FR2702211A1 - New derivatives of 2-phenoxyethylamine, their preparation and their therapeutic application. - Google Patents
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Abstract
Dérivés de la phénoxy-2 éthylamine correspondant à la formule générale 1: (CF DESSIN DANS BOPI) ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application des composés de formule générale 1 en thérapeutique et les procédés de préparation.Derivatives of 2-phenoxyethylamine corresponding to the general formula 1: (CF DRAWING IN BOPI) as well as the therapeutically acceptable salts of these molecules. The invention also relates to the application of the compounds of general formula 1 in therapy and to the methods of preparation.
Description
Les récepteurs 5-HT1A, un des sous-types de récepteur sérotoninergique, jouent un rôle physiologique important. Aussi, comme le montrent les différents chapitres du livre "Brain 5-HT1A Recepteurs : Behavioural and Neurochemical Pharmacology" (Editeurs C.T: Dourish, S. Ahlenius, P.H. Hutson ; Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1987), les produits agissant sur les récepteurs 5-HTIA peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, les désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les récepteurs 5
HT1A jouent également un rôle dans la régularisation de la sécrétion gastrique (J.S.5-HT1A receptors, one of the serotonin receptor subtypes, play an important physiological role. Also, as shown in the various chapters of the book "Brain 5-HT1A Receptors: Behavioral and Neurochemical Pharmacology" (CT Publishers: Dourish, S. Ahlenius, PH Hutson, Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1987), the products acting on the 5-HTIA receptors may be useful for the treatment of anxiety, depression, sleep disorders, vascular and cardiovascular disorders, and the regularization of food intake. Receivers 5
HT1A also play a role in the regulation of gastric secretion (JS
Gidda, J.M. Schaus, EP. 455.510 A2, 1991).Gidda, J. M. Schaus, EP. 455,510 A2, 1991).
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques qui montrent une haute affinité pour les récepteurs 5
HT1A, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention, carried out at the Pierre Fabre Research Center, relates to new chemical compounds which show a high affinity for the receptors 5
HT1A, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1:
où - X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4: - A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène: - n peut prendre les valeurs de 0 ou 1 - R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-Cl0, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4.The compounds of the invention have the general formula 1:
wherein X represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, or C1-C4 alkoxy; A represents a carbonyl (CO) function, or a methylene: - n can take the values of 0 or 1 - R represents a cycloalkyl, monocyclic or polycyclic C3-C10 radical, or a phenyl group substituted or not by one or more substituents chosen from a halogen atom, a group C1-C4 alkyl, or C1-C4 alkoxy group.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être à titre d'exemple non limitatif, l'acide chlorhydrique, L'acide maléique, l'acide flimarique, ou l'acide ttoluènesulfonique. The invention also relates to the salts of the compounds of general formula 1 with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids. The acid employed may be by way of nonlimiting example, hydrochloric acid, maleic acid, flimaric acid, or toluenesulphonic acid.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale 1, choisis parmi
Benzoyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Benzyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
Benzoyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]4 pipéridine
Benzoyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine
Benzoyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine
Benzoyl-l [(chloro4 phénoxy)-2 éthylaminométhylj-4 pipéridine
Benzyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl[-4 pipéridine
Benzoyl-l [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]4 pipéridine
Benzyl-l [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l ((méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l ((méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine
Cyclopentanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhy)-4 pipéridine
Cyclopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine
Cycloheptylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (1-Adamantanecarbonyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)- 2 éthyl]-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Cyclohexylacétyl- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine,
Les composés de formule générale 1 où A représente un radical carbonyle peuvent être préparés selon le schéma de réaction
où - X, n, et R sont définis comme ci-dessus - Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy. The present invention relates more particularly to the compounds of general formula 1, chosen from
Benzoyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) 4-piperidine Benzyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) -4-piperidine (3-Methylbenzoyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) -4-piperidine (3-methylbenzyl) -1 (phenoxypyridin) 2 ethylaminomethyl) 4 piperidine (3-methoxybenzoyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) 4-piperidine (3-methoxybenzyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine (3-chloro-benzoyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) 4 piperidine (3-chloro-benzyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine
Benzoyl-1 - [(2-methylphenoxy) -2-ethylaminomethyl] piperidine Benzyl-1 - [(2-methyl-phenoxy) -ethylaminomethyl] -4-piperidine
Benzoyl-1 - [(3-fluoro-phenoxy) -2-ethylaminomethyl] piperidine
Benzoyl-1 - [(3-fluoro-phenoxy) -2-ethylaminomethyl] piperidine
Benzoyl-1 - [(4-chlorophenoxy) ethylaminomethyl] -4-piperidine
Benzyl-1 - [(4-chlorophenoxy) ethylaminomethyl-4-piperidine
Benzoyl-1 - [(2,6-dimethoxyphenoxy) -2-ethylaminomethyl] piperidine
Benzyl-1- (2,6-dimethoxyphenoxy) -2-ethylaminomethyl] piperidine (3-Methylbenzoyl) -1- (2-methoxyphenoxy) ethylaminomethyl] piperidine (Methyl-3-benzyl) -1 ((methoxy) 2 phenoxy) -2 ethylaminomethyl] -4 piperidine
Cyclopentanecarbonyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine
Cyclopentylmethyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine Cycloheptanecarbonyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine
Cycloheptylmethyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) 4-piperidine (1-Adamantanecarbonyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) 4-piperidine (4-fluoro-phenylacetyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) -4-piperidine [(4-fluorophenyl)) 2-ethyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) -4-piperidine Cyclohexylacetyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) -4-piperidine (2-cyclohexylethyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine,
The compounds of the general formula 1 in which A represents a carbonyl radical can be prepared according to the reaction scheme
where - X, n, and R are defined as above - Y represents a nucleofugal group such as methylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy.
Les amines de départ 2 et les pipéridines de formule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques.The starting amines 2 and piperidines of formula 3 can be obtained by conventional methods.
La réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale 3 s' effectue, soit en I'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide, ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50 C et 2000 C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, tel qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque A représente une fonction carbonyle.The reaction between a compound of general formula 2 and a compound of general formula 3 occurs either in the absence or in the presence of a solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide, or acetonitrile, preferably at a temperature of between 50 ° C. and 2000 ° C., and optionally in the presence of an organic base such as a tertiary amine, or mineral, such as an alkaline carbonate or hydrogencarbonate. There is thus obtained a compound of the general formula 4 which corresponds to the general formula 1 when A represents a carbonyl function.
Les composés de formule générale 1 où A représente un méthylène peuvent être préparés selon le schéma de réaction
où - X, n et R sont définis comme ci-dessus.The compounds of general formula I wherein A represents a methylene may be prepared according to the reaction scheme
where - X, n and R are defined as above.
La réduction d'un composé de formule générale 4 obtenu selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane-éther, ou le complexe diborane-sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne.The reduction of a compound of general formula 4 obtained according to the methods described above is carried out by means of a simple hydride or complex of boron or aluminum, for example, the lithium and lithium double hydride. aluminum, a diborane-ether complex, or the diborane-methyl sulfide complex, or any other equivalent means, in an inert solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran.
La réduction peut être effectuée à température ambiante ou accélerée par chauffage jusqu'à Ia température de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule générale 5 qui correspond à la formule générale 1 lorque A représente un méthylène.The reduction can be carried out at room temperature or accelerated by heating to the reflux temperature of the solvent. There is thus obtained a compound of the general formula 5 which corresponds to the general formula 1 when A represents a methylene.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses centésimales ainsi que les spectres IR et RMN confirment la structure des produits obtenus.The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope. The centesimal analyzes as well as the IR and NMR spectra confirm the structure of the products obtained.
Exemple 1: (Méthoxy-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (composé no. 5 : X = H, A = CO, n = O, R = 3-CH3OC6H4)
Un mélange de 3,9 g (9,66.10-3 mole) de (méthoxy-3 benzoyl)-1 (méthyl-4 benzenesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 1,35 g (9,84.10- mole) de phenoxy-2 éthylamine est maintenu à 1450C + 5 sous agitation pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu est repris par le chloroforme (75 cm3) et la solution est lavée par 100 cm3 d'ammoniaque à 10 %. La phase aqueuse est réextraite par 50 cm3 de chloroforme et les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4, filtrées et amenées à sec sous vide. On récupère après purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme - méthanol 95 : 5)1,8 g de (méthoxy-3 benzoyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine.Example 1: (3-Methoxybenzoyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine (Compound No. 5: X = H, A = CO, n = O, R = 3-CH3OC6H4)
A mixture of 3.9 g (9.66 × 10 -3 mol) of 3- (3-methoxybenzoyl) -1 (4-methylbenzenesulphonyloxymethyl) piperidine and 1.35 g (9.84 × 10 -6 mol) of 2-phenoxyethylamine is maintained at 1450C + 5 with stirring for 3 hours. After cooling to room temperature, the resulting reaction product is taken up in chloroform (75 cm 3) and the solution is washed with 100 cm 3 of 10% ammonia. The aqueous phase is reextracted with 50 cm3 of chloroform and the combined organic phases are washed with water, dried over Na2SO4, filtered and brought to dryness in vacuo. After purification by flash chromatography on silica gel (eluent: chloroform-methanol 95: 5), 1.8 g of (3-methoxybenzoyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine are recovered.
A 0,6 g (1,63.10-3 mole) de ce produit en solution dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,18 g (1,55.10-3 mole) d'acide maléique. La solution obtenue est concentrée et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther éthylique. Après recristallisation dans méthanol - acétate d'éthyle, on obtient 0,51 g de maléate du composé no. 5 sous forme de cristaux blancs.To 0.6 g (1.63 × 10 -3 mole) of this product dissolved in 3 cm 3 of ethanol is added 0.18 g (1.55 × 10 -3 moles) of maleic acid. The solution obtained is concentrated and the salt is crystallized by progressive addition of ethyl ether. After recrystallization from methanol-ethyl acetate, 0.51 g of maleate of compound no. In the form of white crystals.
C26H32N207 : 484,56
PF: 85-87"C IR(KBr): 1582 et 1623 cm-l (C = O)
RMN 1H (D2O) : 1,18-1,44 (m, 2H); 1,74 (d, 1H); 1,95 (d, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,87-3,20 (m, 4H); ; 3,51 (t, 2H); 3,73 (d, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,51 (d, 1H); 6,26 (s, 2H); 6,97-7,13 (m, 6H); 7,34-7,47 (m, 3H).C26H32N2O7: 484.56
Mp 85-87 ° C IR (KBr): 1582 and 1623 cm-1 (C = O)
1 H NMR (D 2 O): 1.18-1.44 (m, 2H); 1.74 (d, 1H); 1.95 (d, 1H); 2.14 (m, 1H); 2.87-3.20 (m, 4H); ; 3.51 (t, 2H); 3.73 (d, 1H); 3.83 (s, 3H); 4.32 (t, 2H); 4.51 (d, 1H); 6.26 (s, 2H); 6.97-7.13 (m, 6H); 7.34-7.47 (m, 3H).
Analyse élémentaire: % Calc. C 64,45 H 6,66 N 5,78
% Tr. C 63, 93 H 6,60 N 5,73
Exemple 2: (Méthoxy-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine.Elemental analysis:% Calc. C 64.45 H 6.66 N 5.78
% Tr C 63, 93 H 6.60 N 5.73
Example 2: (3-Methoxy-benzyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine.
(Composé no. 6 : X = H, A = CH2, n = O, R = 3-CH3O C6H4)
On ajoute goutte à goutte, une solution de 1,15 g (3,12.10-3 mole) de (méthoxy-3 benzoyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 1, dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,18 g (4,74.10-3 mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par addition de soude 2N.(Compound No. 6: X = H, A = CH2, n = O, R = 3-CH3O C6H4)
A solution of 1.15 g (3.12 × 10 -3 mol) of (3-methoxybenzoyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine, obtained according to the method described in Example 1, is added dropwise. in 6 cm3 of tetrahydrofuran to a suspension of 0.18 g (4.74 × 10 -3 mol) LiAlH 4 in 10 cm 3 of tetrahydrofuran with stirring under nitrogen and cooling with an ice bath. After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction mixture is hydrolysed by addition of 2N sodium hydroxide.
La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés (Na2S04) et filtrés.The suspension is filtered, the solvent is removed in vacuo and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The extracts are washed with salt water, dried (Na 2 SO 4) and filtered.
L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant le chloroforme à 15 % de méthanol comme phase éluante. On obtient 0,43 g de (méthoxy-3 benzyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine sous forme d'une huile jaune pâle. A 0,4 g (1,13.10-3 mole) de ce produit en solution dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,23 g (1,98.10-3mole) d'acide maléfique. La solution obtenue est concentrée et le sel cristallise par addition progressive d'éther éthylique. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,435 g de dimaleate du composé no.6 sous forme de cristaux blancs.The oil obtained by evaporation of the solvent under vacuum is purified by flash chromatography on silica gel using 15% chloroform of methanol as eluent phase. 0.43 g of 3- (3-methoxybenzyl) -1- (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine is obtained in the form of a pale yellow oil. To 0.4 g (1.13 × 10 -3 mol) of this product dissolved in 3 cm 3 of ethanol, 0.23 g (1.98 × 10 -3 mol) of maleic acid is added. The solution obtained is concentrated and the salt crystallizes by progressive addition of ethyl ether. After recrystallization from isopropanol, 0.435 g of dimaleate of compound no. 6 is obtained in the form of white crystals.
C30H38N2O10:586,65
PF: 190-192 C
RMN 1H: 1,44 (m, 2H) ; 1,93 (m, 3H) ; 2,97 (m, 4H) ; 3,33 (m, 4H) ; 3,78 (s, 3H); 4,21 (m, 4H) ; 6,04 (s, 2H) ; 6, 05 (s, 2H) ; 6,97-7,05 (m, 6H) ; 7,30-7,42 (m, 3H); 8,68 (s large, 1H).C30H38N2O10: 586.65
PF: 190-192 ° C
1H NMR: 1.44 (m, 2H); 1.93 (m, 3H); 2.97 (m, 4H); 3.33 (m, 4H); 3.78 (s, 3H); 4.21 (m, 4H); 6.04 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.97-7.05 (m, 6H); 7.30-7.42 (m, 3H); 8.68 (bs, 1H).
Analyse élémentaire: % Calc. C 61,42 H 6,53 N 4,78
% Tr. C 61,23 H 6,48 N 4,80
Exemple 3 : Cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Composé no. 26:X=H,A = CO, n = 1, R = C6H11)
Un mélange de 6,30 g (1,60.10-2 mole) de cyclohexylacétyl-l (méthy-4 benzènesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 2,17 g (1,58.10~2mole) de phénoxy-2 éthylamine est maintenu à 1300.1400 C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu est repris par le dichlorométhane (100 cm3) et la solution est lavée par 100 cm3 d'ammoniaque à 10 %. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée et amenée à sec.L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant :dichlorométhane / méthanol / ammoniaque à 32 % = 90/8/2). On récupère 1,71 g (4,77.10-3mole) de cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,58 g (1,6310-3mole) de ce produit en solution dans 5 cm3 de méthanol, on ajoute 0,17 g (1,46.10-3mole) d'acide malélque en solution dans 3 ml de méthanol. La solution est concentrée et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther isopropylique. Après recristallisation dans le méthanol, filtration, lavage à l'éther et séchage à l'étuve, on obtient 0, 58 g (l,22.10-3mole) de maléate du composé no. 26 sous forme de cristaux blancs.Elemental analysis:% Calc. C 61.42 H 6.53 N 4.78
% Tr.C 61.23 H 6.48 N 4.80
Example 3 Cyclohexylacetyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine (Compound No. 26: X = H, A = CO, n = 1, R = C6H11)
A mixture of 6.30 g (1.60 × 10 -2 mol) of cyclohexyl-acetyl-1 (4-methyl-4-benzenesulphonyloxymethyl) piperidine and 2.17 g (1.58 × 10 -2 mol) of 2-phenoxyethylamine is maintained at 1300 ° C. during 3 hours. After returning to ambient temperature, the crude reaction product obtained is taken up in dichloromethane (100 cm 3) and the solution is washed with 100 cm 3 of 10% ammonia. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried over MgSO 4, filtered and brought to dryness. The oil thus obtained is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol / 32% aqueous ammonia = 90 / 8/2). 1.71 g (4.77 × 10 -3 mol) of cyclohexylacetyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine are recovered. To 0.58 g (1.6310-3 mol) of this product dissolved in 5 cm3 of methanol, 0.17 g (1.46 × 10 -3 mol) of malignant acid dissolved in 3 ml of methanol are added. The solution is concentrated and the salt is crystallized by progressive addition of isopropyl ether. After recrystallization from methanol, filtration, washing with ether and drying in an oven, 0.58 g (1.22 × 10 -3 mol) of maleate of compound no. 26 as white crystals.
C26H38N206
PF: 139-140 C
IR (KBr):1653 cm-1 (C = O)
RMN 1H (CD30D) : 6 0,98-1,33 (m, 7H); 1,70-2,07 (m, 9H); 2,28 (d, 2H); 2,64 (m,2H) ; 3,04 (m, 2H); 3,12 (m, 1H); 3,49 (t, 2H); 4,05 (d, 1H); 4,30 (t, 2H); 4,59 (d, 1H); 6,25 (s, 2H); 6,96-7,03 (m, 3H); 7,28-7,36 (m, 2H). C26H38N206
PF 139-140 ° C
IR (KBr): 1653 cm -1 (C = O)
1H NMR (CD30D): δ 0.98-1.33 (m, 7H); 1.70-2.07 (m, 9H); 2.28 (d, 2H); 2.64 (m, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.49 (t, 2H); 4.05 (d, 1H); 4.30 (t, 2H); 4.59 (d, 1H); 6.25 (s, 2H); 6.96-7.03 (m, 3H); 7.28-7.36 (m, 2H).
Analyse élémentaire:
% Calc. C 65,80 H 8,07 N 5,90
% Tr. C 65,72 H 8,03 N 5,88
Exemple 4: (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Composé no. 27, X = H, A = CH2 n = 1, R = C6Hl 11). Elemental analysis:
% Calc. C 65.80 H 8.07 N 5.90
% Tr.C 65.72 H 8.03 N 5.88
EXAMPLE 4 (2-Cyclohexylethyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine (Compound No. 27, X = H, A = CH 2 n = 1, R = C 6 H 11).
On ajoute goutte à goutte, une solution de 1,12 g (3,12.10~3mole) de cyclohexylacétyl-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 3 dans 15 cm3 de tétrahydrofliranne à une suspension de 0,20 g (5,26.10~3mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 48 heures d'agitation, à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par addition de 20 cm3 d'acétate d'éthyle, puis par une solution aqueuse de soude 2N. La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés sur MgSO4 et filtrés. L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 90 /10). On récupère 0,39 g (1,13. 10-3mole) de (cyclohexyl-2- éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,38 g de ce produit (1,1.10-3mole) en solution dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,23 g (2.10-3 mole) d'acide maléique en solution dans 5 ml de méthanol. La solution est concentrée et le sel précipite par addition d'éther éthylique.A solution of 1.12 g (3.12 × 10 -3 mol) of cyclohexylacetyl-1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine obtained according to the method described in Example 3 in 15 cm3 of tetrahydroflirane is added dropwise to a suspension of 0.20 g (5.26 × 10 -3 mol) of LiAlH 4 in 10 cm 3 of tetrahydrofuran, with stirring, under nitrogen and cooling with an ice bath. After stirring for 48 hours, at room temperature, the reaction mixture is hydrolysed by adding 20 cm3 of ethyl acetate and then with a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The suspension is filtered, the solvent is removed in vacuo and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The extracts are washed with salt water, dried over MgSO 4 and filtered. The oil obtained by evaporation of the solvent in vacuo is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 90/10). 0.39 g (1.13 × 10 -3 mol) of (cyclohexyl-2-ethyl) -1 (2-phenoxyethylaminomethyl) piperidine are recovered. To 0.38 g of this product (1.1 × 10 -3 mol) dissolved in 5 ml of methanol, 0.23 g (2.10 -3 mol) of maleic acid dissolved in 5 ml of methanol are added. The solution is concentrated and the salt precipitates by addition of ethyl ether.
Après filtration et séchage à l'étuve, on obtient 0,48 g (8,32.10-3mole) de dimaléate du composé no. 27 sous la forme de cristaux blancs. After filtration and drying in an oven, 0.48 g (8.32 × 10 -3 mol) of dimaleate of compound no. 27 in the form of white crystals.
C30H44N209
PF189-191 C
RMN1H (CD30D) :6 0,97-2,15 (m,14H) ; 3,01-4,90 (m, (6H); 6,25 (s, 4H); 6,95-7,02 (m, 3H); 7,27-7,35 (m, 2H). C30H44N209
PF189-191 C
1 H NMR (CD 30 D): δ 0.97-2.15 (m, 14H); 3.01-4.90 (m, (6H), 6.25 (s, 4H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 2H).
Analyse élémentaire:
% Calc. C 62,48 H 7,69 N 4,86
% Tr. C 62,67 H 7,75 N 4,85
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés.Elemental analysis:
% Calc. C 62.48 H 7.69 N 4.86
% Tr.C 62.67 H 7.75 N 4.85
Table 1 below summarizes the main products synthesized.
Tableau 1
Table 1
<tb> Composé <SEP> no. <SEP> X <SEP> A <SEP> n <SEP> R <SEP> Sel <SEP> PF <SEP> ( C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> hémifumarate <SEP> 172-1 <SEP> 74 <SEP>
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> phényle <SEP> difumarate <SEP> 160-162
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> méthyl-3 <SEP> phényle <SEP> chlorhydrate <SEP> 184186 <SEP>
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> méthyl-3 <SEP> phényle <SEP> dichlorhydrate <SEP> > <SEP> 260
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> méthoxy-3 <SEP> phényle <SEP> maléate <SEP> 85-87
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> méthoxy-3 <SEP> phényle <SEP> dimaléate <SEP> 190-192
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> chloro-3 <SEP> phényle <SEP> maléate <SEP> 175-177
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> chloro-3 <SEP> phényle <SEP> dimaléate <SEP> 178-180
<tb> <SEP> 9 <SEP> 2-CH3 <SEP> CO <SEP> O <SEP> phényle <SEP> fumarate <SEP> 153-155
<tb> <SEP> 10 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> phényle <SEP> difumarate <SEP> 170-172
<tb> <SEP> 11 <SEP> 3-F <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> fumarate <SEP> 165-167
<tb> <SEP> 12 <SEP> 3-F <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> dimaléate <SEP> 139-141
<tb> <SEP> 13 <SEP> 4C1 <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> maléate <SEP> 156-158
<tb> <SEP> 14 <SEP> 4-Cl <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> phényle <SEP> dimaléate <SEP> 194-196
<tb> <SEP> 15 <SEP> 2.6di.CH3O <SEP> CO <SEP> O <SEP> phényle <SEP> fumarate <SEP> 176-178
<tb> <SEP> 16 <SEP> 2.6 <SEP> di.CH30 <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> dimaléate <SEP> 169-171
<tb> <SEP> 17 <SEP> 2-CH3O <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> méthyl-3 <SEP> phényle <SEP> maléate <SEP> 140-142
<tb> <SEP> 18 <SEP> 2-CH3O <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> méthyl-3 <SEP> phényle <SEP> dimaléate <SEP> 178-180
<tb> <SEP> 19 <SEP> H <SEP> CO <SEP> O <SEP> cyclopentyle <SEP> fumarate <SEP> 143-145
<tb> <SEP> 20 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> cyclopentyle <SEP> difilmarate <SEP> 182-184
<tb> <SEP> 21 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> cycloheptyle <SEP> fumarate <SEP> 153-155
<tb> <SEP> 22 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> cycloheptyle <SEP> difumarate <SEP> 205-207
<tb> <SEP> 23 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> 1-adamantyle <SEP> maléate <SEP> 149-151
<tb> <SEP> 24 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 1 <SEP> fluoro4 <SEP> phényle <SEP> fumarate <SEP> 190-192
<tb> <SEP> 25 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> fluoro4 <SEP> phényle <SEP> difumarate <SEP> 181-183 <SEP>
<tb> <SEP> 26 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 1 <SEP> cyclohexyle <SEP> maléate <SEP> 139-140
<tb> <SEP> 27 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> cyclohexyle <SEP> dimaléate <SEP> 189-191
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur interêt comme substances à activité thérapeutique.<tb> Compound <SEP> no. <SEP> X <SEP> A <SEP> n <SEP> R <SEP> Sel <SEP> PF <SEP> (C) <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> phenyl <SEP> hemifumarate <SEP> 172-1 <SEP> 74 <SEP>
<tb><SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> phenyl <SEP> difumarate <SEP> 160-162
<tb><SEP> 3 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> methyl-3 <SEP> phenyl <SEP> hydrochloride <SEP> 184186 <SEP>
<tb><SEP> 4 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> methyl-3 <SEP> phenyl <SEP> dihydrochloride <SEP>><SEP> 260
<tb><SEP> 5 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> Methoxy-3 <SEP> Phenyl <SEP> Maleate <SEP> 85-87
<tb><SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> Methoxy-3 <SEP> Phenyl <SEP> Dimaleate <SEP> 190-192
<tb><SEP> 7 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> Chloro-3 <SEP> Phenyl <SEP> Maleate <SEP> 175-177
<tb><SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> chloro-3 <SEP> phenyl <SEP> dimaleate <SEP> 178-180
<tb><SEP> 9 <SEP> 2-CH3 <SEP> CO <SEP> O <SEP> phenyl <SEP> fumarate <SEP> 153-155
<tb><SEP> 10 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> phenyl <SEP> difumarate <SEP> 170-172
<tb><SEP> 11 <SEP> 3-F <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> phenyl <SEP> fumarate <SEP> 165-167
<tb><SEP> 12 <SEP> 3-F <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> phenyl <SEP> dimaleate <SEP> 139-141
<tb><SEP> 13 <SEP> 4C1 <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> phenyl <SEP> maleate <SEP> 156-158
<tb><SEP> 14 <SEP> 4-Cl <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> phenyl <SEP> dimaleate <SEP> 194-196
<tb><SEP> 15 <SEP> 2.6di.CH3O <SEP> CO <SEP> O <SEP> phenyl <SEP> fumarate <SEP> 176-178
<tb><SEP> 16 <SEP> 2.6 <SEP> di.CH30 <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> phenyl <SEP> dimaleate <SEP> 169-171
<tb><SEP> 17 <SEP> 2-CH3O <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> methyl-3 <SEP> phenyl <SEP> maleate <SEP> 140-142
<SEPARATE>SEP> 18 <SEP> 2-CH3O <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> methyl-3 <SEP> phenyl <SEP> dimaleate <SEP> 178-180
<tb><SEP> 19 <SEP> H <SEP> CO <SEP> O <SEP> cyclopentyl <SEP> fumarate <SEP> 143-145
<tb><SEP> 20 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> cyclopentyl <SEP> difilmarate <SEP> 182-184
<tb><SEP> 21 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> Cycloheptyl <SEP> Fumarate <SEP> 153-155
<tb><SEP> 22 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> Cycloheptyl <SEP> Difumarate <SEP> 205-207
<tb><SEP> 23 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> 1-Adamantyl <SEP> Maleate <SEP> 149-151
<tb><SEP> 24 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 1 <SEP> fluoro4 <SEP> phenyl <SEP> fumarate <SEP> 190-192
<tb><SEP> 25 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> fluoro4 <SEP> phenyl <SEP> difumarate <SEP> 181-183 <SEP>
<tb><SEP> 26 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 1 <SEP> Cyclohexyl <SEP> Maleate <SEP> 139-140
<tb><SEP> 27 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> Cyclohexyl <SEP> Dimaleate <SEP> 189-191
<Tb>
The compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activity.
Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Thus, they were the subject of a study on their affinity for serotoninergic receptors of the 5-HT1A type.
L'étude de la liaison au récepteur 5-HT1A est réalisée comme décrit par Sleight et
Peroutka (Nauvn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol., 343 106-116, 1991). Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HC1 (50 mM, pH 7, 4 à 25"C) maintenu à 4"C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 minutes, le culot de centrifugation est mis en suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions,
I'homogénat est incubé pendant 10 minutes à 37"C puis centrifugé à nouveau.Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant : pargyline (10-5 M), CaCl2 (4 mM) et acide ascorbique (0,1 %) dans du Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25"C). La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est 10 mg/tube.The study of the binding to the 5-HT1A receptor is carried out as described by Sleight and
Peroutka (Nauvn-Schmiedeberg Arch Pharmacol., 343 106-116, 1991). For these experiments, rat cerebral cortices are used. The brain is dissected and the cortex is homogenized in 20 volumes of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4 at 25 ° C) maintained at 4 ° C. The homogenate is centrifuged at 39,000 xg for 10 minutes, the pellet is suspended in the same volume of buffer and centrifuged again. After a new suspension in the same conditions,
The homogenate is incubated for 10 minutes at 37 ° C and then centrifuged again. The final pellet is suspended in 80 volumes of reaction buffer containing: pargyline (10-5 M), CaCl 2 (4 mM) and ascorbic acid ( 0.1%) in Tris-HCl (50 mM, pH 7.4 at 25 ° C). The final concentration of tissue in the incubation medium is 10 mg / tube.
Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de différentes concentrations de [3H]8-OH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM), 0,1 ml de tampon de réaction ou de 5-HT (10-5 M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu.In the saturation experiments, the reaction tubes contain 0.1 ml of different concentrations of [3H] 8-OH-DPAT (between 0.06 and 8 nM), 0.1 ml of reaction buffer or 5- HT (10-5 M, to determine nonspecific binding) and 0.8 ml of tissue.
Les expériences de déplacement sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauvn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Toutes les dilutions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réaction. Les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de [3H]8-OH-DPAT (0,2 nM), 0,1 ml de produit à tester 6-7 concentrations (dilutions successives au 1/10) et 0,8 ml de tissu. Si l'affinité présumée des produits se situe dans le domaine nanomolaire, la plus faible concentration testée est 10-1 M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est 104 M. Les tubes de réaction sont incubés à 23 0C pendant 30 minutes puis rapidement filtrés sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rinçés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-HCl (50 mM, pH7,4 à 25"C). La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintillant (Emulsifier
Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple et répétées au moins 3 fois.The displacement experiments are performed as described by Sleight and Peroutka (Nauvn-Schmiedeberg Arch Pharmacol., 343, 106-116, 1991). All dilutions of the products to be studied are carried out in the reaction buffer. The reaction tubes contain 0.1 ml of [3H] 8-OH-DPAT (0.2 nM), 0.1 ml of product to be tested 6-7 concentrations (1/10 serial dilutions) and 0.8 ml tissue. If the presumed affinity of the products is in the nanomolar range, the lowest concentration tested is 10-1 M, if the product has a presumed low affinity, the highest concentration tested is 104 M. The reaction tubes are incubated at 23 ° C. for 30 minutes and then quickly vacuum filtered through Whatman GF / B filters, the tubes are rinsed with 2 × 5 ml of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4 at 25 ° C.) The radioactivity collected on the filter is analyzed by liquid scintillation by adding 4 ml of scintillating liquid (Emulsifier
Safe, Packard). All experiments are performed in triplicate and repeated at least 3 times.
La constante de dissociation (KD) et le nombre maximum de sites de liaison (Bmax) pour le radioligand sont estimés à partir des expériences de saturation en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) (Munson et Rodbard,
Anal Biochem., 107, 220-239, 1980). Les constantes d'affinité (Ki) des produits de référence sont estimées à partir des expériences de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coéfficient de Hill n'est pas différente de l'unité. Les données des expériences de déplacement sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le
F calculé permet de déterminer si le modèle deux sites est plus représentatif des données obtenues que le modèle un site.Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne de 3 à 5 expériences.The dissociation constant (KD) and the maximum number of binding sites (Bmax) for the radioligand are estimated from the saturation experiments using the EBDA / LIGAND nonlinear regression program (Biosoft) (Munson and Rodbard,
Anal Biochem., 107, 220-239, 1980). The affinity constants (Ki) of the reference products are estimated from the displacement experiments using the EBDA / LIGAND nonlinear regression program. This method admits that Hill's coefficient value is not different from the unit. Data from displacement experiments are analyzed with one site and two site models respectively and the
F calculated allows to determine if the two-site model is more representative of the data obtained than the one site model. The pKi values are given as an average of 3 to 5 experiments.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les pKi 5-HT1A pour certains dérivés de l'invention, par rapport à la Buspirone qui est utilisée en clinique.Table 2 gives, by way of example, pKi 5-HT1A for certain derivatives of the invention, compared to Buspirone which is used clinically.
Tableau 2 : affinité pour le récepteur 5-HT1A
Table 2: Affinity for the 5-HT1A Receptor
<tb> Composé <SEP> no. <SEP> pki
<tb> <SEP> 3 <SEP> 8,97
<tb> <SEP> 4 <SEP> 8,47
<tb> <SEP> 17 <SEP> 9,37
<tb> <SEP> 18 <SEP> 9,50
<tb> <SEP> 19 <SEP> 8,53
<tb> <SEP> Buspirone <SEP> 7,95
<tb>
Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HTîA. Aussi, les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires teIs que l'hypertention ou la migraine.<tb> Compound <SEP> no. <SEP> pki
<tb><SEP> 3 <SEP> 8.97
<tb><SEP> 4 <SEP> 8.47
<tb><SEP> 17 <SEP> 9.37
<tb><SEP> 18 <SEP> 9.50
<tb><SEP> 19 <SEP> 8.53
<tb><SEP> Buspirone <SEP> 7.95
<Tb>
The results of the tests show that the compounds of the invention possess a high affinity for serotoninergic 5-HT1A receptors. Also, the compounds of the invention may be useful for the treatment of anxiety, depression, sleep disorders, for the regulation of food intake, for the regulation of gastric secretion, and for the treatment of disorders vascular, cardiovascular and cerebrovascular conditions such as hypertension or migraine.
Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale, ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gelules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés.Pharmaceutical preparations containing these active ingredients may be formulated for oral, rectal, or parenteral administration, for example in the form of capsules, tablets, granules, capsules, liquid solutions, syrups or oral suspensions, and contain the appropriate excipients.
I1 est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. It is also possible to combine other pharmaceutically active and therapeutically acceptable active ingredients.
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