FR2731707A1

FR2731707A1 - Novel 2-imidazolyl alkylamino benzimidazole(s)

Info

Publication number: FR2731707A1
Application number: FR9502864A
Authority: FR
Inventors: Samir Jegham; Thomas Andrew Purcell; Gerard Defosse; Luc Even
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1995-03-13
Filing date: 1995-03-13
Publication date: 1996-09-20
Anticipated expiration: 2015-03-13
Also published as: FR2731707B1

Abstract

2-Substituted benzimidazole cpds. of formula (I) and their salts are new. R = H, halo, CF3 or 1-4C alkoxy; R1 = H, 1-4C alkyl, phenyl, or 1-4C alkyl-phenyl; R2 = H or 1-4C alkyl; R3 = a group of formula (i) or (ii); R4 = H or methyl; and n = 1- 3.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I)

dans laquelle
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxy, Rl représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phényle, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle,
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle,
R3 représente soit un groupe

où R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, soit un groupe

et n = i à 3.The compounds of the invention correspond to formula (I)

in which
R represents either a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a (C1-C4) alkoxy group, R1 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) straight alkyl group or branched, either a phenyl group or a phenyl (C 1 -C 4) alkyl group,
R2 represents either a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group,
R3 represents either a group

where R4 is a hydrogen atom or a methyl group, a group

and n = 1 to 3.

Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.The compounds of the invention may exist as free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Conformément à l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1.According to the invention the compounds of formula (I) can be synthesized according to scheme 1.

On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R est tel que défini précédemment, avec un composé de formule (III) dans laquelle Rl est tel que défini précédemment et on obtient
Schéma 1

un composé de formule (IV) que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment pour obtenir un composé de formule (I).A compound of formula (II) in which R is as defined above is reacted with a compound of formula (III) in which R1 is as defined above and is obtained
Diagram 1

a compound of formula (IV) which is reacted with a compound of formula (V) wherein R2, R3 and n are as defined above to obtain a compound of formula (I).

Les composés de l'invention pour lesquels R3 représente un groupe

où R, est tel que défini précédemment répondent à la formule (Ia) et peuvent également être synthétisés selon le schéma 2.
Schéma 2

Compounds of the invention for which R3 represents a group

where R 1 is as defined above correspond to formula (Ia) and can also be synthesized according to scheme 2.
Figure 2

On fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (VI) dans laquelle R2, R, et n sont tels que définis précédemment et P représente un groupe protecteur tel que par exemple le groupe triphénylméthyle, pour obtenir un composé de formule (VII) que l'on fait réagir avec un composé de formule (III) pour obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle R, Rl, R2, R,, P et n sont tels que définis précédemment, composé que l'on traite en milieu acide pour former un composé de formule (Ia). A compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (VI) in which R2, R3 and n are as defined above and P represents a protecting group such as, for example, triphenylmethyl, to obtain a compound of formula (VII) which is reacted with a compound of formula (III) to obtain a compound of formula (VIII) wherein R, R1, R2, R1, P and n are as defined above, compound which treated in an acid medium to form a compound of formula (Ia).

Les composés selon l'invention pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène répondent à la formule (Ib)

et peuvent être synthétisés par condensation d'un acide de formule HOOC-(CH2)ffi-R3 dans laquelle R3 et n sont tels que définis précédemment avec le 2-aminobenzimidazole correspondant.The compounds according to the invention for which R 2 represents a hydrogen atom correspond to the formula (Ib)

and can be synthesized by condensation of an acid of formula HOOC- (CH2) ffi-R3 wherein R3 and n are as previously defined with the corresponding 2-aminobenzimidazole.

Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.The starting compounds are described in the literature or may be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art.

Ainsi le N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamide est synthétisé selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen
EP 0320455.Thus, N-methyl-1H-imidazole-4-propanamide is synthesized according to the method described in the European patent application.
EP 0320455.

Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention.The following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention.

Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus.The elemental microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds obtained.

Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures et les propriétés chimiques de quelques composés selon l'invention.The numbers of the compounds exemplified refer to those of the table given below which illustrates the structures and chemical properties of some compounds according to the invention.

Les rapports entre parenthèses correspondent au rapport acide:base. The ratios in parentheses correspond to the acid: base ratio.

Exemple 1 (composé no 7) (E)-but-2-ènedioate de N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-1- (1-méthyléthyl) -1H-benzimidazol-2-amine (2:1) 1.1. 2-chloro-1-(1-méthyléthyl) -lH-benzimidazole
A 27 g (0,177 mole) de 2-chloro-lH-benzimidazole, on ajoute 18,4 ml (0,194 mole) de 2-bromopropane, 460 g de carbonate de potassium et 400 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe le mélange pendant 4 heures à 60 C puis on le jette sur un mélange eau + glace. On extrait par de l'éther, on laisse décanter et on recueille la phase organique. On la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (80:20).Example 1 (Compound No. 7) N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-amine (E) -but-2-enesioate ( 2: 1) 1.1. 2-chloro-1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazole
To 27 g (0.177 mol) of 2-chloro-1H-benzimidazole was added 18.4 ml (0.194 mol) of 2-bromopropane, 460 g of potassium carbonate and 400 ml of dimethylsulfoxide. The mixture is heated for 4 hours at 60 ° C. and is then poured onto a water + ice mixture. Extracted with ether, allowed to settle and the organic phase is collected. It is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate (80:20) mixture.

On obtient 17 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.17 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

1.2. (E)-but-2-ènedioate de N- [ 3-(lH-imidazol-1-yl)propyl]-1-
(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-amine
A 1,94 g (0,01 mole) de 2-chloro-1-(1-méthyléthyl)-1H- benzimidazole, on ajoute 3,75 g (0,03 mole) de lH-imidazole- 1-propanamine puis on chauffe le mélange au bain d'huile à 140-150 OC pendant 3 heures. A la fin de la réaction, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol: ammoniaque (90:10:1).1.2. N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1-but-2-enedioate
(1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-amine
To 1.94 g (0.01 mol) of 2-chloro-1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazole is added 3.75 g (0.03 mol) of 1H-imidazole-1-propanamine and then the mixture is heated in a 140-150 OC oil bath for 3 hours. At the end of the reaction, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol: ammonia (90: 10: 1) mixture.

On obtient 2,3 g de produit sous forme de base.2.3 g of product are obtained in base form.

On prépare le (E)-but-2-ènedioate dans un volume minimum d'isopropanol en ajoutant 2,3 g (8,1 mmoles) de base à 1,88 g (16 mmoles) d'acide fumarique. On recueille le précipité, on le filtre et on recristallise dans l'isopropanol.(E) -but-2-enedioate is prepared in a minimum volume of isopropanol by adding 2.3 g (8.1 mmol) of base to 1.88 g (16 mmol) of fumaric acid. The precipitate is collected, filtered and recrystallized from isopropanol.

On obtient 3,2 g de produit sous forme d'(E)-but-2-ènedioate
Point de fusion = 102-104 OC Exem le 2 (composé no 8)
N-méthyl-l-(1-méthyléthyl) -N-[ (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) méthyl]-lH-benzimidazol-2-amine 2.1. N-méthyl-N-[[5-méthyl-1-(triphénylmethyl)-1H-imidazol-4
yl]méthyl]-1H-benzimidazol-2-amine
2.1.1. N,5-diméthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4
méthanamine
On met 6,25 g (18 mmoles) de 5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-carboxaldéhyde en solution dans 120 ml de méthanol puis on ajoute 7 g de chlorhydrate de diméthylamine. On laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant une heure, on le refroidit à o OC et on ajoute 1,2 g (19 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium.On laisse alors le milieu réactionnel pendant 2 heures sous agitation à la température ambiante, on ajoute 80 ml d'eau et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minutes à cette température. Ensuite on le refroidit à 0 OC et on ajoute 20 il d'acide chlorhydrique. On laisse alors la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on le laisse 1 heure sous agitation puis on ajuste le pH à 9 en ajoutant par petites portions du carbonate de potassium. On ajoute alors de l'acétate d'éthyle, on recueille la phase organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (90:10:1).3.2 g of product are obtained in the form of (E) -but-2-enedioate
Melting point = 102-104 OC Exem on 2 (compound 8)
N-methyl-1- (1-methylethyl) -N - [(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] -1H-benzimidazol-2-amine 2.1. N-methyl-N - [[5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4
yl] methyl] -1H-benzimidazol-2-amine
2.1.1. N, 5-dimethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4
methanamine
6.25 g (18 mmol) of 5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-carboxaldehyde are dissolved in 120 ml of methanol and then 7 g of dimethylamine hydrochloride are added. The mixture is left stirring at ambient temperature for one hour, cooled to 0 ° C. and 1.2 g (19 mmol) of sodium cyanoborohydride are added. The reaction medium is then left stirring for 2 hours at room temperature. 80 ml of water are added and the mixture is left stirring for 30 minutes at this temperature. Then it is cooled to 0 ° C. and 20 μl of hydrochloric acid are added. The temperature of the reaction medium is then allowed to return to room temperature, it is left stirring for 1 hour and then the pH is adjusted to 9 by adding, in small portions, potassium carbonate. Ethyl acetate is then added, the organic phase is collected, washed with water and dried over magnesium sulfate. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol: ammonia (90: 10: 1) mixture.

On obtient 3,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.3.5 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

2.1.2. N-méthyl-N-[[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H
imidazol-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazol-2-amine
On chauffe à 80 OC pendant 8 heures un mélange de 1,65 g (4,5 mmoles) de N,5-diméthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol- 4-méthanamine et de 0,686 g (4,6 mmoles) de 2-chloro-1H-ben- zimidazole dans 0,9 ml d'alcool isoamylique. On ajoute du dichlorométhane puis on lave successivement par une solution aqueuse légèrement alcaline et par une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec. On obtient 1,6 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5).2.1.2. N-methyl-N - [[5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1
imidazol-4-yl] methyl] -1H-benzimidazol-2-amine
A mixture of 1.65 g (4.5 mmol) of N, 5-dimethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-methanamine and 0.66 g (4.6 mmol) was heated at 80 ° C. for 8 hours. ) 2-chloro-1H-benzazidazole in 0.9 ml of isoamyl alcohol. Dichloromethane is added and then washed successively with a slightly alkaline aqueous solution and with a saturated solution of sodium chloride. It is dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. 1.6 g of product are obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol (95: 5) mixture.

On obtient 0,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.0.9 g of product is obtained which is used as it is in the next step.

2.2. N-méthyl-1-(1-méthyléthyl)-N-[[5-méthyl-1-(triphénylmé thyl) -lH-imidazoî-4-yl]méthyl) -lH-benzimidazol-2-amine
Dans 10 ml de N,N-diméthylformamide contenant 0,098 g d'hydrure de sodium à 50 %, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,9 g (1,94 mmoles) de N-méthyl-N-[[5-méthy1-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]méthyl]-lH-benzimidazol-2- amine dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On laisse sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute 0,19 ml (2,04 mmoles) de 2-bromopropane et on porte le milieu réactionnel à 50-60 OC. On le laisse à cette température pendant 4 heures puis à la température ambiante pendant une nuit. Ensuite on jette le milieu réactionnel sur de l'eau, on extrait par de l'éther et on recueille la phase organique.On la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec.2.2. N-methyl-1- (1-methylethyl) -N - [[5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl) -1H-benzimidazol-2-amine
In 10 ml of N, N-dimethylformamide containing 0.098 g of 50% sodium hydride is added dropwise a solution of 0.9 g (1.94 mmol) of N-methyl-N- [[5- Methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl] -1H-benzimidazol-2-amine in 10 ml of N, N-dimethylformamide. After stirring for 1 hour at room temperature, 0.19 ml (2.04 mmol) of 2-bromopropane is added and the reaction medium is brought to 50-60 ° C. It is left at this temperature for 4 hours and then at room temperature overnight. Then the reaction medium is poured into water, extracted with ether and the organic phase is collected. It is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. .

2.3. N-méthyl-l-(l-méthyléthyl) -N-[ (5-méthyl-îH-imidazol-4- yl)méthyl]-lH-benzimidazol-2-amine
On chauffe à 100 OC pendant 3 heures une solution de 0,3 g (0,57 mmole) de N-méthyl-1-(1-méthyléthyl)-N-[[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazol-2amine dans un mélange contenant 5 ml d'acide acétique, 5 ml d'eau et 25 ml de tétrahydrofurane. Ensuite on jette le milieu réactionnel sur un mélange glace + eau puis on le porte à pH basique. On l'extrait par de l'éther, on recueille la phase organique, on la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5).On cristal lise le produit dans l'éther de pétrole.2.3. N-methyl-1- (1-methylethyl) -N - [(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] -1H-benzimidazol-2-amine
A solution of 0.3 g (0.57 mmol) of N-methyl-1- (1-methylethyl) -N - [[5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-) is heated at 100 ° C. for 3 hours. imidazol-4-yl] methyl] -1H-benzimidazol-2-amine in a mixture containing 5 ml of acetic acid, 5 ml of water and 25 ml of tetrahydrofuran. Then the reaction medium is poured onto an ice + water mixture and then brought to basic pH. It is extracted with ether, the organic phase is collected, washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. The residue is purified by column chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol: ammonia (95: 5: 0.5) mixture. The product is crystallized from petroleum ether.

On obtient 50 mg de produit sous forme de cristaux.50 mg of product are obtained in the form of crystals.

Point de fusion = 144 OC
Exemple 3 (composé no 9) éthanedioate de N-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-N-méthyl-l- (l-méthyléthyl)-lH-benzimidazol-2-amine (2:1) 3.1 N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamine
3.1.1. acide lH-imidazole-4-propanoïque
Dans un appareil de Parr, on place 20 g (0,145 mole) d'acide 3-(1H-imidazol-4-yl)prop-2-énoïque, 300 ml d'acide acétique et du palladium sur charbon à 10 %. On réduit le mélange à la température ambiante à une pression de 0,35 MPa, puis on le filtre. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 50 ml d'éthanol bouillant. On refroidit le mélange, on l'essore, on le lave à l'alcool et on le sèche sous vide.Melting point = 144 OC
Example 3 (Compound No. 9) N- [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] -N-methyl-1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-amine ethanedioate (2: 1) 3.1 N-methyl-1H-imidazole-4-propanamine
3.1.1. 1H-imidazole-4-propanoic acid
In a Parr apparatus, 20 g (0.145 mol) of 3- (1H-imidazol-4-yl) prop-2-enoic acid, 300 ml of acetic acid and 10% palladium on carbon are placed. The mixture is reduced to room temperature at a pressure of 0.35 MPa and then filtered. The solvent is evaporated and the residue is taken up in 50 ml of boiling ethanol. The mixture is cooled, drained, washed with alcohol and dried under vacuum.

On obtient 19,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.19.5 g of product are obtained, which product is used as it is in the next step.

Point de fusion = 205 OC
3.1.2 N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamide
On chauffe pendant 2 heures à la température de reflux 14 g (0,1 mole) d'acide lH-imidazole-4-propanoSque dans 11 ml de chlorure de thionyle puis on filtre le milieu réactionnel sous vide. On reprend le résidu par 65 ml de N,N-diméthylformamide et on agite à la température ambiante jusqu'à dispersion. On refroidit alors le mélange à -10, -15 OC avec de la neige carbonique puis on introduit 12 g (0,08 mole) de méthanamine par petites portions en 2 heures. On laisse la température du milieu revenir à la température ambiante puis on le laisse sous agitation à cette température pendant une nuit.Ensuite on évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par un mélange dichlorométhane: méthanol:ammoniaqe (90:10:1) puis par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaqe (85:15:1,5). On recristallise le produit dans l'isopropanol.Melting point = 205 OC
3.1.2 N-methyl-1H-imidazole-4-propanamide
14 g (0.1 mole) of 1H-imidazole-4-propanoic acid are heated for 2 hours at reflux temperature in 11 ml of thionyl chloride and the reaction medium is then filtered under vacuum. The residue is taken up in 65 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature until dispersed. The mixture is then cooled to -10.degree.-15.degree. C. with dry ice and then 12 g (0.08 mol) of methanamine are introduced in small portions over 2 hours. The temperature of the medium is allowed to return to ambient temperature and then it is left stirring at this temperature overnight. Then the solvent is evaporated in vacuo and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting successively with a mixture. dichloromethane: methanol: ammonia (90: 10: 1) and then with dichloromethane: methanol: ammonia (85: 15: 1.5). The product is recrystallized from isopropanol.

On obtient 5,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.5.5 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

Point de fusion = 174 OC
3.1.3. N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamine
A une suspension de 1,7 g (0,045 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, on ajoute 5,3 g (0,035 mole) de N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamide et on porte le mélange à la température de reflux pendant 30 heures. A la fin de la réaction, on refroidit le milieu réactionnel au bain de glace et on ajoute 5 ml d'eau et 3,4 ml d'une solution de soude 10 N. On filtre le précipité et on concentre le filtrat sous vide.Melting point = 174 OC
3.1.3. N-methyl-lH-imidazole-4-propanamine
To a suspension of 1.7 g (0.045 mol) of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran is added 5.3 g (0.035 mol) of N-methyl-1H-imidazole-4-propanamide and is carried the mixture at reflux temperature for 30 hours. At the end of the reaction, the reaction medium is cooled in an ice bath and 5 ml of water and 3.4 ml of a 10N sodium hydroxide solution are added. The precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo.

On obtient 4,6 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.4.6 g of product is obtained which is used as it is in the next step.

3.2. éthanedioate de N-[2-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-N-méthyl- 1- (1-méthyléthyl) -lH-benzimidazol-2-amine
On chauffe à 120 OC pendant 26 heures un mélange contenant 0,485 g (2,5 mmoles) de 2-chloro-l-(l-méthyléthyl)-lH- benzimidazole, 0,7 g (5 mmoles) de N-méthyl-lH-imidazole-4- propanamine et 4 ml d'alcool isoamylique puis on évapore le solvant. On reprend le résidu par un mélange d'eau, de soude concentrée et de dichlorométhane, on recueille la phase organique et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5).3.2. N- [2- (1H-imidazol-4-yl) propyl] -N-methyl-1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-amine ethanedioate
A mixture containing 0.485 g (2.5 mmol) of 2-chloro-1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazole, 0.7 g (5 mmol) of N-methyl-1H is heated at 120 ° C for 26 hours. imidazole-4-propanamine and 4 ml of isoamyl alcohol and then the solvent is evaporated. The residue is taken up in a mixture of water, concentrated sodium hydroxide and dichloromethane, the organic phase is collected and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol: ammonia (95: 5: 0.5) mixture.

On obtient 0,45 g de produit sous forme de base.0.45 g of product is obtained in base form.

On prépare l'éthanedioate dans des conditions classiques.Ethanedioate is prepared under standard conditions.

Point de fusion = 158 OC
Exemple 4 (composé no 12) (Z)-but-2-ènedioate de N-méthyl-N-[2-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl]éthyl]-1-phényl-1H-benzimidazol-2-amine (2:1) 4.1 N,5-diméthyl-1H-imidazole-4-propanamine
4.1.1 4-méthyl-1H-imidazole-5-carboxaldéhyde
On dissout 106 g (0,71 mole) de 4-méthyl-lH-imidazole-S- méthanol dans un mélange contenant 226 g d'une solution d'acide nitrique à 65 % et 113 ml d'eau, et on chauffe le milieu réactionnel pendant 2 heures à 50 C puis pendant 4 heures à 80 C. On le refroidit à 0 C, on ajoute 90 ml d'une solution de soude à 50 % et on agite le mélange pendant 2 heures à 0 C sous azote.On l'essore, on ajoute 50 ml d'eau glace et on le sèche à l'étuve sur pentoxyde de phosphore.Melting point = 158 OC
Example 4 (N-methyl-N- [2- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl] ethyl] -1-phenyl-1H-benzimidazol-N-methyl-N-butene-2-enesioate (Z) -but-2-enedioate 2-amine (2: 1) 4.1 N, 5-dimethyl-1H-imidazole-4-propanamine
4.1.1 4-methyl-1H-imidazole-5-carboxaldehyde
106 g (0.71 mole) of 4-methyl-1H-imidazole-5-methanol are dissolved in a mixture containing 226 g of a 65% nitric acid solution and 113 ml of water, and the mixture is heated to 80.degree. reaction medium for 2 hours at 50 ° C. and then for 4 hours at 80 ° C. It is cooled to 0 ° C., 90 ml of a 50% sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 2 hours at 0 ° C. under nitrogen. It is drained, 50 ml of ice water are added and dried in an oven over phosphorus pentoxide.

On obtient 42 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.42 g of product are obtained which is used as such in the next step.

Point de fusion = 152 C
4.1.2. 3-(4-méthyl-lH-imidazol-5-yl) -prop-2-énoate d'éthyle
Dans un ballon on place 71,3 ml (0,38 mole) d'une solution de méthylate de sodium 5,35 N puis on le refroidit au bain de glace. Ensuite on ajoute en 15 minutes, une solution tiédie contenant 85,5 g (0,381 mole) de (diéthoxyphosphinyl)acétate d'éthyle et 42 g (0,381 mole) de 4-méthyl-lH-imidazole-5- carboxaldéhyde dans 380 ml d'éthanol. On porte le mélange à 60 C pendant 16 heures, on le refroidit et on l'acidifie à pH 1 avec du gaz chlorhydrique. On ajoute alors de l'éther, on filtre le milieu réactionnel et on le lave avec un mélange éthanol:éther (50:50). On le sèche et on cristallise le produit dans 300 ml d'éthanol bouillant.Melting point = 152 ° C
4.1.2. Ethyl 3- (4-methyl-1H-imidazol-5-yl) prop-2-enoate
71.3 ml (0.38 mol) of a 5.35 N sodium methoxide solution are placed in a flask and then cooled in an ice bath. Then, over a period of 15 minutes, a heated solution containing 85.5 g (0.381 mol) of ethyl (diethoxyphosphinyl) acetate and 42 g (0.381 mol) of 4-methyl-1H-imidazole-5-carboxaldehyde in 380 ml of ethyl acetate was added. ethanol. The mixture is heated at 60 ° C. for 16 hours, cooled and acidified to pH 1 with hydrochloric gas. Ether is then added, the reaction medium is filtered and washed with ethanol: ether (50:50). It is dried and crystallized in 300 ml of boiling ethanol.

On obtient 23 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.23 g of product are obtained which are used as such in the next step.

Point de fusion = 210-214 C
4.1.3 acide 3-(4-méthyl-1H-imidazol-5-yl)-prop-2-énoïque
On chauffe à la température de reflux, pendant 1,5 heures 23 g (0,106 mole) de 3-(4-méthyl-1H-imidazol-5-yl)-prop-2- énoate d'éthyle en solution dans 110 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N. On refroidit le milieu réactionnel au bain de glace, on l'essore et on le met en suspension dans 40 ml d'eau. Au bain de glace, on ajuste le pH du milieu réactionnel à 5,4 puis on l'essore et on le sèche.Melting point = 210-214 ° C
4.1.3 3- (4-methyl-1H-imidazol-5-yl) -prop-2-enoic acid
23 g (0.106 mol) of ethyl 3- (4-methyl-1H-imidazol-5-yl) -prop-2-enoate dissolved in 110 ml of ethyl acetate are heated at reflux temperature for 1.5 hours. A solution of 6N hydrochloric acid. The reaction medium is cooled in an ice bath, drained and suspended in 40 ml of water. In an ice bath, the pH of the reaction medium is adjusted to 5.4, then it is filtered off and dried.

On obtient 11,4 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.11.4 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

Point de fusion = 220 C
4.1.4. acide 4-méthyl-lH-imidazole-5-propanoSque
On dissout 17,7 g (0,116 mole) d'acide 3-(4-méthyl-îH- imidazol-5-yl)-prop-2-énoSque dans 240 ml d'acide acétique et on l'hydrogène en présence de palladium sur charbon à une pression de 0,35 MPa pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre le catalyseur, on évapore le solvant à sec et on reprend le résidu dans l'alcool. On ajoute de l'éther, on triture le mélange jusqu'à cristallisation, on l'essore, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide.Melting point = 220 ° C
4.1.4. 4-methyl-1H-imidazole-5-propanoic acid
17.7 g (0.116 mol) of 3- (4-methyl-1H-imidazol-5-yl) -prop-2-enoic acid are dissolved in 240 ml of acetic acid and hydrogenated in the presence of palladium. on charcoal at a pressure of 0.35 MPa for 2 hours at room temperature. The catalyst is filtered, the solvent is evaporated to dryness and the residue is taken up in alcohol. Ether is added, the mixture is triturated to crystallization, filtered off, washed with ether and dried in vacuo.

On obtient 15,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.15.5 g of product are obtained which is used as such in the next step.

Point de fusion = 198-200 OC
4.1.5 N,5-diméthyl-1H-imidazole-5-propanamide
A une suspension de 1,54 g (0,01 mole) d'acide 4-méthyl-lH- imidazole-5-propanoSque dans 40 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2 g (0,01 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et on porte le mélange à 60 OC. Ensuite on refroidit le milieu réactionnel au bain de glace, on ajoute 1,8 g (0,06 mole) de méthanamine et on laisse le mélange sous agitation au bain de glace pendant 4 heures. On le filtre, on le lave deux fois à l'éther et on le sèche sous vide à 180 OC. Melting point = 198-200 OC
4.1.5 N, 5-dimethyl-1H-imidazole-5-propanamide
To a suspension of 1.54 g (0.01 mole) of 4-methyl-1H-imidazole-5-propanoic acid in 40 ml of tetrahydrofuran is added 2 g (0.01 mole) of N, N'- carbonyldiimidazole and the mixture is brought to 60 OC. The reaction medium is then cooled in an ice bath, 1.8 g (0.06 mol) of methanamine are added and the mixture is left stirring in an ice bath for 4 hours. It is filtered, washed twice with ether and dried in vacuo at 180 ° C.

On obtient 1,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.1.1 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

Point de fusion = 135 OC
4.1.6. N,5-diméthyl-1H-imidazole-5-propanamine
A une suspension de 2,1 g (0,055 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 120 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, au bain de glace, 7,1 g (0,043 mole) de N,5-diméthyl-lH-imidazo- le-5-propanamide puis on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante. Ensuite on porte le mélange à la température de reflux pendant 30 heures, on l'hydrolyse au bain de glace avec 7 ml d'eau et 5 ml d'une solution de soude 10 N puis on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante. On le filtre, on le lave avec du tétrahydrofurane et on évapore le solvant sous vide.Melting point = 135 OC
4.1.6. N, 5-dimethyl-1H-imidazole-5-propanamine
To a suspension of 2.1 g (0.055 mole) of lithium aluminum hydride in 120 ml of tetrahydrofuran, 7.1 g (0.043 mole) of N, 5-dimethylamine are added in an ice-bath. 1H-imidazo-5-propanamide and then the temperature of the reaction medium is allowed to return to room temperature. The mixture is then brought to the reflux temperature for 30 hours, hydrolysed in an ice bath with 7 ml of water and 5 ml of a 10 N sodium hydroxide solution and the temperature of the reaction medium is then allowed to return to room temperature. ambient temperature. It is filtered, washed with tetrahydrofuran and the solvent evaporated in vacuo.

On obtient 6,4 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.6.4 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

4.2. (Z)-but-2-ènedioate de N-méthyl-N-[2-(5-méthyl-LE- imidazol-4-yl)éthyl]-1-phényl-lH-benzimidazol-2-amine
On porte a 120 OC pendant 24 heures un mélange de 0,75 g (5 mmoles) de N,5-diméthyl-lH-imidazole-5-propanamine et de 0,6 g (2,5 mmoles) de 2-chloro-1-phényl-1X-imidazole en solution dans 4 ml d'alcool isoamylique. On évapore le solvant à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5).4.2. N-methyl-N- [2- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl] -1-phenyl-1H-benzimidazol-2-amine (Z) -but-2-enedioate
A mixture of 0.75 g (5 mmol) of N, 5-dimethyl-1H-imidazole-5-propanamine and 0.6 g (2.5 mmol) of 2-chloroethyl alcohol is added at 120 ° C. for 24 hours. 1-phenyl-1X-imidazole in solution in 4 ml of isoamyl alcohol. The solvent is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol: ammonia (95: 5: 0.5) mixture.

On obtient le produit sous forme de base.The product is obtained in base form.

On prépare le (Z)-but-2-ènedioate dans des conditions classiques.(Z) -but-2-enedioate is prepared under standard conditions.

Point de fusion = 144 OC
Exemple 5 (composé no 5)
N-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]-1-(1-méthyléthyl)-1Hbenzimidazol-2-amine 5.1. N-[l-(1-méthyléthyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-lH-imidazole-
4-propanamide
5.1.1. 1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-amine
On place dans un appareil de Parr, 11 g (0,061 mole) de N-(l-méthyléthyl)-2-nitrobenzèneamine en solution dans 160 ml d'éthanol absolu. On réalise une hydrogénation catalytique en présence de Nickel de Raney à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa pendant 2 heures. On filtre le catalyseur, on le lave avec de 1'éthanol, on récupère le filtrat et on évapore le solvant à sec.On dissout le résidu dans 15 ml de dichlorométhane et on l'ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, à une solution de 8,4 g (0,079 mole) de bromure de cyanogène dans 40 ml de dichlorométhane refroidie dans un bain eau-glace. On laisse la température du mélange remonter à la température ambiante et on laisse sous agitation pendant 2 heures à cette température. Ensuite on évapore le solvant à sec, on reprend le résidu par de l'eau glacée et on alcalinise le milieu avec de la soude. On filtre le précipité obtenu et on le lave à l'eau. Melting point = 144 OC
Example 5 (Compound No. 5)
N- [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] -1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-amine 5.1. N- [l- (1-methylethyl) -LH-benzimidazol-2-yl] -LH-imidazol
4-propanamide
5.1.1. 1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-amine
11 g (0.061 mol) of N- (1-methylethyl) -2-nitrobenzeneamine dissolved in 160 ml of absolute ethanol are placed in a Parr apparatus. Catalytic hydrogenation is carried out in the presence of Raney nickel at room temperature under a pressure of 0.35 MPa for 2 hours. The catalyst is filtered off, washed with ethanol, the filtrate is recovered and the solvent is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 15 ml of dichloromethane and added dropwise, under an inert atmosphere, to a reaction medium. solution of 8.4 g (0.079 mol) of cyanogen bromide in 40 ml of dichloromethane cooled in an ice-water bath. The temperature of the mixture is allowed to rise to room temperature and is left stirring for 2 hours at this temperature. Then the solvent is evaporated to dryness, the residue is taken up in ice water and the medium is basified with sodium hydroxide. The precipitate obtained is filtered and washed with water.

On obtient 9,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.9.1 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

Point de fusion = 185 OC
5.1.2. N-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-imi dazole-4-propanamide
Une solution contenant 11 g (0,078 mole) d'acide 1H imidazole-4-propanoïque, 14,1 g (0,086 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 300 ml de tétrahydrofurane est agitée pendant 36 heures à la température ambiante. On évapore le solvant, on extrait par du dichlorométhane, on recueille la phase organique, on la sèche et on évapore. On reprend le résidu par de l'eau et on cristallise le produit dans l'éther. On essore le produit, on le lave à l'eau et à l'éther et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: méthanol:ammoniaque (90:10:1).Melting point = 185 OC
5.1.2. N- [1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-imidazole-4-propanamide
A solution containing 11 g (0.078 moles) of 1H-imidazole-4-propanoic acid, 14.1 g (0.086 moles) of N, N'-carbonyldiimidazole in 300 ml of tetrahydrofuran is stirred for 36 hours at room temperature. The solvent is evaporated off, extracted with dichloromethane, the organic phase is collected, dried and evaporated. The residue is taken up with water and the product is crystallized from ether. The product is filtered off with suction, washed with water and with ether and purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol: ammonia (90: 10: 1) mixture.

On obtient 8,7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.8.7 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

Point de fusion = 198 OC 5.2. N-t3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-1-(1-méthyléthyl)-lH-
benzimidazol-2-amine
A une suspension de 0,65 g (0,017 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2,97 g (0,01 mole) de N-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2- yl]-lH-imidazole-4-propanamide puis on porte le mélange à 60 OC au bain d'huile pendant 3 heures. On refroidit le milieu réactionnel à 0 OC puis on ajoute lentement de l'eau.Melting point = 198 OC 5.2. N-T3- (lH-imidazol-4-yl) propyl] -1- (1-methylethyl) -lH-
benzimidazol-2-amine
To a suspension of 0.65 g (0.017 mol) of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran was added 2.97 g (0.01 mol) of N- [1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-imidazole-4-propanamide and then the mixture is brought to 60 OC in an oil bath for 3 hours. The reaction medium is cooled to 0 ° C. and then water is slowly added.

On filtre le mélange, on lave par du tétrahydrofurane et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5). On cristallise le produit dans un mélange alcool:éther. The mixture is filtered, washed with tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol: ammonia (95: 5: 0.5) mixture. The product is crystallized in an alcohol: ether mixture.

On obtient 1,7 g de produit.1.7 g of product are obtained.

Point de fusion = 203-205 OC Tableau

Melting point = 203-205 OC Table

<SEP> No <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R, <SEP> n <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (0C)
<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> li <SEP> -H <SEP> -C6H5 <SEP> -CH3 <SEP> i̇NH <SEP> -H <SEP> 3 <SEP> mal.<SEP> (2:1 > <SEP> 160
<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> 12 <SEP> -H <SEP> -C6H5 <SEP> -CH3 <SEP> i̇NH <SEP> -CH3 <SEP> 3 <SEP> mal. <SEP> (2:1 > <SEP> 144
<tb> R4
<tb> 13 <SEP> -H <SEP> -CH2CJI5 <SEP> -H <SEP> yÈffNH <SEP> -CH3 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 232-234
<tb> R4
<tb> 14 <SEP> 5-CF3 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> i̇NH <SEP> -H <SEP> 3 <SEP> ox.<SEP> 168-170
<tb> I <SEP> I
<tb> <SEP> 5-OCH3 <SEP> -CH(CH3 > 2 <SEP> -CH3 <SEP> i̇NH <SEP> -H <SEP> X
<tb> R <SEP> xe <SEP> x <SEP> Xe <SEP> =1e
<tb> o
<tb> z <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> Dans la colonne "Sel" : (x:y) signifie x moles d'acide pour y moles de base ; l'absence de toute mention signifie que la composé est à l'état de base ; "chlor". représente le chlorhydrate, "fum." représente le fumarate [(E)-but-2-ènedioate], "mal." représente la maléate [(Z)-but-2-ènedioate] et "ox" représente l'oxalate (éthanedioate). <SEP> No <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SE> R <SEP> n <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (0C)
<tb><SEP> R4
<tb><SEP> li <SEP> -H <SEP> -C6H5 <SEP> -CH3 <SEP> i̇NH <SEP> -H <SEP> 3 <SEP> evil. <SEP> (2: 1><SEP> 160
<tb><SEP> R4
<tb><SEP> 12 <SEP> -H <SEP> -C6H5 <SEP> -CH3 <SEP> i̇NH <SEP> -CH3 <SEP> 3 <SEP> incorrectly. <SEP> (2: 1><SEP> 144
<tb> R4
<tb> 13 <SEP> -H <SEP> -CH2CJI5 <SEP> -H <SEP> yEffNH <SEP> -CH3 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 232-234
<tb> R4
<tb> 14 <SEP> 5-CF3 <SEP> -CH (CH3) 2 <SEP> -CH3 <SEP> i̇NH <SEP> -H <SEP> 3 <SEP> ox. <SEP> 168-170
<tb> I <SEP> I
<tb><SEP> 5-OCH3 <SEP> -CH (CH3> 2 <SEP> -CH3 <SEP> i̇NH <SEP> -H <SEP> X
<tb> R <SEP> xe <SEP> x <SEP> Xe <SEP> = 1st
<tb> o
<tb> z <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> In the column "Salt": (x: y) means x moles of acid for moles of base; the absence of any mention means that the compound is in the basic state; "Chlor". represents the hydrochloride, "fum." represents fumarate [(E) -but-2-enenedioate], "mal." represents [(Z) -but-2-enedioate] maleate and "ox" represents oxalate (ethanedioate).

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intéret comme substances actives en thérapeutique.The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapeutics.

Ainsi ils ont été testés quant a leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [ H]quipazine avec les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 présents dans le cortex cérébral du rat, selon une variante de la méthode décrite par Milburn et
Peroutka (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989).Thus, they have been tested for their inhibitory effects on the binding of [H] quipazine with serotoninergic 5-HT3 receptors present in the rat cerebral cortex, according to a variant of the method described by Milburn et al.
Peroutka (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989).

On utilise des rats mules Sprague-Dawley, de 150 à 200 g, dans tous les essais. On en prélève le cortex cérébral et on l'homogénéise dans 20 volumes (poids/volume) de tampon Hepes 25 mM ou de tampon Hepes 25 mM contenant du chlorure de sodium (180 mM), du chlorure de calcium (2,5 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et du chlorure de magnésium (1,2 mM) (pH=7,4), à l'aide d'un broyeur PolytronTM. Après centrifugation de la suspension pendant lomn à 45000xg, on remet le culot en suspension dans le volume initial de tampon, contenant éventuellement 0,05% de Triton X-100TM, et on effectue une première incubation de 30mn à 370C.On effectue ensuite encore deux centrifugations comme précédemment décrit, et on reprend le culot final dans 11,7 volumes de tampon Hepes 25 mM à pH=7,4.Sprague-Dawley rats, 150 to 200 g, are used in all tests. The cerebral cortex is removed and homogenized in 20 volumes (w / v) of 25 mM Hepes buffer or 25 mM Hepes buffer containing sodium chloride (180 mM), calcium chloride (2.5 mM). , potassium chloride (5 mM) and magnesium chloride (1.2 mM) (pH = 7.4), using a PolytronTM grinder. After centrifugation of the suspension for 45,000 × g, the pellet is resuspended in the initial volume of buffer, optionally containing 0.05% Triton X-100 ™, and a first incubation of 30 minutes at 370 ° C. is then performed. two centrifugations as previously described, and the final pellet is taken up in 11.7 volumes of 25 mM Hepes buffer at pH = 7.4.

On détermine la liaison de la [3H]quipazine (51,6-69,8 Ci/mmole, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) en faisant incuber 150 pl de la suspension membranaire avec le radioligand (0,8 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant 30 min à 250C, en absence ou en présence du composé à étudier. L'incubation a lieu en présence de 0,1 MM de paroxétine et de 1 MM de kétansérine. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 MM d'ondansetron.Après l'incubation, on dilue le mélange testé avec 5 ml de tampon Tris-HCl glacé 50 mM (pH=7,4 à 0 C). On collecte les membranes par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec 0,05% de polyéthylèneimine, et on les lave avec trois volumes de 5 ml de tampon Tris-HCl glacé 50 mM.The binding of [3H] quipazine (51.6-69.8 Ci / mmol, New England Nuclear, Boston, MA, USA) was determined by incubating 150 μl of the membrane suspension with the radioligand (0.8 nM) in a final volume of 1 ml, for 30 min at 250C, in the absence or in the presence of the test compound. The incubation takes place in the presence of 0.1MM paroxetine and 1MM ketanserin. The non-specific binding is determined in the presence of 1MM ondansetron. After incubation, the test mixture is diluted with 5 ml of 50 mM ice-cold Tris-HCl buffer (pH = 7.4 at 0 ° C.). Membranes were collected by filtration on Whatman GF / Bw filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine, and washed with three 5 ml volumes of ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer.

La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par spectrométrie de scintillation liquide à une efficacité de 50 à 60%. The radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintillation spectrometry at an efficiency of 50 to 60%.

Les résultats s'expriment par la concentration (CI) de composé étudié qui inhibe 50% de la liaison de la [3H]quipa- zine, déterminée par une méthode graphique ou mathématique.The results are expressed as the concentration (IC) of the test compound which inhibits 50% of the [3H] quipazine binding, determined by a graphical or mathematical method.

Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des CI30 inférieures à 1 nM (10-9M).The most active compounds of the invention in this test are characterized by IC30's less than 1 nM (10-9M).

Les composés de l'invention ont également été étudiés in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques (5-HT4) du striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman C.J. et coll. Br.J. Pharmacol., 109, 618-624, (1993).The compounds of the invention have also been studied in vitro with regard to their affinity for serotoninergic (5-HT4) receptors of the guinea pig striatum, according to the method described by Grossman C.J. et al. Br.J. Pharmacol., 109, 618-624, (1993).

On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) pesant 300 à 400 g, on prélève rapidement les cerveaux et on excise les striata que l'on congèle à 80 OC. Le jour de l'expérience, on décongèle les tissus à 4 C dans 33 volumes de tampon
Hépès-NaOH (50 mM, pH 7,4 à 20 C et on les homogénéise à l'aide d'un broyeur Poltron (position 7 pendant 20 sec). On centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 minutes et on récupère le culot. On le lave par remise en suspension, homogénéisation et centrifugation dans les mêmes conditions que précédemment. On remet le culot final en suspension dans le tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu/ml).Guinea pigs (Hartley, Charles River) weighing 300 to 400 g are euthanized, brains are rapidly removed, and striata are excised and frozen at 80 ° C. On the day of the experiment, the tissues were thawed at 4 C in 33 volumes of buffer
Hepes-NaOH (50 mM, pH 7.4 at 20 ° C.) and homogenized using a Poltron mill (position 7 for 20 sec) The homogenate is centrifuged at 48000 g for 10 minutes and the residue is recovered. The residue is washed by resuspension, homogenization and centrifugation under the same conditions as above, and the final pellet is resuspended in Hepes-NaOH buffer (30 mg of tissue / ml).

On incube 100 l (200 g de protéines) de la suspension membranaire ainsi obtenue, pendant 120 minutes à 0 OC, en présence de 0,1 nM de (3H)GRll8808 (activité spécifique 80-85 Ci/mmole, Amersham), dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH 7,4) en présence ou en l'absence de composés à tester. On arrête l'incubation par filtration en utilisant des filtres Whatman GF/B préalablement traités avec du polyéthylènediimine à 0,1 %. On rince chaque tube avec 4 ml de tampon froid (0 C) puis on filtre de nouveau.100 l (200 g of proteins) of the membrane suspension thus obtained are incubated for 120 minutes at 0 ° C. in the presence of 0.1 nM of (3H) GR118808 (specific activity 80-85 Ci / mmol, Amersham), in a final volume of 1 ml of Hepes-NaOH buffer (50 mM, pH 7.4) in the presence or absence of test compounds. Incubation was stopped by filtration using Whatman GF / B filters pretreated with 0.1% polyethyleneimine. Each tube is rinsed with 4 ml of cold buffer (0 C) and then filtered again.

La liaison non spécifique est déterminée en présence de 30 pM de sérotonine.Nonspecific binding is determined in the presence of 30 μM serotonin.

La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre.The specific binding represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.

La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide.The radioactivity retained on the filters is determined by liquid scintigraphy.

Pour chaque concentration de composés étudiés, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration de composé qui inhibe 50 % de cette liaison spécifique (CI).For each concentration of compounds studied, the percentage of inhibition of the specific binding of [3H] GR118808 and the concentration of compound which inhibits 50% of this specific binding (CI) are determined.

Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des CIS inférieures à 0,7 pM. The most active compounds of the invention in this test are characterized by CIS less than 0.7 μM.

Les résultats des essais biologiques montrent que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques. Comme montré ci-dessus, ils ont en particulier une interaction avec les récepteurs de types S-HT3 et 5-HT4.The results of the bioassays show that the compounds of the invention are serotonin receptor ligands. As shown above, they have in particular an interaction with the S-HT3 and 5-HT4 receptors.

Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs sérotoninergiques sont impliqués, tels que nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique ; troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression ; troubles de la cognition tels que la démence sénile ou présénile d'Alzheimer ; dyskinésie, douleurs, migraines et maux de tête ; troubles de la dépendance ou du sevrage d'alcool ou de drogues ; troubles de la fonction gastrointestinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, douleurs abdominales, troubles moteurs intestinaux, colon irritable, diarrhées, constipation, flatulences ; troubles du système cardiovasculaire, troubles du système urinaire tels que incontinence urinaire, dysurie, rétention urinaire et troubles respiratoires.They can therefore be used for the treatment and prevention of disorders in which serotoninergic receptors are involved, such as nausea and vomiting, for example following an antitumor treatment or the administration of anesthetic; central nervous system disorders such as schizophrenia, mania, anxiety and depression; cognitive disorders such as senile or presenile Alzheimer's dementia; dyskinesia, pain, migraines and headaches; addiction or withdrawal disorders of alcohol or drugs; gastrointestinal function disorders such as dyspepsia, peptic ulcer, heartburn, abdominal pain, intestinal motility disorders, irritable bowel syndrome, diarrhea, constipation, flatulence; cardiovascular system disorders, urinary system disorders such as urinary incontinence, dysuria, urinary retention and respiratory disorders.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 0,01 à 10 mg/kg de 1 à 3 fois par jour. For this purpose they may be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions, etc. in combination with suitable excipients, and dosed to allow administration of 0.01 to 10 mg / kg of 1 to 3 times per day.

Claims

claims

1. Compounds corresponding to formula (I)

in which

R represents either a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a (Cs-C4) alkoxy group,

R1 represents either a hydrogen atom or a straight or branched (C1-C4) alkyl group, a phenyl group or a phenyl (C1-C4) alkyl group,

R2 represents either a hydrogen atom or a (Ct-C4) alkyl group,

R3 represents either a group

where R, is a hydrogen atom or a methyl group, or a group

and n = 1 to 3, in the form of free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of formula (II) is reacted

wherein R is as defined in claim 1, with a compound of formula (III)

R-Br (III) wherein R1 is as defined in claim 1 to obtain a compound of formula (IV)

that is reacted with a compound of formula (V)

wherein R2, R3 and n are as defined in claim 1 to form a compound of formula (I).

3. Process for the preparation of the compounds of formula (Ia) according to claim 1

in which R, RX, R2, R, and n are as defined in claim 1, characterized in that a compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (VI)

wherein R2, R, and n are as defined in claim 1 and P is a protecting group to provide a compound of formula (VII)

that is reacted with a compound of formula (III)

R-Br (III) and a compound of formula (VIII) is obtained

wherein R, R1, R2, R4, P and n are as defined in claim 1, which compound is treated in acidic medium to obtain a compound of formula (Ia).

4. Process for the preparation of the compounds of formula (Ib) according to claim 1,

wherein R, R1, R3 and n are as defined in claim 1, characterized in that an acid of the formula HOOC- (CH2) n-R3 is reacted in which R3 and n are as defined in claim 1 with the corresponding 2-aminobenzimidazole.

5. Medicinal product characterized in that it contains a compound according to claim 1.

6. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to claim 1 in association with any pharmaceutically acceptable excipient.