JP2006213602A - １，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】安価かつ安全に、高収率で合成できる１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表される化合物に金属アルコキシドを反応させ下記一般式（II）を合成する第１工程、下記一般式（II）で表される化合物をヒドロキシルアミンを反応させ下記一般式（III）を合成する第２工程、下記一般式（III）で表される化合物をカルボン酸誘導体と反応させ下記一般式（IV）を合成する第３工程、下記一般式（IV）で表される化合物の酸素−Ｒ²結合を切断し下記一般式（Ｖ）を合成する第４工程を含む、一般式（Ｖ）で表される１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
【化１】

上記式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ¹は置換基を表し、Ｒ²はアルキル基を表し、Ｒ³はアルキル基またはアリール基を表す。ｎは０から４の整数を表す。ｑは１以上の整数を表す。
【選択図】 なし

Description

本発明は、４−ハロベンゾニトリルに金属アルコキシドを作用させ（第１工程）、続くアミノオキシム化（第２工程）、閉環（第３工程）、脱保護（第４工程）をおこなう、特定の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物、好ましくは３−（３’−ハロ−４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物、または３−（３’、５’−ジハロ−４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法に関する。さらに円盤状液晶化合物等に有用な合成中間体に関する。

１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物は、色素、医薬品、農薬、液晶材料、電子材料等の合成中間体として有用である。例えば、非特許文献１には、３−（３’−フルオロ−４’−アルコキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル部を有する化合物が棒状液晶化合物であることが記載されている。また、特許文献１には、３−置換フェニル−１，２，４−オキサジアゾ−ル部を有する化合物が有機発光素子材料として有用であることが示されている。一方で、本発明の化合物に近い分子構造を有する１，３，４−オキサジアゾ−ル部を有する化合物を用いた円盤状化合物の液晶性化合物が報告されている（非特許文献２参照）が、１，２，４−オキサジアゾ−ル部を有する化合物が円盤状液晶化合物であるものは報告されていない。
特開２０００−９６０４３号公報 モレキュラー クリスタルズ アンド リクイッド クリスタルズ サイエンス アンド テクノロジイ ，セクション Ｃ：モレキュラー マテリアルズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｃ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ）（１９９４）４（４）２８９−２９３ モレキュラー クリスタルズ アンド リクイッド クリスタルズ（Molecular Crystals and Liquid Crystals）, ２００１年， ３７０巻， ３９１頁

本発明は、有用な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

従って、本発明の目的は、色素、医薬品、農薬、液晶材料、電子材料等などの機能性化合物の中間体、原料として有用である、一般式（Ｖ）で表される３−（４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体を、安価かつ安全に、高収率で合成できる製造方法を提供することである。

本発明者が鋭意検討した結果、下記一般式（Ｖ）で表される３−（４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体の合成方法について、４−ハロベンゾニトリルに金属アルコキシドを作用させ（第１工程）、続くアミノオキシム化（第２工程）、閉環（第３工程）、脱保護（第４工程）をおこなうことで、前記課題が解決されることを見出した。すなわち本発明は、下記手段により達成された。

（１）下記一般式（Ｉ）で表される化合物に金属アルコキシドを反応させ下記一般式（II）を合成する第１工程、下記一般式（II）で表される化合物にヒドロキシルアミンを反応させ下記一般式（III）を合成する第２工程、下記一般式（III）で表される化合物をカルボン酸誘導体と反応させ下記一般式（IV）を合成する第３工程、下記一般式（IV）で表される化合物の酸素−Ｒ²結合を切断し下記一般式（Ｖ）を合成する第４工程を含む、一般式（Ｖ）で表される１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。

上記式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ¹は置換基を表し、Ｒ²はアルキル基を表し、Ｒ³はアルキル基またはアリール基を表す。ｎは０から４の整数を表す。ｑは１以上の整数を表す。 ｑは１、２、または３が好ましく、２または３がより好ましく、３が更に好ましい。
（２）前記ｎが１から４の整数を表し、存在するＲ¹の少なくとも１つがＸの隣接位にあることを特徴とする（１）に記載の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
（３）前記ｎが１から４の整数を表し、存在するＲ¹の少なくとも１つがＦ、Ｃl、Ｂrであり、かつベンゼン環上の置換位置がＸの隣接位にあることを特徴とする、（１）、（２）に記載の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
（４）前記Ｒ²が３級アルキル基であり、第４工程における酸素−Ｒ²結合の切断をプロトン酸にておこなうことを特徴とする、（１）から（３）に記載の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
（５）前記一般式（Ｖ）が下記一般式（VI）で表されることを特徴とする、（１）から（４）に記載の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。

（上式中、ＹはＦ、Ｃlを表し、ｍは０から３の整数を表す。Ｒ¹は置換基を表し、複数存在する場合は互いに同じでも異なっていても良い。）
（６）前記一般式（VI）で表される化合物。

（上式中、ＹはＦ、Ｃlを表し、ｍは０から３の整数を表す。Ｒ¹は置換基を表し、複数存在する場合は互いに同じでも異なっていても良い。）

本発明によれば、短工程で収率よく、３−（４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体を製造する方法を提供できる。

以下において、本発明の内容について詳細に説明する。尚、本願明細書において「〜」とはその前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される。

以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、４−ハロベンゾニトリルに金属アルコキシドを作用させる第１工程、続くアミノオキシム化の第２工程、１，２、４−オキサジアゾ−ル環を形成する第３工程、酸素−Ｒ２結合を切断する第４工程を含む。下記に順に説明する。

（第一工程）
以下に第一工程について詳細に説明する。

上式の一般式（Ｉ）中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。

上式の一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は置換基を表す。Ｒ¹の例は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、メルカプト基、ウレイド基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換アミノ基、アミド基、イミド基、アルコキシカルボニルアミノ基、置換アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、置換アリールオキシカルボニルアミノ基、置換カルバモイル基、スルホンアミド基、置換スルファモイル基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、置換アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、置換アリールスルフィニル基、置換ウレイド基、リン酸アミド基、置換シリル基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基ならびに置換アリールオキシカルボニルオキシ基を含む。

アルキル基は、環状構造または分岐構造を有していてもよい。アルキル基の炭素原子数は１〜３０であることが好ましい。置換アルキル基のアルキル部分は、アルキル基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アルキル基の置換基の例は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基および置換アルキニル基が除外される以外は、Ｒ¹の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

アルケニル基は、環状構造または分岐構造を有していてもよい。アルケニル基の炭素原子数は２〜３０であることが好ましい。置換アルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アルケニル基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同様である。アルキニル基は、環状構造または分岐構造を有していてもよい。アルキニル基の炭素原子数は２〜３０であることが好ましい。置換アルキニル基のアルキニル部分は、アルキニル基と同様である。置換アルキニル基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

アリール基の炭素原子数は、６〜３０であることが好ましい。置換アリール基のアリール部分は、アリール基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アリール基の置換基の例は、Ｒ¹の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

複素環基は、５員または６員の複素環を有することが好ましい。複素環に、他の複素環、脂肪族環または芳香族環が縮合していてもよい。複素環の複素原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であることが好ましい。複素環基は置換基を有していてもよい。複素環基の置換基の例は、Ｒ¹の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

アルコキシ基および置換アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アルコキシ基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。アリールオキシ基および置換アリールオキシ基のアリール部分は、アリール基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アリールオキシ基の置換基の例は、Ｒ¹の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

アシル基はホルミルまたは−ＣＯ−Ｒで表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。
アシルオキシ基はホルミルオキシまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒで表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。

アルコキシカルボニル基および置換アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、アルキル基と同様である。置換アルコキシカルボニル基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。
アリールオキシカルボニル基および置換アリールオキシカルボニル基のアリール部分は、アリール基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アリールオキシカルボニル基の置換基の例は、Ｒ１の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

置換アミノ基は、−ＮＨ−Ｒまたは−Ｎ（−Ｒ）₂で表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。
アミド基は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒで表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。
イミド基は、−Ｎ（−ＣＯ−Ｒ）₂で表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。

アルコキシカルボニルアミノ基および置換アルコキシカルボニルアミノ基のアルキル部分は、アルキル基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アルコキシカルボニルアミノ基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同様である。
アリールオキシカルボニルアミノ基および置換アリールオキシカルボニルアミノ基のアリール部分は、アリール基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アリールオキシカルボニルアミノ基の置換基の例は、Ｒ¹の例と同様である。

置換カルバモイル基は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒまたは−ＣＯ−Ｎ（−Ｒ）₂で表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。
スルホンアミド基は、−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒで表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。置換スルファモイル基は、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒまたは−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ）₂で表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。

アルキルチオ基および置換アルキルチオ基のアルキル部分は、アルキル基と同様である。置換アルキルチオ基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同様である。
アリールチオ基および置換アリールチオ基のアリール部分は、アリール基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アリールチオ基の置換基の例は、Ｒ¹の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。
アルキルスルホニル基および置換アルキルスルホニル基のアルキル部分は、アルキル基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アルキルスルホニル基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

アリールスルホニル基および置換アリールスルホニル基のアリール部分は、アリール基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アリールスルホニル基の置換基の例は、Ｒ¹の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。
アルキルスルフィニル基および置換アルキルスルフィニル基のアルキル部分は、アルキル基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アルキルスルフィニル基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。
アリールスルフィニル基および置換アリールスルフィニル基のアリール部分は、アリール基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アリールスルフィニル基の置換基の例は、Ｒ¹の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

置換ウレイド基は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒまたは−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（−Ｒ）₂で表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。
リン酸アミド基は、−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−Ｏ−Ｒまたは−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−Ｒ）₂で表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。
置換シリル基は、−ＳｉＨ₂−Ｒ、−ＳｉＨ（−Ｒ）₂または−Ｓｉ（−Ｒ）₃で表され、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基または置換アリール基である。

アルコキシカルボニルオキシ基および置換アルコキシカルボニルオキシ基のアルキル部分は、アルキル基と同様である。置換アルコキシカルボニルオキシ基の置換基の例は、置換アルキル基の置換基の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。
アリールオキシカルボニルオキシ基および置換アリールオキシカルボニルオキシ基のアリール部分は、アリール基と同義であり、好ましい範囲も同義である。置換アリールオキシカルボニルオキシ基の置換基の例は、Ｒ¹の例と同義であり、好ましい範囲も同義である。

Ｒ¹が複数存在する場合は、それぞれ同じでも異なっていても良く、また可能であれば互いに結合して環を形成しても良い。

Ｒ¹は好ましくは、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ）、アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、２−メチルプロピルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−エトキシエチルオキシ基など）、アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、２，２−ジメチルプロピル基など）、アルキルチオ基（例えばメチルメルカプト基、エチルメルカプト基、３−ヒドロキシプロピルメルカプト基など）であり、より好ましくは、少なくとも一つのＲ¹がハロゲン原子でありかつＸの隣接位にある。

第一工程は一般式（Ｉ）で表される化合物と金属アルコキシド（Ｒ²Ｏ）kＭ（式中、Ｒ²はアルキル基、Ｍは金属原子、kはＭの価数）と反応させて、またはアルカリ存在下にアルコールＲ²ＯＨと反応させることにより行なう。金属アルコキシドは無溶媒で粉末状のまま、あるいはアルコール溶液として用いる。また粉末状の金属アルコキシドは溶媒に均一に溶解している必要はない。
Ｒ²はで表されるアルキル基はＲ¹におけるものと同義である。

金属アルコキシド中の金属元素としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属を用いることができる。具体例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシド等が挙げられる。ナトリウム−t−ブトキシド、カリウム−t−ブトキシド等の３級アルキルアルコールから調整できるアルコキシドが最も好ましい。

アルカリとアルコールを用いアルコキシ化する場合に用いるアルカリとしては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属があげられる。これらの使用量は一般式（Ｉ）の化合物１モルに対して０．８〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モルである。

溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量としては、一般式（Ｉ）で表される化合物の１質量部当たり、好ましくは０．１〜１０００質量分、より好ましくは０．５〜１００質量分、さらに好ましくは１〜５０質量分の割合である。好ましい溶媒としては用いるアルコキシドと反応しない限りは制限されない。好ましくはアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−メチルプロパノール、２，２−ジメチルエタノール、ブタノール）、エーテル溶媒（例えば、イソプロピルエーテル、テトロヒドロフラン）、不飽和炭化水素溶媒（例えば、トルエン）などが挙げられる。

反応温度は特に制限されないが、副生成物を押さえるため、１００℃以下で行なうことが好ましい。反応時間は反応温度等により異なるが、１０分〜５時間が好ましい。反応終了は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、その他の方法によって確認することができる。

（第二工程）
以下に第二工程について詳細に説明する。

上式の一般式（II）及び（III）中の、Ｒ¹、Ｒ²は前述したものと同様であり、好ましい範囲も同様である。

第二工程は一般式（II）に対してヒドロキシルアミンを作用させる工程である。ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩等の塩をアルカリまたは塩基で中和したものを用いても、ヒドロシキルアミン水溶液を使用しても良い。これらの好ましい使用量は一般式（II）の化合物１モルに対して０．８モル〜５．０モル、より好ましくは１．０モル〜３．０モルである。

溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量としては、一般式（II）で表される化合物の１質量部当たり、好ましくは０．１〜１０００質量分、より好ましくは０．５〜１００質量分、さらに好ましくは１〜５０質量分の割合である。溶媒としてはヒドロキシルアミンと反応しない溶媒であれば特に制限されないが、好ましい溶媒としてはアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−メチルプロパノール、２，２−ジメチルエタノール、ブタノール）、エーテル溶媒（例えば、イソプロピルエーテル、テトロヒドロフラン、ジオキサン）が挙げられる。より好ましくはアルコール溶媒である。

反応温度は、０℃から溶媒還流温度まで特に制限されない。反応時間は反応温度等により異なるが、１０分〜５時間が好ましい。反応終了は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、その他の方法によって確認することができる。

一般式（III）で表される化合物は、結晶として取り出すことが好ましい。例えば反応後、反応系内の温度を室温程度にし、水を適量流しこむことで固化させ取り出すことなどが挙げられる。

（第三工程）

下記に第三工程に関して詳しく説明する。

上式の一般式（III）及び（IV）中の、Ｒ¹、Ｒ²は前述したものと同様であり、好ましい範囲も同様である。

第三工程は一般式（III）で表される化合物とカルボン酸誘導体Ｒ³（ＣＯ−Ｚ）ｑ（式中、Ｒ³はアルキル基またはアリール基、Ｚは脱離基、qはＲ³中のＣＯ−Ｚの数）とを反応させて、閉環させ、１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物を合成する工程である。用いる一般式（III）の使用量は、カルボン酸誘導体に対してq×０．８モル〜q×５．０モルであり、好ましくはq×１．０モル〜q×３．０モルである。
Ｒ³で表されるアルキル基及びアリール基はＲ¹におけるものと同義である。

Ｚは離脱基であり、好ましくはＣｌ、ＯＳＯ₂Ｒ（Ｒはアルキル基またはアリール基）、ＯＣＯＲ（Ｒはアルキル基またはアリール基）であり、最も好ましくはＣｌである。

溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量としては、一般式（III）で表される化合物の１質量部当たり、好ましくは０．１〜１０００質量分、より好ましくは０．５〜１００質量分、さらに好ましくは１〜５０質量分の割合である。好ましい溶媒としてはアミノオキシムおよびカルボン酸誘導体と反応しなければ特に制限されないが、好ましくはエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエンが挙げられる。

第三工程は下記一般式（VII）が中間体として生成する。

上式の一般式（VII）中の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、n、qは前述したものと同様であり、好ましい範囲も同様である。

一般式（VII）は中間体として取り出すことが可能である。よって、一般式（VII）をいったん取り出した後、閉環させて一般式（IV）の化合物を合成しても良い。

反応温度は、０℃から溶媒還流温度まで特に制限されない。反応時間は反応温度等により異なるが、１０分〜１０時間が好ましい。反応終了は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、その他の方法によって確認することができる。

（第四工程）

上式の一般式（IV）及び一般式（Ｖ）中の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、n、qは前述したものと同様であり、好ましい範囲も同様である。

第四工程は一般式（IV）に対してプロトン酸を作用させ、酸素−Ｒ２結合を切断することで一般式（Ｖ）を合成する工程である。

用いるプロトン酸は塩酸、硫酸などが好ましい。

溶媒は、酸性条件下にて分解しないものを用いる。好ましくはトルエン、キシレン、アルコール溶媒、水である。これらを単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量としては、一般式（IV）で表される化合物の１質量部当たり、好ましくは０．１〜１０００質量分、より好ましくは０．５〜１００質量分、さらに好ましくは１〜５０質量分の割合で使用される。

反応系において、一般式（IV）が均一に溶解している必要はない。

反応温度は、０℃から溶媒還流温度まで特に制限されないが、反応を速やかに行なうため、６０度以上が好ましい。反応時間は反応温度等により異なるが、１０分〜４０時間が好ましい。反応終了は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、その他の方法によって確認することができる。

本発明において一般式（Ｖ）で表される化合物のうち、好ましい具体例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

さらに好ましくは一般式（VI）である。

上式中、ＹはＦ、Ｃlを表し、ｍは０から３の整数を表し、０または１が好ましい。Ｒ¹は置換基を表し、複数存在する場合は互いに同じでも異なっていても良い。Ｒ¹としては、ハロゲン原子（好ましくはＦ、Ｃl）、アルキル基（好ましくはメチル）、アルケニル基（好ましくはアリル）、アルコキシ基（好ましくはメトキシ）が好ましい。

本発明において一般式（VI）で表される化合物のうち、好ましい具体例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

[実施例]
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例に限定されるものではない。

例示化合物（１６）は、下記に示すとおり合成した。

ナトリウム−t−ブトキシ８６ｇ（０．９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８００ｍｌに加えた溶液に、室温にて３，４−ジフルオロベンゾニトリル７５．８ｇ（０．５４５ｍｏｌ）をゆっくりと分割添加した。しばらく撹拌した後、反応系内の温度を５０℃まで昇温し、２時間撹拌した。氷冷し、１Ｎ希塩酸にて中和した後、酢酸エチルおよび水を加えて分液し、有機層を希塩酸水および飽和食塩水で洗浄した。該有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、油状物（Ａ−１）を得た。

上記で得た（Ａ−１）にイソプロパノ−ル４００ｍｌ加え、５０％ヒドロキシルアミン水溶液１０８ｇ（１．６３５ｍｏｌ）を加えた。加熱還流下、３時間撹拌した後、氷冷し、水を加え晶析させた。ろ過後、水洗に分散させろ過を行い、固体を乾燥させることで、（Ａ−２）を１１０．５ｇ（０．４９ｍｏｌ）で得た。２段階の収率９０％。

（Ａ−２）１０２ｇ（０．４５ｍｏｌ）のジオキサン８００ｍｌ溶液にピリジン３６．４ｍｌ（０．４５ｍｏｌ）を加え、トリメシン酸トリクロライド３２ｇ（０．１２ｍｏｌ）のジオキサン溶液１００ｍｌを滴下した。室温にて１時間撹拌した後、加熱し還流させた。２時間撹拌した後、放冷した。メタノールを加えて晶析し、ろ過を行い、乾燥させることで、（Ａ−３）を８７．２ｇ（０．１１ｍｏｌ）で得た。収率９３％。

（Ａ−３）７８．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、イソプロパノ−ル１Ｌ、濃塩酸２５０ｍｌの溶液を加熱し還流させた。還流下撹拌を、約１０時間おこない、ＴＬＣにて反応をチェックし、放冷した氷冷して結晶をろ過し、ろ別した結晶を水に分散させて再びろ過した。この操作をろ液のｐＨがほぼ中性になるまで繰り返したあと、結晶を乾燥させることにより例示化合物（１３）を５７．５ｇ（０．０９４ｍｏｌ）得た。収率９４％。

以上、３，４−ジフルオロベンゾニトリルから４段階にて、収率７８．７％で例示化合物（１６）を合成することができた。

例示化合物（１６）の合成に関して、第一工程のアルコキシドをナトリウム−t−ブトキシ〔←t−ブトキシナトリウム〕をカリウム−t−ブトキシ〔←t−ブトキシカリウム〕に変更した以外、実施例１と同様の方法にて合成を行い、４段階にて収率７７．９％で例示化合物（１６）を得た。

例示化合物（１８）は、下記に示すとおり合成した。

実施例１における、３，４−ジフルオロベンゾニトリルを３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルに変更した以外、実施例１と同様の方法にて合成を行い、４段階にて収率６９．２％で例示化合物（１８）を得た。

例示化合物（１）の合成

（Ａ−２）２２．７ｇ（０．１０ｍｏｌ）のジオキサン５００ｍｌ溶液にピリジン８．１ｍｌ（０．１０ｍｏｌ）を加え、テレフタル酸ジクロライド６．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）のジオキサン溶液３０ｍｌを滴下した。室温にて１時間撹拌した後、加熱し還流させた。２時間撹拌した後、放冷した。メタノールを加えて晶析し、ろ過を行い、乾燥させることで、（Ｃ−１）を１３．１ｇ（０．０２４ｍｏｌ）で得た。収率８０％。

（Ｃ−１）１３．１g（０．０２４mol）、イソプロパノ−ル３００ml、濃塩酸５０mlの溶液を加熱し還流させた。還流下撹拌を、約１０時間おこない、ＴＬＣにて反応をチェックし、放冷した氷冷して結晶をろ過し、ろ別した結晶を水に分散させて再びろ過した。この操作をろ液のｐＨがほぼ中性になるまで繰り返したあと、結晶を乾燥させることにより例示化合物（１）を８．１ｇ（０．０１９ｍｏｌ）得た。収率７８％。

例示化合物（７）は、下記に示すとおり合成した。

実施例１〔←４〕におけるトリメシン酸トリクロライドをトランス−シクロヘキサンジカルボン酸クロライドに変更した以外、実施例４と同様の操作にて、例示化合物（７）が合成できた。２段階収率６１％。
参考例１

下記、円盤状化合物（Ａ）の合成

下記スキームにしたがって合成した。

６−ブロモ−１−ヘキサノール２１．３ｇをジメチルアセトアミド４００ｍｌに溶解後、アクリル酸クロライド１１．７ｇを滴下し、室温で１時間攪拌後、水１Ｌ、ヘキサン１Ｌを加え、有機層を洗浄した。分液後、ヘキサン層を留去し、例示化合物（１６）１６ｇ、炭酸カリウム１８．０ｇおよびジメチルホルムアミド３００ｍＬを加え、１１０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製を行うことで、（Ａ）の結晶２０．０ｇ（収率７１．３％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ1.4-1.6 (m, 12H), 1.6-1.7 (m, 6H), 1.8 (m, 6H), 4.2 (t, 6H), 4.3 (t, 6H), 5.8 (dd, 3H), 6.2 (dd, 3H), 6.4 (dd, 3H), 7.1 (dd, 3H), 7.9-8.0 (dd, 3H), 9.3 (s, 3H)

得られた（Ａ）の相転移温度を偏光顕微鏡によるテクスチャー観察によって行ったところ、温度を上げていき７９℃付近で結晶相からディスコティックネマチック液晶相に変わり、１２０℃を超えると等方性液体相に変わった。すなわち、（Ａ）は７９℃から１２０℃の間でディスコティックネマチック液晶相を呈することが分かった。
参考例２

下記、円盤状化合物（Ｂ）の合成
下記スキームにしたがって合成した。

２−ヒドロキシエチルアクリレート０．７３ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解後、氷冷下ジメチルアニリン０．８４ｍｌを滴下し、トリホスゲン０.６２ｇを加えた。室温に戻し２時間撹拌後、氷冷下例示化合物（１６）０．３３ｇを加え、ピリジン０．３１ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌した。反応後、メタノールを添加し、析出した結晶を濾取した。カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、（Ｂ）を０．３５ｇ得た。1H-NMR (300MHz, CDCl₃)δ４．５０（６Ｈ、ｔ）、４．６０（６Ｈ、ｔ）、５．９２（３Ｈ、ｄｄ）、６．２０（３Ｈ、ｄｄ）、６．５０（３Ｈ、ｄｄ）、７．４５（３Ｈ、ｄｄ）、８．１０−８．２０（６Ｈ、ｍ）、９．３０（３Ｈ、ｓ）

得られた（Ｂ）の相転移温度を偏光顕微鏡によるテクスチャー観察によって行ったところ、温度を上げていき１２８℃付近で結晶相からディスコティックネマチック液晶相に変わり、１２９℃を超えると等方性液体相に変わった。すなわち、（Ｂ）は１２８℃から１２９℃の間でディスコティックネマチック液晶相を呈することが分かった。

上記 参考例１、２から、本発明の合成法において合成できる化合物を中間体に用いることで、円盤状液晶化合物が合成できる。

本願発明の３−（３’−ハロ−４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物、３−（３’、５’−ジハロ−４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物等の３−（４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体を中間体として合成できる化合物は色素、医薬品、農薬、液晶材料、電子材料等などの機能性化合物の中間体、原料として極めて有用である。

Claims (5)

1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物に金属アルコキシドを反応させ下記一般式（II）を合成する第１工程、下記一般式（II）で表される化合物にヒドロキシルアミンを反応させ下記一般式（III）を合成する第２工程、下記一般式（III）で表される化合物をカルボン酸誘導体と反応させ下記一般式（IV）を合成する第３工程、下記一般式（IV）で表される化合物の酸素−Ｒ²結合を切断し下記一般式（Ｖ）を合成する第４工程を含む、一般式（Ｖ）で表される１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
   

   

   上記式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ¹は置換基を表し、Ｒ²はアルキル基を表し、Ｒ³はアルキル基またはアリール基を表す。ｎは０から４の整数を表す。ｑは１以上の整数を表す。
2. 前記ｎが１から４の整数を表し、存在するＲ¹の少なくとも１つがＸの隣接位にあることを特徴とする、請求項１に記載の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
3. 前記ｎが１から４の整数を表し、存在するＲ¹の少なくとも１つがＦ、Ｃl、Ｂrであり、かつベンゼン環上の置換位置がＸの隣接位にあることを特徴とする、請求項１、２に記載の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
4. 前記Ｒ²が３級アルキル基であり、第４工程における酸素−Ｒ²結合の切断をプロトン酸にておこなうことを特徴とする、請求項１から３に記載の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
5. 前記一般式（Ｖ）が下記一般式（VI）で表されることを特徴とする、請求項１から４に記載の１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物の製造方法。
   

   

   （上式中、ＹはＦ、Ｃlを表し、ｍは０から３の整数を表す。Ｒ¹は置換基を表し、複数存在する場合は互いに同じでも異なっていても良い。）