HU215391B - N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, eljárás előállításukra és eljárás ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, eljárás előállításukra és eljárás ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215391B HU215391B HU9303478A HU9303478A HU215391B HU 215391 B HU215391 B HU 215391B HU 9303478 A HU9303478 A HU 9303478A HU 9303478 A HU9303478 A HU 9303478A HU 215391 B HU215391 B HU 215391B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azabicyclo
- exo
- hydrogen
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű új N-szubsztituált azabicikloheptán-származékokra és élettanilag elfogadható savakkal képzett addíciós sóikra, az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 jelentése fenil-, tienilcsoport vagy halogénatommal, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, metoxi-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, A jelentése hidrogénatom, vinilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt oxigénatom, R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy bróm- atom, hidroxi-, nitro-, 1—4 szénatomos alkilvagy metoxicsoport, m értéke 1 vagy 2, és R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és n értéke 1, 2, 3 vagy 4. A vegyületek idegrendszeri bántalmak kezelésére használhatók. —NR6— CO—(b) (I) (a) HU 215 391 B A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 215 391 Β
A találmány (I) általános képletű új N-szubsztituált azabicikloheptán-származékokra és élettanilag elfogadható savakkal képzett addíciós sóikra, az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Ismert, hogy bázikusan szubsztituált butirofenonszármazékoknak, illetve benzoesavamid-származékoknak neuroleptikus, illetve agyvelőt védő hatásuk van (US 4605655, EP-A-410114, DE-A-1289845,
EP-A-400661, DE-A-2941 880 és EP-A-190472 számú leírások).
Úgy tűnik, hogy az ezeknél a vegyületeknél megfigyelt, a σ-receptorokhoz való affinitásnak - a dopaminés szerotonin-affinitás mellett - fontos szerepe van.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű Nszubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékoknak és élettanilag elfogadható savakkal képzett addíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése fenil- vagy tienilcsoport vagy halogénatommal, trifluor-metil-, hidroxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, metoxi-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
A jelentése hidrogénatom, vinilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt oxigénatom,
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxi-, nitro-, 1-4 szénatomos alkilvagy metoxicsoport, m értéke 1 vagy 2, és
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és n értéke 1,2, 3 vagy 4.
Az (I) általános képletben előnyösen
R1 jelentése fluor-, klóratommal, metoxi-, trifluor-metil-, nitro-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 hidrogénatom, n értéke 2 vagy 3,
R3 jelentése hidroxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt oxigénatom,
R5 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, és R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek például a következők:
l-(p-fluor-fenil)-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il)-butanon, l-(p-fluor-fenil)-4-(exo-6-(p-fluor-fenil-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il)-butanon, l-fenil-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)butanon, l-fenil-4-(exo-6-(p-fluor-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il)-butanon, l-(p-fluor-fenil)-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il)-butanol, l-(p-fluor-fenil)-4-(exo-6-(p-fluor-fenil-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il)-butanol,
-fenil-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)butanol,
-fenil-4-(exo-6-(p-fluor-fenil-3 -aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il)-butanol,
1,1 -bisz(p-fluor-fenil)-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo [3,2.0]hept-3-il)-bután,
N-{3-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)propil} -4-fluor-benzamid,
N-{2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-etil}4-fluor-benzamid,
N-{2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-etil}N-metil-4-fluor-benzamid,
N-{2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-etil]N-metil-benzamid,
N-{3-(exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hept3-il)-propil} -4-fluor-benzamid, N-{2-(exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hept3 -il)-etil} -benzamid,
N-{2-(exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hept3-il)-etil]-N-metil-benzamid.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A jelentése és n értéke a fentiekben megadott és Nu nukleofil eliminálódó csoportot jelent - (III) általános képletű 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékkal reagáltatunk, a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott; és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben élettanilag elfogadható savakkal képzett sóivá alakítjuk át.
Előnyös Nu nukleofil eliminálódó csoportok a halogénatomok, főleg a bróm- vagy a klóratom.
A reakciót célszerűen közömbös bázisnak, így trietil-aminnak vagy kálium-karbonátnak mint savmegkötő szemek a jelenlétében hajtjuk végre, közömbös oldószerben, így telített gyűrűs éterben, főleg tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy aromás szénhidrogénben, így toluolban vagy xilolban.
A reakciót szokásosan 20 °C-tól 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakció általában 1-10 órán belül befejeződik.
Az így nyert (I) általános képletű vegyületeket vagy a szokásos szerves oldószerekből, előnyösen kis szénatomszámú alkoholokból, például etanolból végzett átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszerekkel tisztíthatjuk meg.
Racemátokat egyszerű módon, közömbös oldószerekben, például kis szénatomszámú alkoholokban, optikailag aktív karbonsavakkal, például borkősav-származékokkal végzett szokásos elkülönítéssel enantiomerjeikre választhatunk szét.
Az így nyert (I) általános képletű szabad 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékokat aztán a szokásos módon, gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóikká alakíthatjuk át, előnyösen úgy, hogy oldatukhoz a megfelelő sav ekvivalensnyi mennyiségét adjuk hozzá. Gyógyászatilag elfogadható savak például a követke2
HU 215 391 Β zők: sósav, foszforsav, kénsav, metán-szulfonsav, amidoszulfonsav, maleinsav, fumársav, borkősav vagy a citromsav.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Ezek a vegyületek alkalmazhatók mint neuroleptica (főleg atypicus neuroleptica), depresszió elleni hatóanyag, nyugtató, altató, a központi idegrendszert védő hatóanyag vagy izomelernyesztő hatóanyag. A találmány szerinti vegyületeknél a fenti hatások egymással kombinálódva is felléphetnek. A farmakológiai hatás kimutatása in vivő és in vitro is történhet, amelyeknél a hatást főleg a receptor szubtípusokhoz, például a Dopamin Dj-, D2-, D3- és D4-receptorokhoz, a Szerotonin 1A-, 1D- és 2-receptorokhoz, az Alfa 1- és 2-receptorokhoz, a Hisztamin 1-, valamint a Muszkarin-receptorokhoz való részben nagyon erős és szelektív affinitással lehet jellemezni.
A találmány szerinti új vegyületek in vivő körülmények közötti hatásának jellemzésére a következő módszereket használtuk:
a) A tájékozódási mozgékonyság (motilitás) befolyásolása
Új környezetben az egerek fokozottan vizsgálódó magatartást mutatnak, ami fokozott motoros aktivitásban nyilvánul meg. Ezt a motoros aktivitást fénysorompós ketrecekben mértük a kísérleti állatoknak (nőstény NMRI-egerek) a ketrecekbe való behelyezése után 0-30 perces időintervallumban. ED50 jelenti azt a dózist, amely a motoros aktivitást a placebóval kezelt kontrollcsoporthoz képest 50%kal csökkenti.
b) Apomorfin-antagonizmus
Nőstény NMRI-egereknek 1,21 mg/kg s.c. dózisban apomorfint adtunk. Az apomorfin ebben a dózisban motoros aktivitást okoz, ami állandó mászást kényszerben nyilvánul meg, ha a kísérleti állatokat dróthálós ketrecekben tartjuk. A mászást kényszert a következő pontrendszer alapján értékeltük (fél óra alatt kétpercenként):
0: a kísérleti állatnak mind a négy talpa a padlón van 1: a kísérleti állatnak két talpa a dróton van 2: a kísérleti állatnak mind a négy talpa a dróton van.
Antipsychoticával való előkezelésük gátolja a mászást kényszert. ED50 jelenti azt a dózist, amely a mászást aktivitást a placebóval kezelt kontrollcsoporthoz képest 50%-kal csökkenti.
c) L-5-HTP-antagonizmus
Nőstény Sprague-Dawley-patkányoknak 316 mg/kg i.p. dózisban L-5-HTP-t adtunk. Ezután a kísérleti állatok izgalmi állapotba kerültek, amit a következő tünetek jellemeztek:
-járási kényszer és - remegés, és amit a következő pontrendszer alapján értékeltünk ki (az L-5-HTP beadása utáni 20-60 perc alatt tízpercenként):
0: tünetmentesség 1: mérsékelt tünetek 2: kifejezett tünetek
Az L-5-HTP beadása után átlagban 17 pontot értünk el. A vizsgálni kívánt vegyületeket az L-5-HTP beadása előtt 60 perccel per os adtuk a kísérleti állatoknak. ED50 jelenti azt a dózist, amely a pontszámot a kontrollcsoport pontszámához képest átlagban 50%-kal csökkenti.
A felsorolt módszerek alkalmasak arra, hogy a vizsgálni kívánt vegyületet mint antipsychoticát jellemezhessük.
Az L-5-HTP-syndroma gátlásával szerotoninantagonista hatás mutatható ki, vagyis olyan hatás, ami az úgynevezett atypicus neuroleptikára jellemző.
A találmány szerinti új vegyületek e vizsgálatok során jó hatásúnak bizonyultak.
Ennek alapján a találmány tárgyát képezi azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítása is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket, illetve élettanilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásos módon orálisan vagy parenterálisan, így intravénásán vagy intramuscularisan alkalmazhatjuk.
A dózis nagysága függ a paciens korától, egészségi állapotától és tömegétől, valamint az alkalmazás módjától is. Általában a napi dózis orális alkalmazás esetén 1-100 mg hatóanyag/kg testtömeg és parenterális alkalmazás esetén pedig 0,1-10 mg hatóanyag/kg testtömeg.
A találmány szerinti új vegyületeket szilárd vagy folyékony galenikus készítményekben alkalmazhatjuk, így például tablettákban, filmtablettákban, kapszulákban, porokban, granulátumokban, drazsékban, kúpokban, oldatokban, kenőcsökben, krémekben vagy spraykben. Ezeket a szokásos módon állítjuk elő. Ennek során a hatóanyagot a szokásos galenikus segédanyagokkal együtt dolgozzuk fel, így például kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerváló szerekkel, tabletta szétesését elősegítő anyagokkal, képlékenységet szabályozó anyagokkal, lágyítókkal, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, retardálószerekkel, antioxidánsokkal és/vagy hajtógázokkal (lásd H. Sucker és társai: „Pharmazeutische Technologie”, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az így nyert készítmények hatóanyagtartalma általában 1-99 tömegszázalék.
A találmány szerinti új vegyületek szintéziséhez kiindulási vegyületként szükséges (Π) általános képletű vegyületek ismertek.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű amint - a képletben R1 és R2 jelentése a definícióban megadott és R7 hidrogénatomot, acetil-, benzil- vagy trifluor-acetilcsoportot jelent - fotokémiai 2+2 cikloaddíciós reakcióban reagáltatunk, majd kívánt esetben az acil- vagy benzilcsoportot lehasítjuk.
A fotokémiai reakció közömbös oldószerben, előnyösen acetonban megy jól végbe, 20 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten. A reakcióhoz különösen előnyös fényforrás a nagynyomású higanygőzlámpa. Adott esetben előnyös lehet a fotocikloaddíciós reakciót kvarckészülékben, nitrogén védőgáz alatt úgy végrehaj3
HU 215 391 Β tani, hogy a reakcióelegyhez az aminnal ekvimoláris mennyiségű sósavat adunk.
A fotocikloaddíciós reakció a legtöbb esetben nagyon sztereoszelektíven zajlik le úgy, hogy a kapott (la) általános képletű biciklusos vegyület az R1 és R2 szubsztituensek térállását tekintve exo-konfigurációjú.
Például az optikailag aktív borkősavszármazékokkal végzett racemáthasítással tisztán nyerhetjük mind a két enantiomert.
Az R7 acilcsoport lehasítását célszerűen elszappanosítási reakcióval végezzük el, ismert módszerek segítségével. Ugyanez érvényes a benzilcsoport lehasítására is.
A (IV) általános képletű aminok a szakirodalomból ismertek vagy pedig úgy állíthatók elő, hogy R’-CHO általános képletű aldehidet vinil-magnézium-kloriddal reagáltatva (V) általános képletű allilalkohol-származékot nyerünk, amit aztán sósavval reagáltatva a termék (VI) általános képletű allil-klorid-származékká rendeződik át, és ezt végül (VII) általános képletű allil-aminszármazékkal reagáltatjuk; vagy pedig úgy, hogy (VIII) általános képletű fahéjaldehid-származékot reduktív aminlálási reakcióban közvetlenül (VII) általános képletű allil-amin-származékkal reagáltatunk.
Példák
A) Példák a kiindulási vegyületek előállítására:
1. példa exo-6-(p-Fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
130 ml acetonban 19,4 g (102 mmol) N-allil-N-[3(p-fluor-fenil)-allil]-aminhoz hozzáadunk 130 ml 10%os sósavat és 600 mg 4,4’-bisz(dimetil-amino)benzofenont. A reakcióelegyet kvarckészülékben, szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 150 W-os nagynyomású higanygőzlámpával 55 órán át besugározzuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. Az elegyet vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metiléndikloriddal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítva és bepárolva 19,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 99%).
A cím szerinti vegyület maleinátjának olvadáspontja: 165-166 °C.
Az antipódok szétválasztása céljából a cím szerinti racém vegyület 15,0 grammjához (78,5 mmol) hozzáadjuk 31,7 g (78,5 mmol) (-)-di(o-toluoil)-L-borkősavnak 300 ml forrásban levő etanollal készült oldatát. Az elegyből keverés közben lehűlésre 13,8 g súlyú kristályos termék válik ki, amit kiszűrünk, etanollal mosunk, leszívatunk, majd 200 ml etanolból 200 ml víz hozzáadásával átkristályosítunk. Az így kapott termékből a bázist felszabadítva nyerjük a cím szerinti vegyület 5,5 g tömegű (+)-antipódját.
[a]D = + 97,0° (etanol; c = 0,969)
A fenti anyalúgból másnapra 14,2 g só kristályosodik ki, amit 400 ml etanolból (a forrás hőmérsékletén az oldhatatlan részt kiszűrve) átkristályosítunk (bepárlás 300 ml-re). Az így kapott termékből a bázist felszabadítva nyerjük a cím szerinti vegyület 4,0 g tömegű (-)antipódját.
[a]D = - 96,0° (etanol; c = 0,940)
Az exo-fenil-konfigurációkat röntgenszerkezet-analízissel igazolni lehetett.
2. példa exo-6-Fenil-3-aza-biciklo[3.2.OJheptán
1600 ml acetonban 50,0 g (28,9 mmol) N-cinnamilN-allil-aminhoz hozzáadunk 300 ml 10%-os sósavat. A reakcióelegyet kvarckészülékben, szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 150 W-os nagynyomású higanygőzlámpával 48 órán át besugározzuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot metiléndiklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. Az elegyet vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítva és bepárolva viszkózus olajként 49,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 98%).
A cím szerinti vegyület maleinátjának olvadáspontja: 177-178 °C.
3. példa exo-6,7-Difenil-3-benzil-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán
2500 ml acetonban 70,0 g (206 mmol) bisz(Ncinnamil)-N-benzil-aminhoz hozzáadunk 0,8 g 4,4’bisz(dimetil-amino)-benzofenont. A reakcióelegyet Duran-üvegkészülékben, szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 150 W-os nagynyomású higanygőzlámpával 25 órán át besugározzuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a bepárlási maradékot metiléndiklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. Az elegyet vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert 65,0 g súlyú nyers terméket oszlopkromatográfiásan (Kieselgel töltet; futtatószer: toluol/etanol = 98:2) megtisztítva 58,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 83%).
A cím szerinti vegyület hidrokloridjának olvadáspontja: 230-232 °C.
4. példa exo-6,7-Difenil-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán
300 ml n-propanol és 16 ml víz elegyében 12,0 g (35,4 mmol) exo-6,7-difenil-3-benzil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhozhozzáadunk lóg(254mmol)ammónium-formiátot és 2,0 g 10%-os Pd/C katalizátort. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszan forraljuk (széndioxidfejlődés). Lehűlése után a reakcióelegyből kiszűrjük a katalizátort, a szüredéket propanollal és metilén-dikloriddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. Az elegyet vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist nátriumszulfáttal szárítva és bepárolva 8,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 92%).
HU 215 391 Β
A cím szerinti vegyület maleinátjának olvadáspontja: 140-142 °C.
5. példa exo-6-Fenil-3-benzil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
1100 ml acetonban 9,2 g (35,0 mmol) N-cinnamilN-allil-N-benzil-aminhoz hozzáadunk 100 mg 4,4’bisz(dimetil-amino)-benzofenont, és a reakcióelegyet Duran-üvegkészülékben, szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 150 W-os nagynyomású higanygőzlámpával 5 órán át besugározzuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk. Az így kapott 9,4 g súlyú nyers terméket oszlopkromatográfíásan (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid/metanol = 98:2) tisztítva 3,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 36%).
A cím szerinti vegyület maleinátjának olvadáspontja: 126-128°C.
6. példa
2,2,2-Trifluor-l-{exo-6-(3-piridil)-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il}-etanon
14,0 g (51,8 mmol) N-allil-N-[3-(3-piridil)-allilj2,2,2-trifluor-acetamidot 140 ml acetonban oldunk, és az oldathoz adunk 30 ml 10%-os vizes sósavat. A reakcióelegyet Duran-üvegkészülékben, szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 150 W-os nagynyomású higanygőzlámpával 48 órán át besugározzuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot 150 ml vízzel felvesszük, és az oldat pH-ját vizes ammóniaoldattal 8-9 közé állítjuk be. A vizes fázist metil-tercbutil-éterrel kétszer extraháljuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfíásan (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid + 2% metanol) tisztítva visszakapunk 6,2 g (42%) reagálatlan N-allil-N[3-(3-piridil)-allil]-2,2,2-triflouor-acetamidot és sötét olajként nyerünk 3,7 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 26%).
7. példa exo-6-(3-Piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptém
3,7 g (13,7 mmol) 2,2,2-trifluor-l-[exo-6-(3piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il]-etanonnak 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,5 g vízmentes granulált kálium-hidroxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes fázist metil-terc-butil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátriumszulfáttal szárítva és bepárolva sárga olajként 2,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
A cím szerinti vegyület hidrokloridjának olvadáspontja: 202-205 °C.
Analóg módon állíthatjuk elő az alább felsorolt vegyületeket:
8. exo-6-(m-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
9. exo-6-(o-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
Maleinátjának olvadáspontja: 118-120 °C
10. exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
Maleinátjának olvadáspontja: 152-154 °C
11. exo-6-(m-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
Maleinátjának olvadáspontja: 130-132 °C
12. exo-6-(p-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
13. exo-6-(m-metoxi-fenil)-3 -aza-biciklo[3.2 .Ojheptán
14. exo-6-(p-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán Maleinátjának olvadáspontja: 158-160 °C
15. exo-6-(m-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
16. exo-6-(p-trifluor-metil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán
Maleinátjának olvadáspontja: 155-156 °C
17. exo-6-(m-trifluor-metil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán
18. exo-6-(3,4-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
19. exo-6-(3,5-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán Hidrokloridjának olvadáspontja: > 250 °C
20. exo-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán
21. exo-6-(m-hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
22. exo-6-(p-hidroxi-fenil)-3 -aza-biciklo[3.2 .Ojheptán
23. exo-6-(3,4-dihidroxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán
24. exo-6-(p-tolil)-3-aza-biciklo[3.2.Ojheptán
25. exo-6-(m-tolil)-3-aza-biciklo[3.2.0Jheptán
26. exo-6-(p-terc-butil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán
Hidrokloridjának olvadáspontja: > 255 °C
27. exo-6-(m-amino-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.Ojheptán
28. exo-6-(p-amino-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.Ojheptán
29. exo-6-(p-ciano-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán Maleinátjának olvadáspontja: 168-170 °C
30. exo-6-(2-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán Hidrokloridjának olvadáspontja: 180-182 °C
31. exo-6-(3-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán Hidrokloridjának olvadáspontja: 143-145 °C
B) Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására:
36. példa l-(p-Fluor-fenil)-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il)-butanon-hidroklorid
130 ml xilolban 8,65 g (50 mmol) exo-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptánhoz hozzáadunk 10,2 ml (60 mmol) ö)-klór-4-fluor-butirofenont, valamint 11,5 g (80 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt, jó keverés közben 7 óra hosszan forraljuk. A reakcióelegyet lehűlése után rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, és a bepárlási maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist metilén-dikloriddal még kétszer extraháljuk, a szerves fázist pedig vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Az így nyert 21 g súlyú nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel töltet; fúttatószer: metilén-diklorid/metanol = 94:4). A kapott szabad bázist 200 ml éterrel felvesszük, az éteres oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrlethez feleslegben éteres sósavoldatot adunk. A kapott terméket hidegen kiszűrjük és éterrel többször mossuk. így 8,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 45%).
Olvadáspontja: 169-171 °C.
HU 215 391 Β
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
37. l-fenil-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3il)-butanon
Hidrokloridjának olvadáspontja: 134-136 °C
38. 1 -(p-fluor-fenil)-4-(exo-6,7-difenil-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il)-butanon
Hidrokloridjának olvadáspontja: 174—176 °C
39. 1 -(p-fluor-fenil)-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il)-bután
Hidrokloridjának olvadáspontja: 131-133 °C
40. l-fenil-2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3il)-etanon
Olaj
41. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-bután, op.: 135-137 (HC1)
42. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(m-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon, op.: 137-139 (HC1)
43. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(o-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2,0]hept-3 -il} -butanon Hidrokloridjának olvadáspontja: 180-182 °C
44. 1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(p-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon
45. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon Hidrokloridjának olvadáspontja: 137-139 °C
46. 1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(p-metoxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3 -il} -butanon
47. l-(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(m,p-diklór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon
48. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(m,p-dimetoxi-fenil-3aza-biciklo[3.2.0]hept-3 -il} -butanon.
49. példa l-(p-Fluor-fenil)-4-{exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon-hidroklorid 50 ml toluolban 4,5 g (23,5 mmol) exo-6-(p-fluorfenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz hozzáadunk 6,0 g (30 mmol) m-klór-4-fluor-butirofenont, valamint 4,2 g (30 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet jó keverés közben 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűlése után rotációs bepárló készüléken bepároljuk, és a bepárlási maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist metiléndikloriddal még kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 9,4 g súlyú nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid/metanol = 96:4). Az így nyert szabad bázist 150 ml éterrel felvesszük, az éteres oldatból kiszűrjük az oldhatatlan részt, és a szűrlethez feleslegben éteres sósavoldatot adunk. Az oldathoz 10 ml acetont adunk és a kivált csapadékot hidegen kiszűrjük. A szüredéket éterrel többször mosva 4,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 53%).
Olvadáspontja: 166-168 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
50. 1 -fenil-4- {exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo [3.2.0] hept-3-il} -butanon
Maleinátjának olvadáspontja: 141-143 °C
51.1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il} -bután
52. 1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(p-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon Hidrokloridjának olvadáspontja: 68-70 °C
53. 1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(m-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon, op.: 184-187 (tozilát),
54. 1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(p-trifluor-metil-fenil)3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il} -butanon Hidrokloridjának olvadáspontja: 158-161 °C
55.1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(p-ciano-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon, op.: 158-160 °C (fűmarát),
56.1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(3-tienil)-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il}-butanon, op.: 148-150 °C (HC1)
58. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-propanon Hidrokloridjának olvadáspontja: 151-154 °C
59. példa l,l-bisz(p-Fluor-fenil)-4-{exo-6-(p-fluor-fenil)-3aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il}-bután-hidroklorid 80 ml xilolban 5,0 g (26,2 mmol) exo-6-(p-fluorfenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz hozzáadunk 8,8 g (28,4 mmol) l,l-bisz(p-fluor-fenil)-4-klór-butánt, valamint 7,0 g (50,6 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,3 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet jó keverés közben, 15 óra hosszan visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűlése után rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, és a bepárlási maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist metilén-dikloriddal még kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 110 g nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid/metanol = 96:4). Az így nyert szabad bázist 350 ml éterrel felvesszük, az éteres oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrlethez feleslegben éteres sósavoldatot adunk. Az elegy bepárlásával 4,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 40%).
Olvadáspontja: 49-50 °C.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:
60. 1,1 -bisz(p-fluor-fenil)-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il)-bután Hidrokloridjának olvadáspontja: 54-55 °C.
61. példa l-(p-Fluor-fenil)-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il)-butanol ml metanolban 4,6 g (13,6 mmol) l-(p-fluorfenil)-4-(exo-6-feníl-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)butanonhoz apránként hozzáadunk 0,6 g (16 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-at. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még két órán át keverjük, majd rotációs bepárlókészüléken bepároljuk. A bepárlási
HU 215 391 Β maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük (pH = 10), a vizes fázist metilén-dikloriddal még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 4,6 g nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid/metanol = 96:4). Az így nyert szabad bázist 150 ml éterrel felvesszük, a kapott éteres oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrlethez feleslegben éteres sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot hidegen kiszűrve és éterrel többször mosva 3,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 61%).
Olvadáspontja: 147-149 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
62. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2,0]hept-3 -il} -butanol Hidrokloridjának olvadáspontja: 128-129 °C
63. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6,7-difenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il) -butanol Hidrokloridjának olvadáspontja: 228-231 °C
64. l-fenil-4-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3il)-butanol
Hidrokloridjának olvadáspontja: 128-129 °C
65. l-fenil-4-{exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3 -il} -butanol
66. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(o-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0] hept-3-il} -butanol Hidrokloridjának olvadáspontja: 167-168 °C
67. l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanol Hidrokloridjának olvadáspontja: 143-145 °C
68. 1 -(p-fluor-fenil)-4- {exo-6-(p-trifluor-metil-fenil)3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanol Hidrokloridjának olvadáspontja: 145-148 °C
69. példa l-(p-Fluor-fenil)-4-{exo-6-(p-amino-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanon
6,6 g (17,2 mmol) l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(pnitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-íl}-butanont 200 ml jégecetben oldunk, az oldathoz adunk 1,7 g 10%-os Pd/C katalizátort, és a reakcióelegyet légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 4 óra hosszan hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a bepárlási maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. Az elegyet keverés közben koncentrált ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist megszárítva és bepárolva 5,0 g nyers terméket kapunk, amit oszlopkromatográfiásan tisztítunk (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid/metanol = 95:5). így nyerünk 2,2 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 36%). (Hidrokloridjának olvadáspontja: 136-139 °C) és
1,4 g l-(p-fluor-fenil)-4-{exo-6-(p-amino-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il}-butanolt (kitermelés: 23%).
Hidrokloridjának olvadáspontja: 122-125 °C.
70. példa
N-{3-(exo-6-Fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)propilfp-fluor-benzamid ml toluolban 3,5 g (20 mmol) exo-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptánhoz hozzáadunk N-(3-klór-propil)p-fluor-benzamidot, valamint 4,8 g (35 mmol) finoman elporitott kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet jó keverés közben 9 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűlése után rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, és a bepárlási maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist metilén-dikloriddal még kétszer extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 8,4 g nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid/metanol = 96:4). Az így megtisztított szabad bázist 100 ml éter és 10 ml aceton elegyében oldjuk, és ebbe az oldatba jeges hűtés és keverés közben lassan becsepegtetjük 1,6 g maleinsavnak acetonos oldatát. A kivált sót nitrogén védőgáz alatt leszívatjuk, éterrel mossuk és nitrogén védőgáz alatt megszárítjuk. így 4,9 g higroszkópos termékként nyeljük a cím szerinti vegyület maleinátját (kitermelés: 70%).
Olvadáspontja: 122-124 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
71. N-{3-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)propil}-benzamid
Hidrokloridjának olvadáspontja: 70-72 °C
72. N-{2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)etil} -p-fluor-benzamid
73. N-{2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)etil}-benzamid
Olvadáspontja: 89-90 °C
74. N-{2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)etil} -N-metil-p-fluor-benzamid Hidrokloridjának olvadáspontja: 126-128 °C
75. N-{2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)etil) -N-metil-benzamid
Hidrokloridjának olvadáspontja: 121-122 °C
76. N-{2-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)etil} -N-metil-p-izopropil-benzamid Hidrokloridjának olvadáspontja: 184-185 °C
77. N- (3-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)propil} -p-klór-benzamid
78. N-{2-/exo-6-(p-trifluor-metil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2,0]hept-3-il/-e til} -p-klór-benzamid Olvadáspontja: 112-114 °C
79. N-{3-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)propil} -m-metoxi-benzamid
80. N-{3-(exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)propil} -m-nitro-benzamid
81. N- {3-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-propil} -p-fluor-benzamid Hidrokloridjának olvadáspontja: 160-162 °C
82. N-{3-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-propil] -benzamid Hidrokloridjának olvadáspontja: 177-178 °C
83. N-{2-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3 -il/-etí 1} -p-fluor-benzamid Olvadáspontja: 111-113 °C
HU 215 391 Β
84. N-{2-/exo-6-(p-fIuor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-eti 1} -benzamid
Olvadáspontja: 94—95 °C
85. N-{2-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-iE-etil} -N-metil-p-fluor-benzamid Hidrokloridjának olvadáspontja: 170-171 °C
86. N-{2-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-etil}-N-metil-benzamid, op.: 167-168 °C (HC1)
87. N- {2-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3 -il/-etil} -N-metil-p-izopropil-benzamid Hidrokloridjának olvadáspontja: 189-190 °C
88. N-{3-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-propil} -p-klór-benzamid
89. N-{3-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-propil} -m-metoxi-benzamid, op.: 130-132 °C(HC1)
90. N- {3-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-propi 1} -m-nitro-benzamid, op.: 121-123 °C
91. N-{2-/exo-6-(m-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3 -il/-etil} -p-klór-benzamíd Olvadáspontja: 96-98 °C
92. N- {2-/exo-6-(o-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-etil} -p-klór-benzamid Olvadáspontja: 91-93 °C
93. N-{2-/exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] hept-3-il/-etil}-o-hidroxí-benzamid Olvadáspontja: 93-95 °C (Lásd a 94. példát is)
94. példa
N-{2-/exo-6-(m-Hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo [3.2.0]hept-3-il/-etil}-p-klór-benzamid
4,2 g (11 mmol) N-{2-/exo-6-(m-metoxi-fenil)-3aza-biciklo [3.2.0]hept-3 -il/-eti 1} -p-klór-benzamid és 70 ml metilén-diklorid elegyébe szobahőmérsékleten becsepegtetünk bór-tribromidnak metilén-dikloriddal készült 1 mólos oldatából 13 ml-t (13 mmol), és a reakcióelegyet egy éjen át keverjük. Lehűlése után a reakcióelegyhez adunk 100 ml 2 N ammónium-hidroxid-oldatot, a szerves fázist leválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítva és bepárolva 4,5 g nyers terméket kapunk, amit oszlopkromatográfiásan tisztítunk (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid/metanol = 95:5). így 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 69%). Olvadáspontja: 65-68 °C.
95. példa exo-3-Butil-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2. OJheptánmaleinát ml tetrahidrofuránban 3,5 g (20 mmol) exo-6fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz hozzáadunk 4,2 ml (30 mmol) trietil-amint és 5,4 g (40 mmol) butil-bromidot, és a reakcióelegyet jó keverés közben 9 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlése után a reakcióelegyet rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, és a bepárlási maradékot metilén-diklorid/víz kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítva és bepárolva 4,2 g súlyú nyers terméket kapunk, amit oszlopkromatográfiásan tisztítunk (Kieselgel töltet; futtatószer: metilén-diklorid/metanol = 96:4). Az így megtisztított 3,1 g szabad bázist 200 ml éterben oldjuk, és az oldatba jeges hűtés és keverés közben lassan becsepegtetjük a sztöchiometrikus mennyiségű maleinsavnak acetonnal készült oldatát. A kivált sót nitrogén védőgáz alatt leszívatjuk, a szüredéket éterrel mossuk és nitrogén védőgáz alatt megszárítjuk. így 4,4 g cím szerinti vegyületet nyertünk (kitermelés: 64%).
Olvadáspontja: 125-126 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
96. exo-3-metil-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
Maleinátjának olvadáspontja: 129-131 °C
97. exo-3-metil-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán, op.: 129-131 °C (maleát)
98. exo-3-propil-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán, op.: 124-126 °C (maleát)
99. exo-3-metil-6,7-difenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
Hidrokloridjának olvadáspontja: 197-198 °C
100. exo-3-propil-6-(m-hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo [3.2.0]heptán
Hidrokloridjának olvadáspontja: 148-150 °C (Lásd a 94. példát is)
101. exo-3-allil-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo [3.2.0]heptán
Hidrokloridjának olvadáspontja: 118-120 °C
102. exo-3-(m,p-dimetoxi-fenetil)-6-fenil-3-aza-biciklo [3.2.0]heptán
Hidrokloridjának olvadáspontja: 207-209 °C
103. exo-3-(m,p-dimetoxi-fenetil)-6-(p-fluor-fenil)-3aza-biciklo [3.2.0]heptán
Hidrokloridjának olvadáspontja: 192-193 °C
104. exo-3-(m,p-dihidroxi-fenetil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán (A 94. példával analóg módon előállítva)
Olvadáspontja: 202-205 °C
105. exo-3-fenetil-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0] heptán
Maleinátjának olvadáspontja: 128-129 °C.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását a leírásban már korábban ismertetett
1) nyugtató hatás - tájékozódási mozgékonyság -,
2) apomorfin antagonizmus és
3) L-5-HTP antagonizmus (szerotonin-antagonizmus) meghatározására ismertetett módszerekkel, valamint az alábbiakban ismertetett
4) receptorkötődési vizsgálat alapján határoztuk meg.
A kötődést klónozott emberi D4 receptorokat kifejező transzfektált Cos7 sejtekkel végeztük.
Lizáit sejteket 5 mmol EDTA-t, 1,5 mmol kalciumkloridot, 5 mmol kálium-kloridot, 120 mmol nátriumkloridot és 5 mmol magnézium-kloridot tartalmazó inkubációs pufferban (50 mmol trisz-HCl, pH 7,4) 105 sejtkoncentrációban reszuszpendáltunk. Az inkubálást 25 °C-on 50 pmol [125I]piperonnal a vizsgálandó vegyületek jelenlétében vagy távollétében végeztük. A nem specifikus kötődést 10-6 haloperidollal határoz8
HU 215 391 Β tűk meg. Hatvan perc inkubálás után a kötött és szabad radioaktivitást szétválasztottuk GF/B üvegszálas szűrőn (Whatman, GB) végzett gyors szűréssel Skatron sejtgyűjtőt (Skatron, Lier, NO) használva. A szüredéket 20 mmol triszt, 20 mmol magnézium-kloridot és 7% polietilén-glikol 6000-et tartalmazó, hideg trisz-HCl pufferrel (pH 7) mostuk. A kötött radioaktivitást Packard 2200 CA folyékony szcintillációs számlálóval mértük. A Ki értékeket (nmol/1) nemlineáris regressziós analízissel határoztuk meg.
A következő táblázatban ismertetjük a farmakológiái vizsgálatok eredményeit.
| Vegyület (példa száma) | 1) vizsgálat EDS0 (mg/kg) | 2) vizsgálat EDS0 (mg/kg) | 3) vizsgálat ED5o (mg/kg) | 4) vizsgálat Ki (nmol/1) |
| 37. | 30 | 37 | >46 | 7 |
| 54. | 21 | 7,0 | >46 | 25 |
| 59. | 16 | 6,6 | 46 | 12 |
| 61, | 9,3 | 3,6 | 60 | 11 |
| 62. | 11 | 11 | 16 | 9 |
| 73. | 100 | 32 | >100 | 7 |
| 84. | 34 | 11 | >46 | 4 |
| 85. | 7,6 | 18 | 16 | |
| 86. | >46 | 15 | 6,9 | |
| 87. | 21 | 5,2 | 46 | 20 |
| 92. | 17 | 7,0 | 5,8 | |
| 93. | - | - | - | 5,5 |
| 105. | >46 | 27 | >46 | 22 |
| klozapin | 8,0 | 11 | 5,0 | 30 |
Klozapin = 8-klór-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5Hdibenzo[b,e][l,4]diazepin (US 3 539 573, FR 1 334 944)
Az eredmények adagtól függő hatásokra utalnak, és a hatás az egyes vizsgálatokban változó lehet. A kívánt hatás szempontjából (apomorfin antagonizmus) a találmány szerinti vegyületek legalább olyan hatásosak vagy hatásosabbak, mint az ismert összehasonlító hatóanyag, a klozapin. A mozgási aktivitást csökkentő hatás (amely nem kívánatos nyugtató hatásra utal) általánosságban kevésbé kifejezett, mint a klozapiné. Ez annak tulajdonítható, hogy az új vegyületek sokkal erőteljesebb D4 receptor-antagonisták (lásd 4) vizsgálat). Ez a tulajdonság nagyon fontos, mivel a dopamin D4 receptorok iránti affinitás előnyös az antipszichotikus hatékonyság szempontjából, mivel az extrapiramidális mellékhatások előfordulásának gyakoriságát csökkenti.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű N-szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok - a képletben R1 jelentése fend- vagy tienilcsoport vagy halogénatommal, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, metoxi-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,A jelentése hidrogénatom, vinilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt oxigénatom,R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy metoxicsoport, m értéke 1 vagy 2, ésR6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és n értéke 1,2,3 vagy 4 és élettanilag elfogadható savakkal képezett addíciós sóik. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 2. Eljárás (I) általános képletű N-szubsztituált azabicikloheptán-származékok - a képletbenR1 jelentése fenil- vagy tienilcsoport vagy halogénatommal, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, metoxi-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,A jelentése hidrogénatom, vinilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt oxigénatom,R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxi-, nitro-, 1-4 szénatomos alkilvagy metoxicsoport, m értéke 1 vagy 2, ésR6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és n értéke 1,2, 3 vagy 4 és élettanilag elfogadható savakkal képezett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A és n a fenti jelentésűek és Nu nukleofil lehasadó csoport - egy (III) általános képletű 3-aza-biciklo[3.2.0]heptánszármazékkal - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben élettanilag elfogadható savval addíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 07.)
- 3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű, Nszubsztituált aza-bicikloheptán-származékot - a képletben R1, R2, A és n a 2. igénypont szerinti jelentésűek vagy élettanilag elfogadható savval képzett addíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 07.)HU 215 391 Β Int. Cl.6: C 07 D 209/52N-H (la) ,2/Nu— tCH2) — AHU 215 391 Β Int. Cl.6: C 07 D 209/52 Cl (VI)CHO n
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9303478A HU215391B (hu) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, eljárás előállításukra és eljárás ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9303478A HU215391B (hu) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, eljárás előállításukra és eljárás ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303478D0 HU9303478D0 (en) | 1994-04-28 |
| HUT70170A HUT70170A (en) | 1995-09-28 |
| HU215391B true HU215391B (hu) | 1998-12-28 |
Family
ID=10984220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303478A HU215391B (hu) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, eljárás előállításukra és eljárás ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU215391B (hu) |
-
1993
- 1993-12-07 HU HU9303478A patent/HU215391B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9303478D0 (en) | 1994-04-28 |
| HUT70170A (en) | 1995-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI242004B (en) | 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| US5585378A (en) | Composition containing an oxoindole compound | |
| US6498168B2 (en) | Muscarinic antagonists | |
| HU186584B (en) | Process for producing new benzodiazepine derivatives | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO2001055132A1 (en) | 1,3-disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists | |
| HU204816B (en) | Process for producing indazole-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| IL90309A (en) | History of 6-Phenyl-3-) Piperazinylacil (- H, 3H (- PHRHNHSHBSHUI, VFB1) -2,4 T I, U T FAHRH RUEJU T VNFHKHO TU T I | |
| HU220070B (hu) | N-szubsztituált aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| Fontenla et al. | Synthesis and atypical antipsychotic profile of some 2-(2-piperidinoethyl) benzocycloalkanones as analogs of butyrophenone | |
| JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| US5521209A (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof | |
| KR860001819B1 (ko) | 헥사히드로-트란스-피리도인돌 유도체의 제조 방법 | |
| HUT53867A (en) | Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| NZ286340A (en) | Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions | |
| MXPA00000856A (es) | Compuestos nuevos de cianoindol inhibidores de la recaptacion de serotonina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| FR2744451A1 (fr) | Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| HU215391B (hu) | N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, eljárás előállításukra és eljárás ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| CA2166470C (en) | Pharmacologically active enantiomers | |
| JPH0688972B2 (ja) | 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物 | |
| RU2120439C1 (ru) | N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами | |
| PL175918B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo/3.2.0/ heptanu | |
| KR100305156B1 (ko) | N-치환아자비시클로헵탄유도체,그의제조방법및용도 | |
| IL39620A (en) | 1-) 4-Imidazolidinonylphenyl-alkyl (4-Phenylpipraazines Converted and their salts, preparations and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |