噻吩_6_基酿聚料之 總DMF饋料不超過1.688公升）進入反應器中。 將反應器加熱至50。(：且在50°C下熟化3 hr或直至反應結 束，檢定顯示二乙基-胺基曱酸3_溴_2_(4_甲氧基-苯基兴卜 側氧基-1Η-1λ*4*-笨并[b]噻吩_6_基酯不再轉化為二乙基_ 胺基甲酸2-(4-曱氧基_苯基）+側氧基.3_[4_(2-略啶小基· 乙氧基）-笨氧基]-1Η-1λ*4*-苯并[b]嗟吩_6_基酯。 在一獨立補給槽中，以下方式以苛性驗製備8%鹽水 溶液：饋入11.258公升水、9〇〇公克NaC1&67 $公克％重量 % NaOH溶液。將溶液充分混合以確保氣化鈉完全溶解。 向二乙基-胺基曱酸2-(4-甲氧基-苯基）_丨_側氧基_3_[4_(2_哌 啶-1-基-乙氧基）·苯氧基苯并[b]噻吩_6_基酯中 129630.doc -17- 200902521 饋入12.5 L/kg(5.629公升）正丁醇，接著饋入2〇%(2 34公 升）苛性鹼/鹽水溶液。攪拌1〇分鐘且使沈降1〇_15分鐘，或 直至兩相已完全分離。預期下層水性萃取份約為初始鹽水/ 苛性鹼饋料之一半。棄去下層水層，同時保持殘料層（rag layer)與批料在一起。以2〇%苛性鹼/鹽水補充料再重複萃 取四次，同時保持殘料與批料在一起，直至第五次及最後 一次萃取。 質4分析（梯度正ESI):實驗值：591·2533(Μ+Η)，計算 值：591.2528。 實例2 二乙基-胺基曱酸2-(4-曱氧基_苯基）_3_[4-(2-哌啶-1-基_ 乙氧基）-本氧基]-笨并[b]嗔吩-6-基g旨

將75°Λ鱗酸饋入殘餘有機層中，直至pH值小於2·〇(預期 約340 mL鱗酸溶液）。將酸化溶液轉移至氫化器中且饋入

Johnson Matthey 類型 A501023-10，1〇% pd/C 之催化劑 (0.004當量’ 4.3公克乾物重）。在沖洗催化劑之後，將〇.5 L/kg DI水（225 mL)直接饋入氫化器中。在11()。〇下，在65 PSIG氳壓下氫化。 自氫化器移除含有二乙基-胺基甲酸2-(4-甲氧基-苯基）_ 129630.doc -18· 200902521 3-[4-(2-哌啶-丨-基-乙氧基）_苯氧基]_苯并[b]噻吩_6•基酯之 溶液且藉由助濾劑過濾催化劑。以足以確保充分沖洗之正 丁醇（作為沖洗劑，多達2〇%之批料體積為可接受的）沖洗 催化劑濾餅。將正BuOH沖洗劑直接饋入批料層中。 質譜分析（梯度正ESI):實驗值：575.2588(M+H)，計算 值：575.2579 。 實例3 2-(4-甲氧基_苯基）_3_[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）_苯氧基]_ 苯并[b]噻吩-6-醇或阿佐齊芬游離鹼 移除水層以削弱過量磷酸。接著，饋入5 〇丨/kg DI水 (2251 mL)。使用KOH小球，將二乙基-胺基甲酸2_(4_甲氧 基-苯基）-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）_苯氧基]_苯并[b]噻吩_ 6-基酯之正丁醇溶液的pH值調節至pH 8.0以上。預期約 330公克之85°/。KOH。在達成8.0以上之pH值以後，萃取且 棄去下層水層，同時保持殘料層與批料留在一起。 向反應器中饋入5.5當量（360公克之85%)K〇h且加熱至 108 C。預期在92.5°C下，大體積之蒸餾物開始脫離。一旦 在l〇8°C下，即設定冷凝器用於完全回流，減少熱輸入以 保持溫度’且繼續在1 08°c下老化直至脫除保護基且小於 0.1 0%之二乙基-胺基甲酸2_(4_甲氧基_苯基）_3_[4_(2_哌啶_ 1-基-乙氧基）-苯氧基]-苯并[b]嗔吩-6-基酯殘餘。2小時之 後取樣以檢查完成情況’接著其後每小時均檢查。 一旦脫除保護基後，即將批料冷卻至小於5 〇且反向添 加正丁醇至16.5體積溶劑（總體積至7.43公升）。將5.0 i/kg 129630.doc •19- 200902521 DI水饋入反應容器中。沈降且棄去下層水 〜增，同時保持殘 料層與批料在一起。將有機層轉移至具 、 、巧U.5體積正丁醇 沖洗劑之結晶容器中。 將6.0 1/kg DI水饋入反應器中且加熱至。在此溫度 下’使用濃HC1將pH值調節至7.5-8.0。預期約丨18當量 (1〇5 mL)以達到中性PH值。使用50重量％苛性鹼Na〇"H: 矯正突增。攪拌1〇分鐘且接著沈降且棄去下層水層，同時 保持批料溫度為85。(：。繼續將殘料層棄於廢水層中。將殘 餘批料加熱至l17°c&10體積之溶劑（4 5〇公升）。預期大體 積之蒸餾物開始於92.5。(：下。有需要時，反向饋入呈i體積 注射形式之新鮮正丁醇以增加溫度且保持體積。一旦在溫 度及體積下，經2小時以上將批料冷卻至4〇t：。確定使 培養基形成稠漿料。將批料再加熱至8〇t：且在8〇它下老 化30分鐘。確定種子材料存活。經4小時將批料緩慢冷卻 至-5.0C。在-5.0°C下老化2小時以上以確保平衡。在_5 0 = 下過濾批料，且以_5.(TC正丁醇（2體積，9〇〇 mL)、接著2 體積（900 mL)-5.0°C異丙醇洗滌濾餅。使用6(rc加熱在真 空中乾燥，直至乾燥。 質谱分析（梯度正ESI):實驗值：476.1900(M+H)，計算 值：476.1895 。 實例4 製備2-(4_曱氧基-笨基）·3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苯氧 基]-苯并[b]嘆吩-6-醇鹽酸鹽（或阿佐齊芬鹽酸鹽）形式m 饋入 14,3 mL異丙醇、8.4 mL DI水及 10.0 g(21 mmol)阿 129630.doc -20- 200902521 佐齊芬游離鹼。將反應器加熱至5(rc且添加112當量（23·6 mmol，2.0 mL)濃鹽酸。加熱至溶解（約65°c)且接著冷卻至 58-60。。。 饋入6.3 mL DI水且以3.0重量％(3.〇 g)阿佐齊芬HC1對批 料接種。老化30分鐘。 經4小時饋入56.7 mL DI水以使產物結晶。冷卻至5_ 10°C。 過濾且以50 mL DI水/異丙醇溶液（4:1)洗滌濕滤餅。使 用50°C加熱在真空中乾燥，直至乾燥。 形式III之X射線粉末繞射 以在30 kv及30 mA下操作之配備CuKa源（λ=1.54056 A) 的D8繞射計進行X射線粉末繞射分析。自4至35(32θ，以 0.007°之步長及每步〇.5秒鐘之掃描時間來掃描樣品。先前 確疋6亥方法之誤差為+/-0.2 。使用桌酸銀（Silver Behenate) 來校正樣品移位，該蘿酸銀為由Eastman Kodak供應且由 The Gem Dugout of State College, PA表徵之低角度内標。 " 在30°C及35%相對濕度之D8環境室中平衡之後，分析樣 品。 2Θ角度 強度1/1〇 4.54 8.1 7.91 100.0 9.38 2.9 10.26 15.0 10.63 1.7 13.86 6.6 14.07 3.9 15.17 6.7 129630.doc -21 - 200902521

χ射線繞射圖案證明所產生之材料為形式m。 實例s

二乙基-胺基曱酸2-(4_甲氧基_苯基）_3_[4_(2_旅咬小基_ 乙氧基）-苯氧基]-苯并[b]噻吩_6_基酯之替代性製備 在攪拌下將二乙基胺基甲酸2_(4_曱氧基_苯基）_丨_側氧 基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）_苯氧基]1Η_1λ*4*_苯并[b]噻 吩-6-基酯（實例ι)(4·〇 g，6 8 mm〇1)溶解於8〇 mL正丙醇 中，且接著將所得溶液冷卻至-UTC。在-1(TC下，在10分 鐘時期内逐滴添加37%氫氯酸（6.7 g，67·9 mm〇1)。在將混 合物溫至環境溫度之後’添加Na2S2〇3.5H20(6.7 g，27.0 mmo丨）且使反應在環境溫度下發生4小時。藉由】H NMR監 129630.doc -22- 200902521 測反應之完成。謹慎添加1〇〇 mL飽和NaHC〇3水溶液以中 和反應混合物且接著將混合物之pH值調節至7。添加 mL CH2C12且攪拌。分離有機相，且以CH2Ci2(2x5〇出“萃 取水相。以鹽水（50 mL)及水（50 mL)洗滌（連續洗滌）組合 有機相，經無水NkSO4乾燥，且過濾。在減壓下移除所有 揮發物，得到3.4 g呈黏性材料之粗產物。使此黏性材料經 過具有100%石㈣（爪啊）及1GG%乙酸乙s旨作為溶離劑 之矽膠紐墊。收集乙酸乙酯相且在減壓下蒸發所有揮發 物，k而產生3.2 g呈淺黃色黏性材料之粗產物。添加 mL己烷且將混合物保持在4。〇下隔夜，在4〇<t/2 下 乾燥之後得到呈白色固體之所需產物二乙基_胺基曱酸2_ (4-甲氧基-苯基）-3-[4-(2-哌啶-i_基-乙氧基）_苯氧基]_苯并 [b]噻吩-6-基酯（2.9 g，產率 74%，NMR純度 > 96%)。 實例6 二乙基-胺基甲酸2-(4-甲氧基-苯基）_3_[4_(2•哌啶_丨基-乙氧基）-苯氧基]-苯并[b]養吩-6-基酿之替代性製備 在環境溫度下，向500 mL燒瓶（裝備攪袢棒）中添加二乙 基-胺基甲酸2-(4-曱氧基-苯基）_;μ側氧基-3·[4_(2_哌啶4-基-乙氧基）-苯氧基苯并[b]噻吩_6_基醋（8 46毫 莫耳；5.00 g)及曱醇（50.00 mL)。經10分鐘向所得黃色漿 料中逐滴添加36.5%氯化氫（67.71毫莫耳；5.82 ; 6 76 g) 以形成黃色溶液。接著，添加固體硫代硫酸鈉（25 39毫莫 耳；4.06 g)。在3(TC下，將所得黃色混合物攪拌3〇分鐘且 接著以100 mL EtOAc及200 mL 0.5 n NaOH中止。將混合 129630.doc 23· 200902521 物轉移至分液漏斗中’分離有機層且以1 00 mL水及50 mL 鹽水洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥且濃縮，從而產生黏稠油 狀物。將黏稠油狀物溶解於20 mL第三丁基甲基趟（MTBE) 中且接著添加50 mL庚烷。在室溫下攪拌白色漿料隔夜。 藉由過濾收集白色固體且以50 mL庚烷洗滌。在5〇°C真空 烘箱中乾燥5小時且獲得3.6 g呈白色固體之二乙基_胺基甲 酸2-(4-甲氧基-苯基）_3_[4_(2-哌啶_丨_基_乙氧基）_苯氧基]_ 苯并[b]嗟吩-6-基酯。MS: [M+H]: 575.2。 製備2-(4-甲氧基-苯基）-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）_苯氧 基]-苯并[b]噻吩-6-醇鹽酸鹽（或阿佐齊芬鹽酸鹽）形式v 一莫耳濃度描述。 .將 2.00 l/kg(951 mL)曱醇及 0.35 l/kg(166 mL)水饋入適當 尺寸之反應器中。將1.10當量濃HC1(98.5 mL)饋入反應器 t且將内容物加熱至5(TC。將1.0當量（i.ooo mol，475 6 g) 阿佐齊芬游離鹼饋入反應器中。固體將可能立即充分溶 解。將反應器之内容物加熱至接近回流（68。〇 _7〇。〇)且檢驗 固體之完全溶解。過濾溶液。 將預接種MeOH(2.50 Ι/kg，1190 mL)饋入反應器中且將 反應器之内容物冷卻至60。〇。在溫度（6〇。〇下，以3 〇重量 〇/〇(14.3公克）純阿佐齊芬HC1(形式v)接種反應器。使種子 老化30分鐘。 使用以下概況來冷卻反應器内容物：經1小時冷卻至 52 C，接著經1小時冷卻至4〇°c，且最終經至少2小時冷卻 至-5 C。在-5 C下攪拌至少一小時。過濾漿料且以預冷卻 129630.doc •24- 200902521 (-5°C)MeOH(2 l/kg，951 mL)洗滌濾餅。在真空中在55Ό 下乾燥，直至乾燥。 形式V之X射線粉末繞射 以在50 kV及40 mA下操作之配備CuKcx源（λ=1.54056 Α) 的Bruker D4繞射計進行X射線粉末繞射分析。自4至 35 2Θ,以0,009。之步長及每步〇.5秒鐘之掃描時間來掃描 樣品。先前確定該方法之誤差為+/_〇.2。。使用蘿酸銀來校 正樣品移位，該蘿酸銀為由Eastman Kodak供應且由The Gem Dugout of State College，pa表徵之低角度内標。 2Θ角度 強度 Ι/Ι〇(%) 7.28 100 8.97 20.2 9.94 9.6 12.85 30.9 14.57 26.2 15.51 75.9 15.88 53.5 17.56 55.7 18.00 58.8 18.23 53.1 19.00 76.9 19.85 24.6 21.43 45.2 21.55 57.2 22.59 23.3 23.27 20.8 24.35 36.6 25.78 36.2 27.39 30.3 28.17 21.5 30.11 15.4 30.69 9.7 32.20 12.7 129630.doc -25-

Claims (1)

1. 200902521 十、申請專利範圍： 1 一種下式之化合物： r1\〆

   其中： X為 s或 s(o); ^及R2各自獨立地選自由-CH2CH3及苯基組成之群； 或R1與R2組合以形成嗎啉基。 2.如請求項1之化合物，其中X為s。 3·如請求項1之化合物，其中X為S(O)。 4.如請求項}至3中任一項之化合物，其中尺丨及r2各為-CH2CH3 0 5· 一種化合物，其為二乙基-胺基曱酸2-(4-甲氧基_苯基）_3_ [4 (2辰啶―丨—基―乙氧基）_苯氧基]-苯并[b]噻吩_6_基酯。 6.種用於製備阿佐齊芬（arzoxifene)之方法，其包含： a)還原下式之中間物亞砜化合物：

   以形成下式之化合物 129630.doc 200902521

   其中 自獨立地選自由-CH2CH3及苯基組成之 ，或R與R2組合以形成嗎啉基；及

   咬、' *忒伙化物化合物之保護基，形成阿佐齊芬。 /項6之方法’其中製備呈游離鹼之阿佐齊芬。 如請求項6夕·*、+ ^ ^ 、 万法’其進一步包括鹽化阿佐齊芬以形成 鹽酸鹽。 X —月长項6之方法，其進一步包括製備呈形式III阿佐齊 芬之阿佐齊芬。 如咕求項6之方法，其進一步包括製備呈形式v阿佐齊芬 之阿佐齊芬。 11. 如π求項6至1〇中任一項之方法其中使用Ν&§2〇3來還 原該中間物亞砜化合物。 12. 如凊求項u之方法，其中使用Na2S2〇3/HC1來還原該中間 物亞硬化合物。 13. 如請求項6至1〇中任一項之方法，其中使用出來還原該 中間物亞硬化合物。 1 4.如請求項6至丨〇中任一項之方法，其中使用彼鈀碳作為 催化劑來還原該中間物亞颯化合物。 1 5.如請求項6至14中任一項之方法，其中該脫除保護基過 程包括以異丙醇洗滌。 129630.doc 200902521 一項之方法，其中R1及R2各為 16.如請求項6至15中任 CH2CH3。 1 129630.doc 200902521 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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