WO1996026923A1 - Nouveaux derives bi-tryptaminiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments - Google Patents

Nouveaux derives bi-tryptaminiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments Download PDF

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WO1996026923A1
WO1996026923A1 PCT/FR1996/000314 FR9600314W WO9626923A1 WO 1996026923 A1 WO1996026923 A1 WO 1996026923A1 FR 9600314 W FR9600314 W FR 9600314W WO 9626923 A1 WO9626923 A1 WO 9626923A1
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compound
mmol
compounds
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PCT/FR1996/000314
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Inventor
Serge Halazy
Michel Perez
Gareth John
Peter Pauwels
Jean-Pierre Valentin
Jean Martinez
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines

Definitions

  • the present invention relates to new bi-tryptamine derivatives as well as to their process of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5HT) plays an important role both at the level of the nervous system and at the cardiovascular level, and serotonergic receptors have been identified, whether at the central or peripheral level. It is generally accepted that serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (disease Alzheimer's, Parkinsonism), migraine, headache and alcoholism-related disorders (cf. E. Zifa and G. Fillion, Pharm. Reviews, 44, 401, 1992; A. Moulignier, Rev. Neuro. ( Paris) 150. 3-15, 1994; S. Langer, N.
  • the compounds according to the present invention are new compounds having a very high affinity and a very good selectivity for the receptors commonly called 5HT ] and more particularly for the receptors called 5HT ⁇ and 5HT ] r
  • the active principles of the present invention find their use in both curative and preventive treatment of diseases linked to dysfunction of 5HT ⁇ receptors including 5HTI A, 5HTi receptors] - ) ⁇ and 5HT ⁇ rj ⁇ , to their deregulation or to modifications of the activity of the endogenous ligand (generally serotonin).
  • the compounds of the present invention are powerful and selective ligands for the 5HTj receptors which can act as agonists, partial agonists or antagonists at the level of these receptors, and can therefore find application in the serotonin-related disorders mentioned above.
  • Most of the compounds of the present invention are more particularly potent agonists (both in terms of their affinity and in terms of their intrinsic efficiency or activity) and selective for 5HT ⁇ ⁇ and 5HTi £> receptors.
  • Agonists of the 5HTj receptors and more particularly of the 5HT ⁇ rj receptors exhibit selective vasoconstrictor activity and find their use in the treatment of migraine and vasospastic disorders [(see for example A. Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309- 131 1, 1988; MD Ferrari, PR Saxena, Cephalalgia, _ ⁇ , 151-165, 1993; SJ.
  • the compounds of the present invention which are, for the most part, powerful and selective agonists of the 5HTi> receptors, therefore find more particularly their use in the curative and prophylactic treatment of migraine attacks "classic" (with aura), “common “(without aura), cluster headache, chronic vascular headache and vasospastic disorders.
  • the prior art in this field is illustrated in particular by numerous tryptamine derivatives which are relatively selective ligands for 5HTj receptors and more particularly 5HJ ⁇ rj receptors and which, as such, have found their usefulness as potential agents for the treatment of headache.
  • sumatriptan is a 5HTjr_ agonist currently used in humans for the treatment of migraine.
  • bis-tryptamine derivatives have been described in the literature: some of them have been reported as serotonin antimetabolites (DW Woolley, Biochem. Pharmacol. 3., 51, 1959), while certain O derivatives -acylated bis-serotonin have been pharmacologically characterized (Khim. Farm. Zh., 9_, 17, 1975) and as possible precursors or sources of serotonin with delay in vivo (Bioorg. Khim. 2, 1381, 1976 ; 3., 1394, 1977). More recently, bis-5-carboxamidoindole derivatives have been described as very affinity ligands for the 5HT ⁇ rj receptors (Bioorg. Med. Chem. Lett, 5,123,1995).
  • the present invention describes a new class of bis-tryptamine derivatives which is unambiguously distinguished from all the derivatives closest to the prior art by their original and different chemical structure, but also by their biological profile and their therapeutic potential since many Compounds according to the present invention have a very high affinity and selectivity for 5HT ⁇ receptors associated with remarkable agonist efficiency.
  • the derivatives of the present invention therefore find, for the most part, more particularly their utility as active principles of medicinal compositions for the treatment of migraine, anxiety, depression and various related disorders.
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I).
  • R ⁇ , R2, identical or different represent a hydrogen or a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms,
  • X is chosen from the following groups of formulas X] to Xg:
  • X3 - (CH2) m - C - N - X 9 - N - C - (CH 2 ) p -
  • ⁇ 5 - (CH 2 ) m - c -N N- C— (CH 2 ) p -
  • XlO represents a covalent bond, Xi, X 2 , Ar, Ar-Ar, - CH (OR 3 ) - (CH 2 ) q -, -
  • A represents a divalent radical>
  • C Y or - SO 2 -,
  • Y and Z independently represent an oxygen or two hydrogens then forming a methylene with the carbon to which they are attached
  • R 3 and R4 independently represent a hydrogen or an alkyl residue comprising from 1 to 5 carbon atoms
  • X9 Xj and n is greater than or equal to 6
  • R 3 and R4 each represent an ethylene radical which forms with X9 a ring piperidinyl
  • Ar represents an aromatic or heteroaromatic residue such as phenyl, pyridyl, thienyl, imidazole, it being understood that the substituents to which it is attached can be in various relative positions on the carbon atoms of the aromatic ring, their salts, solvates and bioprecursors acceptable for therapeutic use.
  • the compounds of formula (I) containing one or more asymmetric centers have isomeric forms. The racemates and the pure enantiomers of these compounds as their mixtures in all proportions are also part of this invention.
  • salts acceptable for the therapeutic use of indoles of general formula (I) mention will be made of salts formed by addition with organic or mineral acids and for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, fumarates and maleates.
  • Other salts may be useful in the preparation of the compounds of formula (I), for example adducts with creatinine sulfate.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (I), but which, administered to an animal or to a human being, are converted in the body into a compound of formula (I).
  • Ri and R identical or different, represent hydrogen or methyl.
  • Ar represents a phenyl group disubstituted in ortho, meta or para.
  • the Ar-Ar radical is preferably a biphenyl radical.
  • X represents a group of formula X ⁇ in which n is an integer between 2 and 6, preferably 6, or X represents a group of formula X 3 in which X9 represents Xj and in this case n is equal to 2 or 3, or Ar, Y and Z identical represent an oxygen, and R 3 and R4 identical represent a hydrogen atom or a methyl group, m and p being defined above, or X represents a group of formula X4 in which identical Y and Z represent an oxygen, and R 3 represents a hydrogen atom, m and p being defined previously, or X represents a group of formula X5 in which identical Y and Z represent oxygen, m and p being defined previously.
  • the compounds of the present invention are generally prepared by condensation of a serotonin derivative of formula (II)
  • a halogen chlorine, bromine or iodine
  • the methods, techniques and conditions used for the condensation of the serotonin derivatives of formula (II) with the electrophiles of formula (III) as well as the choice of the nature of the leaving groups L is dependent on the nature of R j and R and above all of the nature of the residue X.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be obtained by then converting a compound of general formula (I) prepared according to the process defined above, or a salt or a derivative comprising a group protector of such a compound, into another compound of general formula (I).
  • the condensation of the electrophiles of formula (III) with serotonin derivatives of formula (II) is carried out in the presence of an organic (Et 3 N, DIPEA, DBU) or inorganic (K 2 CO) base. 3 , CaCO 3 , Cs 2 CO 3 , KOH, NaOH) in an anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, acetone, diethyl ketone, acetonitrile or DME at a temperature between 20 and 140 ° C, and involving at least two equivalents of the tryptamine derivative of formula (II).
  • an organic Et 3 N, DIPEA, DBU
  • K 2 CO inorganic
  • a preferred method of synthesis consists in condensing the derivative N (butoxycarbonyl) of serotonin with an electrophile of formula (III) and then to carry out a deprotection of the primary amine by reaction in an acid medium such as for example the use of trifluoroacetic acid or hydrochloric acid in a polar organic solvent optionally containing water .
  • an acid medium such as for example the use of trifluoroacetic acid or hydrochloric acid in a polar organic solvent optionally containing water.
  • X represents X
  • an alternative but particularly appreciated method consists in condensing at least two equivalents of a tryptamine derivative of general formula (IV)
  • V represents a hydroxyl residue, chlorine or another residue defined in such a way that it represents, with the carbonyl to which it is attached, an activated form of a carboxylic acid (including an activated ester) with a diamine of formulas (Va), (Vb) or (Vc)
  • This condensation reaction of the intermediates (IV) with the amines Va, Vb or Vc will be carried out according to the methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing an amide from an amine and an acid derivative. carboxylic.
  • the condensation will preferably be carried out using the techniques using BOP, pyBOP, DCC, HOBT, or alternatively ethyl chloroformate.
  • Xi and X 2 identical or different, each represent a leaving group such as a halogen (in particular chlorine) an O-alkyl group (in particular the group OCCl 3 ), a succinimyl, phtalyl or imidazolyl group.
  • This method also includes the use of well known precursors or analogs of reagents of formula (VIII) such as diphosgene or triphosgene.
  • a particularly preferred method consists in condensing an intermediate of formula (VI) with triphosgene in the presence of triethylamine in an anhydrous solvent such as dichloromethane.
  • an alternative but particularly appreciated preparation method consists in condensing a tryptamine amine of formula (VI) in which Ri, R 2 , R and m 'are described as above with a carboxylic acid derivative of general formula (IV) in which Ri, R 2 , m and V are defined as above.
  • This condensation of an amine with a carboxylic acid derivative is carried out by the methods and techniques well known to those skilled in the art for this type of transformation.
  • an alternative synthesis method forming part of the present invention consists in condensing an aromatic amine of formula (IX)
  • a halogen chlorine, bromine or iodine
  • the tryptamine intermediates of general formula (VI) in which Ri, R 2 , m 'and R 3 are defined as above are prepared by condensation of a tryptamine derivative of formula (X) with an amino electrophile of formula (XII)
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example a salt by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent quantity, or with creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • an appropriate acid preferably in equivalent quantity
  • creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) -di-p-toluoyl-l-tartaric, acid (+) - di-p-toluoyl-l- tartaric, acid (+) - camphorsulfonic, acid (-) - camphorsulfonic, acid (+) - phenylpropionic acid (()) - phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • R ⁇ is a hydrogen comprising at least
  • the creatine sulfate monohydrate salt of serotonin (102 g; 252 mmol) is treated with diterbutyl dicarbonate (82.6 g; 378 mmol) in water (2J 1) in the presence of 2N sodium hydroxide (420 ml) at room temperature . After 1 hour the reaction is diluted with ethyl acetate (3 L) and stirred for 10 minutes. The 2 phases formed are separated by decantation; the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated to dryness. The syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol mixture (20: 1; v / v).
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (75: 23: 2).
  • the pure product is isolated in the form of a white solid which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to 1
  • Compound 2 is obtained from the compound I ⁇ (1 g; 3.62 mmol) and ⁇ , ⁇ '-dichloro-m-xylene (317 mg; 1.81 mmol) according to the procedure described for the preparation of the Example J.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (78: 19: 3).
  • the pure product is isolated in the form of a colorless syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 2 in the form of a white powder (370 mg; 41%).
  • Compound 4 is obtained from compound J_ ⁇ (800 mg; 2.89 mmol) and 1,6-dibromohexane (0.22 ml; 1.44 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 3_.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (80: 18: 2).
  • the pure product is isolated in the form of a colorless syrup which, after treatment with hydrochloric acid in ether, leads to compound 4 in the form of a white powder (316 mg; 43%).
  • 1,4-phenylene diamine 500 mg; 4.62 mmol
  • methyl ethyl ketone 18 ml
  • potassium carbonate 1.92 g; 13.86 mmol
  • chloracetyl chloride 0.77 ml; 9.7 mmol
  • the medium is diluted with ethyl acetate, washed with 2N soda, with water and then with a saturated solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over 17
  • Compound 5_ is obtained from compound I ⁇ (1 g; 3.62 mmol) and compound 5A (472 mg; 1.81 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 3. Purification of the product under basic form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (75: 20: 5). The pure product is isolated in the form of a beige solid which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 5. in the form of a light brown powder (307 mg; 27%).
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (95: 4.5: 0.5).
  • the pure product is obtained in the form of a brown syrup (815 mg; 64%).
  • This intermediate is then deprotected under the conditions described for the preparation of 1 from 1B_.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (75: 20: 5).
  • the pure product is isolated in the form of a colorless syrup which, after treatment with hydrochloric acid in ether, leads to the compound £ in the form of a white powder (370 mg; 57%).
  • Compound 9_ is prepared from £ B_ acid (300 mg; 0.896 mmol) and N, N'-dimethyl-1,3-propanediamine (56 ⁇ l; 0.448 mmol) according to the conditions used for the preparation of l 'example 8.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (75: 20: 5).
  • the pure product is isolated in the form of a colorless syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 9_ in the form of powder (97 mg; 36%).
  • Compound JLL is prepared from compound _ (300 mg; 0.897 mmol) and compound 10B (286 mg; 0.897 mmol) according to the conditions described for the preparation of Example 8-
  • the purification of the product in base form is performed by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (75: 20: 5).
  • the pure product is isolated in the form of a syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 10 . in the form of a white powder (430 mg; 91%) Elemental analysis (TX-lRt 1.1 HoO)
  • Compound 12 is prepared from compound 12C (1.5 g; 4.43 mmol) and piperazine (191 mg; 2.21 mmol) according to the conditions described for the preparation of Example 12. Purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (78: 19: 3). The pure product is isolated in the form of a white foam which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 12 in the form of a white powder (467 mg; 31%).
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (75: 20: 5).
  • the pure product is isolated in the form of a syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 14 in the form of a pink powder (232 mg; 40%).
  • the organic phase is separated by decantation and dried over sodium sulfate, then filtered and evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-acetone mixture (2: 1 to 1: 2).
  • the pure product is isolated in the form of an off-white powder (404 mg; 31%).
  • This product is then deprotected according to the conditions described for the preparation of 1 from 1B-
  • the purification of the product in base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (78: 19 : 3).
  • Compound 17A is prepared from 6-bromocapronitrile (2.87 g; 16.29 mmol) and from compound J ⁇ (2.5 g; 9.04 mmol) according to the method described for the preparation of Example 1B_.
  • Compound JJ is prepared from compound 17B (1.0 g; 2.68 mmol) and 4,4'-biphenyldisulfonyl chloride (470 mg; 1.34 mmol) according to the procedure described for the preparation of the example 14.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (78: 19: 3).
  • the pure product is isolated in the form of a white foam which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 17 in the form of a white powder (726 mg; 58%).
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (96.5: 3: 0.5).
  • the pure product is isolated in the form of a beige foam (1.7 g; 54%).
  • This product is then deprotected according to the conditions described for the preparation of 1 from 1B_.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica salt eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (78: 19: 3).
  • the pure product is isolated in the form of a colorless syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to the compound _ ⁇ in the form of a white powder (675 mg; 49%).
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (95: 4.5: 0.5).
  • the pure product is isolated in the form of a beige foam (576 mg; 44%). This product is then unprotected according to the conditions described for the preparation of 1 from 1B.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (75: 20: 5).
  • the pure product is isolated in the form of a white foam which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 19 in the form of a white powder (159 mg; 29%).
  • the human receptors 5HTi £) ⁇ and 5HTn) ⁇ were cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40_, 143 (1991) and Weinshenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 82, 3630 (1992).
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [[3H] -5CT (final concentration: 2 nM) for the 5HTi £) ⁇ receptors and 5HTjD ⁇ and [3H] -8OH-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HT1A receptor] and 0.05 ml of the test molecule (final concentrations: 0.1 to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) serotonin (5HTj) ⁇ and 5HT ⁇ j ⁇ ) or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine (5HT 1 A ).
  • the compounds of the present invention are particularly powerful ligands for human 5HT ⁇ A and 5HTI D receptors.
  • the values obtained at the level of the cyclase coupled to the human 5HT ⁇ jb receptor (EC50) show that these derivatives are very effective agonists at the level of this receptor.
  • the compounds of the present invention are more affinity ligands than the latter at the level of the 5HT ⁇ j> receptors, but a comparative affinity study for the receptors 5HT 2 , 5HT 3 and 5HT4 shows that the products of the present invention differ favorably from serotonin by a very high selectivity with respect to these three other receptors.
  • the compounds of the present invention are selective ligands for the receptors 5HT] and in particular 5HT £), which, in human therapy gives them significant advantages since these derivatives are devoid of many unwanted side effects.
  • the compounds of the present invention as indicated by these few examples in the table above, are more affinity ligands for the human receptors 5HTi> a and 5HTI DJ-, and are also more potent agonists at the SHTj jb receptor.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are particularly useful for the treatment and prevention of disorders linked to serotonin in the central nervous system and the vascular system. These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of depression, obsessive compulsive disorders, bulimia, aggression, alcoholism, smoking, hypertension, nausea, sexual dysfunction, asocial behavior, anxiety, migraine, spasticity, Alzheimer's disease and memory impairment.
  • the present invention also relates to the compounds of general formula (I) as medicaments. It also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula (I) as active component, in which it is associated with any pharmaceutically acceptable vehicle, which may be inert or physiologically active.
  • the compositions according to the invention can be used orally, nasally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • the sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0J mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]:
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into No. 2 hard gelatin capsules on an appropriate filling machine.
  • Syrup mg per 5 ml dose active ingredient 10.0 sucrose Codex 2,750.00 glycerin Codex 500.0 buffer) flavor) color) qs preservative) distilled water 5.0
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds. Liquid for administration by intravenous injection g / 1 active component 2.0 water for injection Codex supplement to 1000.0
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the glass. You can also sterilize the liquid to injection by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into No. 3 hard gelatin capsules on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés bi-tryptaminiques de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et X est un groupe divalent défini dans la description. Elle concerne également leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicaments et comme agonistes des récepteurs 5-HT1-like et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

Description

NOUVEA UX DERIVES BI-TR YPTAMINIOUES,
LEUR PROCEDE DE PREPARA TION
ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENTS
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés bi-tryptaminiques ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5HT) joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau cardio-vasculaire, et des récepteurs sérotoninergiques ont été identifiés que ce soit au niveau central ou périphérique. Il est généralement admis que la sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (maladie d'Alzheimer, Parkinsonisme), la migraine, les céphalées et les troubles liés à l'alcoolisme (cf. E. Zifa et G. Fillion, Pharm. Reviews, 44, 401, 1992 ; A. Moulignier, Rev. Neuro. (Paris) 150. 3-15, 1994 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" Karger éd. ; 1992 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 1, 13-21, 1992 ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, £, Suppl. 4, 6-13, 1992 ; E. Zifa, G. Fillion, Pharmacological Reviews, 44, 401-458, 1992 ; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, _,, 36- 45, 1992).
Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés 5HT] et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HTι et 5HT]r
Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques), les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs 5HTι incluant les récepteurs 5HTI A, 5HTi ]-)α et 5HTιrjβ, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement la sérotonine). Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs 5HTj qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liés à la sérotonine mentionnés ci-dessus. La plupart des composés de la présente invention sont plus particulièrement des agonistes puissants (tant au niveau de leur affinité qu'au niveau de leur efficacité ou activité intrinsèque) et sélectifs des récepteurs 5HTι^ et 5HTi£>. Les agonistes des récepteurs 5HTj et plus particulièrement des récepteurs 5HTι rj présentent une activité vasoconstrictrice sélective et trouvent leur utilisation dans le traitement de la migraine et des désordres vasospastiques [(voir par exemple A. Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309-131 1, 1988 ; M.D. Ferrari, P.R. Saxena, Cephalalgia, _\, 151-165, 1993 ; SJ. Peroutka, Headache, _, 5-1 1, 1990 ; M. A. Moskowitz, TiPS, _,, 307-31 1 , 1992 ; W. Feniuk, P.P. Hu phrey, M.S. Perren, H.E. Connor, E.T. Whalley, J. Neurol., 2_\, S57- S61, 1991 ; AN. Deligonis, SJ. Peroutka, Headache, IL, 228-231, 1991)]. Les composés de la présente invention, qui sont, pour la plupart, des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTi >, trouvent donc plus particulièrement leur emploi dans le traitement curatif et prophylactique des crises de migraine "classique" (avec aura), "commune" (sans aura), l'algie vasculaire de la face, les céphalées chroniques vasculaires et des désordres vasospastiques. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par de nombreux dérivés tryptaminiques qui sont des ligands relativement sélectifs des récepteurs 5HTj et plus particulièrement des récepteurs 5HJιrj et qui à ce titre, ont trouvé leur utilité comme agents potentiels pour le traitement de la migraine. A titre d'exemple, le sumatriptan est un agoniste 5HTjr_ actuellement utilisé chez l'homme pour le traitement de la migraine. Par ailleurs, des dérivés bis-tryptaminiques ont été décrits dans la littérature : certains d'entre eux ont été rapportés comme des antimétabolites de la sérotonine (D.W. Woolley, Biochem. Pharmacol. 3., 51 , 1959), alors que certains dérivés O-acylés de bis-sérotonine ont été caractérisés sur le plan pharmacologique (Khim. Farm. Zh., 9_, 17, 1975) et comme de possibles précurseurs ou source de sérotonine avec retard in vivo (Bioorg. Khim. 2, 1381, 1976 ; 3., 1394, 1977). Plus récemment, des dérivés de bis-5-carboxamidoindoles ont été décrits comme des ligands très affins pour les récepteurs 5HTι rj (Bioorg. Med. Chem. Lett, 5,123,1995).
La présente invention décrit une nouvelle classe de dérivés bis-tryptaminiques qui se distingue sans ambiguïté de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et différente, mais aussi par leur profil biologique et leur potentiel thérapeutique puisque de nombreux composés selon la présente invention présentent une très forte affinité et sélectivité pour les récepteurs 5HTι associée à une efficacité agoniste remarquable. Les dérivés de la présente invention trouvent donc, pour la plupart, plus particulièrement leur utilité comme principes actifs de compositions médicamenteuses pour le traitement de la migraine, de l'anxiété, de la dépression et de divers troubles voisins.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I).
Figure imgf000005_0001
(I) dans laquelle :
R\, R2, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
X est choisi parmi les groupes de formules X] à Xg suivantes :
Xl = - (CH2)n -
X2 = - (CH2)m - Ar - (CH2)p -
Y Z
Il I!
X3 = - (CH2)m - C - N - X9 - N - C - (CH2)p -
I I
Figure imgf000006_0001
R 3
χ5 = — (CH2)m — c -N N- C— (CH2)p-
*6 = - (CH2)m- - N - A - X10 - B - N- (CH2)p-
I I
R3 R4
Y
II 7 = - (CH2)m. - N - C - (CH2)m -
I R3
O
II X8 = - (CH2)m. - N - C - N -(CH2)p. -
I I
R3 R4
dans lesquelles X9 représente Xj , X2 ou Ar
XlO représente une liaison covalente, Xi , X2, Ar, Ar-Ar, - CH(OR3) - (CH2)q -, -
CH(OR3) - (CH2)q - CH(OR4) - ou - (CH2)q - CH = CH - n représente un nombre entier compris entre 1 et 12, m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6, m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6, q représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6,
A représente un radical divalent >C = Y ou - SO2 -,
B représente un radical divalent >C = Z ou - SO2 -,
Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou deux hydrogènes formant alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés, R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et lorsque X9 = Xj et n est supérieur ou égal à 6, R3 et R4 représentent chacun un radical éthylène qui forme avec X9 un cycle pipéridinyle, Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle, pyridyle, thiényle, imidazole, étant entendu que les substituants auxquels il est attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de carbone du noyau aromatique, leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions font également partie de cette invention.
Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
D'une manière avantageuse, Ri et R , identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un méthyle. De préférence, Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, meta ou para. Le radical Ar-Ar est de préférence un radical biphényl.
Selon différents modes avantageux de réalisation de l'invention, X représente un groupe de formule X\ dans laquelle n est un entier compris entre 2 et 6, de préférence 6, ou X représente un groupe de formule X3 dans laquelle X9 représente Xj et dans ce cas n est égal à 2 ou 3, ou Ar, Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 et R4 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, m et p étant définis précédemment, ou X représente un groupe de formule X4 dans laquelle Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 représente un atome d'hydrogène, m et p étant définis précédemment, ou X représente un groupe de formule X5 dans laquelle Y et Z identiques représentent un oxygène, m et p étant définis précédemment.
Les composés de là présente invention sont généralement préparés par condensation d'un dérivé de la sérotonine de formule (II)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment, avec un électrophile ambident de formule (III)
L - X - L (III) dans laquelle X est défini comme dans la formule (I) et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate. Les méthodes, techniques et conditions utilisées pour la condensation des dérivés de sérotonine de formule (II) avec les électrophiles de formule (III) ainsi que le choix de la nature des groupes partant L est dépendante de la nature de Rj et R et surtout de la nature du résidu X. On peut obtenir les composés de formule (I) selon l'invention en convertissant ensuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé défini ci-dessus, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (I).
D'une manière générale, la condensation des électrophiles de formule (III) avec des dérivés de la sérotonine de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique (Et3N, DIPEA, DBU) ou inorganique (K2CO3, CaCO3, Cs2CO3, KOH, NaOH) dans un solvant anhydre tel que le THF, le DMF, le DMSO, l'acétone, la diéthylcétone, l'acétonitrile ou le DME à une température comprise entre 20 et 140°C, et mettant en jeu au moins deux équivalents du dérivé tryptaminique de formule (II). Dans le cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R\ = R2 = H qui représentent une classe de composés particulièrement appréciée, une méthode de synthèse préférée consiste à condenser le dérivé N^butoxycarbonyle) de la sérotonine avec un électrophile de formule (III) et ensuite de procéder à une déprotection de l'aminé primaire par réaction en milieu acide tel que par exemple l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans un solvant organique polaire contenant éventuellement de l'eau. Il est entendu que les méthodes alternatives qui suivent peuvent également mettre en oeuvre un dérivé N-^utoxycarbonylé comme précurseur de produits de formule (I) dans laquelle R\ = R? = H. Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X ,
X4 ou X5, Z = Y = O, et m = p, une méthode alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'un dérivé tryptaminique de formule générale (IV)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ri , R2 et m sont décrits comme précédemment et V représente un résidu hydroxyle, un chlore ou un autre résidu défini de façon telle à ce qu'il représente, avec le carbonyle auquel il est attaché, une forme activée d'un acide carboxylique (y compris un ester activé) avec une diamine de formules (Va), (Vb) ou (Vc)
HN - X9 - NH (Va)
R3 R4
Figure imgf000009_0002
/ \
N NH (Vfi)
\ / Le choix de ces diamines étant bien évidemment relié à la nature de X (X3, X4 ou X5) dans le produit final de formule (I).
Cette réaction de condensation des intermédiaires (IV) avec les aminés Va, Vb ou Vc sera réalisée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un dérivé d'acide carboxylique. En particulier, dans le cas où V représente OH dans la formule (IV) la condensation sera préférentiellement réalisée en utilisant les techniques mettant en oeuvre le BOP, pyBOP, DCC, HOBT, ou encore le chloroformate d'éthyle.
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X , m' = p', Z = Y et R3 = R4, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une amine intermédiaire de formule (VI)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R\ , R2, R3 et m' sont décrits comme précédemment avec un diacide de formule (VII)
O
HO-
Figure imgf000010_0002
dans laquelle X\Q est décrit comme précédemment avec deux équivalents d'agents de condensation tels que BOP ou DCC en présence d'un excès de base telle que la N- méthylmorpholine, la DMAP, le DBU ou une trialkylamine. Dans le cas des produits de formule (I) dans laquelle X représente Xg, m' = p' et
R3 = R4, une méthode de préparation plus particulièrement appréciée consiste à former l'urée par condensation d'une amine de formule générale (VI) dans laquelle Rj, R , m' et R3 sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule générale (VIII) O
X Λ, (VIII)
dans laquelle Xi et X2, identiques ou différents, réprésentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore) un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCCl3), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. Cette méthode comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus de réactifs de formule (VIII) tels que le diphosgène ou le triphosgène. C'est ainsi qu'une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un intermédiaire de formule (VI) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane. Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X7 et Y représente un oxygène, une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser une amine tryptaminique de formule (VI) dans laquelle Ri , R2, R et m' sont décrits comme précédemment avec un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (IV) dans laquelle Ri , R2, m et V sont définis comme précédemment. Cette condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique (tel que par exemple un chlorure d'acide ou un ester activé) est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour ce type de transformation.
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X4 et Z = O, une méthode de synthèse alternative faisant partie de la présente invention consiste à condenser une amine aromatique de formule (IX)
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R\, R2, m Y et R sont définis comme précédemment avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV) dans laquelle Ri , R2 et V sont décrits comme précédemment et m doit être considéré comme équivalent à p, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide à partir d'une aniline et d'un dérivé d'acide carboxylique. Les intermédiaires tryptaminiques de formule (IV) sont préparés par condensation d'un dérivé de la sérotonine de formule (X)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri et R2 sont décrits comme précédemment, avec un ester de formule générale (XI)
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R3 représente un reste alkyle de 1 à 6 atomes de carbone et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, mésylate ou un triflate en présence d'une base organique (NaH, KH, DBU, Et3N, DIPEA, tβuOK) ou inorganique (K CO3, Cs CO , KOH) dans un solvant polaire anhydre tel que le DMF, DME, THF, diéthylcétone, acétonitrile ou l-butanol à une température comprise entre - 15° et 60°C, suivi de l'hydrolyse de la fonction ester en acide qui sera lui-même utilisé (V = OH) ou transformé en ester activé.
Les intermédiaires tryptaminiques de formule générale (VI) dans laquelle Ri , R2, m' et R3 sont définis comme précédemment sont préparés par condensation d'un dérivé tryptaminique de formule (X) avec un électrophile aminé de formule (XII)
L - (CH2)m' - NHR3 (XII) dans laquelle L, m' et R3 sont décrits comme précédemment par les méthodes et techniques décrites ci-dessus pour la préparation de dérivés de formule (VI) à partir de X et de XL Lorsque R3 = H, une méthode alternative consiste à condenser le dérivé de sérotonine de formule (X) avec un électrophile de formules (XIII) ou (XIV),
L " (CH2)m' - NO2 (XIII) - (CH2)m--i - CN (XIV) suivi d'une étape de réduction qui permet de transformer un dérivé nitro ou un dérivé nitrile en amine primaire, par exemple à l'aide de LiAlH4, H2/Pd/C ou H2/Ni Raney. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de PJ. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-l- tartrique, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans laquelle R\ est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique, peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1
Chlorhydrate de la 2-(5-{4-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-y-oxyméthyI]- benzyloxy}-lH-indol-3-yl)-éthy!amine
Figure imgf000014_0001
1A - 3-[(2-N-terbutoxycarbonyl)-amino-éthyl]-lH-indol-5-ol
Le sel créatine sulfate monohydrate de la sérotonine (102 g ; 252 mmol) est traité par le diterbutyle dicarbonate (82,6 g ; 378 mmol) dans l'eau (2J 1) en présence de soude 2N (420 ml) à température ambiante. Après 1 heure la réaction est diluée par de l'acétate d'éthyle (3 1) et agitée pendant 10 minutes. Les 2 phases formées sont séparées par décantation ; la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol (20: 1 ; v/v). Le composé pur est isolé sous forme de sirop marron (65,9 g ; 95 %). Analyse élémentaire (C j 5H2QN2O ), % calculés : C 65, 20 ; H 7,30 ; N 10,14 % trouvés : C 65,10 : H 7,33 ; N 10,02
RMN lH. CDCl3 (ppm) : 1,44 s, 9H ; 2,86 t, 2H ; 3,45 m, 2H ; 4,68 s, 1H ; 5,59 s, 1 H ; 6,77-7,26 m, 4H : 7,99 s, 1 H
1B - 2-(5-{4-[3-({2-N-terbutoxycarbonyl}-amino-c.hyI)-lH- dol-5- yloxyn-éthyl]-benzyloxy}-lH-indoI-3-yl)-éthyla ine Un mélange du composé 1Δ (400 mg ; 1 ,44 mmol) et de α,α'-dichloro-p-xylène (127 mg ; 0,72 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (10 ml) en présence de carbonate de potassium (500 mg ; 3,6 mmol) et d'iodure de potassium (24 mg ; 0J44 mmol) est chauffé à reflux pendant une nuit. Du méthanol (2 ml) est ensuite additionné et le milieu est agité pendant une heure puis filtré sur coton, dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (10:1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un solide blanc (265 mg ; 56 %). RMN I DMSQ-d6 (ppm) : 1,39 s, 18H ; 2,76 t, 4H ; 3,19 m, 4H ; 5,10 s, 4H ;
6,80 dd, 2H ; 6,90 1, 2H ; 7,12 dd, 4H ; 7,23 d, 2H ; 7,51 s, 4H ; 10,65 s, 2H Point de nιsion : 163°C
1 - Chlorhydrate dé la 2-(5-{4-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxyméthyI]- benzyloxy}-lH-indol-3-yl)-éthylamine Le composé 1B_ (250 mg ; 0,381 mmol) en solution dans le toluène (10 ml) est traité par l'acide trifluoroacétique (1 ml). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante le milieu est diluée au dichlorométhane, lavé à la soude 2N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (75:23:2). Le produit pur est isolé sous forme de solide blanc qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au 1
(99 mg ; 49 %).
Analyse élémentaire (C gH32N4θ2Cl , 0,8H2O) % calculés : C 62,06 ; H 6,25 ; N 10,34 % trouvés : C 62,12 ; H 6,18 ; N 9,85
RMN iH. DMSO-dg fppm) : 3,00 m, 8H ; 5,1 1 s, 4H ; 6,81 dd, 2H ; 7,19-7,27 m, 6H ; 7,50 s, 4H ; 7,91 large s, 6H ; 10,83 s, 1H Point de fusion : 280°C (décomposition)
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de la 2-(5-{3-(3-(2-amino-éthyI)-lH-indol-5-yloxyméthyI]- benzyloxy}-lH-indol-3-yl)-éthylamine
Figure imgf000016_0001
Le composé 2 est obtenu à partir du composé IΔ (1 g ; 3,62 mmol) et du α,α'- dichloro-m-xylène (317 mg ; 1,81 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple J. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (78:19:3). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 2 sous la forme d'une poudre blanche (370 mg ; 41 %).
Analyse élémentaire (C gH32N4θ2Cl ; 0,5H O)
% calculés : C 62,69 ; H 6,20 ; N 10,44 ; Cl 13,22
% trouvés : C 62,75 ; H 5,91 ; N 10,23 ; Cl 12,24
RMN lH. DMSO-d6 (pp ) : 2,99 s, 8H ; 5J2 s. 4H ; 6.81 dd, 2H ; 7,19-7,27 m, 6H ; 7,43 s, 3'H ; 7,60 s, 1 H ; 8,1 1 large s, 6H ; 10,85 s, 2H.
Point de fusion : 222°C (décomposition)
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de la 2-(5-{2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxyméthyl]- benzyIoxy}-lH-indoI-3-yl)-éthylamine
Figure imgf000016_0002
Un mélange du composé 1Δ (lg ; 3,62 mmol) et de α,α'-dichloro-o-xylène (317 mg ; 1,81 mmol) en solution dans le diméthylformamide (6,3 ml) en présence de carbonate de césium (1,77 g ; 5,43 mmol) est chauffé à 70°C pendant 4 h. Le mélange est filtré sur célite, dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (10: 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'une mousse blanche (820 mg ; 69 %).
Cet intermédiaire est ensuite déprotégé dans les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de _ . La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (78:19:3). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 3_ sous forme de poudre bleutée (450 mg ; 72 %). Analyse élémentaire (C gH3 N4θ2Cl ; 0,5H O)
% calculés : C 62,69 ; H 6,20 ; N 10,44 ; Cl 13,22
% trouvés : C 62,55 ; H 5,99 ; N 10,18 ; Cl 13,07
RMN l H. DMSO-d6 fppnV) : 2,99 s, 8H ; 5,27 s, 4H ; 6,84 dd, 2H ; 7, 19-7,38 m, 8H ; 7,59 dd, 2H ; 8,08 large s, 6H ; 10,85 s, 2H Point de fusion : 186°C (décomposition)
EXEMPLE 4
Chlorhydrate de la 2-(5-{6-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-hexyloxy}- lH-indol-3-yl)-éthylamine
Figure imgf000017_0001
Le composé 4 est obtenu à partir du composé J_Δ (800 mg ; 2,89 mmol) et du 1,6- dibromohexane (0,22 ml ; 1 ,44 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 3_. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (80:18:2). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 4 sous forme de poudre blanche (316 mg ; 43 %).
Analyse élémentaire (C2gH32N4θ2Cl2 ; 0,5H2O)
% calculés : C 59,42 ; H 7,29 ; N 10,66 Cl 13,49 % trouvés : C 59,60 ; H 6,99 . N 10,33 ; Cl 13,60
RMN l DMSO-d6 ppm) : 1,52 large s, 4H ; 1 ,77 m, 4H ; 2,99 large s, 8H ; 3,99 t, 4H ; 6,74 dd, 2H ; 7,08 d, 2H ; 7,17 d, 2H ; 7,24 d, 2H ; 8,10 large s, 6H ; 10,82 d, 2H
Point de fusion : 235°C (décomposition)
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-cthyl)-lH-indol-5-yloxy]-N-(4-{2-[3-(2- amino-éthyl)-lH-indoι-5-yloxy]-acétylamino}-phény-)-acétamide
Figure imgf000018_0001
5A - 2-chloro-N-[4-(2-chloro-acétylamino)-phényl]-acétamidc
La 1 ,4-phénylène diamine (500 mg ; 4,62 mmol) en solution dans la méthyl- éthylcétone (18 ml) en présence de carbonate de potassium (1,92 g ; 13,86 mmol) est traitée à 0°C par le chlorure de chloracétyle (0,77 ml ; 9,7 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude 2N, à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur 17
sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu (1 J2 g ; 93 %) est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
5 - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-N-(4-{2-[3- (2-amino-éthy_)-lH--ndol-5-yloxy]-acétylamino}-phényl)-acétam.de
Le composé 5_ est obtenu à partir du composé IΔ (1 g ; 3,62 mmol) et du composé 5A (472 mg ; 1,81 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 3. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous forme de solide beige qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 5. sous forme de poudre marron clair (307 mg ; 27 %).
Analyse élémentaire (C3QH 2N6O4 ; 2,3HC1 ; 3H2O)
% calculés : C 53,10 ; H 5,99 ; N 12,39 ; Cl 12,02
% trouvés : C 52,67 ; H 5,51 ; N 12,76 ; Cl 12,46
RMN iH. DMSO-dg fppirTl : 2,99 m, 8H ; 4,69 s, 4H ; 6,87 dd, 2H ; 7.20-7,30 m, 6H ; 7,63 s, 4H ; 8,01 large s, 6H ; 10,19 s, 2H ; 10,88 s, 2H
Point de fusion : 250°C (décomposition)
EXEMPLE 6
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indo--5-yloxyl-l-(4-{2-[3-(2- amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxy]-acétyl}-piperazin-l-yl)-éthanone
Figure imgf000019_0001
èA - 2 chloro-l-[4-(2-chloro-acétyl)-piperazin-l-yl]-éthanone La pipérazine (500 mg ; 5,80 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (20 ml) en présence de carbonate de potassium (2,4 g ; 17,4 mmol) est traitée à 0°C par le chlorure de chloracétyle (0,97 ml ; 12J8 mmol). Après 2 h d'agitation à température ambiante le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2N), à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu (1,03 g ; 74 %) sous la forme d'un solide blanc, est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
6. - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyI)-lH-indol-5-yloxy]-l-(4-(2-[3-(2- amino-éthyI)-lH-indol-5-yloxy]-acétyl}-piperazin-l-yl)-éthanone Le composé £ est obtenu à partir du composé 1Δ (1 g ; 3,6 mmol) et du composé 6A (560 mg ; 2,34 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 3_. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol- ammoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous forme de solide blanc qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 6 sous forme de poudre blanche (424 mg ; 40 %). Analyse élémentaire (C? H36N6θ4Cl2 ; 3,4H2O)
% calculés : C 51,52 ; H 6,61 ; N 12,87 ; Cl 10,86 % trouvés : C 51 ,59 ; H 6,29 ; N 12,65 ; Cl 12,01
RMN i R DMSO-dg fppm) : 2,99 large s, 8H ; 3,54 m, 8H : 4,80 s, 4H ; 6,77 dd. 2H ; 7,11-7,27 m, 6H ; 8,10 large s, 6H ; 10,84 s, 2H Point de usion : 236°C (décomposition)
EXEMPLE 7
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxy]-N-[4-(4-{2-[3-(2- amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxy]-acétyI}-pipérazin-l-yl)-phényl]-acétamide
Figure imgf000020_0001
7A - 2-chloro-N-{4-[4-(2-chloro-acétyl)-pipérazin-l-yl]-phényl}-acétamide La p-amino-phényl-pipérazine (600 mg ; 3,38 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (15 ml) en présence de carbonate de potassium (1,4 g ; 10,14 mmol) est traitée à 0°C par le chlorure de choracétyle (0,65 ml ; 8, H mmol). Après 2 h d'agitation à température ambiante le milieu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu (1,1 g ; 99 %) sous la forme d'une poudre grise est engagé sans autre purification dans la réaction suivante.
7 - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-N-[4-(4-{2- [3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-acétyl}-pipérazin-l-yl)-phényI]- acétamide Le composé 1 est préparé à partir du composé 1Δ (1 ,86 g ; 6,76 mmol) et du composé 2Δ (1,1 g ; 3,38 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 3_. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol- ammoniaque (80: 18:2 puis 75:20:5). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 7 sous forme de poudre beige (831 mg ; 34 %). Analyse élémentaire (C34H39N7θ4 ; 3,5 HC1 ; 1 ,4 H O)
% calculés : C 53,55 ; H 6,00 ; N 12,86 ; Cl 16,27 % trouvés : C 53,70 ; H 6,20 ; N 12,34 ; Cl 15,96
RMN l DMSO-d6 (ppπri : 2,97 m, 8H ; 3,21-3,27 m, 4H ; 3,76 m, 4H ; 4,67 s, 2H ; 4,82 s, 2H ; 6,78 dd, 1H ; 6,85 dd, 1H ; 7,19-7,29 m, 8H ; 7,63 d, 2H ; 8,04 large s, 6H ; 10,16 s, 1H ; 10,85 d, 2H
Point de fusion : colle à 195°C
EXEMPLE 8
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyI)-lH-indol-5-yloxy]-N-(3-{2-I3-(2- amino-éthyl)-lH-indol-5-yIoxy]-acétylamino}-propyl-acétamide
Figure imgf000022_0001
8
8A - [3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-acétate de méthyle Le composé JΔ (5,5 g'; 20,7 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (70 ml) en présence de carbonate de potassium (6,9 g ; 50J mmol) et d'iodure de potassium (33 mg ; 0,2 mmol) est traité, goutte à goutte, par le bromoacétate de méthyle (3,3 ml ; 36J mmol). Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 5 heures, ramené à température ambiante, filtré sur célite et évaporé à sec. Le sirop est repris dans l'éther éthylique, lavé à la soude 0,5N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le solide jaune obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme-rnéthanol-ammoniaque (95:4.5:0,5). Le composé pur est isolé sous la forme d'une mousse jaune (6,4 g ; 91 %). Analyse élémentaire (Cι H 4N θ5) % calculés : C 62,06 ; H 6,94 ; N 8,04
% trouvés : C 61 ,44 ; H 6,88 ;: N 7,52
RMN l H. CDCI3 (ppm) : 1,44 s, 9H ; 2,88 t, 2H ; 3,42 m, 2H ; 3,82 s, 3H ; 4,77 s, 3H ; 6,88-7,28 m, 4H ; 8,38 s, 1H.
8B - Acide [3-(2-amino-éthyle)-lH-indoI-5-yloxy]-acétique Le composé (14,0 g ; 40,24 mmol) en solution dans l'éthanol (250 ml) et l'eau
(1 ml) est traité par de la potasse en pastilles (8,9 g ; 157 mmol) à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est ensuite concentré par évaporation, dilué à l'eau, acidifié par de l'acide chlorhydrique (IN) jusqu'à pH 3 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop jaune obtenu (12,1 g ; 90 %) est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
RMN lR CDC13 ( pml : 1,44 s, 9H ; 2,88 t, 2H ; 3,42 m, 2H ; 4,70 s, 2H ; 4,98 s, 1H ; 6,90-7,30 m, 4H ; 8,05 s, 1H 8 - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-N-(3-{2-[3- (2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-acétylamino}-propyl-acétamide
Le composé SB (1,2 g ; 3,58 mmol) en solution dans le dichlorométhane anhydre (60 ml) sous azote, en présence de N-méthylmorpholine (0,59 ml ; 5,37 mmol) est traité à - 15°C par le chloroformiate d'éthyle (0,39 ml ; 4, 11 mmol). Après 30 min d'agitation à - 15°C le 1,3-diamino-propane (0J5 ml ; 1,79 mmol) est additionné et le milieu est ramené à température ambiante. Après lh le milieu est dilué au dichlorométhane, lavé par une solution saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau, puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95:4,5:0,5). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop brun (815 mg ; 64 %). Cet intermédiaire est ensuite déprotégé dans les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de 1B_. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-amrnoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé £ sous forme de poudre blanche (370 mg ; 57 %).
Analyse élémentaire (C27H36N6θ4Cl ; H2O) % calculés : C 54,27 ; H 6,41 ; N 14,06 ; Cl 1 1,87
% trouvés : C 54,24 ; H 6,27 ; N 13,80 ; Cl 12,13
RMN l DMSO d6 fppm : 1,62 m, 2H ; 3,00 m, 8H ; 3J8 m, 4H ; 4,84 s, 4H ; 6,85 dd, 2H ; 7J4 d, 2H ; 7,21 d, 2H ; 7,28 d, 2H ; 8,09 large s, 6H ; 8,26 t, 2H ; 10,90 d, 2H Point de fusion : 260°C
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxy]-N-[3-({2-[3-(2- a-nino-éthyI)-lH-indol-5-yloxy]-acétyl}-méthyl-amino)-propyI]-N-méthyl- acétamide
Figure imgf000024_0001
Le composé 9_ est préparé à partir de l'acide £B_ (300 mg ; 0,896 mmol) et de N,N'- diméthyl-l,3-propanediamine (56 μl ; 0,448 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 8.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol- ammoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 9_ sous forme de poudre (97 mg ; 36 %).
EXEMPLE 10
Chlorhydrate de la l,3-bis-{2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-éthyl}- urée
Figure imgf000024_0002
lu
10A - [3-({2-N-terbutoxycarbonyl}-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]- acétonitrile Un mélange du composé 1Δ (18 g ; 65J mmol) et de bromo-acétonitrile (5,44 ml;
78J mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (240 ml) en présence de carbonate de potassium (22,5 g ; 162,8 mmol) et d'iodure de potassium (1J g ; 6,51 mmol) est chauffé à reflux pendant 31 heures. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2N) puis à l'eau. La phase organique est séparée par décantation et séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acetone (20: 1). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse beige (13,92 g ; 68 % ).
RMN lR DMSO-dg ppm) : 1,36 s, 9H ; 2,75 t, 2H ; 3,17 m, 2H ; 5,10 s, 2H ; 6,81 dd, 1H ; 6,89 1, 1H ; 7,16 m, 2H ; 7,28 d, 1H ; 10,79 s, 1H. 10B - [3-({2-N-terbutoxycarbonyI}-amino-éthyI)-lH-indoI-5-yloxy]- éthylamine Le composé 10A (5,0 g ; 15,8 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane anhydre (1 12 ml) est traité, sous azote et à 0°C, par une solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium (39,5 ml ; 39,5 mmol). Le milieu est agité de 0°C à température ambiante pendant 1 heure puis traité par du sulfate de sodium humide, filtré sur célite et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (90:9,5:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche (3,8 g ; 74 %). Analyse élémentaire (Cj7H25N3O3, 0,3H O) % calculés : C 62,86 ; H 7,94 ; N 12,94
% trouvés : C 62,90 ; H 7,83 ; N 12,77
RMN l DMSO-d6 fppπri : 1,38 s, 9H ; 2,74 t, 2H ; 2,87 t, 2H ; 3,15 m, 2H ; 3,90 t, 2H ; 6,71 dd, 1H ; 6,88 t, 1H ; 6,99 d, 1H ; 7,07 d, 1H ; 7,20 d, 1H ; 10,63 s, 1 H. 10 - Chlorhydrate de la l,3-bis-{2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxy]- éthyl}-urée
Le composé 10B (300 mg ; 0,939 mmol) en solution dans le dichlorométhane anhydre (5 ml) en présence de triéthylamine (0,13 ml ; 0,939 mmol) est traité, sous azote et à 0°C, par le triphosgène (46 mg ; 0,16 mmol) en solution dans le dichlorométhane (1 ml). Le milieu est ensuite agité à température ambiante pendant 1 heure 30. Le milieu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séparée par décantation et séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95:4,5:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche (246 mg ; 79 %). Ce produit est ensuite déprotégé selon les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de J_B_. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 1Q sous la forme d'une poudre blanche (131 mg ; 64 %). Analyse élémentaire (C 5H 4N6θ3Cl , H O)
% calculés : C 54,05 ; H 6,53 ; N 15,13 ; Cl 12,76
% trouvés : C 53,78 ; H 6,62 ; N 14,73 ; Cl 12,94
RMN 1H, DMSQ-d6 (PPm) : 2,98 large s, 8H ; 3,40 t, 4H ; 3,96 m, 4H ; 6,74 dd, 2H ; 7,10 d, 2H ; 7,18 d, 2H ; 7,24 d, 2H ; 8,08 s, 6H ; 10,84 d, 2H. Point de fusion : 140°C
EXEMPLE 11
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-N-{2-[3-(2-amino- éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-éthyI}-acétamide
Figure imgf000026_0001
11
Le composé JLL est préparé à partir du composé _ (300 mg ; 0,897 mmol) et du composé 10B (286 mg ; 0,897 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 8- La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 10. sous la forme d'une poudre blanche (430 mg ; 91 %) Analyse élémentaire (TX-lRt
Figure imgf000026_0002
1.1 HoO)
% calculés : C 54,57 ; H 6,33 ; N 13,26 ; Cl 13,42 % trouvés : C 54,83 ; H 6,37 ; N 12,90 ; Cl 12,79 RMN lR DMSO-d6 (ppm) : 3,01 large s, 8H ; 3,57 m, 2H ; 4,07 t, 2H ; 4,52 s, 2H ; 6,73 dd, IH ; 6,85 dd, IH ; 7,15-7,31 m, 6H ; 8,10 large s, 6H ; 8,37 t, IH ; 10,86 d, IH ; 10,92 d, IH.
Point de fiιsion : 168°C
EXEMPLE 12
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-l-(4-{2-[3-(2- amino-éthyl)-lH-indol-5-yIoxy]-éthyl}-pipérazin-l-yl)-éthanone
Figure imgf000027_0001
11
12A - 2-[3-(2-{N-terbutoxycarbonyl}-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxy]-l-(4- benzyI-pipérazin-l-yl)-éthanone L'intermédiaire 12A est préparé à partir du composé _\ (2,0 g ; 5,98 mmol) et de la 1-benzylpipérazine (2,6 ml ; 14, 95 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 8- Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95:4,5:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse jaune pâle (2,66 g ; 90 % ). 12B - 2-[3-(2-{N-terbutoxycarbonyl}-amino-éthyI)-lH-indol-5-yloxy]-l- piperazin-1-yl-éthanone Le composé 12A (2,66 g ; 5,4 mmol) en solution dans le méthanol (160 ml) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon est hydrogéné sous pression atmosphérique pendant 4 jours. La solution est ensuite filtrée sur célite puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (90:9,5:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop incolore (1,68 g ; 77 % ). RMN l DMSO-d6 (pp ) : 1,35 s, 9H ; 2,67 m, 6H ; 3,14 m, 2H ; 3,39 m, 4H ; 4,68 s, 2H ; 6,70 dd, IH ; 6,87 1, IH ; 6,99 d, IH ; 7,07 d, IH ; 7,19 d, IH ; 10,65 s, IH. 12C - 2-[5-(2-chloro-éthoxy)-lH-indoI-3-yl]-N-(terbutoxycarbonyl)- aminoéthyle Le composé 1Δ (5,0 g ; 18,09 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone
(25 ml), en présence de carbonate de potassium (15 g ; 108,5 mmol), est traité par le 1- bromo-2-chloro-éthane (22,6 ml ; 1,6 mmol). Après 24 heures à reflux, le milieu est dilué au dichlorométhane, filtré sur célite et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- acétone (30: 1). Le produit pur est isolé sous la forme de cristaux blancs (5,2 g ; 84 % ). RMN l DMSO-d6 f pm^ : 1,46 s, 9H ; 2,88-2,95 t, 2H ; 3,45 m, 2H ; 3,84 t, 2H ; 4,29 t, 2H ; 4,65 s, IH ; 6,90 dd, IH ; 7,01-7,29 m, 3H ; 8,16 s, IH. Point de fusion : 129°C
12 - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxy]-l-(4-{2-[3- (2-amino-éthyl)-lH-indo.-5-yloxy]-éthyl}-pipérazin-l-yl)-éthanone
Un mélange du composé 12B (600 mg ; 1 ,49 mmol) et du composé 12C (505 mg ; 1 ,49 mmol) en solution dans le diméthylformamide (2 ml) en présence de carbonate de potassium (618 mg ; 4,47 mmol) et d'iodure de potassium (25 mg ; 0J5 mmol) est chauffé à 90°C pendant 48 heures. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séparée par décantation et séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et évaporée à sec.
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95:4,5:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse orangée (959 mg ; 91 %). Ce produit est ensuite déprotégé selon les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de 1£. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé _\ sous la forme d'une poudre blanche (390 mg ; 44 %). Analyse élémentaire (C28H36N6O3, 3.4HC1, 1,3 H2O) % calculés : C 51,58 ; H 6,49 ; N 12„89 ; Cl 18,49 % trouvés : C 51,85 ; H 6,49 ; N 12,45 ; Cl 18,20
RMN lR DMSO-d6 (ppm) : 3,01 s, 8H ; 3,20-3,61 m, 8H ; 4,20-4,47 m, 4H ; 4,87 s, 2H ; 6,76-6,85 m, 2H ; 7,19-7,31 m, 6H ; 8,17 large s, 6H ; 10,86 d, IH ; 10,91 d, IH ; 1 1,65 s, IH.
Point de fusion : 187°C
EXEMPLE 13 Chlorhydrate de la 2-{5-[2-(4-{2-[3-(2-amino-éthyI)-lH-indol-5-yloxy]-éthyl}- pipérazin-l-yl)-éthoxy]-lH-indoI-3-yI}-éthy!amine
Figure imgf000029_0001
12 Le composé 12 est préparé à partir du composé 12C (1,5 g ; 4,43 mmol) et de la pipérazine (191 mg ; 2,21 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 12. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (78: 19:3). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 12 sous la forme d'une poudre blanche (467 mg ; 31 %). Analyse élémentaire (C2gH42Cl4N6θ2, 2JH2O) % calculés : C 49,87 ; H 6,91 ; N 12,46 ; Cl 21,09 % trouvés : C 50,00 ; H 6,91 ; N 12,14 ; Cl 20,24 RMN lR DMSO-d6 (ppπri : 3,02 s, 8H ; 3,65-3,86 m, 12H ; 4,47 s, 4H ; 6,84 dd,
2H ; 7,22-7,32 m, 6H : 8,21 large s, 6H ; 10,95 dd, 2H. Point de fusion : 182°C EXEMPLE 14
Chlorhydrate de la N,N'-b-s-{2-[3-(2-amino-éthy-)-lH-indol-5-yloxy]-éthyl}- malonamide
Figure imgf000030_0001
14
Le composé 10B (1,5 g ; 4,69 mmol) en solution dans le dichlorométhane (10 ml) en présence de triéthylamine est traité, sous azote et à 0°C, par le chlorure de malonyle
(0,32 ml ; 3,28 mmol). Après 4 heures d'agitation à température ambiante le milieu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séparée par décantation et séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (90:9,5:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop jaune pâle (682 mg ; 41 %). Ce produit est ensuite déprotégé selon les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de _\. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 14 sous la forme d'une poudre rosée (232 mg ; 40 %).
Analyse élémentaire
Figure imgf000030_0002
l,2H2O)
% calculés : C 53,95 ; H 6,44 ; N 13,98 ; Cl 1 1,80
% trouvés : C 53,73 ; H 6,31 ; N 13,63 ; Cl 12,30
RMN lR DMSO-d6 fppm^l : 2,99 s, 8H ; 3J6 s, 2H ; 3,45 m, 4H ; 4,03 m, 4H ; 6,74 dd, 2H ; 7,10 d, 2H ; 7,18 d, 2H ; 7,25 d, 2H ; 8,04 large s, 6H ; 8,37 t, 2H ; 10,84 d, 2H.
Point de fusion : 1 10°C EXEMPLE 15
Chlorhydrate de la N,N'-bis-{2-[3-aιnino-éthyl)-lH-indol-5-yIoxy]-éthyI}- oxalamide
Figure imgf000031_0001
15
Le composé 10B (1,03 g ; 3,22 mmol) en solution dans l'éthanol (10 ml) est traité par le diéthyloxalate (0,22 ml ; 1 ,61 mmol) à 80°C pendant 34 heures. Le mélange est ensuite évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95:4,5:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse beige (891 mg ; 80 % ). Ce produit est ensuite déprotégé selon les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de _. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (78:19:3). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé ]_ sous la forme d'une poudre beige (346 mg ; 38 %).
Analyse élémentaire (C 6H34N6θ4Cl2, 0,4H2O)
% calculés : C 54,53 ; H 6J2 ; N 14,67 ; Cl 12,38 % trouvés : C 54,78 ; H 5,81 ; N 14,37 ; Cl 12,50
RMN lR DMSO-d6 fppm^ : 2,99 m, 8H ; 3,55 m, 4H ; 4,08 t, 4H ; 6,74 dd, 2H ; 7,1 1 d, 2H ; 7,19 d, 2H ; 7,25 d, 2H ; 8,01 large s, 6H ; 8,95 t, 2H ; 10,85 d, 2H.
Point de fusion : 200°C
EXEMPLE 16
Fumarate de la but-2-ène-bis-({3-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yIoxy]- propy!}-amide)
Figure imgf000032_0001
li 16A - But-2-ène-bis-[(3-bromo-propyl)-amide]
Le chlorhydrate de la 3-bromo-l-propylamine (1,0 g ; 5,56 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (15 ml) en présence de triéthylamine (1,3 ml ; 9,3 mmol) est traité, à 0°C et sous argon, par le chlorure de fumaryle. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante le milieu est évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol (10: 1). Le produit pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (496 mg ; 61 % ). lf> - Fumarate de la but-2-ène-bis-({3-[3-(2-amino-éthyI)-lH-indol-5- yloxy]-propyl}-amide) Un mélange du composé 16A (614 mg ; 1,72 mmol) et du composé JΔ (953 mg ; 3,44 mmol) en solution dans le diméthylformamide (6 ml) en présence de carbonate de césium (1,68 g ; 5J6 mmol) est agité à température ambiante pendant 3 heures 30. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séparée par décantation et séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acetone (2: 1 à 1 :2). Le produit pur est isolé sous la forme d'une poudre blanc-cassé (404 mg ; 31 %). Ce produit est ensuite déprotégé selon les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de 1B- La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (78: 19:3). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après salification par l'acide fumarique au composé _ sous la forme d'une poudre jaune pâle (275 mg ; 64 %). Analyse élémentaire ( 38H46N6θι 2, H O) % calculés : C 57,27 ; H 6,07 ; N 10,55 % trouvés : C 56,93 ; H 5,95 ; N 10,42 RMN lR DMSO-d6 (pp ) : 1,90 t, 4H ; 2,98 m, 8H ; 3,35 m, 4H ; 4,01 t, 4H ; 6,44 s, 4H ; 6,73 dd, 2H ; 6,86 s, 2H ; 7,07 d, 2H ; 7,17 d, 2H ; 7,23 d, 2H ; 8,68 t, 2H ; 10,79 s, 2H.
Point de fusion : 160°C
EXEMPLE 17
Chlorhydrate de la bis-({6-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxy]-hexyl}- biphény 1-4,4 '-disulfonamide
Figure imgf000033_0001
17
17A - 6-[3-(2-N-(terbutoxycarbonyl)-amino-éthyl)-lH-indol-5-yIoxy]- hexanitrile
Le composé 17A est préparé à partir du 6-bromocapronitrile (2,87 g ; 16,29 mmol) et du composé JΔ (2,5 g ; 9,04 mmol) selon la méthode décrite pour la préparation de l'exemple 1B_.
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (20: 1). Le produit pur est isolé sous forme de sirop jaune (3,17 g ; 94 %). 17B - 6-[3-[2-N-(terbutoxycarbonyl)-amino-éthyl]-lH-indoI-5-yloxy}- hexylamine Le composé 17A (2,49 g ; 6,69 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (93 ml), en présence d'ammoniaque (6,2 ml) et de Nickel de Raney (2 spatules), est soumis à une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 25 heures. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le solvant évaporé à sec.
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (80:19:1). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (2,45 g ; 97%). RMN 1H. DMS -d6 (PPm) •' 7 m> 15 ; L68 m> 2H ; 2,49 m, 2H ; 2,73 t, 2H ; 3,14 m, 2H ; 3,93 t, 2H ; 6,67 dd, IH ; 6,87-7,24 m, 4H ; 10,61 s, IH.
17 - Chlorhydrate de la bis-({6-[3-(2-amino-éthyI)-lH-indol-5-yloxy]- hexyl}-benzène-l,4-disulfonamide
Le composé JJ est préparé à partir du composé 17B (1,0 g ; 2,68 mmol) et du chlorure de 4,4'-biphényldisulfonyle (470 mg ; 1,34 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 14.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol- ammoniaque (78: 19:3). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 17 sous la forme d'une poudre blanche (726 mg ; 58 %).
Analyse élémentaire (C H58C1 N606S , l,5H2O, 0,33 EtOH)
% calculés : C 56,81 ; H 6,72 ; N 8,90 ; Cl 7,51
% trouvés : C 56,64 ; H 6,47 ; N 8,83 ; Cl 7,66
RMN l DMSO-d6 fppm^ : 1,33 m, 12H ; 1 ,65 m, 4H ; 2,78 m, 4H ; 2,97 m, 8H : 3,91 t, 4H ; 6,69 dd, 2H ; 7,04 d, 2H ; 7,16 d, 2H ; 7,22 d, 2H ; 7,73 m, 2H ; 7,86- 7,97 m, 14H ; 10,80 s, 2H.
Point de fusion : 140°C
EXEMPLE 18
Chlorydrate de la 2-(5-{2-[3-(2-amino-éthyl)-lH-indoI-5-yloxy]-éthoxy}-lH- indoI-3-yl)-biphényl-4,4'-disulfonamide
Figure imgf000034_0001
18
Le composé 1Δ (1,5 g ; 5,43 mmol) en solution dans le diméthylformamide (15 ml) est traité, sous azote et à 0°C, par l'hydrure de sodium (217 mg ; 5,43 mmol). Après 1 heure d'agitation de 0°C à température ambiante le composé 12C (1,8 g ; 5,43 mmol) est additionné et le mélange est chauffé à 80°C pendant 16 heures. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séparée par décantation et séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (96,5:3:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse beige (1,7 g ; 54 %).
Ce produit est ensuite déprotégé selon les conditions déccrites pour la préparation de 1 à partir de 1B_. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de sel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (78: 19:3). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé _\ sous la forme d'une poudre blanche (675 mg ; 49 %).
Analyse élémentaire (C22H2gN4θ2Cl2, H2O) % calculés : C 56,29 ; H 6,44 ; N 1 1,58 ; Cl 15,1 1
% trouvés : C 56,68 ; H 6,44 ; N 1 1,58 ; Cl 15,34
RMN lR DMSO-d6 fppm) : 3,00 s, 8H ; 4,34 s, 4H ; 6,78 dd, 2H ; 7J 8 d, 4H ; 7,26 d, 2H ; 8,14 large s, 6H ; 10,86 d, 2H
Point de fusion : 270°C (déc.)
EXEMPLE 19
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-lHJndol-5-yloxy]-l-(l'-{2-[3-(2- amino-éthyl)-lH-indol-5-yloxyJ-acétyl}-[4,4']-bipipéridinyl-l-yl)-éthanone
Figure imgf000035_0001
12 Le composé 8--. (700 mg ; 2,09 mmol) en solution dans un mélange dichlorométhane-diméthylformamide (7 + 5 ml) en présence de diisopropyléthylamine (1,0 ml ; 5,7 mmol) est traité à température ambiante par le PyBOB (1,09 g ; 2,09 mmol). Après 10 minutes le dichlorhydrate de la 4,4'-bipipéridine est additionné (176 mg ; 1,04 mmol) puis le mélange est agité 6 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séparée par décantation et séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95:4,5:0,5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse beige (576 mg ; 44 %). Ce produit est ensuite deprotégé selon les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de 1B. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (75:20:5). Le produit pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 19 sous la forme d'une poudre blanche (159 mg ; 29 %).
Analyse élémentaire (C34H44N6O4, 2J HC1, 3,4H O)
% calculés : C 55,29 ; H 7,22 ; N 1 1 ,38 ; Cl 10,08
% trouvés : C 55,63 ; H 7,02 ; N 10,98 ; Cl 9,89 RMN l DMSO-d6 (ppm) : 1,05-1,38 m, 6H ; 1,70 d. 4H ; 2,90-3,06 m, 12H ;
3,95 d, 2H ; 4,39 d, 2H ; 4,73 s, 4H ; 6,77 dd, 2H ; 7,09 d, 2H ; 7,21 s, 2H ; 7,27 d, 2H ; 7,82 large s, 6H ; 10,81 s, 2H.
Point de fusion : 193°C
RESULTATS BIOLOGIQUES
Les récepteurs humains 5HTi£)α et 5HTn)β ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40_, 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 82, 3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente de gènes de ces récepteurs ont été réalisées dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-Kj en utilisant un électroporateur. La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HTI A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 2 , 14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTi )α, 5HTi )β et 5HTJA humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 22, 67, 1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0,4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0,05 ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT (concentration finale : 2 nM) pour les récepteurs 5HTi£)α et 5HTjDβ et [3H]-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HT1A] et 0,05 ml de la molécule à tester (concentrations finales : 0,1 à 1000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérotonine (5HTj )α et 5HTι jβ) ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1 A).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HJi£)b humain a été réalisée dans les cellules CHO-KI transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTI B (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 22,67,1994).
RESULTATS OBTENUS
Ki(nM) EC50
Exemples 5HT1 A 5HT1 Dα 5HT1 Dβ 5HT1 Dβ
1 1.6 0.14 0.12 1.8
2 1 0.4 0.4 1
-s 4.3 2 2 1.6
4 1-7 0.4 0.5 1.1
5 2.14 0.04 0.34 0.5
6 20 0.5 0.4 0.2
7 5 0.06 0.1 1.7
10 2.1 0.14 0.20 2.3
1 1 2.1 0.22 0.18 0.6
12 5.7 0.1 1 0.06 0.3
13 9.3 0.4 0.28 '
14 6.4 1.6 1.3 1.6
15 1.6 0.64 0.48 0.1
16 3.6 0.60 0.48 -
17 1.6 0.50 0.40 0.1
18 14.3 1.10 2.6 5.5
19 3.9 0.26 0.20 0.3
Sérotonine 2.5 4.8 7 2.6
Sumatriptan 440 8 23 40
Comme l'indiquent les exemples illustratifs rassemblés dans le tableau ci-dessus, les composés de la présente invention sont des ligands particulièrement puissants pour les récepteurs 5HTι A et 5HTI D humains. De plus, les valeurs obtenues au niveau de la cyclase couplée au récepteur 5HTι jb humain (EC50) montrent que ces dérivés sont des agonistes très efficaces au niveau de ce récepteur. Si l'on se réfère à la sérotonine, les composés de la présente invention sont des ligands plus affins que cette dernière au niveau des récepteurs 5HTι j> mais une étude comparative d'affinité pour les récepteurs 5HT2, 5HT3 et 5HT4 montre que les produits de la présente invention se distinguent favorablement de la sérotonine par une très grande sélectivité vis-à-vis de ces trois autres récepteurs. Ceci constitue une propriété avantageuse dans la mesure où les composés de la présente invention sont des ligands sélectifs pour les récepteurs 5 HT] et en particulier 5HTi£), ce qui, en thérapeutique humaine leur confère des avantages importants puisque ces dérivés sont dénués de nombreux effets secondaires indésirables. Si l'on se réfère au sumatriptan, les composés de la présente invention, comme l'indiquent ces quelques exemples du tableau ci-dessus, sont des ligands plus affins pour les récepteurs humains 5HTi >a et 5HTI DJ-, et sont aussi des agonistes plus puissants au niveau du récepteur SHTj jb. Ces résultats montrent que les produits de la présente invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention de la migraine et des désordres associés.
Ceci est d'ailleurs confirmé par l'évaluation de quelques exemples de la présente invention qui ont été identifiés comme des agonistes particulièrement puissants dans le modèle de la contraction des anneaux de veine saphène de lapin qui a été étudié selon une technique adaptée de Van-Heuven Nolsen et al. [Eur. J. Pharmacol. 191 , 375, 1990] et de Martin et Me Lennan [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 3.42, 1 1 1,1990]. Dans ces conditions, les pD? reflétant la puissance relative des produits ont été déterminés et quelques exemples représentatifs sont résumés ici :
Exemple pD2
4 7.16
5 7.8
6 7.66
7 7.66
Sumatriptan 5.75
En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire.
La présente invention concerne également les composés de formule générale (I) à titre de médicaments. Elle concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) comme composant actif, dans laquelle il est associé à tout véhicule pharmaceutiquement acceptable, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être employées par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0J mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme
"composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour un comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5
100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μ de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé mg pour un comprime composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5.
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de
250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0
* une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2 750,00 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires
Composant actif 10,0 mg
* Witepsol H15 complément à 1 ,0 g * Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1 000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1 ,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N° 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I)
Figure imgf000045_0001
d) dans laquelle :
Ri, R , identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
X est choisi parmi les groupes de formules X\ à Xg suivantes :
Xl≈-(CH2)„-
X2 = -(CH2)m-Ar-(CH2)p-
Y Z
X3 = -(CH2)m-C-N-X9-N-C-(CH2)p
R3 R4
Figure imgf000045_0002
6 - - (CH2)m' - N - A - X10 - B - N- (CH2)p' -
R3 R4
X7 = - (CH2)m' - N - C - (CH2)m
I R3 O
8 = - (CH2 " N - C - N -(CH2)p. -
I I R] R4
dans lesquelles
X9 représente Xj, X2 ou Ar
XjO représente une liaison covalente, Xj, X , Ar, Ar-Ar, - CH(OR3) - (CH )q -, - CH(OR3) - (CH2)q - CH(OR4) - ou - (CH2)q - CH = CH - n représente un nombre entier compris entre 1 et 12, m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6, m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6, q représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6, A représente un radical divalent >C = Y ou - SO2 -,
B représente un radical divalent >C = Z ou - SO2 -,
Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou deux hydrogènes formant alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés,
R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et lorsque X9 = X\ et n est supérieur ou égal à 6, R3 et R4 représentent chacun un radical éthylène qui forme avec X9 un cycle pipéridinyle,
Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle, pyridyle, thiényle, imidazole, étant entendu que les substituants auxquels il est attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de carbone du noyau aromatique, leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rj et R2 représentent un hydrogène ou un méthyle.
3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, meta ou para.
4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que X représente un groupe de formule X\ dans laquelle n est un entier compris entre 2 et 6, de préférence 6.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que X représente un groupe de formule X3 dans laquelle
X9 représente X\ et dans ce cas n est égal à 2 ou 3, ou Ar,
Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 et R4 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, m et p étant définis précédemment.
6. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que X représente un groupe de formule X4 dans laquelle
Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 représente un atome d'hydrogène, m et p étant définis précédemment.
7. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que X représente un groupe de formule X5 dans laquelle
Y et Z identiques représentent un oxygène, m et p étant définis précédemment.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un intermédiaire de formule générale (II)
Figure imgf000047_0001
dans laquelle R\ et R2 sont définis comme dans la formule (I) ou représentent un précurseur de R] ou R2 avec un dérivé de formule générale (III)
L - X - L (III) dans laquelle X est défini comme dans la formule (I) et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate en présence d'une base.
9. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on convertit ensuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé de la revendication 8, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (I).
10. A titre de médicaments, les composés selon l'une des revendications 1 à 7.
1 1. Médicament selon' la revendication 10, utile pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine en particulier de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des céphalées chroniques vasculaires, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, des nausées, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la spasticité, des maladies d'Alzheimer ou de Parkinson.
12. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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