BR112018015879B1 - Processo para preparação de pirrol[3,2-d]pirimidina, e seus intermediários composto, composição farmacêutica e usos de compostos - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um método para prepara-ção de um composto pirrol[3,2-d]pirimidina (o composto representado pela fórmula i) e intermediários correspondentes.
Description
[001] A presente invenção se refere ao campo de química medi cinal e se refere especificamente a um processo para preparação de composto pirrol[3,2-d]pirimidina e ao intermediário do mesmo.
[002] O receptor do tipo Toll é expresso por várias células imunes e reconhece motivos estruturais altamente reservados: Padrões Moleculares Associados a Patógeno (PAMP) expressos por microorganismos patogênicos ou Padrões Moleculares Associados a Dano (DAMP) liberados por células mortas. PAMP ou DAMP estimula receptor do tipo Toll a disparar cascata de sinal que induz as ativações de fatores transcripcionais tais como AP-1, NF-KB e reguladores de interferon (função de resposta de pulso). Ela resulta em várias respostas celulares, incluindo produções de interferons, citocinas pro- inflamatórias e citocinas efetoras, de maneira que resposta imune é produzida. Até agora, 13 tipos de receptores do tipo Toll foram encontrados em mamíferos. Receptores do tipo Toll 1, 2, 4, 5 e 6 são principalmente expressos na superfície celular enquanto receptores do tipo Toll 3, 7, 8 e 9 são expressos no endossomo. Receptores do tipo Toll diferentes reconhecem ligantes derivados de patógenos diferentes. Receptor do tipo Toll 7 (TLR7) é expresso principalmente por células dendríticas plasmacitoides (pDc) e reconhecido via ligante para induzir a secreção de interferon α (IFN-α). Receptor do tipo Toll 7 (TLR7) e receptor do tipo Toll 8 (TLR8) são altamente homólogos e desta maneira o ligante de TLR7 é na maioria dos casos também aquele de TLR8. Estimulação de TLR8 induz principalmente as produções de ci- tocinas tal como fator α de necrose de tumor (TNF-α) e quimioatraen- tes. Interferon α é um dos remédios para tratamento de hepatite B ou hepatite C crônica enquanto TNF-α é uma citocina proinflamatória, cuja secreção excessiva resultará em efeitos colaterais severos. Foram relatados vários agonistas de TLR7 tais como imiquimode (British Journal of Dermatology 2003; 149 (Supl. 66): 5-8), resiquimode (Antiviral Research 64 (2004) 79-83), GS-9620 (Gastroenterology (2013), 144(7), 1508-1517). Não obstante, é desejável ter novos agonistas de TLR7 com seletividade, atividade e segurança melhores.
[003] O Pedido de Patente Japonês No. 201410405136.0, que é aqui incorporado em sua totalidade a título de referência, revela uma série de compostos pirrolpirimidina como agonista de TLR7.
[004] Em um aspecto, é provido um processo para preparação do composto de Fórmula I: o processo compreende desidroxilação do composto de Fórmula VI para obter o composto de Fórmula I: onde R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-4 alquila, ou R1 e R2 junto com o átomo de N ligado aos mesmos formam heteroci- cloalquila de 4~8 membros, onde a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi.
[005] A menos que de outro modo declarado, os termos e ex pressões usados aqui têm o significado que segue. Um termo ou ex-pressão específico não deve ser considerado pouco claro ou indefinido quando ele não é especificamente definido. Ele deve ser compreendido de acordo com o significado geral. O nome comercial usado aqui se refere ao produto correspondente ou ao ingrediente ativo.
[006] A menos que especificamente de outro modo definido, pro porção (incluindo porcentagem) ou parte é calculada com base em peso aqui.
[007] Quando usado com uma variável numérica, o termo "apro ximado" ou "cerca de" geralmente se refere ao valor da variável e todos os valores da variável dentro do erro experimental (por exemplo, dentro de uma média de 95% de intervalo de confiança) ou dentro de ± 10% do valor especificado ou uma faixa maior.
[008] A expressão "compreende" ou seus sinônimos "contêm", "incluem", "têm" ou similar é aberta, o que não exclui outros elementos, etapas ou ingredientes não listados. A expressão "consiste em" exclui quaisquer elementos, etapas ou ingredientes não listados. A expressão "consiste substancialmente em" se refere a elementos, etapas ou ingredientes especificados dentro de uma dada faixa, junto com elementos, etapas ou componentes opcionais que não afetam substancialmente a característica básica e nova da matéria objeto reivindicada. Deve ser compreendido que a expressão "compreendem" engloba as expressões "consistem substancialmente em" e "consistem em".
[009] O termo "opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento descrito subsequente a ele pode ou não ocorrer. Este termo compreende os casos onde o evento pode ou não acontecer.
[0010] A expressão Cm-n usada aqui significa que ela tem átomos de carbono m-n. Por exemplo, "C1-4 alquila" significa que a dita alquila tem 1-4 átomos de carbono.
[0011] A faixa numérica aqui se refere a cada um dos inteiros na mesma e subfaixas formadas pelos inteiros. Por exemplo, "C1-4" signi-fica que o dito grupo pode ter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono ou 4 átomos de carbono. Desta maneira, "C14 alquila" compreende "C2-3 alquila", "C1-3 alquila", "C2-4 alquila", bem como C1 alquila, C2 alquila, C3 alquila, C4 alquila ou similar.
[0012] O termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio em um dado átomo são substituídos por um substituinte, contanto que a valência do átomo particular seja normal e o composto após substituição seja estável.
[0013] A menos que de outro modo declarado, o termo "hetero" significa heteroátomo ou hetero-radical (isto é, um radical contendo heteroátomo), isto é, os átomos além dos átomos de carbono e hidro-gênio ou o radical contendo tais átomos. Preferivelmente, o heteroá- tomo é independentemente selecionado do grupo consistindo em O, N, S, etc. Em uma modalidade onde dois ou mais heteroátomos estão envolvidos, os dois ou mais heteroátomos podem ser iguais ou parte ou todo os dois ou mais heteroátomos podem ser diferentes.
[0014] O termo "alquila" se refere a um grupo hidrocarbila alifático saturado linear ou ramificado consistindo em átomos de carbono e hi-drogênio, que é ligado ao resto da molécula através de uma ligação única. Exemplos não limitantes de C1-4 alquila compreendem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila ou similar.
[0015] O termo "C1-4 alcóxi" se refere "C1-4 alquila" que é conectada ao resto da molécula através de "-O-", onde a "C1-4 alquila" é definida como acima.
[0016] O termo "halo" ou "halogênio" se refere a F, Cl, Br ou I.
[0017] O termo "hidroxila" se refere ao grupo -OH.
[0018] O átomo de N na expressão "R1 e R2 junto com o átomo de N ligado aos mesmos" se refere ao átomo de N na porção na Fórmula.
[0019] O termo "heterocicloalquila" se refere a um grupo de sis tema monocíclico ou policíclico saturado, onde parte dos átomos no anel são heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, S e o resto dos átomos no anel são C. Desta maneira, o termo "hetero- cicloalquila de 4~8 membros" se refere à heterocicloalquila contendo 4-8 átomos no anel no sistema, onde um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, S. "Hete- rocicloalquila de 4~8 membros" compreende heterocicloalquila de "4~7 membros", "4~6 membros", "5~7 membros", por exemplo, mas não limitado a, heterocicloalquila de 4, 5, 6, 7, 8 membros. Os exemplos de heterocicloalquila de 4 membros compreendem, mas não estão limitados a, azetidinila; os exemplos de heterocicloalquila de 5 membros compreendem, mas não estão limitados a, pirrolidinila, iso- xazolidinila, oxazolidinila, isotiazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila; os exemplos de heterocicloalquila de 6 membros compreendem, mas não estão limitados a, piperidinila, morfolinila, piperazinila; e os exemplos de heterocicloalquila de 7 membros compreendem, mas não estão limitados a, azacicloeptanila, oxaazabiciclo[2.2.1]heptila ou similar.
[0020] O termo "um ou mais" se refere a um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito ou mais.
[0021] As abreviações que seguem são usadas aqui: SEM: 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM-Cl: cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila; DIPEA: diisopropiletilamina; FTA: ácido trifluoracético; DMF: N,N- dimetilformamida; n-BuOH: n-butanol.
[0022] Em um aspecto, é provido um processo para preparação do composto de Fórmula I, o processo compreende desidroxilação do composto de Fórmula VI para obter o composto de Fórmula I: onde R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-4alquila, ou R1 e R2 junto com o átomo de N ligados aos mesmos formam uma he- terocicloalquila de 4~8 membros, onde a heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, C1- 4alquila e C1-4alcóxi.
[0023] Em uma modalidade, o processo para preparação do com posto de Fórmula I de acordo com a invenção compreende as etapas que seguem: (a) reação do composto de Fórmula II com o composto de Fórmula III na presença de base para obter o composto de Fórmula IV (b) reação do composto de Fórmula IV com o composto de Fórmula V na presença de redutor para obter o composto de Fórmula VI (c) desidroxilação do composto de Fórmula VI para obter o composto de Fórmula I onde R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-4 alquila, ou R1 e R2 junto com o átomo de N ligado aos mesmos formam uma hete- rocicloalquila de 4~8 membros, onde a heterocicloalquila é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi.
[0024] Em uma modalidade, a base é selecionada do grupo consis tindo em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potás-sio, fosfato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de bário, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio, trietilami- na, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, piperidina, N- metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina e qualquer combinação dos mesmos, preferivelmente carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e qualquer combinação dos mesmos, sobretudo preferivelmente carbonato de potássio.
[0025] Em uma modalidade, a etapa (a) é realizada em um solven te. Em uma modalidade preferida, o solvente é isopropanol ou uma mistura de isopropanol com água.
[0026] Em uma modalidade, a razão molar do composto de Fór mula II para a base é 1,0:1,0~3,0, preferivelmente 1,0:1,0~1,5, mais preferivelmente 1,0:1,2.
[0027] Em uma modalidade, a razão molar do composto de Fór mula II para o composto de Fórmula III é 1,0:1,0~3,0, preferivelmente 1,0:1,0~1,5, mais preferivelmente 1,0:1,2~1,5.
[0028] Em uma modalidade, a etapa (b) é realizada na presença de ácido. Em uma outra modalidade, o ácido é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido trifluoracético ou qualquer combinação dos mesmos, preferivelmente ácido acético.
[0029] Em uma modalidade, na etapa (b), a razão molar do com posto de Fórmula IV para o ácido é 1,0:1,0~3,0, preferivelmente 1,0:1,2~2,0, mais preferivelmente 1,0:1,5.
[0030] Em uma modalidade, a etapa (b) é conduzida em um sol vente. Em uma modalidade preferida, o solvente é isopropanol ou uma mistura de isopropanol com água.
[0031] Em uma modalidade, o redutor é selecionado do grupo consistindo em BH3, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(AcO)3 e qualquer combinação dos mesmos, preferivelmente NaBH(AcO)3.
[0032] Em uma modalidade, a razão molar do composto de Fórmula IV para o redutor é 1,0:1,0~3,0, preferivelmente 1,0:1,2~2,0, mais preferivelmente 1,0:1,5.
[0033] Em uma modalidade preferida, a desidroxilação é reali zada na presença de trietilsilano e ácido trifluoracético.
[0034] Em uma outra modalidade preferida, a razão molar do composto de Fórmula VI para trietilsilano é 1:1~10, preferivelmente 1:2~8, mais preferivelmente 1:5.
[0035] Em uma outra modalidade preferida, a razão molar do composto de Fórmula VI para ácido trifluoracético é 1:2~20, preferi-velmente 1:5~15, mais preferivelmente 1:10~12.
[0036] Em uma modalidade, a etapa (c) é realizada em um solven te. Em uma modalidade preferida, o solvente é diclorometano.
[0037] Em uma outra modalidade, o processo para preparação do composto de Fórmula I de acordo com a invenção compreende as etapas que seguem: (a’) reação do composto de Fórmula II com o composto de Fórmula III’ na presença de base para obter o composto de Fórmula VI (b’) desidroxilação do composto de Fórmula VI para obter o composto de Fórmula I onde R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-4 alquila, ou R1 e R2 junto com o átomo de N ligado aos mesmos formam uma hete- rocicloalquila de 4~8 membros, onde a heterocicloalquila é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi.
[0038] Em uma modalidade, a base é selecionada do grupo con sentido em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de po-tássio, fosfato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de bário, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio, trietilami- na, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, piperidina, N- metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina e qualquer combinação dos mesmos, preferivelmente carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e qualquer combinação dos mesmos, sobretudo preferivelmente carbonato de potássio.
[0039] Em uma modalidade, a etapa (a’) é realizada em um sol vente. Em uma modalidade preferida, o solvente é metanol ou uma mistura de metanol com água.
[0040] Em uma modalidade, a razão molar do composto de Fór mula II para a base é 1,0:1,0~3,0, preferivelmente 1,0:1,0~1,5, mais preferivelmente 1,0:1,2.
[0041] Em uma modalidade, a razão molar do composto de Fór mula II para o composto de Fórmula III’ é 1,0:1,0~3,0, preferivelmente 1,0:1,0~1,5, mais preferivelmente 1,0:1,2~1,5.
[0042] Em uma modalidade preferida, a desidroxilação é reali zada na presença de trietilsilano e ácido trifluoracético.
[0043] Em uma outra modalidade, a razão molar do composto de Fórmula VI para trietilsilano é 1:1~10, preferivelmente 1:2~8, mais preferivelmente 1:5.
[0044] Em uma outra modalidade preferida, a razão molar do composto de Fórmula VI para ácido trifluoracético é 1:2~20, preferi-velmente 1:5~15, mais preferivelmente 1:10~12.
[0045] Em uma modalidade, a etapa (b’) é realizada em um sol vente. Em uma modalidade preferida, o solvente é diclorometano.
[0046] Em uma modalidade, o composto de Fórmula V é selecio nado de
[0047] Em uma modalidade preferida, o composto de Fórmula I é selecionado dos compostos numerados como segue:
[0048] São providos o composto de Fórmula II e o composto de Fórmula VI como intermediário: onde R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-4 alquila, ou R1 e R2 junto com o átomo de N ligado aos mesmos formam uma hete- rocicloalquila de 4~8 membros, onde a heterocicloalquila é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi.
[0049] Em uma modalidade, o composto de Fórmula VI é selecio nado de
[0050] O composto de Fórmula II de acordo com a invenção pode ser preparado através do processo que segue, onde reação do composto de Fórmula VII com SEM-Cl para obter o composto de Fórmula VII (preferivelmente em DMF): reação do composto de Fórmula VIII com amônia aquosa para obter o composto de Fórmula IX (preferivelmente em isopropanol); submissão do composto de Fórmula IX à reação de substituição com n-butóxido de sódio para formar o composto de Fórmula X (preferivelmente em n-BuOH); e remoção de SEM do composto de Fórmula X sob a ação de TFA para obter o composto de Fórmula II (preferivelmente em TFA).
[0051] O processo de preparação de acordo com a invenção tem condições de reação suaves, por exemplo, a reação pode ser conduzida sob pressão atmosférica (por exemplo, cerca de 1 atm), e a condição pa-ra temperatura de reação é normal. O processo de preparação de acordo com a invenção também pode evitar o uso de reagentes com custo e ris-cos altos e é particularmente adequado para produção industrial.
[0052] Para compreender melhor a invenção, ilustração adicional será dada abaixo com referência aos exemplos que seguem. Os exemplos específicos, no entanto, não pretendem limitar o escopo da presente invenção.
[0053] O exemplo de preparação do composto de Fórmula I: preparação de 2-butóxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4- amina (o composto de Fórmula I de No.1) Preparação de 4-((4-amino-2-butóxi-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-7-il)- hidroxilmetil)benzaldeído (o composto de Fórmula IV)
[0054] A um frasco de três gargalos foram adicionados aldeído te- reftálico (790,64 mg, 5,82 mmol) e isopropanol (10 mL), seguido pela adição de 2-butóxi-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 4,85 mmol) com agitação. Agitação foi realizada por 10 min após o sistema ter esfriado para 0oC. Água purificada (10 mL) e carbonato de potássio (804,17 mg, 5,82 mmol) foram adicionados e a reação foi realizada a 25oC por 16 h até que as matérias-primas foram deple- tadas com o monitoramento por LCMS. Após término da reação, sólido foi precipitado. Filtragem foi realizada e o sólido foi transformado em pasta fluida com 20 mL de água purificada e 30 mL (acetato de etila/n-heptano=1/20) sucessivamente. Filtragem foi realizada e secagem foi conduzida para fornecer o composto título como sólido amarelo (1,50 g, 4,41 mmol, rendimento: 90,9%). 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) δ 9,94 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,16 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,16 Hz, 2 H), 7,12 - 7,17 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,28 (t, J=6,53 Hz, 2 H), 1,68 - 1,77 (m, 2 H), 1,44 - 1,54 (m, 2 H), 0,97 (t, J=7,34 Hz, 3 H). Preparação de (4-amino-2-butóxi-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-7-il)(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil)metanol (o composto de Fórmula VI-1)
[0055] A uma autoclave de 30 L foram adicionados o composto de Fórmula IV obtido acima 4-((4-amino-2-butóxi-5H-pirrol[3,2- d]pirimidin-7-il)-hidroxilmetil)benzaldeído (450,0 g, 1,32 mol) e isopropanol (4,5 L). Após agitar por 5 min, ácido acético glacial (119,0 g, 1,98 mol) foi adicionado. O sistema foi agitado até ser esfriado para 0-10°C. Pirrolidina (112,4 g, 1,58 mol) foi adicionada em gotas durante o que a temperatura do sistema foi mantida abaixo de 10°C. Após adição, triacetoxiboroidreto de sódio (NaBH(AcO)3) (420,0 g, 1,98 mol) foi adicionado em porções. A reação foi realizada a 10-20°C por 3 h até que as matérias-primas foram depletadas com o monitoramento por cromatografia líquida. Após o término da reação, 5 L de água purificada foram adicionados e a temperatura da solução foi diminuída para cerca de -10°C. 12L de amônia aquosa 15% foram adicionados, durante o que a temperatura da solução foi mantida abaixo de 0o C. Sólido foi precipitado sob agitação. Filtragem foi realizada e o sólido foi transformado em pasta fluida com 2L de água e 2Lx2 de acetato de etila sucessivamente. Filtragem foi realizada e secagem foi conduzida a 40°C sob pressão reduzida por 12 h para fornecer o composto título como sólido amarelo (465,0 g, 1,18 mol, rendimento 89,4%, umidade 0,9%). 1H RMN (400 MHz, methanol-d4) δ 7,46 (d, J=7,91 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,29 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 2,52 (s amplo, 4 H), 1,66 - 1,83 (m, 6 H), 1,49 (d, J = 7,53 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).
[0056] O composto de Fórmula VI-1 pode ser também preparado de acordo com o processo que segue: Preparação de (4-amino-2-butóxi-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-7-il)(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil)metanol (o composto de Fórmula VI-1)
[0057] A uma mistura de 2-butoxi-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4- amina (3,00 g, 14,55 mmol), 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (4,13 g, 21,82 mmol), metanol (30 mL) e água (30 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,41 g, 17,46 mmol) com agitação. Então agitação foi realizada a 25°C por 12 h e as matérias-primas foram depletadas com o monitoramento por cromatografia de camada fina. O sólido foi precipitado após término da reação. 30 mL de água foram adicionados e o sólido foi filtrado e seco para fornecer o composto título como sólido branco (3,50 g, 8,85 mmol, rendimento: 60,82%). 1H RMN (400 MHz, methanol-d4) δ 7,46 (d, J=7,91 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,29 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 2,52 (s amplo, 4 H), 1,66 - 1,83 (m, 6 H), 1,49 (d, J = 7,53 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). Preparação de 2-butóxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4- amina (o composto de Fórmula I de No.1)
[0058] A uma autoclave de 20L foram adicionados o composto obtido acima de Fórmula VI-1 (4-amino-2-butóxi-5H-pirrol[3,2- d]pirimidin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (440,0 g, 1,11 mol) e diclorometano (7,0 L). O sistema foi agitado até que ele foi esfriado para menos de -15°C. Trietilsilano (880 mL, 5,5 mol) foi adicionado em gotas seguido por ácido trifluoracético (880 mL, 11,84 mol) em gotas, durante o que a temperatura do sistema foi mantida abaixo de -10°C. Após adição, a reação foi realizada a 0oC por 2 h até que o ponto de matéria-prima desapareceu com o monitoramento por cromatografia líquida. Após o término da reação, o líquido de reação foi concentrado até secagem, 2,2L de acetato de etila foram adicionados e o sistema foi esfriado para menos de 0o C com agitação. Solução de carbonato de sódio saturada foi adicio-nada para ajustar o pH para 9-10, durante o que a temperatura foi mantida abaixo de 10°C. Filtragem foi realizada e a torta de filtro obtida foi transformada com pasta fluida com 2,2 L de água. Secagem foi conduzida sob pressão reduzida para fornecer 550 g de 2- butóxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4- amina (trifluoracetato do composto título) como sólido branco. O sólido branco obtido foi dessalinizado sob condição alcalina para fornecer o composto título, que pode ser realizado, por exemplo, através de processo convencional. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 4H), 1,85 - 1,71 (m, 6H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo de Preparação 2: o composto de Fórmula II 2,4-dicloro-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina
[0059] Em DMF (20,00 L) foi dissolvida 2,4-dicloro-5H-pirrol[3,2- d]pirimidina (4,00 kg, 21,28 mol), DIPEA (2,58 kg, 20,00 mol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente (25o C) e agitação foi realizada subsequentemente por 30 min. O líquido de reação foi esfriado para 0oC com banho gelado. Então SEM-Cl (4,00 g, 24,00 mol) foi adicionado em gotas lentamente na velocidade de 1 - 2 gotas/s durante 5 h. Após adição, a reação foi realizada a 0oC por 4 h com agitação e a reação foi monitorada através de HPLC até que a reação estivesse completa. O líquido de reação foi arrefecido e diluído com 70 L de água e extraído com acetato de etila (15 Lx3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico 1 M (5 Lx2) e salmoura saturada (7 Lx2) sucessivamente. O solvente foi removido através de destilação sob pressão reduzida para fornecer o composto título (6,40 kg, 20,11 mol, rendimento 94,50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 - 8,35 (m, 1 H),6,70 - 6,85 (m, 1 H),5,77 (s, 2 H),3,45 - 3,57 (m, 2 H),0,74 - 0,86 (m, 2 H),0,00 (s, 9 H). 2-cloro-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0060] Em isopropanol (1,60 L) foi dissolvida 2,4-dicloro-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina (1,60 kg, 5,03 mol) em autoclave de 10 L. Amônia aquosa (4 L) foi adicionada em uma porção em temperatura ambiente (25°C). A mistura de reação foi agitada a 95°C por 7 h e monitorada por HPLC até que a reação fosse completada. O líquido de reação foi deixado esfriar para a temperatura ambiente e filtrado em um funil Buchner para fornecer sólido marrom escuro. O sólido foi transformado em pasta fluida com acetato de etila/n-heptano (1/1, 5 L x 2) e acetato de etila (4 L) sucessivamente para fornecer o composto título como sólido marrom (1,25 kg, 4,18 mol, rendimento 83,1%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 - 7,77 (m, 1 H), 6,97 - 7,19 (m, 2 H),6,28 - 6,38 (m, 1 H),5,54 - 5,67 (m, 2 H),3,43 - 3,53 (m, 2 H),0,76 - 0,91 (m, 2 H),0,07 (s, 9 H). 2-butóxi-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0061] A n-BuOH (17,0 L) foi adicionado lentamente metal sódico (525,05 g, 22,84 mol) em porções sob atmosfera de nitrogênio. Após adição, o sistema foi aquecido para 60° C e mantido agitando na tem-peratura até que metal sódico tivesse dissolvido completamente. O sistema foi esfriado para 25°C e 2-cloro-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-amina (1,95 kg, 6,53 mol) foi adicionada em porções. Após mistura homogênea com agitação, os reagentes foram agitados a 90°C por 8 h e monitorados por HPLC até que reação fosse completada. O líquido de reação foi deixado esfriar para 25°C, despejado em 30 L de solução de cloreto de amônio aquosa saturada lentamente e extraído com acetato de etila (15 Lx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 Lx2) e seca com Na2SO4 anidro. Após filtragem, solvente foi removido através de destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi transformado em pasta fluida em n-heptano (4 L). Filtragem foi realizada para fornecer sólido. O sólido foi então transformado em pasta fluida com acetato de etila (5 L) para fornecer o composto título como sólido amarelo-branco (1,53 kg, 4,55 mol, 69,7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,54 (m, 1 H),6,54 - 6,62 (m, 2 H),6,15 - 6,20 (m, 1 H),5,54 (s, 2 H),4,10 - 4,22 (m, 2 H),3,42 - 3,55 (m, 2 H),1,58 - 1,73 (m, 2 H),1,35 - 1,47 (m, 2 H),0,90 - 0,96 (m, 3 H),0,83 - 0,89 (m, 2 H),0,05 (s, 9 H). 2-butóxi-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0062] Em TFA (5,50 L) foi dissolvida 2-butóxi-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-amina (1,10 kg, 3,27 mol). O líquido de reação foi agitado a 25° C por 16 h e monitorado por HPLC até que a reação fosse completada. TFA foi removido através de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (1,2 L) e água gelada (1,2 L), amônia aquosa concentrada foi usada sob agitação uniforme para ajustar o pH para 12 e então agitação foi realizada por 2 h. Precipitado foi pre- cipitado da solução continuamente. A torta de filtro era sólido branco após filtragem, que foi transformada em pasta fluida com amô- nia aquosa 15% (1,2 Lx3) e acetato de etila (4 L) sucessivamente para fornecer o composto título como sólido branco (550,00 g, 2,67 mol, 81,7%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,37 (d, J=2,89 Hz, 1 H),6,29 (d, J=3,01 Hz, 1 H),4,27 (t, J=6,53 Hz, 2 H),1,75 (d, J=7,91 Hz, 2 H),1,44 - 1,61 (m, 2 H),1,00 (t, J=7,40 Hz, 3 H). Exemplos de atividade farmacêutica Avaliação de atividade de ligação de receptor tipo Toll 7 e receptor tipo Toll 8 in vitro Reagentes: Célula hTLR7 HEK-azul e célula hTLR8 HEK-azul (disponíveis da Invi- voGen) meio DMEM soro bovino fetal inativado com calor reagente AntiMicoplasma Normocin® bleomicina blasticidina
[0063] As estruturas de GS-9620 e R848 são usadas como segue, onde a preparação de GS-9620 poderia ser referida ao processo descrito na US20100143301; R848 estava comercialmente disponível da ABGENT (IMG-2208, especificação: 0,5 mg). Esquema:
[0064] 1. Preparação de placa de composto de 96 cavidades:
[0065] Os compostos foram diluídos em gradiente com DMSO em 3 vezes usando estação de trabalho líquida POD começando em uma concentração de 10 mmol/L e 10 pontos foram diluídos (2a coluna até a 11a coluna, e cada ponto foi duplicado). Na 12a coluna, 1 μL de 5 mg/mL de composto positivo R848 foi adicionado como controle positivo; e na 1a coluna, 1 μL de DMSO foi adicionado como controle negativo. Cada cavidade continha 1 μL de DMSO.
[0066] 2. As células em frasco de cultura foram coletadas e a den sidade celular foi diluída para 250.000 células/mL.
[0067] 3. 200 μL (50.000 células/cavidade) de suspensão celular foram adicionados à placa de composto preparada e a concentração final de DMSO em cada cavidade foi 0,5%.
[0068] 4. As placas de cultura contendo células e os compostos foram incubados em incubadora de CO2 por 24 h a 37° C, CO2 5%.
[0069] 5. Após 24 h de incubação, 20 μL de sobrenadante foram removidos de cada cavidade para uma placa de ensaio transparente de 96 cavidades. A cada cavidade da placa de ensaio foram adicionados 180 μL de reagente Quanti-Blue e a placa foi incubada em uma incubadora a 37° C, CO2 5% por 1 h.
[0070] 6. Após 1 h, o teor de fosfatase alcalina em 20 μL de so- brenadante foi determinado usando Leitora de Microplaca OD650.
[0071] 7. EC50 de cada composto foi obtida com software Prism.
[0072] Os resultados são mostrados na Tabela 1. Tabela 1
Nota:1 nM≤A≤100 nM; 100 nM < B<1000 nM; 1000 nM < C≤50 μM.
[0073] Os resultados do composto 1 e agonista GS-9620 de recep tor do tipo Toll 7 de amostra controle foram mostrados na Tabela 2. Tabela 2
[0074] O composto de acordo com a invenção mostrou atividade de ligação a receptor in vitro maior a receptor do tipo Toll 7 do que o controle (agonista GS-9620 de receptor do tipo Toll 7) e atividade de ligação a receptor in vitro menor a receptor do tipo Toll 8 do que o con-trole (agonista GS-9620 de receptor do tipo Toll 7). O composto da presente invenção tem diferenças de seletividade distintas com relação a receptores diferentes, e o efeito é superior em relação à técnica anterior.
Claims (12)
1. Processo para preparação do composto de Fórmula I, caracterizado pelo fato de que compreende desidroxilação do composto de Fórmula VI para obter o composto de Fórmula I nas quais R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-4 alquila, ou R1 e R2 junto com o átomo de N ligado aos mesmos formam heterocicloalquila com 4~8 membros, sendo que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi; e sendo que a desidroxilação é conduzida na presença de tri- etilsilano e ácido tri-flúor-acético.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas que seguem: (a) reagir o composto de Fórmula II com o composto de Fórmula III na presença de base para obter o composto de Fórmula IV (b) reagir o composto de Fórmula IV com o composto de Fórmula V na presença de redutor para obter o composto de Fórmula VI: (c) desidroxilar o composto de Fórmula VI para obter o composto de Fórmula I: sendo que a desidroxilação é conduzida na presença de trietilsilano e ácido tri-flúor-acético.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a base na etapa (a) é selecionada a partir do grupo constituído de carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de bário, metróxido de sódio, etóxido de sódio, t-butoxida de sódio, t-butoxida de potássio, trietilamina, diisopropililamina, piridina, N,N- dimetilaminopiridina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N- metilmorfolina e qualquer combinação destas, de preferência carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e qualquer combinação destas, de preferência, carbonato de potássio.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, ca-racterizado pelo fato de que a etapa (b) é realizada na presença de ácido, por exemplo, o ácido é selecionado a partir do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cítri- co, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido trifluoroacético e qualquer combinação destes, de preferência, ácido acético.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que o redutor na etapa (b) é selecionado a partir do grupo constituído por BH3, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(AcO)3 e qualquer combinação dos mesmos, de preferência NaBH(AcO)3.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula V é selecionado dentre:
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas que seguem: (a’) reagir o composto de Fórmula II com o composto de Fórmula III’ na presença de base para obter o composto de Fórmula VI: (b’) desidroxilar o composto de Fórmula VI para obter o composto de Fórmula I: sendo que a desidroxilação é conduzida na presença de trietilsilano e ácido tri-flúor-acético.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a base na etapa (a') é selecionada a partir do grupo constituído de carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de bário, metró- xido de sódio, etóxido de sódio, t-butoxida de sódio, t-butoxida de po-tássio, trietilamina, diisopropililamina, piridina, N,N- dimetilaminopiridina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N- metilmorfolina e qualquer combinação destas, de preferência carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e qualquer combinação destas, de preferência carbonato de potássio.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que: a razão molar do composto de Fórmula VI para o trietilsila- no é 1:1 ~10, 1:2 ~8, ou 1:5; a razão molar do composto de Fórmula VI para o ácido tri- fluoracético é 1:2 ~20, 1:5 ~15, ou 1:10 ~12.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é selecionado dentre:
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula VI: na qual R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-4 alquila, ou R1 e R2 junto com o átomo de N ligado aos mesmos formam heterocicloalquila de 4~8 membros, onde a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi.
12. Composto de Fórmula VI, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
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