NL7908398A

NL7908398A - Aminederivaten met farmaceutische werking, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

Info

Publication number: NL7908398A
Application number: NL7908398A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-11-16
Filing date: 1979-11-16
Publication date: 1980-05-20
Also published as: FR2446829B1; IT1164761B; SE7909507L; US4264614A; ES486071A1; FR2446829A1; DK489279A; AU5291279A; DE2946332A1; IT7950847A0; CH644347A5; US4366164A; JPS5581838A; AU538513B2; US4317819A; ZA796169B; BE880066A

Description

* - f 70 8Τ0δ

Aminederivaten met farmaceutische werking, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe a, cJ -digesubstitueerde polymethyleenverbindingen, die invloed hebben op de histaminereeeptcren, op werkwijzen ter bereiding daarvan, op farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten, als-5 mede de toepassing van deze laatste voor therapeutische doeleinden.

Er zijn bepaalde nieuwe α, ω -digesubstitueerde polymethyleenverbindingen gevonden, die een krachtige activiteit als Ep-antagonisten bezitten. Deze verbindingen, die in meer 10 bijzonderheden hierna worden beschreven, vertonen b.v. een remming van de afscheiding van maagzuur, wanneer dit wordt gestimuleerd via histaminereceptoren (Ash en Schild, Brit. J. Farmaeol.

Chemother, 1966, 27, 1*27). Hun. desbetreffende capaciteit kan worden gedemonstreerd in de geperfuseerde rattenmaag met behulp van 15 de methode beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 2.73^.070, gemodificeerd door de toepassing van natriumpentobarbiton (50 mg/ kg) als anestheticum in plaats van ur et haan, en bij bij bewustzijn zijnde honden, uitgerust met Heidenhain-buidels onder toepassing van de methode, beschreven door Black e.a., Nature 1972, 236, 20 385. Verder antagoniseren de verbindingen de invloed van histamine op de samentrekkingsfrequentie van een geïsoleerde cavia rechter-hartvocrkamer, maar zij modificeren de door histamine geïnduceerde samentrekkingen van geïsoleerde gladde spieren van het maag-darmkanaal niet, die worden bestuurd via -receptoren.

25 Verbindingen met een histamine E^-blokkerende activiteit kunnen worden toegepast voor de behandeling van toestanden, waarbij er een hyper-secretie van maagzuur is, in het bijzonder bij maag- en darmulcusvorming, als een profilactisch middel bij chirurgische procedures en voor de behandeling van 30 allergische en ontstekingstoestanden waar histamine een bekende é 790 8 3 93 - 4 » 2 mediator is. Aldus kunnen zij b.v. hetzij alleen of in combinatie met andere actieve componenten voor de behandeling van allergische en ontstekingstoestanden van de huid worden toegepast.

De uitvinding voorziet in verbindingen met de 5 algemene formule 1 R^C (=Y)Nïï( CH2 )pNHC (=Z )IHR2 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, hydraten en biovoorlo-pers daarvan, waarbij Y en Z, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk zuurstof, zwavel, =CEH02 of voorstellen, waarin 10 R^ waterstof, nitro, cyano, lager alkyl, aryl, alkylsulfonyl of arylsulfonyl. is; p een waarde heeft van 2 - 12; R^ een groep volgens de formule R^-Mlk-Q-t CH2)nX( CH2 )m, waarin R^ en R^ die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk wa-15 terstof, lager alkyl, cycloalkyl, lager alkenyl, aralkyl of lager alkyl, onderbroken door een zuurstofatoom of een groep ^ KRg voorstellen, waarin Rg waterstof of lager alkyl is of R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn bevestigd een verzadigde heterocyclische 5 - 7-ring vormen, die een extra zuurstof-. 20 atoom of de groep ^ NRg kan bevatten; Q een furan- of thiofeenring voorstelt, waarin de opname in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen bij de 2- en 5-plaatsen, of een benzeenring, waarin de opname in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen bij de 1- en 3-25 of 1- en U-plaatsen; X -CHg-, -O- of -S- voorstelt; n 0 of 1 is; m, 2, 3 of h is en

Alk een rechte alkyleengroep met 1 - 3 koolstof-30 atomen voorstelt; waarbij R„ lagere alkyl of de groep -(0Ho) E(CïL) G voorstelt, waarin y 2, 3 of ^ is of tevens 0 of 1 kan voorstellen, wanneer E een -CHg-groep is; 790 8 3 98 Λ 3 χ Ο, 1 of 2 voorstelt; Ξ -CHg-j -0- of -S- voorstelt; en G een monocyclische of carbocyclische of heterocyclische aromatische 5 - 6-ring voorstelt of 5 G de groep volgens de formule -Q'-Alk-ïï R'^R^ is, waarin Q' elk van de ringen gedefinieerd voor Q voorstelt;

Alk’ elk van de groepen, gedefinieerd voor Alk ; 0 voorstelt; terwijl R'^ en R'<_, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk van de groepen gedefinieerd voor R^ en R^ kunnen voorstellen.

Bij voorkeur zijn, wanneer Q, Q' of G een furan-15 ring voorstellen, x en n niet nul, wanneer X of 2 zuurstof is.

De uitdrukking "lager" v66r alkyl betekent, dat de groep 1-6 koolstof atomen en in het bijzonder 1 - U koolstof-atomea bevat en toegepast op alkenyl dat de groep 3-6 koolstof-atomen bevat.

20 De uitdrukking ,faryl,f als een groep of een deel van een groep betekent bij voorkeur fenyl of gesubstitueerde fe-nyl, b.v. fenyl gesubstitueerd met een of meer alkyl-, alkoxy- of halogeengroepen. De monocyclische, carbocyclische of heterocyclische aromatische 5- of 6-ring is bij voorkeur benzeen, furan of 25 thiofeen.

Volgens een voorkeursaspect van de uitvinding wordt voorzien in verbindingen volgens formule 1, waarin R^ en Rg gelijk of verschillend kunnen zijn en R^ een groep volgens de formule R, Rc2iAlk-Q-(CH0) X(CH0) - is, waarin R.,, Rc, Alk, Q, η, X

4 ; d. Ti d VU 4 j 30 en m de betekenissen ’/an formule 1 hebben en Rg een groep volgens de formule -(CH2)^2(CS2)χ-0,r-AlkfJIR'^ voorstelt, waarin R'^, R'_, Alk', Q', X en 2 de betekenissen van formule 1 hebben en y 2, 3 of it is, onder voorwaarde dat n niet nul is wanneer X zuurstof is en Q een furan- of thicfeenringsysteem is en x niet nul is wan-

790 83 SS

Λ k neer E zuurstof is en Q* furan- of thiofeenringsysteem is.

Bij voorkeur stelt een groep volgens de formule -(CH2)yE(CH2)x-Q»-Alk,MR,1|R,5 voor, waarin R^, R^, Alk', Q', x en E de Betekenissen van formule 1 hebben en y 2, 3 of k is • 5 of R2 is een alkylgroep, met de meeste voorkeur methyl. Bij voor keur zijn R^, R^, R'j^ en R'alkylgroepen, met de meeste voorkeur methyl. Bij voorkeur is Alk of Alk' CH2· Bij voorkeur zijn m en y 2 of 3. Bij voorkeur is p 3, k of 12. Bij voorkeur zijn Y en Z =CïïN02 of =S en zijn zij bij voorkeur gelijk. Wanneer Q of Q' fu-10 ran is, is bij voorkeur n of X of E zwavel en m of y is 2. In dit geval zijn Y en Z bij voorkeur =CM02 en is p 3 of 12. Wanneer Q of Q' 1,3-benzeen is, zijn bij voorkeur n of x 0, is X of E zuurstof en m of y 3. In dit geval zijn bij voorkeur Y en Z =CKfT02 of =S en is p 3 of ί.

15 Verbindingen die bijzonder de voorkeur hebben zijn ITjir’-bis-tl-t [2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl-me-t hyl 1 thio ] ethyl] amine ] -2-nitroëthenyl] -1,3-propaandiamine.

EjlT-his-tl-C [2-[ [5-[ (dimethylamino )methyl ] -2-furanyl-methyl ]thio ] ethyl ] amino ] -2-nitroëthenyl ] -1,12-dodecaan-20 diamine.

BjS’-bis-tl-C[3-[3-[dimethylamino)methyl]fenoxy]-propyl]amino]-2-nitroëthenyl]-1,U-butaandiamine.

N-[2-[[5-[[(dimethylamino)methyl]-2-furanylme-thyl ] t hio ] ethyl ]-ϊΓ'-[12-[ [l-( met hylamino) -2-nitroëthenyl ] amino ] -25 dodecyl ] -2-nitr o-1,1 -etheendiamine.

1,3-pr opaandi-yl-bi s - [ IT' - [ 3- [ 3- (dimethylamino) me t hyl ] f enoxy ] propyl ] t hi our eum.

De uitvinding omvat verbindingen volgens formule 1 in de vorm van fysiologisch aanvaardbare zouten met anorganische 30 en organische zuren daarvan. Bijzonder bruikbare zouten omvatten hydrochloriden, hydrobromiden, en sulfaten; acetaten, maleaten, succinaten, citraten en fumaraten. De verbindingen volgens formule 1 en de zouten daarvan kunnen tevens hydraten vormen, welke hydraten tevens als deel van de uitvinding worden beschouwd. De 790-8 3 98 5 verbindingen volgens formule 1 kunnen tautomerie vertonen en de formule omvat al deze tautcmeren. Wanneer optische isomeren bestaan, beoogt de formule alle diastereoisomeren en optische enantiomer en te omvatten.

5 De verbindingen volgens de uitvinding, bij voor keur in de vorm van een zout, kunnen op elke geschikte wij ze worden samengesteld voor toediening waarbij de uitvinding binnen zijn kader farmaceutische preparaten bevat, die ten minste een verbinding volgens de uitvinding bevatten en die aangepast is ten gs-10 bruike in de geneeskunde cf veeartsenijkunde. Dergelijke preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden samengesteld met behulp van één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunnings-middelen. Dergelijke preparaten kunnen tevens zo nodig andere actieve componenten bevatten, b.v. -antagonisten.

15 Aldus kunnen de verbindingen volgens de uitvin ding worden samengesteld voor orale, bucale, uitwendige, parente-rale of rectale toediening. Parenterale toediening heeft de voorkeur.

Yoor orale toediening kan het farmaceutische pre-20 paraat in de vorm zijn van b.v. tabletten, capsules, poeders, oplossingen, siropen of suspensies op gebruikelijke wijze met aanvaardbare verdunningsmiddelen bereid. Yoor bucale toediening kan het preparaat de vorm hebben van tabletten of ouwels die op gebruikelijke wijze zijn samengesteld.

25 De verbindingen van de uitvinding kunnen worden samengesteld voor parenterale toediening door bolusinjectie of continue infusie. Samenstellingen voor injectiedoeleinden kunnen worden aangeboden in eenheidsdoseringsvorm in ampulles of in houders met veelvoudige doses, met een toegevoegd conserveermiddel.

30 De preparaten kunnen dergelijke vormen hebben als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers en zij kunnen geschikte toevoegsels bevatten, zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dispergeermiddelen. Waar keuze kan de actieve component de vorm hebben van een poeder, dat wordt aangemaakt met een 790 8 3 98 6 geschikte drager, b.v. steriel pyrogeen-vrij water, voorafgaande aan het gebruik.

De verbindingen van de uitvinding kunnen tevens worden samengesteld tot rectale preparaten, zoals zetpillen of J retentie-clisteermiddelen, b.v. die. gebruikelijke zetpilbases bevatten, zoals cacaoboter en andere glyceriden.

Voor uitwendige toediening kunnen de verbindingen van de uitvinding worden samengesteld als zalven, crèmes, gelen, lotions, poeders of sprays. Zalven en crèmes kunnen b.v.

10 worden samengesteld met water of oliehoudende bases onder toevoeging van geschikte farmaceutische verdunningsmiddelen. Lotions kunnen worden samengesteld met water- of oliehoudende bases en zullen de noodzakelijke aanpassingen omvatten om farmaceutisch aanvaardbare produkten te verzekeren. Spraypreparaten kunnen b.v.

15 worden samengesteld als aerosols, die onder druk gebracht kunnen worden met een geschikt middel, zoals dichloorfluormethaan of tri-chloorfluormethaan, of die door middel van een met de hand bediende verstuiver kunnen worden afgegeven.

Voor inwendige toediening is een geschikte dage-20 lijkse dosering van de verbindingen volgens de uitvinding 2. - b doseringen op een totaal van ongeveer 200 mg tot 2 g per dag.

Het is duidelijk, dat het in de nu volgende trappen noodzakelijk kan zijn bepaalde reactieve substituenten in de uitgangsmaterialen voor een bepaalde reactie te beschermen en 25 aansluitend de beschermende groep (en) na voltooiing van de reactie te verwijderen. Een dergelijke bescherming en aansluitende verwijdering van de bescherming is bijzonder relevant wanneer en/of R^ of R*^ en/of R’_ waterstof zijn in de groep volgens de formule R^N-Alk-, R'^R'^H-Alk*-, binnen de groepen R^ en/of Eg.

30 Standaardbeschermingsprocedures kunnen worden toegepast b.v. vorming van ftaalimide (in het geval van primaire amines), ïT-benzyl, I-benzyloxycarbonyl of H-trichloorethyloxycarbonylderivaten. Aansluitende afsplitsing van de beschermende groep wordt op gebruikelijke wijze bereikt. Aldus kan een ftaalimidegroep worden afge- 7 9 0 8 3 88 7 splitst door Behandeling met een hydrazine, b.v. hvdrazinehy-draat of een primair amine, b.v. methylamine, IT-benzyl of II-benzyloxycarbonylderivaten kunnen worden afgesplitst door hydro-genolyse in aanwezigheid van een katalysator, b.v. palladium ter-5 vijl ïï-triehloorethyloxycarbonylderivaten kunnen worden Behandeld met een zinkstof.

Verbindingen volgens formule 1 kunnen worden bereid door een amine (2) in reactie te brengen met een rea gens WMB (3) waarin hetzij V de groep 10 r^MC^rJUEiCE^- of R2UEC(=Z)UH(CH2)p voorstelt en W, R, of Rg of V R1 of Rg voorstelt en W de groepen R,MC(=Y)NH(CKJ - of R_NHC(=Z)EH(CÏÏ0) 1 2 p 2 2 p

voorstelt (waarin R.j, Rg, Y, Z en p de betekenissen van formule 1 hebben), en A waterstof en 3 een groep 15 -C(=Y)-L of -C(=Z)-L

voorstelt, waarin L een afsplitsende groep is, zoals thiomethyl en Y en Z elk =CHN0g of =1^ voorstellen of A en B stellen tezamen voor =C=Y of =C=Z, waarin Y en Z elk =0 of =S voorstellen, terwijl R^ wordt gedefinieerd als in de formule 1.

20 Uitvoeringsvormen van de voomoemde werkwijze zijn als volgt:

Verbindingen volgens formule 1, waarin gelijk is aan Rg, Y gelijk is aan Z en Y =NR^ of =CHITCU is kunnen worden bereid door een diamine met de formule 4 25 H^CH^NHg waarin p de voornoemde betekenissen heeft te verhitten met twee moleculaire equivalenten van de verbindingen volgens formule 5 H-jNEC^Y)-! waarin R^ de betekenissen van formule 1 heeft, Y =CM0g of =113^ 30 is, waarin R^ de betekenissen van formule 1 heeft, terwijl L een zich afsplitsende greep is, zoals thioalkyl, b.v. thiomethyl of alkoxy, b.v. ethoxy; bij voorkeur thiomethyl.

Verbindingen volgens formule 1 waarin R^ gelijk is aan Rg, Y gelijk is aan Z en Y zuurstof of zwavel is kunnen 790 83 93 8 worden gemaakt door het diamine (4) in reactie te brengen met twee moleculaire equivalenten van een isocyanaat of isothiocya-naat met formule 6

• = C - Y

5 waarin R1 de betekenissen van formule 1 heeft en y zuurstof of zwavel is, bij voorkeur in een oplosmiddel, zoals acetonitril. Een isocyanaat volgens formule 6 kan worden bereid door een amine volgens formule 7 *' R^, 10 in reactie te brengen met fosgeen en een base, bij voorkeur tri-ethylamine. Een isothiocyanaat volgens formule 6 kan worden bereid door het amine (7) als boven gedefinieerd te behandelen met koolstofdisulfide, gevolgd door reactie met een chloorformiaat-ester, b.v. ethylchloorformiaat of onder ontleding van het tus-15 senprodukt gevormd met koolstofdisulfide onder toepassing van mer-curichloride en een base, b.v. triëthylamine.

Verbindingen volgens formule 1, waarin verschilt van Rg en/of I verschilt van Z kunnen worden bereid door een tweetrapsmethode.

20 Teneinde verbindingen volgens formule 1 te be reiden, waarin R1 gelijk is aan R2, Y verschilt van Z en waarin I =CHN0„ of =UR_ is, waarin R_ de betekenissen van formule 1 heeft. 2 3 3 kan een diamine volgens formule k in reactie worden gebracht met één moleculair equivalent van een verbinding volgens formule 5> 25 waarin R^ en L de voornoemde betekenissen hebben en ï =CHE02 of “RR^ is ter vorming van een tussenprodukt volgens formule 8 R1ÏÏHC(=Y)RH(CH2);pNH2 waarin Y =CHK02 of voorstelt, dat daarna kan worden omgezet

met één moleculair equivalent van een verbinding volgens formule 9, 30 R1NHC(=Z)-L

waarin L een zich afsplitsende groep als boven gedefinieerd is en Z van Y verschilt, welke reactie wordt uitgevoerd in afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel, b.v. water, dioxan, ethylacetaat of acetonitril bij kamertemperatuur of hoger.

790 8 3 93 9

Haar keuze kan het tussenprodukt van formule 8 aansluitend in reactie worden gebracht met een verbinding volgens formule 10 R^H=C=Z, 5 waarin de betekenissen van formule 1 heeft en Z zuurstof of zwavel is, bij voorkeur in een oplosmiddel, zoals acetonitril, waarbij verbindingen volgens formule 1 worden verkregen, waarin R1 gelijk is aan Rg, Y verschilt van Z en Y =CHÏÏ0g of sNR^ en Z 0 of S is.

10 Soortgelijk kunnen ter bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin verschilt van Hg, Y al of niet verschilt van Z en Y =CM0g of =HH^ is, waarin R^ de betekenis van formule 1 heeft, een tussenprodukt van formule 8,waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft en Y =CHH0g of =NR^ is in reactie 15 worden gebracht met een moleculair equivalent van een verbinding volgens formule 11 of 12, R0MC(=Y}-L (11) of R2?THC(=Z)-L (12)

Haar keuze kan de reactie worden uitgevoerd met verbindingen volgens formule 8, 11 en 12, waarin 5^ wordt vervan-20 gen door Rg en Rg door R^.

Verbindingen volgens formules 9, 11 en 12, waarin Y en Z -CEHOg of «iJR^ zijn, kunnen worden bereid door het passende amine volgens formule 7 of 13 (RgHHg) in reactie te brengen met verbindingen volgens formules 1^ of 15, 25 L - C(=CHH0g)-Lr (1fc) of L - C(=HR3)-L (15) waarin R^ en L de betekenissen, van formule 3 hebben en L' de betekenissen van L heeft maar tevens éen groep -S-R^ kan zijn, 0 waarin Rg een alkyigroep voorstelt, welke reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals ether, acetonitril, dioxan of 30 ethylacetaat bij een temperatuur van omgevingstemperatuur tot de refluxtemperatuur.

Verbindingen met formules 9, 11 ~~ 12, waarin Y-* 790 83 98 10 en Z zuurstof of zwavel zijn, kunnen uit amines volgens formules T of 13 volgens gebruikelijke middelen worden bereid, b.v. met behulp van fosgeen of koolstofdisulfide, gevolgd door dimethyl-sulfaat- 5 Ter bereiding van verbindingen volgens formule 1, waarin R^ gelijk is aan Rg, I gelijk is aan Z en Y zwavel is, kan het amine volgens formule U worden omgezet in een diïsothiocya-naat volgens formule 16,

Y=C=N(CïïJ ET=C=Y ^ P

10 waarin Y zwavel voorstelt, door middel van de boven beschreven methode ter bereiding van isothiocyanaten. De verbinding volgens formule 16 kan dan in reactie worden gebracht met twee moleculaire equivalenten van een amine met formule 7, waarbij een verbinding volgens formule 1 wordt verkregen, waarin Y zwavel is, R1 ge-15 lijk is aan Rg, en Y gelijk is aan Z. Tevens kunnen verbindingen volgens formule 1, waarin Y zuurstof is, R-j gelijk is aan Rg en Y gelijk is aan Z worden bereid, uit verbindingen volgens formule k door reactie met fosgeen en een base·, b.v. triëthylamine, waarbij een tussenprodukt volgens formule 16 wordt verkregen, waarin 20 Y zuurstof voorstelt, gevolgd door een reactie met twee moleculaire equivalenten van het amine volgens formule T.

Verbindingen volgens formule 1, waarin verschilt van Rg en/of Y verschilt van Z» en waarin Y en Z zuurstof of zwavel zijn, kunnen worden bereid uit het tussenprodukt vol-25 gens formule 8, waarin Y zuurstof of zwavel is. Het tussenprodukt kan worden gemaakt door een isoeyanaat of isothiocyanaat volgens formule T in reactie te brengen met een overmaat van het diamine volgens formule De verbindingen volgens formule 8, waarin Y zuurstof of zwavel is, wordt daarna in reactie gebracht met de 30 passende verbinding volgens formule 6, d.w. z. R^H=C=Z, RgIT=C=Y of RglT=C=Z.

In een andere werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens formule 1, waarin R^ gelijk is aan Rg kan een tussenprodukt volgens formule 17, 79 0 8 3 98 11 L-C(=Y)-ïïïï(CEJ m-c(=z)-l, waarin Y, Z, p en L de betekenissen volgens formules 1 en 3 hebben, in reactie worden gebracht met twee moleculaire equivalenten van een amine volgens formule T. De reactie kan worden uitgevoerd 5 in een oplosmiddel, b.v. acetonitril bij verhoogde temperatuur, of wanneer Y en Z =CBN0^ zijn in een waterige oplossing bij kamertemperatuur.

De verbindingen volgens formule 17» waarin p bij voorkeur groter is dan 3 en Y en Z gelijk zijn en =00102 of =IiR^ 10 voorstellen, kunnen worden bereid door een overmaat van een verbinding volgens formule 1U of 15 in reactie te brengen met het diamine volgens formule h.

Verbindingen volgens formule 17, waarin Y en Y verschillend zijn en sCEJTOg of zijn, kunnen worden gemaakt 15 door een overmaat van het diamine volgens formule U in reactie te brengen met verbindingen volgens formule 1U met aansluitende • reactie van het aldus gevormde tussenprodukt met de verbinding volgens formule 15 of omgekeerd.

Verbindingen volgens formule 1 kunnen tevens 20 worden bereid door een amine volgens formule 8 in reactie te brengen met een verbinding die in staat is de amincgroep in een groep volgens de formule -NH-C(=Y)-NH(CE0) ÏIïï-C(=Z)-NHE0 ei Ό c- om te zetten, waarin Y, Z, Rg en p de betekenissen volgens formule 25 1 hebben. Verbindingen die tot deze omzetting in staat zijn, zijn isocyanaten, isothioeyanaten of verbindingen volgens formule 18, R0NHC(=S)HE(CHj HHS(=Y)-L, 2 c. p waarin Y =NR^ of =CEJQ5 voorstelt en L een zich afsplitsende groep ais boven gedefinieerd is. De isocyanaten en isothioeyanaten zul-30 len de formule 19 bezitten, R0MC(=Z.)M(CE„) N=C=Y, 2 2 p waarin p groter is dan 3, Y zuurstof of zwavel is, terwijl de reactie kan worden uitgevoerd door het amine volgens formule 7 en isocyanaat of isothiccyanaat te laten reageren in een oplosmiddel, 790 3 3 98 12 zoals aceton.itril. De reactie tussen het amine volgens formule 7 en een verbinding volgens formule 18, waarin Y voor stelt, kan worden uitgevoerd door de reactanten te roeren in een waterige oplossing hij kamertemperatuur. De reactie tussen het amine 5 volgens formule 7 en de verbinding volgens formule 18 kan tevens worden uitgevoerd door de reactanten in afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel, b.v. acetonitril, te verhitten op een temperatuur van b.v. 100 - 120°C. Verdere werkwijzen ter bereiding van de verbindingen volgens formule 1 zijn de volgende: 10 Verbindingen volgens formule 1, waarin, in R1 n 1 is, X zwavel is en andere groepen de betekenissen van formule 1 hebben, kunnen worden bereid uit de verbindingen volgens formules 20 of 21 R^Rjff-Alk-Q-CHgD (20) of 15 · R^H-Alk-Q-CïïgOH (21), waarin R^,. R^. en Q de betekenissen, volgens formule 1 hebben, en D t een zich.*afsplitsende groep is, zoals halogeen, b.v. broom of een aeyloxygroep, b.v. acetoxy, met behulp van een thiol met de formule 22, 20 R2MC (=Z)lIH( CE2) JIE-C («DIH( CH2 )mSH.

•De reactie tussen een thiol volgens formule 22 en een verbinding volgens formule 20 wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een sterke base b.v. natriumhydride bij kamertemperatuur in een organisch oplosmiddel, b.v. dimethylformamide. De reactie tus-25 sen een thiol volgens formule 22 en een verbinding volgens formule 21 wordt bij voorkeur uit gevoerd bij 0°C in een mineraal zuur, b.v. geconcentreerd ehloorwaterstofzuur. Het uitgangsmateriaal volgens formule 22 kan op gebruikelijke, wijze worden bereid uit alcoholen volgens formule 21.

30 Verbindingen volgens formule (1), waarin ten minste één van en Rg, Q of Q' een furaanring en Alk of Alk' methyleen is en X en Z anders zijn dan =CM02, kunnen door middel van een Mannich-reactie worden bereid uit verbindingen vol-'" gens formule (23) van het formuleblad, onder toepassing van form- 790 8 3 90 13 aldehyde en een secundair amine of een zout van een primair of secundair amine. De werkwijze kan worden uitgevoerd door het aminezout met waterig formaldehyde en de verbinding volgens formule (23) om te zetten of door het aminezout met paraforaalde-5 hyde in een geschikt oplosmiddel, b.v. ethanol, met de verbinding vsn formule (23) onder terugloop te behandelen. Wanneer Q een ongesubstitueerde furaanring voorstelt, kan de Mannich-reactie eveneens aan deze ring plaatsvinden.

Verb indingen met formule (1) waarin, in ten 10 minste een van Hi en Hg, en R^ of R'^ en R*^ beide methyl zijn, Alk of Alk' CEg is en Q of Qf furaan of thiofeen is en Y en Z anders zijn dan =CM0g, kunnen worden bereid door een verbinding met de formule (2h) van het formuleblad, waarin IJ een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en Y en Z an-15 ders zijn dan =CEU0g, in een oplosmiddel, zoals acetonitril, bij de refluxtemperatuur- te gehandelen met een reactiecomponent volgens formule (25) s CE^gl^CE^Cl ^ .

Wanneer G een niet-gesubstitueerde thiofeen- of furaanring voorstelt, kan tevens de groep (CH^igW Cïïg aan deze 20 ring worden geaddeerd.

Wanneer de groepen en R^ of R'^ en R'^ in verbindingen met formule (1) waterstof zijn, kunnen deze geschikt onder toepassing van b.v. een alkyl- of aralkylhalogenide in alkyl- of aralkylgroepen worden omgezet.

25 Aminen volgens formules (7) en (13) kunnen wor den bereid zoals beschreven in de Duitse Offenlegungsschriften 2.73^.070, 2.8hl.hl0 en 2.821Λ09 of door werkwijzen analoog aan die, welke aldaar zijn beschreven.

Wanneer het produkt van êén van de voomoemde 30 werkwijzen uit een vrije base bestaat en een zout vereist is, kan het zout op gebruikelijke wijze worden gevormd. Een algemeen gangbare methode voor het vormen van de zouten is b.v. geschikte hoeveelheden van de vrije base en zuren in een geschikt oplosmiddel te mengen, b.v. een alcohol, zoals ethanol of een ester, zoals 790 3 3 93 t- t ethylacetaat.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden geïllustreerd. Aan deze voorbeelden is geen beperkende betekenis verbonden. De TLC-gegevens werden verkregen door toe-5 passing van silicaplaten (Polygram) Sel-G/UV 254, dikte 0,25 mm. Voorbeeld I

(£) ϋΤ,ΙΓ-bis-f 1-[ [2-Γ [5-C (DimethylamineImethyll-2-furanylme-thyl]amino]-2-nitroëthenyl1-1,12-dodecaandiamine

Een mengsel van N,ÏT-dimethyl-5-[ [ [2-[ (1-methyl-10 thio-2-nitroëthenyl) amino Jmethyl] thio ]methyl ] -2-furaanmethaanamine (2 g) en 1,12-diaminododecaan (0,6 g) werd gedurende 3 uur bij 100°C verhit. Het olieachtige residu werd gechromatografeerd (sili-ca/methanol 0,88 ammoniak, 79 : 1) en men verkreeg een olie die na aanwrijving met ether stolde en de titelverbinding leverde 15 (J,77 g), smeltpunt 74 - 76°C.

Gevonden: C 55,9l H. 7,8; H 14,5 C36Hê2H8°6S2 Tereist: C 56,4; H 8,1; N 14,6$.

Op soortgelijke wijze werden bereid: 20 _(££) I,H'-bis-[ 1 -[ [2-[ [5-[ (dimethylamino]methyl]-2-furanyIme- thyl]thio]methyl]amino]-2-nitroithenyl]-1,2-decaandiaminosulfaat (0,68 g) als een olie uit I,Ii-dimethyl-5-[[2-[(1-methylthio-2-nitroëthenyl ] amino ]methyl ]thio ]methyl ] -2-furaanmethaanamineoxalaat (1,5 g) en 1,10-diaminodecaan (0,25 g) ia 8%'s waterig bicarbo-25 naat (10 ml) bij kamertemperatuur gedurende 2 uur en 98 - 100°C gedurende 4 uur gevolgd door kolomchromatografie (silica/metha-nol - 0,88 ammoniak, 79 ' 1) en verdamping van eluaten in aanwezigheid van ammoniumsulfaat.

* TLC (silica/methanol - 0,88 ammoniak, 79 :1) Rf 0,37 30 Gevonden: C 51,8; H 7,8; H 13,9; C^H^glTgOgS^I/P H^O^ vereist: C 51,8; H 7,6; S ik,2%.

(iii) CTglT* —Bis—[1—[[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanylme- thyl ]thio ] ethyl ] amino ] -2-nitroëthenyl ] -1,3-propaandiamine (0,47g), 790 8 3 98 15 sop. ihl - 1^5°, uit H,lT-dimethyl-5-[ [ [2-[ (1-methylthio-2-nitrc-ethenyl)amino]ethyi]thio]methyl]-2-furanmethaanamine (1,5 g) en 1,3-diaminopropaan (0,17 g) tij 98 - 100° gedurende twee uur gevolgd. door kristallisatie uit isopropanol.

5 Gevonden; C 51,0; H 6,7; ΪΓ 17,7; C273l;l;ir306S2 Tereist: C 50,6; E 6,9; ET 17,5/¾.

(iv) H,N',T-1,3-Propaandiylhis- [ N'r-cyano-Er-[2-[ [5-[ (dimethyl-aminoJmethyl]-2-furanylffiethyl]thio]ethyl]guanidine] (1 g) als 10 een gele olie uit methyl ?rf-cyano-H-[2-[ [5-[ (dimethylaaino)methyl ]-2-furanyimethyl]thio]ethyl]carhamimidothioot (2 g) en 1,3-diaminopropaan (0,2¼ g) hij 98 - 100° gedurende zes uur gevolgd door kolomchromatografie (silica/methanol).

ÏLC (siliea/methanol) Hf 0,19· 15 Gevonden: C 52,9; H 7,2; H 22,5; σ^Η^^ι q02S2 ’1/^2 32° verei-st: C 53,0; H 7,1; 3122,9¾.

(v) E, K"1 -1,12-Dodecaandiylhis-[E,,-cyano-ïTr - [ 3- [3- [ (dimethyl-amino)methyl]fenoxy]propyl]guanidine] (1,2 g) als een gele olie.

20 uit methyl-5rf-cyano-Ii-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]fenoxy]pro- pyl]earbammidothioaat (2 g) en 1,12-diaminododecaan (0,65 g) hij 100° gedurende zes uur gevolgd door kolomchromatografie (silica/ methanol).

TLC (silica/methanol - 0,88 ammoniak, 79 : 1) Rf 0,5· 25 Gevonden: C 65,6; Ξ 9,0; N 19,1;

Wl0°2'¥ vereist: C 65,U; E 9,1; K 19,1*.

(vi) II,3ï-Bis [ 1-[ [3-(3-( (dimethylamino )methyl]fenoxy]propyl]ami-no]-2-nitroêthenyl]-1,k-butaandiamine (1,05 g), smp. 1½ - 1^8° 30 uit N,JT-dimethyl-3-[3-[[1-(methylthio)-2-uitroethenyl]amino]pro-poxyjhenzeenmethanamine (1,35 g) en 1,U-diaminohutaan (0,183 g) in water (3 ml) en enhanol (3 ml) hij kamertemperatuur gedurende h dagen en kristallisatie uit ethanol.

Gevonden: C 59,8; E 7,8; H 17, 730 8 3 98 16 C32ïï50IT8O6 vereist: C 59,8; H T,8; F 17,te.

(vii) H,F’-Bis-[1-[ (2-[ [5-[ (dimethylamino )methyl ] -2-furanyl- methyl]thio]ethyl]amino]-2-nitroëthenyl]-1, 6-hexaandiamine (0,5^ g) als een amberkleurige olie uit F,H-dimethyl-5- [ [ [ 2-[ (1 -me-5 thylthio-2-nitroëthenyl) amino ] ethyl ] thio Jmethyl ] -2-furaanmethana-mine (1 g) en T,6-hexaandiamine in water (5 ml) hij 98 - 100° gedurende 10 minuten gevolgd door kolomehromatografie (silica/ methanol - 0,88 ammoniak, 79 : 1).

Gevonden: C 50,2; H 7,3; F 15,2; 10 C30H^0FgOgS2.2H2O vereist: C 50,1; E 7,6; F 15,6$.

HMR (CDd3) V : 2,5 - 3,5 (2H, v.br., 2HH), 3,te(2H, s, 2CH), 3,82(te,s,l+Cïï), 6,28(UH,s,2CH2); 6,50 (s,2CH2), 6,20-7,50(br,6CH2) (16η); 7,72( 12H,s,1+0¾), 8,00 - 9,00 (8H,br,l+Cïï2).

15 (viii) F,F,,f—1,12-Dodecaandiylbis[F',-eyano-Ft-[2-[ [5-[ (dime thylamino Jmethyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]guanidine] (1,1+5 g) als een olie uit methyl-F’-cyano-F-[2-[[5-[(dimethylamino Jmethyl ]-2—furanylmethyl]thio]ethyl]c arbamimidothioaat (2 gj en 1,12-diaminododecaan (0,61+ g) bij 98 - 100° gedurende 3 uren ge-20 volgd door kolomchromatografie (silica/methanol}.

TBC (silica/methanol - 0,88 ammoniak,. 79 : 1-) Rf 0,5^.

HMR (CDC13J T : 3,90(te,AB,l+CH), 1+,30 (2ïï,t ,2FH), l+,50(2H,t, 2FH), 6,35(UH,s,2CH2J; 6,65 (s,2CH2), 6,73(4,20¾), 6,90(q, 2CH2) (12ïï); 7,37(^H,t,20¾), 7,80( 12H,s,1+0¾), 8,8 gebied(20H,m, 25 ioch2).

Foorbeeld II

(i) F,H"-1 .,3»Propaan-diylbis-[Fl-[2-[ [5-[ (dimethylamino Jme thyl ] -2-furanylmethyl} thio Imethyl 11 hioureum 1

Een mengsel van 5-[[(2-isothiocyanaatethyl]thio]-30 methyl]-F,F-dimethyl-2-furaanmethanamine (2,65 g) en 1,3-diamino-propaan (0,37 g) in aeetonitril (50 ml) werd gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuum verdampt en de residuolie gechromatografeerd (silica/methanol), het geschikte eluaat in vacuum verdampt, waarbij een gele olie werd 790 8 3 98 17 gevormd, die na aanwrijving met ether de titelverbinding leverde (1,15 g) ia de vorm van een wit poeder.

ÏLC (siliea/methanol - 0,88 ammoniak, 79 : 1), Bf 0,5^

Gevonden: C 51,0; H 7,2; ff lk,1; 5 ^5¾½¾ vereist: C 51,2; H 7,2; ff 1U,3Ï.

Op soortgelijke wijze werden bereid: (ii) U^ff'-I,12-Dodecaandiylbis-[ff’-[2-[ [5-[ (dimethylamino) me thyl ]-2-furanylmethyl]thio ]methyl]thioureum] (3,0 g) als een wit 10 poeder uit 5-[[(2-isothioeyanaatethyl)thio]methyl]ff,H-dimethyl- 2-furaanmethanamine (2,56 g) en 1,12-diaminododeeaan (1 g) in aeetonitril (50 ml).

TIC (silica/methanol-ethylacetaat, 2 : 1) Ef 0,1¼.

Gevonden: C 57,0; H 8,5; ff 11,6; 15 C3t%0iT6°23l+ Tereist: C 57,3; H 8,5; ff 11,8?.

Voorbeeld IIX

ffTffir-1,3-Prooaandiylbis- [ffr-[3-[3-[(dimethylamino) methyl ] f enoxy ] -propyl Ithioureum 20 A. 3- (3-IsothiocyanatQOropoxy) -HUff * -dimethylbenzeenmethanamine

Een oplossing van koolstofdisulfide (8,63 g) in aceton (16 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-(3-amlnopropoxy)-ff,N-dimethylbenzeenmethanamine (20,8 g) in aceton (60 ml) bij -10 tot 0° gedurende 15 minuten.

25 Een oplossing van mercuriehloride (^7,2 g) in aceton (40 ml) werd langzaam bij -15° toegevoegd, waarna de suspensie tot 0° werd verwarmd en triëthylamine (23 g) druppelsgewijze werd toegevoegd. De suspensie werd gedurende k5 minuten onder terugloop behandeld, gefiltreerd en ingedampt en men verkreeg een olie die werd gechrc-30 matografeerd (alumina, kwaliteit 3/ether). Het geschikte eluaat werd tot een gele olie ingedampt, bestaande uit de titelverbinding (3,7 g).

‘TLC (alunina/ether) Hf 0,¼¼.

3HS (CDC13) t : 2,77 (lH,m,CH), 3,0C-3,U0 (3H,m,2CH), 5,92(25, 790 83 98 18 t,GHg), 6,26(2H,t,CH2), 6,62(2H,s,CH2); 7,77(s,2CH3), 7,87(m,CH2) (8H).

B. ΙΓ^.ΝΙΤ—1,3-Propaandiylbis-[E'-[3--[3-[ (dimethylamino)methyll-fenoxylpropyllthioureum] 5 Een mengsel van 3-(3-isothiocyanaatpropoxy)- Ε,Ε-dimethylbenzeenmethanamine (2,24 g.) en 1,3-diaminopropaan (0,42 g] in aeetonitril (50 ml) werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd in vacuum verdampt en het olieachtige residu gechromatografeerd (silica/methanol), 10 waarbij de txtelverbinding werd gevormd (0,46 g) als een gom.

TLC (silica/methanol - 0,88 ammoniak, 79 : 1) Rf 0,58.

Gevonden: C 60,6; E 8,3; E 14,5; C29H46II602S2 vereist: C 6θ,6; H 8,1; E 14,6$.

15 Voorbeeld IV

(i) E- [ 2-[ [ 5- [ (Dimetbylamino )methyl ] -2-furanylmethyl ] thio ] ethyl ] - E*-[l2-f f 1 - (methylamino )-2-nitroëthen;vl ]amino ] dodecyl ] -2-nitro- 1,1-etheendiamine A. (i') E-[l-(Methylamino)-2-nitroëthenyl1-1,12-dodecaandiamine 20 Een mengsel van 1 ,12-diaminododecaan (3 g) en E- methyl-1-(methylthxo)-2-nitroëtheenamine (1,48 g) in water (50 ml) werd gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd in vacuum ingedampt en het residu gechromatografeerd (silica/methanol). Het geschikte eluaat werd ingedampt en men ver-25 kreeg de titelverbinding (1,8 g), smeltpunt 123 - 125°.

Gevonden: C 60,2; H 10,9; E 18,4; C^H^E^Og vereist: C 60,0; H 10,7; N 18,6$.

Op soortgelijke wijze werd bereid: 30 (ii) E-[ 1-(Methylamino)-2-nitroethenyl]-1,6-hexaandiamine (1 g), smeltpunt 113 - 115° uit 1,6-diaminohexaan (1,6 g) en E-methyl-1-(methylthio)-2-nitroetheenamine (1,5 g) in water (50 ml) gedurende 24 uur, gevolgd door kolomchromatografie (silica/methanol).

. · 790 83 98 19 TLC (silica/methanol - 0,88 ammoniak, 79 : 1) Hf 0,1.

3. (i) 2Γ-[2-[[5-C(Dimethyl amino)methyl]-2-furanylmethylIthio1- ethyl I-If'-i 12-[ [ 1 - (methylamino) -2-nitroëthenyl ] amino ] dodecyl ] -2-ttitro-1,1-etheen-diamine 5 Een mengsel van K,N-dimethyl-5-[[[2-[(1 -methyl- thio-2-nitroëthenyl) -amino ] ethyl ] thio ]methyl ] -2-furaanmethaanamine (8 g) en N-[ 1 -(methylamino)-2-nitroëthenyl]-1,12-dodecaandiamine (0,8 g) verd gedurende k uur hij 98 - 100° verhit. Het olieachtige residu verd gechromatografeerd (silica/methanol) en het geschikte 10 eluaat in vacuum verdampt, vaarhij een residu verd verkregen dat uit methanol-ethylacetaat verd gekristalliseerd en de titelverbinding leverde (0,85 g), smeltpunt 82 - 85°.

Gevonden: C 55,9; H 8,k; 2Γ 16,8.

σ2ΤΗ^τ053 vereist: 15 C 55,6; H 8,15; V 16,8£.

Op soortgelijke vijze verd bereid: (ii) N- [ 2-[ [ 5- (üimethylaminomethyl) -2-furanylmethyl ] thio ] ethyl 3 - H’-[6-[[l-(methylamino)-2-nitroëthenyl]amino]hexyl]-2-nitro-1,1-etheendiamine (1 g, smeltpunt 78 - 80° uit N,2T-dimethyl-5-[ [ [2-20 [ (1 -methylthio-2-nitroëthenyl) amino ] ethyl ] thio ] methyl ] -2-furaan methaanamine (1,23 g) in UT-[ 1 -methylamino)-2-nitroethenyl]-1,6-hexaandiamine (0,8 g) in vater (25 ml), gedurende 2k uur, gevolgd door kolomchromatografie (silica/methanol) en kristallisatie uit ethylacetaat-ethanol, 25 Gevonden: C50,1; H 7,8; 3Γ 19,^ï vereist: C 50,5; H 7,5; H 19,6*.

Voorbeeld V

ΒΓ- [ 1 - [ [ 2- Γ (5- L1 -Piperidinyl-methyl ] -2-furanyIaethyl Ithio] ethyl ] -30 amino 1 -2-nltroëthenyl 1 —T—Γ Γ [ 3— i 3—[ (dimethylamino) methyl ] f enoxy 3 - propyl]amino]-2-nitroëthenyl1-1,12-dodecaandiamine A. H-[1-[[2-[[5-[(Sinethylamino)methyl]-2-furan:rInethyl]thio]-ethyl1amino 1-2-nitroëthenyl3-1,12-dodecaann·?amine

Een oplossing van H,H-dimethyl-([[2-[(l-me- 730 83 98 * 20 thylthio-2-nitroëthenyl) amino ] ethyl ] thio ] methyl ] -2-furaanmethaan-amine (1,99 g) en 1,12-düdecyldiamine (^,8 g) in ethanol (U5 ml) werd gedurende J dagen hij kamertemperatuur geroerd en de oplos-i sing werd. in vacuum ingedampt en het residu gechromatografeerd ' 5 (silica/methanol - 0,880 ammoniak:, 19 ’· 1·)* Het geschikte eluaat werd ingedampt en men verkreeg de titelverbinding (2,2 g) als een wasachtige semi-vaste stof.

TIC (silica/methanol - 0,880 ammoniak, 19 : 1) Rg, 0,25 Gevonden: C 59,9; H 9,7; U 1^,5; S 6,2 10 C^Hj^Hj-O^ vereist: C 59,6; Η 9Λ; ET 1^,5, S 6,6%.

B. 2-Nitr o-ff- [ 3- [ 3- (1 -uiner idinylmethyl) fenoxy 1 urouvl 1 -1 - (me-thylthio)etheenamine oxalaat

Een mengsel van 3-[3-[(l-piperidinyl)methyl]fe-noxy]propaanamine (U,9T g) en 1,1-his-(methylthio)-2-nitroëtheen 15 (6,61 g) in tetrahydrofuran (100 ml) werd gedurende 19 uur onder terugloop behandeld. Een oplossing van oxaalzuur {6,23%) in tetrahydrofuran (k ml) werd toegevoegd, de suspensie gefiltreerd en aan het filtraat een oplossing van oxaalzuur (6,25^’s) in tetrahydrofuran (36 ml·) toegevoegd. De vaste stof, die na aanwrij-20 ving werd afgescheiden, werd gefiltreerd, met tetrahydrofuran gewassen en gedroogd en men kreeg de titelverbinding (7,36 g), smeltpunt J1 - 75°.

TBC (silica/methanol - 0,880 amminiak, T9 : 1) Rg, 0,65 ÏÏME (DgO): 2,50(1Ξ, m, CH), 2,70 - 3,00(3H, m, 3CH); 5,70- (s, 25 CH2), 5,75(m, CH2); 6,25(t, CHg), 6,U8(a, 0¾) (hH); 7,00(2H, m, CH2), ΤΛ5 (3H, s, CH3), 7,50 - 8,80(8H, m, UCHg).

C. 2-Eitro-ir- [ 3— [ 3— (1 -piperidinylmethyl) f enoxy ].propyl ] -1 - (me-thylthio)etheenamine

Aan een oplossing van 2-nitro-IT-[3-[3-( 1-piperi-30 dinylmethyl) f enoxy ] propyl ] -1 - (met hylthio) etheenamineoxalaat (0,9 g) in water (20 ml) werd natriumbicarbonaat (3 g) toegevoegd. De suspensie werd met ethylacetaat (2 x 20 ml) geëxtraheerd, de extracten werden gedroogd (EagCl^) en in vacuum ingedampt, waarbij de titelverbinding werd gevormd (0,65 g).

·.

790 83 93 * 21 TLC (silica/methanol - 0,880 ammoniak, T9 : 1) Ej, 0,65.

NMR (CDC13): 2,80(1ïï, m, CH), 3,00 - 3,30(3H, m, 3CH), 3,fcO(lE,s, CH), 5,90(2H, t, CI2), 6,U0 (2H, q, CHg), 6,50(2H, s, CH2); T,55(s, CH3)^ T,6o(m, 2CH2), 7,8o(m, CH2)!,(9H); 8,30 - 8,70 (6h„ 5 my 3CH2)· D. N-[ 1-[ [2-[ [5-Γ (Dimethylamino)methyl1-2-fto,anylmeth?irl]thio]-ethyl lamino ]-2-nit roethenyll -Ν’* - [ C [ 3— Γ 3— C (1 -piperidinyl )me-thyl]fenoxyΊpropyl1amino1-2-nitroethenyl1-1, 12-dodecaandiamine Een mengsel van 2-nitro-N-[3-[3-(1-piperidinyΙ-ΙΟ methyl)fenoxy jpropyl]-1-(methylthio)etheenamine (0,58 g) en II- [ 1 - [ [2-C [5-[ (dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]methyl]ami-no]-2-nitroethenyl]-1,12-dodecaandiamine (0,77 g) in methanol (3 ml) verd ingedampt en het residu gedurende 6 uren hij 98 -100° verhit. Het olieachtige residu verd gechramatografeerd (sili-15 ca/methanol - 0,880 ammoniak 79 : 1) en het geschikte eluaat in vacuum ingedampt, waarbij de titelverbinding verd gevormd (0,8 g) als een olie.

TLC (silica/methanol - 0,880 ammoniak 79 : Ό Rp 0,5*

Gevonden C 6o,h; H 8,9; H 13,5 20 S . H20 vereist: C 6θ,1; H 8,6; H 13,73?- HMH (CDC13) Τ' : -0,32 (2H, m, 2HH), 2,80 (1H, m, CH), 2,80 - 3,50 (7H, m, 2HH en 5 CH), 3,90 (2H, m, 2CH), 5,9^ (2H, t, CH2); 6,31 (s, CH2), 6,U0 - 6,71 (m, k CH^3, 6,60 (s, 20¾) (1U H); 7,29 (2H, m, CH2); T,^0 - 8,10 (m, 30¾ 1, 7,78 (s, 20¾) (12 H); 25 8,10)9,00 (26 H, m, 13 0¾).

Voorbeeld VI

H- [ 1 - C Γ2- Γ f [ 5- Γ (Dimethylamino )methyl ] -2-furanyl 1 methyl 1 thio ] ethyl ] -amino Ï^-nitroëthenyll-IT-h-f [2-[ (2-furanylmethyl)thio]ethyl·]-amino]-2-nitroëthenyl3-1,12-dodecaandiamine 30 A. II-2-[C(2-Furanyl)methyllthio]ethyl-1-(methylthio)-2-nitro-etheenamine

Een oplossing van 2-[(2-furanylmethyl)thio3-2-nitro-etheenamine (3,1^ g) en 1,l-cis-(methylthio)-2-nitro-etheen (13,2 g) in dioxaan (12 ml) verd gedurende anderhalf uur op 100°C

790 8 3 98 22 verhit. De oplossing werd in vacuum ingedampt en het residu in warm ethylacetaat (70 ml) gesuspendeerd. De gekoelde suspensie werd gefiltreerd en het filtraat in vacuum ingedampt. Het olieachtige residu werd in ether gesuspendeerd en de afgescheiden 5 vaste stof gefiltreerd en gekristalliseerd uit ethanol, waardoor-de t it elverbinding werd gevormd (2,17 g), smeltpunt 68 - 70°C.

TLC (silica/ether-cyclohexaan, U : 1) Eg, 0,3.

Gevonden: 0 ίΰ,5; H 5,2; ÏT-10,1 °10Η11*ΙΓ2θ332 vereist: C 1+3,8; H5,1; N 10,2$ 10 B. H-[ 1—[ [ 2— [ [[$-[( Dimethylamino )methyl 1 -2-furanyl ] methyl jthio]- ethyl 1 amino1-2-nitroëthenylΐ-Η*-[1—[ [2-[(2-furanylmethyl)thio1— ethyl]amino]-2-nitroëthenyl1-1,12-dodecaandiamine

Een mengsel van N-[1-[[2-[[5-[(dimethylamino )me-thyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]amino]-2-nitroêthenyl]-1,12-15 dodecaandiamine (0,8 g) en N-2-[ [ (2-furanyl)methyl]thio]ethyl]-1 -(methylthio)-2-nitroêtheenamine (0,75 g) in ethylacetaat (8 ml) werd ingedampt en het residu gedurende 2 uur hij 98 - 100°C verhit. Het olieachtige residu werd in methanol (10 ml) opgelost en tot een droog produkt ingedampt (x 2). Het olieachtige residu 20 werd met ethylacetaat (30 ml) aangewreven, de afgescheiden vaste stof met ethylacetaat gewassen en gedroogd, waarbij de titelver-hinding werd gevormd (0,82 g), smeltpunt 69 - 72°.

TLC (silica/methanol) Rg, 0,35 MMR (CDC13) X : -0,70 - 0,00 (2H, m, 23STH), 2,70 - 3,20 (2H, m, 25 2HH), 2,60 (1H, his, CH), 3, te (2H, bis, 2CH), 3,60 - 3,90 (te, m, UCH), 6,28 (te, bis, 2CH2); 6,30 - 7,00 (a, UCHg), 6,6o(s, CH2) , (10H); 7,27 (te, t,. 20¾), 7,75(βΗ, s, 20¾). 8,10 - 9,00 (20H, m, 100¾).

Farmaceutische preparaten 30 Tabletten A. Directe samenpersing mg/tablet actieve component 200,00 mierokristallijne cellulose B.P.C. 198,00 magnes iumstearaat 2,00 35 persgewicht * te0,00 790 83 98 23

De actieve component wordt door een 250 yum zeef gezeefd, gemengd met de verdunningscamponent en geperst met een pons van 10,0 mm. !Eabletten van andere sterkte kunnen worden bereid door bet persgewicht te wijzigen en dienovereenkomstigapon-5 sen te gebruiken.

B. Natte granuiering mg/tablet actieve component 200,00 1* lactose B.P. 138,00 zetmeel B.P. ^0,00 10 voorgegeleerd maïszetmeel B.P. 20,00 magnesiumstearaat B.P. 2,00 persgewicht ΙιΌΟ,ΟΟ

De actieve component wordt gezeefd door een 250 ,um zeef en gemengd met lactose, zetmeel en voorgegeleerd zet- -fff' .

J meel. De gemengde poeders worden bevochtigd met gezuiverd water, waarna granulaten worden gevormd, gedroogd, gezeefd en met het magnesiumstearaat gemengd. De gesmeerde granulaten worden tot tabletten geperst, zoals beschreven voor de samenstellingen voor directe samenpersing.

20 De tabletten kunnen met een film worden bekleed met behulp van geschikte film-vormende materialen, zoals methyl-cellulose of hydroxypropylmethylcellulose onder toepassing van standaardtechnieken. Als alternatief kunnen tabletten met suiker worden bekleed.

25 2. Capsules mg/capsule actieve component 200,00 s STE-RX 1500 100,00 magnesiumstearaat B.P. 1,50 vulgewicht 300,00 30 S Een vorm van direct persbaar zetmeel in de handel gebracht door Colorcon Ltd., Orpington, Kent.

De actieve component wordt gezeefd door een 250 y-um zeef en met de andere materialen gemengd. Het mengsel wordt in * 730 83 93 2k nr. 2 harde gelatinecapsules gevuld met behulp van een geschikte vulmachine. Andere doses kunnen worden bereid door het vulgewicht te veranderen en zo nodig de afmeting van de capsule aan te passen* . 5 3. Siroop mg/5 ml dosis actieve component 200,00 saccharose B.F. 2750,00 glycerine B.P. 500,00 buffer ) 10 smaakstof j kleur ) naar behoefte conserveermiddel j gedestilleerd water ) 5,00 ml

De actieve component, buffer, de smaakstof, de 15 kleur en het conserveermiddel worden in een kleine hoeveelheid van het water opgelost en het glycerine toegevoegd. De rest van "" het water wordt tot 80°C verhit, waarna de saccharose hierin wordt opgelost en het mengsel gekoeld. De beide oplossingen worden gecombineerd, het volume ingesteld en het geheel gemengd. De 20 gevormde siroop wordt door filtratie gezuiverd, k. Injectie voor intraveneuze toediening % W/V actieve component 1,00 water voor injectie B.P. tot 100,00

Hatriumchloride kan worden toegevoegd om de toni-25 citeit van de oplossing in te stellen, waarbij de pH op maximale stabiliteit kan worden ingesteld en/of zodanig dat oplossing van de actieve component wordt vergemakkelijkt, onder toepassing van of verdund zuur of alkali.

De oplossing wordt bereid, gezuiverd en in am-30 pulles van geschikte afmetingen gevuld, die door smelten van het glas worden afgesloten. De injeetie-oplossing wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf onder toepassing van een van de aanvaardbare kringlopen. Als alternatief kan de oplossing door filtratie worden gesteriliseerd en onder aseptische omstandigheden 790 8 3 98 25 in steriele ampulies gevuld. De oplossing kan onder een inerte zuurstofatmosfeer worden verpakt.

Λ 790 8 3 98

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met bet ken merk, dat wanneer Q, Q' of G een furanring voor stelt, dan x en n niet 0 zijn vaaneer X af E zuurstof is. 3« Verbindingen volgens conclusies 1-2, met het 5 kenmerk, dat de verbinding -(Cffg^EfCHg^-Q^Alk.'-IltR’k)(R1^) voorstelt, vaarin E1^, E1^, Alk', Q’, x en E de betekenissen volgens conclusie 1 hebben en y 2, 3 of 4 is. it. Verbindingen volgens conclusies 1-2, met het kenmerk, dat R^ een alkylgroep voorstelt. 10 5· Verbindingen volgens conclusies 1 met het kenmerk, dat R^, R,_, R’^ en R*,. alkylgroepen zijn.
6. Verbindingen volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat Alk en/of Alk1 CHg is.
7. Verbindingen volgens conclusies 1-6, met het 15 kenmerk, dat m en y 2 of 3 zijn. '8. Verbindingen volgens conclusies 1-7» met het kenmerk,, dat p 3, 4 of 12 is.
9. Verbindingen volgens conclusies 1-8, met het kenmerk, dat Q en/of fursn is, n en/of x 1 is, X en/of E 20 zvavel is en m en/of y 2 is.
10. Verbindingen volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat Y en/of Z sCHNOg en p 3 of 12 is.
11. Verbindingen volgens conclusies 1 - 8, met het kenmerk, dat Q en/of Q’ 1,3-benzeen is, n en/of x 0 is, X en/of 25. zuurstof is en m en/of y 3 is.
12. Verbindingen volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat Y en/of Z ^CHNOg of =S en p 3 of ^ is.
13. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaan uit E,E-bis[l-[[2-[[5-[(dimethylamino)me- 30 thyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]amino]-2-nitroêthenyl]-1,3-propaan-diamine ÏT,E’-bis[l-[ [2-[ [ 5— [ (dimethylamino) methyl ]-2-furanylmethyl ]-thio 1 ethyl ] amino ] -2-nitro*êthenyl ] -1,12-dcdeeasndiamine E,N-bis[l-[L3-[3-[(dimethylamino)methyl]fenoxy]propyl]amino]-2- 790 85 SS { nitroethenyl]-1,ί-butaandiamine· ' 3ST—[2—[ [5-[ (dimethylamino ) methyl ] -2-furanylmethyl ] thio ] ethyl]-H’-[ 12-[ [ 1 - (methyl amino) -2-nitroëthenyl ] amino ] dodecyl ] -2-nitro-; 1»1-etheen-diamine
1. W,NM-1,3-propaandiylbis- [N1-[3-[3-[(dimethylamino) methyl ] fenoxy ] - propyljthioureum]. ïk. Verbindingen "volgens conclusie 1, met het ken merk, dat R.j en R^ gelijk of verschillend kunnen zijn en R^ (R^)- (RC)H Alk-Q-(CHr,) K(CH0) - voorstelt, waarin R}l, R_, Alk, Q, 5 c. m c. m 45 10 η, X en m de. betekenissen van formule 1 hebben en R^ -(CH^)^-(CH2)x-Q,-Alk,-iT(R,i;)(R,5) voorstelt, waarin R’^, R'^, Alk’, Q', X en E de betekenissen van conclusie 1 hebben en y 2, 3 of 1+ is onder voorwaarde, dat n niet nul is wanneer X zuurstof is en Q een furan- of thiofeenringsysteem is en. x niet nul is, wanneer E 15 zuurstof is en Q' een furan- of thiofeenringsysteem is.
15. Werkwijze ter bereiding van. verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een amine Vïïïïg. in reactie wordt gebracht met een reactant WÏÏAB, waarin hetzij V de groep ^BHCtsrMcHg) - of iyEcCeztoiCHg) - 20 en W R^ of R^ voorstelt of. V R^ of en W de groep R1RHC(=Y)IH(CH5) - of R„ÏÏHC(=Z)NH(CS„) - 1. p «i «i p voorstelt (waarin R^ en R^, Y, Z en p de betekenissen van conclusie 1 hebben] en A waterstof voorstelt en B -C(=Y]-L of -C(=Z)-L voorstelt, waarin L een zich afsplitsende groep is en Y en Z elk 25 =CHÏÏ02 of =ÏTR^ voorstellen of A en B tezamen =C=Y of =C=Z voorstellen, waarin Y en Z elk =0 of -S voorstellen, terwijl de betekenissen van conclusie 1 heeft.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de verbinding volgens formule 1 na bereiding wordt om- 30 gezet in een fysiologisch aanvaardbaar zout. 1T. Verbindingen volgens conclusie 1, bereid volgens de werkwijze van conclusie 15 of 16.
18. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbin ding volgens conclusies 1 - 1U of 17 tezamen met ten minste een • 790 8 3 98 farmaceutisch aanvaardbare drager of aanvaardbaar verdunnings-middel en naar keuze één of meer andere actieve componenten.
19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk9 dat de verbinding volgens conclusies 1 — 1U of ; 5 17 aanwezig is in. de vorm, van een fysiologisch aanvaardbaar zout. 790 83 98 • . Λ . i ( ‘Λ J f ' :J ^ kJ 'V J_ R,NHCNH(CH-) NHCNHR-
1 I 2 5 II 2 y z I—1 — °^Sv^(CH2 ) nx (Cii2) mNH^NH (CH2 > pNHCNH (CH2 ) yE (CH2 ) χ<3 Y I __ 24 Γ1 _ ^NcH2 ) nX (CH2 ) mNHCNH (CH2 ) pNHCNH (CH2 ) yE (CH2 ) Y Z Glaxo Grout; Limited 790 8 3 98