KR102371500B1 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조 방법, 및 이의 중간체 - Google Patents

피롤로[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조 방법, 및 이의 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피롤로[3,2-d]피리미딘 화합물 (화학식 I로 나타내어지는 화합물)의 제조 방법, 및 상응하는 중간체에 관한 것이다:

Description

피롤로[3,2-D]피리미딘 화합물의 제조 방법, 및 이의 중간체
본 발명은 의료 화학 분야에 관한 것이며, 구체적으로는 피롤로[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조 방법, 및 이의 중간체에 관한 것이다.
톨-유사 수용체 (Toll-like receptor)는 다양한 면역 세포에 의해 발현되며, 미생물 병원체에 의해 발현되는 병원체 관련 분자 패턴 (Pathogen Associated Molecular Pattern: PAMP) 또는 사멸한 세포에 의해 방출되는 손상 관련 분자 패턴 (damage Associated Molecular Pattern: DAMP)과 같은 고도로 보존된 구조적 모티프를 인식한다. PAMP 또는 DAMP는 톨-유사 수용체를 자극하여 전사 인자 (예: AP-1, NF-κB) 및 인터페론 조절자 (펄스 반응 함수 (pulse response function))의 활성화를 유도하는 신호 캐스캐이드 (signal cascade)를 유발한다. 이는, 인터페론, 전염증성 시토카인 (proinflammatory cytokine) 및 효과기 시토카인의 생성을 비롯한 다양한 세포 반응으로 이어지며, 이에 의해 면역 반응이 생성된다. 지금까지, 포유동물에서 13가지 종류의 톨-유사 수용체가 발견되었다. 톨-유사 수용체 1, 2, 4, 5 및 6은 주로 세포의 표면에 발현되나, 톨-유사 수용체 3, 7, 8 및 9는 엔도솜 내에 발현된다. 상이한 톨-유사 수용체는 상이한 병원체로부터 유래된 리간드를 인식한다. 톨-유사 수용체 7 (TLR7)은 주로 플라즈마사이토이드 수지상 세포 (plasmaeytoid endritic cell: pDC)에 의해 발현되고, 리간드를 통해 인식되어 인터페론 α (IFN-α)의 분비를 유도한다. 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 및 톨-유사 수용체 8 (TLR8)은 고도로 상동성이므로, 대부분의 경우 TLR7의 리간드는 또한 TLR8의 리간드이다. TLR8 자극은 주로 종양 괴사 인자 α (TNF-α) 및 화학유인물질 (chemoattractant)과 같은 시토카인의 생성을 유도한다. 인터페론 α는 만성 B형 간염 또는 C형 간염을 치료하기 위한 의약 중 하나인 반면, TNF-α는 전염증성 시토카인이며, 이의 과다 분비는 심각한 부작용을 유발할 것이다.
수개의 TLR7 작용제, 예컨대, 이미퀴모드 (imiquimod)(British Journal of Dermatology 2003; 149 (Suppl. 66): 5-8), 레시퀴모드 (resiquimod)(Antiviral Research 64 (2004) 79-83), GS-9620 (Gastroenterology (2013), 144(7), 1508-1517)가 보고되었다. 그럼에도 불구하고, 더 우수한 선택성, 활성 및 안전성을 갖는 신규 TLR7 작용제를 갖는 것이 바람직하다.
중국 특허 출원 제201410405136.0호는 이의 전분이 본원에 원용되며, TLR7 작용제로서 일련의 피롤로피리미딘 화합물을 개시한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며:
Figure 112018084815166-pct00001
,
상기 방법은 화학식 VI의 화합물을 데하이드록실화 (dehydroxylating) 시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고:
Figure 112018084815166-pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 C1-4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 이에 부착된 N 원자와 함께 4~8 원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 및 어구는 하기의 의미를 갖는다. 구체적인 용어 또는 어구는 구체적으로 정의되지 않는 경우 불명확하거나 막연한 것으로 간주되어서는 안된다. 이는 일반적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본원에 사용된 상품명은 상응하는 생성물 또는 활성 성분을 지칭한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 비율 (백분율 포함) 또는 부분은 본원에서 중량을 기준으로하여 계산된다.
숫자 변수와 함께 사용되는 경우, 용어 "대략" 또는 "약"은 일반적으로 실험 오차 (예: 평균 95% 신뢰 구간 내) 또는 지정된 값의 ± 10% 이내 또는 이보다 넓은 범위 내의 변수 값 및 모든 값들을 지칭한다.
표현 "포함하다" 또는 이의 동의어 "함유하다", "포함하며" 또는 "갖는다" 등은 개방형이며, 다른 미기재된 요소, 단계 또는 성분을 배제하지 않는다. 표현 "~로 이루어진"은 임의의 미기재된 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 표현 "실질적으로 이루어진"은 청구된 주제의 기본적이고 새로운 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 임의의 요소, 단계 또는 성분과 함께, 소정의 범위 내의 구체화된 요소, 단계 또는 성분을 지칭한다. 표현 "포함하다"는 표현 "~로 실질적으로 이루어진" 및 "~로 이루어진"을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "임의적" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 이벤트가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 용어는 이벤트가 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 경우를 포함한다.
본원에 사용되는 표현 Cm-n 은 m-n개 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 상기 알킬이 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다.
본원에서 수치 범위는 그 안의 정수 및 정수에 의해 형성된 하위 범위 각각을 지칭한다. 예를 들어, "C1-4"는, 상기 기가 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 3개 탄소 원자 또는 4개 탄소 원자를 가질 수 있다는 것을 의미한다. 이에 따라, "C1-4 알킬"은 "C2-3 알킬" "C1-3 알킬" "C2-4 알킬" 뿐만 아니라 C1 알킬 ,C2 알킬 ,C3 알킬 또는 C4 알킬등을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 원자가가 정상이고, 치환 후의 화합물이 안정한 경우, 소정의 원자 상의 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된다는 것을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로라디칼 (즉, 헤테로원자를 함유하는 라디칼), 즉, 탄소 및 수소 원자를 초과하는(beyond) 또는 이러한 원자를 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로원자는 O, N, S 등으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 2개 이상의 헤테로원자가 포함되는 하나의 실시형태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 동일할 수 있거나, 또는 2개 이상의 헤테로원자의 일부 또는 모두가 상이할 수 있다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 선형 또는 분지된 포화 지방족 하이드로카빌기를 지칭하며, 이는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 연결된다. C1-4 알킬의 비-제한적인 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 알콕시"는 "-O-"를 통해 분자의 나머지에 연결되는 "C1-4 알킬"을 지칭하며, 여기서, "C1-4 알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
용어 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"R1 및 R2는 이에 부착된 N 원자와 함께~"라는 표현에서 N 원자는, 화학식에서
Figure 112018084815166-pct00003
모이어티 (moiety) 내의 N 원자를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템 기이며, 여기서, 고리 원자의 일부는 N, O, S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고, 상기 고리 원자의 나머지는 C이다. 이에 따라, 용어 "4~8원 헤테로사이클로알킬"은 시스템 내 4-8 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 고리 원자는 N, O, S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이다. "4~8 원 헤테로사이클로알킬"은 "4~7 원" "4~6 원" "5~7 원" 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8 원 헤테로사이클로알킬을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 4 원 헤테로사이클로알킬의 예로는 제한 없이 아제티디닐을 포함하고; 5 원 헤테로사이클로알킬의 예로는 제한 없이 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐을 포함하고; 6 원 헤테로사이클로알킬의 예로는 제한 없이 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐을 포함하고; 7 원 헤테로사이클로알킬의 예로는 제한 없이 아자사이클로헵타닐 또는 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵틸 등을 포함한다.
용어 "하나 이상"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 등을 지칭한다.
하기의 약어가 본원에 사용된다: SEM: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM-Cl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; DMF: N,N-디메틸포름아미드; n-BuOH: n-부탄올.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 VI의 화합물을 데하이드록실화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112018084815166-pct00004
.
상기 식에서,
R1 및 R2는 C1-4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 이에 부착된 N 원자와 함께 4~8 원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 III과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112018084815166-pct00005
(b) 화학식 IV의 화합물을 환원제 (reductant)의 존재하에서 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112018084815166-pct00006
(c) 화학식 VI의 화합물을 데하이드록실화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112018084815166-pct00007
,
상기 식에서,
R1 및 R2는 C1-4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 이에 부착된 N 원자와 함께 4-8 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
하나의 실시형태에서, 상기 염기는, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.
하나의 실시형태에서, 단계 (a)는 용매중에서 수행된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 용매는 이소프로판올 또는 이소프로판올과 물의 혼합물이다.
하나의 실시형태에서, 상기 염기에 대한 화학식 II의 화합물의 몰 비는 1.0:1.0~3.0, 바람직하게는 1.0:1.0~1.5, 보다 바람직하게는 1.0:1.2 이다.
하나의 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물에 대한 화학식 II의 화합물의 몰 비는 1.0:1.0~3.0, 바람직하게는 1.0:1.0~1.5, 보다 바람직하게는 1.0: 1.2~1.5 다.
하나의 실시형태에서, 단계 (b)는 산 존재하에서 수행된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 푸마르산, 말산 (malic acid), 석신산, 살리실산, 말레산 (maleic acid), 트리플루오로아세트산 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게는 아세트산이다.
하나의 실시형태에서, 단계 (b)에서, 상기 산에 대한 화학식 IV의 화합물의 몰 비는 1.0:1.0~3.0, 바람직하게는 1.0:1.2~2.0, 보다 바람직하게는 1.0:1.5 이다.
하나의 실시형태에서, 단계 (b)는 용매 중에서 수행된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 용매는 이소프로판올 또는 이소프로판올과 물의 혼합물이다.
하나의 실시형태에서, 상기 환원제는 BH3, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(AcO)3 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게는 NaBH(AcO)3 이다.
하나의 실시형태에서, 상기 환원제에 대한 화학식 IV의 화합물의 몰 비는 1.0:1.0~3.0, 바람직하게는 1.0:1.2~2.0, 보다 바람직하게는 1.0:1.5 이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 데하이드록실화 (dehydroxylation)는 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 수행된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 트리에틸실란에 대한 화학식 VI의 화합물의 몰 비는 1:1~10, 바람직하게는 1:2~8, 보다 바람직하게는 1:5 이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 트리플루오로아세트산에 대한 화학식 VI의 화합물의 몰 비는 1:2~20, 바람직하게는 1:5~15, 보다 바람직하게는 1:10~12 이다.
하나의 실시형태에서, 단계 (c)는 용매 중에서 수행된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 용매는 디클로로메탄이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a') 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112018084815166-pct00008
(b') 화학식 VI의 화합물을 데하이드록실화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112018084815166-pct00009
,
상기 식에서,
R1 및 R2는 C1-4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 이에 부착된 N 원자와 함께 4~8 원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
하나의 실시형태에서, 상기 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.
하나의 실시형태에서, 단계 (a')는 용매 중에서 수행된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 용매는 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물이다.
하나의 실시형태에서, 상기 염기에 대한 화학식 II의 화합물의 몰 비는 1.0:1.0~3.0, 바람직하게는 1.0:1.0~1.5, 보다 바람직하게는 1.0:1.2 이다.
하나의 실시형태에서, 상기 화학식 III'의 화합물에 대한 화학식 II의 화합믈의 몰 비는 1.0:1.0~3.0, 바람직하게는 1.0:1.0~1.5, 가장 바람직하게는 1.0:1.2~1.5 이다.
바람직한 실시형태에서, 데하이드록실화는 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 수행된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 트리에틸실란에 대한 화학식 VI의 화합물의 몰 비는 1:1~10, 바람직하게는 1:2~8, 가장 바람직하게는 1:5 이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 트리플루오로아세트산에 대한 화학식 VI의 화합물의 몰 비는 1:2~20, 바람직하게는 1:5~15, 보다 바람직하게는 1:10~12 이다.
하나의 실시형태에서, 단계 (b')는 용매 중에서 수행된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 용매는 디클로로메탄이다.
하나의 실시형태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 중에서 선택되며:
Figure 112018084815166-pct00010
바람직하게는
Figure 112018084815166-pct00011
이다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 넘버링된 화합물 중에서 선택된다:
Figure 112018084815166-pct00012
.
Figure 112018084815166-pct00013
.
중간체 화합물 및 제조
화학식 II의 화합물 및 화학식 VI의 화합물이 중간체로서 제공되며:
Figure 112018084815166-pct00014
상기 식에서,
R1 및 R2는 C1-4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 이에 부착된 N 원자와 함께 4~8 원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
하나의 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
Figure 112018084815166-pct00015
.
Figure 112018084815166-pct00016
.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물이 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
Figure 112018084815166-pct00017
여기서,
화학식 VII의 화합물을 (바람직하게는 DMF 중에서) SEM-Cl과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 VIII의 화합물을 (바람직하게는 이소프로판올 중에서) 암모니아수와 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 IX의 화합물을 (바람직하게는 n-BuOH 중에서) 나트륨 n-부톡사이드와 함께 치환 반응시켜 화학식 X의 화합물을 형성시키는 단계; 및
TFA의 작용 하에서 (바람직하게는 TFA 중에서) 화학식 X의 화합물로부터 SEM을 제거하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계.
유익한 효과
본 발명에 따른 제조 방법은 온화한 반응 조건을 갖고, 예를 들어, 상기 반응은 대기압 (예: 약 1 atm) 하에서 수행될 수 있고, 반응 온도를 위한 요건은 일반적이다. 또한, 본 발명에 따른 제조 방법은 고가이고 위험한 시약의 사용을 피할 수 있으며, 특히 산업적 생산에 적합하다.
실시예
본 발명을 더 잘 이해하기 위하여, 추가의 설명이 하기의 실시예를 참조로 하여 주어질 것이다. 그러나, 구체적인 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
제조예 1
화학식 I의 화합물의 제조 예:
2-부톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (번호 1의 화학식 I의 화합물)의 제조
4-((4-아미노-2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-히드록실메틸)벤즈알데히드 (화학식 IV의 화합물)의 제조
Figure 112018084815166-pct00018
3-구 플라스크에 테레프탈 알데히드 (790.64 mg, 5.82 mmol) 및 이소프로판올 (10 mL)을 첨가하고, 이어서, 교반하면서 2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1.00 g, 4.85 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 0 ℃로 냉각시키고 10분 후, 교반을 수행하였다. 정제수 (10 mL) 및 탄산칼륨 (804.17 mg, 5.82 mmol)을 첨가하고, LCMS로 모니터링하여 원료가 고갈될 때까지, 25 ℃에서 16시간 동안 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 고체가 침전되었다. 여과를 수행하고, 고체를 20 ml의 정제수 및 30 ml의 (에틸 아세테이트/n-헵탄=1/20)로 연속적으로 슬러리화하였다 (slurried). 여과를 수행하고 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.50 g, 4.41 mmol, 수율: 90.9%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d 4 ) δ 9.94 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 0.97 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
(4-아미노-2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄올 (화학식 VI-1의 화합물)의 제조
Figure 112018084815166-pct00019
30 L 클레이브 (clave)에 상기 수득된 화학식 IV의 화합물 4-((4-아미노-2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-히드록실메틸)벤즈알데히드 (450.0 g, 1.32 mol) 및 이소프로판올 (4.5 L)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 빙초산 (119.0 g, 1.98 mol)을 첨가하였다. 시스템이 0-10 ℃로 냉각될 때까지 이를 교반하였다. 피롤리딘 (112.4 g, 1.58 mol)을 적가하고, 이 동안 시스템의 온도를 10 ℃ 이하로 유지시켰다. 첨가 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(AcO)3) (420.0 g, 1.98 mol)를 부분으로 첨가하였다. 액체 크로마토그래피로 모니터링하여 원료가 고갈될 때까지, 반응을 3시간 동안 10-20 ℃에서 수행하였다. 반응 완료 후, 5 L의 정제수를 첨가하고, 용액의 온도를 약 -10 ℃로 낮추었다. 12 L의 15% 암모니아수를 첨가하고, 첨가 동안 용액의 온도를 0 ℃ 이하로 유지하였다. 교반하에 고체를 침전시켰다. 여과를 수행하고, 생성된 여과 케이크 (filter cake)를 2 L의 물 및 2L X 2 에틸 아세테이트로 연속적으로 슬러리화하였다. 여과를 수행하고, 감압하 40 ℃에서 12시간 동안 건조를 수행하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (465.0 g, 1.18mol, 수율 89.4%, 수분 0.9%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.52 (br. s., 4 H), 1.66 - 1.83 (m, 6 H), 1.49 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
또한, 하기의 방법을 따라 화학식 VI-1의 화합물을 제조할 수 있다:
(4-아미노-2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄올 (화학식 VI-1의 화합물)의 제조
Figure 112018084815166-pct00020
2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (3.00 g, 14.55 mmol), 4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈알데히드 (4.13 g, 21.82 mmol), 메탄올 (30 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물에 탄산칼륨 (2.41 g, 17.46 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 25 ℃에서 12시간 동안 교반을 수행하고, 박-층 크로마토그래피로 원료가 고갈되는 것을 모니터링하였다. 반응 완료 후 고체를 침전시켰다. 30 mL의 물을 첨가하고, 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.50 g, 8.85 mmol, 수율: 60.82%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.52 (br. s., 4 H), 1.66 - 1.83 (m, 6 H), 1.49 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
2-부톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (No.1 화학식 I의 화합물)의 제조
Figure 112018084815166-pct00021
20 L 클레이브에 상기 수득한 화학식 VI-1의 화합물 (4-아미노-2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄올 (440.0 g, 1.11 mol) 및 디클로로메탄 (7.0 L)을 첨가하였다. 시스템이 -15 ℃로 이하로 냉각될 때까지 이를 교반하였다. 트리에틸실란 (880mL, 5.55 mol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (880 mL, 11.84 mol)을 적가하였고, 이 동안, 시스템의 온도를 -10 ℃ 이하로 유지시켰다. 첨가 후, 원료 포인트 (raw material point)가 사라질 때까지 0 ℃에서 2시간 동안 반응을 수행하고, 액체 크로마토그래피로 이를 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 액체를 농축하여 건조시키고, 2.2 L의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반하면서 시스템을 0 ℃ 이하로 냉각시켰다. 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하고, 이 동안 온도를 10 ℃ 이하로 유지시켰다. 여과를 수행하고, 수득한 여과 케이크를 2.2 L의 물로 슬러리화하였다. 감압하에 건조를 수행하여 550 g의 2-부톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (표제 화합물의 트리플루오로아세테이트)를 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 백색 고체를 알칼리성 조건하에 탈염화하여 (desalinated) 표제 화합물을 수득하였고, 이는, 예를 들어, 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
제조예 2: 화학식 II의 화합물
2,4-디클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure 112018084815166-pct00022
DMF (20.00 L) 중에 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (4.00 kg, 21.28 mol)를 용해시키고, 실온 (25 ℃)에서 DIPEA (2.58 kg,20.00 mol)를 부분으로 첨가하고, 이어서, 30분 동안 연속하여 교반을 수행하였다. 반응 액체를 얼음 조 (ice bath)를 이용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, SEM-Cl (4.00 kg, 24.00 mol)를 5시간 동안 1-2 방울/초의 속도로 서서히 적가하였다. 첨가 후, 반응을 4시간 동안 0 ℃에서 교반시키고, 반응이 완료될 때까지 HPLC로 모니터링하였다. 반응 액체를 퀀칭하고 (quenched) 70 L의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (15 LX3)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 1 M 염산 수용액 (5 L Х 2) 및 포화 염수 (7 L Х 2)로 연속하여 세척하였다. 감압하에 증류로 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.40 kg, 20.11 mol, 수율 94.50%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 - 8.35 (m, 1 H),6.70 - 6.85 (m, 1 H),5.77 (s, 2 H),3.45 - 3.57 (m, 2 H),0.74 - 0.86 (m, 2 H),0.00 (s, 9 H).
2-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112018084815166-pct00023
10 L 클레이브 속에서, 2,4-디클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.60 kg, 5.03 mol)를 이소프로판올 (1.60 L)에 용해시켰다. 실온 (25 ℃)에서 암모니아수 (4 L)를 1 부분 (one portion)으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 7시간 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 HPLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 뷰흐너 깔때기 (Buchner funnel)로 여과하여 진한 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 연속하여 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1/1, 5 L x 2) 및 에틸 아세테이트 (4 L)로 슬러리화하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.25kg, 4.18mol, 수율 83.1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H),6.28 - 6.38 (m, 1 H),5.54 - 5.67 (m, 2 H),3.43 - 3.53 (m, 2 H),0.76 - 0.91 (m, 2 H),0.07 (s, 9 H).
2-부톡시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112018084815166-pct00024
질소 대기하에 금속 나트륨 (525.05 g, 22.84 mol)을 부분으로 n-BuOH (17.0 L)에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 시스템의 온도를 60 ℃로 올리고, 금속 나트륨이 완전히 용해될 때까지 상기 온도에서 교반을 유지하였다. 시스템을 25 ℃로 냉각시키고, 2-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-4-아민 (1.95 kg,6.53 mol)을 부분으로 첨가하였다. 교반하면서 균질하게 혼합한 후, 반응 혼합물을 90 ℃에서 8시간 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 HPLC로 모니터링하였다. 반응 액체를 25 ℃로 냉각시키고, 이를 30 L의 포화 수성 염화암모늄에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (15 LХ3)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 포화 염수 (20 L Х 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 증류로 제거하고, 잔사를 n-헵탄 (4 L) 중에서 슬러리화하였다. 여과를 수행하여 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 에틸 아세테이트 (5 L)로 슬러리화하여, 표제 화합물을 황-백색 고체로서 수득하였다 (1.53 kg, 4.55 mol, 69.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.54 (m, 1 H),6.54 - 6.62 (m, 2 H),6.15 - 6.20 (m, 1 H),5.54 (s, 2 H),4.10 - 4.22 (m, 2 H),3.42 - 3.55 (m, 2 H),1.58 - 1.73 (m, 2 H),1.35 - 1.47 (m, 2 H),0.90 - 0.96 (m, 3 H),0.83 - 0.89 (m, 2 H),0.05 (s, 9 H).
2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112018084815166-pct00025
2-부톡시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1.10 kg, 3.27 mol)을 TFA (5.50 L)에 용해시켰다. 반응 액체를 25 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 HPLC로 모니터링하였다. TFA를 감압하에 증류로 제거하였다. 잔사를 메탄올 (1.2 L) 및 얼음 물 (1.2 L) 중에 용해시키고, 일정한 교반하에 농축된 암모니아수를 사용하여 pH를 12로 조정하고, 이어서, 2시간 동안 교반을 수행하였다. 용액으로부터 지속적으로 침전물을 침전시켰다. 여과 후의 백색 고체는 여과 케이크였으며, 이를 15% 암모니아수 (1.2 LХ3) 및 에틸 아세테이트 (4 L)로 연속적으로 슬러리화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (550.00 g, 2.67 mol, 81.7%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.37 (d, J=2.89 Hz, 1 H),6.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H),4.27 (t, J=6.53 Hz, 2 H),1.75 (d, J=7.91 Hz, 2 H),1.44 - 1.61 (m, 2 H),1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
약학적 활성의 실시예
톨-유사 수용체 7 및 톨-유사 수용체 8 시험관내 수용체 결합 활성 스크린
시약:
HEK-블루 hTLR7 세포 및 HEK-블루 hTLR8 세포 (InvivoGen에서 구매 가능)
DMEM 배지
열 불활성화된 태아 소 혈청
항 마이코플라즈마 시약 NormocinTM
블레오마이신
블라스티사이딘
사용된 GS-9620 및 R848의 구조식은 하기와 같으며, 여기서, GS-9620의 제조는 US20100143301에 기재된 공정을 참조할 수 있고; R848은 ABGENT (IMG-2208, 사양: 0.5 mg)로부터 상업적으로 이용가능하였다.
Figure 112018084815166-pct00026
절차:
1. 96-웰 (well) 화합물 플레이트의 제조:
10 mmol/L의 농도로 시작하는 액체 워크 스테이션 (work station) POD를 사용하여 3배로 DMSO로 화합물을 구배 희석 (gradient diluting)하고, 10 포인트 희석하였다 (2번째 컬럼 내지 11번째 컬럼, 및 각 포인트를 중복시켰다). 12번째 컬럼에서, 1 μL의 5 mg/mL 양성 화합물 R848을 양성 대조군으로 첨가하고; 1번째 컬럼에서, 1 μL의 DMSO를 음성 대조군으로 첨가하였다. 각각의 웰은 1 μL의 DMSO를 함유하였다.
2. 배양물 플라스크 속의 세포를 수집하고, 세포 밀도를 250,000 세포/mL로 희석하였다.
3. 200 μL (50,000 개 세포/웰)의 세포 현탁액을 제조된 화합물 플레이트에 첨가하였고, 각각의 웰 중 DMSO의 최종 농도는 0.5% 였다.
4. 세포 및 화합물을 함유하는 배양물 플레이트를 CO2 항온처리기에서 24시간 동안 37 ℃, 5%CO2에서 항온처리하였다.
5. 24시간 항온처리 후, 각각의 웰로부터 20 μL의 상청액을 96-웰 투명 분석 플레이트로 제거하였다. 분석 플레이트의 각각의 웰에 180 μL의 Quanti-Blue 시약을 첨가하고, 플레이트를 항온처리기에서 37 ℃, 5%CO2에서 1시간 동안 항온처리하였다.
6. 1시간 후, 20 μL의 상청액 중 알칼리성 포스파타아제 성분을 Microplate Reader OD650를 사용하여 측정하였다.
7. 프리즘 소프트웨어 (Prism software)를 사용하여 각 화합물의 EC50을 수득하였다.
결과를 표 1에 나타냈다:
화합물 TLR7 EC50 화합물 TLR7 EC50
화합물 1 B 화합물 9 B
화합물 2 C 화합물 10 B
화합물 3 B 화합물 11 B
화합물 4 B 화합물 12 B
화합물 5 B 화합물 13 B
화합물 6 C 화합물 14 B
화합물 7 C 화합물 15 B
화합물 8 B 화합물 16 B
주석: 1 nM≤A≤100 nM; 100 nM＜B≤1000 nM; 1000 nM＜C≤50 μM.
화합물 1 및 대조군 샘플 톨-유사 수용체 7 작용제 GS-9620의 결과를 표 2에 나타냈다.
샘플
(표제 화합물)		 TLR7 EC50 (nM) TLR8 EC50 (nM)
GS-9620 517 7867
화합물 1 160 11632
본 발명에 따른 화합물은, 톨-유사 수용체 7에 대하여 대조군 (톨-유사 수용체 7 작용제 GS-9620) 보다 더 높은 시험관내 수용체 결합 활성을 나타냈으며, 톨-유사 수용체 8에 대하여 대조군 (톨-유사 수용체 7 작용제 GS-9620) 보다 더 낮은 시험관내 수용체 결합 활성을 나타냈다. 본 발명의 화합물은 상이한 수용체에 관하여 명확한 선택성 차이를 가지며, 상기 효과는 종래 기술의 것 보다 더 우수하다.

Claims (23)

  1. 화학식 VI의 화합물을 데하이드록실화(dehydroxylating)시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

    Figure 112020021609554-pct00041

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1 및 R2는 이에 부착된 N 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기의 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112021103026818-pct00042

    (b) 화학식 IV의 화합물을 환원제(reductant)의 존재하에서 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112021103026818-pct00043

    (c) 화학식 VI의 화합물을 데하이드록실화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112021103026818-pct00044
    .
  3. 제2항에 있어서, 단계 (a)에서 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 (a)에서 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 (a)에서 염기는 탄산칼륨인, 방법.
  6. 제2항에 있어서, 단계 (b)가 산의 존재하에서 수행되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 푸마르산, 말산(malic acid), 석신산, 살리실산, 말레산(maleic acid), 트리플루오로아세트산 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 산은 아세트산인, 방법.
  9. 제2항에 있어서, 단계 (b)에서 환원제는 BH3, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(AcO)3 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (b)에서 환원제는 NaBH(AcO)3인, 방법.
  11. 제2항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이, 하기 중에서 선택되는, 방법:
    Figure 112021103026818-pct00045
    .
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이
    Figure 112021103026818-pct00053
    인, 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    하기의 단계를 포함하는, 방법:
    (a') 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112021103026818-pct00047

    (b') 화학식 VI의 화합물을 데하이드록실화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112021103026818-pct00048
    .
  14. 제13항에 있어서, 단계 (a')에서 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 (a')에서 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계 (a')에서 염기는 탄산칼륨인, 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    데하이드록실화가 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 수행되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물 대 트리에틸실란의 몰 비가 1:1 내지 10이고;
    화학식 VI의 화합물 대 트리플루오로아세트산의 몰 비가 1:2 내지 20인, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물 대 트리에틸실란의 몰 비가 1:2 내지 8이고;
    화학식 VI의 화합물 대 트리플루오로아세트산의 몰 비가 1:5 내지 15인, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물 대 트리에틸실란의 몰 비가 1:5이고;
    화학식 VI의 화합물 대 트리플루오로아세트산의 몰 비가 1:10 내지 12인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 중에서 선택되는, 방법:
    Figure 112021103026818-pct00049
    .
  22. 화학식 VI의 화합물:
    Figure 112021103026818-pct00050

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1 및 R2는 이에 부착된 N 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  23. 제22항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는, 화학식 VI의 화합물:
    Figure 112021103026818-pct00051

    Figure 112021103026818-pct00052
    .
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107043380A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
EP4194006A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
US20230277525A1 (en) 2020-08-04 2023-09-07 Progeneer Inc Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014081645A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2014081644A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009082247A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Industrial Research Limited Process for preparing immucillins having a methylene link
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
ES2670513T3 (es) * 2012-10-10 2018-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
PE20170325A1 (es) * 2014-05-01 2017-04-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll
CN105367576A (zh) 2014-08-15 2016-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物
LT3190113T (lt) * 2014-08-15 2021-08-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pirolopirimidino junginiai, naudotini kaip tlr7 agonistai
JP6524355B2 (ja) 2015-11-05 2019-06-05 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Ｔｌｒ７アゴニストとしての７−（チアゾール−５−イル）ピロロピリミジン化合物
CN107043377A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途
CN107043379A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
CN107043380A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014081645A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2014081644A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds

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