FR2731224A1 - NOVEL SULFONAMIDE BI-TRYPTAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS - Google Patents

NOVEL SULFONAMIDE BI-TRYPTAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS Download PDF

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Abstract

Novel sulphonamide bi-tryptamine derivatives of general formula (I), wherein R, k and X are as defined in the description, are disclosed. A method for preparing said derivatives, the use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing such derivatives, are also disclosed.

Description

La présente invention se rapporte à de nouvelles sulfonamides indoliques ainsi qu'à leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament. The present invention relates to novel indole sulfonamides and processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5HT) joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau eardio-vasculaire et des récepteurs sérotoninergiques ont été identifiés que ce soit au niveau central ou périphérique. Il est généralement admis que la sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (maladie d'Alzheimer,
Parkinsonisme), la migraine, les céphalées et les troubles liés à l'alcoolisme (cf. E. Zifa et G. Fillion, Pharm. Reviews, 44, 401, 1992; A. Moulignier, Rev.Neuro. (Paris) 150, 3-15, 1994; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" Karger ed.; 1992;
B.E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 2, 13-21, 1992; D.G. Grahame-Smith,
Int. Clin. Psychopharmacology, 6, Suppl. 4, 6-13, 1992; E. Zifa, G. Fillion,
Pharmacological Reviews, 44, 401458, 1992; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 3645, 1992).
Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5HT) plays an important role in both the nervous system and the cardiovascular and serotonergic receptors have been identified either centrally or peripherally. It is generally accepted that serotonin may play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (disease Alzheimer,
Parkinsonism), migraine, headaches and alcohol-related disorders (see E. Zifa and G. Fillion, Pharm., Reviews, 44, 401, 1992, A. Moulignier, Rev.Neuro (Paris) 150, 3-15, 1994, S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin Receptors Subtypes: Pharmacological Significance and Clinical Implications" Karger ed .;
BE Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 2, 13-21, 1992; DG Grahame-Smith,
Int. Clin. Psychopharmacology, 6, Suppl. 4, 6-13, 1992; E. Zifa, G. Fillion,
Pharmacological Reviews, 44, 401458, 1992; RW Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 3645, 1992).

Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés SHT1-like et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HT1B et 5HT1D, selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P. Humphrey, P. The compounds according to the present invention are new compounds having a very high affinity and a very good selectivity for the receptors commonly called SHT1-like and more particularly for the receptors called 5HT1B and 5HT1D, according to the new nomenclature recently proposed by P. Humphrey, P.

Hartig et D. Hoyer CLIPS, 14, 233-236, 1993).Hartig and D. Hoyer CLIPS, 14, 233-236, 1993).

Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques), les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs SHT1-like incluant les récepteurs 5HT1B, 5HTlDa et 5HT1DB, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement la sérotonine). The medicaments including (alone or in combination with other therapeutic agents), the active principles of the present invention find their use in the treatment as well as preventive treatment of diseases related to the dysfunction of SHT1-like receptors including the 5HT1B, 5HT1Da and 5HT1DB, to their deregulation or to changes in the activity of the endogenous ligand (usually serotonin).

Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs SHTl,like qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liés à la sérotonine mentionnés ci-dessus. The compounds of the present invention are potent and selective SHT1 receptor ligands, which may act as agonists, partial agonists or antagonists at these receptors, and may therefore find application in the above-mentioned serotonin-related disorders. .

La plupart des composés de la présente invention sont plus particulièrement des agonistes puissants (tant au niveau de leur affinité qu'au niveau de leur efficacité ou activité intrinsèque) et sélectifs des récepteurs 5HT1B et 5HT1D. Les agonistes des récepteurs SHT1-like et plus particulièrement des récepteurs 5HT1D présentent une activité vasoconstrictrice sélective et trouvent leur utilisation dans le traitement de la migraine et des désordres vasospastiques [(voir par exemple A. Doenicke et al., The
Lancet, 1, 1309-1311, 1988; M.D. Ferrari, P.R Saxena, Cephalalgia, 1l, 151-165, 1993;
S.J. Peroutka, Headache, 21, 5-11, 1990; M.A. Moskowitz, TiPS, 1l, 307-311, 1992;
W. Feniuk, P.P. Humphrey, M.S. Perren, H.E. Connor, E.T. Whalley, J.Neurol., ,
S57-S61, 1991; A V. Deligonis, S.J. Peroutka, Headache, IL, 228-231, 1991)1.
Most of the compounds of the present invention are more particularly powerful agonists (both in their affinity as well as in their efficacy or intrinsic activity) and selective 5HT1B and 5HT1D receptors. The agonists of the SHT1-like receptors and more particularly of the 5HT1D receptors exhibit a selective vasoconstrictor activity and find their use in the treatment of migraine and vasospastic disorders [(see for example A. Doenicke et al., The
Lancet, 1, 1309-1311, 1988; MD Ferrari, PR Saxena, Cephalalgia, 11, 151-165, 1993;
SJ Peroutka, Headache, 21, 5-11, 1990; MA Moskowitz, TiPS, 11, 307-311, 1992;
W. Feniuk, PP Humphrey, MS Perren, HE Connor, AND Whalley, J. Neurol.
S57-S61, 1991; V. Deligonis, SJ Peroutka, Headache, IL, 228-231, 1991) 1.

Les composés de la présente invention, qui sont, pour la plupart, des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs SHT1-like, trouvent donc plus particulièrement leur emploi dans le traitement curatif et prophylactique des crises de migraine "classique" (avec aura), "commune" (sans aura), I'algie vasculaire de la face, les céphalées chroniques vasculaires et des désordres vasospastiques. The compounds of the present invention, which are, for the most part, potent and selective agonists of SHT1-like receptors, therefore find their use more particularly in the curative and prophylactic treatment of "classical" migraine attacks (with aura), " common "(without aura), vascular algia of the face, chronic vascular headaches and vasospastic disorders.

L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par:
les demandes de brevet EP-0303507-A2, WO 93/14087, WO
94/02460, WO 92/14708 et les brevets US 4,839,377, GB 2124210A et GB
2162532A qui décrivent des sulfonamides dérivées de tryptamines (incluant
le sumatriptan) comme antimigraineux;
les demandes de brevet GB 2191488A, GB 2185020A et GB
2168347A qui décrivent des alkylamides dérivées de tryptamine;
la publication décrivant des indoles bivalents comme ligands des
récepteurs 5HT1D et 5HT1A (Bioorg. Med. Chem.Lett. 5,123,1995);
les demandes de brevet européen 0313397, 0486666, 0494774-A1,
0494774, 0497512-A2, 0501568-A1, 0464558, 0548813-A1 et la demande
de brevet WO 92/13856 et 93/11106 qui décrivent des dérivés
hétérocycliques dérivés de tryptamine comme agonistes des récepteurs 5HTl-like.
The prior state of the art in this field is illustrated in particular by:
patent applications EP-0303507-A2, WO 93/14087, WO
94/02460, WO 92/14708 and US Patents 4,839,377, GB 2124210A and GB
2162532A which describe sulfonamides derived from tryptamines (including
sumatriptan) as anti-migraine;
patent applications GB 2191488A, GB 2185020A and GB
2168347A which describe alkylamides derived from tryptamine;
the publication describing bivalent indoles as ligands of
5HT1D and 5HT1A receptors (Bioorg Med Chem.Lett 5,123,1995);
European Patent Applications 0313397, 0486666, 0494774-A1,
0494774, 0497512-A2, 0501568-A1, 0464558, 0548813-A1 and the application
WO 92/13856 and 93/11106 which disclose derivatives
heterocyclics derived from tryptamine as 5HT1-like receptor agonists.

La présente invention décrit une nouvelle classe de sulfonamides indoliques qui se distingue sans ambiguïté de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et différente, mais aussi, par leur profil biologique et leur potentiel thérapeutique puisque de nombreux composés selon la présente invention présentent une très forte affinité et sélectivité pour les récepteurs "5HT1.like", et une efficacité remarquable. Les dérivés de la présente invention trouvent donc, pour la plupart, plus particulièrement leur utilité comme principes actifs de compositions médicamenteuses pour le traitement de la migraine et de divers troubles voisins.  The present invention describes a new class of indole sulfonamides which is unambiguously distinguished from all the closest derivatives of the prior art by their original and different chemical structure, but also by their biological profile and their therapeutic potential since many compounds according to the present invention have a very high affinity and selectivity for "5HT1.like" receptors, and remarkable efficiency. The derivatives of the present invention thus find, for the most part, more particularly their usefulness as active ingredients of drug compositions for the treatment of migraine and various related disorders.

La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)

Figure img00030001

dans laquelle
R représente un reste aminé de formule (i) ou (ii)
Figure img00030002
The present invention relates to derivatives of general formula (I)
Figure img00030001

in which
R represents an amine residue of formula (i) or (ii)
Figure img00030002

dans lesquelles R1 et R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et pour la formule (ii), la ligne pointillée représente une double liaison éventuelle
k représente un nombre entier compris entre 1 et 2,
X est choisi parmi les groupes de formules X1 à X8 suivantes::
X1 =-(CH2)n
X2=-(CH2)m Ar-(CH2)p-

Figure img00030003
in which R1 and R2, which are identical or different, represent a hydrogen or a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, and for formula (ii), the dotted line represents a possible double bond
k represents an integer between 1 and 2,
X is chosen from the following groups of formulas X1 to X8 ::
X1 = - (CH2) n
X2 = - (CH2) m Ar- (CH2) p-
Figure img00030003

Figure img00040001

dans lesquelles
X9 représente X1, X2 ou Ar
Xlo représente X1, X2, Ar, - CH(OR3) - (CH2)q -,
- CH(OR3) -(CH2)q - CH(OR4)- ou- (CH2)q - CH = CH
n représente un nombre entier compris entre 2 et 12,
m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre I et
6,
m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6,
q représente zéro su un nombre entier compris entre I et 6,
Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou 2 hydrogènes
formant alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés,
R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle
comprenant de I â 6 atomes de carbone,
Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle,
pyridyle, thiényle, imidazole étant entendu que les substituants auxquels
il est attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de
carbone du noyau aromatique,
leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.
Figure img00040001

in which
X9 represents X1, X2 or Ar
Xlo represents X1, X2, Ar, - CH (OR3) - (CH2) q -,
- CH (OR3) - (CH2) q - CH (OR4) - or - (CH2) q - CH = CH
n represents an integer between 2 and 12,
m and p independently represent an integer between I and
6
m 'and p' independently represent an integer from 2 to 6,
q represents zero su an integer between I and 6,
Y and Z independently represent oxygen or 2 hydrogens
then forming a methylene with the carbon to which they are attached,
R3 and R4 independently represent a hydrogen or an alkyl residue
comprising from 1 to 6 carbon atoms,
Ar represents an aromatic or heteroaromatic radical such as a phenyl,
pyridyl, thienyl and imidazole, it being understood that the substituents to which
it is attached can be in various relative positions on the atoms of
carbon of the aromatic nucleus,
their salts, solvates and bioprecursors acceptable for therapeutic use.

Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymmétriques présentant des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions sont également partie de cette invention. Compounds of formula (I) containing one or more asymmetric centers having isomeric forms. The racemates and pure enantiomers of these compounds as well as their mixtures in all proportions are also part of this invention.

Panni les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fimiarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (1), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine. Suitable salts for the therapeutic use of the indoles of general formula (I) are salts formed by addition with organic or inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, palmates and maleates. Other salts may be useful in the preparation of the compounds of formula (1), for example adducts with creatinine sulfate.

L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (1), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). The term "bioprecursors" as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (1), but which, administered to an animal or to a human being, are converted into the body into a compound of formula (I).

D'une manière avantageuse, R1 et R2 identiques ou différents représentent un
hydrogène ou un méthyle.
Advantageously, R1 and R2, which are identical or different, represent a
hydrogen or methyl.

De préférence, Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, métha ou
para.
Preferably, Ar represents a disubstituted phenyl group in ortho, metha or
para.

Selon différents modes avantageux de réalisation de l'invention, X représente
un groupe de formule X1 dans laquelle n est un entier compris entre 2 et
6, de préférence 6, ou X représente
un groupe de formule X3 dans laquelle Xg représente X1 et dans ce cas n
est égal à 2 ou 3, ou Ar, Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 et R4
identiques représentent un atome d'hydrogène ou ungroupe méthyle, m et p étant
définis précédemment, ou X représente
un groupe de formule X4 dans laquelle Y et Z identiques représentent un
oxygène, et R3 représente un atome d'hydrogène,m et p étant définis
précédemment, ou X représente
un groupe de formule X5 dans laquelle Y et Z identiques représentent un oxygène, lr. et p étant définis précédemment.
According to various advantageous embodiments of the invention, X represents
a group of formula X1 in which n is an integer between 2 and
6, preferably 6, where X represents
a group of formula X3 in which Xg represents X1 and in this case n
is equal to 2 or 3, or Ar, Y and Z are oxygen, and R3 and R4
identical represent a hydrogen atom or a methyl group, m and p being
previously defined, where X represents
a group of formula X4 in which Y and Z are identical
oxygen, and R3 represents a hydrogen atom, m and p being defined
previously, where X represents
a group of formula X5 in which Y and Z are identical oxygen, lr. and p being defined above.

Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation de au moins deux équivalents d'une sulfonamide indolique de formule générale (II)

Figure img00050001
The compounds of the present invention are generally prepared by condensing at least two equivalents of an indole sulfonamide of general formula (II)
Figure img00050001

dans laquelle R et k sont définis comme précédemment avec un électrophile ambident de formule (III)
L-X-L (III)
dans laquelle X est décrit comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate.Cette réaction de condensation est réalisée d'une manière générale en milieu basique, de préférence en utilisant une base inorganique (par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium) ou organique (telle que par exemple le t-butylate de potassium ou le diisopropyl-amidure de lithium) dans un solvant polaire anhydre tel que le DMF, le THF, le DMSO, le DME, le t-butanol à une température comprise entre - 200 et 600C en présence ou non d'un co-solvant tel que le HMPT, le DABCO ou un éther couronne.
in which R and k are defined as above with an ambide electrophile of formula (III)
LXL (III)
in which X is described as above and L represents a leaving group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine), a tosylate, a mesylate or a triflate.This condensation reaction is generally carried out in a basic medium, preferably using an inorganic base (for example sodium or potassium hydride) or an organic base (such as, for example, potassium t-butoxide or lithium diisopropylamide) in an anhydrous polar solvent such as DMF, THF, DMSO, DME, t-butanol at a temperature between -200 and 600C in the presence or absence of a co-solvent such as HMPT, DABCO or a crown ether.

On peut obtenir les composés de formule (I) selon l'invention en convertissant
ensuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé défini ci
dessus, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en
un autre composé de formule générale (I).
The compounds of formula (I) according to the invention can be obtained by converting
then a compound of general formula (I) prepared according to the method defined herein
or a salt or a derivative having a protecting group for such a compound,
another compound of general formula (I).

L'utilisation d'un nombre d'équivalents de base identique à celui du composé (11) est généralement préférée pour ce type de transformation. Dans le cas de la préparation de composés de formule (I) dans lesquels sont présents des groupes sensibles ou base forte on utilisera plutôt des intermédiaires (lI) et (III) transformés par des groupes protecteurs adéquats pour effectuer la condensation qui sera alors suivie d'une étape de déprotection pour conduire au composé de formule (I). The use of a base number of equivalents identical to that of the compound (11) is generally preferred for this type of transformation. In the case of the preparation of compounds of formula (I) in which sensitive groups or strong base are present, intermediates (II) and (III) converted by appropriate protecting groups will be used instead to carry out the condensation, which will then be followed by a deprotection step to yield the compound of formula (I).

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X = X3, X4 ou X5,m=petZ=Y=oxygène
une méthode de préparation alternative mais appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV)

Figure img00060001
In the particular case of the compounds of formula (I) in which X = X3, X4 or X5, m = petZ = Y = oxygen
an alternative but preferred method of preparation consists in condensing at least two equivalents of a carboxylic acid derivative of formula (IV)
Figure img00060001

dans laquelle R et k sont définis comme précédemment et P représente OH ou Cl ou encore le reste "COP" représente un ester activé, avec une diamine de formule Va,
VbouVc

Figure img00060002
in which R and k are defined as above and P represents OH or Cl or the remainder "COP" represents an activated ester, with a diamine of formula Va,
VbouVc
Figure img00060002

Figure img00070001
Figure img00070001

en utilisant les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation d'amides à partir d'acides carboxyliques (ou de leurs dérivés) et d'amines primaires ou secondaires. using methods and techniques well known to those skilled in the art for the preparation of amides from carboxylic acids (or derivatives thereof) and primary or secondary amines.

A titre d'exemple, lorsque P représente Cl dans la formule (IV), la condensation avec une des diamines Va, Vb ou Vc peut être réalisée en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (DBU, DBN, N-méthyl morpholine, DIPEA, triéthylamine) dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane ou le THF à une température compnse entre - 20"C et 600C. De même, la condensation de l'intermédiaire (IV) dans lequel P représente OH avec une amine de formule (V) peut être réalisée directement en utilisant des réactifs de couplage peptidique tels que par exemple BOP, pyBOP, DCC, HOBT ou encore le chloroformiate d'éthyle. By way of example, when P represents Cl in formula (IV), the condensation with one of the diamines Va, Vb or Vc can be carried out in the presence of a base such as a tertiary amine (DBU, DBN, N- methyl morpholine, DIPEA, triethylamine) in an anhydrous solvent such as dichloromethane or THF at a temperature comprised between -20 ° C. and 600 ° C. Similarly, the condensation of the intermediate (IV) in which P represents OH with an amine of formula (V) can be carried out directly using peptide coupling reagents such as for example BOP, pyBOP, DCC, HOBT or ethyl chloroformate.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X, m' = p', R3 = R4 et X = Y = oxygène, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une amine de formule VI

Figure img00070002
In the particular case of the compounds of formula (I) in which X represents X, m '= p', R3 = R4 and X = Y = oxygen, an alternative but particularly preferred method of synthesis consists in condensing at least two equivalents of an amine of formula VI
Figure img00070002

dans laquelle R, k, m' et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé électrophile de formule (VII)

Figure img00070003
in which R, k, m 'and R3 are defined as above with an electrophilic derivative of formula (VII)
Figure img00070003

dans laquelle X10 est décrit comme précédemment et P représente Cl ou OH, ou encore les groupes "COP" représentent chacun un ester activé. La condensation des intermédiaires VI et VII est effectuée par les techniques et méthodes bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple celles décrites précédemment. wherein X10 is described as above and P is Cl or OH, or the "COP" groups each represents an activated ester. The condensation of the intermediates VI and VII is carried out by the techniques and methods well known for this type of transformation such as those described above.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente
X7 tel que défini précédemment une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser une amine de formule (VI) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV) par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple celles décrites précédemment
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente Xg, m' = p' et R3 = R4 une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une amine de formule (VI) avec un électrophile tel que le phosgène (CICOCI), le carbonyldiimidazole ou tout autre synthon équivalent qui conduit à la formation d'une urée symétrique après réaction avec une amine primaire ou secondaire.
In the particular case of the compounds of formula (I) in which X represents
X7 as defined above an alternative synthesis method but particularly preferred is to condense an amine of formula (VI) with a carboxylic acid derivative of formula (IV) by methods and techniques well known for this type of transformation such as by example those previously described
In the particular case of the compounds of formula (I) in which X represents Xg, m '= p' and R3 = R4 an alternative preparation method but particularly preferred consists in condensing at least two equivalents of an amine of formula (VI) with an electrophile such as phosgene (CICOCI), carbonyldiimidazole or any other equivalent synthon which leads to the formation of a symmetrical urea after reaction with a primary or secondary amine.

Les intermédiaires de formule (IV) sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) avec un électrophile de formule (VIII)

Figure img00080001
The intermediates of formula (IV) are prepared by condensation of an intermediate of formula (II) with an electrophile of formula (VIII)
Figure img00080001

dans laquelle R3 et m sont définis comme précédemment, L représente un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br ou I), un tosylate, un mésylate ou un triflate, suivi de la déprotection de la fonction ester. La condensation initiale peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium ou le t-butylate de potassium dans un solvant polaire anhydre tel que le DMF, le THF, le DMSO ou le
DME. La transformation de l'ester ainsi formé en acide carboxylique de formule (IV) dans laquelle P = OH peut être accomplie par les méthodes classiques d'hydrolyse d'ester en acide telles que l'utilisation de conditions acides ou basiques.
wherein R3 and m are defined as above, L represents a leaving group such as halogen (Cl, Br or I), tosylate, mesylate or triflate, followed by deprotection of the ester function. The initial condensation can be carried out in the presence of a base such as sodium or potassium hydride or potassium t-butoxide in an anhydrous polar solvent such as DMF, THF, DMSO or
DME. The conversion of the ester thus formed into a carboxylic acid of formula (IV) in which P = OH can be accomplished by conventional methods of ester hydrolysis to acid such as the use of acidic or basic conditions.

Les intermédiaires de formule (VI) sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) avec un électrophile de formule (IX)
L-(CH2)m-P (IX)
dans laquelle m' est défini comme précédemment L représente un groupe partant et P représente une fonction qui sera ultérieurement transformée en amine. A titre d'exemple, P peut représenter un reste NO2 qui sera transformé en amine par une réaction de réduction faisant appel à des réactifs bien connus pour ce type de transformation tels que par exemple SnC12, H2 sur palladium ou rhodium.
The intermediates of formula (VI) are prepared by condensation of an intermediate of formula (II) with an electrophile of formula (IX)
L- (CH2) mP (IX)
in which m 'is defined as previously L represents a leaving group and P represents a function which will subsequently be converted into amine. By way of example, P may represent a NO 2 residue which will be converted into an amine by a reduction reaction using reagents well known for this type of transformation, such as, for example, SnCl 2, H 2 on palladium or rhodium.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R est représenté par le reste (ii) comme défini précédemment, une méthode de synthèse alternative mais qui doit être considérée comme faisant partie de la présente invention, consiste à condenser un intermédiaire de formule (X)

Figure img00090001
In the particular case of the compounds of formula (I) in which R is represented by the remainder (ii) as defined above, an alternative synthesis method but which must be considered as part of the present invention consists in condensing an intermediate of formula (X)
Figure img00090001

dans laquelle k et X sont définis comme précédemment avec au moins deux équivalents d'une pipéridone de formule (XI)

Figure img00090002
in which k and X are defined as above with at least two equivalents of a piperidone of formula (XI)
Figure img00090002

dans laquelle R1 est défini comme précédemment suivi d'une éventuelle réduction de la pipéridine insaturée intermédiaire.La condensation initiale du dérivé bis-indolique de structure répondant à la formule (X) avec une pipéridone est effectuée en présence d'une base telle que un alcoolate de sodium ou la pyrrolidine dans un solvant polaire tel que le méthanol, I'éthanol ou l'isopropanol à une température comprise entre 20 et 8O0C. Lorsque l'on souhaite préparer par cette méthode un composé de formule (I) dans laquelle R représente une pipéridine saturée,
I'intermédiaire saturé obtenu comme ci-dessus est ensuite soumis à une réduction de la double liaison du cycle pipéridine en utilisant par exemple une réaction d'hydrogénation à pression atmosphérique d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que PtO2.
in which R 1 is defined as previously followed by a possible reduction of the intermediate unsaturated piperidine.The initial condensation of the bis-indole derivative of structure corresponding to formula (X) with a piperidone is carried out in the presence of a base such as a sodium alcoholate or pyrrolidine in a polar solvent such as methanol, ethanol or isopropanol at a temperature between 20 and 80 ° C. When it is desired to prepare by this method a compound of formula (I) in which R represents a saturated piperidine,
The saturated intermediate obtained as above is then subjected to a reduction of the double bond of the piperidine ring by using, for example, a hydrogenation reaction at atmospheric pressure of hydrogen in the presence of a metal catalyst such as PtO 2.

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions sécondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.  It will be understood that in certain reactions or sequences of chemical reactions which lead to the preparation of compounds of general formula (I) it is necessary or desirable to protect sensitive groups or functions in synthetic intermediates in order to avoid undesirable secondary reactions. This can be achieved by using conventional protecting groups such as those described in "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 and "Protecting groups" by PJ Kocienski, Thieme Verlag, 1994. The appropriate protective groups will therefore be introduced and then removed at the level of the most appropriate synthetic intermediates for this purpose and using the methods and techniques described in the references cited above.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. When it is desired to isolate a compound according to the invention in the form of salt, for example salt by addition with an acid, this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent amount, or by creatinine sulfate in a suitable solvent.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. When the methods described above for preparing the compounds of the invention give mixtures of stereoisomers, these isomers can be separated by conventional methods such as preparative chromatography.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-1-tartrique, I'acide (+ > di-p-toluoyl-l- tartrique, I'acide (+)-camphoruulfonique, I'acide (-)camphorsulfonique, I'acide (+f phénylpropionique, l'acide (- > phénylpropionique suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, whether by enanheselective synthesis or by resolution. The compounds of formula (I) possessing at least one asymmetric center may, for example, be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) -di-p-toluoyl-1-tartaric acid, (+> di-p-toluoyl-l-tartaric acid, (+) - camphorulphonic acid, (-) camphorsulfonic acid, (+) phenylpropionic acid, (-> phenylpropionic acid followed by fractional crystallization and regeneration of the free base The compounds of formula (I) in which R 1 is a hydrogen comprising at least one asymmetric center may also be resolved by formation of diastereomeric amides which are separated by chromatography and hydrolyzed to release the chiral auxiliary.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. The examples which follow illustrate the invention without, however, limiting its scope.

EXEMPLE I
Chlorhydrate de la C-[3(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-yl]-N-(4-{[13- (2-dimethylaminFethylE1 H-indol-Sylméthanesulfonyll -méthyl-aminométhyl > -
benzyl > N-méthyl-métbanesulfonamide

Figure img00100001
EXAMPLE I
C- [3- (2-Dimethylaminoethyl) -1H-indol-5-yl] -N- (4 - {[13- (2-dimethylaminofethyl) -1H-indol-Sylmethanesulfonyl-methyl-aminomethyl] hydrochloride
benzyl> N-methyl-metbanesulfonamide
Figure img00100001

Le 3-(2-diméthylamino-éthyl)- 1 H-indol-5-yl-N-méthyl-méthanesulfonamide (Humphrey P.P.A. et al. Drugs of the future 1989,14,35-39) (1,1 g ; 3,72 mmol) en solution dans le diméthylformamide sec (22 ml) est traité à 0 C par l'hydrure de sodium (60 % dans l'huile) (186 mg ; 4,65 mmol). Après 1 h d'agitation de 0 C à température ambiante le a,a'-dichlor > xylène (325 mg; 1,86 mmol) est additionné.Après une nuit d'agitation à température ambiante le milieu est traité par du sulfate de sodium humide puis filtré sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichîorométhane/méthanoVtriéthylamine (49,5 :49,5:1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 1 sous la forme d'une poudre blanche (467 mg ; 33%). 3- (2-dimethylaminoethyl) -1H-indol-5-yl-N-methyl-methanesulfonamide (Humphrey PPA et al., Drugs of the future 1989, 14, 35-39) (1.1 g; 72 mmol) in solution in dry dimethylformamide (22 ml) is treated at 0 ° C. with sodium hydride (60% in oil) (186 mg, 4.65 mmol). After stirring for 1 hour at 0 ° C. at room temperature, α, α'-dichlor> xylene (325 mg, 1.86 mmol) is added. After stirring overnight at room temperature, the medium is treated with sodium sulfate. wet sodium then filtered over sodium sulfate and evaporated to dryness. The syrup obtained is chromatographed on a "Flash" column of silica gel eluted with a dichloromethane / methano-triethylamine mixture (49.5: 49.5: 1). The pure product is obtained in the form of a colorless syrup which, after treatment with hydrochloric acid in ether, gives compound 1 in the form of a white powder (467 mg, 33%).

Analyse élémentafre (C361150C12N6O4S2; 1.5H20)
% calcules: C 54,57; H 6,76; N 10,48; Cl 9,05
% trouvés : C 54,53 ;H6,74;N 10,60; Cl 8,94
RMN 1H DMSO-d6 (ppm): 2,57 s, 6H; 2,83 s, 12 H; 3,18 m, 4H; 3,32 m, 4H;4,14s,4H;4,53s,4H;7,17d,2H;7,25s,4H;7,28d,2H;7,40d,2H;7,68s, 2H; 10,67 s, 2H; 11,15 d,2H.
Elemental Analysis (C361150C12N6O4S2; 1.5H20)
% calculated as: C 54.57; H, 6.76; N, 10.48; Cl 9.05
Found: C 54.53, H6.74, N 10.60; Cl, 8.94
1H NMR DMSO-d6 (ppm): 2.57s, 6H; 2.83 seconds, 12 hours; 3.18m, 4H; 3.32 m, 4H, 4.14s, 4H, 4.53s, 4H, 7.17d, 2H, 7.25s, 4H, 7.28d, 2H, 7.40d, 2H, 7.68s, 2H; 10.67 s, 2H; 11.15 d, 2H.

Point de fusion: 140 C
EXEMPLE 2
2-{[3-(2(diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-ylméthanesulfonyl]-méthyl-
aminol-N-[4-(2-{[3-(2-diméthylamino-ethyl)-1H-indol-5-ylméthanesulfonyll-
méthyl-amino}-acétlaminofiphenyll-acétamide

Figure img00110001

> - 2-chloro-N-14 (2-chloro-acétylaminofiphényll-acétamide
La 1,4-phénylêne diamine (500 mg ; 4,62 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (18 ml) en présence de carbonate de potassium (1,92 g; 13,86 mmol) est traité à 0 C par le chlorure de chloracétyle (0,77 mi; 9,7 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude 2N, à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu (1,12 g; 93 %) est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. Melting point: 140 ° C
EXAMPLE 2
2 - {[3- (2 (dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-ylmethanesulfonyl] -methyl
-amino-N- [4- (2 - {[3- (2-dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-ylméthanesulfonyll-
methyl-amino} -acétlaminofiphenyll-acetamide
Figure img00110001

> 2-chloro-N-14 (2-chloroacetylaminofiphenylacetamide
1,4-Phenylenediamine (500 mg, 4.62 mmol) in solution in methyl ethyl ketone (18 ml) in the presence of potassium carbonate (1.92 g, 13.86 mmol) is treated at 0.degree. chloroacetyl (0.77 ml, 9.7 mmol). After stirring for 1 hour at room temperature, the medium is diluted with ethyl acetate, washed with 2N sodium hydroxide, with water and then with a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The crude product obtained (1.12 g, 93%) is used without further purification for the next step.

2. - 2-{[3-(2(diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-ylméthanesulfonyll-
méthyl-amino)-N-[4-(2-[(3-(2-diméthylamino-éthyl-1 H-indol-
ylmethanesulfonyll-méthyl-amino}-acétylaminopphenyll-acétamide
Le composé Z est préparé à partir de la 3-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5- yl-N-méthyl-méthanesulfonamide (50 mg ; 0,17 mmol) et du composé ZA (22 mg 0,085 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylarnine (49,5 :49,5:1). Le produit pur est obtenusous la forme d'un sirop jaune pâle qui conduit, aprés traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé Z sous la forme d'une poudre blanche (10 mg; 15%).
2. - 2 - {[3- (2 (dimethylaminoethyl) -1H-indol-5-ylmethanesulfonyl)
methylamino) -N- [4- (2 - [(3- (2-dimethylaminoethyl) -1H-indol)
ylmethanesulfonyll-methyl-amino} -acétylaminopphenyll-acetamide
Compound Z is prepared from 3- (2-dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-yl-N-methyl-methanesulfonamide (50 mg, 0.17 mmol) and compound ZA (22 mg, 0.085 mmol). ) according to the procedure described for the preparation of Example 1. The syrup obtained is chromatographed on a "Flash" column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / triethylamine mixture (49.5: 49.5: 1). The pure product is obtained in the form of a pale yellow syrup which, after treatment with hydrochloric acid in ether, gives compound Z in the form of a white powder (10 mg, 15%).

RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2,81 s, 12H ; 2,84 s, 6H ; 3,05 m, 4H ; 3,33 s, 4H ;3,95s,4H;4,52s,4H;7,15d,2H;7,26d,2H;7,35d,2H;7,53s,4H;7,63s,2H; 10,10 s, 2H; 11,08 s, 2H.  1H NMR, DMSO-d6 (ppm): 2.81s, 12H; 2.84 s, 6H; 3.05 m, 4H; 3.33 s, 4H, 3.95s, 4H, 4.52s, 4H, 7.15d, 2H, 7.26d, 2H, 7.35d, 2H, 7.53s, 4H, 7.63s, 2H; 10.10 s, 2H; 11.08 s, 2H.

EXEMPLE 3
Chlorhydrate de la C-[3-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-yl]- N-(4-{13-
(2-diméthylamino-éthylfil H-indol-5-ylméthanesulfonyl]-méthyl-amino}-hexyl)-N-
méthyl-méthanesulfonamide

Figure img00120001
EXAMPLE 3
C- [3- (2-Dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-yl] -N- (4- {13-) hydrochloride
(2-Dimethylamino-ethyl-1H-indol-5-ylmethanesulfonyl) -methyl-amino} -hexyl) -N-
methyl-methanesulfonamide
Figure img00120001

Le composé 3 est préparé à partir de la 3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5- yl-N-méthyl-méthanesulfonamide (50 mg ; 0,17 mmol) et du l,6-:libromohexane (13 p1 ; 0,085 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Compound 3 is prepared from 3- (2-dimethylaminoethyl) -1H-indol-5-yl-N-methyl-methanesulfonamide (50 mg, 0.17 mmol) and 1,6-dimethylhexane ( 13 μg, 0.085 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.

Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylamine (49,5 : 49,5 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop jaune pâle qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 3 sous la forme d'une poudre blanche (12 mg; 21%).  The syrup obtained is chromatographed on a "Flash" column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / triethylamine mixture (49.5: 49.5 l). The pure product is obtained in the form of a pale yellow syrup which, after treatment with hydrochloric acid in ether, gives compound 3 in the form of a white powder (12 mg, 21%).

EXEMPLE 4
Chlorhydrate de la 2-{[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-4- (méthyl-{2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yl] -éthanesulfonyl-
aminométhyl)-benzyl}-éthanaulfonamide

Figure img00130001
EXAMPLE 4
2 - {[3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1H-indol-5-yl] -4- (methyl- {2- [3- (1-methyl-piperidin-4-) hydrochloride yl) -1H-indol-5-yl] -ethanesulfonyl-
aminomethyl) benzyl} -éthanaulfonamide
Figure img00130001

Le composé 4 est préparé à partir de la 2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol- 5-yl]-N-méthyl-éthanesulfonamide (250 mg; 0,746 mmol) et du a,a'-dichloro- xylène (65 mg ; 0,373 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 1. Compound 4 is prepared from 2- [3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1H-indol-5-yl] -N-methyl-ethanesulfonamide (250 mg, 0.746 mmol) and from , α'-dichloroxylene (65 mg, 0.373 mmol) according to the conditions described for the preparation of Example 1.

Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylamine (49,5 : 49,5 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 4 sous la forme d'une poudre blanche ( 34 mg; 12 O/o). The syrup obtained is chromatographed on a "Flash" column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / triethylamine mixture (49.5: 49.5 l). The pure product is obtained in the form of a colorless syrup which, after treatment with hydrochloric acid in ether, gives compound 4 in the form of a white powder (34 mg, 12%).

RESULTATS BIOLOGIOUES
Les récepteurs humains 5HT1D, et 5HT1DB ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630(1992).
BIOLOGICAL RESULTS
The human 5HT1D and 5HT1DB receptors were cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) and Weinshenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630 (1992).

La transfection transitoire et la transfection permanente de gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-KI en utilisant un électroporateur. Transient transfection and permanent transfection of genes from these receptors was performed in Cos-7 and CHO-KI cell lines using an electroporator.

La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durharn, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de
Fargin et coll., J. Biol. Chem.S, 14848 (1989).
The HeLa HA7 cell line expressing the human 5HT1A receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durharn, NC, USA) and cultured according to the method of
Fargin et al., J. Biol. Chem., 14848 (1989).

L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTlDa, 5HT1DB et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. The study of the binding of the derivatives of the present invention with the human 5HT1Da, 5HT1DB and 5HT1A receptors was carried out according to the method described by P.

Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, , 67, 1994).Pauwels and C. Palmier (Neuropharmacology,, 67, 1994).

Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0,4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0,05 ml d'un ligand tritié [[3H1-5CT (concentration finale : 2 nM) pour les récepteurs 5HT1Da et 5HT1DB et [3H]-80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTIA] et 0,05 ml de la molécule à tester (concentrations finales : 0,1 à 1000 nM) ou 10 IlM (concentration finale) de sérotonine (5HTlDa et 5HT1DB) ou 1 M (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A).  Incubation media for these binding measurements include 0.4 ml cell membrane preparation, 0.05 ml tritiated ligand [[3H1-5CT (final concentration: 2 nM) for 5HT1Da and 5HT1DB receptors and [ 3H] -80H-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HTIA receptor] and 0.05 ml of the test molecule (final concentrations: 0.1 to 1000 nM) or 10 μM (final concentration) of serotonin (5HT1Da) and 5HT1DB) or 1 M (final concentration) of spiroxatrin (5HT1A).

L'étude de l'inhlbition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTlDss humain a été réalisée dans les cellules
CHO-KI transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTlg (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology,33,67,1994).
The study of the inhlbition of cyclic AMP (forskolin-stimulated) AMP-mediated formation by the human 5HT1Dss receptor was performed in the cells.
CHO-KI transfected with the receptor according to the technique previously described for the 5HT1g receptor (P. Pauwels and C. Palmier, Neuropharmacology, 33, 67, 1994).

A titre illustratif, le tableau ci-dessous compare les résultats obtenus avec le composé décrit comme exemple n0 1, en comparaison avec le sumatriptan et le naratriptan.

Figure img00140001
As an illustration, the table below compares the results obtained with the compound described as example n0 1, in comparison with sumatriptan and naratriptan.
Figure img00140001

<tb><Tb>

<SEP> ici <SEP> (nM) <SEP> <SEP> ECSo <SEP> (nM) <SEP>
<tb> <SEP> 5HT1A <SEP> 5HT1D, <SEP> 5HTlD <SEP> SHTlDss <SEP>
<tb> Exemple <SEP> n l <SEP> 7,8 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> 1
<tb> Sumatriptan <SEP> 440 <SEP> 8 <SEP> 23 <SEP> <SEP> 40 <SEP>
<tb> Naratriptan <SEP> 57 <SEP> 2,2 <SEP> 1 <SEP> N.D.
<tb>
<SEP> here <SEP> (nM) <SEP><SEP> ECSo <SEP> (nM) <SEP>
<tb><SEP> 5HT1A <SEP> 5HT1D, <SEP> 5HTlD <SEP> SHTlDss <SEP>
<tb> Example <SEP> nl <SEP> 7.8 <SEP> 0.1 <SEP> 0.1 <SEP> 1
<tb> Sumatriptan <SEP> 440 <SEP> 8 <SEP> 23 <SEP><SEP> 40 <SEP>
<tb> Naratriptan <SEP> 57 <SEP> 2.2 <SEP> 1 <SEP> ND
<Tb>

Si l'on se réfère au sumatriptan, les composés de la présente invention, comme l'indiquent l'exemple illustratif du tableau ci-desssus, sont des ligands plus affins pour les récepteurs humains 5HTlDa et 5HT1Dss et sont aussi des agonistes plus puissants au niveau du récepteur SHTlDp. Ces résultats montrent que les produits de la présente invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention de la migraine et des désordres associés. With reference to sumatriptan, the compounds of the present invention, as indicated by the illustrative example of the table above, are more affine ligands for the human 5HT1Da and 5HT1Dss receptors and are also more potent agonists in SHTlDp receiver level. These results show that the products of the present invention are particularly useful for the treatment and prevention of migraine and related disorders.

Ceci est d'ailleurs confirmé par l'évaluation des composés de la présente invention qui ont été identifiés comme des agonistes particulièrement puissants dans le modèle de la contraction des anneaux de veine saphène de lapin qui a été étudié selon une technique adaptée de Van-Heuven Nolsen et al. [Eur. J. Pharmacol. 191,375,1990] et de Martin et Mc Lennan [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. =,111,1990].  This is further confirmed by the evaluation of the compounds of the present invention which have been identified as particularly potent agonists in the rabbit saphenous vein ring contraction model which has been studied according to a Van-Heuven adapted technique. Nolsen et al. [Eur. J. Pharmacol. 191,375,1990] and Martin and Mc Lennan [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. =, 111.1990].

Dans ces conditions, les pD2 reflétant la puissance relative des produits ont été déterminés. C'est ainsi que l'exemple 1 de la présente invention (pD2 = 6.50) s'est avéré être sensiblement plus puissant que le sumatriptan (pD2 = 5.75) ou le naratriptan (pD2 = 5.68).Under these conditions, the pD2 reflecting the relative power of the products were determined. Thus Example 1 of the present invention (pD2 = 6.50) was found to be substantially more potent than sumatriptan (pD2 = 5.75) or naratriptan (pD2 = 5.68).

En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire. In human therapy, the compounds of general formula (I) according to the invention are particularly useful for the treatment and prevention of disorders related to serotonin in the central nervous system and the vascular system. These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of depression, obsessive compulsive disorders, bulimia nervosa, aggression, alcoholism, smoking, hypertension, nausea, sexual dysfunction , asocial behavior, anxiety, migraine, spasticity, Alzheimer's disease and memory disorders.

La présente invention concerne également à titre de médicaments les composés. The present invention also relates to the compounds as drugs.

de formule (I). Elle concerne également les compositions pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule gélérale (I) comme composant actif, dans laquelle il est associé à tout véhicule pharmaceutiquement acceptable, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.of formula (I). It also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula (I) as active component, in which it is associated with any pharmaceutically acceptable vehicle, which may be inert or physiologically active. The compositions according to the invention can be used orally, nasally, parenterally, rectally or topically.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des graillés. As solid compositions for oral administration, may be used tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or greased.

Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vemis.In these compositions, the active ingredient according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under an argon stream. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a vemis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. As liquid compositions for oral administration, it is possible to use pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil. of paraffin. These compositions may comprise substances other than diluents, for example wetting agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents or stabilizers.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. The sterile compositions for parenteral administration may preferably be aqueous or nonaqueous solutions, suspensions or emulsions.

Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.As a solvent or vehicle, water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents may be used. suitable. These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonic agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be carried out in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating.

Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.They can also be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols. The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. The compositions for topical administration may be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. The doses depend on the effect sought, the duration of treatment and the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
In general, the doctor will determine the appropriate dosage depending on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated. The following examples illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component" refers to one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention: Tablets
They can be prepared by direct compression or by wet granulation. The direct compression procedure is preferred but may not be suitable in all cases depending on the doses and physical properties of the active component.

A - Par compression directe
mg pour un comprimé
composant actif 10,0
cellulose microcristalline B.P.C. 89,5
stéarate de magnésium 0.5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
A - By direct compression
mg for one tablet
active component 10.0
microcrystalline cellulose PCB 89.5
magnesium stearate 0.5
100.0
The active component is passed through a sieve of 250 μm mesh size, mixed with the excipients and compressed with 6.0 mm punches. Tablets having other mechanical strengths can be prepared by modifying the compression weight using appropriate punches.

B - Granulation au mouillé
mg pour uncomprimé
composant actif 10,0
lactose Codex 74,5
amidon Codex 10,0
amidon de mats prégélatinisé Codex 5,0
stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques.On peut également revêtir les comprimés de sucre.
B - wet granulation
mg for a compressed
active component 10.0
lactose Codex 74.5
Codex starch 10.0
pregelatinized maize starch Codex 5.0
magnesium stearate 0.5
Compression weight 100.0
The active component is passed through a 250 μm mesh screen and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch. The mixed powders are moistened with purified water, granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate. The lubricated granules are tableted as for the direct compression formulas. A film of coating can be applied to the tablets by means of suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. The sugar tablets can also be coated.

Capsules
mg pour une capsule
composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5
stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon
Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
capsules
mg for one capsule
active component 10.0
Starch 1500 89.5
magnesium stearate Codex 0.5
Filling weight 100.0
* a form of directly compressible starch from the firm Colorcon
Ltd, Orpington, Kent, United Kingdom.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. The active component is passed through a 250 mesh sieve and mixed with the other substances. The mixture is filled into hard gelatin capsules No. 2 on a suitable filling machine Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, when necessary, changing the size of the capsule .

Sirop
mg par dose de 5 ml
composant actif 10,0
saccharose Codex 2750,0
glycérine Codex 500,0
tampon )
arôme )
colorant ) q.s.
Syrup
mg per 5 ml dose
active component 10.0
Sucrose Codex 2750.0
Glycerin Codex 500.0
buffer )
aroma)
dye) qs

préservateur )
eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
preservative)
distilled water 5.0
The active component, buffer, aroma, dye and preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein, then cooled, the two solutions are combined, the volume is adjusted and the mixture is mixed in. The syrup obtained is clarified by filtration.

SuDwsitoires
Composant actif 10,0 mg
* Witepsol H15 complément à 1,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
SuDwsitoires
Active component 10.0 mg
* Witepsol H15 supplement to 1.0 g
* Trademark for Adeps Solidus of the European Pharmacopoeia.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. A suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.

Liquide pour administration par mrectlon intraveineuse g/l
composant actif 2,0
eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables.On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Liquid for intravenous administration g / l
active component 2.0
water for injection Codex supplement to 1000.0
Sodium chloride can be added to control the tonicity of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts appropriate. The solution is prepared, clarified and filled into ampoules of appropriate size which is sealed by melting the glass. The liquid for injection can also be sterilized by autoclaving in one of the acceptable cycles. The solution can also be sterilized by filtration and sterile ampule added under aseptic conditions. The solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.

Cartouches pour inhalation
g/cartouche
composant actif micronisé 1,0
lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Inhalation cartridges
g / cartridge
micronized active component 1.0
lactose Codex 39.0
The active component is micronized in a fluid energy mill and placed in the form of fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer. The powder mixture is filled into hard gelatin capsules No. 3 on a suitable encapsulating machine The contents of the cartridges are administered by means of a powder inhaler.

Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dose pour 1 boîte
composant actif micronisé 0,500 120 mg
acide oléique Codex 0,050 12 mg
trichlorofluorométhane pour usage
pharmaceutique 22,25 5,34 g
dichlorodifluorométhane pour usage
pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.
Aerosol under pressure with metering valve
mg / dose for 1 box
micronized active component 0.500 120 mg
Oleic acid Codex 0.050 12 mg
trichlorofluoromethane for use
pharmaceutical 22.25 5.34 g
dichlorodifluoromethane for use
pharmaceutical 60.90 14.62 g
The active component is micronized in a fluid energy mill and placed in the form of fine particles. The oleic acid is mixed with trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronised drug is introduced into the solution using a high-shear mixer. aluminum aerosol cans to which are attached appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension, the dichlorodifluoromethane is introduced into the cans by injection through the valves.

Claims (13)

REVENDICATIONS 1 - Composés répondant à la formule générale (I)1 - Compounds corresponding to the general formula (I)
Figure img00200001
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dans laquelle in which R représente un reste aminé de formule (i) ou (ii)R represents an amine residue of formula (i) or (ii)
Figure img00200002
Figure img00200002
Figure img00200003
Figure img00200003
X2 = - (CH2)m - Ar - (CH2)p  X2 = - (CH2) m - Ar - (CH2) p X est choisi parmi les groupes de formules X1 à X8 suivantes X1 =-(CH2)n  X is chosen from the following groups of formulas X1 to X8 X1 = - (CH2) n k représente un nombre entier compris entre 1 et 2, k represents an integer between 1 and 2, R1, R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et pour la formule (ii), la ligne pointillée représente une double liaison éventuelle R1, R2 identical or different represent a hydrogen or a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, and for the formula (ii), the dotted line represents a possible double bond dans lesquelles in which
Figure img00210001
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leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions. their salts, solvates and bioprecursors acceptable for therapeutic use, racemates and pure enantiomers of these compounds as mixtures thereof in all proportions. carbone du noyau aromatique, carbon of the aromatic nucleus, est attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de is attached can be in various relative positions on the atoms of pyridyle, thiényle, imidazole étant entendu que les substituants auxquels il pyridyl, thienyl and imidazole, it being understood that the substituents to which it Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle, Ar represents an aromatic or heteroaromatic radical such as a phenyl, comprenant de I à 5 atomes de carbone, comprising from 1 to 5 carbon atoms, R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle R3 and R4 independently represent a hydrogen or an alkyl residue alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés, then a methylene with the carbon to which they are attached, Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou 2 hydrogènes formant Y and Z independently represent an oxygen or 2 hydrogens forming q représente zéro ou un nombre entier compris entre I et 6, q represents zero or an integer between I and 6, m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6, m 'and p' independently represent an integer from 2 to 6, m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6, m and p independently represent an integer from 1 to 6, n représente un nombre entier compris entre 2 et 12, n represents an integer between 2 and 12, - CH(OR3) -(CH2)q - CH(OR4)- ou - (CH2)q - CH = CH-  - CH (OR3) - (CH2) q - CH (OR4) - or - (CH2) q - CH = CH- X10 représente X1, X2, Ar, - CH(OR3) - (CH2)q.,  X10 represents X1, X2, Ar, - CH (OR3) - (CH2) q., Xg représente X1, X2 ou Ar Xg represents X1, X2 or Ar dans lesquelles in which reste aminé de formule (i) dans laquelle R1 et R2 représentent un méthyle.  amine residue of formula (i) wherein R1 and R2 represent a methyl.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un 2. Compounds according to claim 1 characterized in that R represents a 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un reste aminé de formule (ii) dans laquelle R1 représente un méthyle. 3. Compounds according to claim 1 characterized in that R represents an amine residue of formula (ii) in which R1 represents a methyl. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, métha ou para. 4. Compounds according to one of claims 1 to 3, characterized in that Ar represents a phenyl group disubstituted in ortho, metha or para. 5. Composés selon l'une des revendications I à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X1 dans laquelle n est un entier compris entre 2 et 6, de préférence 6. 5. Compounds according to one of claims I to 3, characterized in that X represents a group of formula X1 in which n is an integer between 2 and 6, preferably 6. m et p étant définis précédemment. m and p being defined above. R3 et R4 identiques représentent un atome d'hydrogène ou ungroupe méthyle, R3 and R4 identical represent a hydrogen atom or a methyl group, Y et Z identiques représentent un oxygène, et Y and Z are identical oxygen, and Xg représente X1 et dans ce cas n est égal à 2 ou 3, ou Ar, Xg represents X1 and in this case n is equal to 2 or 3, or Ar, 6. Composés selon l'une des revendications I à 4, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X3 dans laquelle 6. Compounds according to one of claims I to 4, characterized in that X represents a group of formula X3 in which m et p étant définis précédemment. m and p being defined above. R3 représente un atome d'hydrogène, R3 represents a hydrogen atom, Y et Z identiques représentent un oxygène, et Y and Z are identical oxygen, and 7. Composés selon l'une des revendications I à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X4 dans laquelle 7. Compounds according to one of claims I to 3, characterized in that X represents a group of formula X4 in which m et p étant définis précédemment. m and p being defined above. Y et Z identiques représentent un oxygène, Y and Z are identical oxygen, 8. Composés selon l'une des revendications I à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X5 dans laquelle 8. Compounds according to one of claims I to 3, characterized in that X represents a group of formula X5 in which
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9. Procédé de préparation des composés de formules (I) selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'on fait réagir au moins deux équivalents d'une sulfonamide indolique de formule générale (II) 9. Process for the preparation of the compounds of formulas (I) according to one of claims 1 to 8 characterized in that at least two equivalents of an indole sulfonamide of general formula (II) are reacted. dans laquelle X est décrit comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate en présence d'une base.  wherein X is described as above and L is a leaving group such as halogen (chlorine, bromine or iodine), tosylate, mesylate or triflate in the presence of a base. L-X-L (III) L-X-L (III) dans laquelle R et k sont définis comme précédemment avec un électrophile ambident de formule (III) in which R and k are defined as above with an ambide electrophile of formula (III) 10. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on convertit ensuite un composé de formule générale e) préparé selon le procédé de la revendication 9, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (I). 10. Process for the production of the compounds of formula (I) according to claim 9, characterized in that a compound of general formula (e) prepared according to the method of claim 9, or a salt or a derivative comprising a protecting group of such a compound, to another compound of general formula (I). 11. A titre de médicaments, les composés selon l'une des revendications 1 à 8. 11. As medicaments, the compounds according to one of claims 1 to 8. 12. Médicament selon la revendication 11, utile pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine en particulier de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des céphalées chroniques vasculaires, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, des nausées, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la spasticité, des maladies d'Alzheimer ou de Parkinson. 12. The medicament as claimed in claim 11, which is useful for both curative and preventive treatment of disorders related to serotonin, in particular migraine, cluster headache and chronic vascular headaches, depression, obsessive compulsive disorders. , bulimia, aggression, alcoholism, nausea, sexual dysfunction, asocial behavior, anxiety, spasticity, Alzheimer's or Parkinson's disease. 13. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au mins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.  13. Pharmaceutical compositions, characterized in that they comprise at least a compound of formula (I) according to one of claims 1 to 8, associated with a pharmaceutically acceptable vehicle.
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